SK282627B6 - Prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla - Google Patents
Prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla Download PDFInfo
- Publication number
- SK282627B6 SK282627B6 SK399-96A SK39996A SK282627B6 SK 282627 B6 SK282627 B6 SK 282627B6 SK 39996 A SK39996 A SK 39996A SK 282627 B6 SK282627 B6 SK 282627B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- liter
- cyclodextrin
- itraconazole
- composition
- hydroxypropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla, ktorý obsahuje a) itrakonazol alebo saperkonazol; b) hydroxypropyl-beta-cyklodextrín s priemernou molárnou susbtitúciou v rozmedzí od 0,3 do 3 a obsahom nesubstituovaného beta-cyklodextrínu pod 5 %, ako solubilizátor itrakonazolu alebo saperkonazolu; c) vodné kyslé médium, ako hlavný kvapalný nosič; d) 1 až 20 % objemových alkoholického ko-rozpúšťadla zvoleného zo súboru skladajúceho sa z etanolu, propylénglykolu a glycerolu; e) jedno alebo viac farmaceuticky vhodných intenzívnych sladidiel a jedno alebo viac objemových sladidiel; a f) jednu alebo viac farmaceuticky vhodných príchutí.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových perorálnych prostriedkov obsahujúcich antifúngálne činidlá, ktoré majú nízku rozpustnosť vo vodných médiách, najmä ítrakonazol alebo saperkonazol.
Doterajší stav techniky
Vývoj účinných farmaceutických prostriedkov na báze azolových antifungálnych zlúčenín, ako je napríklad itrakonazol a saperkonazol, je významne komplikovaný skutočnosťou, že sú tieto antifúngálne činidlá veľmi obmedzene rozpustné vo vode. Rozpustnosť a biologickú dostupnosť týchto zlúčenín je možné zvýšiť prevedením do komplexu s cyklodextrínmi alebo ich derivátmi, ako je to opísané vo NO 85/02767 a US 4 764 604. Alternatívne je možné itrakonazol a saperkonazol spracovať na silne kyslé prostriedky (s hodnotou pH 1,5 alebo nižšou), v ktorých sú účinné prísady sčasti rozpustené. Také silné kyslé prostriedky sú samozrejme na orálne podávanie bezcenné. Vo vodných prostriedkoch obsahujúcich pomocné rozpúšťadlo, ako je polyetylénglykol, PEG 400, je itrakonazol úplne rozpustený pri pH v rozmedzí od 2,3 do 2,5. Také kyslé prostriedky sa však ťažko vyrábajú, sú chuťovo málo prijateľné pre pacientov a majú najmä zlú biologickú dostupnosť. Po podaní sa tieto prostriedky totiž môžu nezvratné vyzrážať, napríklad v žalúdku. Napriek tomu, že sa zdá, že by kyslé prostriedky obsahujúce cyklodextrín alebo jeho derivát mohli predstavovať samozrejmú alternatívu, ukázalo sa, že trpia radom podobných problémov, tzn. ťažko sa vyrábajú, majú nízku stabilitu (skladovateľnosť) a chuťovú prijateľnosť pre pacientov a majú nespoľahlivú absorpciu. V krátkosti je možné zhrnúť, že stále existuje značný dopyt po ľahko vyrobiteľných antifungálnych činidlách s dobrou biologickou dostupnosťou a prijateľnými organoleptickými vlastnosťami na orálne podávanie.
Medzinárodná prihláška PCT publikovaná pod číslom WO-93/19061 dňa 30. septembra 1993 uvádza, že jednotlivé izoméry itrakonazolu (a saperkonazolu) vo vodnej cyklodextrínovej kompozícii majú vyššiu rozpustnosť ako itrakonazol a saperkonazol samotný (ktorý sa skladá zo zmesi štyroch izomérov). Táto prihláška sa však netýka prijateľnosti týchto kompozícií z hľadiska chuti.
V publikácii J. Hostetler et al. „Effect of cyclodextrin on the pharmacology of antifúngal oral azoles“, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, február 1992, str. 477 až 480, sú opísané rôzne vodné orálne roztoky saperkonazolu a itrakonazolu [jedna verzia používa hydroxypropylcyklodextrín (HPCD) v okyslenom roztoku, ktorý tiež obsahuje propylénglykolj. Tieto roztoky sa podávajú myšiam sondou, tzn. priamo do žalúdka, a porovnáva sa biodostupnosť účinných prísad v rôznych vehikulách.
US 4 916 134 uvádza sériu nových antifungálnych činidiel. Príklady 12 a 13 opisujú perorálne kompozície s nízkou dávkou účinnej zložky (0,1 % hmotnosť/objem), ktoré sú prakticky nevodné, ale obsahujú alkoholické rozpúšťadlo (polyetylénglykol alebo glycerol) a neobsahujú cyklodextrínové komplexotvomé činidlo.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje
a) itrakonazol alebo saperkonazol;
b) hydroxypropyl-p-cyklodextrín s priemernou molámou substitúciou v rozmedzí od 0,3 do 3 a obsahom nesubstituovaného β-cyklodextrínu pod 5 %, ako solubilizátor itrakonazolu alebo saperkonazolu;
c) vodné kyslé médium ako hlavný kvapalný nosič;
d) 1 až 20 % objemových alkoholického ko-rozpúšťadla zvoleného zo súboru skladajúceho sa z etanolu, propylénglykolu a glycerolu;
e) jedno alebo viac farmaceutický vhodných intenzívnych sladidiel a jedno alebo viac objemových sladidiel; a
f) jednu alebo viac farmaceutický vhodných príchutí. Alkoholické pomocné rozpúšťadlo významne zjednodušuje výrobu prostriedku podľa vynálezu.
Prostriedky podľa vynálezu sú upravené prísadou jedného alebo viacerých farmaceutický vhodných sladidiel a jednej alebo viacerých farmaceutický vhodných príchutí tak, aby boli chuťovo prijateľné pre pacientov.
Prostriedky podľa vynálezu s nízkou dávkou účinnej látky sa hodia na liečbu pacientov, ktorí sú postihnutí fungálnymi infekciami, najmä na liečbu pacientov postihnutých AIDS s orálnou candidiasis. Potreba vyvinúť spoľahlivé prostriedky na báze intrakonazolu a saperkonazolu je pri tejto indikácii osobitne dôležitá vzhľadom na vývoj kmeňov Candida, ktoré sú rezistentné proti flukonazolu. Na dosiahnutie zmysluplnej hladiny v plazme je obyčajne potrebná minimálna dávka 400 mg/deň. Vhodné orálne prostriedky obyčajne obsahujú asi 5 až asi 15 g/liter, prednostne asi 10 g/liter účinnej prísady.
Prostriedky podľa vynálezu s vysokou dávkou účinnej látky sa hodia na liečbu pacientov postihnutých systemickými fungálnymi infekciami. Vhodné orálne prostriedky na potlačenie systemických fúngálnych infekcií obyčajne obsahujú asi 30 až asi 50 g/liter, prednostne asi 40 g/liter účinnej prísady.
Prostriedky podľa vynálezu sa tiež hodia na liečbu fungálnych infekcií nehumánnych živočíchov, najmä na liečbu dermatofytóz.
Itrakonazol, tzn. (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, je širokospcktráina antifungálna zlúčenina, ktorá bola vyvinutá na orálne, parenterálne a topické použitie a ktorá je zverejnená v US 4 267 179. Jej difluóranalóg, ktorý je označovaný názvom saperkonaaol, tzn. (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metoxylfenylj-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, má zlepšenú účinnosť proti Aspergiilus spp., aje opísaný v US 4 916 134.
Ako vhodné deriváty cyklodextrínu je možné uviesť a-, β- a gama-cyklodextrín alebo ich étery a zmesové étery, v ktorých je jedna alebo viaceré hydroxyskupiny anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaných alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou: hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetylskupinou, hydroxypropylskupinou alebo hydroxybutylskupinou: karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä karboxymetylskupinou alebo karboxyetylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíku v alkylovom zvyšku, najmä acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou alebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všetky alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú vždy 1 až 6 atómov uhlíka, najmä karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxymetoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, najmä 2-acetyloxypropylskupinou. Ako pozoruhodné komplexy vytvárajúce činidlá a/alebo solubilizátory je možné uviesť najmä β-cyklodextrín, 2,6-dimetyl-(3-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-(P-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-gama-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl-gama-cyklodextrín a (2-karboxymetoxy)propyl-P-cyklodextrín, najmä potom 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrín.
Pod označením „zmesové étery“ sa rozumejú deriváty cyklodextrínu rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropyl skupinou a hydroxyetylskupinou.
Ako meradlá priemerného počtu mol alkoxylových jednotiek v 1 mol anhydroglukózy sa používa priemerná moláma substitúcia (M. S.). V cyklodextrínových derivátoch, ktoré prichádzajú do úvahy na použitie v prostriedkoch podľa tohto vynálezu je vhodná hodnota M. S. v rozmedzí od 0,125 do 10, najmä od 0,3 do 3, najmä potom od 0,3 do 1,5. Prednostné rozmedzie hodnoty M. S. je asi 0,3 až asi 0,8 a najmä asi 0,35 až asi 0,5 a najvýhodnejšia je asi 0,4. Hodnoty priemernej molámej substitúcie stanovené LdMR alebo IR ležia prednostne v rozmedzí od 0.3 do 1, najmä potom od 0,55 do 0,75. Pod pojmom priemerný stupeň substitúcie (D. S.) sa rozumie priemerný počet substituovaných hydroxyskupín v jednotke anhydroglukózy. V derivátoch cyklodextrínu, ktoré prichádzajú do úvahy na použitie v prostriedkoch podľa tohto vynálezu leží D. S. v rozmedzí od 0,125 do 3, najmä od 0,2 do 2 alebo od 0,2 do 1,5. Prednostná hodnota D. S. leží v rozmedzí od asi 0,2 do asi 0,7, najmä potom od asi 0,35 do asi 0,5 a najvýhodnejšia je asi 0,4. Hodnoty priemerného stupňa substitúcie stanovené NMR alebo IR ležia prednostne v rozmedzí od 0,3 do 1, najmä potom od 0,55 do 0,75.
Ako hydroxyalkylderiváty β- a gama-cyklodextrínu na použitie v prostriedkoch podľa tohto vynálezu je najmä možné uviesť čiastočne substituované deriváty cyklodextrínu, ktoré majú nasledujúci priemerný stupeň alkylácie hydroxyskupín v rôznych polohách anhydroglukózových jednotiek: asi 0 až 20 % v polohe 3, asi 2 až 70 % v polohe 2 a asi 5 až 90 % v polohe 6. Prednostne je množstvo nesubstituovaného alebo gama-cyklodextrínu nižšie ako 5 %, najmä nižšie ako 1,5 %, vztiahnuté na celý obsah cyklodextrínu. Ďalším osobitne zaujímavým derivátom cyklodextrínu je štatisticky metylovaný β-cyklodextrín.
Najväčšia prednosť sa z derivátov cyklodextrínu pri použití podľa vynálezu venuje sčasti substituovaným éterom β-cyklodextrínu alebo zmesovým éterom obsahujúcim hydroxypropylové, hydroxyetylové a najmä 2-hydroxypropylové a/alebo 2-(l -hydroxypropylové) substituenty.
Derivátom cyklodextrínu, ktorému sa pri použití v prostriedkoch podľa tohto vynálezu venuje najväčšia prednosť, je hydroxypropyl^-cyklodextrín s hodnotou M. S. v rozmedzí od 0,35 do 0,50, ktorý obsahuje menej ako 1,5 nesubstituovaného β-cyklodextrínu. Hodnoty priemernej molámej substitúcie stanovené NMR alebo IR ležia prednostne v rozmedzí od 0,55 do 0,75.
Substituované cyklodextríny je možné pripraviť spôsobmi opísanými v US 3 459 731, EP-A 0 149 197, EP-A 0 197 571, US 4 535 152, NO 90112035 a GB 2 189 245. Ako ďalšie citácie obsahujúce opis cyklodextrínov na použitie v prostriedkoch podľa tohto vynálezu a zároveň tiež informácie, ktoré je možné použiť ako vodidlo pri ich príprave, purifikácii a analýze, je možné uviesť: „Cyclodextrin Technology“, József Szejtli, Kluver Academic Publishers (1988) kapitola Cyclodextrins in Pharmaceuticals: „Cyclodextrin Chemistry“, M. L. Bender et al., SpringerVerlag, Berlín (1978); „Advances in Carbohydrate Chemistry“, zv. 12 vyd. M. L. Wolfrom, Academic Press, New York C157), kapitola The Schardinger Dextrins, Dexter French str. 189 až 260: „Cyclodextrins and their Inclusions Complexes“, 3. Saejtli, Akademiai Kiado, Budapešť, Maďarsko (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, str. 66 až 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, str. 343 až 361 (1981); A. P. Croft a R. A. Bartsch, Tetrahedron, 39, str. 1417 až 1474 (1983); Irie et al. Pharmaceutical Research, 5, str. 713 až 716, (1988); Pitá et al. Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); DE 3118218; DE 3 317 064; EP-A-94 157; US 4 659 696 a US 4 383 992. Orálne prostriedky s nízkou dávkou účinnej látky podľa tohto vynálezu obyčajne obsahujú asi 200 až asi 600, prednostne asi 400 g/iiter cyklodextrínu. Orálne prostriedky s vysokou dávkou účinnej látky podľa tohto vynálezu obyčajne obsahujú asi 500 až asi 800, prednostne asi 600 g/liter derivátu cyklodextrínu.
Na zvýšenie rýchlosti rozpúšťania zle rozpustného antifungálneho činidla v priebehu výrobného procesu sa v prostriedkoch podľa vynálezu používa alkoholické pomocné rozpúšťadlo. Na tento účel sa venuje prednosť alkoholickým pomocným rozpúšťadlom, ktoré majú dobrú rozpúšťaciu schopnosť pre itrakonazol a/alebo saperkonazol, ako je najmä etanol, propylénglykol a glycerol, najmä propylénglykol. Bez použitia alkoholického pomocného rozpúšťadla sa itrakonazol alebo saperkonazol rozpúšťa vo vodnom kyslom cyklodextrínovom médiu veľmi pomaly a je pritom nutné miešať viskóznu suspenziu neprijateľne dlhý čas, aby sa dosiahlo jeho rozpustenie. Prídavok alkoholického pomocného rozpúšťadla v množstve asi 1 % objemového až asi 20 % objemových, prednostne asi 10 % objemových, zvyšuje rýchlosť rozpúšťania antifungálneho činidla vo vodnom kyslom cyklodextrínovom médiu prinajmenšom päťkrát (pokiaľ sa použije v koncentrácii 10 % objemových) a tým sa významne skracuje a zjednodušuje postup výroby.
Ako hlavný (objemový) kvapalný nosič sa používa kyslé vodné médium. Kyslosť tohto nosiča sa prednostne nastavuje pomocou silnej farmaceutický vhodnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková. Biodostupnosť antifungálneho činidla a organoleptické vlastnosti orálnych prostriedkov na jeho báze sú kyslosťou ovplyvnené v opačnom smere. Optimálny účinok je možné dosiahnuť pri pH 2,0 ±0,1. Pri tejto hodnote pH je možné získať dostatočne stabilný a biodostupný antifungálny prostriedok s prijateľnými organoleptickými vlastnosťami.
Nie je prekvapujúce, že až dosiaľ opísané prísady poskytujú pri svojom zmiešaní elixír s veľmi výraznou chuťou. Okrem kyslej chuti, ktorá je spôsobená nízkou hodnotou pH, je tento elixír navyše horký, čo je spôsobené účinnou prísadou a pripadne tiež pomocným rozpúšťadlom (ako je tomu napríklad v prípade propylénglykolu). Optimálne zamaskovanie chuti je možné dosiahnuť pri použití dvoch typov adjuvantov, totiž farmaceutický vhodných sladidiel a príchutí. Sladidlá sú dôležitejšími prísadami v prípravkoch s nízkou dávkou účinnej látky, zatiaľ čo príchuti sú dôležitejšie v prostriedkoch s vysokou dávkou účinnej látky.
Farmaceutický vhodné sladidlá prednostne obsahujú aspoň jedno silné sladidlo, ako je sacharín, sodná alebo vápenatá soľ sacharínu, aspartám, draselná soľ acesulfámu, cyklamát sodný, alitám, dihydrochalkónové sladidlo, monelin, steviozid alebo sukralóza (4,ľ,6'-trichlór-4,ľ,6'-trideoxygalaktosacharóza, prednostne sacharín, sodná alebo vápenatá soľ sacharínu a prípadne objemové sladidlo, ako je sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.
Silné sladidlo sa účelne používa v nízkych koncentráciách. Tak napríklad koncentrácia sodnej soli sacharínu môže ležať v rozmedzí od 0,4 do 1 g/liter, vztiahnuté na celkový objem finálneho prostriedku. Táto koncentrácia je prednostne pri prostriedkoch s nízkou dávkou účinnej látky asi 0,6 g/liter a pri prostriedkoch s vysokou dávkou účinnej látky asi 0,8 g/liter. Objemové sladidlo sa môže účinne používať vo väčších množstvách v rozmedzí od asi 100 do asi 350, prednostne od asi 100 do asi 150 g/liter. V prípade prostriedkov s vysokou dávkou účinnej látky sa derivát cyklodextrínu správa ako objemové sladidlo a nemusí sa pridávať žiadne z uvedených objemových sladidiel.
Z farmaceutický vhodných príchutí, ktoré môžu maskovať horkú chuť účinných prísad v prostriedkoch s nízkou dávkou účinnej látky, sa prednostne používajú ovocné príchuti, ako je čerešňová a malinová príchuť, príchuť čiernej ríbezle alebo jahodová príchuť. Veľmi dobré výsledky, tak pokiaľ sa týka fyzikálno-chemickej stálosti, ako aj pokiaľ sa týka organoleptickej prijateľnosti, sa pri prostriedku na báze itrakonazolu dosahuje pri použití kombinácie dvoch čerešňových príchutí. V prostriedkoch s vysokou dávkou účinnej látky je nutné použiť silnejšiu príchuť, ako je karamelová čokoládová príchuť (Caramei Chocolate), matová príchuť (Mint Cool), príchuť Fantasy a podobné farmaceutický vhodné silné esencie. Každá z týchto príchutí môže byť obsiahnutá vo finálnom prostriedku v koncentrácii v rozmedzí od 0,5 do 20 g/liter. Výhodne sa používajú kombinácie takých silných príchutí. Prednostne sa používajú príchuti, ktoré nepodliehajú žiadnym zmenám alebo strate chuti a farby v kyslých podmienkach, ktoré v prostriedku panujú.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prednostný prostriedok s vysokou dávkou účinnej látky podľa vynálezu obsahuje, vztiahnuté na jeden liter prostriedku, nasledujúce množstvo týchto látok:
(a) 40 g/liter itrakonazolu, (b) 600 g/liter hydroxypropyl-p-cyklodextrínu, (c) 100 ml/liter propylénglykolu, (d) kyselinu a bázu na nastavenie hodnoty pH prostriedku do rozmedzia 2,0 ±0,1, (e) 0,8 g/liter sodnej soli sacharínu, (f) do 10 g/liter jednej alebo viacerých silných príchutí a, (g) vodu do 1 litra.
Prednostný prostriedok s nízkou dávkou účinnej látky podľa vynálezu obsahuje, vztiahnuté na jeden liter prostriedku, nasledujúce množstvo týchto látok:
(a) 10 g/liter itrakonazolu, (b) 400 g/liter hydroxypropyl-P-cyklodextrínu, (c) 100 ml/liter propylénglykolu, (d) kyselinu a bázu na nastavenie hodnoty pH prostriedku do rozmedzia 2,0 ±0,1, (e) 0,6 g/liter sodnej soli sacharínu, (í) 190 ml/liter sorbitolového (70 %) nekryštalizujúceho roztoku, (g) až do 10 g/liter jednej alebo viacerých čerešňových príchutí, (h) vodu do 1 litra.
Uvedený prostriedok s nízkou dávkou účinnej látky môže prípadne ďalej obsahovať až do 1 g/liter, najmä 0,2 g/liter karamelového sladidla.
Podobné prostriedky je možné vyrobiť pri použití saperkonazolu, pritom však môže byť venovaná prednosť iným príchutiam.
Výroba uvedených prostriedkov zahŕňa nasledujúce stupne:
(a) účinná prísada sa rozpustí v alkoholickom pomocnom rozpúšťadle a kyseline:
(b) cyklodextrín sa rozpustí vo vode a k vzniknutému roztoku sa pridá roztok vyrobený v stupni (a), pričom vzniknutá zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity (c) pridá sa jedno alebo viaceré sladidlá a jedna alebo viaceré príchuti:
(d) kyslosť sa nastaví na pH 2,0 ±0,1 a (e) prostriedok sa zriedi na konečný objem.
Pri konkrétnej výrobe jedného litra uvedeného prednostného prostriedku sa postupuje takto:
K 100 ml propylénglykolu sa pridá 3,76 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkové a vzniknutá zmes sa mieša a mierne zahrieva. K tejto zmesi sa pridá 10 g itrakonazolu a v miešaní sa pokračuje až do dosiahnutia homogenity. V oddelenej nádobe sa 400 g hydroxypropyl-P-cyklodextrínu rozpustí v 400 ml destilovanej vody. K roztoku cyklodextrínu sa za miešania pomaly pridá roztok účinnej prísady. Potom sa k zmesi pridá roztok sorbitolu (190 ml) a vzniknutá zmes sa mieša až do dosiahnutia homogenity. Sodná soľ' sacharínu (0,6 g) sa rozpustí v 50 ml destilovanej vody a vzniknutý roztok sa pridá k uvedenej zmesi. Potom sa k vzniknutej zmesi pridajú príchuti a jej pH, ktoré má hodnotu 1,7, sa 10 N roztokom hydroxidu sodného nastaví na hodnotu 2,0 ±0,1. Výsledný roztok sa zriedi destilovanou vodou na konečný objem 1 litra. Farmaceutická dávkovacia farma sa získa tak, že sa vzniknutý' roztok prefdtruje a naplní do vhodných nádob, napríklad do 100 ml sklenených fľaštičiek so skrutkovacím uzáverom. Farmaceutická dávkovacia forma výhodne obsahuje nad roztokom minimálny objem vzduchu a prednostne tvorí atmosféru nad roztokom inertný plyn, ako napríklad dusík. Dosiahnutie maximálnej skladovateľnosti vzniknutej liekovej formy na orálne podávanie napomáha okrem vylúčenia vzduchu (kyslíka) skladovanie pri teplotách pod 25 °C.
V prípade jednoduchších prostriedkov, ktoré neobsahujú žiadne príchuti a/alebo sladidlá, sa stupeň (c) sčasti alebo úplne vypustí z uvedenej výrobnej sekvencie.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla, vyznačujúci sa tým, že obsahujea) itrakonazol alebo saperkonazol;b) hydroxypropyl-3-cyklodextrín s priemernou molámou substitúciou v rozmedzí od 0,3 do 3 a obsahom nesubstituovaného β-cyklodextrínu pod 5 % ako solubilizátor itrakonazolu alebo saperkonazolu;c) vodné kyslé médium ako hlavný kvapalný nosič;d) 1 až 20 % objemových alkoholického ko-rozpúšťadla zvoleného zo súboru skladajúceho sa z etanolu, propylénglykolu a glycerolu;e) jedno alebo viac farmaceutický vhodných intenzívnych sladidiel ajedno alebo viac objemových sladidiel; af) jednu alebo viac farmaceutický vhodných príchutí.
- 2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že ako hydroxypropyl-P-cyklodextrín obsahuje produkt s priemernou molámou substitúciou v rozmedzí od 0,35 do 0,50 a obsahom nesubstituovaného β-cyklodextrínu pod 1,5 %
- 3. Prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že ako alkoholické ko-rozpúšťadlo obsahuje propylénglykol.
- 4. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že jeho pH je 2,0 ±0,1.
- 5. Prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že intenzívne sladidlo je zvolené zo súboru zahŕňajúceho sacharín a sodnú alebo vápenatú soľ sacharínu a objemové sladidlo je zvolené zo súboru zahŕňajúceho sorbitol, mannitol, fruktózu, sacharózu, maltózu, glukózu, karamel a med.
- 6. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje, vztiahnuté na jeden liter prostriedku:(a) 40 g/liter itrakonazolu, (b) 600 g/liter hydroxypropyl-p-cyklodextrínu, (c) 100 ml/liter propylénglykolu, (d) kyselinu a bázu na nastavenie hodnoty pH prostriedku do rozmedzia 2,0 ±0,1, (e) 0,8 g/liter sodnej soli sacharínu, (f) do 10 g/liter jednej alebo viacerých príchutí a (g) vodu do 1 litra.
- 7. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje, vztiahnuté na jeden liter prostriedku:(a) 10 g/liter itrakonazolu alebo saperkonazolu, (b) 400 g/liter hydroxypropyl-p-cyklodextrínu, (c) 100 ml/liter propylénglykolu, (d) kyselinu a bázu na nastavenie hodnoty pH prostriedku do rozmedzia 2,0 ±0,1, (e) 0,6 g/liter sodnej soli sacharínu, (f) 190 ml/liter sorbitolového (70 %) nekryštalizujúceho roztoku, (g) až do 10 g/liter jednej alebo viacerých príchutí, (h) 0,2 g/liter karamelového sladidla a (i) vodu do 1 litru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12950493A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
| PCT/EP1994/003169 WO1995008993A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Oral formulations of an antifungal |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39996A3 SK39996A3 (en) | 1996-12-04 |
| SK282627B6 true SK282627B6 (sk) | 2002-10-08 |
Family
ID=22440301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK399-96A SK282627B6 (sk) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5707975A (sk) |
| EP (1) | EP0721337B1 (sk) |
| JP (1) | JP3034048B2 (sk) |
| CN (1) | CN1086579C (sk) |
| AP (1) | AP630A (sk) |
| AT (1) | ATE209916T1 (sk) |
| AU (1) | AU692180B2 (sk) |
| CA (1) | CA2170622C (sk) |
| CY (1) | CY2272B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288026B6 (sk) |
| DE (1) | DE69429359T2 (sk) |
| DK (1) | DK0721337T3 (sk) |
| ES (1) | ES2169087T3 (sk) |
| FI (1) | FI115443B (sk) |
| HK (1) | HK1010689A1 (sk) |
| HU (1) | HU221632B1 (sk) |
| IL (1) | IL111093A (sk) |
| MY (1) | MY111136A (sk) |
| NO (1) | NO308985B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ273619A (sk) |
| OA (1) | OA10276A (sk) |
| PH (1) | PH31594A (sk) |
| PL (1) | PL313731A1 (sk) |
| PT (1) | PT721337E (sk) |
| RO (1) | RO115114B1 (sk) |
| RU (1) | RU2118899C1 (sk) |
| SG (1) | SG48826A1 (sk) |
| SK (1) | SK282627B6 (sk) |
| TW (1) | TW349870B (sk) |
| WO (1) | WO1995008993A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA947619B (sk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69733664T3 (de) | 1996-04-19 | 2011-04-14 | Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles | Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen |
| ID26104A (id) | 1997-10-22 | 2000-11-23 | Jens Ponikau | Metoda-metoda dan bahan-bahan untuk mengobati dan mencegah radang jaringan mukosa |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| CN1156461C (zh) | 1999-03-24 | 2004-07-07 | R·P·希拉技术股份有限公司 | 改良的水溶性药物制剂 |
| CA2371940C (en) | 1999-03-31 | 2008-07-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
| AU5975700A (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
| CA2291346A1 (en) | 1999-11-26 | 2001-05-26 | Bernard Charles Sherman | Antifungal solutions |
| US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
| BR0207930A (pt) * | 2001-03-05 | 2004-03-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composições farmacêuticas lìquidas com sabor mascarado |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| EP1494998A2 (en) | 2002-03-01 | 2005-01-12 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| AU2003243354A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| CA2489984A1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US8183290B2 (en) * | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| CA2440172C (en) * | 2003-09-05 | 2011-01-11 | Bernard Charles Sherman | Itraconazole solution |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| WO2005055952A2 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
| GR1005154B (el) * | 2005-02-09 | 2006-03-13 | Verisfield (Uk) Ltd. | Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον |
| JP2009502258A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-01-29 | ノミール・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法 |
| WO2007047253A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
| CL2007002026A1 (es) * | 2006-07-13 | 2008-06-06 | Los Angeles Biomed Res Inst | Composicion que comprende al menos un compuesto quelante de hierro y al menos un agente antifungico; y metodo para el tratamiento o prevencion de una condicion fungica. |
| CN102218044A (zh) | 2006-12-04 | 2011-10-19 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US20100009009A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Micropure, Inc. | Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections |
| US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| RU2011142173A (ru) | 2009-03-19 | 2013-04-27 | ЛОС-АНДЖЕЛЕС БАЙОМЕДИКАЛ РИСЕРЧ ИНСТИТЬЮТ ЭТ ХАБОР-ЮСиЭлЭй МЕДИКАЛ СЕНТР | Вакцинные композиции и способы лечения мукоромикоза и других грибковых заболеваний |
| NZ613167A (en) * | 2010-12-16 | 2015-09-25 | Univ Texas | Azole pharmaceutical formulations for parenteral administration and methods for preparing and using the same as treatment of diseases sensitive to azole compounds |
| CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
| CN103230363A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-08-07 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗真菌的口服溶液 |
| CA3020197C (en) | 2017-09-01 | 2024-06-04 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
| RU2707286C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения |
| CN114191386B (zh) * | 2021-12-26 | 2024-03-12 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种波生坦口服溶液的制备方法 |
| CN114191387A (zh) * | 2021-12-26 | 2022-03-18 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种伏立康唑口服液的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| PT631578E (pt) * | 1992-03-18 | 2001-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Estereoisomeros de itraconazol e saperconazol |
-
1994
- 1994-09-08 PH PH48937A patent/PH31594A/en unknown
- 1994-09-08 TW TW083108274A patent/TW349870B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 AP APAP/P/1996/000792A patent/AP630A/en active
- 1994-09-22 PT PT94927639T patent/PT721337E/pt unknown
- 1994-09-22 AU AU76979/94A patent/AU692180B2/en not_active Expired
- 1994-09-22 RU RU96108776A patent/RU2118899C1/ru active
- 1994-09-22 WO PCT/EP1994/003169 patent/WO1995008993A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-22 HU HU9600804A patent/HU221632B1/hu unknown
- 1994-09-22 CZ CZ1996823A patent/CZ288026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 SG SG1996002179A patent/SG48826A1/en unknown
- 1994-09-22 CA CA002170622A patent/CA2170622C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 DK DK94927639T patent/DK0721337T3/da active
- 1994-09-22 DE DE69429359T patent/DE69429359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 PL PL94313731A patent/PL313731A1/xx unknown
- 1994-09-22 ES ES94927639T patent/ES2169087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 CN CN94193602A patent/CN1086579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 EP EP94927639A patent/EP0721337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 US US08/604,950 patent/US5707975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 SK SK399-96A patent/SK282627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 RO RO96-00673A patent/RO115114B1/ro unknown
- 1994-09-22 JP JP7510099A patent/JP3034048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 AT AT94927639T patent/ATE209916T1/de active
- 1994-09-22 NZ NZ273619A patent/NZ273619A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 MY MYPI94002583A patent/MY111136A/en unknown
- 1994-09-29 IL IL11109394A patent/IL111093A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 ZA ZA947619A patent/ZA947619B/xx unknown
-
1996
- 1996-03-27 NO NO961233A patent/NO308985B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 OA OA60806A patent/OA10276A/en unknown
- 1996-03-29 FI FI961436A patent/FI115443B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111559A patent/HK1010689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200025A patent/CY2272B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282627B6 (sk) | Prostriedok na orálne podávanie antifungálneho činidla | |
| US6407079B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| EP1267941B1 (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof | |
| DK175288B1 (da) | Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| EP0900088B1 (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts | |
| EP2402008B1 (en) | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| US20050250738A1 (en) | Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin | |
| PL179619B1 (pl) | Kompozycja przylepna do sluzówki w postaci emulsji lub roztworu wodnego PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0811386B1 (en) | Method of selecting a salt for making an inclusion complex | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| US11141417B2 (en) | Voriconazole inclusion complexes | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| ZA200207221B (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof. | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20140922 |