SK283319B6 - Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid - Google Patents

Abstract

A process for preparing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid in salt form comprises treating either starting material with cyclopropyl or butyl amide, the pyranone ring thereby being opened when lovastatin is the starting material, adding a methyl group to the 2-methylbutyrate side chain, and thereafter closing the open pyranone ring to produce simvastatin. The process is performed without protecting and deprotecting the two hydroxy groups of the open pyranone ring. In a preferred embodiment, the starting material is treated with cyclopropyl amine, which produces simvastatin via the novel intermediate lovastatin cyclopropyl amide.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka spôsobu výroby simvastatinu z lovastatínu alebo kyseliny mevinolínovej.The invention relates to a process for the production of simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zlúčeniny štruktúry (I) ukázané neskôr sú veľmi účinné antihypercholesterolemické činidlá, ktorých funkciou je znížiť biosyntézu cholesterolu inhibiciou enzýmu HMG-The compounds of structure (I) shown later are very potent antihypercholesterolemic agents whose function is to reduce cholesterol biosynthesis by inhibiting the enzyme HMG-

Zlúčeniny vzorca (I) zahŕňajú prírodné fermentačné produkty mevinolín (štruktúra (la), kde R je CH₃, zverejnené v USA patente č. 4 231 938 a tiež je známy ako lovastalín), kompaktín (štruktúra (lb), kde R je H, zverejnené v USA patente č. 3 983 140), a aj ich rozmanité semisyntetické alebo celkom syntetické analógy, ktoré všetky majú prirodzený vedľajší 2-metylbutyrátový reťazec.Compounds of formula (I) include the natural fermentation products mevinoline (structure (Ia), where R is CH ₃ , published in US Patent No. 4,231,938 and also known as lovastalin), compactin (structure (1b), wherein R is H No. 3,983,140), as well as a variety of semisynthetic or wholly synthetic analogs thereof, all of which have a natural side 2-methylbutyrate chain.

Zlúčeniny vzorca (II) ukázané neskôr, majú vedľajší 2,2-dimetylbutyrátový reťazec (napríklad simvastatín štruktúry (Ha), kde R je CH₃). Je známe, že sú účinnejšími inhibítormi HMG-CoA reduktázy, než ich 2-metylbutyrátové analógy a teda sú užitočnejšie pri liečbe aterosklerózy, hyperlipémie, familiárnej hypercholesterolémie a podobných porúch.The compounds of formula (II) shown later have a 2,2-dimethylbutyrate side chain (for example, simvastatin of structure (IIa), wherein R is CH ₃ ). They are known to be more potent inhibitors of HMG-CoA reductase than their 2-methylbutyrate analogs and are therefore more useful in the treatment of atherosclerosis, hyperlipemia, familial hypercholesterolemia, and related disorders.

Nedávne uvedenie simvastatinu (Ha) na trh, ako silnejšieho inhibítora HMG-CoA reduktázy než je lovastatín (la), viedlo k potrebe vývoja spôsobu, ktorý by zaistil vyšší výťažok a ktorý by bol ekonomicky účinný a šetrný proti životnému prostrediu, než spôsoby uverejnené v stave techniky.The recent introduction of simvastatin (Ha) as a more potent HMG-CoA reductase inhibitor than lovastatin (1a) has led to the need to develop a method that provides higher yield and is economically efficient and environmentally friendly than the methods disclosed in state of the art.

Zlúčeniny štruktúry (II) (napríklad simvastatín) s vedľajším 2,2-dimetylbutyrátovým reťazcom a spôsoby ich prípravy sú uverejnené v USA patente č. 4 444 784 a EPO zverejnené v patentovej prihláške č. 33538. Uverejnený spôsob zahŕňa odlišné chemické kroky. Sú to deesterifikácia vedľajšieho 2-mctylbutyrátového reťazca, ochrana 4-hydroxyskupiny pyranónového kruhu, reesterifikácia vedľajšieho reťazca pri súčasnom vzniku 2,2-dimetylbutyrátu a odstránenie ochrany 4-hydroxyskupiny. Táto cesta je ťažkopádna a dosahujú sa nižšie celkové výťažky.Compounds of structure (II) (e.g., simvastatin) with a 2,2-dimethylbutyrate side chain and methods for their preparation are disclosed in U.S. Pat. No. 4,444,784 and EPO published in patent application no. 33538. The disclosed method involves different chemical steps. These are de-esterification of the 2-methylbutyrate side chain, protection of the 4-hydroxy group of the pyranone ring, re-esterification of the side chain while forming 2,2-dimethylbutyrate, and deprotection of the 4-hydroxy group. This road is cumbersome and results in lower overall yields.

Simvastatín bol už tiež pripravený a-alkyláciou esterovej časti, ako je opísané v USA patentoch č. 4 582 915 a 4 820 850.Simvastatin has also been prepared by α-alkylation of the ester moiety as described in U.S. Pat. 4,582,915 and 4,820,850.

Čo sa týka získania simastatínu uverejňuje USA patent č. 4 582 915 (1986) priamu metyláciu prirodzeného vedľajšieho 2-(S)-metylbutyryloxy reťazca mevinolínu v jednom chemickom kroku, použitím alkylamidu kovu a metylhalo genidu. Nedostatkom tohto postupu je nízka rýchlosť premeny pri C-metylačnom kroku. Ďalej pri metylácii prebieha množstvo vedľajších reakcií na iných častiach molekuly. Rýchlosť C-metylačnej premeny sa môže zlepšiť v určitom rozsahu pomocou druhej alebo tretej dávky zásaditého amidu a metylhalogenidu. Napriek tomu sú však celkové výťažky priemerné. Tiež čistota simvastatinu, získaného týmto postupom, sa blíži k hranici jeho použitia ako produktu na liečenie.With regard to obtaining simastatin, U.S. Pat. No. 4,582,915 (1986) direct methylation of the natural side chain of 2- (S) -methylbutyryloxy chain of mevinoline in one chemical step, using a metal alkyl amide and a methyl halide. A disadvantage of this procedure is the low conversion rate in the C-methylation step. Furthermore, a number of side reactions occur on methylation in other parts of the molecule. The rate of C-methylation conversion can be improved to some extent by the second or third batch of the basic amide and methyl halide. Nevertheless, the overall yields are average. Also, the purity of simvastatin obtained by this process approaches the limit of its use as a treatment product.

USA patent číslo 4 820 850 (1989) uverejňuje postup, ktorý zahŕňa rýchlu C-metylačnú premenu vedľajšieho 2-(S)-metylbutyryloxy reťazca mevinolínu, prebiehajúci s jednou dávkou zásaditého amidu a alkylhylogenidu. Spôsob opísaný v tomto patente zahŕňa šesť krokov a nie je ekonomicky výhodný, pretože zahŕňa ochranu a odstránenie ochrany dvoch hydroxy skupín medziproduktu butylamidu lovastatínu použitím drahého silylačného činidla, t. j. terc.butyldimetylsilylchloridu.U.S. Pat. No. 4,820,850 (1989) discloses a process that involves a rapid C-methylation conversion of the mevinoline side 2- (S) -methylbutyryloxy side chain, running with a single dose of a basic amide and an alkylhylogenide. The process described in this patent involves six steps and is not economically advantageous as it involves protecting and deprotecting the two hydroxy groups of the lovastatin butylamide intermediate using an expensive silylating agent, i. j. t-butyldimethylsilyl.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález poskytuje nový spôsob a nové vedľajšie produkty na prípravu simvastatinu (lla). Nový spôsob môže byť opísaný v reakčnej schéme.The invention provides a novel process and novel by-products for the preparation of simvastatin (IIa). The new process can be described in the reaction scheme.

KEAKČNÁ SCHÉMAACTION SCHEME

Podstatné črty vynálezu spočívajú v tom, že príprava simvastatinu sa môže uskutočniť zo soli kyseliny mevinolínovej, ako východiskovej látky lepšie než z lovastatínu. Simvastatín je pripravený v štyroch krokoch, ktoré nezahŕňajú ochranu a ani zbavenie ochrany dvoch hydroxyskupín otvoreného pyranónového kruhu, čo bolo pri príprave simvastatínu pre doteraz opísané postupy v stave techniky nevyhnutné. Výhodným uskutočnením podľa vynálezu je, že nový medziprodukt lavostatín cyklopropylamid (Illb) je pripravený z východiskového materiálu (lavostatínu alebo soľných foriem kyseliny mevinolínovej). Tento nový medziprodukt je potom premenený na druhý nový medziprodukt (IVb).An essential feature of the invention is that the preparation of simvastatin can be carried out from the salt of mevinolinic acid, as a starting material, better than from lovastatin. Simvastatin is prepared in four steps, which do not involve the protection or deprotection of the two hydroxy groups of the open pyranone ring, which was necessary for the preparation of simvastatin for the prior art processes described so far. A preferred embodiment of the invention is that the novel intermediate lavostatin cyclopropylamide (IIIb) is prepared from a starting material (lavostatin or mevinolinic acid salt forms). This new intermediate is then converted to a second new intermediate (IVb).

Simvastatín pripravený spôsobom podľa vynálezu má pri komerčnej výrobe určité výhody. Čistota aj výťažok simvastatínu pripraveného spôsobom podľa vynálezu je vysoký pri súčasnej malej spotrebe reakčných činidiel, času, práce a výdavkov aje vyrobený použitím menšieho množstva krokov.Simvastatin prepared by the process of the invention has certain advantages in commercial production. The purity and yield of simvastatin prepared by the process of the invention is high, while at the same time consuming low reagent consumption, time, labor and expense, and produced using fewer steps.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Východiskovou látkou spôsobu podľa vynálezu je lovastatín (la) alebo kyselina mevinolínová (Ic), čo je neskôr otvorená forma lovastatínu. Kyselinu mevinolínovú produkuje Aspergillus terreus (pozri USA patent č. 4 231 938). Typické je, že ako východisková látka sa použije buď lovastatín (la), alebo forma soli kyseliny mevinolínovej (Ic). Pokiaľ nie je termín „kyselina mevinolínová“ špecifikovaný inak, zahŕňa jej vhodné formy solí. Je prípustná akákoľvek forma soli, ktorá neinterferuje s ostatnými reakčnými činidlami alebo podmienkami, pri ktorých sa vynález uskutočňuje. Môžu sa použiť soli alkalických kovov, napríklad Na a K alebo výhodne amónna soľ.The starting material of the process according to the invention is lovastatin (Ia) or mevinolinic acid (Ic), which is later an open form of lovastatin. Mevinolinic acid is produced by Aspergillus terreus (see U.S. Patent No. 4,231,938). Typically, either lovastatin (Ia) or the salt form of mevinolinic acid (Ic) is used as the starting material. Unless otherwise specified, the term "mevinolinic acid" includes suitable salt forms thereof. Any salt form which does not interfere with the other reagents or conditions under which the invention is practiced is acceptable. Alkali metal salts such as Na and K or preferably an ammonium salt may be used.

Lovastatín sa získa z kyseliny mevinolínovej laktonizáciou, postupmi dobre známymi v stave techniky aje izolovaný pomocou kryštalizačných techník, pri ktorých dochádza k stratám. Pri premene prírodné sa vyskytujúcej kyseliny mevinolínovej na lovastatín dochádza k pravdepodobne 20 % strate materiálu. Jedným z cieľov vynálezu je eliminovať túto stratu použitím kyseliny mevinolínovej ako východiskového materiálu lepšie než lovastatínu.Lovastatin is obtained from mevinolinic acid by lactonization, by methods well known in the art, and isolated by crystallization techniques in which losses occur. When naturally occurring mevinolinic acid is converted to lovastatin, there is probably a 20% loss of material. One object of the invention is to eliminate this loss by using mevinolinic acid as the starting material better than lovastatin.

Podľa spôsobu vynálezu je simvastatín (Ila) pripravený reakciou lovastatínu (la) alebo kyseliny mevinolínovej (Ic), ktorá je výhodne vo forme amónnej soli, s n-alkylamínom alebo cykloalkylamínom vzorca R³-NH2, kde R³ je C3 až C₅.According to the method of the invention, simvastatin (IIIa) is prepared by reacting lovastatin (Ia) or mevinolinic acid (Ic), which is preferably in the form of an ammonium salt, with n-alkylamine or cycloalkylamine of formula R ³ -NH 2 wherein R ³ is C 3 to C ₅ .

Výhodne je amín R³-NH2 cyklopropylamin a medziprodukt, ktorý vzniká je lovastatín cyklopropylamid (Illb). Prípadne je amínom R³-NH2 n-butylamín a medziproduktom, ktorý vzniká je n-butylamid lovastatínu (Hla).Preferably, the amine R ^{3 is} -NH 2 cyclopropylamine and the intermediate which is formed is lovastatin cyclopropylamide (IIIb). Optionally, the amine R ³ -NH 2 n-butylamine and the intermediate that is formed is lovastatin n-butylamide (IIIa).

Takto pripravené cyklické medziprodukty, amidy (Hla) a (Illb), sa rozpustia v suchom tetrahydrofuráne a pridajú sa do roztoku amidu alkylického kovu, napríklad lítium pyrolididu v tetrahydrofuráne pri teplote asi -35 °C až -40 °C. Lítium pyrolidid sa tvorí v in situ reakciou n-BuLi s pyrolidínom v tetrahydrofuráne. Roztok medziproduktu, amidu (Hla) alebo (Illb) a bázy vzniknutej v in situ sa nechá stáť jednu hodinu pri asi -35 až -40 °C a potom sa v jednej dávke pridá suchý alkylhalogenid, výhodne metyljodid (2 až 3,5 molárny ekvivalent). Obsahy sa 1 hodinu miešajú pri asi -30 °C, ďalej zahrejú na -10 °C a 20 minút nechajú stáť. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a vrstvy sa oddelia. Tetrahydrofuránová vrstva sa premyje minerálnou kyselinou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou, a potom sa koncentruje na olejovitú hmotu, ktorá obsahuje medziprodukty (IVa) alebo (IVb).The cyclic intermediates thus prepared, amides (IIIa) and (IIIb), are dissolved in dry tetrahydrofuran and added to a solution of an alkyl metal amide such as lithium pyrrolidide in tetrahydrofuran at a temperature of about -35 ° C to -40 ° C. Lithium pyrrolidide is formed in situ by reaction of n-BuLi with pyrrolidine in tetrahydrofuran. A solution of the intermediate, amide (IIIa) or (IIIb) and the in situ base is allowed to stand for one hour at about -35 to -40 ° C and then dry alkyl halide, preferably methyl iodide (2 to 3.5 molar) is added in one portion. eq). The contents were stirred at about -30 ° C for 1 hour, further heated to -10 ° C and allowed to stand for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture and the layers were separated. The tetrahydrofuran layer is washed with a mineral acid, preferably hydrochloric acid, and then concentrated to an oily matter containing intermediates (IVa) or (IVb).

Do roztoku medziproduktu (IVa) alebo (IVb) v metanole sa bez predchádzajúceho prečistenia pridá 2 N NaOH, a zmes sa refluxujc pri asi 80 °C až 81 °C 2 až 6 hodín, výhodne 2 hodiny. Zmes sa ochladila na asi 50 °C a pri zníže nom tlaku sa odstráni metanol a potom sa zmes zriedi vodou. Zmes sa potom okyslí pri asi 10 °C opatrným pridávaním 2 N HCI, pri súčasnom udržiavaní pH 6, ďalej sa extrahuje etylacetátom, zatiaľ čo sa uskutoční ďalšie okyslenie na pH 4. Etylacetátová vrstva sa oddelí a hydrolyzovaný produkt sa vyzráža ako kryštalická látka vo forme amónnej soli (V) pomocou pomalého viac ako minútového prídavku metanolického hydroxidu amónneho pri asi 22 °C až 25 °C, pričom nasleduje ochladenie na 5 °C.To a solution of intermediate (IVa) or (IVb) in methanol, 2 N NaOH is added without prior purification, and the mixture is refluxed at about 80 ° C to 81 ° C for 2 to 6 hours, preferably 2 hours. The mixture was cooled to about 50 ° C and methanol was removed under reduced pressure and then diluted with water. The mixture is then acidified at about 10 ° C by the careful addition of 2N HCl while maintaining pH 6, further extracted with ethyl acetate while further acidifying to pH 4. The ethyl acetate layer is separated and the hydrolyzed product precipitates as a crystalline substance in the form of of ammonium salt (V) by slowly adding methanolic ammonium hydroxide over about 22 minutes at about 22 ° C to 25 ° C, followed by cooling to 5 ° C.

Amónna soľ (V) sa opätovne laktonizuje zahriatím v uhľovodíkovom rozpúšťadle napríklad toluéne. Zmes sa suspenduje v toluéne, zahreje a mieša pri asi 100 °C až 110 °C 2 až 10 hodín, výhodne pri asi 105 °C 5 hodín pod prúdom plynného dusíka. Zmes sa potom ochladí na asi 35 °C, pridá sa uhlík. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku pri teplote kúpeľa asi 60 °C na jednu desatinu svojho pôvodného objemu. Laktón sa kryštalizuje z uhľovodíkového rozpúšťadla, napríklad cyklohexánu, aby sa získal simvastatín (Ila) s vysokou čistotou.The ammonium salt (V) is re-lactonized by heating in a hydrocarbon solvent such as toluene. The mixture is suspended in toluene, heated and stirred at about 100 ° C to 110 ° C for 2 to 10 hours, preferably at about 105 ° C for 5 hours under a stream of nitrogen gas. The mixture is then cooled to about 35 ° C and carbon is added. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure at a bath temperature of about 60 ° C to one-tenth of its original volume. The lactone is crystallized from a hydrocarbon solvent such as cyclohexane to give simvastatin (IIIa) of high purity.

Najvýhodnejším uskutočnením spôsobu podľa vynálezu je to, že sa použije amónna soľ kyseliny mevinolínovej (Ic), ako východiskový materiál a premení sa na cyklopropylamid lovastatínu (Illb). Soľ kyseliny mevinolínovej sa suspenduje v toluéne a refluxuje 5 až 6 hodín pri asi 100 °C až 110 °C, a výhodne pri asi 105 °C až 107 °C. Výsledný roztok sa koncentruje na jednu desatinu svojho objemu destiláciou toluénu pri zníženom tlaku pri teplote kúpeľa asi 55 °C až 57 °C. Pri 30 °C sa pridá cyklopropylamid a zmes sa opäť zahrieva 5 až 6 hodín pri asi 40 °C až 50 °C. Toluén a nezreagovaný cyklopropylamid sa oddestilujú pri zníženom tlaku, čim sa získal cyklopropylamid lovastatínu (Illb) v kvantitatívnom výťažku. Takto pripravený cyklický amid sa v nasledujúcom kroku C-metylácie použije podobne, ako je opísané skôr bez ochrany dihydroxy systému, aby sa získal simvastatín (Ila).The most preferred embodiment of the process according to the invention is that the ammonium salt of mevinolinic acid (Ic) is used as the starting material and is converted to lovastatin cyclopropylamide (IIIb). The mevinolinic acid salt is suspended in toluene and refluxed for 5-6 hours at about 100 ° C to 110 ° C, and preferably at about 105 ° C to 107 ° C. The resulting solution was concentrated to one-tenth of its volume by distilling toluene under reduced pressure at a bath temperature of about 55 ° C to 57 ° C. Cyclopropylamide is added at 30 ° C and the mixture is again heated at about 40 ° C to 50 ° C for 5-6 hours. Toluene and unreacted cyclopropylamide were distilled off under reduced pressure to give lovastatin cyclopropylamide (IIIb) in quantitative yield. The cyclic amide thus prepared is used in a subsequent C-methylation step similar to that described above without protecting the dihydroxy system to obtain simvastatin (IIa).

Nasledujúce príklady vynález ďalej objasňujú.The following examples further illustrate the invention.

Príklad 1Example 1

Príprava simvastatínu (Ila) z amónnej soli kyseliny mevinolinovej (Ib) použitím cyklopropylamínuPreparation of simvastatin (IIIa) from the ammonium salt of mevinolinic acid (Ib) using cyclopropylamine

Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[ 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimetyl-8(S)-[[2(S)-metylbutanoyl]oxy]-l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej kyseliny (Illb)Step 1: N-cyclopropyl-7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2 (S), 6 (R) -dimethyl-8 (S) - [[2 (S) amide] 1-methylbutanoyl] oxy] -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid (IIIb)

Amónna soľ kyseliny mevinolínovej (Ic) (12,5 g, 0,296 mol) sa suspendovala v toluéne (400 ml). Zmes sa zahriala a miešala pri 105 °C až 107 °C počas 5 hodín pod prúdom dusíka. Potom sa teplota znížila na 60 °C a oddestilovalo sa asi 350 ml toluénu. Pri 30 °C sa pridal cyklopropylamin (12 ml, 0,172 mol) roztok sa znovu miešal 4 hodiny pri 40 °C až 45 °C. Pri zníženom tlaku a pri teplote kúpeľa 55 °C sa toluén pomaly odstránil, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme živice. HPLC čistota zodpovedá 99,63 %, Ή NMR (CDClj, 300 Mhz): δ 0,495 (m, 2H), δ 0,50 (m, 2H), δ 0,86 (m, 6H), δ 1,08 (m, 6H), δ 2,3 (d, 2H), δ 2,6 (m, IH), δ 3,7 (m, IH), δ 4,18 (m, IH), δ 5,4 (m, IH), δ 5,5 (bt, J-3,0 Hz, IH), δ 5,7 (dd, J=6,l, 9,5 Hz, IH), δ 5,9 (d, J=9,6 Hz, IH), δ 6,2 (bt J=5,3 Hz, IH); IR(CHClj): λ™ 3500 - 3300 (b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760 cm¹.The mevinolinic acid ammonium salt (Ic) (12.5 g, 0.296 mol) was suspended in toluene (400 mL). The mixture was heated and stirred at 105 ° C to 107 ° C for 5 hours under a stream of nitrogen. Then the temperature was lowered to 60 ° C and about 350 ml of toluene was distilled off. Cyclopropylamine (12 mL, 0.172 mol) was added at 30 ° C and the solution was stirred again at 40 ° C to 45 ° C for 4 hours. Under reduced pressure and at a bath temperature of 55 ° C, toluene was slowly removed to give the title compound as a resin. HPLC purity corresponds to 99.63%, Ή NMR (CDCl 3, 300 MHz): δ 0.495 (m, 2H), δ 0.50 (m, 2H), δ 0.86 (m, 6H), δ 1.08 ( m, 6H), δ 2.3 (d, 2H), δ 2.6 (m, IH), δ 3.7 (m, IH), δ 4.18 (m, IH), δ 5.4 ( m, IH), δ 5.5 (bt, J-3.0 Hz, IH), δ 5.7 (dd, J = 6.1, 9.5 Hz, IH), δ 5.9 (d, J = 9.6 Hz, IH), δ 6.2 (bt J = 5.3 Hz, IH); IR (CHCl 3): λ ™ 3500-3300 (b), 3000, 1740, 1660, 1530, 1450, 1210, 860, 760 cm ^-1 .

Táto živica sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez prečistenia.This resin was used directly in the next step without purification.

Krok 2: amid N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro2(S),6(R)-dimetyl-8(S)-[[2,2-dimetylbutanoyl]oxy]-l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej kyseliny (IVb)Step 2: N-cyclopropyl-7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro2 (S), 6 (R) -dimethyl-8 (S) - [[2,2-dimethylbutanoyl] amide oxy] -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid (IVb)

Pyrolidín (13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydro&ráne (50 ml) sa ochladil na -45 °C a pod dusíkom sa pridal n3Pyrrolidine (13.5 mL, 0.163 mol) in tetrahydrofuran (50 mL) was cooled to -45 ° C and n 3 was added under nitrogen.

-butyllítium v hexáne (1,6 M, 100 ml, 0,163 mol) takou rýchlosťou, aby sa udržala teplota od -20 °C do -15 °C. Zmes sa po dokončení adície miešala pri -20 °C až -25 °C 40 minút.-butyllithium in hexane (1.6 M, 100 mL, 0.163 mol) at such a rate as to maintain the temperature from -20 ° C to -15 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at -20 ° C to -25 ° C for 40 minutes.

Roztok zlúčeniny (Illb) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pripravil tak, ako je opísané a potom sa pomaly pridával kanylou, pri súčasnom udržiavaní teploty pod -35 °C v priebehu celej adície. Roztok sa nechal 1 hodinu stáť pri -35 °C až -40 °C. V jednej dávke sa pridal preosiaty, suchý metyljodid (4,82 ml, 0,077 mol). Takto získaný, nie celkom biely, zakalený roztok sa 1 hodinu miešal pri -35 °C až -40 °C, potom sa ohrial na -10 °C a nechal stáť 20 minút. Do reakčnej zmesi sa pridala destilovaná voda (105 ml) a obsah sa 5 minút intenzívne miešal. Vrstvy sa oddelili a horná tetrahyrofúránová vrstva sa podrobila reakcii s IN HCI (105 ml). Tetrahydrofuránová vrstva sa skoncentrovala pri zníženom tlaku na objem asi 40 ml, aby sa vyťažila titulná zlúčenina (IVb), kde r₃ je cyklopropyl.A solution of compound (IIIb) in tetrahydrofuran (300 mL) was prepared as described and then slowly added via cannula, maintaining the temperature below -35 ° C throughout the addition. The solution was allowed to stand at -35 ° C to -40 ° C for 1 hour. Sieved, dry methyl iodide (4.82 mL, 0.077 mol) was added in one portion. The thus obtained, not completely white, cloudy solution was stirred at -35 ° C to -40 ° C for 1 hour, then warmed to -10 ° C and allowed to stand for 20 minutes. Distilled water (105 mL) was added to the reaction mixture, and the contents were stirred vigorously for 5 minutes. The layers were separated and the upper tetrahyrofuran layer was treated with 1N HCl (105 mL). The tetrahydrofuran layer was concentrated under reduced pressure to a volume of about 40 mL to yield the title compound (IVb) where r ₃ is cyclopropyl.

Krok 3: 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-l(S)-naftyl]etyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón (Ila) (simvastatín)Step 3: 6 (R) - [2- [8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (R) -dimethyl-1,2,6,7,8,8a (R)] 1-Hexahydro-1 (S) -naphthyl] ethyl] -4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one (IIIa) (simvastatin)

Do koncentrovaného roztoku z predchádzajúceho kroku obsahujúceho zlúčeninu (IVb) sa pridal vodný roztok NaOH (2N, 25 ml) a metanol (175 ml). Zmes sa 2 hodiny refluxovala pri 80 °C až 81 °C a ochladila na 50 °C. Pri zníženom tlaku sa odstránilo maximum metanolu a zmes sa rozpustila vo vode (90 ml). Okyslenie roztoku sa uskutočnilo opatrným pridávaním 2N HCI (pH 6). Pridalo sa 200 ml etylacetátu a zmes sa prudko premiešavala, zatiaľ čo prebiehalo ďalšie okysľovanie na pH 4. Vrstva etylacetátu sa oddelila od vodnej vrstvy. Roztok hydroxidu amónneho a metanolu v pomere 1 : 1 (10 ml) sa pomaly pridával viac ako 30 minút pri 22 °C až 25 °C. Zrazeniny sa miešali pri 25 °C počas 1,5 hodiny, ochladili na 5 °C a 30 minút miešali pri tejto teplote. Po filtrácii nasledovalo premytie studeným etylacetátom (25 ml) a sušenie vo vákuu pri 35 °C, čím sa získala amónna soľ (V).To a concentrated solution from the previous step containing compound (IVb) was added aqueous NaOH (2N, 25 mL) and methanol (175 mL). The mixture was refluxed at 80 ° C to 81 ° C for 2 hours and cooled to 50 ° C. The maximum of methanol was removed under reduced pressure and the mixture was dissolved in water (90 mL). Acidification of the solution was accomplished by careful addition of 2N HCl (pH 6). 200 mL of ethyl acetate was added and the mixture was vigorously stirred while further acidification continued to pH 4. The ethyl acetate layer was separated from the aqueous layer. A 1: 1 solution of ammonium hydroxide and methanol (10 mL) was slowly added over 30 minutes at 22 ° C to 25 ° C. The precipitates were stirred at 25 ° C for 1.5 hours, cooled to 5 ° C and stirred at this temperature for 30 minutes. Filtration was followed by washing with cold ethyl acetate (25 mL) and drying under vacuum at 35 ° C to give the ammonium salt (V).

Surová amónna soľ (V) z predchádzajúceho kroku (10 g, 0,022 mol) sa suspendovala v toluéne (350 ml). Zmes sa ohriala a miešala pri 105 °C pod prúdom dusíka počas 5 hodín. Roztok sa ochladil na 35 °C, pridalo sa aktivované uhlie (0,5 g) pri súčasnom 0,35 hodinovom miešaní a potom sa roztok prefiltroval cez vrstvu celitu. Filtrát sa ďalej koncentroval vo vákuu na objem 40 ml pri 60 °C kúpeľa. Pridalo sa 125 ml cyklohexánu a roztok sa 15 minút znovu refluxoval a 1 hodinu chladil na 25 °C a ďalej sa chladil 30 minút na 10 °C až 12 °C. Zrazeniny sa miešali pri 10 až 12 °C 30 minút, filtrovali a premyli studeným cyklohexánom (50 ml), vo vákuu vysušili pri 35 °C, aby sa získal biely kryštalický produkt (Ila), ktorý sa ďalej kryštalizoval z bezvodého etanolu, aby sa získal titulný produkt s vyššou ako 99 % čistotou.The crude ammonium salt (V) from the previous step (10 g, 0.022 mol) was suspended in toluene (350 mL). The mixture was heated and stirred at 105 ° C under a stream of nitrogen for 5 hours. The solution was cooled to 35 ° C, activated carbon (0.5 g) was added with stirring for 0.35 hours, and then the solution was filtered through a pad of celite. The filtrate was further concentrated in vacuo to a volume of 40 mL at a 60 ° C bath. 125 ml of cyclohexane were added and the solution was refluxed again for 15 minutes and cooled to 25 ° C for 1 hour and further cooled to 10 ° C to 12 ° C for 30 minutes. The precipitates were stirred at 10-12 ° C for 30 minutes, filtered and washed with cold cyclohexane (50 mL), dried in vacuo at 35 ° C to give a white crystalline product (IIIa), which was further crystallized from anhydrous ethanol to obtained the title product with a purity greater than 99%.

Príklad 2 Príprava simvastatínu (Ila) z lovastatínu (la) použitím cyklopropylamínuExample 2 Preparation of simvastatin (IIIa) from lovastatin (Ia) using cyclopropylamine

Krok 1: amid N-cyklopropyl-7-[ 1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimetyl-8(S)-[2(S)-dimetylbutanoyl]oxy]-1 (S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej kyseliny (IVb)Step 1: N-cyclopropyl-7- [1,2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-2 (S), 6 (R) -dimethyl-8 (S) - [2 (S) amide] -dimethylbutanoyl] oxy] -1 (S) -naphthyl] -3 (R), 5 (R) -dihydroxyheptanoic acid (IVb)

Lovastatín (la) (12,5 g, 0,03 mol) sa suspendoval v cyklopropylamine (13 ml, 0,174 mol) pri 25 °C. Zmes sa pomaly zahrievala na 40 °C až 45 °C a miešala pri tejto teplote 5 hodín. Prebytok amínu sa odparil pri zníženom tlaku a 40 °C kúpeli, aby sa získala titulná zlúčenina vo forme živice. Táto živica sa priamo použila v budúcom kroku bez predchádzajúceho prečistenia.Lovastatin (Ia) (12.5 g, 0.03 mol) was suspended in cyclopropylamine (13 mL, 0.174 mol) at 25 ° C. The mixture was slowly heated to 40 ° C to 45 ° C and stirred at this temperature for 5 hours. The excess amine was evaporated under reduced pressure and a 40 ° C bath to afford the title compound as a resin. This resin was used directly in the next step without prior purification.

Krok 2, 3: zlúčenina (Illb) získaná z predchádzajúceho kroku sa premenila na simvastatín (Ila) rovnakým postupom, ako je opísané v príklade 1.Step 2, 3: the compound (IIIb) obtained from the previous step was converted to simvastatin (IIIa) by the same procedure as described in Example 1.

Príklady 3 a 4Examples 3 and 4

Príprava simvastatínu (Ila) z lovastatínu (la) a amónnej soli kyseliny mevinolínovej (Ic) ako východiskových látokPreparation of simvastatin (IIa) from lovastatin (1a) and the ammonium salt of mevinolinic acid (Ic) as starting materials

Postupovalo sa podľa rovnakých krokov, ako je opísané v príklade 1 a 2, ale na miesto cyklopropylamínu sa použilo ekvimolárne množstvo n-butylamínu.The same steps as described in Examples 1 and 2 were followed, but an equimolar amount of n-butylamine was used instead of cyclopropylamine.

Špecifické uskutočnenia podľa vynálezu sú len ilustratívne. Rad prípadných uskutočnení, ktoré budú zjavné odborníkom v danej oblasti patria do rozsahu nárokov.Specific embodiments of the invention are illustrative only. Numerous embodiments that will be apparent to those skilled in the art are within the scope of the claims.

Claims (20)

1. Spôsob výroby simvastatínu vzorca (Ila) vyznačujúci sa tým, zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) že zahŕňa i) reakciu a R² je -H, Na*, K⁺ alebo NH4⁺, spolu s alkylamínom majúcim vzorec R³NH2, kde R³ je C₃-C₆ n-alkylová alebo cykloalkylová skupina za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) ii) ktorá reaguje s metylačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde R³ je definované, iii) a nasleduje odstránenie R³ skupiny a uzavretie otvoreného pyranónového kruhu zlúčeniny A process for the preparation of simvastatin of formula (IIa), characterized in that the compounds of formula (I ') comprise i) a reaction and R ² is -H, Na *, K ⁺ or NH 4 ⁺ , together with an alkylamine having the formula R ³ NH 2, R ³ is a C ₃ -C ₆ n-alkyl or cycloalkyl group to form a compound of formula (III) ii) which reacts with a methylating agent to give a compound of formula (IV) wherein R ³ is as defined iii) followed by removal of R ³ and closing the open pyranone ring of the compound SK 283319 Β6 všeobecného vzorca (IV) za vzniku simvastatínu vzorca (Ha).Of formula (IV) to form simvastatin of formula (IIa). 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že skupina R³ sa odstráni bez ochrany alebo odstránenia ochrany dvoch hydroxy skupín otvoreného pyranónového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).The process according to claim 1, wherein the R ³ group is removed without protecting or deprotecting the two hydroxy groups of the open pyranone ring of the compound of formula (IV). 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že skupina R³ sa odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zásadou a potom sa výsledná zlúčenina premení v organickom rozpúšťadle za vzniku simvastatínu vzorca (11a).The process according to claim 1, wherein the R ³ group is removed by reacting a compound of formula (IV) with a base and then converting the resulting compound in an organic solvent to give simvastatin of formula (11a). 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že skupina R³ sa odštiepi reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so silnou zásadou, pričom nasleduje reakcia s hydroxidom amónnym za vzniku zlúčeniny vzorca (V) ktorá sa potom premení v toluéne za vzniku simvastatínu vzorca (Ila) podľa nároku 1, ktorý sa purifikuje kryštalizáciou z uhľovodíkového rozpúšťadla.Process according to claim 3, characterized in that the group R ³ is cleaved by reacting a compound of formula (IV) with a strong base, followed by reaction with ammonium hydroxide to give a compound of formula (V) which is then converted in toluene to give simvastatin of formula (IIa) according to claim 1, which is purified by crystallization from a hydrocarbon solvent. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že silnou zásadou je hydroxid sodný.The process according to claim 4, wherein the strong base is sodium hydroxide. 6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je toluén.The process according to claim 3, wherein the organic solvent is toluene. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R³ je cyklopropylová skupina.A process according to claim 1, wherein R ³ is a cyclopropyl group. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R³ je n-butylová skupina.A process according to claim 1 wherein R ³ is an n-butyl group. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že mety lačným činidlom je metylhalogenid.The process of claim 1 wherein the methylating agent is a methyl halide. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že metylačným činidlom je metyljodid.The method of claim 9, wherein the methylating agent is methyl iodide. 11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III) reaguje s metylhalogenidom za prítomnosti zásady.The process according to claim 9, wherein the compound of formula (III) is reacted with a methyl halide in the presence of a base. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zásadou je lítium pyrolidid.The process according to claim 11, wherein the base is lithium pyrrolidide. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R²jeNH₄ ⁺.The process of claim 1 wherein R ^{2 is} NH ₄ ⁺ . 14. Spôsob výroby simvastatínu vzorca (Ila) vyznačujúci sa tým, zlúčeniny štruktúrneho vzorca (ľ) že zahŕňa i) reakciu a R² je -H, Na⁺, K⁺ alebo NH₄ ⁺ s cyklopropylamidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde R³ je cyklopropylová skupina, ii) ktorá reaguje s metylhalogenidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) kde R³ je definované iii) a nasleduje odstránenie R³ skupiny a uzavretie otvoreného pyranónového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) za vzniku simvastatínu vzorca (Ila), podľa nároku 1.A process for producing simvastatin of formula (IIa), characterized in that the compounds of structural formula (I ') comprise i) reaction and R ² is -H, Na ⁺ , K ⁺ or NH ₄ ⁺ with cyclopropylamide to form a compound of formula III wherein R ³ is a cyclopropyl group, ii) which reacts with a methyl halide to form a compound of formula (IV) wherein R ³ is defined iii) followed by removal of the R ³ group and closing the open pyranone ring of a compound of formula (IV) to form simvastatin IIIa), according to claim 1. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, žeR²jeNH₄ ⁺.15. The method according to claim 14, characterized in that r ² is NH ₄ ^+. 16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, žemetylhalogenidjemetyljodid.16. The process of claim 14 wherein the methyl halide is methyl iodide. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (III) sa nechá reagovať s metyljodidom za prítomnosti lítiumpyrolididu.Process according to claim 16, characterized in that the compound of formula (III) is reacted with methyl iodide in the presence of lithium pyrrolidide. 18. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že skupina R³ sa odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zásadou, pričom nasleduje premena výslednej zlúčeniny v organickom rozpúšťadle na simvastatín vzorca (II) podľa nároku 1.The process of claim 14, wherein the R ³ group is removed by reacting a compound of formula (IV) with a base, followed by converting the resulting compound in an organic solvent into the simvastatin of formula (II) according to claim 1. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zásada zahŕňa hydroxid sodný, pričom nasleduje hydroxid amónny.The process of claim 18, wherein the base comprises sodium hydroxide followed by ammonium hydroxide. 20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je toluén.20. The process of claim 18 wherein the organic solvent is toluene.