SK281683B6 - Tiopyridylové zlúčeniny a ich použitie - Google Patents
Tiopyridylové zlúčeniny a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281683B6 SK281683B6 SK1687-96A SK168796A SK281683B6 SK 281683 B6 SK281683 B6 SK 281683B6 SK 168796 A SK168796 A SK 168796A SK 281683 B6 SK281683 B6 SK 281683B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- radical
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Tiopyridilové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, X znamená atóm kyslíka, N-C1-4alkyl alebo atóm síry, Y znamená atóm kyslíka, N-C1-4alkyl, atóm síry, skupinu SO alebo SO2 a Z znamená atóm kyslíka, N-C1-4alkyl, atóm síry, skupinu SO alebo SO2 a ich soli; použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiv na kontrolu baktérie Helicobacter.ŕ
Description
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú určené na použitie vo farmaceutickom priemysle ako aktívne látky na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
Zmedzinárodnej prihlášky vynálezu WO-A-94/13290 sú známe 2-pyridinylmetyltio-zlúčeniny účinné proti baktériám Helicobacteru, ktoré na atóme síry nesú benzimidazol-2-ylový zvyšok. V Chemical Abstracts 108: 186590u sú opísané 2-pyridinylmetyltio-zlúčeniny, ktoré majú byť vhodné na liečbu ochorení žalúdka a ktoré majú na atóme síry naviazaný chinolínový, prípadne chinazolínový zvyšok.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín so vzorcom (I)
R je vodík, C^-alkyl, halogén, trifluórmetyl, Cj.4-alkoxykarbonyl, karboxyl alebo kyanoskupina, R1 je vodík alebo CM-alkyl,
R2 je vodík alebo Cw-alkyl,
R3 je vodík, Ck4-alkyl, CM-alkoxy alebo halogén,
R4 je mono- alebo di-Cw-alkylkarbamoylový, alebo -tiokarbamoylový radikál, N-C|.4-alkyl-N'-kyanoamidínový radikál, l-N-CM-alkylamino-2-nitroetylénový radikál, N-2-propinyl-N’-kyanoamidínový radikál, aminosulfonylamidínový radikál, radikál -N(R7)R8 alebo R9- a R10- substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, naftalínu, furánu, tiofénu, pyrolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, imidazolu, imidazolínu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1-oxidu, oxadiazolu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu, imidazopyridínu, benzotiazolu, benzoxazolu a chinolinu,
R5 je vodík, C].4-alkyl, C|.4-alkoxy alebo halogén,
R6 je vodík alebo C].4-alkyl,
R7 C^-alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo Ar-C,_4-alkyl a R8 je Ci.7-alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo Ar-Cw-alkyl, kde
Ar je fenyl, furyl, naflyl, tetrahydronaflyl alebo R11-, R12- a R13-substituovaný fenyl alebo, v ktorom
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný hetero(bi)cyklický systém s 5- alebo 6-člennými kruhmi, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z piperidínu, piperazínu, morfolínu, indolínu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, kde
- substituovaný piperidínový radikál je substituovaný jedným, dvoma alebo troma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, C1.4-alkoxykarbonylu, hydroxy-CM-alkylu, fenylu, R11-, R12- a R13-substituovaného fenylu, fenyl-CM
-alkylu, benzoylu, halogén-substituovaného benzoylu alebo karboxylu,
- substituovaný piperazínový radikál môže byť substituovaný v polohe 2, 3, 5 alebo 6 CM-alkylovým radikálom a v polohe 4 je substituovaný substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, C3_7-cykloalkylu, C3.7-cykloalkyl-1 -4C-alkylu, C i .4-akoxykarbonyl-C i _4-alkylu, karbamoyíu, -CpH(2p.2)-R14 a -CqH2q-R14,
- substituovaný morfolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi C^-alkylovými radikálmi,
- substituovaný indolin-l-ylový radikál môže byť substitovaný v polohe 2 a/alebo 3 karboxylovou skupinou alebo jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi C|.4-alkylovými radikálmi, a môže byť substituovaný v benzoovom zvyšku jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z C^-alkylu, halogénu a nitro,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu a halogénu,
- susbtituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C].4-alkylu, karboxylu a fenylu,
R9 je vodík, CM-alkyl, hydroxyl, C1.4-alkoxv, halogén, nitro, guanidín, karboxyl, C1.4-alkoxykarbonyl, R -substituovaný C| .4-alkyl alebo -N(R16)R17,
R10 je vodík, CM-alkyl, hydroxyl, C].4-alkoxy, halogén alebo trifluórmetyl,
R11 je vodík, Cw-alkyl, hydroxyl, C1.4-alkoxy, CM-alkylkarbonyl, halogén, CM-alkylamín alebo nitro,
R12 je vodík, C].4-alkyl, hydroxyl, C|.4-alkoxy, halogén alebo nitro a
R13 je vodík alebo trifluórmetyl,
R14 je s R9- a R10- substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, naftalénu, furánu, tiofénu, pyrolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, imidazolu, imidazolínu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, benzimidazolu a chinolínu, R1S je hydroxyl, CM-alkoxy, karboxyl, C t ^-alkoxykarbonyl alebo -N(R16)R17, kde
R16 je vodík, C1Jt-alkyl alebo -CO-R18 a R17 je vodík alebo CM-alkyl alebo, kde
R16 a R17 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, R18 je vodík, CM-alkyl alebo Ci_4-alkoxy, W je CH alebo N,
X je O (kyslík), N-C!.4-alkyl alebo S,
Y je O (kyslík), N-CM-alkyl, S, SO alebo SO2, Z je O (kyslík), N-CM-alkyl, S, SO alebo SO2, m je číslo od 1 do 7, n je číslo 0, 1 alebo 2, r je číslo od 2 do 4, t je číslo 0 alebo 1, u je číslo od 0 do 4, v je číslo 0 alebo l, p je číslo od 2 do 4 a q je číslo od 0 do 4 a ich soli, kde t a/alebo v nie je číslo 1, ak m je číslo 1, Z nie je SO alebo SO2> ak u je číslo 0 a kde
SK 281683 Bé
R4 neznamená -N(R7)R8 alebo N (dusíkj-viazaný cyklický alebo bicyklický radikál, ak Z je O, S, SO alebo SO2, v je číslo 1 auje číslo 0.
CM-alkyl znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové radikály, ktoré majú 1 až 4 uhlíkové atómy. Ako príklady možno uviesť radikály butylu, izobutylu, sekbutylu, ter.butylu, propylu, izopropylu, etylu a radikál metylu.
V súvislostiach tohto vynálezu halogén znamená bróm, chlór alebo fluór.
C14-alkoxy znamená radikál, ktorý popri atóme kyslíka obsahuje jeden z uvedených C^-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť metoxy a etoxy radikály.
CM-alkoxykarbonyl znamená radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje jeden z uvedených C].4-alkoxylových radikálov. Ako príklad možno uviesť metoxykarbonylový a etoxykarbonylový radikál.
Mono- alebo di-Ci.4-alkylkarbamoylové radikály sú karbamoylové radikály (-CO-NH2), ktoré sú substituované jedným alebo dvoma rovnakými, alebo rozdielnymi radikálmi z uvedených C|.4-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť metylkarbamoylový, izopropylkarbamoylový a dimetylkarbamoylový radikál.
Mono- alebo di-C|.4-alkyltiokarbamoylové radikály sú tiokarbamoylové radikály (-CS-NH2), ktoré sú substituované jedným alebo dvoma rovnakými, alebo rozdielnymi radikálmi z uvedených C^-alkylových radikálov. Ako príklady možno uviesť metyltiokarbamoylový, izopropyltiokarbamoylový a dimetyltiokarbamoylový radikál.
Ako príklad N-CM-alkyl-N’-kyanoamidínového radikálu možno bližšie uviesť N-metyl-N’kyanoamidínový radikál [-C(=NCN)-NH-CH3J.
Ako príklad l-N-C^-alkylamino-2-nitroetylénového radikálu možno bližšie uviesť l-N-mctylamino-2-nitroetylénový radikál [-C(NHCH3)=CHNO2], kde radikály -NHCH3 a -NO2 môžu byť príbuzné navzájom v polohe cis alebo trans.
Cj j-alkyl znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové radikály, ktoré majú 1 až 7 uhlíkových atómov. Ako príklady možno uviesť heptylový, izoheptyl-(2-metylhexyljový, hexylový, izohexyl-(2-metylpentyl)ový, neohexyl-(2,2-dimetylbutyl)ový, pentylový, izopentyl-(3-metylbutyl)ový, neopentyl-(2,2-dimetylpropyl)ový, butylový, izobutylový, sek-butylový, terc.-butylový, propylový, izopropylový, etylový a metylový radikál.
C3.7-cykloalkyl znamená cykloalkylové radikály, ktoré majú 3 až 7 uhlíkových atómov, napríklad cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové a cykloheptylové radikály.
Ar-C^-alkyl znamená jeden z uvedených Ar-substituovaných C14-alkylových radikálov. Ako príklad možno uviesť radikály fenetylu, benzylu, 2-íurylmetylu (=furfuryl) a 1-naftylmetylu.
Hydroxy-C|_4-alkyl znamená jeden z uvedených C1Jt-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný hydroxylom. Ako príklad možno uviesť hydroxymetylový radikál, 2-hydroxyetylový radikál alebo 3-hydroxypropylový radikál.
C3_7-cykloalkyl-C|_4-alkyl znamená jeden z uvedených C|.4-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z uvedených C3.7-cykloalkylových radikálov. Ako príklad možno uviesť cyklopropylmetylový, cyklohexylmetylový a cyklohexyletylový radikál.
C1.4-alkoxykarbonyl-C|.4-alkyl znamená jeden z uvedených Cj.4-alkylových radikálov, ktorý je substituovaný jedným z uvedených Ci_4-alkoxykarbonylových radikálov. Ako príklad možno uviesť etoxykarbonylmetylový radikál.
Ako príklad Rls-substituovaných Ci_4-alkylových radikálov možno uviesť radikály 2-metoxykarbonyletylový, 2-etoxykarbonyletylový, metoxykarbonylmetylový, karboxymetylový, 2-hydroxyetylový, metoxymetylový, 2-metoxyetylový, dimetylaminometylový a 2-dimetylaminoetylový.
CM-alkylkarbonyl znamená radikál, ktorý popri karbonylovej skupine obsahuje jeden z uvedených CM-alkylových radikálov. Ako príklad možno uviesť acetylový radikál.
Možné radikály -CmH2m, -CrH2r-, -CuH2u- a -CqH2q- sú nerozvetvené alebo rozvetvené radikály. Ako príklady možno uviesť radikály heptylénový, izoheptylén(2-metylhexylén)ový, hexylénový, izohexylén-(2-metylpentylén)ový, neohexylén(2,2-dimetylbutylén)ový, pentylénový, izopentylén-(3-metylbutylén)ový, neopentylén (2,2-dimetylpropylén)ový, butylénový, izobutylénový, sek-butylénový, terc-butylénový, propylénový, izopropylénový, etylénový a metylénový radikál.
Ako príklady radikálov -CmH2m- možno uviesť radikály, ako sú etylénové (-CH2CH2-), butylénové ( CH2CH2CH2CH2-) a najmä propylénové (-CH2CH2CH2-) radikály.
Ako príklad radikálov -CrH2r- možno uviesť metylénový radikál alebo radikál v ďalšom výhodnom uskutočnení, r je číslo 0, takže skupina CrH2r nebude prítomná.
V ďalšom výhodnom uskutočnení, u je číslo 0, takže skupina CuH2u nebude prítomná a radikál R4 je viazaný priamo na skupinu Z.
V jednom uskutočnení je t číslo 1.
V ďalšom uskutočnení t je číslo 0, takže skupina [Y-CrH2r]t nebude prítomná.
V ďalšom výhodnom uskutočnení, v je číslo 0, takže skupina [Z-CuH2u] nebude prítomná.
Ako príklad radikálov -CpH(2p.2)- možno uviesť vinylénové, 2-butenylénové, 3-butebylénové radikály a najmä. 1-propylénové a 2-propenylénové radikály.
Ako radikál -CqH2q- možno výhodne uviesť metylénový radikál alebo v ďalšom výhodnom uskutočnení, q je číslo 0, takže skupina CqH2q nebude prítomná.
Substituenty R9 a R™ môžu byť viazané v ktorejkoľvek možnej polohe cyklických alebo bicyklických systémov R4. Ako príklady R9- a R10-substituovaných radikálov R4 možno uviesť: 4-metylfenylový radikál, 3-dimetylaminometylfenylový, 3-piperidinometylfenylový, 3-karboxymetylfenylový, 2-dimetylaminometyl-5-metyl-3-fijrylový, l-metylpyrol-3-ylový, 4,5-dimetyloxazoi-2-ylový, 3,5-dimetylizoxazol-4-ylový, 4,5-dimetyltiazol-2-ylový, 4-metyl-5-karboxymetyltiazol-2-ylový, 1 -metylimidazol-2-ylový, l-metylpyrazol-3-ylový, l-(2-dimetylaminoetyl)-pyrazol-3-ylový, 5-metyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylový, 1-metyl-l,2,3-triazol-4-ylový, l-metyl-l,2,4-triazol-3-ylový, 1-(2-dimetylaminoetyl)-1,2,3-triazol-4-ylový, 1 -metyltetrazol-5-ylový, l-(2-dimetylaminoetyl)tetrazol-5-ylový, 1-karboxymetyltetrazol-5-ylový, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylový, 5-trifluórmetyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylový, l-(2-hydroxyetyl)tetrazol-5-ylový, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-2-ylový, 3-amino-l,2,4-triazol-5-ylový, 4-metyl-5-trifluórmetyl-l,2,4-triazol-3-ylový, 4-aminopyrimidín-2-ylový, 3-metyl-2-furylový, 2-metyl-3-furylový, 5-metyl-2-fiirylový, 5-etyl-2-furylový, 3-metoxy-2-furylový, 5-dimetylaminometyl-2-furylový, 5-N-morfolinometyl-2-íurylový, 5-metoxymetyl-2-furylový, 5-hydroxymetyl-2-ftirylový, 5-N-piperidinometyl-2-fiirylový, 5-chlór-2-furylový, 5-fluór-2-fuiylový, 5-metyl-2-tienylový, 5-chlór-2-tienylový, 3-metyl-2-tienylový, 3-amino-2-tienylový, 3-guanidino-2-tienylový, 3-metoxy-2-tienylový, 2-metyl-3-tienylový, 53
-dimetylaminometyl-2-tienylový, 5-N-morfolinomctyl-2tienylový, 5-metyl-2-pyrolylový, 2,5-dimetyl-l-pyrolylový, l,5-dimetyl-2-pyrolylový, l-metyl-2-pyrolylylový, 2-amino-4-tiazolylový, 2-metyl-4-tiazolylový, 2-amino-5-metyl-4-tiazolylový, 4-metyl-5-tiazolylový, 2-dimetylaminometyl-4-tiazolylový, 2-guanidino-4-tiazolylový, 2-formylamino-4-tiazolylový, 2-N-morfolinometyl-4-tiazolylový, 4-metyl-5-oxazolylový, 3-guanidino-l-pyrazolylový, 3-guanidino-4-pyrazolylový, 2-metyl-4-imidazolylový, 5-metyl-4-imidazolylový, 2-metyl-1-imidazolylový, 2-metyl-5-nitro-l-imidazolylový, 4,5-dimetyl-2-imidazolylový, 4-hydroxymetyl-5-metyl-1 -imidazolylový,
3- metyl-l -pyrazolylový, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ylový,
4- metoxy-2-pyridinylový, 4-metoxy-3-metyl-2-pyridinylový a 3,4-dimetoxypyridinylový radikál.
Ako príklady R11-, R12- a Rn-substituovaných fenylových radikálov možno uviesť 3,4-dihydroxy-, 3-hydroxy-4-metoxy, 3,4-dimetoxy-, 2-metoxy-, 2-etoxy-, 3-metoxy-, 4-metoxy-, 2-hydroxy-, 3-hydroxy-, 4-hydroxy-, 3,4-dihydroxy-, 4-acetyl, 4-fluór-, 4-chlór-, 2-chlór, 3-chlór-,
3.4- dichlór-, 3-trifluórmetyl-, 2-trifluórmetyl-, 2-metyl-, 3-metyl-, 4-metyl-, 2,3-dimetyl-, 2,4-dimetyl-, 3,4-dimetyl-,
2.5- dimetyl-, 4-nitro-, 2,6-dinitro-4-trifluórmetyl- a 5-chlór-2-metylaminofenylové radikály.
Ako príklady substituovaných piperidínových radikálov možno uviesť, napríklad 2-karboxypiperidínový, 2-n-propylpiperidínový, 5-etyl-metylpiperidínový, 4-hydroxymetyl-4-fenylpiperidínový, 4-n-propylpiperidínový, 4-(3-fenylpropylj-piperidmový, 2,6-dimetylpiperidínový, 4-fenyl-4-propyloxykarbonyl-piperidínový, 4-etoxykarbonyl-4-fenylpiperidínový, 4-karboxy-4-fenylpiperidínový, 4-karboxypiperidínový, 4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínový, 4-(4-chlórbenzoyl)-piperidínový, 2,3-dikarboxypiperidínový, 2,4-dikarboxypiperidínový, 2,6-dikarboxypiperidínový, 2-etoxykarbonylpiperidínový, 2-metyl-piperidínový, 2,6-dimetylpiperidínový, 2-hydroxymetylpiperidínový, 2-etylpiperidínový, 2-(2-hydroxyetyl)-piperidínový, 3-etoxykarbonylpiperidínový a 4-benzylpiperidínový radikál.
Ako príklady substituovaných piperazínových radikálov možno uviesť napríklad 4-metylpiperazínový, 4-fenylpiperazínový, 4-(metylfenyl)piperazínový, 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazínový, 4-(2-chlórfenyl)piperazínový, 4-(2-metoxyfenyl)piperazínový, 4-(2-etoxyfenyl)piperazínový, 4-(3 -chlórfeny l)-piperazínový, 4-(4-fluórfeny ljpiperazínový, 4-(4-chlórfenyl)piperazmový, 4-(4-metoxyfenyl)piperazínový, 4-karbamoylpiperazínový, 3-metyl-4-(4-chlórfenyljpiperazíno vý, 3 -metyl-4-(4-metoxyfeny ljpiperazínový, 3-metyl-4-(4-metylfenyl)piperazínový, 4-(2,4-dimetylfenyl)piperazínový, 4-(3,4-dichlórfenyl)piperazínový, 4-(3,4-dimctylfcnyl)piperazínový, 3-metyl-4-fenylpiperazínový, 3-metyl-4-(3-chlórfenyl)piperazínový, 4-benzylpiperazínový, 4-propylpiperazínový, 4-(3-metylfenyl)piperazínový, 4-(3-metoxyfenyl)piperazínový, 4-(4-metylfenyl)piperazínový, 4-(2,5-dimetylfenyl)piperazínový, 4-cyklopropylpiperazínový, 4-cyklobutylpiperazínový, 4-cyklopentylpiperazínový, 4-cyklohexylpiperazinový, 4-cykloheptylpiperazínový, 4-n-butylpiperazínový, 4-izobutylpiperazínový, 4-terc-butylpiperazínový, 4-(l-fenyletyl)piperazínový, 4-etoxykarbonylmetylpiperazínový, 4-(2-fenyletyl)piperazínový, 4-(2-cyklohexyletyl)piperazínový, 4-(2-hydroxyfenyl)piperazínový, 4-(3,4-dimetoxyfenyl)piperazínový, 4-izopropylpiperazínový, 3-metyl-4-(3-metoxyfenyl)piperazínový, 4-(4-hydroxyfenyl)piperazínový, 3-metyl-4-(3-metylfenyl)piperazínový, 4-(3-hydroxyfenyl)piperazínový, 4-(2,6-dinitro-4-trifluórmetylfenyl)piperazínový, 4-(4-nitrofenyl)piperazínový, 4
-(4-acetylfenyl)piperazínový, 4-(2-chlór-5-tienylmetyl)piperazínový a 4-[2-(2-metyl-5-nitro-l-imidazoyl)etylJpiperazínový radikál.
Ako príklad substituovaného morfolínového radikálu možno uviesť 3,5-dimetylmorfolínové radikály.
Ako príklad substituovaných indolin-l-ylových radikálov možno uviesť 2-karboxy-l-indolinylové, 6-fluór-1-indolinylové, 5-bróm-l-indolinylové, 2,7-dimetyl-l-indolinylové, 2-metyl-1-indoliny love, 5-bróm-7-nitro-l-indolinylové, 5-nitro-l-indolinylové, 2,3-dimetyl-1-indolinylové a 6-nitro-l-indolinylové radikály.
Ako príklad 1,2,3,4-tetrahydrochinolínových radikálov možno uviesť 2-etoxykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylové, 2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinyIové, 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylové, 6-fluór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylové, 4-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-chinolinylové a 2-fluór-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolinylové radikály.
Ako príklad 1,2,3,4-tetrahydroizochmolínového radikálu možno uviesť napríklad 3-karboxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinový radikál.
Možné soli zlúčenín so vzorcom (I), v ktorom n je číslo 0, sú všetky adičné soli kyselín. Bližšie možno uviesť všetky farmaceutický prípustné soli anorganických a organických kyselín, bežne používané vo farmaceutických formuláciách. Soli, ktoré nie sú farmakologicky prípustné a ktoré sa pôvodne získajú ako produkty prípravy, napríklad v priebehu prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa premenia na farmakologicky prípustné soli postupmi, ktoré sú odborníkom všeobecne známe. Vhodné soli sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli kyselín s kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, fosforečná kyselina, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, D-glukónová kyselina, kyselina benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová kyselina, kyselina maslová, sulfosalicylová kyselina, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina šťavelová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová. Pri príprave solí sa kyseliny solí použijú v pomerných množstvách, ktoré sú ekvimoláme alebo od nich odvodené v závislosti od toho, aká soľ sa vyžaduje a od toho, či je kyselina jedno alebo viacsýtna.
Pri zlúčeninách so vzorcom (I), v ktorých n je číslo 1 alebo 2, a/alebo pri zlúčeninách s karboxylovou skupinou možné soli sú tiež soli so zásadami. Ako príklady solí zásad možno uviesť lítne, sodné, draselné, vápenaté, hlinité, horečnaté, titaničité, amónne, meglumínové alebo guanidínové soli. Podobne ako pri príprave adičných solí kyselín, pri príprave solí so zásadami sa zásady použijú v pomerných množstvách, zodpovedajúcich ekvimolámym pomerom alebo od nich odvodeným pomerom.
Zvlášť výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) sú tie, v ktorých
R je vodík, C[.4-alkyl alebo halogén,
R1 je vodík,
R2 je vodík alebo CM-alkyl,
R3 je vodík, CM-alkyl, C,.4-alkoxy alebo halogén,
R4 je mono- alebo di-CM-alkyltiokarbamoylový radikál, radikál -N(R7)R8 alebo R9- a R’°-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, naftalénu, fúránu, tiofénu, pyrolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, imidazolu, imidazolínu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1-oxidu, oxadiazolu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyri4
SK 281683 Β6 midínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu, imidazopyridínu, benzotiazolu, benzooxazolu a chinolínu
R5 je vodík alebo CM-alkyl,
R6 je vodík alebo C^-alkyl,
R7 je Ci.7-alkyl a
R8 je Ar-Ci_4-alkyl, kde
Ar je fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaňyl alebo R11-, R12- a R13-substituovaný fenyl alebo, v ktorom
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný hetero(bi)cyklický radikál s 5- alebo 6-člennými kruhmi, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z piperidínu, piperazínu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, kde
- substituovaný piperidínový radikál je substituovaný jedným, dvoma alebo troma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, fenylu, R11-, R12- a RI3-substituovaného fenylu a fenyl-CM-alkylu,
- substituovaný piperazínový radikál môže byť substituovaný v polohe 4 substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cw-alkylu, CM-akoxykarbonylCu-alkylu, -CpH^-R14 a -CqH2q-R14,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C|.4-alkylu a halogénu,
- susbtituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, karboxylu a fenylu,
R9 je vodík, Cw-alkyl, halogén, nitro, karboxyl, CM-alkoxykarbonyl alebo R15-substituovaný CM-alkyl, R10 je vodík alebo C^-alkyl,
R11 je vodík, CM-alkyl, hydroxyl, CM-alkoxy, halogén alebo nitro,
R12 je vodík, CM-alkyl, hydroxyl alebo CM-alkoxy a
R13 je vodík,
R14 je s R9- a R10- substituovaný cyklický alebo bicyklický systém, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, naftalénu, furánu, tiofénu, pyrolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, imidazolu, imidazolínu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, benzimidazolu a chinolínu, Rls je karboxyl, CM-alkoxykarbonyl alebo -N(RI6)R17, kde R16 je vodík alebo CM-alkyl a
R17 je CM-alkyl alebo, kde
R16 a R17 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, W je CH alebo N,
X je O (kyslík), N-CM-alkyl alebo S,
Z je O (kyslík), N-CM-alkyl, S alebo SO2, m je číslo od 1 do 6, n je číslo 0, t je číslo 0, u je číslo od 0 do 4, v je číslo od 0 do 1, p je číslo od 2 do 4 a q je číslo od 0 do 2 a ich soli, kde v nie je číslo 1, ak m je číslo 1,
Z je SO;, ak u je číslo 0 a kde
R4 nie je -N(R7)R8 alebo N (dusík)-viazaný cyklický alebo bicyklický radikál, ak Z je O, S alebo SO2, v je číslo 1 a u je číslo 0.
Zvlášť výhodné zlúčeniny so vzorcom (I) sú tie, v ktorých
R je vodík alebo CM-alkyl,
R1 je vodík,
R2 vodík,
R3 vodík, CM-alkyl, CM -alkoxy alebo halogén,
R4 je mono- alebo di-CM-alkyltiokarbamoylový radikál, radikál -N(R7)R8 alebo R9- a R'°-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, benzimidazolu a chinolínu,
R5 je vodík,
R6 je vodík alebo CM-alkyl,
R7 je Cj-7-alkyl a
R8 je Ar-CM-alkyl, kde
Ar je fenyl alebo, v ktorom
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný hetero(bi)cyklický systém s 5- alebo 6-člennými kruhmi, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z piperidínu, piperazínu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, kde
- substituovaný piperidínový radikál je substituovaný jedným, dvoma alebo troma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, fenylu a fenyl-CM-alkylu,
- substituovaný piperazínový radikál môže byť substituo- vaný v polohe 4 substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, CM-alkoxykarbonyl-CM-alkylu, -CpH^-R14 a -CqH2q-R14, \
- susbtituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými, alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu a karboxylu,
R9 je vodík, Cw-alkyl, halogén, nitro, karboxyl, CM-alkoxykarbonyl alebo R-substituovaný CM-alkyl,
R10 je vodík alebo CM-alkyl, ;
R14 je R9- a R10- substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, pyrimidínu, benzimidazolu a chinolínu,
R15 je karboxyl, CM-alkoxykarbonyl alebo -N(R16)R17, kde R16 je CM-alkyl a
R17 je CM-alkyl alebo, kde
R16 a R17 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, W je CH alebo N,
X je S,
Z je S, m je číslo od 1 do 5, n je číslo 0, t je číslo 0, u je číslo od 0 do 2, v je číslo 0 alebo 1, p číslo od 2 do 4 a q je číslo od 0 do 2 a ich soli, kde v nie je číslo 1, ak m je číslo 1 a kde
R4 nie je -N(R7)R8 alebo N (dusík)-viazaný cyklický alebo bicyklický systém, ak Zje S, v je číslo 1 a u je číslo 0,
Výhodné zlúčeniny zo vzorcom (I) sú tie, v ktorých
R je vodík,
R1 je vodík,
R2 je vodík,
R3 je vodík, CM-alkyl alebo Ci.4-alkoxy,
R4 je di-Cj-4-alkyltiokarbamoylový radikál, radikál -N(R7)R8 alebo R9- a R10-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pyridínu a benzimidazolu,
R5 je vodík,
R6 je vodík alebo C4-alkyl,
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný piperazinový radikál, alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinový radikál, kde
- substituovaný piperazínový radikál je substituovaný substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z CgHpP-2)-R14 a -CqH2q-R'4,
R6 je vodík, Cj^-alkyl, halogén, nitro, karboxyl, Cb4-alkoxykarbonyl alebo R15-substituovaný CM-alkyl, R10 je vodík alebo CM-alkyl,
R14 je R9- a R10-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu a tiofénu, R15 je karboxyl,
W je CH alebo N,
X je S,
Z je S, m je číslo od 1 do 3, n je číslo 0, t je číslo 0, u je číslo 0,1 alebo 2, v je číslo 0 alebo 1, p je číslo 3 a q je číslo 0 alebo 1 a ich soli, kde v nie je číslo 1, ak m je číslo 1 a kde
R4 je -N(R7)R8 alebo N (dusík)-viazaný cyklický alebo bicyklický radikál, ak Z je S, v je číslo 1 a uje číslo 0.
Jedno uskutočnenie tohto vynálezu (uskutočnenie a) sú také zlúčeniny alebo také zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré sú zvlášť výhodné, v ktorých t je číslo 0 a v je číslo 0, a ich soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu (uskutočnenie b) sa týka tých zlúčenín alebo zlúčenín so vzorcom (I), ktoré sú zvlášť výhodné a v ktorých t je číslo 0, v je číslo 1 a u je číslo 0, a ich soli.
Ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu (uskutočnenie c) sa týka tých zlúčenín alebo tých zlúčenín so vzorcom (I), ktoré sú zvlášť výhodné, v ktorých t je číslo 0, v je číslo 1 a u je číslo 1 alebo 2, a ich soli.
Príklady uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu sú obsiahnuté v nasledujúcich tabuľkách:
Tabuľka 1
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4=fenyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R’ | R6 | X | m | Z | u | v |
| ch3 | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | CHj | H | s | 3 | 0 | ||
| och3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | o | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | N-CHj | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | N-CHj | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | ch3 | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | CH, | s | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | n-ch3 | 2 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CHj | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | CHj | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| OCHj | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | CH, | S | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | O | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch3 | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 2
Zlúčeniny so vzorcom I (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4=2-furyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | Rs | R6 | X | m | Z | u | v |
| CHj | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | CH3 | H | s | 3 | 0 | ||
| OCHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH3 | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | n-ch3 | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | - | 0 | |
| ch3 | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | ch3 | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| OCHj | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | CHj | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH3 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | s | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | CH, | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| OCH3 | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | ch3 | s | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH3 | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | n-ch3 | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 3
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4= 4-metyl-5-tiazol a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | r’ | R6 | X | m | Z | u | v |
| ch, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | ch3 | H | s | 3 | 0 | ||
| och3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | o | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | o | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | n-ch3 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | n-ch, | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 2 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | ch3 | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | ch3 | s | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CH3 | 2 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch3 | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | CH, | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | ch3 | s | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch3 | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch, | 3 | s | 1 | 1 |
| R3 | R5 | R‘ | X | m | Z | u | v |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | S | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | S | 1 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | CH, | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | O | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 5
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R' = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4=4-pyridinyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
Tabuľka 4
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4= l-metyl-5-tetrazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| ch3 | H | H | S | 1 | 0 | ||
| ch. | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | o | 2 | 0 | ||
| CH3 | H | H | o | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | S | 0 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | S | 0 | 1 |
| CH, | H | CH, | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | O | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | O | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 0 | 1 |
| R3 | Rs | R6 | X | m | Z | u | v |
| CH, | H | H | S | 1 | - | 0 | |
| CH, | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | S | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | CH, | S | 3 | S | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | s | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | S | 1 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 6
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridinový reťazec v polohe 2, R4 = 4-benzyl-l-piperazinyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| CH3 | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CH3 | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | CH3 | H | s | 3 | 0 | ||
| och3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | ch3 | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CHj | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | n-ch3 | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 2 | S | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | CH, | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | CHj | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | n-ch3 | 2 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | s | 2 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| ch3 | ch3 | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | ch3 | s | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH3 | 2 | s | 3 | 1 |
| CH3 | H | H | n-ch3 | 3 | s | 3 | 1 |
Tabuľka 7
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridinový reťazec v polohe 2, R4= 4-fenyl-l-piperazinyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH3 | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CHj | 2 | 0 | ||
| CH3 | H | H | N-CH3 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | S | 2 | 1 |
| CH, | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | CH3 | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | CH, | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CH3 | 2 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch3 | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 2 | s | 3 | 1 |
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| ch3 | H | H | S | 3 | S | 3 | 1 |
| ch3 | CH, | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | CH3 | s | 3 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch3 | 2 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | n-ch3 | 3 | s | 3 | 1 |
Tabuľka 8
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridinový reťazec v polohe 2, R4= 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R‘ | X | m | Z | u | V |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| och. | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH3 | s | 3 | 0 | ||
| CH3 | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH3 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | n-ch3 | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | S | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | CH3 | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | ch3 | s | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CHj | 2 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | s | 2 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | CHj | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | CH, | s | 3 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | n-ch3 | 2 | s | 3 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CHj | 3 | s | 3 | 1 |
Tabuľka 9
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2= H, t = 0, n = 0, viažuce pyridinový reťazec v polohe 2, R4 = dimetyltiokarbamoyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | v |
| CHj | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | CH3 | H | s | 3 | 0 | ||
| och3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | CHj | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | 0 |
SK 281683 Β6
| R3 | Rs | R6 | X | m | Z | U | v |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | CH, | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | N-CH, | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | H | H | o | 3 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | N-CH, | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | N-CH, | 0 | 1 |
Tabuľka 10
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4=imidazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R‘ | X | m | Z | u | V |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | S | 2 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | s | 2 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | CH, | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | O | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | O | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 3 | 1 |
| R3 | RJ | R6 | X | m | Z | u | V |
| CH, | H | H | s | 1 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH, | s | 3 | - | 0 | |
| CH, | H | H | O | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | CH, | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | CHj | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 3 | 1 |
Tabuľka 12
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t=0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 2-benzimidazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
Tabuľka 11
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 4-(5-chlór-2-tienylmetyl)-l-piperazinyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | - | 0 | |
| CH, | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | CH, | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | CH, | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 13
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 2-metoxykarbonylfenyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R’ | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| CH3 | H | H | S | 1 | - | - | 0 |
| ch3 | H | H | s | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| och. | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | S | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | CH, | H | s | 3 | S | 0 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | CH, | s | 3 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CH, | 2 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | N-CH, | 3 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | S | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| och3 | H | H | S | 3 | S | 1 | 1 |
| ch3 | H | CH, | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 14
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4= 2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | V |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 3 | 0 | ||
| CH, | CHj | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | S | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CHj | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | n-ch3 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | S | 2 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | S | 2 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | S | 2 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | CH, | S | 3 | S | 2 | 1 |
| CH, | H | H | o | 2 | s | 2 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | S | 2 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | S | 2 | 1 |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 3 | 1 |
| R3 | R5 | Ró | X | m | Z | u | V |
| CH, | H | H | S | 3 | S | 3 | 1 |
| CH, | CH, | H | s | 3 | s | 3 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | S | 3 | 1 |
| CH, | H | CH, | S | 3 | S | 3 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | S | 3 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | S | 3 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | S | 3 | 1 |
Tabuľka 15
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 5-chlór-2-tienyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | Rs | R6 | X | m | Z | u | v |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | CH, | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH3 | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH3 | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | CH, | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| OCH, | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ch3 | H | CH, | S | 3 | s | 0 | 1 |
| ch. | H | H | O | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | N-CHj | 3 | s | 0 | 1 |
| CH, | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | S | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | CH, | H | s | 3 | S | 1 | 1 |
| OCH, | H | H | s | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | CH, | s | 3 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH3 | 2 | S | 1 | 1 |
| CH, | H | H | n-ch3 | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 16
Zlúčeniny so vzorcom I (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2= H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4= 2-pyridín-3-karboxylová kyselina a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | U | v |
| CH, | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 3 | 0 | ||
| CH, | CH, | H | S | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CH, | S | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CH3 | H | H | N-CH, | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | S | 2 | s | 0 | 1 |
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| CHj | H | H | S | 3 | S | 0 | 1 |
| CHj | CHl | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | CHj | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 17
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 2-tiazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | Rs | Ró | X | m | Z | u | v |
| CHj | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | CHj | H | s | 3 | 0 | ||
| OCHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | CH, | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | CHj | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| OCHj | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | CH, | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | O | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | CHj | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | CH, | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 18
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 2-imidazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| CHj | H | H | S | 1 | - | - | 0 |
| CHj | H | H | s | 2 | - | - | 0 |
| CHj | H | H | s | 3 | - | - | 0 |
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| CHj | CHj | H | S | 3 | 0 | ||
| OCHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | CHj | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CH, | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | S | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | CHj | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | CHj | H | S | 3 | s | 1 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 19
Zlúčeniny so vzorcom (1) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 5-nitro-l-imidazolyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | Rť | X | m | Z | u | V |
| CHj | H | H | S | 1 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | CHj | H | s | 3 | 0 | ||
| OCHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CHj | H | CHj | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | N-CH, | 3 | - | 0 | |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | CH, | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| OCHj | H | H | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 2 | 1 |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | CHj | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| OCHj | H | H | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | CHj | S | 3 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | O | 3 | s | 3 | 1 |
| CH, | H | H | N-CH, | 2 | s | 3 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 3 | 1 |
Tabuľka 20
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), kde W = CH, R = H, R1 = H, R2 = H, t = 0, n = 0, viažuce pyridínový reťazec v polohe 2, R4 = 2-pyridinyl a ďalej uvedené substituenty a symbolové významy:
| R3 | R5 | R6 | X | m | Z | u | v |
| ch3 | H | H | S | 1 | 0 | ||
| ch3 | H | H | s | 2 | 0 | ||
| CHj | H | H | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | CHj | H | s | 3 | 0 | ||
| OCH, | H | H | s | 3 | 0 | ||
| CH, | H | CHj | s | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | 0 | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | n-ch3 | 2 | 0 | ||
| ch3 | H | H | N-CHj | 3 | 0 | ||
| ch3 | H | H | S | 2 | S | 0 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | CH3 | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 0 | 1 |
| CHj | H | H | S | 2 | s | 1 | 1 |
| ch3 | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | CHj | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| och3 | H | H | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | CHj | s | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | 0 | 3 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 2 | s | 1 | 1 |
| CHj | H | H | N-CHj | 3 | s | 1 | 1 |
Tabuľka 21 až tabuľka 40
Zlúčeniny so vzorcom (I) (pozri priložený list Prehľadu vzorcov), ako sú definované v tabuľkách 1 až 20, ale s naviazaným pyridínovým kruhom v polohe 4 a soli zlúčenín z tabuľky 1 až 40.
Tento vynález sa tiež vzťahuje na spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (I) a ich solí.
Uvedený spôsob prípravy pozostáva z:
a) reakcie merkapto zlúčenín so vzorcom (II)
(H), v ktorom R a W majú uvedené významy, s pyridínovými derivátmi so vzorcom (III)
v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, m, r, ζ u a v majú uvedené významy a A je vhodná vymeniteľná skupina, alebo
b) reakcie zlúčenín so vzorcom (IV)
v ktorom W, R, R1, R2, R3, R5, R6, X, m a n majú uvedené významy a A je vhodná vymeniteľná skupina, so zlúčeninami so vzorcom V
H[Y-CrH2r]t-[Z-CuH2u]v-R4 (V), v ktorom R4, Y, Z, r, t, u a v majú uvedené významy a (ak zlúčeniny so vzorcom (I), kde n = 1 alebo 2 a/alebo Y = SO alebo SO2 a/alebo Z = SO alebo SO2, sú vyžadovaným konečným produktom) následnou oxidáciou získaných zlúčenín, kde n = 0, a/alebo Y = S a/alebo Z = S, a/alebo, ak sa vyžaduje, následnou premenou výsledných zlúčenín na soli, a/alebo, ak sa vyžaduje, následne premenou výsledných solí na voľné zlúčeniny.
V uvedených reakciách sa môžu použiť uvedené zlúčeniny ako také alebo, ak je to vhodné vo forme ich solí.
Ako príklad vhodných vymeniteľných skupín A sa môžu spomenúť napríklad halogénové atómy, obzvlášť chlór, alebo hydroxylové skupiny aktivované esterifikáciou (napríklad s kyselinou p-toluénsulfónovou).
Reakcia zlúčeniny, ktorá má vzorec (II) so zlúčeninou, ktorá má vzorec (III) sa vykoná vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne v polárnych protických alebo aprotických rozpúšťadlách (ako sú metanol, etanol, izopropanol, dimetylsulfoxid, acetón, dimetylformamid alebo acetonitril), s prídavkom alebo s vylúčením vody. Reakcia sa uskutoční napríklad v prítomnosti akceptora protónov, ak je to požadované s prídavkom katalytického množstva jodidu ako napríklad jodidu sodného. Vhodné akceptory protónov sú hydroxidy alkalických kovov ako je hydroxid sodný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan draselný alebo terciáme amíny, ako sú pyridín, trietylamín alebo etyldiizopropylamín. Voliteľne sa reakcia môže tiež uskutočniť bez akceptora protónov, kde v závislosti od druhu východiskových zlúčenín sa môžu najprv oddeliť adičné soli v osobitne čistom stave. Reakčná teplota môže byť medzi 0 °C a 150 °C, v prítomnosti akceptorov protónov je výhodná reakčná teplota medzi 20 °C a 80 “C, bez prítomnosti akceptorov protónov je výhodná teplota medzi 60 “C a 120 “C, výhodne teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakčné časy sú medzi 0,5 a 30 hodinami.
Reakcia zlúčenín so vzorcom (IV) so zlúčeninami so vzorcom V sa vykoná v podstate rovnakým spôsobom ako reakcia zlúčenín (II) so zlúčeninami (III) alebo eventuálne (napríklad v reakcii zlúčenín so vzorcom (IV) so zlúčeninami so vzorcom (V), v ktorých t a v sú čísla 0 a R4 je radikál N(R4)R3) bez prídavného rozpúšťadla použitím prírastku amínu ako akceptora protónov a zároveň rozpúšťadla. Reakčná teplota v tomto prípade je medzi 60 “C a 180 °C, výhodne medzi 80 °C a 160 'C.
Oxidácia sulfidov na sulfoxidy alebo sulfóny sa vykoná v dobre známych podmienkach odborníkom v oblasti oxidácie sulfidov na sulfoxidy alebo sulfóny [v tejto súvislosti pozri napríklad Drabowicz J. a Mikolajczyk M., Organic Preparations and Procedures Int. 14(1-2), 45 až 89 (1982), alebo Block E. v: Patai S., The Chemistry of Functional Groups, Supplement E, časť 1, strany 539 až 608, John Wiley & Sons (Interscience Publication), 1980]. Použiteľné
SK 281683 Β6 oxidanty sú všetky činidlá, ktoré sa zvyčajne používajú pri oxidácii sulfidov na sulfoxidy alebo sulfóny.
Uvedené sulfoxidy podľa tohto vynálezu sú opticky aktívne zlúčeniny. V závislosti od druhu substituentov môžu byť v molekulách prítomné ďalšie chirálne centrá. Preto tento vynález zahŕňa ako enantioméry, tak aj diastereoméry, ich zmesi a racemáty. Enantioméry sa môžu izolovať všeobecne známym spôsobom (napríklad prípravou a oddelovaním zodpovedajúcich diastereomémych zlúčenín).
Východiskové zlúčeniny so vzorcom (II), (III), (IV) a (V) sú známe alebo sa môžu pripraviť všeobecne známymi spôsobmi, napríklad obdobne ako metódy opísané v uvedených príkladoch.
Ďalej uvedené príklady ilustrujú detailnejšie vynález bez jeho obmedzenia. Zlúčeniny podľa vynálezu a východiskové zlúčeniny sa môžu pripraviť obdobne podobným spôsobom opísaným v príkladoch. Skratka IT jc izbová teplota, h je hodina (y), b. t. je bod topenia a dec. je rozklad.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
Príklad 1 4-(2-Furylmetyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín ekvivalent (2,92 g) hydrochloridu 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metylpyridínu (rozpustený v 10 ml vody) sa po kvapkách pridáva pri 40 °C po počas 20 minút do roztoku 2-merkaptopyridínu (1,12 g/l 0 mmol) v 40 ml etanolu a 21 ml roztoku 1 N hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 2 až 3 hodín pri 50 až 60 °C a počas ďalších 3 až 4 hodín pri izbovej teplote.
Precipitátová hmota sa s odsávaním odfiltruje, premyje sa s miešaním s vodou/etanolom (1 : 1) a suší vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina okrovej farby, s teplotou topenia 102 až 104 °C, s výťažkom 91 % teoretického výťažku.
Príklad 2 4-Benzyltio-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 1, s teplotou topenia 106 až 108 °C, pričom sa nechal reagovať 2-merkaptopyridín s hydrochlorid 4-benzyltio-2-chlórmetyl-3-metylpyrid!nom.
Príklad 3
-Metyl-4-[(2-(4-metyl-5-tiazolyl)ety ltio] -2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 1 ako žltý olej, pričom sa nechá reagovať 2-merkaptopyridín s hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-[(2-(4-metyl-5-tiazol-yl)etyltio]-3-metoxypyridínom. Produkt sa extrahoval s dichlórmetánom a extrakt sa premyl s vodou, sušil nad uhličitanom draselným a koncentroval. Kryštalizáciou z prostredia diizopropyléteru sa získala titulná zlúčenina s teplotou topenia 67 až 69 “C.
Príklad 4
Dihydrochlorid 4-(2-furylmetyltio)-3-metoxy-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín
Žltý olej sa získal podľa postupu opísaného v príklade 1, pričom sa nechá reagovať 2-merkaptopyridín s hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(2-furylmetyltio)-3-metoxypyridínom. Produkt sa extrahoval v prostredí dichlórmetánu, extrakt sa koncentroval a zvyšok sa rozpustil v prostredí izopropanolu a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2,5 ekvivalentov). Zmes sa znovu koncentrovala a pridaním acetónu sa kryštalizovala titulná zlúčenina ako bezfarebná látka, s teplotou topenia 148 °C (rozklad), výťažok 74 % teoretického výťažku.
Príklad 5 3-Metyl-4-[5-(l-metyl-5-tetrazolyl)-l,5-ditiapentyl]-2-[(2-pyridinyltiometyl]pyridín
Dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyrídínu (0,59 g, 1,5 mmol) sa miešal pri 80 °C s 5-merkapto-l-metyl-tetrazolom (2,0 mmol) v etanole (15 ml) počas 24 hodín s pridaním roztoku 1 N hydroxidu sodného (5 mmol). Pomaly sa po kvapkách pridávala voda, zmes sa ochladí na 25 °C a precipovaná látka sa filtrovala. Po sušení nad P2O5, sa získala titulná zlúčenina ako svetložltá látka, s teplotou topenia 113 až 114 °C s výťažkom 78 % teoretického výťažku.
Príklad 6 3-Metyl-4-[5-(4-pyridinyl)]-l,5-ditiafenyl]-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu označeného v príklade 5, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]-pyridínu s 4-merkaptopyridínom a roztokom hydroxidu sodného, s teplotou topenia 99 až 102 “C, s výťažkom 67 % teoretického výťažku.
Príklad 7
Hydrochlorid 4-[3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propyltio]-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl] pyridínu
Dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridínu (0,59 g, 1,5 mmol) sa miešal pri 100 °C počas 24 hodín v acetonitrile (10 ml) s benzylpiperazínom (2,0 mmol) s pridaním uhličitanu draselného (7,5 mmol) a katalytického množstva jodidu sodného. Po pridaní vody, sa zmes extrahovala s dichlórmetánom (2 x x 10 ml), spojené organické vrstvy sa premyli vodou, sušili a skoncentrovali a surový produkt (žltý olej) sa chromatografoval na silikagéli. Čisté frakcie produktu sa spojili, koncentrovali, zmiešali v etanole a upravili s 3,5 ekvivalentmi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaná látka sa odfiltrovala, premyla s diizopropyléterom a sušila. Titulná zlúčenina sa získala ako bezfarebné kryštály, s teplotou topenia 170 až 172 °C, s výťažkom 81 % teoretického výťažku.
Príklad 8
Soľ hydrochlorid 3-metyl-4-[3-(4-fenyl-l-piperazinyltio)-propyltio]-2-[2-pyridinyltio)metyl]pyridínu
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín s 1-fenylpiperazínom a uhličitanom draselným, s teplotou topenia 137 až 140 °C (rozklad), s výťažkom 46 % teoretického výťažku.
Príklad 9 3-Metyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)propyltio]-2-[(2-pyridinyltio)metyl] pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín s
1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom a uhličitanom draselným, s hygroskopickou teplotou topenia, rozklad od 58 °C, s výťažkom 46 % teoretického výťažku.
Príklad 10
Soľ hydrochlorid 3-metyl-4-{3-[4-(3-fenyl-2-propén-l-yl)-piperazín-l-yl]propyltio}2-[(pyridinyltio)metyl]pyridínu
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade Ί, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyl)metyl]pyridín s N-3-fenyl-2-propenylpiperazínom, s teplotou topenia 205 až 206 °C (rozklad), s výťažkom 69 % teoretického výťažku.
Príklad 11 4-(2-Furylmetyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín
Podľa postupu opísaného v príklade 1, pričom sa nechal reagovať 4-merkaptopyridín s hydrochlorid 2-chlórmetyl-4(2-furyl-metyltio)-3-metylpyridínom a roztokom hydroxidu sodného, následne chromatografiou na silikagéli (octan etylnatý/etanol) a kryštalizáciou z prostredia diizopropyléteru sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebný prášok, s teplotou topenia 126 až 128 °C, s výťažkom 89 % teoretického výťažku.
Príklad 12
3- Metyl-4-[5-(l -metyl-5-tetrazolyl)]-1,5-ditiapentyl]-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyrídín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 5, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s 5-merkapto-l-metyltetrazolom a roztokom hydroxidu sodného ako béžový prášok, s teplotou topenia 95 až 97 °C, s rozkladom, s výťažkom 59 % teoretického výťažku.
Príklad 13
4- [3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)propyltio]-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s 1-benzylpiperazínom a uhličitanom draselným v acetonitrile, po chromatografii na silikagéli a kryštalizácii koncetrovaných čistých frakcií z prostredia diizopropyléteru ako bezfarebná látka, s teplotou topenia 79 až 81 “C, s výťažkom 57 % teoretického výťažku. Hydratovaný hydrochlorid sa môže pripraviť z izopropanolu, s teplotou topenia 165 °C (rozklad), s výťažkom 87 % teoretického výťažku.
Príklad 14
3- Metyl-2-[(4-pyridmyltio)metyl]-4-[5-(4-pyridinyl)-l,5-ditiapentyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa vyťaží podľa postupu opísaného v príklade 5, pričom sa nechá reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín so 4-merkaptopyridínom a roztokom hydroxidu sodného, s teplotou topenia 116 až 118 “C, s výťažkom 69 % teoretického výťažku.
Príklad 15
4- [(3-Dimetylditiokarbamoyl)propyltio]-3-metyl-2-[(4pyri-dinyltio)metyl]pyridín
4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]-pyridín (2 mmol) sa miešal s dimetylditiokarbamátom sodným (2,5 mmol) v 25 ml etanolu pri 60 °C počas 20 hodín, zmes sa ochladila a výsledný roztok sa odfiltroval. Získala sa titulná zlúčenina ako bledo sivý kryštalický prášok, s teplotou topenia 112 až 114 °C, odfarbenie, s výťažkom 88 % teoretického výťažku.
Príklad 16
4-[3-(4-Fenyl-1 -piperazinyl)propyltio]-2-[(4-pyridinyltio)-metyl] pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)mctyl]pyridín s 1-fenylpiperazínom a uhličitanom draselným a následnou chromatografiou na silikagéli a po kryštalizácii z prostredia diizopropyléteru, s teplotou topenia od 210 °C (rozklad), s výťažkom 79 % teoretického výťažku.
Príklad 17 4-[3-(l-lmidazolyl)propyltio]-3-metyl-2-[(4-pyridmyltio)-metyl] pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s imidazolom (2,0 ekvivalenty) a uhličitanom draselným a následnou chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/acetón/NH3aq) a po kryštalizácii z prostredia diizopropyléteru, s teplotou topenia 117 až 119 “C, s výťažkom 32 % teoretického výťažku.
Príklad 18
3- Metyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-yl)propyltio]-2-[(4-pyridinyltio)metyl] pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom, chromatografiou na silikagéli a následnou kryštalizáciou z prostredia izopropanol/diizopropyléteru, s teplotou topenia 190 až 192 °C, s výťažkom 36 % teoretického výťažku.
Príklad 19
Trihydrochlorid 4-{3-[4-(5-chlór-2-tienylmetyl)-l-piperazinyl]propyltio}-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridínu
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 7, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s [l-(5-chlórtiofen-2-yl)metyl]piperazinom a uhličitanom draselným, po kryštalizácii z prostredia izopropanolu/acetónu/koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, s teplotou topenia 160 až 162 °C, rozklad, s výťažkom 79 % teoretického výťažku.
Príklad 20
2-[[[3-Metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]-4-pyridinyl]tiopropyl]tiol]-lH-benzimidazol
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 5, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s 2-merkaptobenzimidazolom v prítomnosti roztoku hydroxidu sodného a po kryštalizácii z prostredia dichlórmetánu/diizopropyléteru, s teplotou topenia 128 až 129 °C, s výťažkom 83 % teoretického výťažku.
Príklad 21
4- [[5-(2-Metoxykarbonylfenyl)-l,5-ditiapent-l-yl]-3-metyl] -2- [(4-pyridiny lt io)met yl] pyridín
4-(3-chlórpropy ltio)-3 -metyl-2- [(4-pyridinyl tio)metyl] pyridín (2 mmol) sa mieša s metyl 2-merkaptobenzoátom (2,2 mmol) s pridaním uhličitanu draselného (10 mmol) v metanole (10 ml) pri 25 “C počas 48 hodín, zmes sa zriedi s vodou. Vyzrážaná látka sa odfiltruje a vyzráža počas miešania z metanolu/vody. Po vysušení sa získa titulná zlúčenina ako béžový prášok, s teplotou topenia 85 až 88 °C, s výťažkom 72 % teoretického výťažku.
SK 281683 Β6
Príklad 22
3-Metyl-4-[3-(2-metyl-5-nitroimidazol-1 -yl)-propyltio]-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 7, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín s
2- metyl-5-nitroimidazolom, následnou chromatografiou na silikagéli (octan etylnatý/metanol/koncentrovaný amoniak) a kryštalizáciou z prostredia diizopropyléteru, ako žltý prášok, s teplotou topenia 140 až 142 °C, s výťažkom 70 % teoretického výťažku.
Príklad 23
3- Metyl-4-(7-fenyl-1,5-ditiahept-1 -yl)-2-[(4-pyridinyltio)-metyljpyridín
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 5, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)-metyl]pyridín s 2-fenyletyl merkaptánom, po chromatografii na silikagéli a kryštalizácii z prostredia diizopropyléteru, ako bezfarebný prášok, s teplotou topenia 48 až 50 °C, s výťažkom 49 % teoretického výťažku.
Príklad 24
4- [6-(5-Chlórtiofen-2-yl)-l,5-ditiahex-l-yl]-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 5, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)-metyl]-pyridin s 5-chlórtiofen-2-metylmerkaptánom, po chromatografii na silikagéli (octan etylnatý/koncentrovaný amoniak 100/1) a následnou kryštalizáciou z prostredia diizopropyléteru, ako bezfarebný prášok, s teplotou topenia 76 až 77 ’C, s výťažkom 58 % teoretického výťažku.
Príklad 25
Kyselina 2- {5-[3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]-4-pyridinyl]-l,5-ditiapentyl}pyridín-3-karboxylová
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 21, pričom sa nechal reagovať 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metylpyridín s kyselinou 2-merkaptonikotínovou, a následným nastavením pH hodnoty asi na 6, ako bezfarebná látka, s teplotou topenia 219 °C, rozklad, výťažok 57 % teoretického výťažku.
Príklad 26 Seskvifumarán6-metyl-4-[5-(4-pyridinyl]-l,5-ditiapentyl]-2-[(4-pyridinyltio)metyl] pyridínu
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 5, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-6-metyl-2-(4-tiopyridinyl)metyljpyridín s 4-merkaptopyridínom a roztokom hydroxidu sodného, po chromatografii surového produktu na silikagéli (eluent: octan etylnatý/metanol/amomak = = 40 : 1 : 1) a následnou kryštalizáciou z acetónu použitím 1,5 ekvivalentov kyseliny filmárovej, s výťažkom 27 % teoretického výťažku a s teplotou topenia 150 až 152 “C.
Príklad 27
Difumarán 4- [3 -(4-benzy 1-1 -piperaziny l)propyltio]-6-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl] pyridínu
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 7, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-6-metyl-2-[(4-tiopyridinyl)metyjpyridín s 1-benzylpiperazínom, jodidom sodným a uhličitanom draselným v acetonitrile, po chromatografii surového produktu na silikagéli (eluent: octan etylna tý/metanol/amoniak = 19 : 1 : 1) a následnou kryštalizáciou z acetónu použitím 2 ekvivalentov kyseliny filmárovej, s výťažkom 14 % teoretického výťažku a s teplotou topenia 171 až 173 °C.
Príklad 28
Difumarán 4-{3-[4-chlórtienylmetyl)-l-piperazinyl]propyltio}-6-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]pyridin
Titulná zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 7, pričom sa nechal reagovať dihydrochlorid 4-(3 -chlórpropyitio)-6-mety l-2-[(4-tiopyridinyl)metyjpyridín s l-[(5-chlórtiofen-2-yl)metyl]piperazínom, jodidom sodným a uhličitanom draselným v acetonitrile, po chromatografii surového produktu na silikagéli (eluent: octan etylnatý/metanol/amoniak = 19 : 1 : 1) a následnej kryštalizácii z acetónu použitím 2 ekvivalentov kyseliny filmárovej, s výťažkom 38 % teoretického výťažku a s teplotou topenia 148 až 151 °C.
Príklad 29
Dihydrochlorid 4-[[7-(2-metyl-5-nitroimidazol-1 -yl)-1,5-ditiahept-1 -yl]-3 -metyl] -2-[(4-pyridinyltio)metyl] pyridín
Titulná hygroskopická zlúčenina sa získala rovnakým postupom, ako sa opisuje v príklade 5, pričom sa nechal reagovať l-(2-merkaptoetyl)-2-metyl-5-nitroimidazolu pri 25 °C, chromatografiou surového produktu na silikagéli a premenou hydrochloridovej soli v acetóne/kyseline chlorovodíkovej, s teplotou topenia 73 až 78 °C, rozklad, s výťažkom 39 % teoretického výťažku.
Príklad 30
Kyselina 5- (5-[3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl]-4-pyridiny 1] -1,5-ditiapent- l-yl}tetrazol-1 -octová
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 25 a 21, s teplotou topenia 185 až 187 °C, s výťažkom 57 % teoretického výťažku.
Príklad 31
Trihydrochlorid 4-[3-(4-benzyl-1 -piperazinyl)propyltio]-3-metyl-2-[(2-pyrimidinyltio) metyljpyridín
Vychádzajúc z dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyrimidinyltio)metyl]pyridínu sa podľa postupu opísaného v príklade 7, reakciou s benzylpiperazínom získala titulná zlúčenina s teplotou topenia 208 °C, s výťažkom 49 % teoretického výťažku.
Príklad 32
3-Metyl-4-[3-(2-metyl-5-nitroimidazol-1 -yl)propyltio]-2-[(2-pyrimidinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 22, pričom sa vychádzalo z 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(pyrimidinyltio)metyl]pyridínu, s teplotou topenia 141 až 143 °C, s výťažkom 81 % teoretického výťažku.
Príklad 33
3-Metyl-4- {[7-(2-metyl-5-nitroimidazol-1 -yl)-1,5-ditiahept-l-yl]-3-metyl}-2-[(2-pyrimidinyltio)metyl]pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade 5, pričom sa vychádzalo zo 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyrimidinyltio)metylpyridínu, ako žltý olej, ktorý kryštalizuje pri rozotieraní s dietyléterom. Po filtrácii a sušení nad parafínom sa získala titulná zlúčenina ako svetložltá látka, s teplotou topenia 83 až 85 °C, s výťažkom 62 % teoretického výťažku.
Východiskové zlúčeniny
Al. Dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyridinyltio)metyl]pyridín
2-merkaptopyridín (10 mmol) a hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropyltio)-3-metylpyridínu sa zohriali do varu v izopropanole (25 ml) počas 4 až 6 hodín. Po ochladení sa vyzrážaná látka oddestilovala, premyla s izopropanolom a sušila vo vákuu pri 40 °C. Získalo sa 3,6 g (91 % teoretického výťažku) titulnej zlúčeniny ako bezfarebnej hmoty, s teplotou topenia 112 až 114 °C (rozklad).
A2. Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropyltio)-3metylpyridín
a) 2,3-Dimetyl-4-(3-hydroxypropyltio)pyridín-N-oxid g (60 %-ného) NaH sa po častiach pridalo k 50 ml suchého N-metylpyrolidónu (NMP), zmes sa miešala 15 minút, v priebehu ďalších 20 minút sa pridalo 9,5 g (0,11 mol)
3-hydroxypropylumerkaptánu až sa skončí vývoj plynu. Potom sa v priebehu 20 minút po kvapkách pridal roztok 14,4 g (0,1 mol) 4-chlór-2,3-dimetylpyridín-N-oxidu v 100 ml NMP a reakčná zmes sa potom pri izbovej teplote miešala počas 1 hodiny, potom 1 hodinu pri 70 °C a potom pri 100 °C ďalšiu 1 hodinu.
Keď reakcia skončila, zmes sa nechala vychladnúť, zriedila sa s 500 ml vody a 4-krát sa extrahovala vždy s 300 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, sušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. Po rekryštalizácii z metanol/toluénu sa získala titulná zlúčenina ako béžová látka s teplotou topenia 106 až 107 °C (premeny), s výťažkom 68 % teoretického výťažku.
b) 2-Hydroxymetyl-4-(3-hydroxypropyltio)-3-metyl-pyridín
Žitý olej, ktorý sa získal v bode a) sa rozpustil v 100 ml anhydridu kyseliny octovej a zmes sa miešala počas 2 hodín pri 100 °C. Po skoncentrovaní vo vákuu sa hnedý olejovitý zvyšok destiloval v guľôčkovej rúrkovej destilačnej aparatúre a reagoval ďalej bez purifikácie.
Olejovitý destilát sa s miešaním počas 2 hodín zohrial na refluxovú teplotu v 100 ml roztoku 2N hydroxidu sodného a 100 ml izopropanolu, izopropanol sa oddestiloval, zvyšok sa 3-krát extrahoval vždy so 100 ml dichlórmetánu, a spojené organické vrstvy sa premyli s vodou, sušili nad uhličitanom draselným a skoncentrovali vo vákuu. Získalo sa 5,0 g 2-hydroxymetyl-4-(3-hydroxypropyltio)-3-metylpyridínu, ktorý sa ďalej použije bez purifikácie.
Monohydrochlorid titulnej zlúčeniny sa môže pripraviť z izopropanolu použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej s teplotou topenia 188 až 190 “C (rozklad).
c) Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropyltio)-3-metylpyridín
5,0 g oleja získaného v bode b) sa rozpustilo v dichlórmetáne (100 ml), po kvapkách sa pridali 4 ekvivalenty tionylchloridu a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 20 hodín. Zmes sa celkom koncentrovala, čim sa získa 4,5 g titulnej zlúčeniny vo forme olejovitého, postupne kryštalizujúceho zvyšku. Získa sa titulná zlúčenina kryštalizáciou z izopropanol/diizopropyléteru ako bezfarebná látka s teplotou topenia 142 až 144 °C (rozklad).
A3. 4-(3-Chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(4-pyridinyltio)metyl] pyridín
Hydrochlorid titulnej zlúčeniny sa získa podľa postupu opísaného v príklade Al, pričom sa nechal reagovať 4
-merkaptopyridín s hydrochloridom 2-chlórmety 1-4-(3-chlórpropyltio)-3-metylpyridínu v izopropanole ako bezfarebná látka. Po rozpustení vo vode, sa prispôsobí pH na hodnotu 10, zmes sa 2 krát extrahuje s dichlórmetánom, organické vrstvy sa premyjú s roztokom uhličitanu sodného a sušia (síran horečnatý), roztok sa skoncentruje na rotačnom výparníku a zvyšok sa kryštalizoval z dichlórmetán/diizopropyl éteru. Získa sa titulná zlúčenina ako bezfarebná látka, s výťažkom 78 % teoretického výťažku, s teplotou topenia 88 až 91 °C.
BI. Hydrochlorid 4-(2-chlóretyltio)-2-chlórmetyl-3-metylpyridín
a) 2,3-Dimetyl-4-(2-hydroxyetyltio)pyridín-N-oxid
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade A2 a), pričom sa nechal reagovať 4-chlór-2,3-dimetylpyridín-N-oxid s 2-merkaptoetanolom a hydridom sodným ako olejovitý zvyšok, ktorý sa využije v následnom kroku bez ďalšej purifikácie.
b) 4-(2-Hydroxyetyltio)-2-hydroxymetyl-3-metyl-pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade A2 b), pričom sa nechal reagovať olej získaný v bode a) s anhydridom kyseliny octovej a následnou hydrolýzou s NaOH ako olejovitý zvyšok, ktorý sa využije v následnom kroku bez ďalšej purifikácie.
c) Hydrochlorid 4-(2-chlóretyltio)-2-chlórmetyl-3-metylpyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade A2 c), pričom sa nechal reagovať olej získaný v bode b) s tionylchloridom ako olejovitý zvyšok, ktorý sa využije priamo ako roztok v etanole pri rekcii s 2-merkaptobenzimidazolom.
Cl. Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropyltio)-3-metoxypyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade A2 a) až c) štartovaním z 4-chlór-3-metoxy-2-metylpyridínu, reagovaním najskôr s 3-hydroxypropylmerkaptánom, potom postupne s anhydridom kyseliny octovej, roztokom hydroxidu sodného a tionylchloridu ako žltý, pomaly kryštalizujúci olej, ktorý sa použil priamo pri reakcii s merkaptopyridínmi.
Dl. Dihydrochlorid 3-chlór-4-[N-(2-chlóretyl)-N-metylamino]-2-[(2-pyridinyltio)metyl] pyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade Al, pričom sa nechal reagovať hydrochlorid 3-chlór-4-[N-(2-chlóretyl)-N-metylamino]-2-chlórmetyl s 4-merkaptopyridínom (1 ekvivalent) v izopropanole ako bezfarebná látka, s teplotou topenia 208 až 210 °C, rozklad (výťažok 81 % teoretického výťažku).
D2. Hydrochlorid 3-chlór-4-[N-(2-chlóretyl)-N-metylamino] -2-chlórmety lpyridín
a) 3-Chlór-4-[N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino]-2-hydroxymetylpyridín
Zmes 3,4-dichlór-2-hydroxymetylpyridínu (J. Med.
Chem. 1989, 32, 1970) (2,5 g) v 2-metylaminoetanole (30 ml) sa počas 2,5 hodiny zohreje na 160 “C v oceľovej autokláve, nadbytok amínu sa odstráni vo vysokom vákuu a zvyšok, ktorý zostane sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetan/metanol 95/5). Výťažok: 2,3 g ako žltý olej.
SK 281683 Β6
b) Hydrochlorid 3-chlór-4-[N-(2-chlóretyl)-N-metylamino] -2-chlórmetylpyridín
Roztok 3-chlór-4-[N-(2-hydroxy etyl)-N-metylamino]-2-hydroxymetylpyridínu (2,3 g) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri 0 °C po kvapkách upraví s roztokom tionylchloridu (4 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Teplota sa potom zvýši na 20 “C (20 minút) a teplota sa potom ponechá na 40 °C počas 30 minút. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu zvyšok, ktorý zostal, sa chromatografoval na silikagéli (petroléter/etylacetátová zmes, 7/3, ktorá obsahuje 1 ml koncentrovaného NH, aq/L). Výťažok: 2,6 g.
El. Dihydrochlorid 4-(3-chlórpropyltio)-6-metyl-2-[(4-tiopyridinyl)metyl]pyridín
4-merkaptopyridín (10,9 mmol) a hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropyltio)-6-metylpyridínu (10,9 mmol) sa zohrejú do varu počas 6 hodín v izopropanole (25 ml). Po ochladení na izbovú teplôt, sa pridajú metanol (25 ml) a silikagél (10 g), zmes sa skoncentruje do sucha a zvyšok sa potom chromatografuje na silikagéli (eluent: octan etylnatý/metanol/amoniak = 19 : 1 : 1). Frakcie Rf = 0,3 sa koncentrujú, rozpustia v troche acetónu a spracujú sa s 2 ekvivalentmi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaná látka sa odfiltruje so saním a suší vo vysokom vákuu. 3,55 g (82 % teoretického výťažku) titulnej zlúčeniny sa získa ako béžová látka, s teplotou topenia 194 až 197 °C.
E2. Hydrochlorid 2-chlórmetyl-4-(3-chlórpropyltio)-6-metylpyridín
a) 2,6-Dimetyl-4-(3-hydroxypropyltio)pyridín-N-oxid g (60%-ného) NaH sa po častiach pridalo k 50 ml suchého N-metylpyrolidónu (NMP). Zmes sa miešala 10 minút. V priebehu 30 minút sa pridalo 19 g (0,22 mol) 3-hydroxypropylmerkaptánu a zmes sa miešala počas ďalších 30 minút až sa skončí vývoj plynu. Roztok 28,8 g (0,2 mol) 4-chlór-2,6-dimetylpyridín-N-oxidu v 150 ml NMP sa potom po kvapkách pridáva počas 30 minút, a reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri izbovej teplote, potom 1 hodinu pri 70 °C a potom počas ďalšej 1 hodiny pri 100 °C.
Potom ako reakcia skončila, sa zmes ochladila a zriedila s 700 ml vody a 4 krát vždy extrahovala najprv s 300 ml dichlórmetánu a potom ďalších 4 krát vždy s 300 ml dichlórmetánu/N-butanolu (10:1). Spojené organické extrakty sa sušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali. Zvyšok sa kryštalizoval z toluénu. Titulná zlúčenina sa izolovala ako béžová látka, s teplotou topenia 117 až 119 °C a výťažkom 59 % teoretického výťažku.
b) 2-Hydroxymetyl-4-(3 -hydroxypropyltio)-6-metylpyridín
Produkt získaný v bode a) sa rozpustil v 100 ml anhydridu kyseliny octovej a roztok sa miešal počas 2 hodín pri 100 °C. Po skoncentrovaní vo vákuu sa hnedý olejovitý zvyšok destiloval v guľôčkovej rúrkovej destilačnej aparatúre a reagoval bez ďalšej purifikácie.
Olejovitý destilát sa ohrial na refluxe počas 2 hodín s 100 ml roztoku 2N hydroxidu sodného a 100 ml izopropanolu. Izopropanol sa oddestiloval a zvyšok sa 4 krát extrahoval vždy so 100 ml dichlórmetánu a 4 krát vždy so 100 ml dichlórmetan/n-butanolu (10 : 1). Spojené organické extrakty sa premyli s vodou, sušili nad uhličitanom draselným a skoncentrovali vo vákuu. Získalo sa 4,2 g titulnej zlúčeniny ako oleja, ktorý reaguje bez ďalšej purifikácie.
Po chromatografii na silikagéli (eluent: octan etylnatý/metanol = 10 : 1) a následnej kryštalizácii z diizopropyl éteru sa izoluje titulná zlúčenina v kryštalickej forme, s teplotou topenia 94 až 96 °C.
c) Hydrochlorid 2-chlórmety 1-4-(3-chlórpropyltio)-6-mety 1pyridin
4,0 g oleja získaného v bode b) sa rozpustilo v dichlórmetáne (80 ml), 4 ekvivalenty tionylchloridu sa pridali po kvapkách a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 48 hodín. Pridalo sa 20 ml toluénu, zmes sa celkom skoncentrovala, zvyšok sa sušil vo vysokom vákuu a získa sa 5,3 g titulnej zlúčeniny ako žltý olej.
H-NMR(DMSO-D6, deltappm); 7,88 (d, IH), 7,77 (d, IH), 5,00 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,14 (m,2H).
FI. 4-(3-Chlórpropyltio)-3-metyl-2-[(2-pyrimidinyltio)-metyljpyridín
Titulná zlúčenina sa získala podľa postupu opísaného v príklade A3 reakciou 2-merkaptopyrimidínu, s teplotou topenia 83 až 85 °C ako bezfarebný prášok, výťažok 73 % teoretického výťažku.
Priemyselné využitie
Výnimočná aktivita zlúčenín so vzorcom (I) a ich solí protii baktériám Helicobacter umožňuje ich použitie v humánnej medicíne ako aktívne látky na liečenie chorôb spôsobených baktériami Helicobacter.
Preto sa vynález tiež vzťahuje na spôsob liečby cicavcov, najmä ľudí, ktorý trpia chorobami súvisiacimi s baktériami Helicobacter. Spôsob zahŕňa podávanie chorým jedincom terapeuticky účinného a farmakologicky prípustného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín so vzorcom (I) a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Tento vynález sa ďalej týka zlúčenín so vzorcom (I) a ich farmaceutický prijateľných solí na použitie pri liečbe chorôb, súvisiacich s baktériami Helicobacter.
Vynález sa tiež vzťahuje na použitie zlúčenín so vzorcom (I) a ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiv, ktoré sú použijú na kontrolu chorôb súvisiacich s baktériami Helicobacter.
Vynález sa tiež vzťahuje na liečivá potláčajúce baktérie Helicobacter, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Z kmeňov baktérií Helicobacter, proti ktorým sa zlúčeniny so vzorcom (I) ukázali ako účinné, možno uviesť najmä kmeň Helicobacter pylori.
Uvedené liečivá sa vyrábajú postupmi, ktoré sú známe per se a dobre známe pre odborníkov skúsených v danej oblasti techniky. Farmakologicky aktívne zlúčeniny so vzorcom (I) a ich soli (= aktívne zlúčeniny) sú použijú ako liečivá samostatne alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutický pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, obsah aktívnej zlúčeniny je výhodne medzi 0,1 a 95 %.
Skúsený pracovník v danej oblasti techniky vie určiť, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadované farmaceutické prípravky. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, pomocných tabletovacích látok a iných vehikúl aktívnej látky, je možné použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulzifikátory, protipenivé činidlá, ochucovadlá, konzervačné látky, solubilizanty, farbivá alebo najmä látky na podporu stálosti a komplexujúce činidlá (napríklad cyklodextríny).
Aktívne látky môžu byť podávané napríklad parenterálne (napríklad intravenózne) alebo najmä orálne.
Aby sa dosiahli požadované výsledky, ukázalo sa výhodné vo všeobecnosti podávať v humánnej medicíne aktívne látky v dennej dávke približne 0,2 až 50, výhodne 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti, vo vhodnej forme, výhodne 2 až 6 jednotlivých dávok.
V tejto súvislosti je najmä zdôraznený nevyhnutný aspekt tohto vynálezu, a to že zlúčeniny so vzorcom (I) v, ktorých n je číslo 0, sa ukázali účinné proti baktériám Helicobacter aj keď sú podávané v dávkach menších ako dávky, ktoré sa museli použiť na dosiahnutie potlačenia sekrécie žalúdočnej kyseliny, ktoré je postačujúce na terapeutické účely.
Zlúčeniny so vzorcom (I), v ktorých n je číslo 1 majú tiež, popri ich účinnosti proti baktériám Helicobacter, zjavný inhibičný vplyv na sekréciu žalúdočnej kyseliny. Podľa toho sa môžu tieto zlúčeniny použité pri liečbe takých chorôb, ktoré sú v spojitosti so zvýšenou sekréciou žalúdočnej kyseliny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať v určitej alebo voľne zvolenej kombinácii spolu s látkou, ktorá neutralizuje žalúdočnú kyselinu a/alebo potláča sekréciu žalúdočnej kyseliny a/alebo s látkou, ktorá je vhodná na klasickú kontrolu Helicobacterpylori.
Ako príklady látok, ktoré neutralizujú žalúdočnú kyselinu možno uviesť napríklad hydrouhličitan sodný alebo ďalšie antacída (ako je hydroxid hlinitý, hlinitan horečnatý alebo magaldrát). Ako príklady látok, ktoré potláčajú sekréciu žalúdočnej kyseliny možnou uviesť napríklad H2-blokery (napríklad cimetidín, ranitidín), H+/K+ATPázové inhibítory (napríklad lansoprazol, omeprazol alebo najmä pantoprazol) alebo tiež takzvané periferálne anticholínergicka (napríklad pirenzepín, telenzepín).
Ako látky vhodné na klasickú kontrolu Helicobacter pylori, možno uviesť najmä látky s antimikrobiálnou aktivitou, ako napríklad penicilín G, gentamycín, erytromycín, nitrofurazón, tinidazol, nitrofurantoín, fúrazolidon, metronidazol a najmä amoxycilin alebo ešte bizmutové soli, ako je napríklad citran bizmutitý.
Biologický prieskum
Zlúčeniny so vzorcom (I) boli skúmané na ich aktivitu proti baktériám Helicobacter pylori spôsobom, opísaným v práci Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496) s použitím kolumbijského agaru (Oxoidu) a s kultivačnou periódou 4 dní. Približné hodnoty MIC 50, uvedené v nasledujúcej tabuľke A (uvedené čísla zlúčenín súhlasia s číslami príkladov v opise), sú výsledkami skúšok skúmaných zlúčenín.
Claims (9)
1. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde
R znamená vodík, Cj^-alkyl, halogén, trifluórmetyl, C|_4-alkoxykarbonyl, karboxyl alebo kyanoskupinu,
R1 znamená vodík alebo Cw-alkyl,
R2 znamená vodík alebo Cw-alkyl,
R3 znamená vodík, Cw-alkyl, Cw-alkoxy alebo halogén,
R4 je mono- alebo di-Cw-alkylkarbamoylový alebo -tiokarbamoylový radikál, N-Cw-alkyl-N’-kyanoamidínový radikál, l-N-Cw-alkylamino-2-nitroetylénový radikál, N-2-propinyl-N’-kyanoamidinový radikál, aminosulfonylamidínový radikál, -N(R7)R8 alebo R9- a R10-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, naftalénu, fúránu, tiofénu, pyrolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazoiu, imidazolu, imidazolínu, pyrazolu, tríazolu, tetrazolu, tiadiazolu, tiadiazol-1-oxidu, oxadiazolu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, triazínu, pyridónu, benzimidazolu, imidazopyridínu, benztiazolu, benzoxazolu a chinolínu,
R5 znamená vodík, Cw-alkyl, CM-alkoxy alebo halogén, R6 znamená vodík alebo Cw-alkyl,
R7 znamená Cw-alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo Ar-Cw-alkyl a
R8 znamená Cj.^alkyl, C3.7-cykloalkyl alebo Ar-Cw-alkyl, kde
Ar je fenyl, furyl, naftyl, tetrahydronaftyl alebo R11-, R12- a R13-substituovaný fenyl, alebo, v ktorom
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný hetero(bi)cyklický systém s 5- alebo 6-člennými kruhmi, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z piperidínu, piperazínu, morfolínu, indolínu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, kde
- substituovaný piperidínový radikál je substituovaný jedným, dvoma alebo troma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Cw-alkylu, C|.4-alkoxykarbonylu, hydroxy-Cw-alkylu, fenylu, R11-, R12- a R13-substituovaného fenylu, fenyl, fenyl-Cw-alkylu, benzoylu, halogén-substituovaného benzoylu a karboxylu,
- substituovaný piperazínový radikál môže byť substituovaný v polohe 2, 3, 5 alebo 6 pri Cw-alkyl radikále a je substituovaný v polohe 4 substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z Cw-alkylu, C3.7-cykloalkylu, C) 7-cykloalkyl-CI4-alkylu, Cw-akoxykarbonyl-Cw-alkylu, karbamoylu, -CpH(2p.2)-R14 a -CqH2q-R14,
- substituovaný morfolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi Cu-alkylovými radikálmi
- substituovaný indolin-l-ylový radikál môže byť substitovaný v polohe 2 a/alebo 3 karboxylovou skupinou alebo jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi CM-alkylovými radikálmi a môže byť substituovaný v benzoovom zvyšku jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Cw-alkylu, halogénu alebo nitroskupiny,
- substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu a halogénu,
- susbtituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CM-alkylu, karboxylu a fenylu,
R9 znamená vodík, CM-alkyl, hydroxyl, C1.4-alkoxy, halogén, nitroskupiny, guanidín, karboxyl, CM-alkoxykarbonyl, R15-substituovaný CM-alkyl alebo -N(RI6)R17,
R10 znamená vodík, C14-alkyl, hydroxyl, CM-alkoxy, halogén alebo trifluórmetyl,
R11 znamená vodík, Cj^-alkyl, hydroxyl, CM-alkoxy, CM-alkylkarbonyl, halogén, C1.4-alkylamín alebo nitroskupiny,
R znamená vodík, CM-alkyl, hydroxyl, Ci 4-alkoxy, halogén alebo nitroskupiny, a
R13 znamená vodík alebo trifluórmetyl,
R14 znamená R9- a R10-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, naftalénu, fiiránu, tiofénu, pyrolu, oxazolu, izoxazolu, tiazolu, tiazolínu, izotiazolu, imidazolu, imidazolínu, pyrazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, oxadiazolu, pyridínu, pyridín-N-oxidu, pyrimidínu, benzimidazolu a chinolínu,
R15 znamená hydroxyl, CM-alkoxy, karboxyl, CM-alkoxykarbonyl alebo -N(R 6)R17, kde
R16 znamená vodík, CM-alkyl alebo -CO-R18 a R17 znamená vodík alebo CM-alkyl alebo, kde R16 a R17 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, R18 znamená vodík, C^-alkyl alebo CM-alkoxy, W znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,
X znamená atóm kyslíka, N-Cj^-alkyl alebo atóm síry, Y znamená atóm kyslíka, N-CM-alkyl, atóm síry, skupinu SO alebo SO2,
Z znamená atóm kyslíka, N-C1.4-alkyl, atóm síry, skupinu SO alebo SO2, m číslo od 1 do 7, n znamená číslo 0, 1 alebo 2, r znamená číslo od 2 do 4, t znamená číslo 0 alebo 1, u znamená číslo od 0 do 4, v znamená číslo 0 alebo 1, p znamená číslo od 2 do 4 a q znamená číslo od 0 do 4 a ich soli, pričom t a/alebo v nie sú číslo 1, ak m je číslo 1,
Z nie je skupina SO alebo SO2, ak u je číslo 0, a
R4 nie je -N(R7)R8 alebo N-viazaný cyklický alebo bicyklický systém, ak Z je O, S, SO alebo SO2, v je číslo 1 a u je číslo 0.
2. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R znamená vodík alebo C M-alkyl,
R1 znamená vodík, R2 znamená vodík, R3 znamená vodík, C^-alkyl, Ci.4-alkoxy alebo halogén, R4 znamená mono- alebo di-CM-alkyltiokarbamoylový radikál, radikál -N(R7)R8 alebo R9- a R*°-substituovaný cyklický alebo bicyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazolu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, pyrimidínu, benzimidazolu a chinolínu.
R5 znamená vodík,
R6 znamená vodík alebo C, _4-alkyl,
R7 znamená C1.7-alkyl a
R8 znamená Ar-C|.4-alkyl, kde
Ar je fenyl alebo, kde
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný hetero(bi)cyklický radikál s 5- alebo 6-člennými kruhmi, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z piperidíu, piperazínu a 1,2,3,4- tetrahydroizochinolínu, kde
- substituovaný piperidínový radikál je substituovaný jedným, dvoma alebo troma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z Ci_4-alkylu, fenylu a fenyl-C].4-alkylu,
- substituovaný piperazínový radikál môže byť substituovaný v polohe 4 substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny, pozostávajúcej z Ci^-alkylu, CM-alkoxykaŕbonyl-CM-alkylu, -CpH(2p.2)-R14 a -CqH2q-R14,
- susbtituovaný 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínový radikál je substituovaný jedným alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi substituentmi, ktoré sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C1.4-alkylu a karboxylu,
R9 znamená vodík, Ci_4-alkyl, halogén, nitroskupinu, karboxyl, Ci_4-alkoxykarbonyl alebo Rl5-substituovaný C|_4-alkyl,
R10 znamená vodík alebo C^^alkyl,
R14 znamená R9- a R10- substituovaný cyklický alebo bicyklický systém, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, izotiazlu, imidazolu, triazolu, tetrazolu, tiadiazolu, pyridínu, pyrimidínu, benzimidazolu a chinolínu,
R15 znamená karboxyl, Cw-alkoxykarbonyl alebo -N(R16)R’7, kde
R16 znamená C|.4-alkyl a
R17 znamená C! .4-alkyl alebo, kde
R16 a R17 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú piperidínový alebo morfolínový radikál, W znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,
X znamená atóm síry,
Z znamená atóm síry, m znamená číslo od 1 do 6, n znamená číslo 0, t znamená číslo 0, u znamená číslo od 0 do 4, v znamená číslo od 0 do 1, p znamená číslo od 2 do 4 a q znamená číslo od 0 do 2 a ich soli, pričom v nie je číslo 1, ak m je číslo 1 a
R4 nie je -N(R7)R8 alebo N-viazaný cyklický alebo bicyklický systém, ak Z je S, v je číslo 1 a u je číslo 0.
3. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R znamená vodik,
R1 znamená vodík,
R2 je vodík,
R3 znamená vodík, CM-alkyl alebo CM-alkoxy,
R4 je óí-Cm -alkyltiokarbamoylový radikál, radikál N(R7)R8 alebo R9- a R1 “-substituovaný cyklický alebo bicyklický systém, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu, furánu, tiofénu, tiazolu, imidazolu, tetrazolu, pyridínu a benzimidazolu,
R3 znamená vodik,
R6 znamená vodík alebo CM-alkyl,
R7 a R8 spolu a vrátane dusíkového atómu, ku ktorému sú obidva viazané, sú nesubstituovaný alebo substituovaný pi19
SK 281683 Β6 perazínový radikál alebo 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínový radikál, kde
- substituovaný piperazínový radikál je substituovaný substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -CpH,2ŕ2)-Rl4aCqH2q-R14,
R9 znamená vodík, CM-alkyl, halogén, nitroskupinu, karboxyl, CM-alkoxykarbonyl alebo R'Asubstituovaný CM-alkyl,
R10 znamená vodík alebo C^-alkyl,
R14 znamená R9- a Rl0-substituovaný cyklický radikál, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z benzénu a tiofénu,
R15 znamená karboxyl,
W znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,
X znamená atóm síry, Z znamená atóm síry, m znamená číslo od 1 do 3, n znamená číslo 0, t znamená číslo 0, u znamená číslo 0,1 alebo 2, v znamená číslo 0 alebo 1, p znamená číslo 3 a q znamená číslo 0 alebo 1 alebo ich soli, pričom v nie je číslo 1, ak m je číslo 1 a
R4 nie je -N(R7)R8 alebo N-viazaný cyklický alebo bicyklický systém, ak Z je S, v je číslo 1 a u je číslo 0.
4. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde t je číslo 0 a v je číslo 0, alebo ich soli.
5. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde t je číslo 0, v je číslo 1 a u je číslo 0, alebo ich soli.
6. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde t je číslo 0, v je číslo 1 a u je číslo 1 alebo 2, alebo ich soli.
7. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde pyridinový alebo pyrimidínový reťazec je viazaný v polohe 2.
8. Tiopyridylové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde pyridinový a pyrimidínový reťazec je viazaný v polohe 4.
9. Použitie tiopyridylových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiv na kontrolu baktérie Helicobacter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH230394 | 1994-07-20 | ||
| PCT/EP1995/002851 WO1996002505A1 (de) | 1994-07-20 | 1995-07-19 | Pyridylthioverbindungen zur bekämpfung von helicobacter-bakterien |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK168796A3 SK168796A3 (en) | 1997-09-10 |
| SK281683B6 true SK281683B6 (sk) | 2001-06-11 |
Family
ID=4230644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1687-96A SK281683B6 (sk) | 1994-07-20 | 1995-07-19 | Tiopyridylové zlúčeniny a ich použitie |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162809A (sk) |
| EP (1) | EP0772593B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10502660A (sk) |
| KR (1) | KR970704688A (sk) |
| CN (1) | CN1157610A (sk) |
| AT (1) | ATE238990T1 (sk) |
| AU (1) | AU702609B2 (sk) |
| BG (1) | BG62401B1 (sk) |
| CA (1) | CA2195444A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288524B6 (sk) |
| DE (1) | DE59510667D1 (sk) |
| FI (1) | FI970203A (sk) |
| HU (1) | HUT76639A (sk) |
| NO (1) | NO307377B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ290422A (sk) |
| PL (1) | PL318298A1 (sk) |
| RU (1) | RU2149872C1 (sk) |
| SK (1) | SK281683B6 (sk) |
| WO (1) | WO1996002505A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA56992C2 (uk) * | 1995-05-08 | 2003-06-16 | Фармація Енд Апджон Компані | <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНТІОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ ТА <font face="Symbol">a</font>-ПІРИМІДИНОКСОАЛКІЛЗАМІЩЕНІ СПОЛУКИ |
| US6362009B1 (en) | 1997-11-21 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | Solid phase synthesis of heterocycles |
| CA2332928A1 (en) * | 1998-05-23 | 1999-12-02 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity |
| EP1091957B1 (en) | 1998-05-23 | 2004-12-15 | ALTANA Pharma AG | Pyrimidin-aminomethyl-pyridine derivatives, their preparation and their use in the control of helicobacter bacteria |
| US6904489B2 (en) * | 2001-10-23 | 2005-06-07 | Digi International Inc. | Methods and systems for remotely accessing universal serial bus devices |
| WO2006020049A2 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| CA2645467C (en) * | 2006-03-10 | 2012-04-24 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine derivative having anti-helicobacter pylori activity |
| WO2008075462A1 (ja) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤 |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| CN101486706B (zh) * | 2009-03-09 | 2012-12-19 | 邓菊娟 | 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法 |
| JP5739415B2 (ja) * | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
| DK2429296T3 (en) * | 2009-05-12 | 2018-03-12 | Albany Molecular Res Inc | 7 - ([1,2,4,] TRIAZOLO [1,5, -A] PYRIDIN-6-YL) -4- (3,4-DICHLORPHENYL) -1,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE thereof |
| ES2446971T3 (es) | 2009-05-12 | 2014-03-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso |
| US9045445B2 (en) | 2010-06-04 | 2015-06-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
| CN105622599B (zh) * | 2016-03-01 | 2018-08-31 | 浙江工业大学 | 一种2-取代苄硫基-5-(4,6-二甲基嘧啶-2-)硫甲基-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62209062A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-14 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−ピリジルメチルチオ−または２−ピリジルメチルスルフイニル−置換縮合環化合物 |
| WO1994013290A1 (de) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Verwendung von alkylthiopyridinen zur bekämpfung von heliobacter-bakterien |
-
1995
- 1995-07-19 AU AU31155/95A patent/AU702609B2/en not_active Ceased
- 1995-07-19 PL PL95318298A patent/PL318298A1/xx unknown
- 1995-07-19 JP JP8504717A patent/JPH10502660A/ja active Pending
- 1995-07-19 CZ CZ1997170A patent/CZ288524B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 RU RU97102557A patent/RU2149872C1/ru active
- 1995-07-19 WO PCT/EP1995/002851 patent/WO1996002505A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-19 DE DE59510667T patent/DE59510667D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 AT AT95926959T patent/ATE238990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 CN CN95195063A patent/CN1157610A/zh active Pending
- 1995-07-19 HU HU9700023A patent/HUT76639A/hu unknown
- 1995-07-19 EP EP95926959A patent/EP0772593B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 NZ NZ290422A patent/NZ290422A/xx unknown
- 1995-07-19 US US08/776,047 patent/US6162809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 KR KR1019970700444A patent/KR970704688A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-19 SK SK1687-96A patent/SK281683B6/sk unknown
- 1995-07-19 CA CA002195444A patent/CA2195444A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-01-06 BG BG101109A patent/BG62401B1/bg unknown
- 1997-01-17 FI FI970203A patent/FI970203A/fi unknown
- 1997-01-17 NO NO970225A patent/NO307377B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE238990T1 (de) | 2003-05-15 |
| FI970203A0 (fi) | 1997-01-17 |
| US6162809A (en) | 2000-12-19 |
| EP0772593A1 (de) | 1997-05-14 |
| AU3115595A (en) | 1996-02-16 |
| NZ290422A (en) | 1999-02-25 |
| DE59510667D1 (de) | 2003-06-05 |
| SK168796A3 (en) | 1997-09-10 |
| NO970225D0 (no) | 1997-01-17 |
| BG62401B1 (bg) | 1999-10-29 |
| JPH10502660A (ja) | 1998-03-10 |
| CZ17097A3 (en) | 1997-09-17 |
| CN1157610A (zh) | 1997-08-20 |
| BG101109A (en) | 1997-08-29 |
| AU702609B2 (en) | 1999-02-25 |
| FI970203A (fi) | 1997-01-17 |
| CZ288524B6 (cs) | 2001-07-11 |
| NO307377B1 (no) | 2000-03-27 |
| MX9700524A (es) | 1998-05-31 |
| HU9700023D0 (en) | 1997-02-28 |
| PL318298A1 (en) | 1997-06-09 |
| NO970225L (no) | 1997-03-17 |
| EP0772593B1 (de) | 2003-05-02 |
| HUT76639A (en) | 1997-10-28 |
| WO1996002505A1 (de) | 1996-02-01 |
| CA2195444A1 (en) | 1996-02-01 |
| RU2149872C1 (ru) | 2000-05-27 |
| KR970704688A (ko) | 1997-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK281683B6 (sk) | Tiopyridylové zlúčeniny a ich použitie | |
| US5859030A (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| US6395732B1 (en) | Pyrimidin-aminomethyl-pyridine derivatives, their preparation and their use in the control of helicobacter bacteria | |
| US6479514B1 (en) | Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity | |
| US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
| RU2142459C1 (ru) | Тиопиридины для борьбы с бактериями helicobakter | |
| MXPA97000524A (en) | Compounds of piridiltium to combat bacteriasde helicobac | |
| SK280159B6 (sk) | Substituované aryltioalkyltiopyridíny, spôsob ich | |
| WO1996000224A1 (de) | 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien | |
| CZ20004376A3 (cs) | Deriváty pyrimidin-aminomethyl-pyridinii |