SK282281B6

SK282281B6 - 14alfa,17alfa-C2-premostené deriváty 19-nor-progesterónu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto látky a medziprodukty na ich výrobu

Info

Publication number: SK282281B6
Application number: SK788-97A
Authority: SK
Inventors: Klaus Sch�Llkopf; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Wolfgang Schwede; Karl-Heinrich Fritzemeier; Rolf Krattenmacher; Hans-Peter Muhn
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1995-12-23
Publication date: 2002-01-07
Also published as: ES2151612T3; UA45382C2; MX9704774A; RU2169153C2; SI9520137A; SK78897A3; NZ298770A; TW333536B; NO972927D0; HUP0600457A2; EP0799238A2; LV11954B; GR3034261T3; PL182642B1; FI972624A0; BG63274B1; RO119366B1; US5827842A; US5973172A; US6147065A

Abstract

Opísané sú 14alfa,17alfa-C2-premostené deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), farmaceutické prostriedky tieto látky obsahujúce a medziprodukty na ich výrobu. Uvedeného zlúčeniny umožňujú pri perorálnej aplikácii vysokú gestagénnu účinnosť a sú vhodné na výrobu liekov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 14a, 17a-C₂-premostených derivátov 19-nor-progesterónu, farmaceutických prostriedkov tieto látky obsahujúcich a medziproduktov na ich výrobu.

Doterajší stav techniky

Uvádzané zlúčeniny doteraz neboli opísané.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú 14a, 17a-C₂-premostené deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R³ znamená kyslíkový atóm, hydroxyiminovú skupinu alebo dva vodíkové atómy,

R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo v α alebo β-polohe stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁵' a R⁷ znamenajú vodíkové atómy, alebo ale

R° znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁶' a R⁷ spoločne znamenajú dodatočnú väzbu,

R⁷ znamená v a- alebo β-polohe stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁶ a R⁶' znamenajú vodíkový atóm, alebo ale

R⁶ a R⁷ spoločne znamenajú v a- alebo β-polohe stojacu metylénovú skupinu a R⁶' znamená vodíkový atóm, alebo

R⁶ a R⁶¹ znamenajú spoločne etylénovú alebo metylénovú skupinu a R⁷ znamená vodíkový atóm,

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu, R¹¹ a R¹² znamenajú vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu, R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁶ a R¹⁶' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylénovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo spoločne alkylidénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločnú väzbu a R¹⁶' vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločne kruh čiastkového vzorca

v ktorom znamená n číslo 1 alebo 2 a X metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm, pričom R¹⁶'znamená vodíkový atóm,

R¹⁷¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁷² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami,

R^,7l'a R¹⁷²' znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu,

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R²¹' znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinu, s výnimkou zlúčeniny 14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-diónu.

Kľukatá čiara vo všeobecných vzorcoch znamená, podľa predloženého vynálezu, že sa zodpovedajúci substituent môže na zodpovedajúcom uhlíkovom atóme nachádzať v polohe a- alebo β.

U vyššie ako možných substituentov uvádzaných alkylových skupín s 1 až 3 uhlíkovými atómami sa môže jednať o metylovú, etylovú, n-propylovú alebo izopropylovú skupinu, pri alkylových skupinách s 1 až 4 uhlíkovými atómami tiež o n-butylovú, izobutylovú alebo terc.-butylovú skupinu. Vo všetkých prípadoch je výhodná metylová skupina alebo etylová skupina.

V prípade alkenylových zvyškov s 2 až 4 uhlíkovými atómami pri substituentoch R¹⁶, R¹⁶' a/alebo R¹⁷² ide o vinylovú skupinu, allylovú skupinu alebo but-3-enylovú skupinu. Výhodná je vinylová skupina.

Výhodné sú podľa predloženého vynálezu také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R³ znamená kyslíkový atóm alebo dva vodíkové atómy, R⁶ znamená vodíkový atóm alebo v a- alebo β-polohe stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁶' a R⁷ znamenajú vodíkové atómy, alebo ale R⁶' znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R^S| a R⁷ spoločne znamenajú dodatočnú väzbu,

R¹⁶ a R^IĎI znamenajú vždy vodíkový atóm alebo vždy metylovú skupinu, alebo jeden z obidvoch substituentov znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo vinylovú skupinu a druhý z obidvoch substituentov znamená vodíkový atóm, alebo obidva znamenajú spoločne alkylidénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a/alebo R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a/alebo

R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu, a/alebo

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a R²¹' znamená vodíkový atóm alebo hydroxylovú skupinu, pričom ostatní substituenti môžu mať všetky významy, uvedené pri všeobecnom vzorci (I).

Ďalej uvedené zlúčeniny sú podľa predloženého vynálezu obzvlášť výhodné.

14.17- etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-tr ién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión,

-metyl-14,17-etano-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión,

-metyl-14,17 -etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 21-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

-metyl-14,17-etano-l 9-norpregna-4,15-d ién-3,20-dión, 21-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión,

14.17- eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

21-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 21-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,1 l-trién-3,20-dión, 21-hydroxy-14,l7-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

-hydroxy-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 17'-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 17'-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 17²-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 17²-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 15 β, 16a-dimetyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 6-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 6-ch lór-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 6a-mety 1-14,17 -etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 6,21-dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 15 β, 16a-dimetyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 6-chlór-21-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

6n-mety 1-14,17-etano-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión, 16a-mety 1-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 16a-metyl-14,17-etano- 19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 16a,21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

-hydroxy-16a-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

16a-etyl-14,17-etano-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión, 16a-etenyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

16-metyl-14,17-etano- 19-norpregna-4,15 -dién-3,20-dión, (17¹ R)-171 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (17¹ S)-171 -metyl-14,17 -etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (17¹ R)-171 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (17¹ S)-171 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (17²R)-172-metyl-14,17-etano-19-notpregn-4-én-3,20-dión, (17²R)-172-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (17²R)-172-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (17²R)-172-21 -dimetyl-14,17-etano- 19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (17²R)-172-21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trién-3,20-dión,

16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

16-mety lén-14,17 -etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

-hydroxy-14,17-etano- 19-norpregn-4-én-3,20-dión,

-hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 21 -hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 21 -hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano- 19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,5-trién-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo- 19-norpregn-4-én-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 14,17 -etano-18a-homo-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión, 21 -metyl-14,17-etano-l 8a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

-metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

-metyl-14,17-etano-l 8a-homo-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo-l 9-norpregna-4,15-dién-3,20-dión, (2 lR)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-nopregna-4,9-dién-3,20-dión, (21R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión.

Vo väzobnom teste gestagénnych receptorov na gestagénny účinok, za použitia cystolu z homogenátu králičích materníc a ³H-progesterónu ako vzťažnej substancie, vykazujú nové zlúčeniny veľmi silnú afinitu ku gestagénnym receptorom. V tehotenskom teste na krysách vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) veľmi vysokú gestagénnu účinnosť.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vykazujú takéto účinky na iné steroidové receptory.

14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, ktorý je z rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (I) vybraný, bol už opísaný A. J. Solom a J. N. Kapoorom v J. Med. Chem. 16, 270 (1973). Táto zlúčenina má v teste transformácie endometria (Claubergov test) na gestagénny účinok po subkutánnej aplikácii dobrý účinok, po orálnom podávaní ale iba ešte nepatrný účinok. Faktor medzi subkutánnym a perorálnym účinkom je podľa uvedeného literárneho údaja cez 20.

K veľmi vysokej gestagénnej účinnosti v tehotenskom teste, ktorá väčšinou dokonca prekračuje účinnosť disclaimerom vylúčenej zlúčeniny, vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), na rozdiel od už známej zlúčeniny 14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, ale väčšinou tiež po orálnej aplikácii, dobrý gestagénny účinok. Faktor medzí subkutánnym a perorálnym účinkom je pre zlúčeniny, podľa predloženého vynálezu, približne medzi 3 a 5. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa teda odlišujú od disclaimerom vylúčenej zlúčeniny podstatne zlepšeným spektrom účinku.

Na základe svojej vysokej gestagénnej účinnosti sa môžu nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiť napríklad samotné alebo v kombinácii s estrogénmi v preparátoch pre kontracepciu. Otvorené sú ale pre tieto nové zlúčeniny tiež všetky iné možnosti použitia, doteraz známe pre gestagény.

Vhodné dávky môžu byť zistené rutinnými postupmi, napríklad zistením bioekvivalencie voči známemu gestagénu pre určité použitie, napríklad množstvo, ktoré je bioekvivalentom pre kontracepciu k 30 až 150 pg levonorgestrelu.

Dávkovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu v preparátoch na kontracepciu by malo byť výhodne 0,01 až 2 mg za deň.

Gestagénne a estrogénne účinné komponenty sa v preparátoch na kontracepciu aplikujú výhodne spoločne orálne. Denná dávka sa výhodne aplikuje jednorazovo.

Ako estrogény prichádzajú do úvahy výhodne syntetické estrogény, ako je etinylestradiol, 14a,17a-etano-l,3,5-(10) estratrién-3,18p-diol (WO 88/01275) alebo 14a, 17a-etano-l,3,5(10)estratrién-3,16a,17p-triol (WO 91/08219). Estrogén sa aplikuje v množstve, ktoré zodpovedá 0,01 až 0,05 mg etinylestradiolu.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť tiež v preparátoch na ošetrenie gynekologických porúch a na substitučnú terapiu. Vzhľadom k svojmu dobrému profilu účinku sú zlúčeniny, podľa predloženého vynálezu, obzvlášť dobre vhodné na ošetrenie premenštruačných ťažkostí, ako sú bolesti hlavy, depresívna mrzutosť, retencia vody a mastodýnia. Denná dávka pri ošetrení premenštruačných ťažkostí je v rozmedzí 1 až 20 mg.

Konečne je možné nové zlúčeniny použiť tiež ako gestagénne komponenty v novo nájdených prípravkoch na kontrolu samičej fertility, ktoré sa vyznačujú dodatočným použitím kompetitívnych antagonistov progesterónu (H. B. Croxatto a A. M. Salvatierra, Female Contraception and Malé Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe and Kiesel - vol. 2, Advances in Gynecological and Obsteric Research Šerieš, Parthenon Publishing Group - 1991, str. 245). Dávkovanie je v už uvedenom rozmedzí, formulácia sa môže vykonávať ako pri konvenčných OC-preparátoch. Aplikácia prídavných kompetitívnych antagonistov progesterónu sa pritom môže vykonávať tiež sekvenčne.

Formulácia farmaceutických preparátov na báze nových zlúčenín sa vykonáva známym spôsobom tak, že sa účinná látka, prípadne v kombinácii s estrogénom, spracuje s nosnými substanciami, zried’ovacími činidlami a prípadne látkami korigujúcimi chuť a podobne, použiteľnými v galenike a prevedie sa na požadovanú aplikačnú formu.

Na výhodnú orálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy obzvlášť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, suspenzie alebo roztoky.

Na parenterálnu aplikáciu sú vhodné obzvlášť olejovité roztoky, ako sú napríklad roztoky v sezamovom oleji, ricínovom oleji a oleji z bavlníkových semien. Kvôli zvýšeniu rozpustnosti je možné pridať látky sprostredkujúce rozpustenie, ako je napríklad benzylbenzoát alebo benzylalkohol.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné tiež kontinuálne aplikovať cez intramatemicový uvoľňovací systém (IUD); hodnota uvoľňovania aktívnej zlúčeniny alebo zlúčenín sa pritom volí tak, aby denne uvoľnená dávka bola vo vnútri už uvedeného rozsahu dávkovania.

Je tiež možné zapracovať látky podľa predloženého vynálezu do transdermálneho systému a s týmto aplikovať transdermálne.

Východiskové zlúčeniny na výrobu zlúčenín, podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I), sú dostupné podľa nasledujúcej reakčnej schémy, pričom v uvedených vzorcoch znamenajú

R¹³ metylovú alebo etylovú skupinu,

R²¹ vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

A a B nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Schéma 1:

Podľa schémy 1 je možné napríklad známu zlúčeninu všeobecného vzorca (1) (pozri napríklad DE 43 26 240 Al) previesť adíciou aniónu terminálneho alkínu na známu zlúčeninu všeobecného vzorca (2). Táto sa reakciou s kyselinou, ako je napríklad kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina mravčia alebo kyselina octová, prevedie za prítomnosti alebo neprítomnosti inertných rozpúšťadiel, ako je napríklad toluén, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán, na zlúčeninu všeobecného vzorca (3) (pozri napríklad D. K. Phillips, P. P. Wíckham, G. O. Potts a A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 (1968). Pokiaľ je potrebné, môže sa zlúčenina všeobecného vzorca (3) previesť s vhodnými nukleofilmi, napríklad s dialkylmed’natými zlúčeninami a nasledujúcou oxidáciou, napríklad modifikovanou Saegusa - oxidáciou (pozri I. Mínami a kol., Tetrahedron 42, 2971 (1986) alebo EP-A 0 299 913), na zlúčeninu všeobecného vzorca (4), pričom B potom znamená alkylovú skupinu. Inak znamená B vodíkový atóm.

Zlúčenina všeobecného vzorca (4) sa môže potom s étermi za tlaku a pri zvýšenej teplote previesť pomocou známych metód v cykloadícii na zlúčeninu všeobecného vzorca (5). Táto sa dá potom previesť pomocou štandardných postupov hydrogenáciou 17‘,17² - dvojitej väzby (uhlíkový atóm 17*, prípadne 17² sa označuje uhlíkov}' atóm, na ktorom sa nachádza substituent R¹⁷¹, prípadne R¹⁷²) s použitím katalyzátorov na báze vzácnych kovov, ako je napríklad platina alebo paládium, na zlúčeninu všeobecného vzorca (6).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (5) a (6), v ktorých R²¹znamená vodíkový atóm, sa môžu rovnako pomocou štandardných postupov alkylovať a tak previesť na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (5) a (6), v ktorých znamená R²¹ alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami (pozri napríklad R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 (1983)). Zlúčeniny všeobecného vzorca (5) sa dajú pomocou štandardných metód ketalizovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (7), ktoré sa hydrogenáciou môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (8). Tieto zlúčeniny sa dajú získať tiež ketalizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (6). Pritom sú podľa vynálezu vhodné namiesto ochrannej 1,24

-etándiyl-bis(oxy)-skupiny na uhlíkovom atóme 20 tiež iné známe ochranné skupiny, ako je napríklad 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)-skupina. Ďalšie ochranné skupiny, ktoré sa môžu použiť v rámci predloženého vynálezu, sa dajú zistiť v publikácii „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Greene, Peter G. N. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991 str. 178-210.

Takéto zlúčeniny všeobecných vzorcov (5) a (6), v ktorých R¹³ znamená etylovú skupinu a R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo R¹³ znamená metylovú skupinu a R²¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami patria tiež k predmetu predloženého vynálezu ako medziprodukty vše-

obecného vzorca (II)	OŽ1 0 /


	LAy m
\| 11	J PV

v ktorom

R¹³ znamená etylovú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R¹³ znamená metylovú skupinu a

R²¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne väzbu.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (7) a (8), získané kctalizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (5), prípadne (6), sú všetky nové a patria rovnako k predmetu predloženého vynálezu ako medziprodukty všeobecného vzorca (III)

v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R^l71'a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

K znamená ochrannú skupinu ketalu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Schéma 2

R¹³ = metylovú alebo etylová skupina,

R²¹ = vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

A a B = nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Postup podľa schémy 2 dovoľuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (4) tiež známym spôsobom s fenylsulfónom v inertných rozpúšťadlách na zlúčeninu všeobecného vzorca (9) (I. R. Bull a R. I. Thomson, S. Afr. J. Chem. 44, 87 (1991). Redukcia tejto zlúčeniny pomocou kovov, ako je Raneyov nikel alebo horčík v nižších alkoholoch, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, vedie k zlúčeninám všeobecných vzorcov (6) a (10), ktoré sa môžu navzájom previesť oxidačnými, prípadne redukčnými postupmi, napríklad pomocou pyridíniumdichromátu alebo za podmienok Oppenauerovej oxidácie, prípadne pomocou nátriumbórhydridu alebo lítiumalumíniumhydridu.

Výroba zlúčenín, podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v polohe 15 a/alebo 16 substituované, sa vykonáva reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (4) s vhodným oleflnom, ako je napríklad propén 2-metylpropén, 2-butén, cyklopentén, cyklohexén alebo 2,5-dihydrofiirán a prípadne hydrogenáciou 17’,17²-dvojitej väzby. Ďalšie reakcie takto získaných zlúčenín prebiehajú analogicky ako ďalšie reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (6).

Na výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré nesú v polohe 16 alkylový alebo alkenylový zvyšok, sa môže nechať reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (4) tiež s esterom kyseliny akrylovej vzorca H₂C=CH-COOalkyl (pričom alkyl = alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami) podľa schémy 3.

Schéma 3

R¹³ = metylová alebo etylová skupina,

Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (11) sa po ketalizácii 20-ketoskupiny a hydrogenácii vzniknutej 17',17²-dvojitej väzby zreagujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (12), ktoré sa môžu nechať zreagovať na 16-hydroxymetylové zlúčeniny všeobecného vzorca (13).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (13) sa dajú pomocou štandardných postupov (pozri napríklad J. Hooz a S. S. Gilani, Can. J. Chem. 46, 86 (1968)) previesť na 16-brómmetylové zlúčeniny, ktoré sa redukujú za podmienok Birchovej redukcie na 16-metylzlúčeniny. Pritom sa redukuje tiež aromatický A-kruh za vytvorenia 2,5(10)-diénovej štruktúry.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (13) sa dajú previesť oxidáciou známymi spôsobmi, napríklad pomocou pyridíniumdichromátu, na zodpovedajúce 16-aldehydy, ktoré sa reakciou so zodpovedajúcimi fosforylidmi prevedú na 165

-alkenylzlúčeniny podľa predloženého vynálezu a tieto sa môžu hydrogenáciou previesť na 16-alkylzlúčeniny.

16-aldehydy sa môžu zahriatím s arylhydrazínmi previesť pomocou známych metód (pozri napríklad M. Pieper a kol., Liebigs Ann. Chem., 1334 (1986)) na arylhydrazóny, ktoré sa fragmentujú pri spracovaní bázami v zmysle Shapirovej, prípadne Bamford-Stevensovej reakcie na 16-etoxymetylénové zlúčeniny. Alternatívne sa dajú 16-aldehydy previesť reakciou s derivátmi sulfónových kyselín alebo anhydridmi sulfónových kyselín, za prítomnosti báz, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo tiež káliumhexametyldisilazid, v inertných rozpúšťadlách, ako je napríklad tetrahydrofurán, na estery kyseliny enolsulfónovej, ktoré sa reduktívnym štepením, napríklad spracovaním s mravčanom amónnym, za prítomnosti katalytických množstiev paládnatého katalyzátora, ako je napríklad octan paládnatý, prevedú vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad acetonitrilu, na 16-exometylénové zlúčeniny.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (11), (12) a (13), spoločne so svojimi derivátmi, opísanými v texte, sú všetky nové a patria ako medziprodukty všeobecného vzorca (IV)

v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁶ znamená -COOlkylovú skupinu, pričom alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo hydroxymetylovú skupinu, metylénovú skupinu alebo skupinu CHO,

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R^17I'a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

K znamená kyslíkový atóm alebo ketalovú ochrannú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, k predmetu predloženého vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (12) sa dajú previesť alkalickou hydrolýzou na zodpovedajúce karboxylové kyseliny, ktoré po dekarboxylácii a oxidácii, napríklad zahriatím s octanom olovičitým a octanom meďnatým v toluéne (pozri napríklad J. D. Bacha a J. K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 (1968)) vedú k derivátom s 15,16-dvojitou väzbou.

14,17-C₂-premostené deriváty s 15,16-dvojitou väzbou sú dostupné tiež inými cestami:

1. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (4) s anhydridom kyseliny maleínovej na Diels-Adlerov produkt po katalytickej hydrogenácii 17',17²-dvojitej väzby sa získa po zahriatí s bis-trifenylfosfínnikeldikarbonylom vo vhodných rozpúšťadlách, ako je diglym, zodpovedajúci derivát s 15,16-dvojitou väzbou (pozri napríklad K. Wiesner a kol., Can. J. Chem. 52, 640 (1974)). Alternatívne je možné nechať reagovať 17*,17²-nasýtený anhydrid s bázami, ako je napríklad vodný hydroxid sodný, na 15,16-dikarboxylovú kyselinu, ktorá sa prevedie dvojnásobnou dekarboxyláciou na zodpovedajúci derivát s 15,16-dvojitou väzbou (pozri napríklad C. M. Cimarusti a J. Wolinsky, J. Am. Chem. Soc. 90, 113 (1968)). Napríklad sa zahrieva dikarboxylová kyselina s octanom olovičitým vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad v pyridíne, na teplotu v rozmedzí 30 až 100 °C.

Diels-Adlerov adukt sa dá využiť tiež pre syntézu iných derivátov:

Redukcia Diels-Adlerovho produktu na laktón pomocou vhodných reakčných činidiel, ako je napríklad nátriumbórhydrid (pozri napríklad D. M. Bailey a R. F. Johnson, J. Org. Chem. 35, 3574 (1970)), oxidácia vzniknutého 20-alkoholu, napríklad pomocou pyridíniumchlórchromátu a ochrana ketónu ako ketal vedú po redukcii laktónu pomocou vhodných redukčných činidiel, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid, k 15,16-bis-hydroxymetyl-zlúčeninám. Hydroxyfunkcie sa dajú napríklad za vhodných podmienok kondenzovať na cyklický éter. Toto sa vykonáva za bázických podmienok, ako napríklad spracovaním s derivátmi sulfónových kyselín, ako sú halogenidy sulfónových kyselín alebo anhydridy sulfónových kyselín, za prítomnosti báz, ako je napríklad pyridín.

2. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (4) s vinylénkarbonátom (Diels-Adlerova reakcia s vinylénkarbonátom pozri napríklad Y. Shizuri a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 292 (1985) alebo G. H. Posner a kol., Tetrahedron Lett. 32, 5295 (1991)) v zmysle Diels-Adlerovej reakcie podľa schémy 4 vedie k cykloadičnému produktu vzorca (14). Po hydrogenácii 17¹,17²-dvojitej väzby a štiepenia cyklického karbonátu podľa štandardných postupov, ako je napríklad reakcie karbonátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylalkohol, s bázou, ako je napríklad uhličitan draselný, sa získa diol vzorca (17). Poradie hydrogenácie a štepenia karbonátu je ľubovoľné.

Schéma 4

R¹³ = metylová alebo etylová skupina,

Na premenu vicinálnych diolov na olefíny je možné zvoliť z celého radu pre odborníkov dostupných metód (pozri napríklad M. Ando a kol., Chemistry Letters 879 (1986)). Napríklad sa dá zreagovať diol všeobecného vzorca (17) s ortoesterom, ako je napríklad trimetylortoformiát, za kyslej katalýzy napríklad s pyridíniumparatoluénsulfonátom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetán,

SK 282281 Β6 alebo bez rozpúšťadla, na zodpovedajúci ortoester, ktorý za zahriatia vo vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad acetánhydrid, fragmentuje na olefín všeobecného vzorca (18).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (14), (15), (16), (17) a (18) so svojimi, v texte opísanými derivátmi sú všetky nové a patria tiež ako medziprodukty všeobecného vzorca (V)

v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločne kruh čiastočných vzorcov c^,s— o

^C'H x

alebo

pričom X a Y znamenajú nezávisle od seba kyslíkový atóm alebo dva vodíkové atómy a

R^m znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú každý hydroxylovú skupinu, alebo R¹⁵a R¹⁶ znamenajú spoločne väzbu,

R¹⁷¹'a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo väzbu,

K znamená kyslíkový atóm alebo ketalovú ochrannú skupi nu a

Ďalší vzor substitúcie na D-kruhu 14,17-C2-premostených steroidov sa dá napríklad vyrobiť tak, že sa vychádza z Diels-Adlerových produktov všeobecného vzorca (19), vyrobiteľných reakciou diénov všeobecného vzorca (4) s alkylesterom kyseliny acetylénkarboxylovej, pričom alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

Schéma 5

R²’ = vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

A a B = nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁵ = vodíkový atóm alebo alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Ketalizácia produktu cykloadície 19 poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (21). Selektívna redukcia 15,16-dvojitej väzby sa darí s horčíkom vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne alkohole, ako je napríklad metylalkohol a poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (23), v ktorom potom R¹⁵ znamená vodíkový atóm. 1,4-adícia na zlúčeninách všeobecného vzorca (21) sa potom vykonáva pomocou známych metód. Tak poskytuje napríklad reakcia s dimetylmed’ou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydroíurán, zlúčeninu všeobecného vzorca (23), v ktorom R¹⁵ potom znamená metylovú skupinu. Katalytickou hydrogenáciou s použitím katalyzátorov na báze vzácnych kovov sa dá pri potrebe na každý medzistupeft 17¹,17²-dvojitá väzba selektívne odstrániť. Esterová funkcia na C¹⁶ sa môže modifikovať mnohými spôsobmi. Dodatočne k možnostiam, ktoré už boli opísané v chémii cykloadície s alkylestermi kyseliny akrylovej, je tu možné uvažovať nasledujúce:

α,β-nasýtené estery, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecných vzorcov (23) a (24), dávajú po redukcii s lítiumalumíniumhydridom, prevedenie vzniknutého alkoholu na odštepiteľnú skupinu, ako je napríklad ester sulfónovej kyseliny, ktorý sa napríklad získa reakciou s halogenidom sulfónovej kyseliny s použitím vhodnej bázy, ako je napríklad pyridín, alebo bez pomoci inertného rozpúšťadla, ako je napríklad dichlórmetán a nasledujúcou redukciou s vhodnými redukčnými činidlami, napríklad lítiumtrietylborohydridom, 16-metylderivátmi.

α,β-nenasýtené estery, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecných vzorcov (21) a (22), dávajú pri spracovaní vhodnými redukčnými činidlami, ako je napríklad diizobutylalumíniumhydrid, prípadne s pomocou Lewisových kyselín, ako je napríklad chlorid zinočnatý, 15,16-nenasýtené 16-hydroxymetylderiváty. Prevedenie na zodpovedajúce estery karboxylovej kyseliny, prípadne estery sulfónovej kyseliny, sa vykonáva pomocou známych metód. Napríklad sa nechá reagovať allylalkohol s acetylchloridom v pyridíne na zodpovedajúci ester kyseliny octovej. Za podmienok Birchovej redukcie sa potom získa zodpovedajúci 15,16-nenasýtený 16-metylderivát (pre Birchovu redukciu allylacetátov pozri napríklad R. T. Jacobs a kol., J. Org. Chem. 55, 4051 (1990)). Pritom sa tiež redukuje aromatický A-kruh za vytvorenia 2,5(10)-diénovej štruktúry.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (19), (20), (21), (22), (23) a (24) spoločne s derivátmi, opísanými v texte, sú všetky nové a patria ako medzi medziprodukty všeobecné-

v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

R¹⁵' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až uhlíkovými atómami,

R¹⁶' znamená -COO-alkyl, pričom alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo hydroxymetySK 282281 B6 lovu skupinu, skupinu CHO alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

K znamená kyslíkový atóm alebo ketalovú ochrannú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, do predmetu predloženého vynálezu.

V predchádzajúcich zlúčeninách všeobecných vzorcov (III), (IV), (V) a (VI) znamená K, pokiaľ sa jedná o ketalovú ochrannú skupinu, výhodne l,2-etándiyl-bis(oxy)-skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)-skupinu.

Redukcia takto získaných zlúčenín všeobecných vzorcov (6), (7), (8) a (9), ako i ich zodpovedajúcich derivátov, ktoré sú substituované v polohách 15, 16, 17¹ alebo 17², vedie za známych podmienok Birchovej redukcie (pozri napríklad J. Fried a J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 1 - 60) k zodpovedajúcim 3-metoxy-A2,A5(10)-derivátom. Tieto sa môžu redukciou zriedenými minerálnymi kyselinami a prípadne nasledujúcou oxidáciou 20-hydroxyskupiny pomocou štandardných postupov ako napríklad pyridíniumdichromátom, nechať zreagovať na 04-3-ketóny všeobecného vzorca (I). 3-metoxy-A2,A5(10)-deriváty sa môžu ale tiež nechať zreagovať pomocou známych metód (pozri napríklad D. Bum a V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 (1962)) na A5(10)-3-ketóny, ktoré sa dajú bromáciou - dehydrobromáciou a pripadne nasledujúcou oxidáciou 20-hydroxyskupiny previesť na A4,A9-3-ketóny všeobecného vzorca (1), podľa predloženého vynálezu, (pozri napríklad J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265 -374). Ketalizácia A4,A9-ketónov pomocou štandardných postupov vedie k 5(10), 9(ll)-3-ketalom, ktoré sa za mierne kyslých podmienok, napríklad pomocou vodnej kyseliny octovej, dajú štiepiť na 5(10 9(ll)-3-ketóny. Dekonjugácia A4,A9-3-ketónov sa môže tiež prípadne vykonávať spracovaním s kyselinami, ako je napríklad vodná kyselina chlorovodíková, za prídavku látky sprostredkujúcej rozpustenie, ako je napríklad acetón. Reakcia získaných dekonjugovaných dienónov s oxidačnými činidlami (pozri napríklad DE 27 48 250 C2), ako je napríklad 2,3-dichlór-5,6-dikyano-p-benzochinón, vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne, vedie po odstránení prípadne ešte prítomných ochranných skupín k Δ4,Δ9,Δ 1-3-ketónom podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I).

Nasledujúce kroky platia vo všetkých prípadoch pre vostavania zvyškov, R⁶, R⁶' a R⁷. Zavedenie 6,7-dvojitej väzby je umožnené cez dienoléterbromáciu a nasledujúce odštiepenie bromovodíka (pozri napríklad J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 265 - 374) alebo tiež reakciou s chlóranilom alebo 2,3-dichlór-5,6-dikyano-p-benzochinónom.

Dienoléterbromácia sa môže vykonávať napríklad analogicky, ako je uvedené v predpise v Steroids 1, 233 (1965). Odštiepenie bromovodíka je možné zahriatím 6-brómzlúčeniny s bázickými činidlami, ako je napríklad bromid lítny alebo uhličitan lítny, v aprotických rozpúšťadlách, ako je dimetylformamid, pri teplote v rozmedzí 50 °C až 150 °C alebo ale tiež tak, že sa 6-brómzlúčenina zahrieva v kolidíne alebo lutidíne.

Pre zlúčeniny sa 6,7-metylénovou funkciou vykonáva zavedenie rovnako z dienónov reakciou s dimetylsulfoxo niummetylidom, pričom tu sa však vyskytuje zmes a- a β-izomérov (pomer je závislý od použitých substrátov a je asi 1:1), ktoré sa napríklad môžu rozdeliť pomocou stĺpcovej chromatografie.

Zlúčeniny, v ktorých znamená R⁷ alkylovú skupinu, sa vyrobia zo 4,6-dién-3-ón-zlúčenín 1,6-adíciou pomocou známych metód (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Nostrand Reinhold Company 1972, str. 75 - 82, A. Hostomi a H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 (1977)). Zavedenie 7-alkylovej funkcie sa pritom vykonáva spravidla cez dialkylmeďnolitne zlúčeniny.

Zlúčeniny, v ktorých znamená R⁶ atóm chlóru a R⁶' a R⁷ tvoria spoločnú dvojitú väzbu, sa rovnako získajú, keď sa vychádza zo 4,6-dién-3-on-zlúčenín. Pritom sa najprv epoxiduje 6,7-dvojitá väzba s použitím organických perkyselín, ako je napríklad kyselina meta-chlórperbenzoová v metylénchloride, prípadne za prítomnosti roztoku hydrogenuhličitanu sodného (pozri napríklad W. Adam, J. C. Liu a O. Rodrigues, J. Org. Chem. 38, 2269 (1973)). Otvorenie tohto epoxidu a eliminácia primárnej vytvorenej 7a-hydroxyskupiny sa vykonáva napríklad reakciou s plynným chlorovodíkom v ľadovej kyseline octovej (pozri okrem iného DE-A 11 58 966 a DE-A 40 06 165).

Zavedenie 6-metylénovej skupiny môže napríklad prebiehať tak, že sa vychádza z 3-amino-3,5-diénového derivátu, ktorý sa nechá zreagovať s formaldehydom v alkoholických roztokoch za tvorby 6a-hydroxymetylovej skupiny a nasleduje kyslé odštiepenie vody, napríklad pomocou kyseliny chlorovodíkovej v zmesi dioxánu a vody. Odštiepenie vody ale môže tiež prebiehať tak, že sa najprv zavedie odštiepiteľná skupina a potom sa eliminuje. Ako odštiepiteľné skupiny sú vhodné napríklad mezylát, tozylát alebo benzoát (pozri napríklad DE-A 34 02 329, EP-A 150 157, US 4 584 288 (86), K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger a R. Wiechert, J. Med. Chem. 34,2464 (1991)).

Ďalšia možnosť na získanie 6-metylén-zlúčenín spočíva v priamej reakcii 4(5) nenasýtených 3-ketónov s acetálmi formaldehydu za prítomnosti octanu sodného, s napríklad fosforoxychloridom alebo fosforpentachloridom vo vhodných rozpúšťadlách, ako je napríklad chloroform (pozri napríklad K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)). Dodatočná možnosť pre zavedenie 6-metylénovej skupiny spočíva v reakcii Δ4-3-ketónu na dienoléter, jeho reakcii s dimetylformamidom a fosforoxychloridom na aldehyd a jeho redukciu pomocou komplexných bórhydridov a nasledujúcim odštiepením vody pomocou minerálnych kyselín pomocou známych postupov (pozri WO 90/12 027).

6-metylén-zlúčeniny sa môžu využiť na získanie zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorom R⁶ znamená metylovú skupinu a R⁶' a R⁷ tvoria spoločnú dodatočnú väzbu.

Na to je možné využiť napríklad postup, opísaný D. Búrnom, D. N. Kirkom a V. Petrowom v Tetrahedron 21, 1619 (1965), pri ktorom sa dosiahne izomerizácia dvojitej väzby zahriatím 6-metylén-zlúčenín v etylalkohole s 5 paládiom na uhlí ako katalyzátorom, ktorý bol predspracovaný buď vodíkom alebo zahriatím s nepatrným množstvom cyklohexénu. Izomerizácia sa môže vykonať tiež s použitím nepredspracovaného katalyzátora, keď sa k reakčnej zmesi pridá nepatrné množstvo cyklohexénu. Výskyt nepatrných podielov hydrogenovaného produktu sa môže potlačiť prídavkom prebytočného octanu sodného.

Získanie 6-metyl-4,6-dién-3-on-derivátov môže ale tiež prebiehať priamo (pozri napríklad K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent a R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712 (1983)).

Zlúčeniny, v ktorých znamená R⁶ α-metylovú funkciu, sa môžu získať zo 6-metylén-zlúčenín hydrogenáciou za vhodných podmienok. Najlepšie výsledky (selektívna hydrogenácia oxo-metylénovej funkcie) sa dosiahne transferhydrogenáciou (E. A. Brande, R. P. Linstead a P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 (1954)). Keď sa zahrieva 6-metylén-derivát vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etylalkohol, za prítomnosti hydriddonátora, ako je napríklad cyklohexén a za prítomnosti katalyzátora na báze vzácnych kovov, napríklad platiny alebo paládia, tak sa dosiahnu veľmi dobré výťažky 6a-metylderivátov. Nepatrné podiely 6P-metyl-zlúčenín je možno kyslo izomerizovať (pozri napríklad D. Bum, D. N. Kirk a V. Petrow, Tetrahedron21, 1619(1965)).

Alkylácia 17-acetylderivátov na homológne ketóny môže prebiehať nielen ako už bolo opísané, na zlúčeninách s aromatickým A-kruhom, ale tiež v ďalšom priebehu syntézy na vhodne chránených derivátoch.

Zavedenie 21-OH-substituentov sa vykonáva na vhodne chránených 20-ketozlúčeninách pomocou známych spôsobov, ako je priama oxidácia enolátu (pozri napríklad E. Vedejs, D. A. Engler a J. E. Telschow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978) a J. Anderson a S. C. Smith, Synlett 1990,107) alebo reakcia enolátu na zodpovedajúci jodid, substitúcia jodidu acetátom a hydrolýza acetátu. Pritom prípadne vznikajúce zmesi diastereomérov sa môžu rozdeľovať pomocou chromatografie.

Po zavedení všetkých zvyškov sa ešte prítomné ochranné skupiny odštepujú pomocou štandardných spôsobov.

Získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R³ kyslíkový atóm, sa môžu podľa potreby previesť reakciou s hydroxylamínhydrochloridom za prítomnosti terciámych amínov pri teplote v rozmedzí -20 °C až 40 °C na oximy (všeobecný vzorec (I), R³ znamená N-OH, pričom hydroxylová skupina môže byť v polohe syn- alebo anti-).

Odstránenie 3-oxoskupiny na konečný produkt všeobecného vzorca (I), v ktorom R³ znamená dva vodíkové atómy, sa môže vykonávať napríklad podľa predpisu, uvedeného v DE-A-2 805 490, reduktívnym štepením tioketalu.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 3-metoxy-19-norpregna-1,3,5( 10) 14,16-pentaén-20-ón

84,2 g 3-metoxy-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)15-tetraén-20-ón-17[5-olu (J. Med. Chem. 11, 924 (1968)) sa za miešania zahrieva v 875 ml 86 kyseliny mravčej na teplotu 110 °C. Po 2 hodinách sa nechá reakčná zmes ochladiť za prídavku 1 000 ml vody. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, usuší a chromatografuje sa na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto

47,8 g zlúčeniny 1 a). T.t.: 152 až 155 °C.

'H-NMR (CDClj): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H.H-16)

b) 3-metoxy-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-ón

Roztok 200 g látky, opísanej v odseku la), v 2,5 1 benzénu sa zahrieva za tlaku etylénu 30 MPa počas 240 hodín na teplotu 160 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zahusti a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 175 g zlúčeniny lb).

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,07, 6,14 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 20,20-( 1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5 (10)-trién

K roztoku 25 g zlúčeniny, opísanej v odseku lb), v 175 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti a za miešania pridá 75 ml etylénglykolu, 63 ml trimetylortoformiátu a 1,25 g kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 90 minútach sa pridá 15 ml trietylamínu a 100 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa trikrát premyje koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa potom vysuší pomocou uhličitanu draselného, prefíltruje a zahustí. Získa sa takto 31 g zlúčeniny lc).

’H-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95-4,05 (m, 4H, 20OCH₂CH₂O-); 5,97, 6,01 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17’ H-17²); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-eteno-19-norpregna-2,5( 10)-dién

K 2,21 kvapalného amoniaku sa pri teplote -70 °C pridá roztok 31 g zlúčeniny, opísanej v odseku lc), v zmesi 400 ml tetrahydrofuránu a 70 ml terc.-butylalkoholu, načo sa k tejto zmesi pridá za miešania po častiach 16 g lítia. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu -40 °C, po 5,5 hodinách sa pridá 350 ml etylalkoholu, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa potom premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltruje sa a vo vákuu sa zahustí. Získa sa takto 23,1 g kryštalickej zlúčeniny ld), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,88-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63-4,67 (m, 1H, H-2); 5,93, 6,07 (2d, J = 6Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

e) 14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

Roztok 2,7 g zlúčeniny, opísanej v odseku ld), v 30 ml tetrahydrofuránu a 150 ml acetónu sa za miešania zmieša so 7,8 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni a získaný zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa takto 1,72 g zlúčeniny le).

T. t.: 139 až 143 °C. ‘H-NMR (CDC13): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (s 1H, H-4); 6,04 (s, 2H, H-17¹’ H-17²)

Príklad 2

14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

a) 3-etoxy-14,17-eteno- 19-norpregna-3,5-dién-20-ón

K roztoku 2,02 g zlúčeniny, opísanej v odseku le), v 80 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pridá 6,1 ml etylalkoholu, 6,1 ml trietylformiátu a 145 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá 2,5 ml trietylamínu, zriedi sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuš! sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získa sa takto 3,3 g zlúčeniny 2a) vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

Roztok 3,3 g zlúčeniny, opísanej v odseku 2a),v 41 ml dioxánu a 10 ml vody sa zmieša so 16 ml 10 % roztoku octanu sodného a potom sa za miešania pri teplote 0 °C zmieša s 890 mg l,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu. Po 15 minútach sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a prefiltruje sa do suspenzie z 2,4 g uhličitanu lítneho a 3,4 g bromidu lítneho v 120 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 150 °C za oddestilovávania etylesteru kyseliny octovej. Po jednej hodine sa zmes nechá ochladiť, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi r hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 880 mg zlúčeniny 2b).

T. t.: 150 až 152 °C [a]_D ^2t> = + 172,3° (CHClj, c = 0,510).

’H-NMR (CDClj): d - 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, H-21); 5,82 (s šir. IH, H-4); 5,92, 6,04 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²); 6,20-6,32 (m, 2H, Η-6δ, H-7)

Príklad 3

73-metyl-14,17-eteno-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión

Suspenzia 1,9 g jodidu med’ného v 25 ml dietyléteru sa pri teplote 0 °C po kvapkách zmieša s 8,5 ml 1,6 M roztoku metyllítia v dietyléteri. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá 40 ml tetrahydrofuránu a potom pri teplote -40 °C 1,23 ml bórtrifluorideterátu, načo sa prikvapká roztok 340 mg zlúčeniny, opísanej v odseku 2b), v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá v priebehu 4 hodín zahriať na teplotu miestnosti, mieša sa ešte počas 72 hodín a vleje sa do 100 ml koncentrovaného roztoku chloridu amónneho. Potom sa táto zmes štyrikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, odfiltrujú sa a zahustia. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 46 mg zlúčeniny 3).

T. t.: 133 až 135 °C ’H-NMR (CDClj): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 7-CH₃); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,83 (s šír. IH, H-4); 6,05 (s, 2H, H-17¹, H-17²)

Príklad 4

14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

a) 14,17-eteno-19-norpregn-5 (10)-én-3,20-dión

K suspenzii 3,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade ld),v 60 ml acetónu sa za miešania pri teplote miestnosti prikvapká roztok 2,1 g dihydrátu kyseliny šťaveľovej v 30 ml vody. Po 2 hodinách sa táto zmes zmieša so 150 ml koncentrovaného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 1,51 g zlúčeniny 4a).

T. t: 96 až 110 °C [a]_D ²⁰ = +231,6° (CHClj, c = 0,505).

’H-NMR (CDC1₃): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 2,72, 2,82 (2d šír. J = 20 Hz, 1 H, H-4); 6,04, 6,10 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

b) 14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

Roztok 500 mg zlúčeniny, opísanej v odseku 4a), v 6,5 ml pyridínu sa za miešania zmieša s 530 mg pyridínium - bromid - perbromidu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a počas 2 hodín pri teplote 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vmieša do 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, odfiltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 0,31 g zlúčeniny 4b).

T. t.: 152 až 158 °C [a]_D ²⁰ = -200° (CHClj, c = 0,496).

’H-NMR (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,72 (s šír. 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-17¹, H-17Ú

Príklad 5

-hydroxy-14,17-eteno- 19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 3,3,20,20-bis-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-14,17-eteno-19-norpregn-5 (10)-én

K roztoku 3,2 g zlúčeniny, opísanej v odseku le), v 30 ml toluénu sa za miešania pridá 2,08 g 2,2-dimetylpropán-l,3-diolu, 2,7 ml trimetylortoformiátu a 190 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi 5 ml trietylamínu, zriedi sa etylesterom kyseliny octovej, päťkrát sa premyje vodou a raz koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 3,85 g zlúčeniny 5a) vo forme penovitej látky.

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,85, 0,88 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCH₂ 5,98,6,07 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

b) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-én-20-ón

Roztok 3,85 g zlúčeniny, opísanej v príklade 5a), v 50 ml dichlórmetánu sa zmieša s 11 ml silikagélu (0,063 až 0,2 mm) a s 1,1 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa intenzívne mieša počas 30 minút. Potom sa pridá 100 ml 1 N hydroxidu sodného a 100 ml dichlórmetánu, mieša sa počas 5 minút, nechá sa odsadiť, prefiltruje sa a získaný zvyšok sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 1,93 g zlúčeniny 5b) vo forme penovitej látky.

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,85, 0,88 ppm (2s, 6H, Ketal-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCHj), 5,98, 6,07 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

c) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-21-jód-14,17-eteno-19-norpregn-5( 10)-én-20-ón

K roztoku 1,9 ml N-cyklohexylizopropylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -40 °C pokvapká 3,9 ml 1,6 M roztok n-butyllítia v hexáne. Po pätnásťminútovom miešaní sa prikvapká roztok 1,93 g zlúčeniny, opísanej v odseku 5b), v 15 ml tetrahydrofuránu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote -30 °C sa roztok ochladí na teplotu -50 °C a k nemu sa pridá na teplotu -50 °C ochladený roztok 1,37 g jódu v 10 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom sa v priebehu 2 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti, vleje sa do koncentrovaného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Or10

SK 282281 BŔ ganická fáza sa potom premyje koncentrovaným roztokom tiosíranu sodného a koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získa sa takto 2,6 g zlúčeniny 5c) vo forme svetložltej živicovej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

’H-NMR (CDClj): d = 0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CHj); 1,08 (s, 3H, H-18); 3,42-3,70 (m, 4H, Ketal-OCH₂); 3,90, 3,99 (2d, J = 12 Hz, IH, H-21); 6,07-6,18 (m, 2H, H-17¹, H-17²)

d) 21-(acetyloxy)-3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)]-14,17-eteno-19-norpregn-5(10)-én-20-ón

Roztok 2,6 g zlúčeniny, opísanej v príklade 5c), v 10 ml dimetylformamidu sa zmieša so 4,9 g octanu draselného, mieša sa počas 80 minút pri teplote 80 °C a po ochladení sa vleje do vody a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získa sa takto 1,9 g zlúčeniny 5d), vo forme bezfarebnej živicovej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

’H-NMR (CDClj): d = 0,88 ppm (s, 6H, Ketal-CH,); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,17 (s, 3H, Acetyloxy-CHj); 3,42-3,72 (m, 4H, Ketal-OCH₂; 4,67, 4,85 (2d, J = 15 Hz, IH, H-21); 5,99,6,12 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17', H-17²)

e) 21 -(acetyloxy)-l 4,17-eteno-l 9-norpregn-5( 10)-én-3,20-di6n

Roztok 1,99 g zlúčeniny, opísanej v odseku 5d), v 10 ml tetrahydrofuránu sa zmieša so 100 ml 70 % kyseliny octovej a mieša sa počas 60 minút pri teplote miestnosti a potom počas 60 minút pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa potom vleje do vody, zneutralizuje sa hydroxidom sodným a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú sa a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografiije na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 1,15 g zlúčeniny 5e).

T. t.: 126 až 128 °C ľa]_D ²⁰ =+199,6° (CHClj, c = 0,500).

H-NMR (CDClj): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, Acetyloxy-CHj); 4,67, 4,84 (2d, J = 16 Hz, IH, H-21); 6,02,6,14 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹ H-17²)

f) 21 -(acetyloxy)-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

Roztok 500 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 5e), v 25 ml acetónu sa zmieša s 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa odparí do sucha. Získa sa takto 500 mg zlúčeniny 5f) vo forme penovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

’H-NMR (CDClj): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,18 (s, 3H, Acetyloxy-CHj); 4,68,4,83 (2d, J = 16 Hz, IH, H-21); 5,86 (s šír. IH, H-4); 6,02, 6,10 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

g) 21 -hydroxy-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

Roztok 500 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 5f), v 15 ml metylalkoholu sa zmieša s 1,8 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného, mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa vleje do vody. Zmes sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5, extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a zahustia. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 282 mg zlúčeniny 5g).

T. t.: 160 až 163 °C [a]_D ²⁰ =+162,3 °(CHC1₃, ¢ = 0,510).

’H-NMR CDClj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = = 5 Hz, IH, OH); 4,23, 4,42 (2dd, J = 16 Hz, 5 Hz, IH,

H-21); 5,87 (s šír. IH, H-4); 5,87, 6,10 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

Príklad 6

21-hydroxy-14,17-eteno- 19-norpreg na-4,9-dién-3,20-dión

a) 21 -(acetyloxy)-14,17-eteno-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

540 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 5e), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 4b). Získa sa takto 292 mg zlúčeniny 6a).

T. t.: 182ažl84°C [a]_D ²⁰ = -106,6° (CHClj, c = 0,495).

’H-NMR (CDClj): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,19 (s, 3H, Acetyloxy-CHj); 4,69,4,83 (2d, J = 16 Hz, IH, H-21); 5,72 (s šír. IH, H-4); 6,02, 6,10 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

b) 21-hydroxy-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

270 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 6a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 5g). Získa sa takto 159 mg zlúčeniny 6b).

T. t.: 143 až 146 °C [a]_D ²⁰ = -171,4° (CHClj, c = 0,505).

’H-NMR CDClj): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,33 (s šír.lH, OH); 4,24, 4,43 (2d šír, J = 16 Hz, IH, H-21); 5,72 (s šír. IH, H-4); 5,95, 6,10 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

Príklad 7

-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 3-metoxy-21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-ón

K roztoku 1,5 ml diizopropylamínu v 15 ml tetrahydroíuránu sa prikvapká pri teplote -20 °C 6,6 ml 1,6 ml roztoku n-buty llítia v hexáne a zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C. Potom sa prikvapká pri teplote -30 °C roztok 2,4 g zlúčeniny, opísanej v príklade lb) a 0,78 ml 1,3-dimetylimidazolidín-2-ónu v 46 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa nechá miešať počas 30 minút pri teplote -30 °C. Potom sa prikvapká 0,66 ml metyljodidu a nechá sa zahriať na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa potom vmieša do koncentrovaného roztoku chloridu amónneho, zriedi sa vodou, extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú sa a zahustia. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa takto 2,12 g zlúčeniny 7a).

T. t.: 94 °C [a]_D ²⁰ = +170,8° (CHClj, c = 0,505).

’H-NMR CDClj): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 6,05, 6,12 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6, 72 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

b) 21-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-20-ol-3-ón

1,9 g zlúčeniny, opísanej v príklade 7a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade ld). Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 750 mg medziproduktu, ktorý sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade le). Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 317 mg zlúčeniny 7b).

’H-NMR (CDClj): d = 0,89 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (1,03) (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,70 (dd, J = 8,3 Hz, IH, H-20); 5,83 (5,85) (s šír. IH, H-4); 5,89, 5,94 (5,96, 6,02) (2d,J = 6Hz, IH, H-17¹, H-17²) (signály 2. diastereomérov v zátvorkách)

c) 21-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

K suspenzii 1,67 g pyridíniumdichromátu v 15 ml dimetylťormamidu sa za miešania pridá roztok 300 mg zlúče11 niny, opísanej v príklade 7b),v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa potom mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, zmieša sa s 50 ml etylesteru kyseliny octovej a mieša sa ďalšiu hodinu, načo sa prefiltruje. Filtrát sa potom premyje päťkrát vodou a raz koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, odfiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa čistí pomocou HPLC. Získa sa takto 100 mg zlúčeniny 7c). T.t: 140 až 149 °C [a]_D ²⁰ = + 147,0 ⁰ (CHClj, c = 0,510).

'H-NMR (CDCIj): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (t, J = = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,86 (s šír.lH, H-4); 6,02 (s, 2H, H-17*, H-17²)

Príklad 8

-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

a) 20,20-[1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-l,3,5(10)-trién

K roztoku 21,3 g zlúčeniny, opísanej v príklade 7a), v 250 ml toluénu sa pri teplote miestnosti a za miešania pridá 62 ml etylénglykolu, 52 ml trimetylortoformiátu a 1,0 g kyseliny p-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa zahrieva počas 8 hodín na teplotu 60 °C a po ochladení sa pridá 15 ml trietylamínu a 250 ml etylesteru kyseliny octovej. Potom sa táto zmes trikrát premyje koncentrovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého uhličitanu draselného, prefiltruje sa a zahustí. Získa sa takto 27 g zlúčeniny 8a), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom stupni.

'H-NMR (CDCIj): d = 0,94 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,95-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98 (s, 2H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, 1=9 Hz, 1H, H-l)

b) 20,20-[ 1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-2,5(l 0)-dién g zlúčeniny, opísanej v príklade 8a), sa nechá reagovať podľa metódy, uvedenej v príklade ld). Získa sa takto

18,9 g zlúčeniny 8b).

‘H-NMR (CDCIj): d = 0,93 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,95 (s, 3H, H-18); 3,56 (s, 3H, 3-OCHj); 3,93-4,10 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,62-4,67 (m, 1H, H-2); 5,92 (s, 2H, H-17', H-17²)

c) 20,20-[ 1,2-etándiyl-bis(oxy)] -21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregn-5( 10)-én-3-ón

Roztok 18,2 g zlúčeniny, opísanej v príklade 8b), v 700 ml tetrahydrofuránu sa za miešania zmieša s 250 ml koncentrovaného roztoku chloridu amónneho a 18 ml koncentrovaného roztoku kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa mieša počas 6 hodín. Potom sa zriedi vodou a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 11,0 g zlúčeniny 8c) vo forme penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = +169,6° (CHClj, c = 0,510).

‘H-NMR (CDCIj): δ = 0,92 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 0,97 (s, 3H, H-18); 2,72, 2,82 (2d šír. J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,95-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,87-5,98 (m, 2H, H-17', H-17²)

d) 21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-ón g zlúčeniny, opísanej v príklade 8c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 4b). Získa sa takto 3,75 g zlúčeniny 8d).

T. t.: 145 až 146 °C [a]_D ²⁰ = -180,1° (CHClj, c = 0,510).

'H-NMR (CDCIj): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,72 (s šír. 3H, H-4); 6,03 (s, 2H, H-17', H-17²)

Príklad 9

-metyl-14,17-eteno-l 9-norpregna-4,9,11 -trién-3,20-dión

a) 3,3-[2,2-dimetyi-1,3-propándiyl-bis(oxy)]-21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-5(l 0),9( 11 )-dién-20-ón

K roztoku 3,5 g zlúčeniny, opísanej v príklade 8d), v 30 ml dichlórmetánu sa za miešania pridá 2,87 g 2,2-dimetylpropán-l,3-diolu, 1,4 ml trimetylolformiátu a 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 3,84 g zlúčeniny 9a) vo forme penovitej látky.

Ή-NMR (CDCIj): d = 0,82,0,89 ppm (2s, 6H, Ketal-CHj); 1,09 (s, 3H, H-18); 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 3,42-3,52 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 5,45-5,53 (m, 1H, H-l 1); 6,03, 6,12 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

b) 21-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-5(10),9(l l)-dién-3,20-dión

500 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 9a), sa pomocou ultrazvuku rozpustí v 25 ml 70 % kyseliny octovej a 5 ml tetrahydrofuránu, mieša sa počas 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa za miešania zneutralizuje koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Ďalej sa extrahuje trikrát etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia. Získa sa takto 430 mg zlúčeniny 9b), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.

'H-NMR (CDCIj): δ = 0,87 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = = 7,5 Hz, 3H, H-22); 2,91 (s šír. 2H, H-4); 5,53-5,60 (m, 1H, H-l 1); 6,07, 6,13 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

c) 21-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,l l-trién-3,20-dión

480 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 9b), sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a zmieša sa so 600 mg 2,3-dichlór5,6-dikyán-p-benzochinónu a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa prefiltruje, filtrát sa premyje koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a koncentrovaným roztokom tiosíranu sodného a znova koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a cyklohexánu. Získa sa takto 206 mg zlúčeniny 9c). T. t.: 117ažll9°C [afo²⁰ = -278,8° (CHClj, c = 0,500).

'H-NMR (CDCIj): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,11 (t, J = = 7,5 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s šír. 3H, H-4); 5,99, 6,08 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,04 (d, J = 12 Hz; 1H, H-l 1); 6,44 (d, J =12 Hz; 1H, H-12)

Príklad 10

17¹ -metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 3 -metoxy-16-metyl-19-norpregna-1,3,5( 10), 14,16-penta-én-20-ón

Suspenzia 15,2 g jodidu meďného v 50 ml dietyléteru sa pri teplote 0 °C po kvapkách zmieša s 90 ml 1,6 M roztoku metyllítia v dietyléteri. Po tridsaťminútovom miešaní sa pri teplote -70 °C po kvapkách pridá 12 ml trietylamínu a potom

SK 282281 Β6 ml trimetylchlórsilánu, načo sa prikvapká roztok 15 g zlúčeniny, opísanej v príklade 1 a), v 220 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá miešať ešte počas 2 hodiny pri teplote -70 °C, pridá sa 100 ml koncentrovaného roztoku chloridu amónneho, nechá sa zahriať na teplotu miestnosti, vtrepe sa 400 ml etylesteru kyseliny octovej, odfiltrujú sa pevné súčasti a vodná fáza sa znova extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa štyrikrát premyjú polokoncentrovaným roztokom chloridu amónneho, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a zahustia Získaný zvyšok sa pomocou ultrazvuku rozpustí v 500 ml acetonitrilu, k tomuto roztoku sa pridá 10,9 g octanu paládnatého a reakčná zmes sa zahrieva počas 20 hodín na teplotu 80 “C. Po ochladení sa pridá 400 ml etylesteru kyseliny octovej, odsaje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pomocou zmesi etylesteru kyseliny octovej a n-hexánu

Získa sa takto 5,03 g zlúčeniny 10a).

T. t.: 166 až 167 °C [a]_D ^2l) = +459,2° (CHClj, c = 0,505).

’H-NMR (CDCIj): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,37, 2,40 (2s, 6H, 16-CH₃ H-21); 3,80 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,92 (d, J = = 2 Hz, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,75 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,25 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-metoxy-17'-metyl-14,l7-eteno-19-norpregna-l,3^(10)-trién-20-ón g zlúčeniny, opísanej v príklade 10a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade lb). Získa sa takto 3,38 g zlúčeniny 10b) vo forme penovitej látky.

'H-NMR (CDCI3): d = 0,85 ppm (s, 3H, H-18); 1,74 (s šír. n'-CHj); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCH₃); 5,67 (s šír. H-17²); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 17‘-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

500 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 10b) sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch lc), ld) a le). Získa sa takto 344 mg zlúčeniny 10c).

T. t.: 13 7°C [a]_D ²⁰ = +109,6° (CHCI,, c = 0,500).

‘H-NMR (CDCI3): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,70 (s šír. 17’-CH₃); 2,16 (s, 3H, H-21); 5,58 (s šir. 1H, H-17²); 5,84 (s 1H, H-4)

Príkladll

17'-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

250 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 10c), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 2a) a 2b). Získa sa takto 102 mg zlúčeniny 11).

T. t.: 132 - 136 °C 'H-NMR (CDCIj); d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,69 (s šír. 17’-CH₃); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,47 (s šír. 1H, H-17²) 5,80 (s šír. 1H, H-4); 6,17-6,30 (m, 2H, H-6, H-7)

Príklad 12 (17*R)-17¹-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 3-metoxy-17¹-metyl-14,17-etano-19-norpregna-13,5(10)-trién-20-ón

2,75 g zlúčeniny, opísanej v príklade 10b), sa v trepačke rozpustí v 125 ml tetrahydrofiiránu, pridá sa 765 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %) a trepe sa pod vodíkovou atmosférou až do skončenia príjmu vodíka. Po filtrácii roztoku cez celíte sa filtrát vo vákuu zahustí. Získa sa takto

2,9 g zlúčeniny 12a) vo forme penovitej látky.

‘H-NMR (CDCI3): d = 0,88 (0,92) ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (1,10) (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17’-CH₃); 2,08 (2,11) (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l) (signály 2. diastereoméru v zátvorkách)

b) (17‘Ŕ)-17‘metyl-14,17-etano-19-norpregi-5(10)-én-3,20-dión

2,9 g zlúčeniny, opísanej v príklade 12a), sa nechá reagovať podľa metód, opísaných v príkladoch lc), ld) a 8c). Získa sa takto 209 mg zlúčeniny 12b), 310 mg obidvoch C-17‘-epimérov 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-17¹-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3-ónu v zmesi so (17‘S)-17‘-metyl-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-én-3,20-diónu, ako i 1,36 g-obidvoch C-17‘-epimérov 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-17‘-metyl-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-én-3-ónu. ‘H-NMR (CDCIj): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17‘-CH₃); 2,06 (s, 3H, H-21)

c) (17*R)-17‘-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

190 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 12b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade le). Získa sa takto 105 mg zlúčeniny 12c).

‘H-NMR (CDCIj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17‘-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,81 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 13 (17’ S)-17‘-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

300 mg zmesi obidvoch C-17’-epimérov 20,20-(1,2-etándiyl-b i s(oxy)] -17*-metyl-l 4,17-etano-19-norpregn-4-én-3-ónu a (17’S)-17’-metyl-14,17-etano-19-norpregn-5(10)-én-3,20-diónu, opísané v príklade 12b), sa nechá reagovať metódou opísanou v príklade le). Získa sa takto 77 mg zlúčeniny 12c) a 122 mg zlúčeniny 13).

‘H-NMR (CDCIj): d = 0,68 ppm (dd, J = 6 Hz, 13 Hz, 1H, H-17²); 0,92 (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17¹-CH₃); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,82 (s šír. 1H, II-4)

Príklad 14 a 15

14: (17‘R)-17'-metyl-14,17-etano-19-norpregnar4,9-dién-3,20-dión

15: (17*S)-17‘-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

1,30 g zmesi obidvoch C-17‘-epimérov 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-17 '-metyl-14,17-etano-19-norpregna-5(10)-én-3-ónu opísanej v príklade 12b), sa nechá reagovať metódou opísanou v príkladoch 4b) a le). Získa sa takto 200 mg zlúčeniny 14) a 120 mg zlúčeniny 15).

14) :

’H-NMR (CDCIj): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17'-CH₃); 2,07 (s, 3H, H-21); 5,65 (s šír. 1H, H-4)

15) :

‘H-NMR (CDCIj): d = 0,76 ppm (dd, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H, H-17²); 0,95 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17‘-CH₃); 1,01 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 16

14,17-etano- 19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

a) 3-metoxy-16a-fenylsulfonyl-14,17-eteno-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ón

Zmes 14,7 g látky, opísanej v príklade la) a 24,0 g fenyl vinylsulfónu sa zahrieva počas 10 dní v 100 ml benzénu na teplotu 155 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zahustí a získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli najprv s použitím dichlórmetánu a potom zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 14,9 g zlúčeniny 16a). T. t.: 178 až 179 °C ’H-NMR (CDCIj): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,58 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, H-16); 6,48, 6,50 (2d, J = 5 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,52-7,87 (m, 5H, SO₂C₆H₃)

b) 3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-ol

SK 282281 Β6

120 g vodou zvlhčeného Raneyovho niklu sa niekoľkokrát premyje etylalkoholom a nakoniec sa suspenduje v 900 ml etylalkoholu. K tejto suspenzii sa pridá 6,95 g zlúčeniny, opísanej v príklade 16a) a zmes sa zahrieva počas 16 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa katalyzátor oddekantuje, niekoľkokrát sa premyje etylalkoholom a roztok sa zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografúje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a cyklohexánu. Získa sa takto 1,40 g 3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10) -trién-20-ónu s teplotou topenia 140 až 142 °C a 2,70 g zlúčeniny 16b).

T. t.: 90 až 100 °C ’H-NMR (CDClj): δ = 0,88,0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12, 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, 1 = 9,3 Hz, 1 H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-1)

c) 3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-dién-20-ol

5,50 g zlúčeniny, opísanej v príklade 16b), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade ld), pričom sa získa 5,50 g zlúčeniny 16c).

’H-NMR (CDC1₃): δ = 0,87,0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10, 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)

d) 14,17-etano-19-norpregn-5 (10)-én-20-ol -3-ón

1,70 g zlúčeniny, opísanej v príklade 16c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 4a), pričom sa získa 0,80 g zlúčeniny 16d).

T. t.: 103ažll7°C ’H-NMR (CDClj): δ = 0,87,0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11, 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69, 2,78 (2d, J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20)

e) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-20-ol -3-ón

K roztoku 0,16 ml brómu v 10 ml pyridínu sa za chladenia ľadom a miešania prikvapká roztok 0,80 g zlúčeniny, opísanej v príklade 16d), v 10 ml pyridínu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes vleje do 2 N kyseliny chlorovodíkovej a hodnota pH sa nastaví na 4 až 5. Extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 0,22 g zlúčeniny 16e).

’H-NMR (CDClj): δ = 1,01,1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12, 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s šír, 1H, H-4)

f) 14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

K roztoku 220 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 16e), v 20 ml dichlórmetánu sa za chladenia ľadom pridá 360 mg pyridíniumchlórchromátu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje, Filtrát sa zahustí a chromatografuje sa na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom sa získa 130 mg zlúčeniny 16f) vo forme penovitej látky.

[a]_D ²⁰ = -255,3° (CHClj, c = 0,600). ’H-NMR (CDC1₃): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s šír, 3H, H-4)

Príklad 17

14,17-etano- 19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

a) 14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

5,50 g zlúčeniny, opísanej v príklade 16c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch le) a lf), pričom sa získa 2,80 g zlúčeniny 17a).

T. t.: 140 až 145 °C [a]_D ^M = +67,6° (CHC1₃₍ c = 0,550).

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-l 8); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s šír. 1H, H-4)

b) 14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

326 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 17a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 2a) a 2b), pričom sa získa 160 mg zlúčeniny 17b).

T.t.: 126 až 132 °C [a]_D ²⁰ = +31,8° (CHClj, c = 0,575).

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s šír. 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6, H-7)

Príklad 18 21-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 3 -metoxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trién-20-ón

133 g zlúčeniny, opísanej v príklade 1 b) sa v trepačke rozpustí v 2 1 etylesteru kyseliny octovej, pridá sa 1 g paládia na aktívnom uhlí (10 %), privedie sa vodík a trepe sa až do skončenia príjmu vodíka. Po filtrácii roztoku cez celíte sa filtrát zahustí a po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získa 129 mg zlúčeniny 18a).

T. t.: 146 až 147 °C [a]_D ²⁰ = +66,7° (CHClj, c = 0,490). ’H-NMR (CDC1₃): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-metoxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-ón

5,00 g zlúčeniny, opísanej v príklade 18a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 7a), pričom sa získa 4,4 g zlúčeniny 18b) vo forme penovitej látky. Md²⁰ = +71,3° (CHClj, c = 0,545).

’H-NMR (CDClj): d = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-metoxy-21 -metyl-14,17-etano- 19-norpregna-2,5( 10)-dién-20-ol

2,70 g zlúčeniny, opísanej v príklade 18b), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 1 d), pričom sa získa 1,75 g zlúčeniny 18c).

T.t: 137 až 143 °C ’H-NMR (CDClj): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,66 (s šír. 1H, H-2)

d) 21 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-20-ol-3 -ón

356 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 18c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade le), pričom sa získa 300 mg zlúčeniny 18d).

’H-NMR (CDClj): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 3,56-3,63 (m, 1H, H-20); 5,81 (s Šír. 1H, H-4)

e) 21 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

300 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 18d), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 14f), pričom sa získa 200 mg zlúčeniny 18e).

T. t.: 123 až 128 °C [a]_D ²⁰ = +63,8° (CHC1₃, c = 0,525).

’H-NMR (CDClj): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 19

-metyl-14,17-etano-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

770 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 18c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 4a), 4b a

16f, pričom sa získa 170 mg zlúčeniny 18e).

T. t.: 130 °C [a]_D ²⁰ = -251,2° (CHClj, c = 0,470).

'H-NMR (CDClj): d = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s šír. 1 H, H-4)

Príklad 20

-metyl-14,17-etano-l 9-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

320 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 18d), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 2a), 2b) a 16f, pričom sa získa 120 mg zlúčeniny 20).

T. t.: 155 až 158 °C [a]_D ²⁰ = +20,0° (CHClj, c = 0,490).

'H-NMR (CDClj): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s šír. IH, H-4); 6,15-b,23 (m, 2H, H-6, H-7)

Príklad 21

21,21 -dimetyl-14,17-etano- 19-norpregjia-4,9-dién-3,20-dión

a) 3,3-[2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy))-21-metyl-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(ll)-dién-20-ón

18,3 g zlúčeniny, opísanej v príklade 18c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 4a), 4b), 9a) a 7c), pričom sa získa 1,0 g zlúčeniny 21 a).

'H-NMR (CDClj): d = 0,85,0,90 ppm (2s, 6H, Ketal-CHj); 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,09 (s, 3H, H-18); 3,42-3,52 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 3,57-3,68 (m, 2H, Ketal-OCH₂); 5,50-5,55 (m, 1H,H-11);

b) 21,21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

210 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 21a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 7a) a le), pričom sa získa 180 mg zlúčeniny 21 b).

H-NMR (CDClj): d = 1,01 ppm (d, J = 6 Hz, 6H, H-22, H22’); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s šír. IH, H-4)

Príklad 22

6-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

a) 6-metylén-14,17-etano-norpregn-4-én-3,20-dión

6,10 g zlúčeniny, opísanej v príklade 17a), sa nechá zreagovať pomocou metódy, opísanej v príklade 2a), na zodpovedajúci dienoléter, ktorý sa ako surový produkt vyberie do 60 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 °C sa zmieša s roztokom 5,2 g fosforoxychloridu v 30 ml dimetylformamidu. Po jednej hodine sa reakčná zmes nakvapká do koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahusti. Získa sa takto 5,27 g 6-formyl-zlúčeniny ako surový produkt, ktorý sa rozpustí v 14 ml etylalkoholu a 28 ml dimetylformamidu a po častiach sa zmieša s 0,66 g nátriumbórhydridu. Po jednej hodine sa prikvapká 7,5 ml 2 N kyseliny sírovej. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedi 120 ml vody, zneutralizuje sa koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získa sa takto 4,31 g zlúčeniny 22a) ako surový produkt.

'H-NMR (CDClj): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 4,94, 5,18 šir. IH, 6-=CH₂), 6,11 (s šír. IH, H-4)

b) 6-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

1,05 g paládia na uhlí (5 %) sa zahrieva počas 30 minút v 50 ml metylalkoholu k varu pod spätným chladičom a potom sa zmieša s roztokom 2,15 g zlúčeniny, opísanej v príklade 22a), v 90 ml metylalkoholu a zahrieva sa počas 90 minút k varu pod spätným chladičom. Katalyzátor sa potom odfiltruje a po zahustení sa získaný zvyšok chroma tografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 88 mg zlúčeniny 22b). ‘H-NMR (CDClj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,83 (s šír. IH, 6-CHj) 2,12 (s, 3 H, H-21); 5,93, 5,99 (2s šír. 2H, H-4, H-7)

Príklad 23

6a-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

Roztok 2,15 g zlúčeniny, opísanej v príklade 22a), v 30 ml etylalkoholu sa zmieša sa 3 ml cyklohexánu a 0,25 g paládia na uhlí (10 %) a zahrieva sa počas 75 minút k varu pod spätným chladičom. Katalyzátor sa potom odfiltruje a po zahustení sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 140 mg zlúčeniny 23).

'H-NMR (CDClj): d = 0,95 ppm (s, 3H. H-18); 1,12 (d, J = = 7 Hz, 3H, 6-CHj) 2,12 (s, 3H, H-21); 5,86 (s šír. IH, H-4)

Príklad 24

-hydroxy-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

4,9 g zlúčeniny, opísanej v príklade 17a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 9a,), 5c), 5d), le) a 5g), pričom sa získa 253 mg zlúčeniny 24). [a]p²⁰ = +65,9 (CHClj, c = 0,525).

H-NMR (CDC13): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 3,35 (t, J = = 5Hz, IH,21-OH),4,24 4,27(2d, J = 5Hz, IH,H-21); 5,72 (s šír. IH, H-4)

Príklad 25

-hydroxy-14,17 -etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

805 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 16f), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 9a,), 5c), 5d), le) a 5g), pričom sa získa 110 mg zlúčeniny 25). [a]_D ²⁰ = -232,8° (CHClj, c = 0,500).

'H-NMR (CDClj): d = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 3,32 (t, J = = 5 Hz, IH, 21-OH), 4,23,4,27 (2d, J = 5 Hz, IH, H-21); 5,68 (s šír. IH, H-4)

Príklad 26 a 27

26: (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

27: (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

2,00 g zlúčeniny, opísanej v príklade 21a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch 5c), 5d), le) a 5g), pričom sa získa 640 mg zmesi epimérov, ktorá sa chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu rozdelí na 210 mg zlúčeniny 26) a 230 mg zlúčeniny 27).

26: [a]_D ²⁰ = -1,6° (CHClj, c = 0,495).

'H-NMR (CDClj): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (d, J = = 6 Hz, 3H, H-22), 3,60 (d, J = 6 Hz, IH, 21-OH), 4,37-4,46 (m, IH, H-21); 5,68 (s šír. IH, H-4) 27: [a]_D ²⁰ = -1,0° (CHClj, c = 0,475).

’H-NMR (CDClj): d = 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 1,29 (d, J = = 6 Hz, 3H, H-22), 3,40 (d, J = 7 Hz, IH, 21-OH), 4,33-4,44 (m, IH, H-21); 5,68 (s šír. IH, H-4)

Príklad 28

16a-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) Metylester kyseliny 3-metoxy-20-oxo-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-trién-16a-karboxylovej

19,4 g zlúčeniny, opísanej v príklade la), 37 ml čerstvo destilovaného metylesteru kyseliny akiylovej a 200 ml hydrochinónu sa v uzatvorenej rúrke zahrieva počas 7 dní na teplotu 120 °C. Po ochladení a oddestilovani všetkých prchavých súčastí za zníženého tlaku sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 21,0 g zlúčeniny 28a).

T. t.: 145 až 146 °C [a]_D ²⁰ = +216,4° (CHClj, c = 0,505).

'H-NMR (CDClj): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84 (dd, J = 9,5,4,5 Hz, H-16); 6,15, 6,27 (2d, J = 6 Hz, IH, H17', H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = = 9,3Hz, IH, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

b) Metylester kyseliny 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)-]-3-metoxy-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trién- 16a-karboxylovej

20.8 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28a), sa nechá reagovať podľa metódy opísanej v príklade lc), pričom sa získa 17,0 g zlúčeniny 28b).

T. t.: 128 až 130 °C [a]_D ²⁰ = +141,2° (CHClj, c = 0,505).

'H-NMR (CDClj); d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, IH, H-16); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,00, 6,23 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

c) 20,20-[l ,2-etándiyl-bis(oxy)-]-3-metoxy-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10)-tr ién-16a-metanol

Roztok 8,2 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28b), v 150 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká do suspenzie 2,84 g lítiumalumíniumhydridu v 100 ml tetrahydrofuránu. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes pomaly zmieša s 5 ml vody a po ďalších 20 minútach sa prefíltruje cez celíte. Filtrát sa premyje dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získa sa takto 7,1 g zlúčeniny 28c). Pre analytické účely sa vzorka prekryštalizuje z pentánu.

T. t: 162 až 164 °C [a]_D ²⁰ = +104,2° (CHClj, c = 0,520).

‘H-NMR (CDClj): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16-CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCHj); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,95, 6,04 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²); 6,62 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

d) 20,20-( 1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-16a-metanol

7.8 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 16a), pričom sa získa 7,4 g zlúčeniny 28d).

T. t.: 190 až 193 °C [a]_D ²⁰ = +5,5° (CHClj, c = 0,505).

‘H-NMR (CDClj): d = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, IH, 16-CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-, 16-CH₂OH); 6,62 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,70 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

e) 16a-(brómmetyl)-20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién

6.8 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28d), 7,2 g tetrabrómmetánu a 5,7 g trifenylfosfínu sa mieša v 250 ml dichlórmetánu počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení sa reakčný produkt chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 2,2 g zlúčeniny 28e).

T. t.: 176 až 177 °C [a]_D ²⁰ = -21,7° (CHC1₃, c = 0,505).

'H-NMR (CDC1₃): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10,12 Hz, 16-CH₂Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O, 16-CH₂Br);

6,63 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

f) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-16a-metyl-14,l 7-etano-19-norpregna-2,5(10)-dién

1,78 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28e), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade ld), pričom sa získa 1,1 g zlúčeniny 28f).

T. t.: 174 až 178 °C [a]_D ²° = +41,4° (CHC1₃, c = 0,500).

Ή-NMR (CDC1₃): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = = 7 Hz, 16-CHj); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, IH, H-2)

g) 16a-metyl-l 4,17-etano-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión

1,05 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28í), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade le), pričom sa získa 1,1 g zlúčeniny 28g).

T. t.: 172 až 173 °C [a]_D ²⁰ = +52,7° (CHClj, c = 0,485).

‘H-NMR (CDClj): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = = 7 Hz, 16-CHj); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1Hz, H-4))

Príklad 29

16a-etyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-16a-karbaldehyd

2.7 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28d), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 7c), pričom sa získa 2,4 g zlúčeniny 29a).

‘H-NMR (CDClj): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, IH, H-l); 9,88 (d, J = = 2 Hz, CHO)

b) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]- 16a-etenyl-3 -metoxy-14,17-etano-19-norpre-gna-1,3,5(10)-trién

10.7 g metyltrifenylfosfóniumbromidu sa suspenduje v 70 ml tetrahydrofuránu a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s celkom 18 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Po dvadsaťminútovom miešaní pri teplote 0 °C a jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa prikvapká 2,6 g zlúčeniny, opísanej v príklade 29a), v 40 ml tetrahydrofuránu. Po 2 hodinách sa pevné súčasti odfiltrujú a filtrát sa zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje koncentrovaným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 1,6 g zlúčeniny 29b).

[a]_D ²⁰ = +13,7° (CHClj, c = 0,510). ‘H-NMR (CDClj): d = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08 (m, 2H, Vinyl-CH₂; 6,02-6,17 (m, IH, Vinyl-CH); 6,62 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

c) 20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-16a-etyl-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5 (10)-trién

1,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade 29b), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade 16a), pričom sa získa 1,0 g zlúčeniny 29c).

'H-NMR (CDClj): d = 0,91 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-EtylCHj); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCHj); 3,704,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = = 3 Hz, i H, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

d) 20,20-( 1,2-etándiyl-bis(oxy)J-16a-etyl-3 -metoxy-14,17-etano-19-norpregna-2,5(l 0)-dién

1,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade 29c), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade ld), pričom sa získa 1,07 g zlúčeniny 29d), ktorá sa ako surový produkt použije v nasledujúcej reakcii.

‘H-NMR (CDClj): d = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCHj); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 (m, IH, H-2)

e) 16a-etyl-14,17-etano-19-notpregn-4-én-3,20-dión

0,97 g zlúčeniny, opísanej v príklade 29d), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade le), pričom sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu získa 0,56 g zlúčeniny 29e), ktorá sa prekryštalizuje z diizopropyléteru.

T. t.: 145 až 147 °C [a]_D ²⁰ = +42,9° (CHClj, c = 0,515).

’HNM (CDClj): d = 0,96 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-Etyl-CHj); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz, IH, H-4)

Príklad 30

16a-etenyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 20,20-(1,2-etándiy l-bis(oxy))-3 -metoxy-14,17 -etano-19-norpregna-2,5 (10)-dién

0,5 g zlúčeniny, opísanej v príklade 29b), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade ld), pričom sa získa 0,5 g zlúčeniny 30a), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcej reakcii.

'H-NMR (CDClj): d = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCHj); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, IH, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, Vinyl-CH;,); 6,08 (m, IH, Vinyl-CH)

b) 16a-etenyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

0,49 g zlúčeniny, opísanej v príklade 30a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade le), pričom sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu získa 0,27 g zlúčeniny 30b).

T. t.: 171 °C [a]_D ²⁰ = +26,7° (CHClj, c = 0,515).

H-NMR (CDClj): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 5,72-5,87 (m, 2H, Vinyl-CH, H-4)

Príklad 31

16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión a) 20,20-( 1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-l ,3,5(1O)-trién

27,86 g zlúčeniny, opísanej v príklade 29a), sa rozpustí v 268 ml tetrahydrofuránu a pri teplote 0 °C sa zmieša s 26,6 g káliumhexametyldisilazidu. Po jednej hodine sa prikvapká 17,8 ml nonafylfluoridu (1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluórbutánsulfonylchlorid). Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa produkt rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 546 ml dimetylformamidu. Po prídavku 111,5 ml trietylamínu, 2,0 g chloridu bis-(trifenylfosfín)-paládnatého a 19,5 ml kyseliny mravčej sa reakčná zmes zahrieva počas 7 hodín na teplotu 80 °C a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po rozdelení medzi etylester kyseliny octovej a vodu sa organická fáza premyje koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom sa ziska 5,33 g zlúčeniny 31 a).

[a]_D ²⁰ = +21,1° (CHClj, c = 0,530).

'H-NMR (CDClj): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18)); 1,44 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,87-4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,90 ppm (s šír. IH, 16-Metylén); 5,15 (s šír. IH, 16-Metylén), 6,63 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, IH, H-l) b) 16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

510 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 31a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade ld) a le), pričom sa získa 440 mg zlúčeniny 31b), ktorá sa digeruje s diizopTopyléterom.

'H-NMR (CDClj): d = 1,09 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,83 (s IH, 16-Metylén); 4,90 (s šír. IH, 16-Metylén); 5,82 (s šír. lH,H-4).

Príklad 32

16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

a) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-l 6-metylén-14,17-etano-19-norpregna-5(l 0)-én-3-ón

6,8 g zlúčeniny, opísanej v príklade 31a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade ld) a 8c), pričom sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu získa 4,9 g zlúčeniny 32a). Okrem toho sa získa 600 mg 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3-ónu. ‘H-NMR (CDClj) pre 32a): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,41 (s, 3H, H-21); 2,68,2,78 (2d šír. J = 20 Hz, IH, H-4); 3,84-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,89 (s šír. IH, 16-Metylén); 5,12 (s šír., IH, 16-Metylén) ‘H-NMR (CDClj) 20,20-(1,2-Etándiylbis(oxy)]-16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-en-3-on: d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,84-4,04 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,88 (s šír. IH, 16-Metylén); 5,13 (s šír. IH, 16-Metylén); 5,82 (s šír. IH, H-4)

b) 16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

4,2 g zlúčeniny, opísanej v príklade 32a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príklade le) a 4b), pričom sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu a digerácii produktu s diizopropyléterom získa 1,52 g zlúčeniny 32b). T. t.: 141 °C (rozklad) [a]_D ²⁰ = -358,8° (CHClj, c = 0,515).

'H-NMR (CDClj): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 4,84 (s šír. IH, 16-Metylén); 4,90 (s šir; IH, 16-Metylén); 5,68 (s šír. IH, H-4)

Príklad 33

16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

600 mg 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3-ónu, opísaného v príklade 32a), sa nechá reagovať podľa metódy, opísanej v príkladoch le), 2a) a 2b), pričom sa po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu a kryštalizácii produktu z diizopropyléteru získa 70 mg zlúčeniny 33). ’H-NMR (CDClj): d = 1,10 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 4,86 (s šík,. IH, 16-Metylén); 4,92 (s šír. IH, 16Metylén); 5,78 (s šír. IH, H-4); 6,10-6,26 (m, 2H, H-9, H-7)

Príklad 34

16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

a) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-16a-[[(metylsulfonyl)oxy]-metyl]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién

11,7 g zlúčeniny, opísanej v príklade 28b), rozpustenej v zmesi 15 ml pyridínu a 110 ml dichlórmetánu, sa pri teplote 0 °C pomaly zmieša so 4,7 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa táto zmes zmieša s koncentrovaným ľadovým roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, premyje sa trikrát koncentrovaným ľadovým roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a prefiltruje sa. Filtrát sa potom za zníženého tlaku zbaví všetkých prchavých súčastí. Získa sa takto 14,3 g zlúčeniny 34a), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije pre ďalšiu reakciu.

'H-NMR (CDClj): d = 1,11 ppm (s, 3H, H-18); 1,31 (s, 3H, H-21); 3,02 (s, 3H, SO₂CH₃); 3,68 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,12 (dd, J = 9,10 Hz, 1H, 16-CH₂); 4,80 (dd, J = 4,10 Hz, 1H, 16-CH₂); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 20,20-[í,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-l ,3,5(10)-trién

14,3 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34a), sa suspenduje v 150 ml 1 M roztoku lítiumtrietylbórhydridu v tetrahydroíuráne a po zahrievaní počas 5,5 hodín pod argónovou atmosférou sa reakčná zmes nechá počas 15 hodín pri teplote miestnosti, načo sa rozdelí medzi etylester kyseliny octovej a koncentrovaný roztok chloridu amónneho. Organická fáza sa potom premyje koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefilíruje sa a zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 6,0 g zlúčeniny 34b).

T. t.: 132 až 134 °C ’H-NMR (CDClj): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,19 (d, J = = 7,5 Hz, 16-CH₃); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,04 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 3-metoxy- 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-ón

5,96 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade le), pričom sa takto získa 5,58 g zlúčeniny 34c) ako surový produkt.

T. t.: 115 až 116 °C [a]_D ²⁰ = +51,3° (CHClj, c = 0,530).

’H-NMR (CDClj): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = = 7,5 Hz, 16-CHj); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 3-metoxy-16a-metyl-14,17-etano-19-noipregna-1,3,5(10)-Ιπέη-20ξ-ο1

5,53 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34c), sa rozpustí v zmesi 90 ml metylalkoholu a 130 ml dichlórmetánu a po častiach sa zmieša s 2,37 g nátriumbórhydridu. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa zmieša s vodou, okyslí sa 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Po premytí organickej fázy vodou, koncentrovaným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a koncentrovaným roztokom chloridu sodného sa táto vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa takto získa 4,28 g zlúčeniny 34d).

’H-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,04 (1,13) (d, J = 7,5 Hz, 16-CHj); 1,24 (1,22) (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,88-3,98 (m, 1H, H-20); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J= 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9Hz, 1H, H-l) (signály 2. diastereoméru v zátvorkách)

e) 3-metoxy-16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-2,5( 10)-όίέη-20ξ-οί

5,53 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34d), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade ld), pričom sa získa

4,54 g zlúčeniny 34e) ako surový produkt.

’H-NMR (CDClj): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = = 7,5 Hz, 16-CHj); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H, H-21); 3,53 (s, 3H, 3-OCHj); 3,84-3,96 (m, 1H, H-20); 4,64 (s šír. 1H, H-2) (NMR-dáta iba pre hlavný diastereomér).

f) 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión g zlúčeniny, opísanej v príklade 34e), sa nechajú reagovať metódou, opísanou v príklade le), 2a), 2b) a 7c), pričom sa získa 446 mg zlúčeniny 34f).

T. t.: 165 °C [a]_D ²⁰ = +16,4° (CHCI,, c = 0,525).

‘H-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s šír. 1H, H-4); 6,08-6,22 (m, 2H, H-6, H-7)

Príklad 35 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

2,5 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34e), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade 4a), 4b) a 7c), pričom sa získa 410 mg zlúčeniny 35).

T. t.: 125 až 126 °C [a]_D ²⁰ = -300,7° (CHClj, C = 0,530).

Ή-NMR (CDClj): d = 0,98 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CH₃); 1,07 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,68 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 36

16a,21 -dimety 1-14,17-etano-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

3,2 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34e), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade 4a), 4b), 9a), 7a), 7c) a le), pričom sa získa 308 mg zlúčeniny 36).

[a]_D ²⁰ = -274,3° (CHClj, c = 0,535). ’H-NMR (CDClj): d = 0,99 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHj); 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,08 ppm (s, 3H, H-18); 5,69 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 37

-hydroxy-16a-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

1,25 g zlúčeniny, opísanej v príklade 34e), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade 9a), 7c), 5c), 5d), le), 5c) a 5g), pričom sa získa 73 mg zlúčeniny 37).

[a]_D ²⁰ = +56,4° (CHClj, c = 0,250). ’H-NMR (CDClj): d = 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 16-CHj); 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 4,22 (s šír. 2H, H-21); 5,82 (s šír, 1H, H-4)

Príklad 38 17²-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión a) 17a-etinyl-3-metoxy-15-metylestra-1,3,5(10), 15-tetraέη-17β-ο1

Pri teplote 0 °C sa počas 30 minút zavádza do 500 ml tetrahydrofuránu acetylén, načo sa prikvapká 230 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Po ďalších 30 minútach sa prikvapká roztok 12,1 g 3-metoxy-15-metylestra-l,3,5(10),15-tetraén-17-ónu (pozri DE 43 26 240) v 250 ml tetrahydrofúránu. Po 30 minútach sa produkt rozdelí medzi polonasýtený roztok chloridu sodného a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje polonasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Pritom dôjde ku kryštalizácii, pričom sa získa celkom 12,12 g zlúčeniny 38a).

[a]_D ²⁰ = -191,4° (CHClj, c = 0,500).

’H-NMR (CDClj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,90 (s šír.

3H, 15-CHj); 2,66 (s, 1H, 17-Etinyl); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 5,40 (s šír. 1H, H-16); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4);

6,73 (dd, J= 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 3-metoxy-17²-metyl-14,17-eteno-19-noipregna-1,3,5(10)-trién-20-ón

12,10 g zlúčeniny, opísanej v príklade 38a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade la) a lb), pričom sa získa 8,95 g zlúčeniny 38b).

T. t.: 123,5- 125 °C [a]_D ²⁰ = -207,5° (CHClj, c = 0,520).

’H-NMR (CDCIj): d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,88 (s šír. 3H, 17²-CH₃); 2,21 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj);

5,66 (s šír. 1H, H-17¹); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-( 1,2-etándiyl-bis(oxy)] -3 -metoxy-17²-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-2,5( 10)-dién

1,50 g zlúčeniny, opísanej v príklade 38b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade lc) a ld), pričom sa získa 1,65 g surovej zlúčeniny 38c).

d) 17²-mety 1-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

270 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 38c), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade le), pričom sa získa po HPLC 126 mg zlúčeniny 38d).

’H-NMR (CDCIj): d = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 1,80 (s šír. 3H, 17²-CH₃); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s šír. 1H, H-2); 5,53 (s šír. 1H, H-17¹) ’H-NMR (CDCl₃); d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,82 (s šír. 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,63 (s šír. 1H, H-17¹); 5,85 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 39

17²-metyl-14,17-eteno-l 9-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

1,41 g zlúčeniny, opísanej v príklade 38c), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 4a) a 4b), pričom sa získa po HPLC 178 mg zlúčeniny 39d).

[a]_D ²⁰ = -306,2° (CHClj, c = 0,510).

’H-NMR (CDCIj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,73 (s šír. 3H, 17²-CH₃); 2,18 (s, 311, H-21); 5,67, 5,73 (s šír. 1H, H-4, H-17¹)

Príklad 40 (17²R)-17²-metyl-14,17-etano-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión

a) (17²R)-3 -metoxy-17²-metyl-14,17 -etano-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-20-ón

7,95 g zlúčeniny, opísanej v príklade 38b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príklade 12a), pričom sa získa 6,97 g zlúčeniny 40a).

T. t.: 107,5- 109,5 °C ’H-NMR (CDC1₃): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) (17²R)-20,20-[l ,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-17²-metyl-14,17-etano-19-norpregna-2,5(10)-dién

3,5 g zlúčeniny, opísanej v príklade 40a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch lc) a ld), pričom sa získa 4,0 g surovej zlúčeniny 40b), ktorá sa nechá, bez čistenia, reagovať ďalej.

’H-NMR (CDC1₃): d = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 172-CHj); 2,11 (s, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,83-4,00 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (s šir. 1H, H-2)

c) (17²R)-17²-mety 1-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

0,27 g zlúčeniny, opísanej v príklade 40b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch le), pričom sa získa 0,14 g zlúčeniny 40c).

’H-NMR (CDCIj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,05 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,05 (s, 3H, H-21); 5,79 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 41 (17²R)-172-mety 1-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

1,1 g zlúčeniny, opísanej v príklade 40b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch le), 2a) a 2b), pričom sa získa 0,21 g zlúčeniny 41).

[a]_D ²⁰ = +117,3° (CHC1₃, c = 0,450).

’H-NMR (CDCIj): d = 0,98 ppm (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CHj); 0,99 (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,68 (s šír. 1H, H-4); 6,11-6,27 (m, 2H, H-6, H-7)

Príklad 42 (17²R)-17²-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

1,4 g zlúčeniny, opísanej v príklade 40b), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 4a) a 4b), pričom sa získa 0,56 g zlúčeniny 42).

T.t: 118 až 120 °C [a]_D ²⁰ = -270,5° (CHClj, c = 0,495).

’H-NMR (CDC1₃): d = 1,06 ppm (s, 3H, H-18); 1,09 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,66 (s šír. 1H, H-4)

Príklad 43 (17²R)-17²,21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

a) (17²R)-17²,21-dimetyl-20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-14,l 7-etano-19-norpregna-5(10)-én-3-ón

3,65 g zlúčeniny, opísanej v príklade 40a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 7a), lc), ld) a 8c), pričom sa získa 2,33 g zlúčeniny 43a) a okrem toho 0,63 g (17²R)-17²,21 -dimetyl-20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3-ónu.

’H-NMR (CDCIj): d = 0,86 ppm (t, J = 7,7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 1,00 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 2,67, 2,78 (d, J = 20 Hz, 1H, H-4); 3,90-4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-)

b) (17²R)-17²,21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión

2,33 g zlúčeniny, opísanej v príklade 43a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 4b) a le), pričom sa získa 0,8 g zlúčeniny 43b) a okrem toho 0,48 g (17²R)-17²,21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-5( 10),9( 11 )-dién-3,20-diónu.

[a]_D ²⁰ pre zlúčeninu 43b) = -285,4° (CHClj, c = 0,515). Ή-NMR (CDC13) pre 43b): d = 1,00 ppm (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 1,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH3); 5,67 (s šír. 1H, H-4) ’H-NMR (CDC1₃) (17²R)-17²,21-Dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(ll)-dien-3,20-dion: d = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22); 1,04 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 172-CH₃); 2,88 (s šír. 2H, H-4); 5,59-5,68 (m, 1H, H-l 1)

Príklad 44 (17²R)-17²,21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trién-3,20-dión

0,43 g zlúčeniny, opísanej v príklade 43b), (17²R)-17²,21 -dimetyl-14,17-etano-l 9-norpregna-5 (10),9( 11 )-dién-3,20-dión, sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 9c), pričom sa získa 0,16 g zlúčeniny 44). [a]_D ²⁰ = -48,1° (CHClj, c = 0,455).

’H-NMR (CDCIj): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (d, J = = 7,5 Hz, 3H, 17²-CH₃); 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H, H-22);

5,76 (s šír. 3H, II-4); 6,44 (d, J = 12 Hz; 1H, H-l 1); 6,48 (d, J =12 Hz; 1H, H-12)

Príklad 45 (17²R)-17²,21 -dimety 1-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión

0,62 g zlúčeniny, opísanej v príklade 43a), (17²R)-17²,21 -dimetyl-20,20-[ 1,2-etándiyl-bis(oxy)J-14,17-etano19-norpregn-4-én-3-ón, sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 2a), 2b) a le), pričom sa získa 0,13 g zlúčeniny 45).

'H-NMR (CDClj) pre 43b): d = 0,93-1,02 ppm (m, 9H, 17²-CH₃ H-18, H-22); 5,76 (s šír. 1H, H-4); 6,12-6,24 (m, 2H, H-6, H-7)

Príklad 46

14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión

a) 15P,16P-dihydro-3-metoxy[l,3]dioxolo[4',5':15,16]-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-2’,20-dión g zlúčeniny, opísanej v príklade la), sa zmieša s

90.5 ml vinylénkarbonátu a 50 mg hydrochinónu a zmes sa nechá pod argónovou atmosférou počas 18 hodín pri teplote kúpeľa 170 °C. Po odstránení všetkých prchavých súčastí za vysokého vákua sa získaný zvyšok chromatograíúje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Po kryštalizácii zo zmesi diizopropyléteru a acetónu sa získa 56,04 g zlúčeniny 46a).

T. t.: 217 až 217,5 °C fa]_D ²⁰ = -219,8° (CHClj, c = 0,495).

H-NMR (CDClj): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 4,99, 5,76 (2d, J = 8 Hz, H-15, H-16); 6,31, 6,40 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²);

6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

b) 15β, 16p-dihydro-3-metoxy[l,3]dioxolo[4',5': 15,16]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-2',20-dión g zlúčeniny, opísanej v príklade 46a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 12a), pričom sa získa 56 g zlúčeniny 46b).

T. t.: 223 - 224 °C [a]_D ²⁰ = -111,2° (CHClj, c = 0,515).

'H-NMR (CDClj): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 4,68,5,48 (2dd, J = 1,5,9 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

c) 15a, 16a-dihydroxy-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-20-ón g zlúčeniny, opísanej v príklade 46b), sa zahrieva počas 6 hodín k varu s 26 g uhličitanu draselného v zmesi 250 ml metylalkoholu, 500 ml tetrahydrofuránu a 150 ml vody. Po odstránení rozpúšťadiel sa zmes vleje do 2 1 ľadovej vody, odsaje sa a filtračný koláč sa premyje jedným litrom vody. Získa sa takto 45,80 g zlúčeniny 46c).

'H-NMR (CDClj): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,84-3,93,4,62-4,71 (2m, 1H, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 3-metoxy-14,17-etano-l9-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraén-20-ón

45,7 g zlúčeniny, opísanej v príklade 46c), sa rozpustí v

1.5 1 dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa zmieša so 150 ml trimetylortoformiátu a so 6 g pyridíniumparatoluénsulfonátu. Po 6 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje cez silikagél a zahustí sa. Zvyšok, získaný po odparení, sa vyberie do jedného litra acetánhydridu a zahrieva sa počas 5 hodín k varu. Po zahustení sa získaný zvyšok rozdelí medzi koncentrovaný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlórmetánu. Po premytí organickej fázy koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysušením pomocou bezvodého síranu sodného, filtrácii a zahustení sa získaný zvyšok chromatografiije na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu. Získa sa takto 6,75 g zlúčeniny 46d). Všetky polámejšie frakcie z chromatografie sa spoja a zahustia. Získaný zvyšok sa zahrieva počas 3 hodiny k varu s 20 g uhličitanu draselného v 800 ml metylalkoholu a potom sa vleje do 2 1 ľadovej vody, odsaje sa a filtračný koláč sa premyje 0,5 1 vody. Získa sa takto 27,5 zlúčeniny, opísanej v príklade 46c), z ktorej sa pomocou metódy, opísanej v príklade 46d), získa ďalších

4,50 g zlúčeniny 46d).

[a]_D ²⁰ = +0,5° (CHClj, c = 0,505).

'H-NMR (CDClj): d = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,23 (s, 3H, H-21); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 6,22, 6,13 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16); 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

e) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-2,5 (10), 15 -trién

4,5 g zlúčeniny, opísanej v príklade 46d), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch lc) a ld), pričom sa získa 5,33 g surovej zlúčeniny 46e).

'H-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCHj); 3,93-4,07 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,65 (s šír. 1H, H-2); 5,94, 6,03 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16)

f) 14,17-etano-19-norpregna-4,15 -dién-3,20-dión

2,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade 46e), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch le), pričom sa získa 1,32 g surovej zlúčeniny 46f).

T. t.: 131 -133 °C [a]_D ²⁰ = +320,0° (CHClj, c = 0,505).

'H-NMR (CDClj): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 2,20 (s, 3H, H-21); 5,85 (s šír. 1H, H-4); 6,05, 6,19 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16)

Príklad 47

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trién-3,20-dión

1,2 g zlúčeniny, opísanej v príklade 46f), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 2a) a 2b), pričom sa získa 0,54 g zlúčeniny 47).

T. t.: 138- 140 °C [a]_D ²⁰ = -28,7° (CHCh, c = 0,480).

'H-NMR (CDClj): d = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,79 (s šír. 1H, H-4); 6,14 - 6,34 (m, 4H, H-6, H-7, H-15, H-16)

Príklad 48

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión

3,33 g zlúčeniny, opísanej v príklade 46e), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 8c) a 4b), pričom sa získa 1,08 g zlúčeniny 48).

[a]_Q ²⁰ = -272,4° (CHClj, c = 0,475).

’H-NMR (CDClj): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 2,21 (s, 3H, H-21); 5,70 (s šír. 1H, H-4); 6,06, 6,23 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Príklad 49

-hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,2O-dión

a) 3,3-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-14,17-etano-19-norpregna-5(10),9(1 l)-15-trién-20-ón

1,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade 48), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 1 c), pričom sa ziska

0,29 g zlúčeniny 49a), ako i 0,7 g zodpovedajúceho 3,20-bis-ketalu.

’H-NMR (CDClj): d = 0,82 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H,

H-21); 4,00 (s, 4H, 3-OCH₂CH₂O-); 5,51 (s šír. 1H, H-l 1);

6,04,6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

SK 282281 Β6

b) 21 -hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión

0,28 g zlúčeniny, opísanej v príklade 49a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 5c), 5d) a 5g), pričom sa získa 11 mg zlúčeniny 49b).

‘H-NMR (CDC3): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 4,33, 4,42 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-21); 5,70 (s šír. 1H, H-4); 6,12, 6,15 (2d, J = 6Hz, 2H.H-15, H-16)

Príklad 50

-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión

a) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-21-metyl-14,17-etano-19-noipregna-4,15-dién-3 -ón

6.6 g zlúčeniny, opísanej v príklade 46d), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 7a), 8a), 8c) a ld), pričom sa získa 0,605 g zlúčeniny 50a), ako i 3,70 g 20,20- [ 1,2-etándiyl-bis(oxy)] -21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-5(l 0), 15-dién-3-ónu.

’H-NMR (CDClj) pre 50a): d = 0,93 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,99 (s, 3H, H-18); 3,98-4,15 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,83 (s šír. 1H, H-4); 5,96 (s, 2H, H-15, H16).

H-NMR (CDC1₃) 20,20-(1,2-Etándiylbis(oxy)]-21-metyl-14,17-etano-19-noipregna-5(10),15-dien-3-on: d = 0,94 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,70, 2,80 (2d, J = 20 Hz, 2H, H-4); 3,96-4,14 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,94,6,01 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

b) 21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión

142 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 50a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch lc), pričom sa získa 127 mg zlúčeniny 50b).

T.t.: 140-141 °C [a]_D ²⁰ = +25,4° (CHClj, c = 0,495).

’H-NMR (CDClj): d = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 1,07 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 5,85 (s šír. 1H, H-4); 6,05, 6,20 (2d, J = = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Príklad 51

-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6,15-trién-3,20-dión

460 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 50a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 2a), 2b) a le), pričom sa získa 210 mg zlúčeniny 51).

T. t.: 153,5 - 154,5 °C [a]_D ²⁰ = -37,9° (CHClj, c = 0,490).

’H-NMR (CDClj): d = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 5,80 (s šír. 1H, H-4); 6,16-6,36 (m, 4H, H-6, H-7, H-15, H-16)

Príklad 52

-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión

3.7 g 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-21-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3-ónu, opísaného v príklade 50a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 4b) a 1 e), pričom sa získa 2,1 g zlúčeniny 52).

’H-NMR (CDClj): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 1,08 (t, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 5,70 (s šír. 1H, H-4); 6,06, 6,24 (2d, J = = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Príklad 53 a 54

53: (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17 -etano-19-norpregna-

4,9,15-trién-3,20-dión

54: (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-

4,9,15-trién-3,20-dión

1,72 g zlúčeniny, opísanej v príklade 52), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 9a), 5c), 5d), le) a 5g), pričom sa získa 198 mg zlúčeniny 53) a 250 mg zlúčeniny 54).

53: [a]_D ²⁰ = -290,0° (CHClj, c = 0,520).

’H-NMR (CDClj): d = 0,95 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 4,43 - 4,56 (m, 1H, H-21); 5,68 (s šír. 1H, H-4); 6,15, 6,22 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16) 54: [a]_D ²⁰ = -218,4° (CHCI,, c = 0,515).

’H-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (d, J = = 7 Hz, 3H, H-22); 4,41 - 4,52 (m, 1H, H-21); 5,71 (s šír. 1H, H-4); 6,10, 6,18 (2d, J = 6 Hz, 2H, H-15, H-16)

Príklad 55

16-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión

a) Metylester kyseliny 3-metoxy-20-oxo-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10), 15-tetraén-l 6-karboxylovej g zlúčeniny, opísanej v príklade la), 20 ml metylesteru kyseliny propiónovej a 50 mg hydrochinónu sa nechá v uzatvorenej rúrke pod argónovou atmosférou počas 34 hodín pri teplote 110 °C. Po ochladení, odstránení prchavých súčastí a chromatografii získaného zvyšku na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 12,66 g zlúčeniny 55a).

T.t.: 149- 149,5 °C [a]_D ²⁰ = -8,3° (CHClj, c = 0,505). ’H-NMR (CDClj): d = 1,30 ppm (s, 3H, H-18); 2,28 (s, 3H, H-21); 3,73, 3,78 (2s, 3H, 3-OCH₃, CO₂CH₃); 6,66 (d, J = = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 6,76, 7,02 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H1); 7,58 (s, 1H, H-15)

b) Metylester kyseliny 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-eteno-19-norpregna-1,3,5( 10), 15-tetraén-16-karboxylovej

10,83 g zlúčeniny, opísanej v príklade 55a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 1 c), pričom sa získa 11,46 mg zlúčeniny 55b).

T. t.: 147- 147,5 °C [a]_D ²⁰ = -14,7° (CHClj, c = 0,530).

’H-NMR (CDClj): d = 1,28 ppm (s, 3H, H-18); 1,55 (s, 3H, H-21); 3,73, 3,78 (2s, 3H, 3-OCH₃, CO₂CH₃); 3,95 - 4,11 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 6,67, 6,80 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17‘, H-17²); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l); 7,50 (s, 1H, H-15)

c) Metylester kyseliny 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-l,3,5( 10), 15-tetraén-l 6-karboxylovej

2,50 g zlúčeniny, opísanej v príklade 55b), sa hydrogenuje s použitím 100 mg paládia na uhlí (10 %) v zmesi 250 ml metylalkoholu a 250 ml etylesteru kyseliny octovej za normálneho tlaku, kým nie je prijatý jeden ekvivalent vodíka. Po odfiltrovaní katalyzátora, zahustení filtrátu a chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 1,99 g zlúčeniny 55c). ‘H-NMR (CDClj): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,54 (s, 3H, H-21); 3,73, 3,78 (2s, 3H, 3-OCHj. CO₂CH₃); 3,90 - 4,06 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 6,92 (s, 1H, H-15); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-l)

d) 20,20-(1,2-etándiyl-bis(oxy)j -3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5-( 10), 15-tetraén-16-metanol

2,52 g zlúčeniny, opísanej v príklade 55c), rozpustených v 40 ml tetrahydrofiiránu, sa zmieša so 157 mg chloridu zinočnatého a pri teplote -78 °C sa prikvapká 24 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Potom sa reakčná zmes nechá počas 3,5 hodiny pri tejto teplote, zmieša sa s vodou, roztaví a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Po chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu sa získa 1,46 g zlúčeniny 55d).

'H-NMR (CDClj): d = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1.39 (s, 3H, H-21); 3,24 - 3,32 (m, IH, 16-CH₂; 3,78 (s, 3H, 3-OCH_s): 3,94 - 4,13 (m, 4H, 20 -OCH₂CH₂O-); 4,18 - 4,26 (m, IH, 16-CH₂); 6,00 (s Sír. IH, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,71 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

e) 16-[(acetyloxy)-metyl]-20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5( 10), 15-tetraén

1,475 g zlúčeniny, opísanej v príklade 55d),v 60 ml pyridínu sa pri teplote 0 °C po kvapkách zmieša s 1,3 ml acetylchloridu. Po 1,5 hodine pri teplote miestnosti sa táto zmes vleje do ľadového koncentrovaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa postupne premyje koncentrovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získa sa takto 1,85 g surovej zlúčeniny 55e).

'H-NMR (CDClj): d = 0,97 ppm (s, 3H, H-18); 1,33 (s, 3H, H-21); 2,09 (s, 3H, Acetat); 3,77 (s, 3H, 3-OCHj); 3,92 - 4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,74, 4,82 (2d, J = 1,5, 20 Hz, IH, 16-CH₂; 5,95 (s šír. IH, H-15); 6,64 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

f) 16-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,l 5-dién-3,20-dión

1,73 g surovej zlúčeniny, opísanej v príklade 55e), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch ld) a le), pričom sa získa 34 mg zlúčeniny 55í) a 92 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 31b).

’H-NMR (CDClj): d = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,77 (s šír. 3H, 16-CHj); 2,17 (s, 3H, H-21); 5,62 (s šír. IH, H-16); 5,84 (s šir. IH, H-4)

Príklad 56

15β, lóa-dimetyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) Metylester kyseliny 20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-15P-metyl-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5( 10)-trién-16ct-karboxylovej

K 30,47 g jodidu med’ného v 420 ml dietyléteru sa pri teplote 0 °C prikvapká 200 ml 1,6 M roztok metyllítia v dietyléteri. Po 30 minútach pri tejto teplote sa reakčná zmes zriedi 500 ml tetrahydrofuránu. Po ochladení na teplotu -50 °C sa prikvapká 7,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade 55b),v 200 ml tetrahydrofuránu a po zahriatí na teplotu 0 °C sa reakčná zmes nechá pri tejto teplote počas 4 hodiny. Po prídavku koncentrovaného roztoku chloridu amónneho pri teplote -20 °C sa produkt rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje postupne roztokom amoniaku, vodou a koncentrovaným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom sa získa 5,47 g zlúčeniny 56a).

'H-NMR (CDClj): d = 1,18 ppm (d, J = 7 Hz, 3H, 15-CH₃); 1,20 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,14 (d, J = 5 Hz, IH, H-16); 3,62 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,79 4,13 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,98,6,30 (2d, J=6 Hz, 'H, H-17¹, H-17²); 6,64 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

b) 15 β, 16a-dimety 1-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

2,0 g surovej zlúčeniny, opísanej v príklade 56a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 28c), 34a), 34b), ld) a le), pričom sa získa 303 mg zlúčeniny 56b). [a]_D ²⁰ = +99,8° (CHClj, c = 0,510).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,88, 1,05 ppm (2d, J = 7 Hz, 3H, 15-CHj, 16-CHj); 1,04 (s, 3H, H-18); 2,14 (s, 3H, H-21); 5,85 (s šír. IH, H-4); 6,01, 6,20 (2d, J - 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²)

Príklad 57

15β, 16a-dimctyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

1,48 g zlúčeniny, opísanej v príklade 56a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 28c), 34a), 34b), 55c), ld) a le), pričom sa získa 223 mg zlúčeniny 57). T. t.: 212- 214 °C [a]_D ²⁰ = +99,8° (CHClj, c = 0,510).

'H-NMR (CDClj): d = 0,97, 1,01 ppm (2d, J = 7 Hz, 3H, 15-CHj, 16-CH₃); 1,08 (s, 3H, H-18); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,82 (s šír. IH, H-4)

Príklad 58 2',5',15p,16p-tetrahydrofurán[3',4':15,16]-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

a) 15β, 16P-dihydro-3-metoxy[2H,5H|furo[3',4': 15,16]-14,17-eteno-19-norpregna-l,3,5(10)-trién-2',5',20-trión

Pod argónovou atmosférou sa pri teplote 95 °C mieša počas 18 hodín 10,0 g zlúčeniny, opísanej v príklade la) a 10,0 g anhydridu kyseliny maleínovej. Po odstránení prebytočného anhydridu kyseliny maleínovej za vysokého vákua sa získaný zvyšok kryštalizuje z diizopropyléteru, pričom sa získa 9,8 g zlúčeniny 58a).

T. t.: 186 - 187 °C (rozklad) [ajo²⁰ =+197,0° (CHClj, c = 0,500). ’H-NMR (CDClj): d = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,57, 4,47 (2d, J = 8 Hz, IH, H-15, H-16); 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 6,41, 6,49 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²);

6,66 (d, J = 3 Hz, IH, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, IH, H-l)

b) 20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-14,17-etano-19-norpregna-1,3,5(10)-trién-15a,16a-dimetanol

5,458 g zlúčeniny, opísanej v príklade 58a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 34d), 7c), lc) a 28c), pričom sa získa 4,13 mg zlúčeniny 58b).

’H-NMR (CDClj): d = 1,01 ppm (s, 3H, H-18); 1,42 (s, 3H, H-21); 3,48 - 3,58, 3,60 - 3,69 (2m, IH, CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 3,93 - 4,10 (m, 6H, CH₂OH, 20-OCH₂CH₂O-); 5,96,6,04 (2d, J = 6 Hz, je IH, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = = 3 Hz, IH, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, IH, H-2); 7,19 (d, J = 9Hz, IH, H-l)

c) 20,20-[l,2-etándiyl-bis(oxy)]-3-metoxy-2',5',15p,16p-tetrahydrofuro-[3',4':15,16]-14,17-eteno-19-norpregna-l,3,5(10)-trién

4,1 g zlúčeniny, opísanej v príklade 58b), sa ochladí v zmesi 70 ml dichlórmetánu a 14 ml pyridínu na teplotu 0 °C a po kvapkách sa zmieša s celkom 3,34 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej. Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmieša s koncentrovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po 20 minútach sa produkt rozdelí medzi vodu a etylester kyseliny octovej, organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje sa a zahustí. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu, pričom sa získa 0,81 g zlúčeniny 58c).

T. t.: 148- 150 °C [a]_D ²⁰ = +135,0° (CHClj, c = 0,480).

’H-NMR (CDC1₃): d = 1,19 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H,

H-21); 3,34 - 3,83 (m, 4H, 15-CH₂,16-CH₂; 3,79 (s, 3H, 3-OCHj); 3,85 - 4,08 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,12, 6,18 (2d, J = 6 Hz, IH, H-17¹, H-17²); 6,63 (d, J = 3 Hz, IH, H22

-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-l)

d) 2',5',15p,16P-tetrahydrofuro[3',4':15,16]-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión

0,41 g zlúčeniny, opísanej v príklade 58c), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch ld) a le), pričom sa získa 0,23 mg zlúčeniny 58d).

T. t.: 163,5- 165 °C [a]_D ²⁰ = +149,8° (CHC1₃, c = 0,485).

'H-NMR (CDClj): d = 1,08 ppm (s, 3H, H-l8); 2,17 (s, 3H, H-21); 3,33 - 3,46, 3,60, 3,76 (2m, 2H, 15-CH₂, 16-CH₂; 5,88 (s šír. 1H, H-4); 6,21, 6,27 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-17¹, H-17²)

Príklad 59

2',5', 15 β, 1 όβ-tetrahydrofúro [3 ',4': 15,16]-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión

0,41 g zlúčeniny, opísanej v príklade 58c), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch 55c), ld) a le), pričom sa získa 0,234 g zlúčeniny 59).

T. t.: 187- 189 °C [a]_D ²⁰ = +72,8° (CHClj, c = 0,520).

Príklad 60

14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dién-3,20-di6n

a) 3-metoxy-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-1,3,5(10), 15-tetraén-20-ón

24,0 g 3-metoxy-15-metyl-18a-homoestra-l,3,5(10),15-tetraén-17-ónu (pozri DE 37 10 728 Al) sa nechá reagovať podľa metód, opísaných v príkladoch 38a), la), 58a) a 18a) a potom s dvojitormálnym hydroxidom sodným v tetrahydroíuráne. 2,0 g vzniknutej dikarboxylovej kyseliny sa ako surový produkt rozpustí v 20 ml pyridínu, zmieša sa s 2,2 g octanu olovnatého a zahrieva sa počas 10 hodín na teplotu 70 °C. Potom sa , akčná zmes vnesie do 4 N kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje a chromatografuje sa na silikagéli s použitím zmesi n-hexánu a etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 90 mg zlúčeniny 60a).

'H-NMR (CDC1₃): d = 0,62 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-18a); 2,25 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCHj); 6,10, 6,26 (2d, J = 6 Hz, 1H, H-15, H-16); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1 H, H-l)

b) 14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión

115 mg zlúčeniny, opísanej v príklade 60a), sa nechá reagovať metódou, opísanou v príkladoch lc), ld) a le), pričom sa získa 18 mg zlúčeniny 60b).

H-NMR (CDClj): d = 0,63 ppm (t, J = 8 Hz, 3H, H-18a); 2,23 (s, 3H, H-21); 5,86 (s šír. 1H, H-4), 6,03, 6,24 (2d, J = = 5 Hz, 1H, H-l 5, H-16)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 14a,17a-C₂-premostené deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I) v ktorom

R³ znamená kyslíkový atóm, hydroxyiminovú skupinu alebo dva vodíkové atómy,

R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo v a- alebo β-polohe stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁶' a R⁷ znamenajú vodíkové atómy, alebo ale

R⁶ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁶' a R⁷ spoločne znamenajú dodatočnú väzbu,

R⁷ znamená v a- alebo β-polohe stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom potom R⁶ a R⁶' znamenajú vodíkový atóm, alebo ale

R⁶ a R⁷ spoločne znamenajú v a- alebo β-polohe stojacu metylénovú skupinu a R⁶'znamená vodíkový atóm, alebo R⁶ a R⁶¹ znamenajú spoločne etylénovú alebo metylénovú skupinu a R⁷ znamená vodíkový atóm,

R⁹ a R¹⁰ znamenajú vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu, R a R¹² znamenajú vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu, R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁶ a R¹⁶' znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylénovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo spoločne alkylidénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločnú väzbu a R¹⁶' vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločne kruh čiastkového vzorca _________ \ , v ktorom znamená n číslo 1 alebo 2 a X metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm, pričom R¹⁶' znamená vodíkový atóm,

R¹⁷¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁷² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami,

R¹⁷¹'a R¹⁷²' znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločnú väzbu,

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R²¹' znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo hydroxyskupinu, s výnimkou zlúčeniny 14,17-etano-19-norpregn-4-en-3,20-diónu.
2. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom R³ znamená kyslíkový atóm alebo dva vodíkové atómy.
3. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom znamená R⁶ vodíkový atóm alebo v polohe a- alebo β-stojaci alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, keď R^6,a R⁷ znamenajú vodíkové atómy.
4. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom znamená R^ó vodíkový atóm, atóm chlóru alebo brómu alebo alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, keď R⁶'a R⁷ znamenajú dodatočnú väzbu.
5. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca podľa nároku 1, v ktorom znamenajú R¹⁶ a R¹⁶' vždy vodíkový atóm, vždy metylovú skupinu alebo jeden z týchto substituentov alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými ató23 mami alebo vinylovú skupinu a druhý z týchto substituentov vodíkový atóm alebo obidvaja títo substituenti spoločne znamenajú alkylidénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
6. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom znamená R¹⁷¹ vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a R¹⁷²vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami a R¹⁷¹' a R¹⁷²' Znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne dodatočnú väzbu.
7. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom znamená R²¹ vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, pričom R²¹' znamená vodíkový atóm alebo hydroxylovú skupinu.
8. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom alkylová skupina R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁶', R¹⁷¹, R¹⁷², R²¹ a/alebo R²¹' znamená metylovú alebo etylovú skupinu.
9. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorom alkenylový zvyšok s 2 až 4 uhlíkovými atómami vo význame R¹⁶, R¹⁶' a/alebo R¹⁷²znamená vinylovú skupinu.
10. Deriváty 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (1), podľa nároku 1, ktorými sú

14.17- etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,15 -dién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,6,15-trién-3,20-dión,

14.17- etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión,

21 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

21-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión, 21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15-trién-3,20-dión,

14.17- eteno- 19-norpregn-4-én-3,20-dión,

14.17- eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

14.17- eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 21-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 21 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,9,11 -trién-3,20-dión, 21 -hydroxy-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 21-hydroxy-14,17-eteno-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 171 -metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 171 -metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 172-metyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 172-metyl-14,17-eteno-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 15 β, 16a-dimetyl-14,17-eteno-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 6-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 6-chlór-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 6a-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 6,21 -dimetyl-14,17-etano-l 9-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 15β, 16a-dimetyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 6-chlór-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 6a-mety 1-14,17-etano-l 9-norpregn-4-én-3,20-dión, 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, 16a-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, 16a, 21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

21 -hydroxy-16a-mety 1-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

16a-ctyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 16a-etenyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

16-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión, (17¹ R)-171 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (17¹ S)-l 71 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (17¹ R)-171 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (17' S)-171 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (17²R)-172-metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3.20-dión, (17²R)-172-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (í 7²R)- 172-metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (17²R)-172-21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (17²R)-172-21 -dimetyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,11 -trién-3,20-dión,

16-metylén-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

16-metylén-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

21 -hydroxy-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, 21-hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

21 -hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

21 -hydroxy-14,17-etano-19-norpregna-4,9,15 -trién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,-

9,15-trién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-19-norpregna-4,9,5-trién-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo- 19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

14.17- etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dicn-3,20-dión,

14.17- etano-l 8a-homo-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión, 21-metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión,

21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión,

21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión,

14,17-etano-l 8a-homo-19-norpregna-4,15-dién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregn-4-én-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18 a-homo-19-norpregna-4,9-dién-3,20-dión, (21 R)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-19-norpregna-4,6-dién-3,20-dión, (21 S)-21 -hydroxy-21 -metyl-14,17-etano-18a-homo-l 9-norpregna-4,6-dién-3,20-dión.
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (l), podľa nároku 1, ako í farmaceutický prijateľný nosič.
12. Použitie derivátov 19-nor-progesterónu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, na výrobu liekov.
13. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v ktorom

R^1S znamená etylovú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R¹³ znamená metylovú skupinu a

R²¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne väzbu, ako medziprodukty pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
14. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

K znamená ochrannú skupinu ketalu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca 0)-
15. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁶ znamená -COOalkylovú skupinu, pričom alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo hydroxymetylovú skupinu, metylénovú skupinu alebo skupinu CHO,

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R^171,a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

K znamená kyslíkový atóm alebo ketalovú ochrannú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
16. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V), v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločne kruh čiastočných vzorcov _cu—

O ^C”-X x

_ciä—o alebo c*^~—o

R pričom X a Y znamenajú nezávisle od seba kyslíkový atóm alebo dva vodíkové atómy a

R^m znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú každý hydroxylovú skupinu, alebo

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú spoločne väzbu,

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vodíkový atóm alebo väzbu,

K znamená kyslíkový atóm alebo ketalovú ochrannú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ako medziprodukty pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
17. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) v ktorom

R¹³ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

R¹⁵' znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁶' znamená -COO-alkyl, pričom alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo hydroxymetylovú skupinu, skupinu CHO alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁷¹ a R¹⁷² znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R¹⁷¹' a R¹⁷²' znamenajú vždy vodíkový atóm alebo spoločne väzbu,

K znamená kyslíkový atóm alebo ketalovú ochrannú skupinu a

R²¹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I)·
18. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), podľa nároku

14, v ktorom K znamená l,2-etándiyl-bis(oxy)-skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis(oxy)-skupinu, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

SK 282281 Β6
19. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), podľa nároku

15, v ktorom K znamená, ak ide o ketalovú ochrannú skupinu l,2-etándiyl-bis(oxy)-skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis (oxy)-skupinu.
20. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), podľa nároku

16, v ktorom K znamená, ak ide o ketalovú ochrannú skupinu l,2-etándiyl-bis(oxy)-skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis (oxy)-skupinu.
21. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), podľa nároku

17, v ktorom K znamená, ak ide o ketalovú ochrannú skupinu l,2-etándiyl-bis(oxy)-skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl-bis (oxy)-skupinu.