SK281972B6 - Spôsob prípravy prípadne alkylsubstituovaných derivátov cyklénu - Google Patents
Spôsob prípravy prípadne alkylsubstituovaných derivátov cyklénu Download PDFInfo
- Publication number
- SK281972B6 SK281972B6 SK1172-98A SK117298A SK281972B6 SK 281972 B6 SK281972 B6 SK 281972B6 SK 117298 A SK117298 A SK 117298A SK 281972 B6 SK281972 B6 SK 281972B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- derivative
- benzylaziridine
- cyclene
- derivatives
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Príprava prípadne alkylsubstituovaných derivátov cyklénu cyklotetramerizáciou prípadne alkylsubstituovaných derivátov benzylaziridínu, pri ktorej sa derivát benzylaziridínu pripraví in situ z prípadne alkylsubstituovaného derivátu benzyletanolamínu reakciou s kyselinou sírovou a nasledujúcou reakciou zodpovedajúceho esteru kyseliny sírovej s vodným lúhom, bez izolácie derivátu benzylaziridínu sa pridaním 0,25 až 0,35 mól silnej kyseliny na mól derivátu benzylaziridínu, tento tetramerizuje na derivát tetrabenzylcyklénu a potom sa katalytickou hydrogenáciou oddelia benzylové skupiny.ŕ
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu (cyklén) ajeho derivátov.
Doterajší stav techniky
1,4,7,10-Tetraazacyklododekán (cyklén) má široké využitie nielen ako makrocyklický ligand, ale tiež ako edukt pri príprave rôznych, kov obsahujúcich, farmaceutický používaných komplexov, ako napríklad gadobutrol (ΓΝΝ), gadobenat (INN) alebo gadoteridol (INN).
1,4,7,10-Tetraazacyklododekán je spravidla pripravovaný niekoľkostupňovou syntézou cyklickou kondenzáciou dvoch lineárnych východiskových produktov (J. Chem. Rev. 1989, 929, The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, U.K. 1989).
Nevýhodou tejto metódy je vysoký počet stupňov syntézy, nízky celkový výťažok, ako i vysoké množstvo z toho vzniknutých anorganických solí, ktoré vzniknú počas syntézy.
Podstatne jednoduchší spôsob prípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu predstavuje cyklotetramerizácia N-substituovaných aziridinov. V odbornej literatúre sú opísané rôzne varianty tejto reakcie. Pritom je najprv z benzyletanolamínu pripravený zodpovedajúci N-substituovaný aziridín a potom izolovaný. Aziridín je potom v prítomnosti Bronstedových kyselín, ako napríklad p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305), alebo Lewisových kyselín, ako napríklad trialkylhliník (US patent 3,828,023), alebo BF3-eterát (Tetrahedron Letters, 1970, 1367), v malom výťažku cyklotetramerizovaný. Hoci je tento spôsob vykonateľný iba na prípravu malých množstiev (menšie ako 5 g), tvorí, ešte 16 rokov po prvej publikácii, stav techniky (WO 95/31444).
Všetky doteraz opísané cyklotetramerizačné reakcie vyžadujú použitie čistých aziridinov, ktoré, ako je známe, majú silné mutagénne a rakovinotvomé účinky (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Z tohto dôvodu je cyklomerizácia aziridinov, ktorá sa zdá ako najľahší spôsob prípravy
1,4,7,10-tetraazacyklododekánu, bez praktického využitia v technickom meradle. Z toho vyplýva veľký záujem o technicky uskutočniteľný, životné prostredie málo znečisťujúci a podstatne bezpečnejší spôsob prípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je vypracovať praktikovateľný spôsob prípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v technickom meradle, ktorý prekoná uvedené nevýhody a hlavne sa vyhne ľudskému ohrozeniu mutagénnymi a rakovinotvomými aziridínovými medzistupňami.
Táto úloha je vyriešená spôsobom podľa vynálezu. Ide pritom o spôsob prípravy derivátov cyklénu cyklotetramerizáciou derivátov benzylaziridínu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa derivát benzylaziridínu pripraví in situ a bez izolácie sa tetramerizuje pridaním silnej kyseliny k derivátu tetrabenzylcyklénu a nakoniec sa benzylové skupiny oddelia hydrogenáciou.
V rámci predloženého vynálezu výraz derivát cyklénu zahrnuje nielen 1,4,7,10-tetraazacyklododekán, ale tiež také deriváty, pri ktorých etylénové mostíky majú alkylové sub stituenty. Takto zahrnuje pojem derivát cyklénu napríklad zlúčeniny [2S-(2a,5a,8a,lla)]-2,5,8,ll-tetrametyl- 1,4,7,10-tetraazacyklododekán a [2S-(2a,5a,8a,lla)]-2,5,8,11 -tetraetyl-1,4,7,1O-tetraazacyklododekán.
Analogickým spôsobom výraz derivát tetrabenzylcyklénu v rámci predloženého vynálezu zahrnuje ako 1,4,7,10-tetrabenzyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekán, tak tiež deriváty, pri ktorých etylénové mostíky majú alkylové substituenty. Výraz derivát benzylaziridínu v rámci predloženého vynálezu zahrnuje benzylaziridín, ako i také deriváty, pri ktorých aziridínový kruh má alkylové substituenty. Takto zahrnuje pojem derivát benzylaziridínu napríklad tiež zlúčeninu (S)-l-benzyl-2-metyl-aziridín a (S)-l-benzyl-2-etyl-aziridín.
Vynález teda zahrnuje spôsob prípravy prípadne substituovaných derivátov 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu tetramerizáciou zodpovedajúcich eduktov. Výhodne zahrnuje vynález prípravu 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu.
Výhodná forma vyhotovenia vychádza z ľahko dostupného benzyletanolamínu, ktorý sa zahrievaním (80 - 150 °C, výhodne 90 - 110 °C) s 1 až 1,4 ekvivalentmi koncentrovanej kyseliny sírovej v organickom rozpúšťadle (napríklad toluén, cyklohexán, heptán atď., koncentrácie: 10 - 20 %) a azeotropnou destiláciou pritom vzniknutej vody premení na zodpovedajúci ester kyseliny sírovej. Reakcia pritom trvá 2 až 10 hodín. Ester sa potom zahrieva s 2 až 5 ekvivalentmi vodných lúhov (napríklad NaOH, KOH) a pritom vzniknutý benzylaziridín sa v druhej reakčnej nádobe, ktorý s prvou tvorí uzatvorený systém, neustále azeotropne oddestilováva s vodou. Tým vzniknutá vodná benzylaziridínová emulzia sa môže, po zriedení organickým rozpúšťadlom (napríklad etanolom, metanolom, THF), neustálym pridávaním aspoň 0,25 až 0,4 mól (výhodne 0,25 až 0,35 mól) silnej kyseliny na mól benzylaziridínu (to znamená ekvivalentné množstvo kyseliny vzhľadom na produkt) prekvapujúco úplne premeniť na tetrabenzylcyklén.
Ako organické rozpúšťadlo možno použiť napríklad etanol, metanol alebo tetrahydrofúrán (THF). Ako silná kyselina môže byť použitá para-toluénsulfónová kyselina (p-TsOH), metánsulfónová kyselina (MsOH), kyselina sírová alebo BF3-etcrát.
Produkt sa získa po alkalizácii (0,2 až 0,5 ekvivalentov bázy, napríklad NaOH, KOH) reakčnej zmesi kryštalizáciou v polárnych rozpúšťadlách (napríklad THF, etanol, acetón, izopropanol, dietyléter, etylacetát, fúrán, dioxán, voda alebo ich zmesi) a hneď potom sa hydrogenuje pomocou katalyzátora (Pd/C, množstvo 5 až 20 %, vzťahujúc na derivát tetrabenzylcyklénu, tlak 0,1 až 2,0 MPa). Po filtrácii katalyzátora a oddestilovaní rozpúšťadla sa získa 1,4,7,10tetraazacyklododekán s výťažkom 45 až 60 % celkového teoretického výťažku.
Analogicky k tejto syntéze sa môže tiež použiť alkylom substituovaný benzyletanolamín, napríklad L-2-benzylaminopropanol alebo L-2-benzylamino-butanol, na získanie derivátov cyklénu, majúcich rozvetvenie na etylénových mostíkoch. Vo výhodnom spôsobe vykonania tejto syntézy sa analogicky k opísanému procesu získa (S)-l-benzyl-2-metyl-aziridin z L-2-benzylaminopropanolu a bez izolácie sa tetramerizáciou premení na [2S-(2α,5α,8α,1 la)]-2,5,8,ll-tetrametyl-l,4,7,10-tetraaza(benzyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán, z ktorého sa hydrogenáciou získa [2S-(2a,5a,8a,l la)]-2,5,8,l 1-tetrametyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekán.
Spôsob cyklotetramerizácie derivátov benzylaziridínu podľa vynálezu sa od spôsobov podľa známeho stavu techniky odlišuje tým, že nie je nutná žiadna izolácia aziridínu
SK 281972 Β6 v čistej forme. Opísaný spôsob umožňuje takto vykonanie postupu v uzatvorenom systéme, a tým i vylúčenie ohrozenia človeka a životného prostredia rakovinotvomými aziridínmi.
Na rozdiel od známeho spôsobu cyklotetramerizácie benzylaziridínov podľa známeho stavu techniky, sa namiesto katalytického množstva kyseliny (p-TsOH, MsOH, kyselina sírová, BF3-eterát alebo trialkylhliník) používa stechiometrické množstvo (0,25 až 0,35 mól, vzťahujúc na jeden mól benzylaziridínu).
Pri pokusoch vykonať známy spôsob vo zväčšenom meradle a získať tak touto cestou väčšie množstvo 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu bolo použitím katalytických množstiev p-TsOH pri premene in situ vzniknutej benzylaziridínovej emulzie dosiahnutých iba 12 až 25 % teoretického výťažku. V súčasnosti sa prekvapujúco zistilo, že stálym pridávaním od 0,25 do 0,35 ekvivalentov p-TsOH (vzťahujúc na benzylaziridín) pri teplote 60 až 78 °C počas 6 až 9 hodín k azeotropne oddestilovanej benzylaziridínovej emulzii, bol výťažok 1,4,7,10-tetrabenzyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu zlepšený na 60 až 65 % teoretického výťažku.
Ďalšie výhody tohto spôsobu sú vo vysokom celkovom výťažku a v malých množstvách odpadu (síran sodný pri príprave aziridinu a toluén pri hydrogenácii) v porovnaní so známymi spôsobmi.
zmes zmieša s roztokom 9,5 g NaOH v 20 ml vody. Takto vzniknutý produkt sa filtruje a rekryštalizuje zo 600 ml 2 : 1 zmesi etanol - THF. Takto získaný tetrabenzylcyklén (55,7 g) sa rozpustí v 500 ml izopropanolu a hydrogenuje s 10 g Pd/C (10 %) pri 80 °C a tlaku H2 2,0 MPa. Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčná zmes zahustí a produkt sa rekryštalizuje z toluénu. Takto sa získa 15,9 g (výťažok 58 %) cyklénu vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia 111 až 113 °C.
Príklad 3
Ako v príklade 1, len tetramerizácia sa vykonáva s 0,33 ekvivalentmi kyseliny metánsulfónovej. Výťažok 52 % cyklénu. Teplota topenia 110 až 112 °C.
Tabuľka 1 Porovnávací prehľad reakčných podmienok a výťažkov syntézy cyklénu cyklotetramerizáciou benzylaziridínu
| Podmienky | Výťažok |
| 0,03 ekv. p-TsOH, 95 % EtOH, sp. tok (analóg k lit 1 *) | 12-25% |
| 033 ekv. p-TsOH, 50 % EtOH, 60 - 80 °C (pr. 1) | 55% |
| 0,25 ekv. p-TsOH, 75 % EtOH, 50 - 80 °C (pr. 2) | 58% |
| 033 ekv. MsOH, 50 % EtOH, 70 °C (pr. 3) | 52% |
* Lit. 1: J. Heterocyclic Chem. 1968,305
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú za úlohu objasniť predmet vynálezu bez toho, aby ho týmto spôsobom obmedzovali.
Príklad 1
K roztoku s 95 ml benzyletanolamínu v 690 ml toluénu sa pridá 53 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniknutá suspenzia sa zahrieva dve hodiny do varu. Voda (14 ml), ktorá pri tom vznikne, sa oddelí pomocou odlučovača vody. Po ochladení na 20 °C sa reakčná zmes zmieša s 1 300 ml vody, 10 minút sa mieša a organická fáza sa oddelí. Hneď potom sa vodná fáza plynulo pridá k roztoku 92,2 g NaOH v 95 ml vody pripraveného v druhej reakčnej nádobe. Reakčná zmes sa privedie zahrievaním do varu. Destilačným mostíkom sa 880 g vodnej N-benzylaziridínovej emulzie oddestiluje do tretej reakčnej nádoby. Emulzia sa zmieša s 880 ml etanolu a zahrieva sa na 60 °C. K nej sa pridáva dávkovacím čerpadlom v priebehu 8 hodín roztok 38,0 g p-TsOH v 19 ml vody. Po skončenom pridávaní sa zmes dve hodiny zahrieva na teplotu spätného toku. Hneď potom sa reakčná zmes zmieša s roztokom 12,0 g NaOH v 20 ml vody. Takto vzniknutý produkt sa filtruje a rekryštalizuje sa zo 600 ml zmesi 2 : 1 etanol - THF. Takto získaný tetrabenzylcyklén (53 g) sa rozpustí v 500 ml izopropanolu a hydrogenuje sa s 10 g Pd/C (10 %) pri 80 °C a tlaku H2 2,0 MPa. Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčný roztok zahustí a produkt sa rekryštalizuje z toluénu. Takto sa získa 15,9 g (výťažok 55 %) cyklénu, vo forme bezfarebných kryštálov. Teplota topenia 110 až 112 °C.
Príklad 2 ml benzyletanolamínu sa pripraví tak, ako je opísané v príklade 1, pomocou kyseliny sírovej a potom s NaOH. Vzniknutá vodná emulzia N-benzylaziridínu sa zmieša s 2,6 1 etanolu a zahrieva na 50 °C. K tomu sa pridá dávkovacím čerpadlom v priebehu 8 hodín roztok 29,3 g p-TsOH v 15 ml vody. Po skončení pridávania sa zmes dve hodiny zahrieva pri teplote spätného toku. Hneď potom sa reakčná
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Spôsob prípravy prípadne alkylsubstituovaných derivátov cyklénu cyklotetramerizáciou pripadne alkylsubstituovaných derivátov benzylaziridínu, vyznačujúci sa t ý m , že derivát benzylaziridínu sa pripraví in situ z prípadne alkylsubstituovaného derivátu benzyletanolamínu reakciou s kyselinou sírovou a nasledujúcou reakciou zodpovedajúceho esteru kyseliny sírovej s vodným lúhom, bez izolácie derivátu benzylaziridínu pridaním 0,25 až 0,35 mól silnej kyseliny na jeden mól derivátu benzylaziridínu, tento sa tetramerizuje na derivát tetrabenzyleyklénu a potom sa oddelia benzylové skupiny katalytickou hydrogenáciou.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prípadne alkyl-substituovaný derivát cyklénu je
1,4,7,10-tetraazacyklododekán.
3. Spôsob prípravy prípadne alkylsubstituovaných derivátov tetrabenzyleyklénu cyklotetramerizáciou prípadne alkylsubstituovaných derivátov benzylaziridínu, vyznačujúci sa tým, že derivát benzylaziridínu sa pripraví in situ z derivátu benzyletanolamínu reakciou s kyselinou sírovou a hneď potom reakciou zodpovedajúceho esteru kyseliny sírovej s vodným lúhom a bez izolácie benzylaziridínového derivátu sa pridaním 0,25 až 0,35 mól silnej kyseliny na jeden mól derivátu benzylaziridínu, tento tetramerizuje na derivát cyklénu.
4. Spôsob podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že derivátom cyklénu je [2S-(2α,5α,8α, 11 α)]-2,5,8,11 -tetrametyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekán.
5. Spôsob podľa nároku 1 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že použitou kyselinou je paratoluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina alebo kyselina sírová.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (de) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| PCT/EP1997/000927 WO1997031905A1 (de) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK117298A3 SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| SK281972B6 true SK281972B6 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1172-98A SK281972B6 (sk) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Spôsob prípravy prípadne alkylsubstituovaných derivátov cyklénu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (sk) |
| JP (2) | JP4745469B2 (sk) |
| KR (1) | KR100453668B1 (sk) |
| CN (1) | CN1081186C (sk) |
| AT (1) | ATE194602T1 (sk) |
| AU (1) | AU717720B2 (sk) |
| CA (1) | CA2247265C (sk) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (sk) |
| DE (2) | DE19608307C1 (sk) |
| DK (1) | DK0883610T3 (sk) |
| ES (1) | ES2148837T3 (sk) |
| GR (1) | GR3034468T3 (sk) |
| HK (1) | HK1018618A1 (sk) |
| IL (1) | IL125419A (sk) |
| NO (1) | NO310870B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ331520A (sk) |
| PL (1) | PL185927B1 (sk) |
| PT (1) | PT883610E (sk) |
| SK (1) | SK281972B6 (sk) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA971672B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| CZ2005653A3 (cs) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| CN101845112B (zh) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| CN103547573B (zh) | 2011-04-21 | 2016-08-17 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 高纯度钆布醇的制备 |
| KR102067551B1 (ko) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물 |
| CN108794417A (zh) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法 |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| CA2214034A1 (en) * | 1995-03-10 | 1996-09-19 | University Of Iowa Research Foundation | Preparation of n-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and n-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/pl unknown
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/da active
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/xx unknown
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/pt unknown
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/de active
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-27 HK HK99103678A patent/HK1018618A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000505467A (ja) | 2000-05-09 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| DE59702009D1 (de) | 2000-08-17 |
| PT883610E (pt) | 2000-10-31 |
| PL185927B1 (pl) | 2003-09-30 |
| ES2148837T3 (es) | 2000-10-16 |
| DE19608307C1 (de) | 1997-08-28 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| CN1081186C (zh) | 2002-03-20 |
| CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
| JP4745469B2 (ja) | 2011-08-10 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| EP0883610A1 (de) | 1998-12-16 |
| NO310870B1 (no) | 2001-09-10 |
| ATE194602T1 (de) | 2000-07-15 |
| NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| KR100453668B1 (ko) | 2004-12-16 |
| EP0883610B1 (de) | 2000-07-12 |
| DK0883610T3 (da) | 2000-09-25 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
| KR19990087248A (ko) | 1999-12-15 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| JP2009185077A (ja) | 2009-08-20 |
| WO1997031905A1 (de) | 1997-09-04 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009185077A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| IE842652L (en) | 2-mercapto-imidazoles | |
| WO2007144512A2 (fr) | Derivés diazeniumdiolates, leur procédé de préparation, leurs compositions pharmaceutiques et leur utilisation dans le domaine de l ' hypertension et des pathologies cardiovasculaires | |
| EP0307303A1 (fr) | [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO128569B (sk) | ||
| NO309567B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1,1'-[1,4-fenylenbis- | |
| SU1021342A3 (ru) | Способ получени производных пиперидинопропила или их фармацевтически приемлемых солей | |
| Simay et al. | Oxidation of aryloxyaminoalcohols with activated dimethylsulfoxide; a novel CN oxidation facilitated by neighboring group effect | |
| US3979408A (en) | 2-(Pyrrol-1-yl)amino-4,5-dihydro-1H-imidazole derivatives | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0252353B1 (de) | 4-Benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetamid, dessen Herstellung und Verwendung | |
| NO123529B (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 1-substituerte 5-nitroimidazol-2-ylalkyl-carbamater | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| AU2018374838B2 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| EP0293814A1 (de) | Neue Mono- und Polyhydroxyacyl-Derivate polyoxygenierter Labdane, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente | |
| Fülöp et al. | Synthesis of stereoisomers 2-phenylimino-3, 1-perhydro-benzoxazines and 3, 1-perhydrobenzothiazines | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| RU2207340C2 (ru) | Способ получения 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1н-имидазол-1-ил)метил]-4н-карбазол -4-она или его фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| US3822252A (en) | 3-azetidinols | |
| BE571366A (sk) | ||
| CH505828A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CS252587B1 (cs) | Cis-1 -/2-(2,4-dich lorfeny1,-4-(2-alkyIth i o-5-pyrimidinyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl/-1 H-imidazoly a jejich soli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, MONHEIM AM R, DE Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130226 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, BERLIN, DE Effective date: 20130502 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20170226 |