SK283927B6 - 1,8-Anelované chinolinónové deriváty substituované N- alebo C- viazanými imidazolmi inhibujúce farnezyl transferázu, spôsob ich výroby, medziprodukt na spôsob ich výroby a spôsob výroby medziproduktov a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty - Google Patents

1,8-Anelované chinolinónové deriváty substituované N- alebo C- viazanými imidazolmi inhibujúce farnezyl transferázu, spôsob ich výroby, medziprodukt na spôsob ich výroby a spôsob výroby medziproduktov a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK283927B6
SK283927B6 SK1217-99A SK121799A SK283927B6 SK 283927 B6 SK283927 B6 SK 283927B6 SK 121799 A SK121799 A SK 121799A SK 283927 B6 SK283927 B6 SK 283927B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
chlorophenyl
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
SK1217-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK121799A3 (en
Inventor
Marc Gaston Venet
Patrick Ren Angibaud
Yannick Aim� Eddy Ligny
Virginie Sophie Poncelet
G�Rard Charles Sanz
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK121799A3 publication Critical patent/SK121799A3/sk
Publication of SK283927B6 publication Critical patent/SK283927B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy, kde prerušovaná čiara znamená prípadne väzbu; X znamená kyslík alebo síru; -A- je dvojmocná skupina; R1 a R2 každé nezávisle znamená vodík, halo, alebo C1-6alkyl, R3 a R4 každé nezávisle znamená vodík, halo, C1-6alkyl, alebo C1-6alkoxy, R5 je imidazolylová skupina substituovaná vodíkom alebo C1-6alkylom; R6 znamená vodík, hydroxy, halo. Ďalej je opisovaný spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie v medicíne.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález je zameraný na nové 1,8-anelované 2-chinolinónové deriváty, ich prípravu, farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené nové zlúčeniny a na použitie týchto zlúčenín ako liečiva, rovnako ako na metódy liečby podaním uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Onkogény často kódujú proteínové zložky signálnych dráh, ktoré vedú k stimulácii bunkového rastu a k mitogenéze. Expresia onkogénu v kultivovaných bunkách vedie k transformácii buniek, charakterizovanej schopnosťou buniek rásť na mäkkom agare a rastom buniek v hustých ložiskách bez kontaktnej inhibície prítomnej pri netransformovaných bunkách. Mutácia a/alebo nadmerná expresia istých onkogénov je často asociovaná s ľudskými nádormi. Jedna skupina onkogénov je známa ako ras a bola identifikovaná pri cicavcoch, vtákoch, hmyze, mäkkýšoch, rastlinách, hubách a kvasinkách. Rodina cicavčích ras onkogénov sa skladá z troch hlavných členov („izoforiem“): H-ras, K-ras a N-ras onkogénov. Ras onkogény kódujú vysoko príbuzné proteíny genericky známe ako p21ras. Pokiaľ sú pripojené na plazmatické membrány, dávajú mutantné a onkogénne formy p2 ľ1' signál pre transformáciu a nekontrolovaný rast malígnych nádorových buniek. Na získanie tohto transformačného potenciálu musí pri prckurzorc p21ras onkoprotcínu prebehnúť famezylácia cysteínového zvyšku umiestneného v karboxyterminálnom tetrapeptide. Preto inhibitory enzýmu, ktorý katalyzuje túto modifikáciu, famezyl proteín transferázy, budú brániť pripojenie p21,as na membránu a budú blokovať aberantný rast ras-transformovaných tumorov. Preto je v odbore všeobecne prijímané, že inhibitory farnezyl transferázy môžu byť veľmi účinnými protinádorovými látkami pre tumory, v ktorých ras spôsobuje transformáciu.
Pretože mutované, onkogénne formy ras sú často nachádzané pri mnohých ľudských nádoroch, hlavne v 50 % karcinómov slinivky brušnej a hrubého čreva (Kohl a kol.. Science, 260, 1834 - 1837, 1993), súdia sa, že farnezyl transferázy môžu byť veľmi účinne proti týmto typom karcinómov.
V EP-0 371 564 sú opísané (lH-azol-l-ylmetyl) substituované chinolíny a chinolinónové deriváty, ktoré potlačujú elimináciu retinových kyselín z plazmy. Niektoré z týchto zlúčenín tiež majú schopnosť inhibovať tvorbu androgénov z progestínov a/alebo inhibovať pôsobenie aromatázového enzýmového komplexu.
Neočakávane bolo zistené, že predkladané nové zlúčeniny, ktoré všetky majú fenylový substituent v 4-polohc 1,8 anelovanej 2-chinolinónovej časti nesúcej dusíkom alebo uhlíkom viazaný imidazol, majú inhibičnú aktivitu pre farnezyl transferázu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález zahŕňa 1,8-anelované chinolinónové deriváty vzorca (I) ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a stereochemicky izomérnc formy, kde prerušovaná čiara znamená prípadne väzbu;
X je kyslík alebo síra;
-A-je dvojmocná skupina vzorca
-CH=CH- (a-1),
-ch,-ch2- (a-2).
-ch2-ch2-ch2- (a-3), -CH=N- (a-8)
-CH2-O- (a-4), -N=N- (a-9),
-ch2-ch2-o- (a-5), -CO-NH- (a-10)
kde pripadne jeden atóm vodíka môže byť nahradený C|.4alkylom alebo fenyl;
R1 a R2 každý nezávisle znamená vodík, hydroxy, halo, kyano alebo Ct.6alkyl,
R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík, halo, kyano alebo C|.6alkyl alebo Ci.salkyloxy,
R5 je skupina vzorca
(ď». R13 —ý-R13 (4-2). FT R14
kde R13 je vodík, Rl4je C,.6alkyl, R6 je vodík, hydroxy, halo,
-N-RSR9- (e-3),
kde
R8 je vodík, R9 je vodík,
R13 môže tiež byť viazaný k jednému z atómov dusíka v imidazolovom kruhu vzorca (D-1).
Výraz halo, ako sa tu používa, je generický výraz pre fluór, chlór, bróm a jód; CMalkyl zahŕňa nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, butyl. 1-metyletyl, 2-metylpropyl a pod. C|.6alkyl zahŕňa C[.4alkyl a jeho vyššie homológy, obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a pod. C|.6alkándienyl znamená dvojmocnú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s rovným alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, 1,5-pentándiyl, 1,6-hexándiyl a ich rozvetvené izoméry; C2,.alkenyl znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu jednu dvojnú väzbu a majúcu 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad etenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butcnyl a pod. Výraz ,,S(O)“ znamená sulfoxid a „S(O)2“ znamená sulfón.
Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, ako sú uvádzané, zahŕňajú terapeuticky aktívne netoxické kyslé adičné soli, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), ktoré majú bázické vlastnosti, môžu byť premenené na ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli spracovaním uvedenej bázy vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny sú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogénvodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny: alebo organické kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malónová, kyselina jantárová (t. j. kyselina butándiová), kyselina maleinová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-lo!uénsul-
fónová, kyselina cyklamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Výraz kyslé adičné soli tiež zahŕňa hydrátové a solvátové adičné formy, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Príklady takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Výraz stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sa tu používa, znamená všetky možné izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) mať. Keď to nie je určené inak, označuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina tvoriť. Uvedené zmesi môžu obsahovať všetky diastereoméry a/alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry uvedenej zlúčeniny. Všetky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), tak v čistej forme, ako v zmesi, spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež existovať v tautomémych formách. Také formy, hoci to nie je explicitne určené v uvedenom vzorci, sú rovnako zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Keď je -A- dvojmocná skupina vzorca a-4, a-5, a-6, a-7 alebo a-8, časť CH2 alebo CH v uvedenej dvojmocnej skupine je výhodne viazaná k atómu dusíka 2-chinolinónovej časti zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo medziproduktov vzorca (II), (IV), (VI) a (VII).
Výraz „zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako sa tu používa, zahŕňa tiež farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a všetky stereoizoméme formy.
Skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení:
a) prerušená čiara znamená prípadne väzbu;
b) X je O alebo S;
c) R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halo, C^alkyl,
d) R3 a R4 sú každý vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa vodík, halo, kyano alebo Cj^alkyl, alebo C, 6alkoxy,
e) R5 je skupina vzorca d-1, kde R13 znamená vodík; alebo R5 je skupina vzorca d-2, kde R13 je vodík a R14 je C1.6alkyl; R8 je vodík, hydroxy, a R9 je vodík,
f) R“ je vodík, hydroxy alebo skupina vzorca -NRSR9, kde R8 je vodík a R9 je vodík.
g) -A-je a-1, a-2, a-3, a-4, a-5, a-8, a-9 alebo a-10.
Osobitnú skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu; X znamená O alebo S; R2 je vodík a R1 je halogén, výhodne chlór, najmä 3-chlór; R4 je vodík a R3 je halogén, výhodne chlór, najmä 4-chlór; R5 je skupina vzorca d-1, kde R13 je vodík alebo Ci_4alkyl; a R6 je vodík.
Ďalšiu osobitnú skupinu zlúčenín tvoria tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu; X znamená O alebo S; R2 je vodík a R1 je halogén, výhodne chlór, najmä 3-chlór; R4 je vodík a R3 je halogén, výhodne chlór, najmä 4-chlór; R5 je skupina vzorca d-2, kde R13 je vodík alebo Cb4alkyl a R14 je vodík alebo CM alkyl; R6 je vodík, hydroxy, halo alebo amino.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu; X je kyslík; R1 je 3-chlór; R2 je vodík; R3 je 4-chlór; R4 je vodík; R5 je skupina d-1, kde R13 je vodík alebo CMalkyl; R6 je vodík a -A- je a-1, a-2 alebo a-3.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu; X je kyslík; R1 je 3-chlór; R2 je vodík; R3 je 4-chlór; R4 je vodík; R5 je skupina d-2, kde R13 je vodík a R14 je C].4alkyl; R6 je amino a -A-je a-1, a-2 alebo a-3.
Najvýhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú 7-(3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-2,3-dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizín-5-on,
7- (3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-on,
8- [amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1 -ij]chinolín-4-on a 8-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metylJ-6-(3-chlórfenyl)-2,3-dihydro-lH,5H-benzo[ij)chinolizín-5-on;
ich stereoizoméme formy a farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R6 je hydroxy a R5 je skupina vzorca d-2, kde R14 je Cb6alkyl, kde uvedené zlúčeniny sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I-a-1) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktového ketónu všeobecného vzorca (II) s medziproduktom všeobecného vzorca (III-1). Uvedená reakcia vyžaduje prítomnosť silnej bázy, ako je napríklad butyllítium vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán a prítomnosť vhodného silánového derivátu, ako je napríklad trietylchlórsilán. Počas postupu je medziprodukt silánového derivátu hydrolyzovaný. Môžu sa použiť iné postupy s chrániacimi skupinami analogického silánového derivátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R6 je hydroxy a R5 je skupina vzorca (d-2), kde R14 je vodík, kde uvedené zlúčeniny sú zlúčeninami všeobecného vzorca (I-a-2) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktového ketónu všeobecného vzorca (II) s medziproduktom všeobecného vzorca (ΙΙΙ-2), kde PG je chrániaca skupina, ako je napríklad sulfonylová skupina, napríklad dimetylaminosulfonylová skupina, ktorá sa môže odstrániť po adičnej reakcii. Uvedená reakcia sa vykoná analogicky ako v prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I-a-1), nasledovaná odstránením chrániacej skupiny PG a získaním zlúčenín všeobecného vzorca (I-a-2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-g), definované ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 znamená skupinu d-1 sa môžu pripraviť N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (XVIII) s medziproduktom všeobecného vzorca (XVII), kde W je vhodná odchádzajúca skupina, ako je napríklad chlór, bróm, metánsulfonyloxy alebo benzénsulfonyloxy. Reakcia sa môže vykonať v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako je napríklad acetonitril a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný a trietylamín. Miešanie môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa môže zvyčajne vykonať pri teplote miestnosti až pri teplote refluxu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-g) sa môžu pripraviť N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (XIX), kde Y je uhlík alebo síra, ako je napríklad 1, ľ-karbonyldiimidazol, s mcdziproduktom všeobecného vzorca (XVI).
R*
Uvedené reakcie sa môžu zvyčajne vykonať v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán, prípadne v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný a pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakčnej zmesi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (l-g) sa môžu tiež pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (XVII) s amoniakom a následným spracovaním s izotiokyanátom ako je opísané v EP-0 293 978, str. 12, riadok 33 až str. 13, riadok 20.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) sa môžu premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b), definované ako zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde R6 je vodík, podrobením zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) vhodným redukčným podmienkam, napríklad miešaním v kyseline octovej v prítomnosti formamidu.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) môžu byť premenené na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-c), kde R6 je halogén, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) s vhodným halogenačným činidlom, ako je napríklad tionylchlorid alebo bromid fosforitý. Následne môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (1-c) spracované reakčným činidlom vzorca H-NRSR9 v rozpúšťadle inertnom pri reakcii, za získania zlúčenín všeobecného vzorca (I-d).
(I-c)
Zlúčenina všeobecného vzorca (J-f), definovaná ako zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je síra, sa môže pripraviť reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I-e) definovanej ako zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je kyslík, s reakčným činidlom, ako je sulfid fosforečný alebo Lawessonovým činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad pyridín.
Medziprodukt všeobecného vzorca (11-b), definovaný ako medziprodukt všeobecného vzorca (II), kde prerušovaná čiara znamená väzbu, sa môže pripraviť oxidáciou medziproduktu všeobecného vzorca (Il-a), definovaného ako medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde prerušovaná čiara neznamená väzbu a nasledujúcou oxidáciou známym spôsobom, ako je napríklad pôsobenie brómu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad brómbenzéne alebo pôsobením jódu v prítomnosti kyseliny octovej a octanu draselného.
oxidácia
Uvedená oxidačná reakcia môže zvyšovať vedľajšie produkty, kde bivalentná skupina je oxidovaná. Napríklad oxidácia medziproduktov všeobecného vzorca (Il-a), kde -A- je a-2 môže poskytovať medziprodukty všeobecného vzorca (ΙΙ-b), kde -A-jc a-1.
Medziprodukty všeobecného vzorca (XVI), kde R6 je vodík, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (XVI-a) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktov všeobecného vzorca (II) s vhodným redukčným činidlom, ako je borohydrid sodný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol. Medziprodukty všeobecného vzorca (XVI) môžu byť prípadne premenené na medziprodukty všeobecného vzorca (XVII), kde R6 je vodík a uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (XVJI-a), spracovaním (XVI-a) vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad metánsulfonyloxychlorid alebo halogenačným činidlom, ako je POCI, alebo SOCR.
(XVIl-a)
Medziprodukty všeobecného vzorca (Il-a) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktov všeobecného vzorca (IV) s medziproduktmi všeobecného vzorca (V) v prítomnosti polyfosforečnej kyseliny (PPA) pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu reakčnej zmesi. Reakcia môže byť prípadne vykonaná v rozpúšťadle inertnom proti reakcii.
Alternatívne sa medziprodukt všeobecného vzorca (11-a) môže pripraviť dvojstupňovou syntézou cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti po lyfosforečnej kyseliny (PPA) a následným spracovaním takto získaného medziproduktu (VI) s medziproduktom všeobecného vzorca (VIII) v prítomnosti PPA. Uvedená dvojstupňová syntéza sa môže uskutočniť v jednej nádobe alebo keď je to žiaduce, môžu byť medziprodukty všeobecného vzorca (VI) izolované a čistené pred reakciou s medziproduktmi všeobecného vzorca (V).
Medziprodukty všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť spracovaním medziproduktov všeobecného vzorca (VIII), kde X je kyslík alebo síra a Z je hydroxy alebo halo s medziproduktmi všeobecného vzorca (VII) v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako je dichlórmetán a v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, na zachytenie kyseliny uvoľnenej počas reakcie.
Medziprodukty všeobecného vzorca (IIb-1), ktoré sú medziproduktmi všeobecného vzorca (Π-b), kde X je kyslík a -A'- je dvojmocná skupina vzorca (a-4) alebo (a-5) sa môžu pripraviť z medziproduktu všeobecného vzorca (IX). Uvedené medziprodukty všeobecného vzorca (IX) sa všeobecne pripravia chránením zodpovedajúcich známych ketónov. Medziprodukty všeobecného vzorca (IX) sa miešajú s medziproduktmi všeobecného vzorca (X) v prítomnosti bázy, ako je hydroxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol. Takto získané medziprodukty všeobecného vzorca (XI) sa premenia na medziprodukty všeobecného vzorca (XII) v prítomnosti vhodného reakčného činidla, ako je kyselina, napríklad TiCl3 v prítomnosti vody; alebo hydrogenáciou v kyslých podmienkach v prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad platiny na uhlíku; a následným spracovaním s acetanhydridom. Pri medziproduktoch všeobecného vzorca (XII) dôjde k uzatvoreniu kruhu v prítomnosti bázy, ako je napríklad terc.butoxid draselný a po následnej hydrolýze sa získajú medziprodukty všeobecného vzorca (XIII). Po konverzii metoxyskupiny medziproduktov všeobecného vzorca (XVIII) na hydroxyskupinu pôsobením vhodným reakčným činidlom, ako je napríklad bromid boritý, sa medziprodukty všeobecného vzorca (XIV) spracujú medziproduktom všeobecného vzorca (XV), kde A'je dvojmocná skupina vzorca (a-4) alebo (a-5) a získajú sa medziprodukty všeobecného vzorca (II-b-1).
OCH, (IX)
Zlúčeniny podľa vzorca (I) a niektoré medziprodukty majú aspoň jedno stereogénne centrum v svojej štruktúre. Toto stereogénne centrum môže byť prítomné v R alebo S konfigurácii.
Zlúčeniny podľa vzorca (I), ako sú pripravené v opísaných postupoch, sú obyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť separované jeden od druhého podľa v odbore známych postupov rozkladania. Racemické zlúčeniny podľa vzorca (1) môžu byť konvertované na zodpovedajúce formy diastereomerických solí reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené formy diastereomerických soli sú potom separované, napríklad selektívnou alebo frakcionačnou kryštalizáciou a enantioméry sú z nich uvoľnené zásadami. Alternatívny spôsob separácie enatiomerických foriem zlúčenín podľa vzorca (I) obsahuje kvapalinovú chromatografiu pri použití chirálnej stacionárnej fázy. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy môžu byť tiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomerických foriem vhodných východiskových materiálov, čo spôsobí, že reakcia prebieha stereošpecificky. Výhodne, pokiaľ je žiaduci zisk špecifického stereoizoméru, bude uvedená zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými metódami prípravy. Tieto metódy budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli a ich stereoizoméme formy majú cenné farmakologické vlastnosti v tom, že inhibujú famezyl proteín transferázu, ako je preukázané výsledkami získanými vo farmakologických príkladoch C-l a C-2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R5 je skupina vzorca d-2, môžu tiež inhibovať geranylgeranyltransferázu.
Tento vynález poskytuje spôsob inhibície abnormálneho rastu buniek, vrátane transformovaných buniek, podaním účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Abnormálny rast buniek označuje bunkový rast nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napr. stratu kontaktnej inhibície). Tento rast zahŕňa abnormálny rast: (1) nádorových buniek exprimujúcich aktivovaný onkogén ras; (2) nádorových buniek, pri ktorých je aktivovaný ras proteín v dôsledku onkogénnej mutácie iného génu; (3) benígnych a malígnych buniek iných proliferatívnych ochorení, pri ktorých sa vyskytuje aberantná ras aktivácia. Ďalej, v literatúre bolo naznačené, že ras onkogény nespôsobujú len rast nádorov in vivo priamym účinkom na rast nádorových buniek, ale tiež nepriamo, t. j. uľahčením nádorom indukovanej angiogenéze (Rak, J. et al., Cancer Research, 55, 4575 - 4580, 1995). Preto farmakologické zameranie mutantných ras onkogénov môže výhodne potlačovať rast pevných nádorov in vivo, čiastočne inhibíciou nádorom indukovanej angiogenézy.
Tento vynález tiež poskytuje metódu inhibície bunkového rastu podaním účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu subjektu, napr. cicavcovi (a výhodnejšie človeku), ktorý potrebuje takú liečbu. Konkrétne, tento vynález poskytuje metódu inhibície rastu nádorov exprimujúcich aktivovaný ras onkogén podaním účinného množstva zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované, bez obmedzenia, sú karcinóm pľúc (napr. adenokarcinóm), rakovina slinivky brušnej (napr. karcinóm slinivky brušnej ako je, napríklad, exokrinný karcinóm slinivky brušnej), rakovina hrubého čreva (napr. kolorektálny karcinóm, ako je napríklad adenokarcinóm hrubého čreva a adenóm hrubého čreva), hematopoetické nádory lymfatického radu (napr. akútna lymfocytáma leukémia, B-bunkový lymfóm, Burkittov lymfóm), myeloidná leukémia (napr. akútna myelotidná leukémia (AML)), folikulárny karcinóm štítnej žľazy, myelodysplastický syndróm (MDS), nádory mezenchýmového pôvodu (napr. fibrosarkómy a rhabdomyosarkómy), melanómy, teratokarcinómy, neuroblastómy, gliómy, benígne nádory kože (napr. keratoakantómy), karcinóm prsníka, karcinóm obličiek, karcinóm vaječníka, karcinóm močového mechúra a epidermálny karcinóm.
Tento vynález tiež poskytuje metódu inhibície proliferatívnych ochorení, tak malígnych, ako benígnych, pri ktorých sú ras proteíny aberantne aktivované v dôsledku onkogénnej mutácie v génoch, t. j. ras gen samotný nie je aktivovaný mutáciou na onkogénnu mutáciu na onkogénnu formu, kde uvedená inhibícia je vykonaná podaním účinného množstva zlúčenín tu opísaného subjektu, ktorý potrebuje takú terapiu. Napríklad, benígne proliferatívne ochorenie neurofibromatóza, alebo nádory, pri ktorých je ras aktivovaný v dôsledku mutácie alebo nadmernej expresie tyrozín kinázových onkogénov, môžu byť inhibované zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu.
Preto predkladaný vynález opisuje zlúčeniny podľa vzorca (I) na použitie ako liečiva, rovnako ako použitie týchto zlúčenín podľa vzorca (I) na výrobu liečiva na liečbu jedného alebo viacerých z uvedených ochorení.
Niektoré z medziproduktov podľa vzorca (XIII), kde W je halogén, môžu tiež mať inhibičnú aktivitu pre farnezyl proteín transferázu.
Z pohľadu ich farmakologických vlastností môžu byť zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, formulované do rôznych farmaceutických foriem na účely podávania. Na prípravu farmaceutických kompozícií podľa predkladaného vynálezu je účinné množstvo určitej zlúčeniny, vo forme bázickej alebo kyslej adičnej soli, ako aktívna zložka, kombinované v dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, kde nosič môže mať veľa foriem v závislosti od formy prípravku požadovanej pre podanie. Tieto farmaceutické kompozície sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme vhodné na orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálne podanie. Napríklad, pri príprave kompozícii v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne v prípade orálnych tekutých prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixiry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegrujúce činidlá a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vzhľadom na ľahké podávanie, predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, ktorá je v prípade pevných farmaceutických nosičov zvyčajne použitá. Pre parenterálne kompozície bude nosič zvyčajne zahŕňať sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, hoci môžu byť zahrnuté aj iné prísady, napríklad na dosiahnutie roz pustnosti. Môžu byť pripravené napríklad injektovateľné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Tiež môžu byť pripravené injektovateľné suspenzie, v ktorých môžu byť využité kvapalné nosiče, suspendujúce činidlá a podobne. V kompozíciách vhodných na perkutánne podanie nosič voliteľne obsahuje penetráciu zvyšujúce činidlo a/alebo vhodné zvlhčujúce činidlo, prípadne v kombinácii s vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých podieloch, kde tieto prísady nespôsobujú významné poškodenia kože. Uvedené prísady môžu uľahčovať podanie na kožu a/alebo môžu byť užitočné na prípravu požadovaných kompozícií. Tieto kompozície môžu byť podávané veľa spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, ako „spot-on“, ako masti. Je osobitne výhodné formulovať uvedené farmaceutické kompozície v dávkovej jednotkovej forme pre ľahké podávanie a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, ako sú použité v prihláške a patentových nárokoch, označujú fyzikálne definovanú jednotku vhodnú ako definovaná dávka, kde každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátané pre požadovaný terapeutický účinok v asociácii s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane opísaných alebo potiahnutých tabliet), kapsuly, pilulky, vrecká prášku, oblátky, injektovateľné roztoky alebo suspenzie, plné čajové lyžičky, plné polievkové lyžice a podobne, a ich segregované násobky.
Odborníci v odbore ľahko určia účinné množstvo z výsledkov testov tu prezentovaných. Všeobecne sa predpokladá, že účinné množstvo bude od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, a najmä od 0,05 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podať požadovanú dávku rozdelenú do dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dávok vo vhodných intervaloch počas dňa. Uvedené rozdelené dávky môžu byť formulované ako jednotkové dávkové formy obsahujúce napríklad 0,5 až 500 mg, najmä 1 mg až. 200 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.
V príkladoch rozpracovania vynálezu uvádzaný výraz „ACN“ znamená acetonitril, „THF“ znamená tetrahydrofurán, „DIPE“ znamená diizopropyléter, „DCM“ znamená dichlórmetán a „DMF“ znamená N,N-dimetylformamid.
Pri niektorých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) nebola pokusne určená absolútna stereochemická konfigurácia. V týchto prípadoch je stereochemicky izomérna forma, ktorá bola izolovaná prvá označená ako „A“ a druhá „B“ bez ďalšieho odkazu na aktuálnu stereochemickú konfiguráciu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava a medziprodukty
Príklad A. 1
Trietylamín (9,2 ml) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku indolínu (20 g) v DCM (200 ml) a zmes sa ochladí na 5 °C. Potom sa pridá po kvapkách roztok m-chlórcinamoylchloridu (40 g) v DCM (100 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín. Pridá sa voda, organická vrstva sa dekantuje, suší, filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: cyklohcxán/etylacetát 90/10) a získa sa 41 g (73 %) 1 -[3-(3-chlórfenyl)-1 -oxo-2-propenyl]-2,3-dihydro-1 H-indol (medzi produkt 37).
Podobným spôsobom sa pripraví l-[3-(3-chlórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]-l ,2,3,4-tetrahydrochinolín (medziprodukt 38).
Príklad A.2
Medziprodukt 37 (40 g) a kyselina polyfosforečná (350 g) sa miešajú a zahrievajú na teplotu 140 °C počas 16 hodín. Pridá sa kyselina 4-chlórbenzoová (44 g) a roztok sa mieša a zahrieva na 140 °C počas 2 hodín a 30 minút. Zmes sa ochladí na 80 °C, opatrne sa pridá ľad a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a alkalizuje sa vodným roztokom amoniaku. Zrazenina sa prevedie do DCM a filtruje sa. Organická vrstva sa suší, filtruje a odparí sa. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 99,5/0,5 až 99/1) a získa sa 12 g (±)-8-(4-chlórbenzoyl)-6-(3-chlórfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrolo[3,2,1 -ij]chinolín-4-on (medziprodukt 11).
Podobným spôsobom sa pripraví (±)-9-(4-chlórbenzoyl)-7-(3-chlórfenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizín-5-on (medziprodukt 8).
Príklad A.3
Zmes brómu (4,2 ml) v brómbenzéne (80 ml) sa pridá po kvapkách a pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu 11 (34,2 g) v brómbenzéne (300 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu cez noc. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a alkalizuje sa vodným amoniakom. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCM a vodu. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: DCM. Dve frakcie sa zoberú a získa sa 16 g 8-(4-chlórbenzoyl)-6-(3-chlórfenyl)-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (medziprodukt 24) a 2,1 g (6,2 %) 8-(4-chlórbenzoyl)-6-(3-chlórfenyl)-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (medziprodukt 25).
Príklad A.4
Zmes medziproduktu 9 (20,9 g), jódu (32,8 g) a octanu draselného (19 g) v kyseline octovej (150 ml) sa mieša pri 130 °C počas 3 dní. Zmes sa vleje teplá na ľad a NaHSO3 a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 99/1 až 97/3). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru, filtruje sa a suší a získa sa 16,9 g (81 %) 8-(4-chlórbenzoyl)-l,2-dihydro-6-fenyl-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (medziprodukt 21).
Príklad A.5
a) Zmes 4-(chIórfenyI)(3-metoxy-4-nitrofenyl)metanónu (40,7 g), 1,2-etándiolu (31,2 ml) a 4-metylbenzénsulfónovej kyseliny (5,31 g) v metylbenzéne (320 ml) sa mieša a zahrieva k refluxu pri použití Dean-Starkovej aparatúry. Zmes sa premyje K2CO3 (10 %) a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 22,48 g (50,4 %) 2-(4-chlórfenyl)-2-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-l,3-dioxolánu (medziprodukt 39).
b) Medziprodukt 39 (22,48 g) a 3-chlórbenzoacetonitril (15 ml) sa pridá k roztoku hydroxidu sodného (11,25 g) v metanole (91 ml). Zmes sa mieša a zahrieva k refluxu počas 24 hodín. Pridá sa ľadová voda. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a etanolom a suší sa. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2/cyklohexán 60/40). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 8,5 g (27,3 %) 3-(3-chlórfenyl)-5-[2-(4-chlórfenyl)-l,3-dioxolán-2-yl]-7-metoxy-2,l-benzizoxazolu (medziprodukt 40).
c) Zmes medziproduktu 40 (14 g) v kone. HCI (3,5 ml) a THF (140 ml) sa hydrogenuje pri tlaku 2,4xl05 Pa počas 6 hodín s platinou na uhlíku (5 %; 1,4 g) ako katalyzátorom v prítomnosti 10 % roztoku tiofénu v metanole (0,35 ml). Po sorpcii adekvátneho množstva H2 sa katalyzátor filtruje cez celit a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prevedie do 2-propanónu a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 11,8 g (84,3 %) [2-amíno-5-(4-chlórbenzoyl)-3-metoxyfenyl]-(3-chlórfenyl)metanónu (medziprodukt 41).
d) Zmes medziproduktu 41 (11,7 g) a anhydridu kyseliny octovej (28 ml) v toluéne (150 ml) sa zahrieva pri refluxu počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia a získa sa 14,5 g N-acetyl-N-[2-(3-chlórbenzoyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-6-metoxyfenyljacetamidu (medziprodukt 42).
e) Terc.butoxid draselný (13,5 g) sa pridá po častiach k zmesi medziproduktu 42 (14,5 g) v dimetyléteri (150 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa hydrolyzuje. Rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa voda. Zmes sa extrahuje DCM a dekantuje. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha a získa sa 11 g (86,6 %) 6-(4-chlórfenyl)-4-(3-chlórfenyl)-8-metoxy-2(lH)-chinolinónu (medziprodukt 43).
f) Roztok bromidu boritého v DCM (IM; 95 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C k zmesi medziproduktu 43 (10 g) v DCM (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, hydrolyzuje sa, alkalizuje s K2CO3 (10 %) a extrahuje sa s CH2C12/CH3OH 90/10. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia a získa sa 9,6 g 6-(4-chlórfenyl)-4-(3-chlórfenyl)-8-hydroxy-2(lH)-chinolinónonu (medziprodukt 44).
g) Zmes medziproduktu 44 (15 g), 1,2-dibrómetánu (12,6 ml), uhličitanu draselného (20,2 g) a trikaprylylmetylamónium chloridu (Aliquat 336) (1,6 ml) v ACN (120 ml) a DCM (180 ml) sa mieša pri teplote 50 °C počas 24 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa voda. Zmes sa dekantuje a extrahuje DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2/EtOAc 95/5), Dve čisté frakcie sa zoberú a ich rozpúšťadlá sa odparia a získa sa 4,5 g (28,6 %) 9-(4-chlórfenyl)-7-(3-chlórfenyl)-2,3-dihydro-5H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazín-5-onu (medziprodukt 45).
h) Borohydrid sodný (NaBH4) (0,21 g) sa pridá pri 5 °C k zmesi medziproduktu 45 (2,5 g)) v metanole (30 ml) a THF (30 ml). Zmes sa mieša pri 5 °C počas 30 minút, potom sa hydrolyzuje, extrahuje s DCM a dekantuje. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha a získa sa 2,3 g (±)-7-(3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]-2,3-dihydro-5H-pyrido[l ,2,3-de]-1,4-benzoxazín-5-onu (medziprodukt 46).
i) Zmes medziproduktu 46 (2,3 g) v tionylchlonde (30 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia a získa sa 2,6 g (±)-9-[chlór(4-chlórfenyl)-metyl]-7-(3-chlórfenyl)-2,3-dihydro-5H-pyrido[l,2,3-de]-l ,4-benzoxazín-5-onu (medziprodukt 47).
Podobným spôsobom sa tiež pripraví (±)-8-[chlór(4-chlórfenyl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]-chinolín-4-on (medziprodukt 48).
Príklad A.6
Medziprodukt 37 (23 g) a kyselina polyfosforečná (PPA) (120 g) sa miešajú pri 140 °C počas 24 hodín. Zmes sa vleje do ľadovej vody, filtruje sa, premyje sa vodou, mieša v NH3, (vodný), premyje sa vodou a extrahuje sa s DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na sili kagéli (elučné činidlo: DCM). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Časť tejto frakcie sa kryštalizuje zo zmesi dietyléteru a 2-propanónu. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 0,6 g (±)-6-(3-chlórfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrolo-[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (medziprodukt 3).
Príklad A.7
a) Pyridín (25 ml) sa pridá k zmesi 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazinu (17,8 g) v DCM (200 ml). Zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli a vleje sa do zmesi m-chlórcinamoylchloridu (33 g) v DCM (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a zmes sa dekantuje. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha a získa sa zvyšok, ktorý sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: cyklohexán/etylacetát 80/20) a rekryštalizuje sa z ACN/dietyléter a získa sa 26 g (65,8 %) 4-[3-(3-chlórfenyl)-l-oxo-2-propén-l-yl]-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazínu (medziprodukt 51).
b) A1CI3 (7,2 g) sa pridá k zmesi medziproduktu 51 (5 g) v chlórbenzéne (50 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu 80 °C počas 2 hodín, potom sa vleje do ľadu a extrahuje sa s DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do DCM, odfiltruje sa, premyje sa so zmesou CH2Cl2/dietyléter, suší sa a získa sa zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 99/1), výťažok 3,4 g (62 %) (±)-7-(3-chlórfenyl)-2,3,6,7-tetrahydro-5H-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-5-onu (medziprodukt 7).
Príklad A.8
a) Butyllítium (1,6 M v hexánoch, 22,4 ml) sa pridá pri teplote -70 °C pod prúdom dusíka k zmesi 1-mctylimidazolu (2,94 g) v THF (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 30 minút. Pridá sa trietylsilylchlorid (6 ml). Teplota zmesi sa upraví na teplotu miestnosti a ochladí sa na -70 °C. Pridá sa butyllítium (1,6 M v hexánoch, 22,4 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 1 hodiny, potom sa teplota upraví na -15 °C a ochladí sa na -70 °C. Po častiach sa pridá medziprodukt 12 (3,8 g). Teplota zmesi sa upraví na-10 °C.
Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom a malým množstvom metanolu. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získajú sa 4 g (88 %) (±)-4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlór-fenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-8-metoxy-2(lH)chínolinónu (medziprodukt 49).
b) Roztok bromidu boritého v DCM (IM; 27,6 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 10 °C k roztoku medziproduktu 49 (2,8 g) v DCM (30 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 hodín. Pomaly sa pridá voda. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ccz noc. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, suší a získa sa 2,9 g (100 %) (±)-4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l -metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-8-hydroxy-2( 1 H)-chinolinónu (medziprodukt 50).
Príklad A.9
Borohydrid sodný (0,51 g) sa pridá po častiach pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu 23 (2,9 g) v metanole (20 ml) a THF (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa vleje do vody a odparí. Pridá sa metanol a zmes sa extrahuje s DCM a dekantuje. Organická vrstva sa suší, filtruje a odparí a získa sa 2,9 g (100 %) (±)-7-(3-chlórfenyl)-9-[hydroxy(4-chlórfenyl)mctyl]-2,3-dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-5-onu (medziprodukt 52).
Podobným spôsobom sa získa (±)-7-(3-chlórfenyl)-9-[hydroxy(4-chorfenyl)metyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-benzo-[ij]-chinolizin-5-on (medziprodukt 53).
Príklad A. 10
Metánsulfonylchlorid (1,6 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu 52 (2,6 g) a trietylamínu (4,1 ml) v DCM (30 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa vleje do vody a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší, filtruje a odparí a získa sa 3,4 g (±)-7-(3-chlórfenyl)-9-[hydroxy(4-chlórfenyl)metyl]-2,3,6,7-tetrahydro-1 H,5H-benzo[ij]chinolizín-5-onu (medziprodukt 54).
Príklad A. 11
a) 1 ,Γ-Karbonyldiimidazol (41 g) sa pridá po častiach pri teplote miestnosti k zmesi 2-amino-5-bróm-3-nitrobenzoovej kyseliny (55 g) v DCM (700 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Pridá sa hydrochlorid N-metoxymetánamínu (24,6 g). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ccz noc a hydrolyzuje sa vodou. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa dekantuje. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2/etylacetát 98/2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zrazenina sa prevedie do 3N HC1 (250 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, suší a získa sa 23 g 2-amino-5bróm-N-metoxy-N-metyl-3-nitrobenzamidu (medziprodukt 55, teplota topenia 129 °C).
b) Zmes l-bróm-3-chlórfenylu (37,3 ml) v THF (300 ml) sa pridá po kvapkách k zmesi horčíka (7,7 g) v malom množstve THF, pričom sa teplota udržuje medzi 50 a 60 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a ochladí sa na 5 °C. Potom sa pridá po kvapkách zmes medziproduktu 55 (30,7 g) v THF (300 ml). Zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 15 minút, hydrolyzuje sa, extrahuje sa etylacetátom, filtruje cez celit a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2Cl2/cyklonexán 50/50). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 17,5 g (46,4 %) (2-amino-5-bróm-3-nitrofenyl)(3-chlórfcnyl)mctanónu (medziprodukt 56, teplota topenia 134 °C).
c) TiCl3 (15 % v H2O, 400 ml) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu 56 (16 g) v THF (230 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje s DCM. Spojené organické vrstvy sa premyjú 10 % K2CO3, sušia sa, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 18 g (2,3-diamino-5-brómfenyl)(3-chlórfenyl)metanónu (medziprodukt 57).
d) Zmes medziproduktu 57 (18 g) a anhydridu kyseliny octovej (19 ml) v toluéne (400 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu 4 hodiny a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE a suší sa a získa sa 13,2 g (90 %) N,N'-[5-bróm-3-(3-chlórbenzoyl)-l ,2-fenylén]diacetamidu (medziprodukt 58).
e) Terc.butoxid draselný (18 g) sa pridá pri teplote miestnosti k zmesi medziproduktu 58 (13,2 g) v DME (140 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa voda a zmes sa neutralizuje 3N HC1. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa DIPE a suší sa a získa 10,75 g (86 %) N-[6-bróm-4-(3-chlórfenyl)-l,2-dihydro-2-oxo-8-chinolinyljacetamidu (medziprodukt 59).
f) Zmes medziproduktu 59 (10,75 g) metyljodidu (3,57 ml) a Ag2CO3 (16,93 g) v DMF (150 ml) sa mieša pri teplote 80 °C pod prúdom N2 počas 90 minút. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a pridá sa voda. Zmes sa filtruje cez celit, premyje sa vodou a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 10,9 g (98 %) N-[6-bróm-4-(3-chlórfenyl)-2-metoxy-8-chinolinyl]acetamidu (medziprodukt 60).
g) Butyllítium (1,6 M v hexánoch, 18,5 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote -70 °C pod prúdom N2 k zmesi medziproduktu 60 (5 g) v THF (70 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 30 minút, teplota sa upraví na -40 °C a opäť sa ochladí na -70 °C. Pridá sa (4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metanón (6,5 g). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a hydrolyzuje sa. Pridá sa etylacetát. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1). Čistá frakcia sa zoberie, odparí sa, rekryštalizuje sa z 2-propanónu, ACN a DIPE a získa sa 1,3 g (±)-N-[4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-2-metoxy-8-chinolinyl]acctamidu (medziprodukt 61, teplota topenia 143 °C).
h) Zmes medziproduktu 61 (3 g) v HBr (48 % v H2O, 45 ml) a 1,4-dioxánu (40 ml) sa mieša pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, vleje sa na ľad, nasýti sa pevným K2CO3 a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje, odparí a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do CH3OH a
DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa a získa sa 0,4 g (55 %) (±)-8-amino-4-(3-chlórfenyl)-6-[(4-chlórfenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yljmetyl] -2( 1 H)-chinolinónu (medziprodukt 62).
Tabuľky 1-1 až 1-2 uvádzajú medziprodukty pripravené podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka 1-1
Medz. č. Pr. č. -A- R1 R2 Fyzikálne údaje
1 A.6 -(CH2)3- 3-C1 H -
2 A.6 -(CH2)2- 3-Br H -
3 A.6 -(CH2)2- 3-C1 H 1.1. 138 °C
4 A.6 -(CH2)2- 4-C1 H -
5 A.6 -(CH2)2- 3-C1 4-C1 -
6 A.6 -(CH2)2- 3-CH3 H -
7 A.7 -(CH2*)2-O- 3-C1 H -
*: časť CH2 je viazaná k atómu dusíka 2-chinolinónovej časti
Tabuľka 1-2
Medz. č. Pr. č. .... -A- R1 R2 R3 Fyzikálne údaje
8 A.2 jednoduchá -(CH2)3- 3-C1 H 4-C1 1.1. 176 °C
9 A.2 jednoduchá -(CH2)2- H H 4-C1
10 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-Br H 4-C1
11 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-C1 H 4-C1 1.1. 140 °C
12 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-C1 H 4-F
13 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-C1 H 3-CI
14 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-C1 4-C1 4-C1
15 A.2 jednoduchá -(ch2)2- 3-CI H H
16 A.2 jednoduchá -(ch2)2- 3-C1 H 4-CH3
17 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-C1 H 2-C1
18 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-CI H 4-OCH3
19 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 4-CI H 4-C1
20 A.2 jednoduchá -(CH2)2- 3-CH3 H 4-C1
21 A.4 dvojná -(CH2)2- H H 4-C1
22 A.4 dvojná -(CH2)2- 3-Br H 4-C1
23 A.4 dvojná -(CH2)j- 3-C1 H 4-C1 1.1. 194 °C
24 A.3 dvojná -(CH2)2- 3-CI H 4-C1 1.1. 191 °C
25 A.3 dvojná -CH=CH- 3-C1 H 4-C1 -
26 A.5 dvojná -(CH2*)2-O- 3-CI H 4-C1 1.1. 135 °C
27 A.5 dvojná -ch2*-o- 3-CI H 4-C1 1.1. 154 °C
28 A.4 dvojná -(CH2)2- 3-CI H 4-F -
29 A.4 dvojná -(ch2)2- 3-CI H 3-CI -
30 A.4 dvojná -(CH,)2- 3-C1 4-Cl 4-Cl
31 A.4 dvojná -(CH2)2- 3-C1 H H
32 A.4 dvojná -(ch2)2- 3-C1 H 4-CH,
33 A.4 dvojná -(CH,),- 3-C1 H 2-CI
34 A.4 dvojná -(CH2)2- 3-C1 H 4-OCH3
35 A.4 dvojná -(CH,),- 4-Cl H 4-Cl
36 A.4 dvojná -(CH,)2- 3-CH3 H 4-Cl
*: časť CH2 je viazaná k atómu dusíka 2-chinolinónovej časti
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad B.l
Roztok 1-mctylimidazolu (4,55 ml) v THF (200 ml) sa ochladí na -70 °C. Pridá sa butyllftium (1,6 M v hexánoch, 35,9 ml) a zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 30 minút. Pridá sa trietylsilylchlorid (10,4 ml) a zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa ochladí na -70 °C a po kvapkách sa pridá butyllítium (1,6 M v hexánoch, 35,9 ml). Zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 1 hodiny a nechá sa ohriať na -15 °C. Kúpeľ sa odstaví a zmes sa ochladí na -70 °C. Pridá sa medziprodukt 24 (20 g) a zmes sa mieša pri teplote -70 °C počas 30 minút. Zmes sa hydrolyzuje a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 a získa sa 24 g (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)hydroxy( 1 -metyl-1H-imidazol-5-yl)metyl]-l,2-dihydro-4H-pyrolo-[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 5, teplota topenia 213,6 °C).
Príklad B.2
Zmes zlúčeniny 1 (2,5 g) vo formamide (10 ml) a kyseline octovej (20 ml) sa mieša pri teplote 160 °C počas 4 hodín. Zmes sa vleje na ľad, alkalizuje sa vodným roztokom amoniaku a extrahuje sa s DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/ NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do zmesi 2-propanónu a DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa I g (41 %) monohydrátu (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-l ,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l]chinolín-4-onu (zlúčenina 6, teplota topenia 147,0 °C).
Príklad B.3
Zmes zlúčeniny 5 (2 g) v tionylchloride (8 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia a získa sa 2,07 g (100 %) monohydrochlorid (±)-8-[chlór(4-chlórfenyl)-(l-metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 7).
Príklad B.4
Zmes zlúčeniny 7 (2,07 g) v THF (15 ml) sa vleje pri teplote miestnosti do vodného amoniakového roztoku (40 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa extrahuje s DCM a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: toluén/2-propanol/NH4OH 50/50/1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi CH2C12 a dietyléteru. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,65 g (±)-8-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imi dazol-5-yl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-1,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,1 -ijjchinolin-4-onu (zlúčenina 8).
Príklad B.5
Zlúčenina 8 (12,4 g) sa oddelí a čistí sa chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiracel OD (elučné činidlo: 100 % CH3OH). Dve čisté frakcie sa zoberú. Rozpúšťadlo prvej frakcie sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu (200 ml) a DIPE (200 ml). Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 4,4 g (A)-8-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]-chinolín-4-onu (zlúčenina 9; [α]υ 20 - -27,94° (c = 9,1 mg/ml v metanole).
Rozpúšťadlo skupiny druhej frakcie sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanolu (250 ml) a DIPE (350 ml). Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 4,1 g (B)-8-[amino(4-chlórfenyl)(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 10; [a]D 20 = +28,21° (c = 9 mg/ml v metanole).
Príklad B.6
Zmes medziproduktu 50 (2,7 g), dibrómmetánu (3 ml) a uhličitanu draselného (2,8 g) v DMF (90 ml) sa mieša pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Pridá sa voda. Zmes sa filtruje cez celit, premyje sa vodou a extrahuje sa s DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo CH,CI,/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanónu a dietyléteru. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 0,86 g (31 %) (±)-6-(3-chlórfenyI)-8-[(4-chlórfenyl)hydroxy( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metyl]-2H, 4H-oxazolo[5,4,3-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 15).
Príklad B.7
Zmes zlúčeniny 6 (1,2 g) a sulfidu fosforečného (2,4 g) v pyridíne (30 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu 6 hodín a potom sa vleje do vody. Zrazenina sa odfiltruje, dôkladne sa premyje s vodou, prevedie sa do DCM, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z ACN a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,36 g (29,2 %) (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)-metyl]-1,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-tionu (zlúčenina 27).
Príklad B.8
Zmes medziproduktu 62 (1,8 g) a etylacetimidátu (0,9 g) v metanole (40 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prevedie do DCM a K2CO3 (10 % v H2O). Organická vrstva sa oddelí, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činid lo lo: CHjCIj/CHjOH/NHíOH 95/5/0,5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,4 g (21,2 %) (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-2-metyl-4H-imidazol[4,5,l-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 30, teplota topenia 170 °C).
Podobným spôsobom sa tiež získa (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yi)metyl]-2-fenyl-4H-imidazol[4,5,l-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 31).
Príklad B.9
Zmes medziproduktu 62 (2,1 g) a 1 ,l'-karbonyldiimidazolu (4,1 g) v THF (60 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu počas 3 hodín. Zmes sa vleje do vody a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/ CH3OH/NH4OH 90/10/0,5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z CH3OH a DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 0,7 g (31,8 %) (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]-4H-imidazo[4,5,1 -ij] chinolín-2,4(IH)-dionu (zlúčenina 34, teplota topenia 256 °C).
Príklad B. 10
Zmes medziproduktu 62 (2,1 g) vo vode (21 ml) a kyseline sírovej (36 N, 42 ml) sa ochladí na 5 °C v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá NaNO2 (3,6 ml; roztok 80 g/100 ml) a teplota sa udržuje pri 5 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu v ľadovom kúpeli, vleje sa do ľadovej vody, alkalizuje sa koncentrovaným NH4OH a extrahuje sa DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-propanónu a DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa a získa sa 0,35 g (16,3 %) (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)hydroxy(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-metyl]-4H-l,2,3-triazolo[4,5,l-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 35, teplota topenia 226 °C).
Príklad B. 11
Zmes medziproduktu 54 (3,4 g) a imidazolu (2,01 g) v ACN (40 ml) sa mieša pri teplote refluxu 3 hodiny. Zmes sa odparí a zvyšok sa prevedie do DCM. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa, filtruje a odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakcie sa zoberú a odparia. Kryštalizáciou z etylacetátu a DIPE sa získa 1,9 g (65 %) (±)-7-(3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol
-l-ylmetyl]-2,3-dihydro-lH,5H-benzo[ij]chino)izín-5-onu (zlúčenina 36, teplota topenia 195,2 °C).
Príklad B. 12
1,1'-Karbonyldiimidazol (4 g) sa pridá pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu 53 (5,4 g) v THF (70 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestností počas 16 hodín. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje s DCM. Organická vrstva sa suší, filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/ 0,1. Čisté frakcie sa zoberú a odparia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: cyklohexán/2-propanol/NH4OH 80/20/0,1). Čisté frakcie sa zoberú a odparia. Zvyšok sa prevedie do dietylcteru a filtruje sa a získa sa 1,3 g (22 %) (±)-7-(3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]-chinolizín-5-onu (zlúčenina 37, teplota topenia 93,6 °C).
Príklad B. 13
Zmes medziproduktu 48 (2,3 g) a imidazolu (1,8 g) v ACN (50 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prevedie do DCM, premyje sa vodou a dekantuje sa. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z ACN a DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 1,3 g (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]chinolín-4-onu (zlúčenina 52).
Príklad B. 14
Sulfid fosforečný (6 g) sa pridá k zmesi zlúčeniny 38 (3 g) v pyridínc (40 ml). Zmes sa mieša a zahrieva pri teplote refluxu počas 6 hodín. Pridá sa ľad. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a prevedie sa do DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo: CH2C12/CH3OH 98,5/1,5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z ACN a DIPE. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 1,1 g (±)-6-(3-chlórfenyl)-8-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-1 -ylmetyl]-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-tionu (zlúčenina 50).
Tabuľky F-l a F-3 uvádzajú zlúčeniny, ktoré sa pripravili podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka F-l ť R*
Zl. č. Pr. č. X -A- R1 R2 R3 R4 R6 Fyzikálne údaje
1 B.l O -(CH2)2- H H 4-C1 H OH 1.1. 240 °C
2 B.3 O -(CH2)2- H H 4-C1 H Cl (2)
3 B.4 0 -(CH2)2- H H 4-C1 H NH2 1.1. 218 °C
4 B.l 0 -(CH2)2- 3-Br H 4-C1 H OH t. t. 210°C
5 B.l 0 -(CH,)2- 3-CI H 4-CI H OH 1.1. 213,6 °C
6 B.2 0 -(CH,)2- 3-C1 H 4-CI H H 1.1. 147,0 °C;(1)
7 B.3 0 -(CH,),- 3-CI H 4-CI H Cl (2)
8 B.4 0 -(CH,),- 3-CI H 4-CI H NH, 1.1. 165 °C
9 B.5 0 -(CH,),- 3-CI H 4-CI H NH, (A); [a]D 20 = -27,94°
10 B.5 0 -(CH2)2- 3-CI H 4-C1 H N H, (B); [cc]D 20 = +28,21°
11 B.l 0 -(CH2)3- 3-CI H 4-CI H OH 1.1. 2IO°C(roz.)
12 B.l 0 -(CH2)3- 3-CI H 4-CI H OH t. t. 232 °C;(2)
13 B.3 0 -(CH2)j- 3-CI H 4-CI H Cl (2)
14 B.4 0 -(CH2)3- 3-CI H 4-CI H NH, 1.1. 190 °C
15 B.6 0 -CH,*-O- 3-CI H 4-CI H OH 1.1. 196 °C
16 B.3 0 -(CH2),-O- 4-C1 H 4-CI H Cl (2)
17 B.l 0 -(CH,*),-O- 3-CI H 4-CI H OH t. 1. 252 °C
18 B.4 0 -(CH,*),-O- 3-CI H 4-CI H NH, 1.1. 210°C
19 B.l 0 -(CH2),- 3-CI H 4-F H OH 1.1. 224 °C
20 B.3 0 -(CH2)2- 3-CI H 4-F H Cl (2)
21 B.4 0 -(CH,),- 3-CI H 4-F H NH, 1.1. 235 °C
22 B.l 0 -(CH2),- 3-CI H 3-CI H OH 1.1. 220 °C
23 B.l 0 -(CH2),- 3-CI H H H OH 1.1. 260 °C
24 B.l 0 -(CH,),- 3-CI H 4-CH3 H OH 1.1. 245 °C
25 B.l 0 -(CH2)2- 3-CI H 2-C1 H OH 1.1. 210 °C;(1)
26 B.l 0 -(CH2)2- 3-CH3 H 4-CI H OH t. t. 242 °C
27 B.7 s -(CH2)2- 3-CI H 4-CI H H t. t. 138 °C
30 B.8 0 -CH(CH,)=N- 3-CI H 4-CI H OH 1.1. 170°C
31 B.6 0 -CH(C6H5)=N- 3-CI H 4-CI H OH t. t. I76°C
32 B.3 0 -CH(C6H5)=N- 3-CI H 4-CI H Cl (1)
33 B.4 0 -CH(C6H5)=N- 3-CI H 4-CI H NH, t. t. 215 °C
34 B.9 0 -CO-NH- 3-CI H 4-CI H OH 1.1. 256 °C
35 B.10 0 -N=N- 3-CI H 4-CI H OH t. t. 226 °C
*: časť CH, je viazaná k atómu dusíka 2-chinolinónovej časti (1) : hydrát (I : 1) (2) : hydrochlorid (1:1)
Tabuľka F-2
Zl. č. Pr. č. X -A- R1 R2 R3 R4 Ró Fyzikálne údaje
28 B.l 0 -(CH2)2- 3-CI H 4-CI H OH 1.1. 248 °C
29 B.l O -(ch2)3- 3-CI H 4-CI H OH (3): 1.1. 154 °C
(3): etándioát (1:1) hydrát (1:1)
Tabuľka F-3
Zl. č. Pr. č. -A- X R1 R2 R’ Fyzikálne údaje
36 B.l 1 dvojná -(CH,)3- O 3-CI H 4-CI 1.1. 195,2 °C
37 B.12 jednoduchá -(CH,)3- o 3-CI H 4-CI 1.1. 93,6 °C
38 B.11 dvojná -(CH.),- o 3-CI H 4-CI 1.1. 204,1 °C
39 B.13 dvojná -(CH,),- o 3-CI H H 1.1. 200 °C
40 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 3-C1 H 2-C1 1.1. 216 °C
41 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 3-C1 H 3-CI 1.1 180 °C
42 B.13 dvojná -(CH2)2- o 3-C1 H 4-F 1.1. 210 °C
43 B.13 dvojná -(CH2)2- o 3-C1 H 4-CH3 1.1. 210 °C
44 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 3-C1 H 4-OCH3 1.1. 120 °C
45 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 3-C1 4-C1 4-CI 1.1. 210 °C
46 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 4-C1 H 4-C1 1.1. 190 °C; (1)
47 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 3-CHj H 4-C1 1.1. 200 °C
48 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 3-Br H 4-C1 1.1. 196 °C
49 B.13 dvojná -(CH2)2- 0 H H 4-C1 1.1. 184 °C;(1)
50 B.14 dvojná -(CH2)2- s 3-C1 H 4-C1 1.1. 253 °C
51 B.ll dvojná -CH=CH- 0 3-C1 H 4-C1 1.1. 104 °C
52 B.13 dvojná -(CH2*)-O- 0 3-C1 H 4-C1 1.1. 208 °C
53 B.13 dvojná -(CH2*)2-O- 0 3-C1 H 4-C1 1.1. 180 °C
*: časť CH2 jc viazaná k atómu dusíka 2-chinolinónovej časti (1) etándioát (2 : 3) soľ
C. Farmakologický príklad
Príklad C. 1
In vitro test na inhibíciu famezyl proteín transferázy
Ľudská famezyl proteín transferáza sa pripraví v podstate tak, ak je opísané (Y. Reiss a kol., Methods: A Companion to Methods in Enzymology, zväzok 1, 341 - 245, 1990). Ako zdroj ľudského enzýmu sú použité bunky ľudského osteosarkómu transformované Kirsten vírusom (KHOS) (Američan Type Culture Collection, Rockvile, MD, USA) kultivované ako pevné tumory na nahých myšiach alebo kultivované ako monovrstvové bunkové kultúry. Stručne, bunky alebo tumory sa homogenizujú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA a 0,2 mM fenylmetyisulfonylfluoridu (pH 7,5). Homogenáty sa centrifugujú pri 28000 x g počas 60 minút a supematanty sa odoberú. Pripraví sa frakcia 30 - 50 % síranu amónneho, a vzniknutá zrazenina sa resuspenduje v malom objeme (10 až 20 ml) dialyzačného tlmivého roztoku obsahujúceho 20 mM Tris, 1 mM ditiotrcitolu a 20 μΜ ZnCl2. Frakcia síranu amónneho sa dialyzuje cez noc proti dvom výmenám rovnakého tlmivého roztoku. Dialyzovaný materiál sa aplikuje do 10x1 cm Q Fast Flow Sepharose (Pharmacia LKB Biotcchnology Inc., Piscataway, NJ, USA), ktorá je prekalibrovaná 100 ml dialyzačného tlmivého roztoku doplneného 0,05 M NaCl. Kolóna sa premyje ďalšími 50 ml dialyzačného tlmivého roztoku plus 0,05 M NaCl a potom gradientom od 0,05 do 0,25 M NaCl pripravenom v dialyzačnom tlmivom roztoku. Enzýmová aktivita sa eluuje lineárnym gradientom 0,25 až 1,0 M NaCl pripravenom v dialyzačnom tlmivom roztoku. Frakcie obsahujúce 4 až 5 ml objemu eluátu kolóny sa zoberú a analyzujú na aktivitu farnezyl proteín transferázy. Frakcie s enzymatickou aktivitou sa zhromaždia a doplnia sa na 100 μΜ ZnCl2. Enzýmové vzorky sa skladujú zmrazené pri -70 °C.
Aktivita famezyl proteín transferázy sa meria pri použití Famesyl Transferase [3H] Scintiliation Proximity Assay (Amersham Intemational plc., England) za podmienok udávaných výrobcom. Na testovanie inhibítorov enzýmu sa 0,20 pCi [3H]-famezylpyrofosfátového substrátu a biotynylovaného lamín B pcptidovcho substrátu (biotin-YRASNRSCAIM) zmieša s testovanými zlúčeninami v reakčnom tlmivom roztoku skladajúcom sa z 50 mM HEPES, 30 mM MgCl2, 20 mM KC1, 5 mM ditiotreitolu, 0,01 % Triton X-100. Testovaná zlúčenina sa dodá v 10 μΐ objemu dimetylsulfbxidu (DMSO) na dosiahnutie koncentrácie 1 a 10 pg/rnl v konečnom objeme 100 μΙ. Reakčná zmes sa zahreje na 37 °C. Enzýmová reakcia sa začne pridaním 20 μΐ riedenej ľudskej famezyl proteín transferázy. Pridá sa množstvo en zýmového prípravku dostatočné na produkciu 4000 až 15000 cpm reakčného produktu počas 60 minút inkubácie reakcie pri 37 °C. Reakcia sa ukonči pridaním STOP/scintilation proximity bead reagens (Amersham). Produkt reakcie [3H]-famezyl-(Cys)-biotín lamín B peptid sa zachytí na streptavidínom viazanej „scintilation proximity bead“. Množstvo [3H]-famezyl-(Cys)-biotín lamín B peptidu syntetizované v prítomnosti alebo v neprítomnosti testovaných zlúčenín sa kvantifikuje ako cpm počítaním na Wallac Model Microbeta Liquid Scintiliation Counter. Cpm produktu sa považuje za aktivitu famezyl proteín transferázy. Aktivita famezyl proteín transferázy pozorovaná v prítomnosti testovanej zlúčeniny sa normalizuje na aktivitu famezyl proteín transferázy v prítomnosti 10 % DMSO a vyjadrí sa ako percentuálna inhibícia. V osobitných štúdiách sú niektoré testované zlúčeniny majúce 50 % alebo vyššiu inhibíciu aktivity famezyl proteín transferázy hodnotené na koncentráciu závislú inhibíciu aktivity enzýmu. Účinok testovaných zlúčenín v týchto štúdiách sa hodnotí ako IC5o (koncentrácia testovanej zlúčeniny produkujúca 50 % inhibíciu aktivity enzýmu) pri použití LGIC50 počítačového programu vytvoreného Science Information Division R. W. Johnson Pharmaceutical Research Inštitúte (Spring House, PA, USA) na VAX počítači.
Pri zlúčenine 36 bola nájdená IC50 21 nM a pri zlúčenine 38 bola nájdená IC5015 nM.
Príklad C.2
Reverzný test ras-transformovaného bunkového fenotypu
Inzercia aktivovaných onkogénov ako je mutantný ras gén do myších N1H 373 buniek konvertuje bunky na transformovaný fenotyp. Tieto bunky sa stanú tumorogénne, majú na ukotvenie nezávislý rast v semi-pevnom médiu a majú stratu kontaktnej inhibície. Strata kontaktnej inhibície produkuje bunkové kultúry, ktoré netvoria ďalej uniformné monovrstvy. Bunky sa zhlukujú do monobunkových uzlov a rastú do veľmi vysokých saturačných hustôt na plastových tkanivových kultivačných platniach. Činidlá, ako sú inhibítory famezyl proteín transferázy, ktoré revertujú ras transformovaný fenotyp, obnovujú uniformný monovrstvový charakter rastu buniek v kultúre. Túto reverziu je možné ľahko monitorovať počítaním počtu buniek v tkanivových kultivačných platniach. Transformované bunky môžu dosahovať vyšší počet buniek ako bunky, ktoré revertovali na netransformovaný fenotyp. Zlúčeniny, ktoré revertujú transformovaný fenotyp, by mali produkovať prolinádorové účinky pri tumoroch majúcich ras mutácie.
Metóda:
Zlúčeniny sú vyšetrované v tkanivovej kultúre N1H 373 buniek transformovaných T24 aktivovaným ľudským H-ras génom. Bunky sú umiestnené v počiatočnej hustote 200000 buniek na jamku (povrch 9,6 cm2) na šesťjamkových tkanivových kultivačných platniach. Testované zlúčeniny sú okamžite pridané do 3,0 ml bunkového kultivačného média v 3,0 μΐ objemu DMSO, s konečnou koncentráciou DMSO v bunkovom kultivačnom médiu 0,1 %. Testované zlúčeniny sú použité v koncentráciách 5, 10, 50, 100 a 500 nM spolu s vchikulom ošetreným DMSO ako kontrolou. (V prípade, že je vysoká aktivita pozorovaná pri 5 nM, potom je testovaná zlúčenina testovaná aj pri nižších koncentráciách). Bunky sa nechajú proliferovať počas 72 hodín. Potom sa bunky oddelia v 1,0 ml trypsin-EDTA bunkovom disociačnom médiu a počítajú sa na Coulterovom počítači častíc.
Meranie:
Počty buniek vyjadrené ako bunky na jamku sa meria pri použití Coulterovho počítača častíc.
Všetky počty buniek sa korigujú pre počiatočnú vstupnú hustotu buniek odčítaním 200000.
Kontrolný počet buniek = [počet buniek inkubovaných s DMSO vehikulom - 200000].
Počet buniek s testovanými zlúčeninami = [počet buniek inkubovaných s testovanou zlúčeninou - 200000], % inhibície testovanou zlúčeninou počet buniek s testovanou zlúčeninou kontrolný počet buniek x 100%
IC5o (t. j. koncentrácia testovanej zlúčeniny nutná na inhibíciu aktivity enzýmu o 50 %) sa vypočíta, pokiaľ sú dostatočné údaje prístupné, a je sumarizovaná v tabuľke C.2.
Tabuľka C.2:
Zlúč. č. IC50 (nM)
1 142
3 51
4 50
5 7,8
6 32
8 6,4
10 3,2
12 66
14 7,3
15 48
17 63
18 >500
19 240
21 18
22 352
23 442
24 12
25 37
26 21
27 37,1
28 100
29 184
30 373
31 >500
33 73,1
34 >500
35 >500
40 >500
41 >500
44 353
45 >500
48 >500
49 >500
51 >500
53 >500
Príklad C.3
Model sekundárnych tumorov pre inhibítor farnezyl proteín transferázy
Enzým farnezyl proteín transľeráza katalyzuje kovalentnú väzbu famezylovej skupiny odvodenej od farnezylpyrofosfátu na produkt onkogénu p21ras. To spôsobí pripojenie p21ras na plazmatické membrány. Po pripojení na plazmatické membrány umožňujú mutantné alebo onkogénne formy p21ras signál pre transformáciu a nekontrovateľný rast malígnych nádorových buniek. Preto inhibítory proteínu farnezyl transferázy budú brániť pripojenie p21,as na membránu a budú inhibovať rast ras-transformovaných tumorov.
„Nahé“ myši sa inokulujú 1 x 106 NIH 3T3 fibroblastmi transformovanými T24 aktivovaným ľudským ras-génom (T24 bunky) subkutánne v oblasti slabiny. Po troch dňoch, keď dôjde k prichyteniu tumoru, sa začne liečba testovanou zlúčeninou podanou orálne. Testovaná zlúčenina je rozpustená v 20 % β-cyklodextrínu v 0,1 N roztoku HCI a je podaná ako 0,1 ml roztoku zlúčeniny na 10 g telesnej hmotnosti myši. Bežne použité dávky sú 6,25, 12,5 a 25 mg/kg. Počas 15 nasledujúcich dní liečby sa monitoruje telesná hmotnosť a veľkosť tumoru. Na konci liečby sa zvieratá usmrtia a zvážia sa tumory.
„Priemerná vchikulom ošetrená hmotnosť tumoru“ je definovaná ako priemerná hmotnosť tumoru od 10 až 15 myší ošetrených testovanou zlúčeninou.
„Priemerná hmotnosť tumoru“ je definovaná ako priemerná hmotnosť tumoru od 10 až 15 myši neošetrených testovanou zlúčeninou.
priemerná hmotnosť % redukcie konečnej __ „ __________tumoru__________ 1 χ ]( hmotnosti tumoru L priemerná vehikulom J ošetrená hmotnosť tumoru
Tabuľka C.3
Zlúč. č. Dávka % redukcie konečnej
hmotnosti nádoru
6,25 mg/kg bid, po 41
8 12,25 mg/kg bid, po 44
25 mg/kg bid, po 49
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. 1,8-Anelovaný chinolinónový derivát všeobecného vzorca (1) jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ a jeho stereochemicky izomérna forma, kde prerušovaná čiara znamená prípadne väzbu;
X je kyslík alebo sira;
-A-je dvojmocná skupina vzorca
-CH=CH- (a-1), -ch2-ch2- (a-2), -ch2-ch2-ch2- (a-3), -CH=N- (a-8) -ch2-o- (a-4), -N=N- (a-9), -ch2-ch2-o- (a-5), -CO-NH- (a-10),
kde prípadne jeden atóm vodíka môže byť nahradený CMalkylom alebo fenyl;
R1 a R2 každý nezávisle znamená vodík, halo alebo C|.6alkyl,
R3 a R4 každý nezávisle znamená vodík, halo, Ci.6alkyl alebo C^alkyloxy,
R5 je skupina vzorca /*Ν
Rn kde R13 je vodík,
R14 je C^alkyl,
R6 je vodík, hydroxy, halo,
-N-R8R9- (e-3), kde
R8 je vodík,
R9 je vodík, hydroxyCK)alkyl, kyanoCb6alkyl, Cjv.alkyloxvkarbonylCj.g-alkyl alebo skupina vzorca -NR8R9, kde R8 je vodík alebo C^alkyl a R9 je vodík, C^alkyl, C-j.6alkyloxy, Cj.6-alkyloxyCí .6alkylkarbonyl.
2. 1,8-Anelovaný chinolinónový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde X znamená kyslík; prerušovaná čiara znamená väzbu; R1 je 3-halo; R2 je vodík; R3 je 4-halo; R4 je vodík; R5 je skupina vzorca d-1, kde R13 je vodík alebo R5 je skupina vzorca d-2, kde R13 je vodík a R14 je CMalkyl; R6 je vodík, halo, hydroxy alebo amino; a -A-je a-1, a-2 alebo a-3.
3. 1,8-Anelovaný chinolinónový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde zlúčenina je: 7-(3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-2,3-dihydro-1 H,5H-benzo[ij]chinolizín-5-on,
7- (3-chlórfenyl)-9-[(4-chlórfenyl)-lH-imidazol-l-ylmetyl]-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolín-4-on,
8- [ammo(4-chlórfenyl)(l-mety]-lH-irnidazol-5-yl)metyl]-6-(3-chlórfenyl)-l,2-dihydro-4H-pyrolo[3,2,l-ij]chinolm-4-on alebo
8-[amino(4-chlórfenyl)( 1 -metyl-1 H-imidazol-5-yl)metylJ-6-(3-chlórfenyl)-2,3-dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizín-5-on;
ich stereoizoméme formy a farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo 1,8-anelovaného chinolinónového derivátu, ako je opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3.
5. 1,8-Anelovaný chinolinónový derivát všeobecného vzorca (II) jeho kyslá adičná soľ alebo jeho stereochemicky izoméma forma, kde prerušovaná čiara predstavuje prípadne väzbu;
X, R1, R2, R3, R4 a -A- majú význam definovaný v nároku 1, ako medziprodukt na prípravu 1,8-anelovaného chinolinónového derivátu podľa nároku 1.
6. 1,8-Anelovaný chinolinónový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo.
7. Spôsob prípravy 1,8-anelovaného chinolinónového derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
a) medziproduktový ketón všeobecného vzorca (II) reaguje s medziproduktom všeobecného vzorca (111-1) alebo (III-2) v prítomnosti silnej bázy a v prítomnosti silánového derivátu, za prípadného nasledujúceho odstránenia chrániacej skupiny PG;
b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a), definované ako zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R6 znamená hydroxy, sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I-c), kde Rô znamená halogén, za prípadného následného spracovania medziproduktom všeobecného vzorca H-NRSR9 a získania
c) medziprodukt všeobecného vzorca (XVIII) sa N-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (XVII) v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, pripadne v prítomnosti vhodnej bázy;
d) medziprodukt všeobecného vzorca (XIX) sa N-alkyluje zlúčeninou všeobecného vzorca (XVI);
N-alkylácia kde v uvedených reakčných schémach prerušovaná čiara a skupiny R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9 a R13 a -A- majú význam uvedený v nároku I, W znamená odštepujúcu sa skupinu a Y je uhlík alebo síra.
8. Spôsob prípravy medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že
a) medziprodukt všeobecného vzorca (VI) sa spracuje medziproduktom všeobecného vzorca (V) v prítomnosti polyfosforečnej kyseliny (PPA);
b) alebo sa medziprodukt všeobecného vzorca (IV) spracuje medziproduktom všeobecného vzorca (V) v prítomnosti polyfosforečnej kyseliny (PPA);
c) medziprodukty všeobecného vzorca (Il-a), definované ako medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde prerušovaná čiara neznamená väzbu, sa môžu premeniť na medziprodukty všeobecného vzorca (ΙΙ-b), definované ako medziprcdukt všeobecného vzorca (II), kde prerušovaná väzba znamená väzbu, oxidáciou kde v uvedených reakčných schémach majú skupiny X, R1, R2, R3, R4 a -A- význam uvedený v nároku 1; 2.
SK1217-99A 1997-03-10 1998-03-03 1,8-Anelované chinolinónové deriváty substituované N- alebo C- viazanými imidazolmi inhibujúce farnezyl transferázu, spôsob ich výroby, medziprodukt na spôsob ich výroby a spôsob výroby medziproduktov a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty SK283927B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200709 1997-03-10
EP97200708 1997-03-10
PCT/EP1998/001296 WO1998040383A1 (en) 1997-03-10 1998-03-03 Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with n- or c-linked imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK121799A3 SK121799A3 (en) 2000-05-16
SK283927B6 true SK283927B6 (sk) 2004-05-04

Family

ID=26146222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1217-99A SK283927B6 (sk) 1997-03-10 1998-03-03 1,8-Anelované chinolinónové deriváty substituované N- alebo C- viazanými imidazolmi inhibujúce farnezyl transferázu, spôsob ich výroby, medziprodukt na spôsob ich výroby a spôsob výroby medziproduktov a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6187786B1 (sk)
EP (1) EP0970079B1 (sk)
JP (1) JP4272262B2 (sk)
KR (1) KR100549096B1 (sk)
CN (1) CN1128797C (sk)
AT (1) ATE251159T1 (sk)
AU (1) AU748702B2 (sk)
BR (1) BR9808843A (sk)
CA (1) CA2283587C (sk)
DE (1) DE69818649T2 (sk)
ES (1) ES2209127T3 (sk)
HK (1) HK1024689A1 (sk)
HU (1) HUP0001498A3 (sk)
IL (1) IL130362A (sk)
NO (1) NO313143B1 (sk)
NZ (1) NZ336234A (sk)
PL (1) PL191564B1 (sk)
RU (1) RU2204553C2 (sk)
SK (1) SK283927B6 (sk)
TR (1) TR199902203T2 (sk)
TW (1) TW591030B (sk)
WO (1) WO1998040383A1 (sk)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
DK1097150T3 (da) * 1998-06-16 2004-07-26 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater
US6420555B1 (en) 1998-06-16 2002-07-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Imidazolyl derivatives
TR200003882T2 (tr) * 1998-07-06 2001-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Artropatilerin tedavisi için farnesil protein transferaz inhibitörleri.
EA003877B1 (ru) 1998-07-06 2003-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, обладающие in vivo радиосенсибилизирующими свойствами
CA2341739C (en) * 1998-08-27 2005-07-12 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
AU2478500A (en) 1998-12-08 2000-06-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000034437A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EE04962B1 (et) * 1998-12-23 2008-02-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon, ühendi kasutamine ravimina ning meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks
US6143766A (en) * 1999-04-16 2000-11-07 Warner-Lambert Company Benzopyranone and quinolone inhibitors of ras farnesyl transferase
EP1420015A1 (en) * 1999-06-11 2004-05-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Imidazolyl derivatives
ES2304996T3 (es) 1999-11-15 2008-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Triazoles como inhibidores de farnesil transferasa.
ATE259365T1 (de) * 1999-11-30 2004-02-15 Pfizer Prod Inc Chinolinderivate verwendbar zur hemmung der farnesyl-protein transferase
KR20010077400A (ko) * 2000-02-02 2001-08-17 성재갑 에프타아제 저해제인 엘비42908과 타(他) 항암제와의조합에 의한 항암치료제
SI1255537T1 (sl) * 2000-02-04 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitorji farnezil protein transferaze za zdravljenje raka dojk
US6838467B2 (en) 2000-02-24 2005-01-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Dosing regimen
AU2001252147A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations
US20030212008A1 (en) * 2000-02-29 2003-11-13 Palmer Peter Albert Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with further anti-cancer agents
JP2003525236A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ビンカアルカロイドとのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
JP2003525252A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
AU2001256166A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor nucleoside derivatives
AU2001239275A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives
WO2001064199A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with taxane compounds
JP2003525246A (ja) * 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 白金化合物とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ剤
CA2397446A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica Inc. Combinations of a farnesyl protein transferase inhibitor with nitrogen mustard or nitrosourea alkylating agents
CA2397240A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Peter Albert Palmer Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with camptothecin compounds
WO2001064197A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
CA2423060A1 (en) * 2000-09-21 2003-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing tricyclic fused heterocyclic derivative
AU2001293826A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2001293829A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives
AU2001293835A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
JP4974438B2 (ja) 2000-09-25 2012-07-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ファルネシルトランスフェラーゼを阻害する６−ヘテロシクリルメチルキノリンおよびキナゾリン誘導体
ATE434615T1 (de) 2000-11-21 2009-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyltransferase hemmende benzoheterocyclische derivate
US20040044032A1 (en) * 2000-11-28 2004-03-04 End David William Farnesyl protein transfer inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease
DE60117847T2 (de) 2000-12-27 2006-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase hemmende, in der 4-stellung substituierte chinolin- und chinazolinderivate
DE60230017D1 (de) * 2001-02-15 2009-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl-protein-transferase hemmer in kombination mit antiöstrogenen
DE60202755T2 (de) * 2001-03-12 2006-03-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen
US7408063B2 (en) 2001-12-19 2008-08-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors
CA2478813C (en) 2002-03-22 2011-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
AU2003229688B2 (en) 2002-04-15 2009-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US20030125268A1 (en) * 2002-08-28 2003-07-03 Rybak Mary Ellen Margaret Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor anthracycline derivatives
US20040265315A1 (en) * 2002-09-05 2004-12-30 Christine Dingivan Methods of preventing or treating T cell malignancies by administering CD2 antagonists
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
KR20120035234A (ko) 2003-04-11 2012-04-13 메디뮨 엘엘씨 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도
CA2536238C (en) 2003-08-18 2015-04-07 Medimmune, Inc. Humanization of antibodies
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
FR2860235A1 (fr) * 2003-09-29 2005-04-01 Yang Ji Chemical Company Ltd Utilisation d'un compose de formule (i) inhibiteur de l'aromatase a des fins therapeutiques et composes de formule (i) en tant que tels
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
US20050272068A1 (en) * 2004-03-18 2005-12-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. UCH-L1 expression and cancer therapy
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
CA2585717A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
US20060194821A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1
AU2006227377B2 (en) 2005-03-18 2013-01-31 Medimmune, Llc Framework-shuffling of antibodies
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281769A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281755A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20070004660A1 (en) * 2005-06-10 2007-01-04 Baumann Christian A Synergistic Modulation of Flt3 Kinase Using Alkylquinolines and Alkylquinazolines
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
WO2007075923A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Link Medicine Corporation Treatment of synucleinopathies
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
BRPI0710548B8 (pt) 2006-04-20 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv inibidores de c-fms cinase, composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica
AU2007240437B2 (en) 2006-04-20 2012-12-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
MX2009002151A (es) 2006-08-28 2009-07-03 Kirin Pharma Kk Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas.
EP2077859A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODY FORMULATION
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
BRPI0818810A2 (pt) 2007-10-31 2014-10-29 Medimmune Llc Esqueletos d polipeptídeo recombinante e multimérico, molécula de ácido n ucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, biblioteca de exibição de polipeptídeo, coleção de moléculas de ácido nucleico isolado, métodos para obter um esqueleto de polipeptídeo e pelo menos dois esqueletos, para detectar um composto em uma amostra, para capturar um composto em uma amostra, para prevenir, tratar, controlar ou melhorar uma doença, para diagnose ou formação de imagem de uma doença para purificar e produzir um esqueleto, para ensaiar ou detectar a ligação de um esqueleto a um alvo, para usar o esqueleto e para prevenir, tratar, melhora ou controlar câncer, composição estéril, isenta de pirógeno, composição farmacêutica, e, processo escalável.
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
US7932036B1 (en) 2008-03-12 2011-04-26 Veridex, Llc Methods of determining acute myeloid leukemia response to treatment with farnesyltransferase
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
JP2012508768A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 リンク・メディスン・コーポレーション アザキノリノン誘導体及びその使用
CN105153188B (zh) * 2009-10-22 2018-06-01 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
US8541404B2 (en) * 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
CN103328971B (zh) 2010-07-28 2016-09-28 维里德克斯有限责任公司 急性髓细胞性白血病应答法尼基转移酶抑制剂治疗的测定方法
WO2012103165A2 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies and uses thereof
NZ630363A (en) 2012-07-25 2018-09-28 Celldex Therapeutics Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
SG11201502757QA (en) 2012-10-09 2015-05-28 Igenica Biotherapeutics Inc Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
JP6250684B2 (ja) * 2012-10-11 2017-12-20 メルク パテント ゲーエムベーハー 有機エレクトロルミネッセンス素子のための材料
US10100123B2 (en) 2013-06-06 2018-10-16 Pierre Fabre Medicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
KR20160054501A (ko) 2013-08-26 2016-05-16 맵백스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
WO2015187811A2 (en) 2014-06-04 2015-12-10 MabVax Therapeutics, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside gd2
ES2834739T3 (es) 2014-12-11 2021-06-18 Pf Medicament Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos
PL3265123T3 (pl) 2015-03-03 2023-03-13 Kymab Limited Przeciwciała, zastosowania i sposoby
DK3277842T5 (da) 2015-08-17 2020-08-31 Kura Oncology Inc Fremgangsmåder til at behandle kræftpatienter med farnesyl-transferase-inhibitorer
CN114470194A (zh) 2015-12-02 2022-05-13 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
KR20190082247A (ko) 2016-11-03 2019-07-09 쿠라 온콜로지, 인크. 파르네실전달효소 억제제를 이용하여 암 환자를 치료하는 방법
AU2018277838A1 (en) 2017-05-31 2019-12-19 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof
US20200131266A1 (en) 2017-05-31 2020-04-30 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1
JP2020522562A (ja) 2017-06-06 2020-07-30 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法
WO2019073069A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN)
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
MX2021000786A (es) 2018-07-20 2021-06-15 Pf Medicament Receptor para supresor de ig del dominio v de activación de células t (vista).
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008325A (en) * 1972-05-17 1977-02-15 Pfizer Inc. Control of rice blast disease employing certain pyrido compounds
GB1394373A (en) * 1972-05-17 1975-05-14 Pfizer Ltd Control of plant diseases
US4014883A (en) * 1973-09-10 1977-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Indoloquinolines, intermediates and processes
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
CA2002859C (en) 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
GB9212833D0 (en) 1992-06-17 1992-07-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW316902B (sk) 1994-12-28 1997-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
US20020049327A1 (en) 2002-04-25
RU2204553C2 (ru) 2003-05-20
ES2209127T3 (es) 2004-06-16
WO1998040383A1 (en) 1998-09-17
NO994268D0 (no) 1999-09-02
BR9808843A (pt) 2000-07-04
AU748702B2 (en) 2002-06-13
KR100549096B1 (ko) 2006-02-06
NO313143B1 (no) 2002-08-19
EP0970079A1 (en) 2000-01-12
US6187786B1 (en) 2001-02-13
KR20000069559A (ko) 2000-11-25
SK121799A3 (en) 2000-05-16
PL191564B1 (pl) 2006-06-30
NO994268L (no) 1999-11-08
TW591030B (en) 2004-06-11
JP4272262B2 (ja) 2009-06-03
AU7031898A (en) 1998-09-29
JP2001515487A (ja) 2001-09-18
HUP0001498A2 (hu) 2000-11-28
DE69818649T2 (de) 2004-07-01
NZ336234A (en) 2000-10-27
HK1024689A1 (en) 2000-10-20
US6444812B1 (en) 2002-09-03
TR199902203T2 (xx) 1999-12-21
PL335518A1 (en) 2000-04-25
IL130362A0 (en) 2000-06-01
ATE251159T1 (de) 2003-10-15
HUP0001498A3 (en) 2001-01-29
CN1128797C (zh) 2003-11-26
CA2283587C (en) 2007-05-01
IL130362A (en) 2004-02-19
CN1249753A (zh) 2000-04-05
EP0970079B1 (en) 2003-10-01
DE69818649D1 (de) 2003-11-06
CA2283587A1 (en) 1998-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283927B6 (sk) 1,8-Anelované chinolinónové deriváty substituované N- alebo C- viazanými imidazolmi inhibujúce farnezyl transferázu, spôsob ich výroby, medziprodukt na spôsob ich výroby a spôsob výroby medziproduktov a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty
CZ293296B6 (cs) (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinonové deriváty inhibující farnesyl protein transferázu
US6458800B1 (en) 1,2-annelated quinoline derivatives
PL190944B1 (pl) Pochodna chinazolinonu i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
EP1019395B1 (en) Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
CZ316799A3 (cs) 1,8-Anelované chinolinonové deriváty substituované N- nebo C-vázanými imidazoly inhibující farnesyl transferázu
EP1458720B1 (en) 1,8-annelated quinoline derivatives substituted with carbon-linked triazoles as farnesyl transferase inhibitors