SK280576B6

SK280576B6 - Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu beta-fe

Info

Publication number: SK280576B6
Application number: SK437-95A
Authority: SK
Inventors: Jean-Noel Denis; Andrew Greene; Alice Kanazawa
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-04
Publication date: 2000-04-10
Also published as: US5726346A; PL176503B1; FI951589A0; MX9305765A; JPH08502051A; AU5114993A; CA2146374A1; NZ256444A; SK43795A3; PL308240A1; GR3022872T3; RU2109010C1; FI951589A; HUT73171A; FR2696454A1; DK0663901T3; ATE150451T1; US6114550A; TW436476B; CZ84095A3

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu stereoselektívnej prípravy derivátu B-fenylizoserínu všeobecného vzorca (I)

R-CONH _Q

Ô-G1 v ktorom

Ar znamená arylovú skupinu,

R znamená fenylovú alebo α-, alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu R’-O, v ktorej

R¹ znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo bicykloalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

- fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

- nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú zásadu obsahujúcu 4 alebo 6 členov, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a

G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahŕňajúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, tetrahydrofúranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, B-(trímetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a skupinu -CH₂-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.

Všeobecný substituent Ar výhodne znamená fenylovú, a- alebo β-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituo vaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoyiovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka a arylovými skupinami sú fenylové alebo α-, alebo B-naftylové skupiny.

Všeobecný substituent Ar znamená najmä fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a triíluórmetylovú skupinu.

Všeobecný substituent Ar tiež znamená najmä fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, alkylovou skupinou (metylovou skupinou), alkoxy skúp inou (metoxyskupinou), dialkylaminoskupiiiou (dimetylaminoskupinou), acylaminoskupinou (acetylaminoskupinou) alebo alkoxykarbonylaminoskupinou (terc-butoxykarbonylaminoskupinou).

Mimoriadne zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu a R znamená fenylovú skupinu alebo íerc-butoxyskupinu a G¹znamená benzylovú skupinu alebo p-metoxybenzylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a najmä zlúčeniny, v ktorých G¹ znamená skupinu -CH₂Ph a ktoré sú novými zlúčeninami a tvoria ďalší predmet vynálezu, sú použiteľné najmä na prípravu taxolu alebo Taxoteru a ich analógov kondenzáciou s derivátom baccatinu III alebo 10-desacetylbaccatinu III, ktorého hydroxylová funkčná skupina je vhodne chránená, pričom sa uvedená kondenzácia vykonáva v podmienkach, ktoré sú opísané napríklad v európskych patentoch EP 0 336 840 a EP 0 336 841.

Doterajší stav techniky

Príprava analógov zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z kyseliny β-fenylglycidovej v podmienkach opísaných napríklad v európskom patente EP 0 414 610 je známa.

Najnovšie sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu získať pri veľmi dobrej enantio- a dia-stereoseiektivite priamo použitím spôsobu, ktorý vyžaduje oveľa menej reakčných stupňov ako doteraz známe spôsoby.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať reakciou N-karbonylarylimínu všeobecného vzorca (II)

Ar-CH=N-CO-R (II), v ktorom Ar a R majú uvedené významy, s aniónom opticky aktívneho amidu chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca (III)

R²

G^CHjCO-N^

R³ v ktorom G¹ má uvedený význam a z²-N \³ znamená zvyšok opticky aktívnej organickej zásady, a nasledujúcou hydrolýzou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

R-CO-NH

Λν

Ig’ R³ v ktorom R, Ar, G¹ a (IV))

majú uvedené významy.

Obzvlášť výhodne sa použije amid všeobecného vzorca (III), v ktorom

R²

R³ / •N x

znamená zvyšok L(+)-2-gáforsultámu vzorca (V)

Iv).

Spôsob podľa vynálezu sa všeobecne uskutočňuje tak, že sa uvedie do reakcie N-karbonylarylimín všeobecného vzorca (II), ktorý sa prípadne pripraví in situ, s chráneným predbežne anionizovaným amidom kyseliny hydroxyoctovej. Anionizácia sa všeobecne uskutočňuje pomocou amidu alkalického kovu. Ako príklady vhodných amidov možno uviesť bis(trimetylsilyl)amid sodný (NHMDS), lítny (LHMDS) alebo draselný (KHMDS), diizopropylamid lítny (LDA), dietylamid lítny (LDEA), dicyklohexylamid lítny (LDCHA), (CH₃)₃SiN(R')Li (R' znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu) a terc-butyllítium (tBuLi). Obzvlášť zaujímavý je v tomto ohľade bis(trimetylsilyl)amid lítny, ktorý umožňuje dosiahnuť vysoký výťažok a výbornú stereoselektivitu.

Anionizácia sa všeobecne uskutočňuje v internom organickom rozpúšťadle, akým je tetrahydrofurán, pri teplote nižšej ako 0 °C, výhodne pri teplote blízkej -78 °C.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (11) s predbežne anionizovanou zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa všeobecne vykonáva v rovnakom rozpúšťadle a pri rovnakej teplote.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa hydrolyzuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pomocou minerálnej zásady, akou sú hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, vo vodnom alebo vodno-organickom prostredí. Výhodne sa reakcia vykonáva v zmesi tetrahydrofuránu a vody v prítomnosti peroxidu vodíka. Reakčná teplota sa všeobecne pohybuje medzi -10 a 20 °C. Výhodne sa reakcia vykonáva pri teplote blízkej 0 °C.

N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca (II), v ktorom Ar má uvedený význam a R znamená íerc-butoxyskupinu. je novou zlúčeninou, ktorá tvorí ďalší predmet vynálezu.

N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca (II) sa môže získať reakciou benzoylhalogenidu, ktorý je prípadne substituovaný, alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca (VI)

R'-O-CO-X (VI), v ktorom R¹ má uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -O-R¹ alebo -O-CO-OR¹, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

Ar-CH=N-Z (VII), v ktorom má Ar uvedený význam a Z znamená reaktívnu skupinu, akou je trialkylsilylová skupina, ako trimetylsilylová skupina.

Reakcia prípadne substituovaného benzoylhalogenidu alebo produktu všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) sa všeobecne vykonáva zohrievaním v organickom rozpúšťadle, akým je ester, ako etylacetát, alebo halogénovaný alifatický uhľovodík, ako je dichlórmetán alebo chloroform, alebo aromatický uhľovodík, ako toluén alebo benzén.

Imin všeobecného vzorca (Vil) sa môže získať z aldehydu všeobecného vzorca (VIII)

Ar-CHO (VIII), v ktorom má Ar uvedený význam, známymi spôsobmi. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom Z znamená trimetylsilylovú skupinu, sa môže získať postupom, ktorý opísal D.J.Hart a kol. v J.Org.Chem., 48, 289 (1983), spočívajúcim v reakcii bis(trimetyldisilyl)amidu lítneho (LHMDS), ktorý sa prípadne pripraví in situ reakciou butyllítia s bis(trimetylsilylamín)om, so zodpovedajúcim aldehydom všeobecného vzorca (VIII).

N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca (II) sa môže tiež pripraviť in situ reakciou silnej zásady, akou je amid, ako bis(trimetylsilyl)amid lítny, s tioéterom všeobecného vzorca (IX)

S-C-He

Á

Ar HH-CO-R (IX), v ktorom Ar a R majú uvedené významy.

Opticky aktívny amid všeobecného vzoTca (III) sa môže získať reakciou aktivovaného derivátu chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca (X)

G’-O-CHj-COOH (X), v ktorom G¹ má uvedený význam, akým je halogenid alebo anhydrid, s prípadne anionizovanou zodpovedajúcou chirálnou zásadou.

Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže použiť na prípravu terapeuticky účinných derivátov taxánu všeobecného vzorca (XI)

v ktorom Ar a R majú uvedené významy a R⁴ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, spôsobom spočívajú-

com v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s derivátom baccatinu III alebo 10-deacetylbaccatinu III všeobecného vzorca (XII)
R^;l-O^	z°
Ho····/ y	Á. íxiiíi

HO =	H : OCOCH,
ÔCOCjHj

v ktorom G² znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina alebo trialkylsilylová skupina, a R⁴ znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny, akou je 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)

HO : OCOCHj v ktorom R, Ar, G¹, G² a R⁴ majú uvedené významy, ktorých ochranné skupiny G¹, G² a pripadne R⁴ sú súčasne alebo postupne nahradené atómami vodíka.

Esterifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) zlúčeninou všeobecného vzorca (I) sa všeobecne vykonáva v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je karbodiimid, ako dicyklohexylkarbodiimid, alebo reaktívny karbonát, ako 2-pyridylkarbonát, a aktivačného činidla, akým je aminopyridín, ako 4-dimetylaminopyridín alebo 4-pyrolidinopyridín, v organickom rozpúšťadle, akým je aromatický uhľovodík (benzén, toluén, xylén, etylbenzén, izopropylbenzén, chlórbenzén), éter (tetrahydrofurán), nitril (acetonitril) alebo ester (etylacetát), a pri teplote 0 až 90 °C.

Ak G¹ znamená metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, tetrahydrofúranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, B-trimetylsilyletoxymetylovú skupinu alebo trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, potom sa nahradenie ochranných skupín G¹, G² a prípadne R⁴ zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) vykonáva buď s použitím zinku, prípadne v kombinácii s meďou v prítomnosti kyseliny octovej, alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlórovodíková alebo kyselina octová, prípadne v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou v prípade, že je jednou z ochranných skupín je 2,2.2-trichlóretoxykarbonylová skupina, alebo pôsobením minerálnou alebo organickou kyselinou, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, prípadne v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka v prípade, že jednou z ochranných skupín je silylovaná skupina.

Ak G¹ znamená skupinu -CH₂Ph alebo prípadne benzyloxymetylovú skupinu, potom sa najprv vykonáva nahradenie ochranných skupín G² a prípadne R⁴ atómami vodíka za podmienok, ktoré boli opísané, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)

OCOCjH, v ktorom R, Ar a R⁴ majú uvedené významy, ktorej skupina Ph-CH₂- alebo prípadne benzyloxymetylová skupina sa nahradí atómom vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XI).

Uvedené nahradenie skupiny Ph-CH₂- alebo prípadne benzyloxymetylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) atómom vodíka sa všeobecne vykonáva hydrogenolýzou s použitím vodíka v prítomnosti katalyzátora, akým je paládiová čerň, v organickom rozpúšťadle, akým je kyselina octová, pri teplote medzi 0 a 60 °C, výhodne pri teplote blízkej 40 °C. Výhodne sa pracuje pri tlaku a prípadne v prítomnosti katalytického množstva kyseliny, ako je kyselina chloristá. Také isté nahradenie sa tiež dosiahne pôsobením dichlórdikyanobenzochínónu (DDQ) v organickom rozpúšťadle, akým je dichlórmetán alebo acetonitril.

Takto získané deriváty taxánu všeobecného vzorca (XI) sa môžu prípadne čistiť pomocou obvyklých postupov.

V nasledujúcej časti bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý'je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod argónovou atmosférou zavedie 287 mg (0,79 mmol) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu a 3 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa ochladí na teplotu -78 °C a k takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá 0,8 cm³ (0,8 mmol) IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať v priebehu jednej hodiny pri teplote -78 °C, potom sa pridá 248 mg (1,21 mmoi) N-terc-butoxykarbonylbenzylimínu v roztoku v 1,7 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Po 15 minútach pri teplote -78 °C sa reakčná zmes hydrolyzuje pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa potom dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú vodou, a potom jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel sa pri zníženom tlaku získa zvyšok (578 mg), ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85 : 15. Vo výťažku 66 % sa takto získa 294 mg (0,52 mmólu) L(+)-N-(2-benzyloxy-3-/erc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropionyl)-2,10-gáforsultámu konfigurácie E, ktorá má nasledujúce charakteristiky:

teplota topenia: 79 “C, a potom 130 °C (dichlórmetán-hexán), optická otáčavosť: [a]²⁵n = +53° (c = 0,98, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 a 700 cm¹, ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (300 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm a kopulačné konštanty v Hz)

0,99 (s,3H). 1,1-1,6 (m,2H),

1,28 (s,3H), 1,39 (s,9H),

1,83-2,25 (m,5H) 3,51 (AB„Jab = 13,7, δ_Α - δ_Β = 21,4, 2H),

7,14-7,4 (m,8H),

4,86 (s šir.,lH), 5,60 (d,J=9,8,lH), 6,9-7,05 (m,2H), ^l3C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (75,47 MHz, CDC₃)

19,97 (CII₃), 20,64 (CH₃), 26,59 (CH₂), 28,24 (CH₃), 32,81 (CH₂), 37,53 (CH₂), 44,49 (CH), 47,92 (C),

48,89 (C), 53,11 (CH ₂),

55,70 (CH), 65.07(CH).

72,47 (CH₂), 79,32 (C), 81,29 (CH), 126,78 (CH),

127,17 (CH), 127,65(CH),

127,84 (CH), 128,09(CH),

136,72 (C), 139,54(C),

154,95 (C), 169,90(C).

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod argónovou atmosférou zavedie 66 mg (0,116 mmol) uvedeným spôsobom získanej zlúčeniny a 1 cm³ zmesi tetrahydrofúránu a vody v objemovom pomere 4:1. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 95 μΙ (0,93 mmol) 30 % (obj.) peroxidu vodíka a 20 mg (0,48 mmol) hydratovaného hydroxidu lítneho (LiOH.H₂O). Zmes sa nechá reagovať pri teplote 0 °C počas jednej hodiny, potom sa mieša 15 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá roztok 117 mg (0,93 mmol) siričitanu sodného v 0,7 cm³ vody. Po odparení tetrahydrofúránu sa pridá voda a roztok sa trikrát extrahuje dichlórmetánom. Alkalická vodná fáza sa okyslí na pH 1 až 2 pridaním 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom sa extrahuje šesťkrát etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, a potom vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa pri zníženom tlaku v 70 % výťažku získa 30 mg (0,081 mmólu) kyseliny 2R,3S-2-benzyloxy-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropionovej, ktorá má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

charakteristické absorbčné pásy pri 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390, 1370, 1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740 a 695 cm’¹. 'H-nukleáme magnetickorezonančné spetrum:

(200 MHz, CDClj, chemické posuny v ppm, kopulačné konštanty J v Hz)

1,42 (s,9H),

4,20 (s.šir.,lH),

4,52 (AB_q, JabM 1,6, δ_Α - δ_Β = 65,2H),

5.30 (d deform., J=9,9,1H),

5,78 (d,deform., J=9,4,1H),

6,2 (s šir.,lH),

7,0-7,06 (m,2H),

7,06-7,44 (m,8H), ¹³C-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(50,3 MHz, CDC1₃)

28,24 (CH₃),

55,67 (CH),

72,90 (CH₂),

79,84 (CH),

80,49 (C),

126,60 (CH),

127,50 (CH),

127,95 (CH),

128.30 (CH),

130,40 (C), 139,36(C), 155,66 (C), 173,08 (C), elementárna analýza: (C₂₁H₂₅O₅N)

C(%) H(%) N(%) vypočítané 67,91 6,78 3,77 získané 67,67 6,68 3,87.

N-(7er<?-butoxykarbonyl)benzylimín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 100 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 20 cm³ (95 mmol) čerstvo destilovaného bis(trimetylsilyl)amínu a takto získaná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá po kvapkách 34 cm³ (85 mmol) 2,5M roztoku n-butyllítia v hexáne. Teplota sa nechá vystúpiť na teplotu blízku 20 °C a zmes sa nechá reagovať 10 minút. Potom sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k nej pridá 8,63 cm³ (85 mmol) čerstvo destilovaného benzaldehydu. Zmes sa potom udržuje pri teplote 0 °C počas 3 hodín a 30 minút. Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok destiluje pri zníženom tlaku. Takto sa vo výťažku 92 % získa 13,8 g (78 mmólov) N-trimetylsilyl-benzylimínu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

základné charakteristické absorpčné pásy pri 3050, 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 1650, 1600, 1580, 1450, 1300, 1250, 1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860, 840, 750 a 690 cm’¹, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz. CDClj)

0,3 (s,9H),

7,42-7,56 (m,3H), 7,77-7,90 (m,2H), 9,02 (s,lH).

Do jednohrdlovej banky s obsahom 100 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu pridá 2,92 g (16,5 mmol) imínu získaného uvedeným spôsobom, a potom ešte 50 cm³ bezvodého chloroformu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k takto ochladenej zmesi po kvapkách pridá 6,93 g (31,8 mmol) čistého di-terc-butyldikarbonátu. Reakčná zmes sa potom zohrieva 12 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom.

Po odstránení chloroformu pri zníženom tlaku sa zvyšok destiluje pri zníženom tlaku (1,3 Pa) pri teplote 103 až 105 °C. Takto sa vo výťažku 56 % získa 1,91 g (9.3 mmol) N-(fí?robuty)oxykarbonyl)benzyiiminu, ktorý· má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm', 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, CDClj)

1,61 (s,9H), 7,44-7,60 (m,3H), 7,9-8,0 (m,2H),

8,9 (s,lH).

L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultám sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod argónovou atmosférou za vedie 181 mg (0,84 mmol) L(+)-10,2-bómansultámu v roztoku v 2 cm³ bezvodého toluénu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k nej pridá 50 mg (1,25 mmol) 60 % disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji. Zmes sa nechá pri teplote 0 °C počas 30 minút, potom sa k nej pridá 0.17 cm³ (1,08 mmol) benzyloxyacetyichloridu. Teplota sa nechá vystúpiť na 20 °C a pri tejto teplote sa zmes nechá 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom zriedi pridaním dichlórmetánu, potom sa k nej pomaly pridá voda. Organická fáza oddelená dekantáciou sa premyje vodou, a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa 511 mg olejovitého zvyšku, ktorý sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 80 : 20. Takto sa vo výťažku 97 % získa 294 mg (0,81 mmol) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film): hlavné charakteristické absorbčné pásy pri 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115, 1065, 1065, 1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750 a 700 cm¹, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (200 MHz, CDClj)

0,96 (s,3 H),

1,13 (s,3H),

1.2- 1,6 (m,2H),

1,6-2,3 (m,5H),

3.3- 3,6 (m,2H),

3,8-4,0 (m,lH),

4.4- 4,75 (m,4H), 7,1-7,5 (m,5H).

Príklad 2

Do jednohrdlovej banky s obsahom 5 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 42 mg (0, 115 mmol) L-N-(benzyloxyacetyl)-2,10-gáforsultámu a 0,4 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa ochladí na teplotu -78 °C, potom sa pridá 115 μΐ (0,115 mmol) IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať pri teplote -78 °C v priebehu jednej hodiny, potom sa k nej pridá 72 mg (0,23 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-a-fenyltiobenzylamínu a 230 μΐ (0,23 mmol) IM roztoku bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v tetrahydrofuráne. Zmes sa nechá reagovať pri teplote -78 °C 1 hodinu a 30 minút, potom sa hydrolyzuje pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na 20 °C, a zmes sa potom extrahuje trikrát éterom. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú vodou, a potom jedenkrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok (114 mg) chromatograflcky prečistí na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 85: 15.

Takto sa vo výťažku 54 % získa 35 mg (0,062 mmol) L(+)-N-(2-benzyloxy-3-ter<?-butoxykarbonylammo-3-fenylpropionyl)-2,10-gáforsultámu konfigurácie E s charakteristikami, ktoré sú identické s charakteristikami produktu získaného v príklade 1.

Príklad 3

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 94 mg (0, 253 mmol) kyseliny 2R,3S-2-benzyloxy-3-terc-butoxykarbonylamino-3-fenylpropionovej v roztoku v 3,5 cm³ bezvodého toluénu. Potom sa pridá 52,3 mg (0,253 mmol) čerstvo destilovaného dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa nechá reagovať 5 minút pri teplote blízkej 20 °C, potom sa naraz pridá zmes 7,7 mg (0,063 mmol) Ν,Ν-4-dimetylaminopropyridínu a 56,3 mg (0, 063 mmol) 4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-l,13-a-dihydroxy-9-oxo-7B,10B-bis(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-ll-taxánu. Zmes sa nechá reagovať 20 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Reakčná zmes sa potom zriedi pridaním 40 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa jedenkrát premyje 5 cm³ destilovanej vody, dvakrát 5 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, a potom jedenkrát 5 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, a potom vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získa zvyšok (166 mg), ktorý sa chromatograficky prečisti na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a dichlórmetánu v objemovom pomere 1 : 99. Takto sa získa vo výťažku 93 % 73 mg (0,0585 mmol) (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-B,20-cpoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7B, 1 OB-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbony loxy)-11 -taxén-13a-yl-3-íerc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-benzyloxypropionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

otáčavosť (prečisteného produktu): [a]^2Sn = -32° (c = 0,86, chloroform), infračervené spektrum (film):

hlavné charakteristické absorpčné pásy pri 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490, 1450, 1375, 1242, 1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975, 960, 820, 770, 720 a 700 cm'¹, 'H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm a kopulačné konštanty v Hz) 1,21 (s,3H), 1,35 (s,9H), 1,86 (s,3H),

2-2,2 (m,2H), 2,57-2,68 (m,lH),

4,24 (s,lH),

1,30 (s,3H),

1,8-2 (m, 1 H),

2,01 (s,3H),

2,26 (s,3H),

3,09 (d,J=7,lH),

4,25 (AB_q,K_AB = 8.7, δ_Α-δ_Β = = 43,8, 2H),

4,50 (ΑΒ,,Ιαβ = 12, δ_Α - δ_Β = 109,2Η),

4,76 (AB_q.J_AB = 11,8, δ_Α - δ_Β = 91,2Η),

4,78 (ΑΒ,Ταβ = 12, δ_Α - δ_Β = 7,6,2Η),

4,95 (d deform.,J=10,5,lH)

5,57 (q,J=7,2 a 10,7,1Η),

5,71 (d,J=7,l,lH) 6,2-6,33 (m,lH),

6,26 (s,lH) 7,7,1 (m,2H aromat.),

7,22-7,86 (m,l 1H aromat.),

8,06-8,11 (m,2H aromat.), elementárna analýza:

(C₅₆H₆₁O₁₈NCI₆)

C(%) H(%) N(%) vypočítané 53,86 4,92 1,12 získané 53,75 5,15 1,32.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 10 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod atmosférou argónu zavedie 58 mg (0, 0465 mmol) esteru získaného uvedeným spôsobom v roztoku 3 cm³ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa pridajú 3 cm³ metanolu, a potom ešte 260 mg systému zi

SK 280576 Β6 nok-meď (pripraveného z 20 g zinku a 3 g monohydrátu síranu meďnatého).

Čierna heterogenačná zmes sa potom 30 minút zohrieva na teplotu 65 °C. Po ochladení na teplotu blízku 20 °C sa reakčná zmes zriedi v 40 cm³ etylacetátu. Zmes sa potom prefiltruje cez celit, a potom sa pevný podiel premyje trikrát 20 cm³ etylacetátu. Rozpúšťadlá sa odstránia pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu pri použití elučnej zmesi tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5 : 95. Takto sa vo výťažku 91 % ziska 39 mg (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoy loxy-5B,20-cpoxy-1,70,1 OB-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxén- 13a-yl-3-ŕerc-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-benzyloxypropionátu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

infračervené spektrum (film):

charakteristické adsorpčné pásy pri 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495, 1460, 1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105, 1065 a 980 cm·', ’H-nukleáme magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDC1₃, chemické posuny v ppm a kopulačné konštanty v Hz) l,14(s,3H), 1,26 (s,3H),

1,33 (s,9H), 1,75 (s,3H),

1,75 (s,3H), 1,91 (s,3H),

1,8-2,3 (m,3H), 2,24 (s,3H),

2,46-2,73 (m,lH), 3,91 (m,lH),

3,91 (d,J=7,lH), 4,94 (d, J=7,5,1 H),

5,21 (s,1H), 5,13-5,29 (m, 1H),

5,44-5,6 (m, 1 H), 5,69 (d,J=7,1 H),

6,27 (t deform.,J=7,3 a 8,8, IH),

7-7,1 (m,2H aromat.), 7,19-7,66 (m,l 1H aromat ), 8,08-8,12 (m,2H aromat.), elementárna analýza:

(C₅₀H₅,O_MN)

C(%) H(%) N(%) vypočítané 66,87 6,62 1,56 získané 66,65 6,72 1,73.

Do jednohrdlovej banky s obsahom 5 cm³ vybavenej magnetickým miešadlom sa pod argónovou atmosférou zavedie 14 mg (0,0156 mmol) produktu získaného uvedeným spôsobom v roztoku 1,6 cm³ ľadovej kyseliny octovej. Potom sa pridá 5 mg paládiovej černe a získaná zmes sa umiestni pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C, pri ktorej sa nechá reagovať 6 hodín. Po ochladení na teplotu okolia (asi 20 °C) sa reakčná zmes zriedi 5 cm³ etylacetátu. Po filtrácii cez celit sa pevný podiel päťkrát premyje 5 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa premyjú trikrát 5 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát 5 cm³ vody a raz 5 cm³nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a vysušia nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku sa získaný zvyšok (14 mg) prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 5 : 95. Takto sa získa vo výťažku 67 % 8,5 mg (0,0105 mmol) (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5fi,20epoxy-l,7B,10B-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén- 13a-yl-3-ten?-butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu (alebo Taxoteru), ktorý má charakteristiky, ktoré sú identické s charakteristika opísanými v literatúre.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob stereoselektívnej prípravy derivátu B-fenylizoserínu všeobecného vzorca

R-CO-NH í O prípadne vo forme soli alebo esteru, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci

Ar znamená arylovú skupinu,

R znamená fenylovú alebo a-, alebo B-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a skupinu R¹-O, v ktorej R¹ znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu so 4 až 6 atómami uhlíka alebo bicykloalkylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-piperazinylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

- fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

- 4- alebo 6-člennú nasýtenú alebo nenasýtenú dusíkatú heterocyklickú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, pričom cykloalkylové, cykloalkenylové alebo bicykloalkylové skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka, a

G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny zvolenú z množiny zahŕňajúcej metoxymetylovú skupinu, 1-etoxyetylovú skupinu, benzyloxymetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxymetylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, B-(trimetylsilyl)etoxymetylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, a skupinu -CH₂-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, vyznačujúci sa tým, že sa N-karbonylarylimín všeobecného vzorca

SK 280576 Β6

Ar-CH=N-CO-R, v ktorom Ar a R majú uvedené významy, uvedie do reakcie s predbežne anionizovaným opticky aktívnym amidom chránenej kyseliny hydroxyoctovej všeobecného vzorca

N

1 */

G-O-CH₂CO-N ^R³ v ktorom G¹ má uvedený význam a znamená zvyšok opticky aktívnej organickej zásady, potom sa takto získaný produkt všeobecného vzorca

Ar

ROMM ₀

R²*/ \ ₃ '

Ô-G^{1 B} v ktorom R, Ar, G¹ a majú uvedené významy, hydrolyzuje a získaný produkt sa izoluje.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že R a G¹ majú významy uvedené v nároku 1 a Ar znamená fenylovú alebo a- alebo B-naftylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltioskupinu, aryloxyskupinu, aryltioskupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, merkaptoskupinu, formylovú skupinu, acylovú skupinu, acylaminoskupinu, aroylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a trifluórmetylovú skupinu, pričom alkylové skupiny a alkylové zvyšky iných skupín obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylové a alkinylové skupiny obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka a arylové skupiny sú fenylovými alebo α-, alebo β- naftylovými skupinami.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že R a G¹ majú významy uvedené v nároku 1 a Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu a trifluórmetylovú skupinu.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v y značujúci sa tým, že

R² ^XR³
5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sa anionizácia opticky aktívneho amidu chránenej kyseliny hydroxyoctovej uskutočňuje použitím amidu alkalického kovu zvoleného z množiny zahŕňajúcej bis-(trimetylsilyl)amid sodný, bis(trimetylsilyl)amid litny, bis(trimetylsilyl)amid draselný, diizopropylamid lítny, dietylamid litny, dicyklohexylamid litny, (CH₃)₃SiN(R')Li, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a íerc-butyllltium.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako amid alkalického kovu použije bis(trimetylsilyl)amid lítny.

Ί. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa anionizácia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej než -30 °C.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo použije éter, akým je tetrahydrofurán.
9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje pri teplote -78 °C.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 9, v y značujúci sa tým, že sa reakcia N-karbonylarylamínu, prípadne pripriveného in situ, s aniónom opticky aktívneho amidu chránenej kyseliny hydroxyoctovej uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote nižšej než 0 °C.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako inertné organické rozpúšťadlo použije éter, akým je tetrahydrofurán.
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje pri teplote -78 °C.
13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sa hydrolýza kondenzačného produktu všeobecného vzorca v ktorom R, Ar, G¹ a majú významy uvedené v nárokoch 1 až 4, uskutočňuje s použitím minerálnej zásady vo vodnom alebo vodno-organickom prostredí.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že sa navyše pracuje v prítomnosti peroxidu vodíka.
15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že sa pracuje pri teplote medzi -10 °C a 20 “C.
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 až 15, v y značujúci sa tým, že zásadou je hydroxid lítny.
17. Deriváty S-fenylizoserínu všeobecného vzorca znamená L(+)-2,10-gáforsultámový zvyšok vzorca

R-CCWSH _Λ

O-G vo forme soli alebo esteru, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci R a Ar majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3 a G¹ znamená skupinu -CH₂-Ph, v ktorej Ph znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
18. N-Karbonylarylimín všeobecného vzorca

Ar-CH=N-CO-R, v ktorom Ar má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 alebo 2 a R znamená ŕerc-butoxyskupinu ako medziprodukt na prípravu derivátov β-fenylizoserínu spôsobom podľa nároku 1.
19. Použitie derivátu β-fenylizoserínu podľa nároku 17 na prípravu derivátov taxánu všeobecného vzorca

HO : OCOCHj

ÓCOCjH;

v ktorom Ar a R majú významy uvedené v niektorom z nárokov 1 až 3 a R⁴ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu.