SK282570B6 - Antagonisty progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčného maternicového krvácania - Google Patents

Antagonisty progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčného maternicového krvácania Download PDF

Info

Publication number
SK282570B6
SK282570B6 SK1219-96A SK121996A SK282570B6 SK 282570 B6 SK282570 B6 SK 282570B6 SK 121996 A SK121996 A SK 121996A SK 282570 B6 SK282570 B6 SK 282570B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
treatment
bleeding
estradien
progesterone antagonists
Prior art date
Application number
SK1219-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK121996A3 (en
Inventor
Kristof Chwalisz
Klaus St�Ckemann
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK121996A3 publication Critical patent/SK121996A3/sk
Publication of SK282570B6 publication Critical patent/SK282570B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Je opísané použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčných maternicových krvácaní, ako sú metrorágie, menorágie a hypermenorea.ŕ

Description

Vynález sa týka použitia aspoň jednej zlúčeniny s progesterónantagonistickým účinkom (PA) na výrobu liekov na ošetrenie dysfúnkčného maternicového krvácania.
Doterajší stav techniky
Dysfunkčné maternicové krvácanie (dysfunktio-nal or abnormal utcrine bleeding, Metrorrhagien und Menorragien, Hypermenorrhea) sú patologické krvácania, ktoré nie sú odvodzované z organických zmien v maternici (ako je napríklad endometrialkarcinóm, myómy, polypy a podobne), zo systemických porúch koagulácie alebo z patologického tehotenstva (napríklad ektopické tehotenstvo, hrozba potratu) (Američan College of Obstetricians and Gynecologists, 1982).
Priemerná strata krvi počas normálnej menštruácie je asi 30 ml, pričom perióda trvá priemerne 5 dní. Keď prestúpi menštruačná strata krvi 80 ml, potom sa hodnotí ako patologická (Záhradník H. P. (1992), Menstruation, Käser O. a kol. (edícia), Gynäkologie und Geburtshilfc, diel 1/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 7.31-7.51).
Metrorágie sa definujú ako bezbolestné alebo bolestivé krvácania, ktorých menštruačné a cyklické zaradenie je nemožné. Pri trvaní viac ako 7 dní je strata krvi často vyššia ako 80 ml.
Menorágia je bezbolestná alebo bolestivá menštruácia, normálne každých 27 až 28 dní, ktorá pri trvaní cez 7 dní väčšinou prináša zvýšenú stratu krvi, vyššiu ako 80 ml.
Hypermenorea je definovaná ako bezbolestná alebo bolestivá menštruácia, normálne každých 27 až 28 dní, počas 4 až 5 dní pri zvýšenej strate krvi cez 80 ml.
Dysfunkčné maternicové krvácanie (prevažne metrorágie a menorágie) sú typické pre adolescenciu a pre obdobie klimaktéria, pri ktorých často dochádza k poruchám zrenia folikúl, anovulácii a perzistencii žltého telieska a folikúl. Incidencia dysfunkčných maternicových krvácaní je vysoká a predstavuje jeden z najčastejších podkladov pre gynekologické diagnózy pre ženy v reprodukčnom veku. Konzultačná hodnota dysfúnkčného maternicového krvácania j e 33 % v reprodukčnom veku a 69 % v perimenopauzálnom a postmenopauzálnom období (Mencaglia L., Perino A., Hamon J. (1987), Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding, J. Reprod. Med. 32: 577).
Mnohotvámosť používaných terapií pri dysfunkčných maternicových krvácaniach je nepriamym dôkazom preto, že patogenéza tohto ochorenia ešte nie je objasnená a účinná terapia doteraz neexistuje. V súčasnosti sa dysfunkčné maternicové krvácania ošetrujú gestagénmi (napríklad 10 mg medroxyprogesterónacelátu denne alebo 0,7 až 1,0 mg noretindroneacetátu denne, vždy počas 10 až 14 dní, vysoko dávkovanou kombináciou estrogén/gestagén počas 10 až 14 dní alebo tiež neestroidálnymi inhibítormi cyklooxygenázy (napríklad kyselina mefénamínová, naproxén a ibuprofén) a LHRH-agonisty (Cowan B.D. (1992), Dysfunctional uterine bleeding: Clues to efficacious Approaches, Alexander N. J., d'Aranguers C. (editor), Steroid hormones and uterine bleeding, AAAS Press, 1922: 9- 17).
Terapia vysoko dávkovanou kombináciou estrogén/gestagén je spojená so známymi kardio-vaskulámymi rizikami (prevažne tromboembolytické ochorenia). Keď nie je úspešná medikamentózna terapia dysfunkčných maternicových krvácaní, boli odporúčané chirurgické metódy (maternicová kyretáž, hysterektómia). Dysfunkčné mater nicové krvácanie predstavuje po maternicovom myóme druhú najčastejšiu indikáciu pre túto operáciu (Lee N. C. Dicker R. C., Rubín G. L., Ory H. W. (1984), Confirmation of the preoperative diagnosis for hysterectomie, Am. J. Obstet. Gynecol., 150, 283). Za pozornosť stojí, že počet hysterektómií kvôli dysfunkčnému maternicovému krvácaniu, najmä u premenopauzálnych žien, nemohol byť v poslednom čase zredukovaný, hoci je k dispozícii veľký počet medikamentóznych možností terapie (Lumsden M A. (1990), Menorragia - the cost and seope of treatment, Shaw R. W. (editor), Dysfunctional uterine bleeding, The Parthenon Publishing Group: 85 - 96). Hysterektómia neobsahuje príliš podceňované riziká. Mortalita po hysterektómii je 6 k 100 000 (Wingoakol., 1985).
Úlohou predloženého vynálezu je teda príprava lieku na uvedenú indikáciu, ktorý by uviedol dysfunkčné krvácanie do pokojového stavu a ktorý by nemal nežiaduce účinky vysoko dávkovaných preparátov estrogén/gestagén, alebo by tieto účinky mal iba v nepatrnej miere.
Takéto nové medikamentózne nasadenie predstavuje použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu (antigestagény) na výrobu liekov na uvedenú indikáciu.
Antigestagény, keď sú v luteálnej fáze, sú schopné indukovať menštruácii podobné krvácanie (Nieman L. K., Healy D. L., Spitz I. M., Nisula B. C., Meriam G. R., Bardin C. W., Loriaux D. L., Chruosos G. P. (1985), Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation in normál women, Baulieu E. E., Segal S. J. (editor): The antiprogestín steroid RU 486 and human fertility control, Plénum Press, New York and London, 279 - 285). Experimenty na primátoch ukazujú, že antigestagénom indukované krvácanie vedie k úplnej eliminácii tkaniva endometria (Chilik C. F., Hsiu J. G., Acosta A. A., Van Uem J.F.H.M., Hodgen G.D. (1986), RU486induced Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial sloughing, Fertil Steril 45, 708). Presný mechanizmus indukcie krvácania úbytkom progesterónu v normálnom cykle, prípadne ošetrením antigestagénom doteraz nie je objasnený. Bolo zistené, že odobratie progesterónu vedie k indukcii maternicových prostaglandínov, ktoré indukujú krvácanie (Záhradník H. P. (1992), loc. cit.).
Je tiež známe, že progesterón inhibuje syntézu endotelínu v maternici a stimuluje jeho enzymatické odbúravanie (Casey M. L., MacDonald P. C. (1992), Modulation of endometrial blood flow: Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium, Alexander N.J., ď Arcangues C. (editor), Steroid hormones and uterine bleeding, AAAS Press, 1992, 210 - 224). Endotelín platí ako najvýkonnejšia vazokon-striktorická endogénna substancia. Bolo zistené, že zvýšené uvoľňovanie endotelínu na konci normálneho cyklu vedie v dôsledku úbytku progesterónu ku konstrikcii spirálnych artérií v endometriu, a tým indukuje menštruačné krvácanie (Casey a MacDonald (1992), loc. cit.).
Podstata vynálezu
V súčasnosti bolo zistené, že kompetitívne antagonisty progesterónu sú prekvapujúco schopné spôsobovať na základe vazokonstrikcie endometriálnych artérií zvýšením kontrakcií maternice, a tým podmieneného účinku na myometrium, pri dysfunkčnom maternicovom krvácaní upokojenie krvácania. V prípade dysfunkčných maternicových krvácaní sa totiž aktivácia mechanizmov, ktoré vedú k vazokonstrikcii endometriálnych artérií, na základe neúplné2 ho, prípadne dlho trvajúceho úbytku progesterónu, zdá byť neadekvátna.
Nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytovať pri ošetrení vysoko dávkovanými estrogén/gestagénovými preparátmi, sa pri použití kompetitívnych antagonistov progesterónu nepozorujú. Tieto môžu byť pokladané za substancie bez zreteľných vedľajších účinkov.
Ošetrenie dysfúnkčných maternicových krvácaní antigestagénmi v normálnom cykle nie je doteraz známe. Viac je smerovaná pozornosť na použitie gestagénov na túto indikáciu (Cowan 1992, loc. cit.). Že sa dá redukovať výskyt vzniku krvácania, ktoré sa uskutočni pri ošetrení nízko dávkovanou orálnou antikoncepciou, obsahujúcou estrogén a gestagén, nedostatočnou kontrolou cyklu na základe nízkeho dávkovania, je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO-A-93/17 686. Použitie progesterónantagonisticky účinných zlúčenín samotných alebo v kombinácii s antiestrogénne účinnými zlúčeninami na výrobu liekov kvôli uzdraveniu, kvôli prerušeniu tehotenstva, ako i na ošetrenie gynekologických porúch (dysmenorea, endometrióza) vyplýva už z EP-A-03 110 541.
Lieky, vyrobené podľa predloženého vynálezu, sú vhodné na ošetrenie všetkých foriem dysfúnkčných maternicových krvácaní, ako sú menorágie, metrorágie a hypermenoree.
Ako kompetitívne PA prichádzajú do úvahy všetky zlúčeniny, ktoré samotné alebo ich metabolity blokujú účinok progesterónu na jeho receptoroch, napríklad nasledujúce steroidy:
P-((4-N,N-dimetylamino)-fenyl)-17p-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-stradien-3-ón (RU-38486),
P-((4-N,N-dimetylamino)-fenyl)-17fí-hydroxy-l 8-metyl-17a-propinyl-4,9( 10)-estradien-3-ón a
I ip-((4-N,N-dimetylamino)-fenyl)-l 7ap-hydroxy-17aa-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estradien-3-ón (všetko EP-A 0 057 115), ďalej
II β-ρ-metoxyfenyl-17p-hydroxy-17a-etinyl-4,9( 10)-estradien-3-ón (Steroids 37 (1981), 361 - 382), p-(4-acetyl fenyl)-17p-hydroxy-17a-(prop-1 -inyl)-4,9(10)-estradien-3-ón (EP-A 0 190 759), ako i v EP-A 0 277 676 opísané 1 ip-aryl-14-P-estradiény a -estratriény, 19,11 β-premostené steroidy, ktoré sú predmetom EP-A 0 283 428, 1 lp-aryl-6-alkyl (prípadne 6-alkenyl alebo 6-alkinyl)-estradiény a -pregnadiény, vyplývajúce z EP-A0289 073, z EP-A0321 010 známe 11 βaryl-7-metyl (prípadne 7-etyl)-estradiény, ako i 10β-steroidy podľa EP-A 0 404 283, napríklad (Ζ)-11β-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l-propenyl)-ester-4-en-3-ón.
Ďalej je možné ako typických zástupcov kompetitívnych antagonistov progesterónu, použiteľných podľa predloženého vynálezu, uviesť:
β-(4-άίπ^ laminofenyl)-17a-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-ón (EP-A 0 190 759), 11 β, 19-(4-acetylfenyl)-17β-1ιν0π^-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-ón (ΕΡ-Λ 0 190 759), β, 19-(4-kyanofenyl)-l 7β-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-ón a β, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylén)-17β-1ινόπ^-17α-(3-hydroxy-prop-1 -(Z)-enyl)-4-androstenen-3-ón (obidve
WO-A 93/23020).
Na terapiu dysfúnkčných maternicových krvácaní pomocou PA je podľa predloženého vynálezu všeobecne dostatočné krátkodobé ošetrenie (denne raz až maximálne dní) s dennou dávkou 1 až 600 mg kompetitívnych antagonistov progesterónu za deň.
Výhodne sa podľa predloženého vynálezu aplikuje denne množstvo 5 až 40 mg. Obzvlášť výhodná je denná aplikácia 50 až 400 mg l^-(4-dimetylaminofenyl)-17a-hydroxy-^-(3-hydroxy-propyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-ónu (Onapriston) alebo 50 až 400 mg (Z)-11 β-[4-(dimetylamino)-fenyl]- ^-hydroxy-17a-(3 -hydroxy-1 -propenyl)-ester-4-en-3-ónu.
Môže stačiť už jednorazová dávka kompetitívnych antagonistov progesterónu vnútri uvedeného rozmedzia dávkovania, aby sa krvácanie uviedlo do pokojového stavu, predovšetkým, keď sa zvolí dávkovanie vnútri obzvlášť výhodného rozmedzia dávky Onapristonu alebo (Ζ)-11β-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-ester-4-en-3-ónu. Inak sa s ošetrením pokračuje až do upokojenia krvácania, čo väčšinou nastáva najneskôr do 5 dní.
Podľa predloženého vynálezu je možné ako akútne ošetrenie vyskytujúceho sa dysfúnkčného maternicového krvácania, taktiež profylaktické predchádzanie takýmto krvácaniam.
Kompetitívne antagonisty progesterónu sa môžu kvôli použitiu podľa predloženého vynálezu aplikovať napríklad enterálne alebo parenterálne. Na výhodnú enterálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy obzvlášť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, suspenzie alebo roztoky, ktoré sa môžu vyrobiť bežnými spôsobmi s použitím vo farmácii bežných prísad a nosných látok. Na lokálnu alebo topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy napríklad vaginálne čapíky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúci príklad prípravku ukazuje exemplárne prípravok kompetitivneho antagonistu progesterónu na použitie podľa predloženého vynálezu. Ostatné antagonisty progesterónu sa môžu formulovať celkom analogicky, pričom v prípravku môže byť obsiahnuté každé množstvo, uvedené ako vhodné.
Príklad A
100,0 mg l^-[4-(N,N-dimetylamino)-fcnyl]-17ahydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-ón
140.5 mg
69.5 mg
2.5 mg 2,0 mg 0,5 mg 315,0 mg
Z uvedeného množstva sa zvyčajným spôsobom vyrobí na tabletkovacom lise tabletka.
Príklad 1
Akútne ošetrenie metrorágie jednorazovou dávkou onapristonu
Ženy s dysfunkčnou metrorágiou sa jednorazovo ošetria orálne 200 až 400 mg onapristonu. Výhodné je ošetrenie v luteálnej fáze cyklu. Ošetrenie vedie k upokojeniu krvácania v priebehu 2 až 4 dni.
Príklad 2
Akútne ošetrenie menorágie a hypermenoree jednorazovou dávkou onapristonu
Ženy s menorágiou a hypermenoreou sa 28. deň cyklu, prípadne prvý deň krvácania, ošetria jednorazovo orálne laktóza kukuričný škrob polyvinylpyrolidón aerosil stearát horečnatý
200 až 400 mg onapristonu. Ošetrenie indukuje menštruácii podobné krvácanie normálnej intenzity (asi 30 ml) a času (asi 5 dní).
Príklad 3
Profylaktické ošetrenie metrorágie jednorazovou dávkou onapri stonu
Ženy s dysfunkčnou mctrorágiou sa jednorazovo ošetria orálne 200 až 400 mg onapristonu všetkých 28 dní. Ošetrenie indikuje menštruácii podobné krvácanie normálnej intenzity (asi 30 ml) a času (asi 5 dní) a potláča výskyt metrorágie. Ošetrenie pokračuje počas 3 až 6 cyklov.
Príklad 4
Profylaktické ošetrenie menorágie a hypermenorea jednorazovou dávkou onapristonu
Ženy s menorágiou a hypermenorea sa ošetria orálne 200 až 400 mg onapristonu všetkých 28 dní. Ošetrenie indukuje menštruácii podobné krvácanie normálnej intenzity (asi 30 ml) a času (asi 5 dní) a potláča výskyt menorágie a hypermenorea. Ošetrenie pokračuje počas 3 až 6 cyklov.
Príklad 5
Akútne ošetrenie metrorágie viacnásobnou aplikáciou onapri stonu
Ženy s dysfunkčnou metrorágiou sa ošetria orálne 200 až 400 mg/deň onapristonu až do upokojenia krvácania, maximálne počas 10 dní. Počiatok ošetrenia je výhodne v luteálnej fáze cyklu.
Príklad 6
Akútne ošetrenie menorágie a hypermenorea viacrazovým podaním onapristonu
Ženy s menorágiou a hypermenoreou sa 28. deň cyklu, prípadne prvý deň krvácania, ošetria orálne 200 až 400 mg/deň onapristonu až do upokojenia krvácania, maximálne počas 10 dní. Ošetrenie indukuje menštruácii podobné krvácania normálnej intenzity (asi 30 ml) a času (asi 5 dní) a potláča tým väčšiu stratu krvi.
Príklad 7
Profylaktické ošetrenie metrorágie viacrazovým podaním onapristonu
Ženy s dysfunkčnou metrorágiou sa ošetria orálne maximálne 10 dní dlho 200 až 400 mg/deň onapristonu všetkých 28 dní. Ošetrenie indukuje menštruácii podobné krvácania normálnej intenzity (asi 30 ml) a času (asi 5 dni) a potláča výskyt metrorágie. Ošetrenie pokračuje cez 3 až 6 cyklov.
Príklad 8
Profylaktické ošetrenie menorágie a hypermenorey s viacrazovým podaním onapristonu
Ženy s menorágiou a hypermenoreou sa každých 28 dní cyklu ošetria počas maximálne 10 dní orálne 200 až 400 mg/deň onapristonu. Ošetrenie indukuje menštruácii podobné krvácanie normálnej intenzity (asi 30 ml) a času (asi 5 dní). Ošetrenie pokračuje 3 až 6 cyklov.
Pri ošetrení dysfimkčných maternicových krvácaní podľa predloženého vynálezu s použitím kompetitívnych antagonistov progesterónu sa teda skráti inak pozorovaný čas krvácania, taktiež sa zníži jeho intenzita, to znamená, že sa drasticky zníži strata krvi.

Claims (8)

1. Použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčných maternicových krvácaní.
2. Použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu podľa nároku 1 na výrobu liekov na ošetrenie metrorágií.
3. Použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu podľa nároku 1 na výrobu liekov na ošetrenie menorágii.
4. Použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu podľa nároku 1 na výrobu liekov na ošetrenie hypermenorey.
5. Použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu podľa nároku 1 vybraných zo skupiny zahŕňajúcej
11 P-((4-N,N-dimetylamino)-fenyl)-17p-hydroxy- 17a-propiny 1-4,9( 10)-estradien-3 -ón,
11 p-((4-N,N-dimetylamino)-fenyl)-17p-hydroxy-18-metyl-17a-propinyl-4,9( 10)-estradien-3-ón,
11 P-((4-N,N-dimetylamino)-fenyl)-17aP-hydroxy-17aa-propinyl-D-homo-4,9(l 0), 16-estradien-3 -ón,
I lp-p-metoxyfenyl-17p-hydroxy-17a-etinyl-4,9(10)-estradien-3-ón,
II p-(4-acetylfenyl)-17P-hydroxy-17a-(prop-l -inyl-4,9(10)-estradien-3-ón,
I ip-(4-dimetylaminofenyl)-17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-ón, (Z)-11 p-[4-(dimetylamino)-fenylj-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxy-1 -propenyl)-ester-4-én-3 -ón,
II β, 19-(4-acetylfenyl)-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3-ón,
11 β, 19-(4-kyanofenyl)-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-ón a
11 β, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylén)-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l-(Z)-enyl)-4-androstenen-3-ón.
6. Použitie 1 až 600 mg kompetitívnych antagonistov progesterónu v dennej dávkovej jednotke na výrobu liekov podľa nároku 1.
7. Použitie 50 až 400 mg kompetitívnych antagonistov progesterónu podľa nároku 6.
8. Použitie 50 až 400 mg 11 P-(4-dimetyl-aminofenyl)-
17a-hydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl-4,9-gonadien-3-ónu alebo 50 až 400 mg (Z)-l 1β-[4-(dimetylamino)-fenyl]-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l -propenyl)-ester-4-en-3-ónu podľa nároku 6.
SK1219-96A 1995-02-02 1995-02-02 Antagonisty progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčného maternicového krvácania SK282570B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1995/000394 WO1996023503A1 (de) 1995-02-02 1995-02-02 Progesteronantagonisten für die herstellung von arzneimitteln zur behandlung von dysfunktionellen uterinen blutungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK121996A3 SK121996A3 (en) 1997-05-07
SK282570B6 true SK282570B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=8165951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1219-96A SK282570B6 (sk) 1995-02-02 1995-02-02 Antagonisty progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčného maternicového krvácania

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6451780B1 (sk)
EP (1) EP0806952B1 (sk)
JP (1) JPH10512889A (sk)
KR (1) KR100370908B1 (sk)
AT (1) ATE235907T1 (sk)
AU (1) AU714959B2 (sk)
CA (1) CA2186953C (sk)
DE (1) DE59510626D1 (sk)
DK (1) DK0806952T3 (sk)
ES (1) ES2196063T3 (sk)
FI (1) FI117850B (sk)
HU (1) HU226276B1 (sk)
MX (1) MX9603889A (sk)
NO (1) NO964155D0 (sk)
NZ (1) NZ287024A (sk)
PL (1) PL316533A1 (sk)
PT (1) PT806952E (sk)
SK (1) SK282570B6 (sk)
UA (1) UA37259C2 (sk)
WO (1) WO1996023503A1 (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193252B1 (en) * 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
PT1229906E (pt) 1999-08-31 2008-01-18 Bayer Schering Pharma Ag Mesoprogestinas para o tratamento e prevenção de distúrbios ginecológicos hormonodependentes benignos
US20020176893A1 (en) * 2001-02-02 2002-11-28 Wironen John F. Compositions, implants, methods, and kits for closure of lumen openings, repair of ruptured tissue, and for bulking of tissue
US6685626B2 (en) 2001-02-02 2004-02-03 Regeneration Technologies, Inc. Compositions, devices, methods, and kits for induction of adhesions
US20080182841A1 (en) * 2001-10-29 2008-07-31 Levine Howard L Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
WO2005120432A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Dispenser for progestin used for acute and maintenance treatment of dub
US8173626B2 (en) * 2006-03-08 2012-05-08 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
WO2008129396A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Preglem S.A. Progesterone antagonist and selective progesterone modulator in the treatment of uterine bleeding
US20090118253A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-07 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating dysfunctional uterine bleeding
US12011423B2 (en) 2007-11-06 2024-06-18 Foraviset Ltd. S-alkylisothiouronium derivatives for treating uterine hypercontractility disorders
US8299050B2 (en) * 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
TWI539953B (zh) * 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
EP2545922A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-16 PregLem S.A. Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
ES2701400T3 (es) 2012-05-31 2019-02-22 Repros Therapeutics Inc Formulaciones para la administración vaginal de antiprogestinas
JP6343619B2 (ja) 2012-11-02 2018-06-13 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド プロゲステロン依存性病態を処置する方法およびその組成物
WO2017112904A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
JP6906525B2 (ja) 2015-12-23 2021-07-21 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体の阻害剤
CA3009525A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
MX2019004030A (es) 2016-10-07 2019-09-16 Oric Pharmaceuticals Inc Inhibidores del receptor de glucocorticoides.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993021926A1 (en) * 1992-05-06 1993-11-11 Medical College Of Hampton Roads Minimizing progestin associated breakthrough bleeding
US5622943A (en) 1992-05-06 1997-04-22 The Medical College Of Hampton Roads Minimizing progestin associated breakthrough bleeding

Also Published As

Publication number Publication date
FI117850B (fi) 2007-03-30
AU714959B2 (en) 2000-01-13
NZ287024A (en) 2001-03-30
FI963049A0 (fi) 1996-08-01
DK0806952T3 (da) 2003-06-16
CA2186953A1 (en) 1996-08-08
DE59510626D1 (de) 2003-05-08
EP0806952B1 (de) 2003-04-02
AU2561195A (en) 1996-08-21
JPH10512889A (ja) 1998-12-08
MX9603889A (es) 1997-04-30
NO964155L (no) 1996-10-01
HUT75930A (en) 1997-05-28
PT806952E (pt) 2003-08-29
CA2186953C (en) 2009-11-10
EP0806952A1 (de) 1997-11-19
HU226276B1 (en) 2008-07-28
US6451780B1 (en) 2002-09-17
ATE235907T1 (de) 2003-04-15
SK121996A3 (en) 1997-05-07
NO964155D0 (no) 1996-10-01
HU9602668D0 (en) 1996-11-28
ES2196063T3 (es) 2003-12-16
UA37259C2 (uk) 2001-05-15
FI963049A (fi) 1996-10-01
KR970704451A (ko) 1997-09-06
KR100370908B1 (ko) 2003-04-10
PL316533A1 (en) 1997-01-20
WO1996023503A1 (de) 1996-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282570B6 (sk) Antagonisty progesterónu na výrobu liekov na ošetrenie dysfunkčného maternicového krvácania
USRE43916E1 (en) Composition for contraception
US5898032A (en) Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
US5633242A (en) Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component
KR100365879B1 (ko) 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제
RU2165258C2 (ru) Фармацевтический комбинированный препарат для гормональной контрацепции
JPH09510183A (ja) 複合避妊薬
SK178097A3 (en) Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception
CA2241192A1 (en) Contraceptive process and kit for female mammals that consists of a combination of gestagen and estrogen
AU707235B2 (en) Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control
US20030018018A1 (en) Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea
WO1999025360A2 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
RU2170580C2 (ru) Антагонисты прогестерона для получения лекарств при лечении дисфункциональных маточных кровотечений
CZ284596A3 (en) Progesterone antagonists for preparing medicaments applied for treating dysfunctional uterine bleeding
Kovacs Luteal contraception
DE4403769A1 (de) Progesteronantagonisten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von dysfunktionellen uterinen Blutungen
ZA200201614B (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives.
CA2596416A1 (en) Methods of extended use oral contraception