SK280143B6 - Heterobicyclic compounds, method of their praparation, and pharmaceutical compositions them contaiing - Google Patents
Heterobicyclic compounds, method of their praparation, and pharmaceutical compositions them contaiing Download PDFInfo
- Publication number
- SK280143B6 SK280143B6 SK1007-94A SK100794A SK280143B6 SK 280143 B6 SK280143 B6 SK 280143B6 SK 100794 A SK100794 A SK 100794A SK 280143 B6 SK280143 B6 SK 280143B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- benzopyran
- oxo
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka heterobicyklických zlúčenín, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú.The invention relates to heterobicyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Flavoxát, čo je 8-(2-piperidínoetoxykarbonyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán, ktorý má vzorecFlavoxate = 8- (2-piperidinoethoxycarbonyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran having the formula
sa používa ako farmaceutické činidlo na poruchy močového traktu, pretože má aktivitu relaxácie hladkých svalov, ktorá je prisudzovaná jeho aktivite antagonistu vápnika. Táto aktivita sa prejavuje na hladkých svaloch vrcholu močového mechúra alebo môže byť vztiahnutá k centru močenia v centrálnom nervovom systéme.is used as a pharmaceutical agent for urinary tract disorders because it has a smooth muscle relaxation activity attributed to its calcium antagonist activity. This activity is manifested on the smooth muscles of the bladder apex or may be related to the center of urination in the central nervous system.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ďalej opísané, v podstate zahŕňajú viac komplexov aminoskupín miesto piperidínoskupiny. Ďalšie zmeny zahŕňajú alternatívy etoxykarbonylovej skupiny, ktorá oddeľuje aminoskupinu od benzopyránového kruhu, alternatívne 2-, 3-, 6- a 7- substitúcie benzopyránového kruhu, nahradenie kruhového heteroatómu atómom síry alebo sulfinyl, sulfonyl alebo iminoskupinou a/alebo 2,3-dehydrogenáciu benzopyránového kruhu. Tieto štruktúrne variácie poskytujú nové zlúčeniny so schopnosťou interakcie s rôznymi biologickými systémami, ako je potvrdené ich afinitou pre α-adrenergné a 5HT1A-serotoninergné receptory. Flavoxátu prakticky afinita pre tieto receptory chýba.The compounds of the present invention, described below, essentially comprise a plurality of amino complexes instead of a piperidine group. Other changes include alternatives to the ethoxycarbonyl group that separates the amino group from the benzopyran ring, alternatively the 2-, 3-, 6-, and 7-substitutions of the benzopyran ring, the replacement of the ring heteroatom with a sulfur or sulfinyl, sulfonyl or imino group and / or 2,3-dehydrogenation of the benzopyran ring. circle. These structural variations provide novel compounds with the ability to interact with various biological systems, as confirmed by their affinity for α-adrenergic and 5HT 1A -serotoninergic receptors. Flavoxate virtually lacks affinity for these receptors.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predmetom vynálezu sú heterobicyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)The present invention provides heterobicyclic compounds of formula (I)
Y-Z-B kde predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu,Y-Z-B wherein it represents a single or double bond,
X predstavuje atóm kyslíka alebo síry alebo imino alebo C[-Cs alkyliminoskupinu,X represents an oxygen or sulfur atom or an imino or C [C with an alkylimino group,
W predstavuje valenčnú väzbu alebo karbonylovú, tiokarbonylovú, metylénovú alebo hydroxymetylénovú skupinu,W represents a valence bond or a carbonyl, thiocarbonyl, methylene or hydroxymethylene group,
R2 predstavuje atóm vodíka alebo CrC6alkylovú, trifluórmetylovú, fenetylovú, prípadne substituovanú C2-C4alkenylovú, prípadne substituovanú mono- alebo polycyklo-C3.C|oalkylovú alebo mono- alebo bicykloaromatickú, 2-furylovú, 2-tienylovú. 3-pyridylovú alebo benzoylovú skupinu, pričom substituenty v prípade uvedených substituovaných skupín sú vybrané zo súboru zahrnujúceho aspoň jeden atóm halogénu a/alebo aspoň jednu C]-C6alkylovú, kyano, hydroxy, C|-C6alkoxy, fenylovú, fenoxy, trifluórmetylovú, nitro, amino, C|-C6alkylamino, di(C|-Cfi)alkylamino, C|-C6alkylkarbonylamino, C|-C6alkyl-sulfonylnamino alebo benzoylovú skupinu,R 2 is H or C r C 6 alkyl, trifluoromethyl, phenethyl, optionally substituted C 2 -C 4 alkenyl, optionally substituted mono- or polycyclo-C 3 .C | -OAlkyl or mono- or bicycloaromatic, 2-furyl, 2- thienyl. A 3-pyridyl or benzoyl group, wherein the substituents for said substituted groups are selected from the group consisting of at least one halogen atom and / or at least one C 1 -C 6 alkyl, cyano, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, phenoxy, trifluoromethyl, nitro, amino, C | -C 6 alkylamino, di (C | -C fi) amino, C | -C 6 alkylcarbonylamino, C | -C 6 alkyl sulfonylnamino or benzoyl,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo Ci-C6alkylovú, hydroxy-C)-C6alkylovú, C|-C6alkoxy-Cj-C6alkylovú, fenyl-Cp -C6alkoxy-C]-C6alkylovú, fenylovú, hydroxy, CrC6alkoxy alebo fenyl-CrC6alkoxyskupinu,R 3 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, phenyl , hydroxy, r C 6 alkoxy, or phenyl-C r C 6 alkoxy group,
R6 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu alebo nitro, amino, Ci-C6alkylamino, diiCj-Cjalkylamino, CrC6alkylkarbonylamino, C|-CĎalkylsulfonylnamino, kyano, hydroxy, C]-C6alkoxy alebo C1-C6alkylovú skupinu,R 6 represents a hydrogen or halogen atom or a nitro, amino, Ci-C6 alkylamino, diiCj Cjalkylamino-C r C 6 alkylcarbonylamino, C | -C Ï alkylsulfonylnamino, cyano, hydroxy, C] -C 6 alkoxy or C 1 -C An alkyl group,
R7 predstavuje atóm vodíka alebo C rC6alkoxy skupinu,R 7 is H or C r C 6 alkoxy group,
Y predstavuje jednu z nasledujúcich skupín, kde každá z týchto skupín je znázornená tak, že zo svojho ľavého konca je pripojená k heterobicyklickému kruhu a zo svojho pravého konca je pripojená ku skupine Z :Y represents one of the following groups, each of which is shown to be attached to a heterobicyclic ring from its left end and to its Z end from its right end:
Z predstavuje prípadne monohydroxysubstituovanú priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka aZ represents an optionally monohydroxy-substituted straight or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms; and
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
B predstavuje jednu z nasledujúcich skupínB represents one of the following groups
— A .- And.
kde Q predstavuje metylénovú alebo etylénovú skupinu a A predstavuje jednu z nasledujúcich skupín :wherein Q represents a methylene or ethylene group and A represents one of the following groups:
(Al) prípadne substituovaná fenylovú skupina, kde substituentom je aspoň jeden atóm halogénu a/alebo aspoň jedna C^C^alkylová. CrC6alkoxy alebo hydroxyskupina, (A2) 2-pyrimidinylová skupina a (A3) skupina všeobecného vzorca(A1) an optionally substituted phenyl group wherein the substituent is at least one halogen atom and / or at least one C 1 -C 4 alkyl. C r C 6 alkoxy or hydroxy, (A 2) 2 pyrimidinyl, and (A3) a group of the formula
kde — má uvedený význam a E predstavuje atóm kyslíka alebo valenčnú väzbu, kde R12 má význam uvedený v tomto nároku, alebo prodrug, enantiomér, diastereomér. N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ takej zlúčeniny, kde prodrug je derivát zlúčeniny vzorca (I), v ktorom sú reaktívne skupiny amino, imino, kyslá imino a/alebo hydroxy v skupinách W, R2, R3, R6, Z, BI, B2, Y3, ΥΙΟ, Y19, Y36 a Y41 chránené.wherein - is as defined above and E represents an oxygen atom or a valence bond, wherein R 12 is as defined in this claim, or a prodrug, enantiomer, diastereomer. An N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound wherein prodrug is a derivative of a compound of formula (I) wherein the reactive groups are amino, imino, imino acid and / or hydroxy in the groups W, R 2 , R 3 , R 6 , Z, BI, B2, Y3, ΥΙΟ, Y19, Y36 and Y41 protected.
Ak — predstavuje dvojitú väzbu, W predstavuje karbonylovú skupinu a X predstavuje iminoskupinu, môže kruh byť tautomerizovaný za vzniku 4-hydroxychinolínovej štruktúry, do rozsahu vynálezu sú zahrnuté i takéto zlúčeniny.When - represents a double bond, W represents a carbonyl group and X represents an imino group, the ring may be tautomerized to form a 4-hydroxyquinoline structure, such compounds being included within the scope of the invention.
Výraz prodrug, ako je tu použitý, sa týka derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré uvoľňujú samotnú zlúčeninu v živom tele a majú tak rovnaký farmakologický účinok na telo ako samotná zlúčenina. Prodrug môže byť pripravený tak, že sa menia farmakokinetické vlastnosti zlúčeniny, napríklad tak, že sa pripraví oneskorene uvoľňujúca alebo udržované uvoľňujúca forma zlúčeniny alebo sa inak modifikuje metabolizmus, absorpcia, distribúcia alebo plazmatická doba životnosti zlúčeniny. Zlúčeniny ďalej pripravené v príkladoch 114 a 120 až 122 sú príklady prodrugs.The term prodrug as used herein refers to derivatives of the compounds of formula (I) which release the compound itself in the living body and thus have the same pharmacological effect on the body as the compound itself. Prodrug can be prepared by varying the pharmacokinetic properties of the compound, for example by preparing a delayed release or sustained release form of the compound or otherwise modifying the metabolism, absorption, distribution or plasma shelf life of the compound. The compounds further prepared in Examples 114 and 120 to 122 are examples of prodrugs.
Skupina vzorcaGroup of formulas
kde každé L1 a L2 nezávisle predstavuje atóm vodíka, fenyl, 4-fluórbenzoyl alebo 2-oxo-l-benzimidazolinylskupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (CH2)n-O-A, kde n je 0, 1 alebo 2 a A má uvedený význam s tou podmienkou, že L1 a L2 neznamenajú dva atómy vodíka,wherein each L 1 and L 2 is independently hydrogen, phenyl, 4-fluorobenzoyl or 2-oxo-1-benzimidazolinyl or a group of formula (CH 2 ) n -OA, wherein n is 0, 1 or 2 and A is as defined above with the proviso that L 1 and L 2 do not mean two hydrogen atoms,
kde každý zo substituentov R10 a R11 nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo C]-C6alkoxy alebo CrC6alkyltioskupinu, R12 predstavuje atóm vodíka alebo C|-C6alkylovú skupinu a n je 2 alebo 3, (B4)wherein each of R 10 and R 11 is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 alkylthio, R 12 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl and n is 2 or 3, (B4)
kde R12 má uvedený význam a R13 predstavuje atóm vodíka alebo C'-C6alkoxyskupinu a (B5) owherein R 12 is as defined above and R 13 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkoxy group and (B 5) o
bude ďalej skracovaná ako Fl. Preferované významy substituentov v skupine Fl sú nasledujúce :will be further abbreviated as Fl. Preferred meanings of substituents in the F1 group are as follows:
— dvojitá väzba, X atóm kyslíka, W karbonylová skupina, R2 fenylová skupina, R3 metylová skupina, R6 atóm vodíka a R7 atóm vodíka.- a double bond, X is oxygen, W is carbonyl, R 2 is phenyl, R 3 is methyl, R 6 is hydrogen and R 7 is hydrogen.
Skupina, ktorá má všetky tieto preferované substituenty, je 3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-aI skupina.The group having all these preferred substituents is a 3-methyl-4-oxo-phenyl-4H-1-benzopyran-8-al group.
Preferované skupiny pre Z sú trimetylén a tetrametylén. Y výhodne predstavuje jednu alebo viac skupín Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 alebo Y42. B výhodne predstavuje jednu zo skupín BI alebo B3, predovšetkým l-(2-metoxyfenyl)-piperazinylovú skupinu.Preferred groups for Z are trimethylene and tetramethylene. Y preferably represents one or more Y2, Y3, Y37, Y40, Y41 or Y42. B preferably represents one of B1 or B3, in particular 1- (2-methoxyphenyl) -piperazinyl.
Konvenčné skratky, ktoré sú tu používané, zahŕňajú Me pre metyl, Et pre etyl, Ac pre acetyl, Alk pre alkyl, THF pre tetrahydrofurán, DMF pre dimctylformamid a DMSO pre dimetylsulfoxid.Conventional abbreviations used herein include Me for methyl, Et for ethyl, Ac for acetyl, Alk for alkyl, THF for tetrahydrofuran, DMF for dimethylformamide and DMSO for dimethylsulfoxide.
Adrenergná antagonistická aktivita zlúčenín podľa vynálezu ich robí použiteľnými ako činidlá pôsobiace na telesné tkanivo, predovšetkým bohaté na cq-adrenergné receptory (ako sú krvné cievy, prostata a uretra). V súlade s tým, anti-adrenergné zlúčeniny podľa vynálezu vyhodnotené na základe ich receptorového väzobného profilu, môžu byť vhodné ako terapeutické činidlá, napríklad na liečbu hypertenzie a ťažkostí pri močení spojených s obštruktívnymi poruchami spodného urinámeho traktu, zahŕňajúcich, ale neobmedzených tak, benignú hypertrofiu prostaty.The adrenergic antagonistic activity of the compounds of the invention makes them useful as agents affecting the body tissue, particularly rich in β-adrenergic receptors (such as blood vessels, prostate and urethra). Accordingly, the anti-adrenergic compounds of the invention, evaluated on the basis of their receptor binding profile, may be useful as therapeutic agents, for example, for the treatment of hypertension and urinary disorders associated with obstructive lower urinary tract disorders, including but not limited to benign hypertrophy prostate.
Serotoninergná aktivita zlúčenín podľa vynálezu ich robí vhodnými ako činidlá pôsobiace na tkanivo, zvlášť v centrálnom nervovom systéme, kde pôsobia 5HT1A receptory. O 5HT |A receptoroch sa predpokladá, že regulujú pôsobenie a uvoľňovanie serotonínu, ako i uvoľňovanie iných neuromediátorov a boli zistené tak pre-, ako i postsynaptické. Zlúčeniny podľa vynálezu majú biologickú aktivitu v blokovaní väzieb medzi týmito receptormi a ich rôznymi špecifickými ligandmi (napr. serotonínom). V súlade s tým, zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré interagujú s 5HT]a receptorom (vyhodnotené na základe ich receptor väzobného profilu), môžu byť vhodnými terapeutickými činidlami pri liečbe stavu úzkosti a depresie.The serotoninergic activity of the compounds of the invention makes them suitable as tissue-acting agents, especially in the central nervous system where 5HT 1A receptors act. O 5HT A receptors are thought to regulate the action and release of serotonin, as well as the release of other neuromediators, and have been found both pre- and postsynaptic. The compounds of the invention have biological activity in blocking the binding between these receptors and their various specific ligands (e.g. serotonin). Accordingly, compounds of the invention that interact with the 5HT 1 and receptor (evaluated based on their receptor binding profile) may be useful therapeutic agents in the treatment of anxiety and depression.
Je prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu (predovšetkým tie, ktoré majú afinitu tak pre araderenergné, ako i pre 5HT1A-sérotonínergné receptory) majú vysokú selektivitu pre savčí spodný urinámy trakt, t.j. sú v podstate aktívnejšie pri antafonizovaní uretrálnych kontrakcií ako pri znižovaní krvného tlaku. Naopak, známe arantagonisty ako je prazosín, ktorý je l-(4-amino-6,7-di-metoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazín (GB 1156973) nemajú takú selektivitu (a v skutočnosti spôsobujú hypotenziu, ako najbežnejší vedľajší účinok), zatiaľ čo flavonové deriváty, štruktúrne podobné flavoxátu, ako je terflavoxát, ktorým je 8-( 1, l-dimetyl-2-piperidíno-etoxykarbonyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán-hydrochlorid (EP 0072620), nepôsobí uretrálne kontrakcie. Prirodzene zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré nie sú selektívne pre spodný urinámy trakt, sú preferované ako antihypertenzívne činidlá, ale i selektívne zlúčeniny môžu byť často použité ako antihypertenzíva pre ich nízku toxicitu.Surprisingly, the compounds of the invention (particularly those that have an affinity for both the R and aderenergné, as well as the 5-HT 1A receptors -sérotonínergné) have a high selectivity for the mammalian lower urinary tract, i.e. they are substantially more active in antagonizing urethral contractions than in lowering blood pressure. In contrast, known α r antagonists such as prazosin, which is 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- (2-furoyl) -piperazine (GB 1156973), do not have such selectivity (av indeed, they cause hypotension (the most common side effect), while flavone derivatives structurally similar to flavoxate, such as terflavoxate, which is 8- (1,1-dimethyl-2-piperidinoethoxycarbonyl) -3-methyl-4-oxo 2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride (EP 0072620), does not cause urethral contractions. Naturally, the compounds of the invention, which are not selective for the lower urine tract, are preferred as antihypertensive agents, but selective compounds can often be used as antihypertensive agents because of their low toxicity.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú dobrý antagonistický účinok proti kontrakciám na prúžkoch krysieho mechúra indukovaného chloridom draselným. Tento efekt môže byť prisudzovaný kalciovej antagonistickej aktivite a robí nové zlúčeniny použiteľnými ako spasmolytiká spodného urinámeho traktu (t. j. vhodnými pri liečbe urinárnej inkontinencie, syndrómu nutkania a podobných iných porúch).The compounds of the invention also have good antagonistic activity against potassium chloride induced bladder contractions. This effect may be attributed to calcium antagonist activity and makes the novel compounds useful as lower urinary tract spasmolytics (i.e., useful in the treatment of urinary incontinence, urge syndrome, and the like).
Väčšina zlúčenín podľa vynálezu má nízku toxicitu. Môžu tak byť použité vo väčších množstvách, výhodne tak, že je často kompenzovaná relatívne nízka hladina aktivity, ktorú niektoré z týchto zlúčenín majú. Prirodzene sú preferované tie zlúčeniny, ktoré majú tak vysokú aktivitu, ako i nízku toxicitu.Most of the compounds of the invention have low toxicity. Thus, they can be used in larger amounts, preferably by often compensating for the relatively low level of activity some of these compounds possess. Naturally, those compounds having both high activity and low toxicity are preferred.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu, alebo prodrug, enantiomér, diastereoizomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú soľ takej zlúčeniny v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.The invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, or a prodrug, enantiomer, diastereoisomer, N-oxide or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
Syntéza zlúčenín podľa vynálezu.Synthesis of compounds of the invention.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne pripravené (okrem tých, kde skupiny R6 a substituenty na R2 sú OH, NH2 alebo aminoalkyl a Y=Y15 alebo Y29) nasledovne :Compounds of the invention can generally be prepared (except where R 6 and the substituents on R 2 are OH, NH 2 or aminoalkyl and Y = Y 15 or Y 29) as follows:
Postup a:Procedure a:
Kondenzáciou zlúčenín vzorca Fl-Y-Z-L, kde L predstavuje atóm halogénu alebo odštiepiteľnú skupinu, ako je tosyloxyskupina, so zlúčeninou vzorca H-B. Kondenzácia sa výhodne, ale nie nevyhnutne, vykonáva pri teplote v rozmedzí 20 - 140 °C v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo metanol, obvykle za prítomnosti bázy ako je uhličitan draselný. Takéto kondenzácie sú ilustrované v príkladoch 1 až 3, 7 až 9, 11 13 až 16, 21, 23 až 31, 38 až 42, 46 až 49, 54 až 59, 69, 73, 77, 78 a 84 ďalej. Pozri tiež Gibsonova kapitola v Patai, The Chemistry of the Amino Group, str. 45 et seq., Wiley Interscience, New York, 1968.Condensation of compounds of formula F1-Y-Z-L, wherein L represents a halogen atom or a leaving group such as a tosyloxy group, with a compound of formula H-B. The condensation is preferably, but not necessarily, carried out at a temperature in the range of 20-140 ° C in a polar solvent such as dimethylformamide or methanol, usually in the presence of a base such as potassium carbonate. Such condensations are illustrated in Examples 1 to 3, 7 to 9, 11 13 to 16, 21, 23 to 31, 38 to 42, 46 to 49, 54 to 59, 69, 73, 77, 78 and 84 below. See also Gibson's chapter in Patai, The Chemistry of the Amino Group, p. 45 et seq., Wiley Interscience, New York, 1968.
Alternatívnou metódou na prípravu zlúčenín podľa vynálezu je kondenzácia (za rovnakých podmienok, ako sú o písané v predchádzajúcom odstavci) zlúčeniny Fl-Y-H so zlúčeninou L-Z-B, kde L má definovaný význam. Táto koncenzácia je ilustrovaná v príkladoch 5, 6, 66, 79 a 81 ďalej. Týmto spôsobom, môžu byť pripravené tiež zlúčeniny s Y = Y15 alebo Y29 (pozri Gibsonova kapitola v Patai, supra).An alternative method for preparing the compounds of the invention is by condensation (under the same conditions as described in the previous paragraph) of compound F1-Y-H with compound L-Z-B, wherein L is as defined above. This condensation is illustrated in Examples 5, 6, 66, 79 and 81 below. In this way, compounds with Y = Y15 or Y29 can also be prepared (see Gibson's chapter in Patai, supra).
Zlúčeniny vzorca (I), nesúce NH2 skupinu v R() alebo ako substituent v R2, môžu byť pripravené redukciou zodpovedajúcich zlúčenín I, kde Rf) alebo substituent v R2 sú NO2 skupiny. Takáto redukcia môže byť vykonaná :Compounds of formula (I) bearing an NH 2 group in R () or as a substituent in R 2 may be prepared by reduction of the corresponding compounds I, wherein R f) or a substituent in R 2 are NO 2 groups. Such a reduction can be carried out:
- s Ni-Raney-katalyzátorom v protickom rozpúšťadle vybranom z metanolu, etanolu, izopropanolu, vody a ich zmesí alebo- with Ni-Raney catalyst in a protic solvent selected from methanol, ethanol, isopropanol, water and mixtures thereof, or
- s SnCl2, H2O, prípadne za prítomnosti kyseliny chlorovovodíkovej, buď v protickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, voda, kyselina octová a ich zmesi alebo v aprotickom rozpúšťadle ako je etylacetát, alebo- with SnCl 2 , H 2 O, optionally in the presence of hydrochloric acid, either in a protic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, water, acetic acid and mixtures thereof or in an aprotic solvent such as ethyl acetate, or
- s Fe a vodnou kyselinou chlorovodíkovou v protickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, izopropanol, voda a ich zmesi.with Fe and aqueous hydrochloric acid in a protic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, water and mixtures thereof.
Teploty uvedených reakcií budú volené v rozmedzí 20 a 100 °C (J. March, Advaced Organic Chemistry', III. vydanie, str. 1103, Wiley Interscience, 1985). Príklady tejto redukcie sú uvedené v príkladoch 94 a 124.The temperatures of these reactions will be selected between 20 and 100 ° C (J. March, Advaced Organic Chemistry ', 3rd edition, p. 1103, Wiley Interscience, 1985). Examples of this reduction are given in Examples 94 and 124.
Zlúčeniny vzorca (I) s NHAlk skupinou ako R6 substituentom môžu byť pripravené monoalkyláciou, vychádzajúcou zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín vzorca (I), kde R6 = NH2. Napríklad môže najprv byť vykonaná reakcia aminozlúčeniny vzorca (I) s nadbytkom anhydridu kyseliny trifluóroctovej, potom reakcia získaného trifluóracetylderivátu s alkyl-L činidlom a nakoniec odstránenie chrániacich skupín takto získaného trifluóracetylalkylovaného derivátu spracovaním s uhličitanom draselným v metanole alebo s borohydridom sodným v metanole alebo dimetylsulfoxide. Tieto reakcie sú opísané v príkladoch 32 a 33, kde boli vykonané na Y skupinách.Compounds of formula (I) with an NHAlk group as R 6 substituent may be prepared by monoalkylation starting from the corresponding starting compounds of formula (I) wherein R 6 = NH 2 . For example, the amino compound of formula (I) may first be reacted with an excess of trifluoroacetic anhydride, followed by reaction of the obtained trifluoroacetyl derivative with an alkyl-L reagent and finally deprotection of the trifluoroacetyl alkylated derivative thus obtained by treatment with potassium carbonate in methanol or sodium borohydride. These reactions are described in Examples 32 and 33, where they were performed on Y groups.
Alternatívne, zlúčeniny vzorca (I) s NHAlk alebo N(Alk)2 skupinami, ako substituentami alebo ako substituent fenylovej skupiny v R2, môžu byť získané alkyláciou zodpovedajúcich východiskových zlúčenín vzorca (I), kde R6 = NH2, s vhodnými alkanalmi za prítomnosti redukčného činidla, ako je kyanoborohydrid sodný. Opisy týchto reakcií sú uvedené v príkladoch 96 a 97.Alternatively, compounds of formula (I) with NHAlk or N (Alk) 2 groups as substituents or as a phenyl group substituent in R 2 may be obtained by alkylation of the corresponding starting compounds of formula (I) wherein R 6 = NH 2 , with suitable alkanals in the presence of a reducing agent such as sodium cyanoborohydride. Descriptions of these reactions are given in Examples 96 and 97.
Zlúčeniny, nesúce OH skupinu ako R6 alebo ako substituent v R2, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich východiskových zlúčenín vzorca (I) alkoxy-substituovaných v uvedených polohách. Toto môže byť vykonané spracovaním východiskových zlúčenín napríklad BBr3 v dichlórmetáne pri 0 - 40 °C (T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 87, Wiley Interscience, 1981) alebo podľa iných metód opísaných v tej istej citácii.Compounds bearing an OH group as R 6 or as a substituent in R 2 can be prepared from the corresponding starting compounds of formula (I) alkoxy-substituted at the indicated positions. This can be accomplished by treating the starting compounds, for example, BBr 3 in dichloromethane at 0-40 ° C (TWGreene, Protective Groups in Organic Synthesis, p. 87, Wiley Interscience, 1981) or according to other methods described in the same reference.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde — predstavuje jednoduchú väzbu môžu byť získané buď selektívnou hydrogenáciou zodpovedajúcich zlúčenín, kde — predstavuje dvojnú väzbu, alebo konverziou vhodných východiskových materiálov, v ktorých 2,3-väzba je už nasýtená, takéto látky sú pripraviteľné podľa reakčných schém 4, 6 až 9, 11, 12 a 14. Posledný z uvedených spôsobov je ilustrovaný v príklade 87 a je zvlášť preferovaný, keď zlúčenina obsahuje nitroskupinu, pretože hydrogenáciou môže byť nitro skupina prevedená na aminokyselinu. Selektívne hydrogenácie môžu byť uskutočnené za alternatívneho použitia :Compounds of formula (I) wherein - represents a single bond can be obtained either by selective hydrogenation of the corresponding compounds, wherein - represents a double bond, or by conversion of suitable starting materials in which the 2,3-bond is already saturated, such compounds are obtainable by reaction Schemes 4, 6 to 9, 11, 12 and 14. The latter of these methods is illustrated in Example 87 and is particularly preferred when the compound contains a nitro group, because by hydrogenation the nitro group can be converted to an amino acid. Selective hydrogenations can be carried out using alternatives:
- vodíka za prítomnosti katalyzátora na báze kovu alebo oxidu kovu (napr. palládia na uhlí alebo oxidu platičitého) v protickom rozpúšťadle pri 20 - 120 °C (E. H. Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, zv. IVB, str. 903, Elsevier, 1959), alebohydrogen in the presence of a metal or metal oxide catalyst (e.g. palladium on carbon or platinum oxide) in a protic solvent at 20-120 ° C (EH Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVB, p. 903, Elsevier, 1959 ), or
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
- di(izobutyl)alumíniumhydridu v aprotickom rozpúšťadle (napr. tetrahydrofuráne a/alebo dichlórmetáne) pri -70 až 0 °C (H. Sarges a kol., J. Med. Chem., 33, 1859, 1990).di (isobutyl) aluminum hydride in an aprotic solvent (e.g. tetrahydrofuran and / or dichloromethane) at -70 to 0 ° C (H. Sarges et al., J. Med. Chem., 33, 1859, 1990).
Zlúčeniny, v ktorých W predstavuje hydroxymetylénovú skupinu a 2,3-väzba je nasýtená, môžu byť získané redukciou bórohydridom sodným zodpovedajúcich zlúčenín, kde W predstavuje karbonylovú skupinu a 2,3-väzba je nasýtená, ako je uvedené ďalej v príklade 123.Compounds in which W represents a hydroxymethylene group and the 2,3-bond is saturated can be obtained by reduction with sodium borohydride of the corresponding compounds wherein W represents a carbonyl group and the 2,3-bond is saturated as set forth in Example 123 below.
V niektorých prípadoch môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripravená konverziou iných (východiskových) zlúčenín podľa vynálezu. Takéto konverzie zahŕňajú: postup b : Fl-CO-Z-B -> F1-CH(OH)-Z-B redukciou, ako je ilustrované ďalej v príkladoch 17 až 20, postup c : F1 -CH(OH)-Z-B —> F1 -CH(Oalky 1)-Z-B eterifikáciou, ako je ilustrované v príklade 22, postup d : Fl-(CH2)n-NH-Z-B -> Fl(CII2)n-N(CH3)-Z-B kde n = 0 alebo 1, N-metyláciou, ako je ilustrované v príklade 35, postup e : F1 -(CH2)n-NH-Z-B -> F1 -(CH2)n-N(COCH3)-Z-B kde n=0 alebo 1, N-acyláciou ako je ilustrované ďalej v príklade 36, postup f: F1 -(CH2)n-NH-Z-B -> F1 -(CH2)„-N(CONH2)-Z-B, kde n=0 alebo 1, reakcia s izokyanátom draselným, ako je ilustrované v príklade 50 ďalej, postup g: Fl-CH(OH)-Z-B-> Fl-CO-Z-B oxidáciou, ako je ilustrované ďalej v príklade 51, postup h : Fl-Y-Z-B -> Fl-Y-Z-B(N-oxid) oxidáciou, ako je ilustrované ďalej v príkladoch 43 a 122, postup i : H2N-F1-Y-Z-B CH3CONH-F1-Y-Z-B (kde H2N-F1 predstavuje F1 skupinu, v ktorej Ró je aminoskupina alebo R2 obsahuje aminoskupinu) s použitím N-acylačnej metódy opísanej v príkladoch 36 a 95).In some cases, a compound of formula (I) may be prepared by converting other (starting) compounds of the invention. Such conversions include: process b: F1-CO-ZB -> F1-CH (OH) -ZB by reduction as illustrated in Examples 17-20 below, process c: F1 -CH (OH) -ZB -> F1 -CH (Oalkyl 1) -ZB by etherification, as illustrated in Example 22, Procedure d: Fl- (CH 2 ) n -NH-ZB → Fl (Cl 2 ) n -N (CH 3 ) -ZB where n = 0 or 1, the N-methylation as illustrated in Example 35, Method e: 1 - (CH 2) n -NH-AB -> 1 - (CH 2) n N (COCH3) -ZB wherein n = 0 or 1, N -acyláciou as illustrated below in Example 36, procedure F: 1 - (CH 2) n -NH-AB -> 1 - (CH2) "- N (CONH 2) -ZB wherein n = 0 or 1, the reaction with potassium isocyanate as illustrated in Example 50 below, procedure g: Fl-CH (OH) -ZB-> Fl-CO-ZB by oxidation as illustrated below in Example 51, procedure h: Fl-YZB -> Fl- YZB (N-oxide) by oxidation as illustrated in Examples 43 and 122 below, Procedure i: H 2 N-F1-YZB CH 3 CONH-F1-YZB (wherein H 2 N-F1 represents an F1 group in which R 6 is amino or R 2 contains an amino group) using the N-acyl The method of Example 36 and 95).
postup j: F1(R«=NH2)-Y-Z-B—>Fl(Ré = CH3SO2NH)-Y-Z-B amidifíkáciou s použitím metódy opísanej v príklade 112.Procedure j: F1 (R 6 = NH 2) -YZB → Fl (R 6 = CH 3 SO 2 NH) -YZB by amidification using the method described in Example 112.
postup k:procedure to:
aleboor
aleboor
N-alkyláciou s použitím postupu opísaného v príkladoch 35 a 62.N-alkylation using the procedure described in Examples 35 and 62.
Niektoré zlúčeniny môžu byť pripravené ďalšími reakciami. Napríklad tie, kde Z obsahuje hydroxysubstituent, môžu byť pripravené ďalej cez epoxyskupinu.Some compounds may be prepared by further reactions. For example, those wherein Z contains a hydroxy substituent may be prepared further via an epoxy group.
postup 1 :Procedure 1:
fi-y-ch2-ch-ch2 + h-b —> fl-y-ch2-ch(oh)-ch2-b ofi-y-ch 2 -ch-ch 2 + hb-> fl-y-ch 2 -ch (oh) -ch 2 -bo
ako je ilustrované v príklade 45.as illustrated in Example 45.
Ďalšia reakcia cez dvojitú väzbu je tiež možná, napr.: postup n : F1-Y-CH=CH2 + H-B -> F1-Y-CH2-CH2-B, ako je ilustrované v príkladoch 37, 63 a 82.Further reaction via a double bond is also possible, e.g. .: Path n: F1-Y-CH = CH2 + HB -> F1-y-CH2-CH2-B as illustrated in Examples 37, 63 and 82.
Iné schémy syntézy zahŕňajú tvorbu Y, Z alebo B počas reakcie, napríklad :Other synthesis schemes include the formation of Y, Z, or B during the reaction, for example:
postup n : F1 -(X)-(Q)-C 1 +A-HN-Z-B -> F1-(X)-(Q)N(A)-Z-B (kde X = väzba, CH2 alebo CH=CH, Q = CO alebo SO2, a A = H, alkyl alebo OPr, kde Pr je chrániaca skupina), ako je opísané v príklade 12 (zvlášť preferované) a v príkladoch 60, 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129 a 130).Procedure N: 1 - (X) - (Q) -C 1 + A-HN-ss -> F1- (X) - (Q) N (A) -ZB (wherein X = bond, CH2 or CH = CH , Q = CO or SO 2 , and A = H, alkyl or OPr, where Pr is a protecting group) as described in Example 12 (particularly preferred) and in Examples 60, 61, 64, 67, 68, 72, 87, 88, 93, 98, 116, 129, and 130).
Rovnaké zlúčeniny môžu byť tiež pripravené inými postupmi, ktoré zahŕňajú :The same compounds can also be prepared by other methods, including:
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B za prítomnosti kopulačného činidla (napr. dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-karbonyldiimidazolu alebo dietylkyanosfonátu) prípadne za prítomnosti promotujúccho činidla (napr. 4-dimetylaminopyridín alebo N-hydroxybenzotriazol) v aprotickom alebo chlórovanom rozpúšťadle (napr. dimetylformamide, chloroforme) pri -10/140 °C (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962, Doherty a kol., J. Med. Chem., 35, 9, 1992, Staab a kol., Newer Methods Prep. Org. Chem., 5, 61, 1968, Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 39, 3236, 1991), ako je ilustrované v príkladoch 80, 86, 89, 90, 92, 99 až 111, 113 až 115, 117 až 119 a 128.F1- (X) -COOH + A-NH-ZB in the presence of a coupling agent (e.g. dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbonyldiimidazole or diethylcyanosphonate) optionally in the presence of a promoter (e.g. 4-dimethylaminopyridine or N-hydroxybenzotriazole) in aprotic or chlorinated solvent (e.g., dimethylformamide, chloroform) at -10/140 ° C (Albertson, Org. React., 12, 205-218, 1962, Doherty et al., J. Med. Chem., 35, 9, 1992, Staab et al., Newer Methods Prep. Org. Chem., 5, 61 (1968), Ishihara, Chem. Pharm. Bull., 39, 3236, 1991), as illustrated in Examples 80, 86, 89, 90, 92. , 99 to 111, 113 to 115, 117 to 119 and 128.
F1-(X)-COOH + A-NH-Z-B bez rozpúšťadla pri 150 až 220 °C (Mitchell a kol., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) alebo vo vysokovriacich éterických rozpúšťadlách (napr. diglyme); Fl-(X)-COO-Alk + A-NH-Z-B prípadne za prítomnosti kopulačného činidla (napr. trimetylalumínia) v aprotickom a/alebo chlórovanom rozpúšťadle (napr. hexáne, dichlórmetáne) pri -10/80 °C, alebo bez rozpúšťadiel pri 80 - 180 °C (S.M.Weinreb a kol., Tetrahedron, 4171. 1977); M.F.Lipton a kol., Org. Synth. 59, 49, 1979); Fl(X)-COOH + alkylchlórformiát za prítomnosti terciámeho amínu (napr. trietylamínu) s nasledujúcim prídavkom A-NH-Z-B pri 0 - 80 °C; prípadne môže byť pridané promotujúce činidlo (napr. 1-hydroxypiperidín) pred prídavkom amínu (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).F1- (X) -COOH + A-NH-ZB without solvent at 150-220 ° C (Mitchell et al., J. Am. Chem. Soc., 53, 1879, 1931) or in high-boiling ethereal solvents (e.g. diglyme); Fl- (X) -COO-Alk + A-NH-ZB optionally in the presence of a coupling agent (e.g. trimethylaluminium) in an aprotic and / or chlorinated solvent (e.g. hexane, dichloromethane) at -10/80 ° C, or without solvents at 80-180 ° C (SMWeinreb et al., Tetrahedron, 4171, 1977); M. F. Lipton et al., Org. Synth. 59, 49 (1979); Fl (X) -COOH + alkyl chloroformate in the presence of a tertiary amine (e.g. triethylamine) followed by addition of A-NH-Z-B at 0-80 ° C; optionally, a promoter (e.g., 1-hydroxypiperidine) may be added prior to addition of the amine (Albertson, Org. React., 12, 157, 1962).
postup o : F1-COC1 + HS-Z-B F1-Y48-Z-B postup p : F1-COC1 + HO-Z-B -> F1-Y2-Z-B, ako je ilustrované ďalej v príklade 10.Procedure o: F1-COC1 + HS-Z-B F1-Y48-Z-B Procedure p: F1-COC1 + HO-Z-B → F1-Y2-Z-B as illustrated below in Example 10.
postup q : Fl-CHO + H2NO-Z-B -ž Fl-Yl 1-Z-B, ako je ilustrované ďalej v príklade 70.Procedure q: Fl-CHO + H 2 NO-ZB-to Fl-Y11-ZB as illustrated below in Example 70.
postup r Fl-CHO + A-NH-Z-B -> F1-CS-N(A)-Z-B (kde A = H alebo CH3) za prítomnosti síry v aprotickom rozpúšťadle, napr. DMF alebo pyridíne, pri 60 - 120 °C (M. Carmack a spol., Org. Reaction., 83, 1947, R.Benassi a kol., Org. Magn. Res., 15, 25, 1981), ako je ilustrované ďalej v príklade 83.Procedure R Fl-CHO + A-NH-ZB -> F1-CS-N (A) -ZB (wherein A = H or CH3) in the presence of sulfur in an aprotic solvent, e.g. DMF or pyridine, at 60-120 ° C (M. Carmack et al., Org. Reaction., 83, 1947, R.Benassi et al., Org. Magn. Res., 15, 25, 1981) such as illustrated further in Example 83.
postup s : F1-NH2 + HCO-Z-B -> F1-Y29-Z-B, ako je ilustrované ďalej v príklade 34.procedure: F1-NH 2 + HCO-AB -> F1-Y29-ZB, as illustrated below in Example 34th
postup t: Fl-Y-CHA - HO-CH2-B -» F1-Y-CH2-CH2B, ako je ilustrované ďalej v príklade 4.Procedure t: Fl-Y-CHA-HO-CH 2 -B- F1-Y-CH 2 -CH 2 B as illustrated below in Example 4.
postup u : F1-CH=CH-CONH2 + HOCH2-B -> F1-Y10-CH2-B postupprocedure: F1-CH = CH-CONH 2 + HOCH 2 -B -> F1-Y10-CH 2 -B
---> F1-Y-Z-B3 za podmienok redukcie ako sú ilustrované v príklade---> F1-Y-Z-B3 under reducing conditions as illustrated in the example
44.44th
postup w: F1-Y-Z-NH2 + L-(CH2)n-0Procedure W: F1-YZ-NH2-L- (CH2) n -0
---> F1-Y-Z-B3 ako je ilustrované v príkladoch 74, 75 a 76.F1-Y-Z-B3 as illustrated in Examples 74, 75 and 76.
ako je ilustrované v príklade 52.as illustrated in Example 52.
Fl-Y-Z-34 postup x:Fl-Y-Z-34 procedure x:
---> F1-Y-Z-B5 ako je ilustrované v príklade 65.F1-Y-Z-B5 as illustrated in Example 65.
Schéma 1Scheme 1
postup y: Fl-Y-Z-CHO + HB ---> Fl-Y-Z-B ako je ilustrované v príklade 53.Procedure y: Fl-Y-Z-CHO + HB --- > Fl-Y-Z-B as illustrated in Example 53.
Odborníkom v odbore bude zrejmé, že všetky uvedené postupy syntézy b) až y) by mohli byť zjednodušené za podmienky, že reagujúce medziprodukty nenesú ďalšie skupiny citlivé k rovnakým reaktantom (napr. CO, NH2, NHAlk alebo OH skupiny). Zlúčeniny vzorca (I), nesúce také reaktívne skupiny, môžu byť pripravené postupmi b) až y) s tou podmienkou, že reaktívne skupiny prítomné vo východiskových materiáloch sú vopred chránené a potom sú po reakcii chrániace skupiny odstránené, ako ilustruje príklad 71. Niektoré príklady ochrany a odstránenie chrániacich skupín pre rôzne reaktívne skupiny môžu byť nájdené v T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 (2. vydanie 1991).It will be appreciated by those skilled in the art that all of the above synthetic routes (b) to (y) could be simplified provided that the reactive intermediates do not carry additional groups sensitive to the same reactants (e.g., CO, NH 2 , NHAlk or OH groups). Compounds of formula (I) bearing such reactive groups may be prepared by processes b) to y) provided that the reactive groups present in the starting materials are pre-protected and then deprotected after the reaction, as illustrated in Example 71. Some examples protection and deprotection for various reactive groups can be found in TWGreen, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 (2nd edition 1991).
Alternatívne, nereaktívne skupiny (napr. NO2) môžu byť ponechané nepremenené počas prvej reakcie a potom premenené na niektorú reaktívnu skupinu (napr. NH2), ako konečný stupeň postupu. Pozri napr. postup a).Alternatively, non-reactive groups (e.g., NO 2 ) can be left unconverted during the first reaction and then converted to a reactive group (e.g., NH 2 ) as a final step in the process. See e.g. Procedure (a).
Technika syntézy bude závisieť od požadovanej zlúčeniny, ktorá sa syntetizuje, ale postup n) je všeobecne preferovaný pre zlúčeniny, ktoré nim môžu byť vyrobené. Prídavné syntetické metódy budú odborníkom v odbore zrejmé.The synthesis technique will depend on the desired compound being synthesized, but process n) is generally preferred for compounds that can be produced by them. Additional synthetic methods will be apparent to those skilled in the art.
Východiskové materiályStarting materials
Východiskové materiály (Fl-Y-Z-L a Fl-Y-H a iné) použité v opísaných prípravách, môžu byť samotné pripravené z jednoduchých zlúčenín, ako je Fl-COOH, Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 a Fl-OH transformáciami známymi odborníkom v odbore. Mnoho takýchto transformácií je podrobne ďalej opísaných. Mnoho z týchto jednoduchých zlúčenín (Fl-COOH, Fl-CHO,’ F1-COC1, F1-NH2 a Fl-OH) je komerčne dostupných alebo ich syntéza je uvedená v literatúre. Tie, ktoré sú nedostupné, môžu byť syntetizované podľa jednej alebo viacerých z nasledujúcich reakčných schém 1 až 16.The starting materials (Fl-YZL and Fl-YH and the like) used in the above preparations may themselves be prepared from simple compounds such as Fl-COOH, Fl-CHO, F1-COC1, F1-NH2 and Fl-OH by transformations known to those those skilled in the art. Many such transformations are described in detail below. Many of these simple compounds (Fl-COOH, Fl-CHO, "COC1-F1, F1-NH2 and Fl-OH) are commercially available or their synthesis reported in the literature. Those that are unavailable can be synthesized according to one or more of the following Reaction Schemes 1 to 16.
Reakčná schéma 1 vedie k zlúčeninám, v ktorých W predstavuje karbonylovú skupinu a X predstavuje atóm kyslíka.Reaction Scheme 1 leads to compounds in which W represents a carbonyl group and X represents an oxygen atom.
A = co2ch3, co2c2h5, no2, ch=chch3,A = co 2 ch 3 , co 2 c 2 h 5 , no 2 , ch = chch 3 ,
B = CO2H, NH2.B = CO 2 H, NH 2 .
Stupeň laGrade la
Postup bez izolácie medziproduktu fenylesteru :Procedure without isolation of the phenyl ester intermediate:
- R3CH2COC1 alebo (R3CH2CO)2O a Lewisova kyselina (napr. A1C13 alebo ZnCl2), bez rozpúšťadla alebo v apritickom rozpúšťadle (napr. nitrobenzéne alebo chlórovanom rozpúšťadle) pri 20- 180 °C.- R 3 CH 2 COCl or (R 3 CH 2 CO) 2 O and a Lewis acid (e.g. AlCl 3 or ZnCl 2 ), without solvent or in an apritic solvent (e.g. nitrobenzene or chlorinated solvent) at 20-180 ° C.
Postup s izoláciou medziproduktu fenylesteru :Procedure for isolation of the phenyl ester intermediate:
- R3CH2COC1 alebo (R3CH2CO)2O sa zahrieva s východiskovým materiálom alebo inými esterifikačnými metódami, ako je Schotten-Baumanova procedúra. Izolovaný ester sa potom zahrieva v nitrobenzéne alebo inom neprotickom rozpúšťadle (napr. chlórovanom rozpúšťadle), alebo bez akéhokoľvek rozpúšťadla, pri 20 - 180 °C, za prítomnosti Lewisovej kyseliny ako je A1C13 alebo ZnCl2 (A.M.Blatt, Org., React., 1, 342, 1942).- R 3 CH 2 COC 1 or (R 3 CH 2 CO) 2 O is heated with the starting material or other esterification methods such as the Schotten-Bauman procedure. The isolated ester is then heated in nitrobenzene or another non-protic solvent (e.g., chlorinated solvent), or without any solvent, at 20-180 ° C, in the presence of a Lewis acid such as AlCl 3 or ZnCl 2 (AMBlatt, Org., React., 1, 342 (1942).
Stupeň lbStep 1b
- R2COC1 alebo (R2CO)2O a R2COONa samotný alebo vo vysokovriacom neprotickom rozpúšťadle (ako je odichlórbenzén) pri 150 - 220 °C; táto reakcia tiež poskytne priamu transformáciu zlúčenín (2) na zlúčeniny (6), ak zlúčeniny (2) majú A = COOH;R 2 COCl or (R 2 CO) 2 O and R 2 COONa alone or in a high boiling non-protic solvent (such as dichlorobenzene) at 150-220 ° C; this reaction also provides a direct transformation of compounds (2) to compounds (6) when compounds (2) have A = COOH;
- R2C(OAlk)3 za prítomnosti HC1O4 pri 20 - 40 °C alebo v pyridíne za prítomnosti piperidínu pri 60 až 80 °C,- R 2 C (OAlk) 3 in the presence of HClO 4 at 20-40 ° C or in pyridine in the presence of piperidine at 60-80 ° C,
- R2COC1 alebo (R2CO)2O v chlórovanom rozpúšťadle pri -10 až 120 “C za prítomnosti bázy, ako je 1,8-diazabicykloundecen (DBU).- R 2 COCl or (R 2 CO) 2 O in a chlorinated solvent at -10 to 120 ° C in the presence of a base such as 1,8-diazabicycloundecene (DBU).
Stupeň lcGrade lc
- R2COC1 v pyridíne pri 20 - 100 °C alebo neprotickom rozpúšťadle pri 0-80 °C, prípadne za prítomnosti bázy, ako jeNET3 alebo 4-dimetylaminopyridín.R 2 COCl in pyridine at 20-100 ° C or a non-protic solvent at 0-80 ° C, optionally in the presence of a base such as NET 3 or 4-dimethylaminopyridine.
Stupeň 1 dStage 1 d
- K2CO3 v acetóne alebo metyletylketóne pri 20 - 80 °C,- K 2 CO 3 in acetone or methyl ethyl ketone at 20-80 ° C,
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
- NaH v DMSO alebo THF pri 0 - 40 °C,- NaH in DMSO or THF at 0-40 ° C,
- K.OH alebo terc, butoxid draselný v pyridíne pri 20 - 100 °C.KOH or tert-butoxide in pyridine at 20-100 ° C.
Stupeň 1 eStage 1 e
- HC1 alebo H2SO4 v AcOH za refluxu alebo v alkohole (MeOH, EtOH, izopropanol) pri 20 °C pri teplote refluxu,- HCl or H 2 SO 4 in AcOH at reflux or in alcohol (MeOH, EtOH, isopropanol) at 20 ° C at reflux temperature,
- CF3COOH v dichlórmetáne pri 20 - 40 °C,- CF3COOH in dichloromethane at 20-40 ° C,
- kyselina p-toluénsulfónová v bazéne alebo toluéne pod refluxom.p-toluenesulfonic acid in the pool or toluene under reflux.
Stupeň 1 fStage 1 f
- R2COC1 a K2CO3 alebo KOH vo vode a katalyzátor fázového prenosu v benzéne alebo toluéne pod refluxom,- R 2 COCl and K 2 CO 3 or KOH in water and phase transfer catalyst in benzene or toluene under reflux,
- R2COOAlk a lítium-bis(trimetylsilyl)amid alebo lítiumdiizopropylamid v THF pri -78 až 0 °C.R 2 COOAlk and lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide in THF at -78 to 0 ° C.
Stupeň 1 gGrade 1 g
Ak A je COOCH3 alebo COOC2H5 skupina : - NaOH vo vodnom EtOH pri 0 - 75 °C,When A is COOCH 3 or COOC 2 H 5 : - NaOH in aqueous EtOH at 0 - 75 ° C,
- LiOH vo vodnom DMF, MeOH alebo THF alebo ich zmesi pri 10 -100 °C,- LiOH in aqueous DMF, MeOH or THF or mixtures thereof at 10 -100 ° C,
- HC1 v aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán pri 60 - 120 °C.HCl in an aprotic solvent such as dioxane at 60-120 ° C.
AkAjeNO2:AkAjeNO 2 :
- redukcia pomocou Ni-Raney katalyzátora v protickom rozpúšťadle (napr. izopropanole) alebo zmesi protických rozpúšťadiel pri 20 - 100 °C,- reduction with Ni-Raney catalyst in a protic solvent (eg isopropanol) or a mixture of protic solvents at 20 - 100 ° C,
- redukcia vodíkom a katalyzátorom (napr. Ni-Raney alebo Pd/C) v protickom rozpúšťadle (napr. MeOH2, EtOH, izopropanole alebo ich zmesi) pri 20 - 100 °C,- reduction with hydrogen and a catalyst (e.g. Ni-Raney or Pd / C) in a protic solvent (e.g. MeOH 2 , EtOH, isopropanol or mixtures thereof) at 20-100 ° C,
- redukcia pomocou SnCl2 za prítomnosti vodného HC1 v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pri 20 - 100 °C.reduction with SnCl 2 in the presence of aqueous HCl in a protic solvent (e.g. AcOH) at 20-100 ° C.
- redukcia za prítomnosti Fe a vodného HC1 v protickom rozpúšťadle pri 20 - 100 °C.reduction in the presence of Fe and aqueous HCl in a protic solvent at 20-100 ° C.
Ak A je CH=CHCH3 skupina :If A is CH = CHCH 3 group:
- oxidácia pomocou Na2Cr2O7 alebo iných oxidačných činidiel ako je KMnO4 v acetóne/H2SO4 pri 0-100 °C.oxidation with Na 2 Cr 2 O 7 or other oxidizing agents such as KMnO 4 in acetone / H 2 SO 4 at 0-100 ° C.
Reakčná schéma 2 vedie k zlúčeninám, v ktorých X predstavuje atóm síry alebo sulfinylovú alebo sulfonylnovú skupinu a W predstavuje karbonylovú skupinu. Východiskové o-markaptobenzoáty (1) sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené známymi metódami, napríklad transformáciou zodpovedajúcich O-alkoxykarbonyl-benzendiazoniových solí po spracovaní s etylxantátom draselným (M.S.Cohen akol., J.Org. Chem., 18, 1394, 1953).Reaction Scheme 2 leads to compounds in which X represents a sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group and W represents a carbonyl group. The starting o-mercaptobenzoates (1) are commercially available or can be prepared by known methods, for example by transformation of the corresponding O-alkoxycarbonylbenzenediazonium salts after treatment with potassium ethylxanthate (MSCohen et al., J. Org. Chem., 18, 1394, 1953) .
Stupeň 2aStage 2a
- R2COCH(R3)CN alebo R2COCH(R3)COOAlk v kyseline polyfosforečnej pri 50 - 120 °C,- R 2 COCH (R 3 ) CN or R 2 COCH (R 3 ) COOAlk in polyphosphoric acid at 50 - 120 ° C,
- R2C^C-COOAlk a A12O3 v aprotickom rozpúšťadle (napr. Et2O) pri 0-40 °C,- R 2 C ^C-COOAlk and Al 2 O 3 in an aprotic solvent (eg Et 2 O) at 0-40 ° C,
- R2C=C-COOAlk a báza v aprotickom rozpúšťadle (napr. THF alebo DMF) pri 20- 140 °C.R 2 C = C-COOAlk and a base in an aprotic solvent (e.g. THF or DMF) at 20-140 ° C.
Posledné dve možnosti sú obe nasledované spracovaním s kyselinou polyfosforečnou pri 50 - 120 °C.The latter two options are both followed by treatment with polyphosphoric acid at 50-120 ° C.
Stupeň 2bStage 2b
- NaOH vo vodnom EtOH pri 40 - 75 °C, - LiOH vo vodnom DMF pri 40- 100 °C.NaOH in aqueous EtOH at 40-75 ° C, LiOH in aqueous DMF at 40-100 ° C.
Stupeň 2cStage 2c
- stechiometricky 30 % H2O2 v AcOH pri 25 - 60 °C,- Stoichiometric 30% H 2 O 2 in AcOH at 25-60 ° C,
- kyselina m-chlórbenzoová v chloroforme pri 0 - 30 °C.m-chlorobenzoic acid in chloroform at 0-30 ° C.
Stupeň 2dStage 2d
- 30 % H2O2 v AcOH pri 50 - 80 °C.- 30% H 2 O 2 in AcOH at 50-80 ° C.
Reakčná schéma 3 vedie k zlúčeninám (2), v ktorých R7 predstavuje metoxyskupinu, W predstavuje karbonylovú skupinu a X predstavuje atóm kyslíka alebo síry. Zlúčeniny (1) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 1 a 2 tak, že sa vychádza z vhodných fenolov alebo tiofenolov (nesubstituovaných v polohe 2 alebo 6 COOAlk alebo NO2).Reaction Scheme 3 leads to compounds (2) wherein R 7 is methoxy, W is carbonyl and X is oxygen or sulfur. Compounds (1) can be prepared according to Reaction Schemes 1 and 2 starting from suitable phenols or thiophenols (unsubstituted at the 2 or 6 position of COOAlk or NO 2 ).
Stupeň 3 aStage 3 a
- HCHO a plynný HC1 a AcOH, obsahujúci vodný HC1 (d= 1,18) pri 50 - 100 °C (P.Da Re a kol., Ann., Chim., 46, 904, 1956).HCHO and HCl gas and AcOH containing aqueous HCl (d = 1.18) at 50-100 ° C (P.Da Re et al., Ann., Chim., 46, 904, 1956).
Táto metóda môže byť použitá, ak R3 je iný ako H, alebo CH2OH.This method can be used when R 3 is other than H or CH 2 OH.
Jednoduché 2,3-dihydro-medziprodukty jednoduchá väzba) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 4 s tou podmienkou, že iné reaktívne skupiny, ktoré by mohli byť prítomné (napr. NH2, OH) boli vopred chránené, ako už bolo opísané. Zlúčeniny (4) takto získané môžu byť prevedené na zodpovedajúce deriváty s A = COOH alebo NH2 podľa metódy zo stupňa lg.Simple 2,3-dihydro intermediates (single bond) can be prepared according to Reaction Scheme 4, provided that other reactive groups that might be present (e.g., NH 2 , OH) have been protected beforehand as previously described. The compounds (4) thus obtained can be converted to the corresponding derivatives with A = COOH or NH 2 according to the method of step 1g.
Schéma 4Scheme 4
Stupeň 4aStep 4a
- R2-CHO, vodný NaOH v EtOH alebo inom protickom rozpúšťadle,- R 2 -CHO, aqueous NaOH in EtOH or another protic solvent,
- R2-CHO, NaH alebo terc.butoxid draselný v THF (alebo inom dipolámom aprotickom rozpúšťadle) pri 0-150 °C.- R 2 CHO, NaH or potassium t-butoxide in THF (or another dipolar aprotic solvent) at 0-150 ° C.
Stupeň 4bStep 4b
- minerálna kyselina (napr. HC1 alebo H2SO4 vo vode alebo inom protickom rozpúšťadle (napr. EtOH, AcOH) pri 0 -100 °C.a mineral acid (e.g. HCl or H 2 SO 4 in water or another protic solvent (e.g. EtOH, AcOH) at 0 -100 ° C.
Stupeň 4cStep 4c
- R2-CHO, 0, IN až IN vodný NaOH alebo iná vhodná báza v protickom rozpúšťadle,- R 2 -CHO, 0, 1N to 1N aqueous NaOH or another suitable base in a protic solvent,
- R2-CHO, pyrolidín v protickom (napr. MeOH) alebo polárnom aprotickom rozpúšťadle pri 0 - 100 °C (H.J.Kabbe, Synthesis, 1978, str. 886).R 2 -CHO, pyrrolidine in protic (e.g. MeOH) or polar aprotic solvent at 0-100 ° C (HJ Kabbe, Synthesis, 1978, p. 886).
Stupeň 4dStage 4d
- lítiumdiizopropylamid v THF pri 0-20 °C, potom trimetylsilylchlorid a organická báza (napr. NEt3) (S. E. Kelly a kol., J.Org. Chem., 56, 1325, 1991).lithium diisopropylamide in THF at 0-20 ° C, then trimethylsilyl chloride and an organic base (e.g. NEt 3 ) (SE Kelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Stupeň 4eStep 4e
- R2-CHO v chlórovanom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) pri -78 °C, potom TiCl4 alebo Lewisova kyselina (S.E.Kelly a kol., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).R 2 -CHO in a chlorinated solvent (e.g. dichloromethane) at -78 ° C, then TiCl 4 or Lewis acid (SEKelly et al., J. Org. Chem., 56, 1325, 1991).
Stupeň 4fStage 4f
- lítiumdiizopropylamid v THF pri - 78 °C, potom R2-CHO (A. Banerij a kol., Tetrahedron Letter, 1979, 3685).lithium diisopropylamide in THF at -78 ° C, then R 2 -CHO (A. Baneri et al., Tetrahedron Letter, 1979, 3685).
Stupeň 4gGrade 4g
- R2-CH=CR3COC1, Lewisova kyselina (napr. A1C13) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. nitrobenzéne) alebo bez rozpúšťadla pri 20- 180 °C.- R 2 -CH = CR 3 COCl, Lewis acid (e.g. AlCl 3 ) in a suitable solvent (e.g. nitrobenzene) or without solvent at 20-180 ° C.
Stupeň 4hGrade 4h
- R2CH=CR3COOAlk, trietylbenzylamoniumhydroxid v aprotickom rozpúšťadle (napr. benzéne) alebo bez rozpúšťadla) pri 50 - 150 °C; potom vodný NaOH v MeOH pri 20R 2 CH = CR 3 COOAlk, triethylbenzylammonium hydroxide in an aprotic solvent (e.g. benzene) or without solvent) at 50-150 ° C; then aqueous NaOH in MeOH at 20 ° C
- 50 °C alebo LiOH vo vodnom DMF. (V tomto prípade zlúčeniny s A = COOCH3 alebo COOC2H5 sú tiež hydrolyzované na zlúčeniny s A = COOH).50 ° C or LiOH in aqueous DMF. (In this case, compounds with A = COOCH 3 or COOC 2 H 5 are also hydrolyzed to compounds with A = COOH).
Stupeň 4iStep 4i
- koncentrovaná H2SO4 alebo P2O5 alebo polyfosforečná kyselina alebo Lewisova kyselina v nitrobenzéne alebo toluéne alebo bez rozpúšťadla pri 0-180 °C. (Tiež v tomto prípade sa objavuje hydrolýza A = COOAlk na A = COOH).- concentrated H 2 SO 4 or P 2 O 5 or polyphosphoric acid or Lewis acid in nitrobenzene or toluene or without solvent at 0-180 ° C. (Also in this case, hydrolysis of A = COOAlk to A = COOH occurs).
Jednoduché východiskové materiály, kde R3= OH alebo ORB, kde Rs je alkyl alebo aralkyl, môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 5, kde A má rovnaký význam ako v reakčnej schéme 1. Zlúčeniny (1) a (2) (ktoré sú rovnaké ako (2) a (4) v reakčnej schéme 4, ale s R3=H) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 4 s použitím ako východiskových látok vhodných fenolov alebo tiofenolov s R3 = H. Zlúčeniny (4) použité v reakčnej schéme 5 môžu byť pripravené známymi metódami zo zodpovedajúcich salycilátov alebo tiosalycilátov (pozri J. March, Advanced Organic Chemistry 486, John Wiley and Sons, New York, 1985, L. René a kol., Eur. .T. Med. Chem.-Chim.Ter., 4, 385, 1977 a tu citovaných prác). Substituent A v zlúčeninách (3) a (6) reakčnej schémy 5 môže byť transformovaný spôsobmi podľa stupňa 2g na substituent B, ako je definovaný v reakčne j schéme 1.Simple starting materials wherein R 3 is OH, or ORB where R is alkyl or aralkyl, can be prepared according to Reaction Scheme 5 wherein A is as defined in Reaction Scheme 1. Compounds (1) and (2) (which are the same as (2) and (4) in Reaction Scheme 4, but with R 3 = H) can be prepared according to Reaction Scheme 4 using suitable phenols or thiophenols with R 3 = H as starting materials. Compounds (4) used in the reaction of Scheme 5 may be prepared by known methods from the corresponding salycilates or thiosalycilates (see J. March, Advanced Organic Chemistry 486, John Wiley & Sons, New York, 1985, L. Rene et al., Eur. T. Med. Chem. Chim. Ter., 4, 385, 1977 and references cited therein). Substituent A in compounds (3) and (6) of Reaction Scheme 5 can be transformed by the methods of Step 2g to Substituent B, as defined in Reaction Scheme 1.
SchíWÄ 5SchíWÄ 5
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Schéaa 6Schéaa 6
Stupeň 5aStep 5a
- vodný NaOH v alkoholickom rozpúšťadle (napr. MeOH alebo EtOH), potom 30 % H2O2 pri -10 až -78 °C (N.D.Meyer a kol., J. Med. Chem., 34, 736, 1991 a tu citované práce). (Nie keď Aje CH=CH-CH3; ak je A = COOR je súčasne transformovaný na COOH).aqueous NaOH in an alcoholic solvent (e.g. MeOH or EtOH), then 30% H 2 O 2 at -10 to -78 ° C (NDMeyer et al., J. Med. Chem., 34, 736, 1991 and cited therein) work). (Not when A is CH = CH-CH 3 ; when A = COOR is simultaneously transformed into COOH).
Stupeň 5bStep 5b
Ak je -— jednoduchá väzba :If -— a single bond:
- Amylnitrit alebo iný alkylnitrit bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH alebo benzéne) za prítomnosti katalyzátora, ako je 37 % HC1 (Org. React., 7, 327, 1953 a tu citované práce), potom vodná H2SO4 v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pri 10-100 °C (Acheson R.M., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley and Sons, New York, 1976).- Amyl nitrite or other alkyl nitrite without a solvent or in a suitable solvent (e.g. EtOH or benzene) in the presence of a catalyst such as 37% HCl (Org. React., 7, 327, 1953 and references cited therein), then aqueous H 2 SO 4 in a protic solvent (e.g. AcOH) at 10-100 ° C (Acheson RM, An Introduction to Chemistry of Heterocyclic Compounds, 347, John Wiley & Sons, New York, 1976).
Ak je 2222 dvojná väzba :If 2222 is a double bond:
- lítiumdiizopropylamid v suchom THF pri -78 °C, potom AcOH a 30 % H2O2 (B.D.M. Cunningham a kol., AntiCancer Drug Desing, 7, 365, 1992).lithium diisopropylamide in dry THF at -78 ° C, then AcOH and 30% H 2 O 2 (BDM Cunningham et al., AntiCancer Drug Desing, 7, 365, 1992).
Stupeň 5 cStage 5 c
- R2-CH=CH-NO2 (1 až 1,5 ekvivalente) vo vodnom rozpúšťadle (napr. diizobutylétere, DMSO alebo DMF) za prítomnosti bázy (napr. KOH alebo NaOH) v katalytickom alebo stechiometrickom množstve pri 20 - 150 °C Ivici L. René, supra a T. Sakakibara a kol., Bull, Chem. Soc. Jpn., 51,3095, 1978).- R 2 -CH = CH-NO 2 (1 to 1.5 equivalents) in an aqueous solvent (e.g. diisobutyl ether, DMSO or DMF) in the presence of a base (e.g. KOH or NaOH) in a catalytic or stoichiometric amount at 20-150 ° C Ivici L. Rene, supra and T. Sakakibara et al., Bull, Chem. Soc. Jpn., 51, 3095 (1978).
Stupeň 5dStage 5d
- 15 % H2O2, NaOH alebo iná báza (napr. NEt3) v protickom rozpúšťadle ako je MeOH pri 20 - 100 °C (S.R.Deshpande a kol., Synthesis, 835, 1983) alebo fotolýza a alkalická hydrolýza (Rao T.S. a kol., Heterocycles, 22, 1377, 1984), alebo KO2 v benzéne, obsahujúcom 18-crown-6 éter pri 20 - 100 °C (Rao T.S., Heterocycles, 26, 2117, 1987). (Nie keď Aje CH-CH-CH3; ak je A = COOR je súčasne transformovaný na COOH).15% H 2 O 2 , NaOH or another base (e.g. NEt 3 ) in a protic solvent such as MeOH at 20-100 ° C (SRDeshpande et al., Synthesis, 835, 1983) or photolysis and alkaline hydrolysis (Rao TS) et al., Heterocycles, 22, 1377, 1984), or KO 2 in benzene containing 18-crown-6 ether at 20-100 ° C (Rao TS, Heterocycles, 26, 2117, 1987). (Not when A is CH-CH-CH3; when A = COOR is simultaneously transformed into COOH).
Stupeň 5eStep 5e
- RBL, kde L predstavuje odštiepiteľnú skupinu (napr. alkylsulfát, halogén, tosyl) a bázu (napr. K2CO3, NaH, KOH, NaOH alebo LiOH) vo vodnom rozpúšťadle (napr. THF, DMSO, DMF, benzén) za prítomnosti katalyzátora fázového prenosu (napr. benzyltrietylamoniumbromidu) pri 0-180 °C.- RBL, wherein L represents a leaving group (e.g. alkylsulfate, halogen, tosyl) and a base (e.g. K 2 CO 3 , NaH, KOH, NaOH or LiOH) in an aqueous solvent (e.g. THF, DMSO, DMF, benzene) for presence of a phase transfer catalyst (e.g., benzyltriethylammonium bromide) at 0-180 ° C.
Stupeň 5fStage 5f
- Metódami podľa stupňa 1b.- Methods according to step 1b.
Reakčná schéma 6, v ktorej A má rovnaký význam ako v reakčnej schéme 1, vedie k zlúčeninám, v ktorých W predstavuje tiokarbonylovú skupinu. Zlúčeniny (1) a (2) reakčnej schémy 6 môžu byť pripravené podľa reakčných schém 1, 2, 4 a 5. Substituent A v zlúčenine (4) reakčnej schémy 6 môže byť transformovaný postupmi zo stupňa lg na substituent B, ako je definovaný v reakčnej schéme 1.Reaction Scheme 6, in which A has the same meaning as in Reaction Scheme 1, leads to compounds in which W represents a thiocarbonyl group. Compounds (1) and (2) of Reaction Scheme 6 can be prepared according to Reaction Schemes 1, 2, 4 and 5. Substituent A in Compound (4) of Reaction Scheme 6 can be transformed by procedures from step 1g to substituent B as defined in Reaction Scheme 1.
Stupeň 6aStep 6a
- P2S5 v pyridíne pri 50 až 100 °C (Stavaux a kol., Bull. Soc. Chim. Fr„ 2082, 1967).P 2 S 5 in pyridine at 50-100 ° C (Stavaux et al., Bull. Soc. Chim. Fr "2082, 1967).
Stupeň 6bStep 6b
- P2S5 alebo B2S3 alebo SiS2 alebo Lawessonovo činidlo v chlórovanom rozpúšťadle (napr, chloroforme) alebo aromatickom rozpúšťadle (napr. benzéne, toluéne, xyléne) pod refluxom (Dean a kol., J.Chem.Soc.C, 2192, 1963; R.K.Razdan a kol., J.Med.Chem., 21, 643, 1978 : K. Clausen a kol.. Tetrahedron, 37, 3635, 1991).P 2 S 5 or B 2 S 3 or SiS 2 or Lawesson's reagent in a chlorinated solvent (e.g., chloroform) or an aromatic solvent (e.g., benzene, toluene, xylene) under reflux (Dean et al., J. Chem. Soc. C, 2192, 1963; RK Razdan et al., J. Med. Chem., 21, 643, 1978: K. Clausen et al., Tetrahedron, 37, 3635, 1991).
Stupeň 6cStep 6c
- COC12 bez rozpúšťadla alebo s inertným rozpúšťadlom (napr. benzénom) pri 40 - 90 °C (A.Schonberg a kol., Chem.Ber., 101,701, 1968).COCl 2 without a solvent or with an inert solvent (e.g. benzene) at 40-90 ° C (A.Schonberg et al., Chem.Ber., 101,701, 1968).
Stupeň 6dStage 6d
- Kyselina tiooctová alebo tiobenzoová alebo dietylxantogenát draselný vo vhodnom rozpúšťadle (napr. benzéne) pri refluxe (A.Schonberg, supra).Thioacetic or thiobenzoic acid or potassium diethyl xanthogenate in a suitable solvent (e.g. benzene) at reflux (A.Schonberg, supra).
Reakčná schéma 7, v ktorom A má rovnaký význam ako v reakčnej schéme 1, vedie k zlúčeninám, v ktorých W predstavuje metylénovú alebo hydroxymetylénovú skupinu. Zlúčeniny (1), (2) a (4) reakčnej schémy 7 môžu byť pripravené podľa reakčných schém 1,2,5 a 6. Substituent A v zlúčeninách (7) reakčnej schémy 7 môže byť transformovaný postupmi stupňa 1 g na substituent 3, ako je definovaný v reakčnej schéme 1.Reaction Scheme 7, in which A has the same meaning as in Reaction Scheme 1, leads to compounds in which W represents a methylene or hydroxymethylene group. Compounds (1), (2) and (4) of Reaction Scheme 7 can be prepared according to Reaction Schemes 1, 2, 5 and 6. Substituent A in compounds (7) of Reaction Scheme 7 can be transformed by procedures of step 1g to substituent 3, as defined in Reaction Scheme 1.
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Schéma 7Scheme 7
Stupeň 7 aStage 7 a
- 1,2-Etánditiol alebo 1,3-propánditiol v aprotickom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne alebo benzéne alebo toluéne) pri 0 - 110 °C v prítomnosti katalyzátora (napr. kyseliny p-toluénsulfónovej alebo bórtrifluórideterátu).1,2-Ethanedithiol or 1,3-propanedithiol in an aprotic solvent (e.g. dichloromethane or benzene or toluene) at 0-110 ° C in the presence of a catalyst (e.g. p-toluenesulfonic acid or boron trifluoride etherate).
Stupeň 7bStep 7b
- R2COCH2R3 vo vhodnej zmesi rozpúšťadiel (napr. EtOAc alebo dichlórmetáne plus EtOH alebo MeOH) nasýtené plynným HC1 pri 0-40 °C; potom vodná HC1O4 v AcOH pri 20 - 100 °C (L.Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).R 2 COCH 2 R 3 in a suitable solvent mixture (e.g. EtOAc or dichloromethane plus EtOH or MeOH) saturated with HCl gas at 0-40 ° C; then aqueous HCl 4 in AcOH at 20-100 ° C (L. Jurd, Tetrahedron, 28, 493, 1972).
Stupeň 7 cGrade 7 c
- L1AIH4 v THF pri refluxe (ak je A iný ako COOR a NO2),- L1AIH4 in THF at reflux (if A is other than COOR and NO 2 ),
- ZnJ2 a kyanobórohydrid sodný (6 ekvivalentov) v chlórovanom rozpúšťadle (napr. 1,2-dichlóretáne) pri teplote miestnosti až refluxe (C.K.Lau a kol., J.Org.Chem., 51, 3083,1986).ZnJ 2 and sodium cyanoborohydride (6 equivalents) in a chlorinated solvent (e.g., 1,2-dichloroethane) at room temperature to reflux (CKLau et al., J. Org. Chem., 51, 3083, 1986).
Stupeň 7dStage 7d
- Raney-Ni v alkoholickom rozpúšťadle (napr. izopropanole) pri teplote miestnosti až refluxu (Hilton a kol., J.Am.Chem.Soc., 90,6887, 1968).Raney-Ni in an alcoholic solvent (e.g. isopropanol) at room temperature to reflux (Hilton et al., J. Am. Chem. Soc., 90, 6887, 1968).
Stupeň 7eStep 7e
- NaBH4 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. MeOH alebo E -tOH alebo DMSO) pri -10 až 50 °C (L.Jurd, supra);NaBH 4 in a suitable solvent (e.g. MeOH or E -tOH or DMSO) at -10 to 50 ° C (L. Jurd, supra);
- LiAlH4 v THF (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) priLiAlH 4 in THF (or other suitable solvent) at
- 50 °C (ak je A iné ako COOR alebo NO-j (Degani a kol., Ann.Chim., 61, 793, 1971; Kurosawa,- 50 ° C (if A is other than COOR or NO-j (Degani et al., Ann.Chim., 61, 793, 1971; Kurosawa,
Bull.Chem.Soc.Jpn., 51, 1175, 1978).Bull.Chem.Soc.Jpn., 51, 1175, 1978).
Stupeň 7fGrade 7f
- Tritylperchlorát v acetonitrile pri teplote miestnosti (Degani a kol., supra).Trityl perchlorate in acetonitrile at room temperature (Degani et al., Supra).
Stupeň 7gGrade 7g
- Tavenie s P2O5 pri 80 - 180 °C (Hortmann a kol., J.Am.Chem. Soc., 96, 6118, 1974).Melting with P 2 O 5 at 80-180 ° C (Hortmann et al., J. Am. Chem. Soc., 96, 6118, 1974).
Stupeň 7hGrade 7h
- NaBH4 v EtOH alebo inom vhodnom rozpúšťadle pri 0 °C až refluxe (K.Anaya, Bull. Chem. Soc.Jpn., 40, 1884, 1967).NaBH 4 in EtOH or other suitable solvent at 0 ° C to reflux (K.Anaya, Bull. Chem. Soc.Jpn., 40, 1884, 1967).
- Vodík (1 - 10 atm) v EtOH (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) za prítomnosti katalyzátora, ako je 5 % alebo 10 % Pd/C' alebo Raney-Ni alebo PtO2 pri t.m. až 80 °C (K.Hanaya, supra). Nie ak A je CH=CH.CH3. Ak je A = NO2 je súčasne redukovaný na NH2.Hydrogen (1-10 atm) in EtOH (or other suitable solvent) in the presence of a catalyst such as 5% or 10% Pd / C 'or Raney-Ni or PtO 2 at rt to 80 ° C (K. Hanaya, supra ). Not when A is CH = CH.CH 3 . When A = NO 2 is simultaneously reduced to NH 2 .
- Alumíniumtriizopropoxid v izopropanole pri teplote miestnosti až 92 °C.- Aluminum triisopropoxide in isopropanol at room temperature up to 92 ° C.
Reakčná schéma 8 predstavuje prípravu jednoduchých východiskových materiálov, ako je (4), (5), (6) a (9), kde A má rovnaké významy, ako v reakčnej schéme 1. Zlúčeniny (1), (2), (3), (7), (8) môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 1,2,4,5,7,9,11. Substituent A v zlúčeninách (4), (5), (6) a (9) reakčnej schémy 8 môže byť transformovaný postupmi zo stupňa lg na substituent B, ako je definované v reakčnej schéme 1.Reaction Scheme 8 represents the preparation of simple starting materials such as (4), (5), (6) and (9), wherein A has the same meanings as in Reaction Scheme 1. Compounds (1), (2), (3) (7), (8) can be prepared according to reaction scheme 1,2,4,5,7,9,11. Substituent A in compounds (4), (5), (6) and (9) of Reaction Scheme 8 can be transformed by procedures from step 1g to substituent B as defined in Reaction Scheme 1.
Rg - H, AcRg-H, Ac
Stupeň 8aStep 8a
- Pb(OAc)4 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. benzéne, toluéne) pri refluxe (G.A.Russel a kol., J.Am.Chem.Soc., 1906, 1975).Pb (OAc) 4 in a suitable solvent (e.g. benzene, toluene) at reflux (GARussel et al., J. Am. Chem. Soc., 1906, 1975).
Stupeň 8bStep 8b
- NaBH4 v alkoholoch (pozri reakčnú schému 7, stupeň 7a), potom alkalická hydrolýza (ak je A = COOR, môže byť súčasne prevedený na COOH),- NaBH 4 in alcohols (see reaction scheme 7, step 7a), then alkaline hydrolysis (if A = COOR, can be simultaneously converted to COOH),
- alumíniumizopropoxid, ako je opísané v reakčnej schéme 7, stupeň 7f,- aluminum isopropoxide as described in Reaction Scheme 7, step 7f,
- diborán v THF pri -10 °C až t.m., potom vodný H2O2 za prítomnosti NaOH (nie keď A je CH=CH-CH3; ak je A = COOR môže byť súčasne prevedený na COOH). (Kirkiacharian a kol., C. R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser. C, 289, 227, 1979),diborane in THF at -10 ° C to rt, then aqueous H 2 O 2 in the presence of NaOH (not when A is CH = CH-CH 3 ; if A = COOR can be simultaneously converted to COOH). (Kirkiacharian et al., CRHebd.Seances Acad.Sci.Ser. C, 289, 227, 1979),
- LiAIH4 a AICI5 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF) pri 0 °C až refluxe (nie pre A = COOR alebo NO2) (Bokadia a kol., J. Chem. Soc., 4663, 1961).LiAlH 4 and AlCl 5 in a suitable solvent (e.g. THF) at 0 ° C to reflux (not for A = COOR or NO 2 ) (Bokadia et al., J. Chem. Soc., 4663, 1961).
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Stupeň 8cGrade 8c
- Vodík (100 atm), chromitan meďnatý v EtOH pri 140 °C, pozri. M.A. Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. Ak je A = NO2 môže byť súčasne prevedený na NH2 skupinu.Hydrogen (100 atm), copper chromite in EtOH at 140 ° C, see. MA Vickars, Tetrahedron, 20, 2873, 1964. When A = NO 2, it can be simultaneously converted to an NH 2 group.
Stupeň 8dStage 8d
- KM04 v terc, butanole (alebo inom vhodnom rozpúšťadle) za prítomnosti vodného NaOH pri -10 až 0 °C. (K.Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (Ak nie je A=CH=CH-CH3). (Pozri tiež A.H.Haines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academic Press Inc, (Londýn), 1985, k. 3.2.2). - oxid osmičelý (pozri A.H.Haines, supra, kapitola 3.2.1) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. Et2O) pri teplote miestnosti (Baranton a kol., Bull. Soc. Chim. Fr., 4203, 1968) (nie, ak A je CH=CH-CH3),- KMO 4 in tert-butanol (or other suitable solvent) in the presence of aqueous NaOH at -10 to 0 ° C. (K. Hanaya, Bull. Chem. Soc. Jpn., 40, 1884, 1967). (If A = CH = CH-CH 3). (See also AHHaines, Methods for the Oxidation of Organic Compounds, Academic Press Inc., (London), 1985, c. 3.2.2). - osmium tetroxide (see AHHaines, supra, chapter 3.2.1) in a suitable solvent (eg Et 2 O) at room temperature (Baranton et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 4203, 1968) (not if A is CH = CH-CH 3),
- vodný H2O2 v kyseline mravenčej alebo octovej pri -20 až -50 °C, potom NaOH, H2O, 45 °C (Baraton a kol., supra, A. H. Haines, supra, kapitola 3.2.7) (nie ak A je CH=CH-CH3, ak je A = COOR je súčasne prevedený na COOH),- aqueous H 2 O 2 in formic or acetic acid at -20 to -50 ° C, then NaOH, H 2 O, 45 ° C (Baraton et al., supra, AH Haines, supra, chapter 3.2.7) (no if A is CH = CH-CH 3 , if A = COOR is simultaneously converted to COOH),
- octan strieborný a jód vo vlhkom AcOH pri 0 - 20 °C (K.Hanaya, supra; A. H. Haines, supra, kapitoly 3.2.3, 3.2.4, 3.2.9) (nie, ak A je CH=CH-CH3).- silver acetate and iodine in wet AcOH at 0-20 ° C (K. Hanaya, supra; AH Haines, supra, chapters 3.2.3, 3.2.4, 3.2.9) (not if A is CH = CH-CH 3 ).
Stupeň 8eStep 8e
- 30 % H2O2 za prítomnosti NaHCO3 v benzonitrile pri 0 až 110 °C, potom LiAlH4 v THF pri 0 - 40 °C (nie pre A = COOR a CH~CH-CH;) (Clark a kol., Austr. Joum. of Chem., 27, 865,1974).- 30% H 2 O 2 in the presence of NaHCO3 in benzonitrile at 0-110 ° C then LiAlH4 in THF at 0-40 ° C (not for A = COOR and CH ~ CH-CH) (Clark et al. Joum. Of Chem., 27, 865, 1974).
Stupeň 8fGrade 8f
- Vodík (1 - 50 atm) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH) za prítomnosti kovového katalyzátora (napr. PdCl2) pri t.m. až 78 °C. (Ak je A = NO2, je súčasne prevedený na NH2). (Bolgerakol., Tetrahedron, 23, 341, 1967).Hydrogen (1-50 atm) in a suitable solvent (e.g. EtOH) in the presence of a metal catalyst (e.g. PdCl 2 ) at rt to 78 ° C. (If A = NO 2 , it is simultaneously converted to NH 2 ). (Bolgeracol. Tetrahedron, 23, 341, 1967).
Stupeň 8gGrade 8g
- Pozri stupeň 8b (Clark a kol., supra).- See step 8b (Clark et al., Supra).
Stupeň 8hGrade 8h
- 0,4 M heptahydrát chloridu ceritého v MeOH, vo vhodnom rozpúšťadle (napr. MeOH); potom NaBH4 pri 0 °C až 78 °C. (WO 89/06650);0.4 M cerium chloride heptahydrate in MeOH, in a suitable solvent (e.g. MeOH); then NaBH 4 at 0 ° C to 78 ° C. (WO 89/06650);
- NaBH4 v diglyme pri 0 °C pod refluxom (G.P.Thakar, Indián J.Chem., 3, 74, 1965) (ak A = NO2 je prevedený na NH2);NaBH 4 in diglyme at 0 ° C under reflux (GPThakar, Indian J.Chem., 3, 74, 1965) (when A = NO 2 is converted to NH 2 );
- NaBH4 a A1C13 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. THF alebo benzéne) pri 0 °C pod refluxom (nie s A = COOR) (G.P.Thakar, supra);NaBH 4 and AlCl 3 in a suitable solvent (e.g. THF or benzene) at 0 ° C under reflux (not with A = COOR) (GPThakar, supra);
- diborán v THF pri teplote miestnosti (nie, keď A je CH=CH-CH3) (G.P.Thakar, supra).diborane in THF at room temperature (not when A is CH = CH-CH 3 ) (GPThakar, supra).
Jednoduché východiskové materiály s W - CH2 a jednoduchou väzbou v polohe 2,3 môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 9, kde A má rovnaké významy ako v reakčnej schéme 1. Zlúčeniny (1) z reakčnej schémy 9 môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 6. Zlúčeniny (1) z reakčnej schémy 9 môžu alternatívne byť získané zo zlúčenín (2) konverziou týchto naposledy uvedených na ester kyseliny 4-toluénsulfónovej alebo ester kyseliny metánsulfónovej alebo na halogénové deriváty, ktoré môžu byť transformované na tioéterové deriváty (1) nuklcofilnou substitúciou tiolom. Tieto jednoduché konverzie môžu byť prevádzané technikami, ktoré sú známe odborníkom. Zlúčeniny z reakčnej schémy 9 môžu byť pripravené podľa reakčnej schémy 7. Zlúčeniny (3) z reakčnej schémy 9, P=OC(S)-aryl, alebo OC(S)-heteroaryl, alebo OC(S)O-aryl, alebo OC(S)S-alkyl, môžu byť získané reakciou zlúčenín (2) s vhodným chlórtioformiátom alebo chlórtiokarbonátom ale bo 1,1-tiokarbonyl-diimidazolom, ako je opísané v J.Org.Chem., 55, 924, 1990 a a Synthesis, 362, 1991 a tu citovaných odkazoch. Zlúčeniny (4) môžu byť získané zo zlúčenín (1) alebo (3) jednoduchými eliminačnými reakciami s bázami. Zlúčeniny (5) môžu byť získané podľa reakčnej schémy 4. Substituent A v zlúčeninách (6) reakčnej schémy 9 môže byť transformovaný postupmi zo stupňa lg na substituent B, ako je definované v reakčnej schéme 1.Simple starting materials with W - CH 2 and a single bond at the 2,3-position can be prepared according to Reaction Scheme 9, wherein A has the same meanings as in Reaction Scheme 1. Compounds (1) of Reaction Scheme 9 can be prepared according to Reaction Scheme 6 Alternatively, compounds (1) of Reaction Scheme 9 can be obtained from compounds (2) by converting the latter to a 4-toluenesulfonic acid ester or a methanesulfonic acid ester or to a halogen derivative which can be transformed into thioether derivatives (1) by nucleophilic thiol substitution. . These simple conversions can be performed by techniques known to those skilled in the art. Compounds of Reaction Scheme 9 can be prepared according to Reaction Scheme 7. Compounds (3) of Reaction Scheme 9, P = OC (S) -aryl, or OC (S) -heteroaryl, or OC (S) O-aryl, or OC (S) S-alkyl, may be obtained by reacting compounds (2) with a suitable chlorothioformate or chlorothiocarbonate or 1,1-thiocarbonyl-diimidazole as described in J. Org. Chem., 55, 924, 1990 and Synthesis, 362 , 1991 and references cited therein. Compounds (4) can be obtained from compounds (1) or (3) by simple elimination reactions with bases. Compounds (5) can be obtained according to Reaction Scheme 4. Substituent A in compounds (6) of Reaction Scheme 9 can be transformed by procedures from step 1g to substituent B, as defined in Reaction Scheme 1.
Schéma 9Scheme 9
R8 = alkyl, aryl, heteroaryl alebo nič,R 8 = alkyl, aryl, heteroaryl or nothing,
P » halogén, O-tosyl, O-mesyl, OC(S)aryl, OC(S)heteroaryl, 1-ireidoaíolyl, OC(S)O-aryl, OC(S)O-heteroarylΒ-halogen, O-tosyl, O-mesyl, OC (S) aryl, OC (S) heteroaryl, 1-ireidoalolyl, OC (S) O-aryl, OC (S) O-heteroaryl
Stupeň 9aStep 9a
- Raney-Ni vo vhodnom rozpúšťadle (napr. izopropanol) pri t.m. až 100 °C. Ak A je NO2 prevedie sa súčasne na NH2;Raney-Ni in a suitable solvent (e.g. isopropanol) at rt to 100 ° C. If A is NO 2 it is simultaneously converted to NH 2 ;
- trietylcínhydrid v benzéne alebo inom aromatickom rozpúšťadle pri 30 - 150 °C. Pre iné metódy podobne chlorid niklu a NaBH4 v MeOH alebo bor-pyridinový komplex v kyseline trifluóroctovej alebo v dichlórmetáne za prítomnosti A1C13, pozri J. March, Advanced Organic Chemistry, str. 728, J. Wiley and Sons, New York, 1992 a tu citované odkazy (nie, ak A je CH=CH-CH3).triethyltin hydride in benzene or other aromatic solvent at 30-150 ° C. For other methods similarly nickel chloride and NaBH 4 in MeOH or boropyridine complex in trifluoroacetic acid or dichloromethane in the presence of AlCl 3 , see J. March, Advanced Organic Chemistry, p. 728, J. Wiley and Sons, New York, 1992, and references cited therein (not when A is CH = CH-CH 3 ).
Stupeň 9bStep 9b
- Vodík s katalyzátorom podľa reakčnej schémy 8, stupeň 8f, Ak A je NO2 prevedie sa podobne naNH2.- Hydrogen with the catalyst according to Reaction Scheme 8, step 8f. If A is NO 2, it is similarly converted to NH 2 .
Stupeň 9cStep 9c
Ak P je O-C derivát:If P is an O-C derivative:
- tributylcínhydrid alebo tris(trimetylsilyl)silan za prítomnosti azaizobutyronitrilu vo vhodnom rozpúšťadle (napr. toluéne) pri 80 - 150 °C; (M.Drescher, Synthesis, 362, 1991; M.Sakine, J.Org.Chem., 55,924,1990);tributyltin hydride or tris (trimethylsilyl) silane in the presence of azaisobutyronitrile in a suitable solvent (e.g. toluene) at 80-150 ° C; (M. Rescher, Synthesis, 362, 1991; M. Sakine, J. Org. Chem., 55,924,1990);
- silan (napr.trietylsilan alebo difenylsilan) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) pri -20 °C až refluxe za prítomnosti CF3COOH alebo BF3 (F.M.Mauser, J.Org.Chem., 55, 555, 1990);a silane (e.g., triethylsilane or diphenylsilane) in a suitable solvent (e.g., dichloromethane) at -20 ° C to reflux in the presence of CF 3 COOH or BF 3 (FMMauser, J. Org. Chem., 55, 555, 1990);
- trietylchlórisilan, jodid sodný v acetonitrile, potom Zn prášok v AcOH a acetonitrile pri t.m. až 80 °C (T. Morita a kol., Synthesis, 32, 1981).triethylchlorosilane, sodium iodide in acetonitrile, then Zn powder in AcOH and acetonitrile at rt. to 80 ° C (T. Morita et al., Synthesis, 32, 1981).
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Ak P je halogén alebo O-S derivát:If P is halogen or O-S derivative:
- redukčné činidlo (napr. kyanobórohydrid sodný v hexametylfosfortriamide alebo NaBH4 v DMSO) zvolené z činidiel citovaných v J.March, Advanc.Org.Chem., J.Wiley, New York, 1992, kap. 0-76, 0-77.a reducing agent (e.g., sodium cyanoborohydride in hexamethylphosphoric triamide or NaBH 4 in DMSO) selected from the agents cited in J.March, Advanc.Org.Chem., J.Wiley, New York, 1992, Chap. 0-76, 0-77.
Stupeň 9dStage 9d
- Vodík (1-5 atm) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH) za prítomnosti katalyzátora (napr. 10 % Pd/C pri 50 - 78 °C (Sarcevic, Helv.Chim.Acta, 56, 1457, 1973). Ak A = NO2 je súčasne prevedený naNH2),Hydrogen (1-5 atm) in a suitable solvent (e.g. EtOH) in the presence of a catalyst (e.g. 10% Pd / C at 50-78 ° C (Sarcevic, Helv.Chim.Acta, 56, 1457, 1973). A = NO 2 is simultaneously converted to NH2),
- Zn a plynný HC1 v Et2O alebo Ac2O v toluéne pri 0-80 °C. (Todah, Bull.Chem.Soc.Jpn., 45, 264, 1972) (nie pre A = NO2).Zn and HCl gas in Et 2 O or Ac 2 O in toluene at 0-80 ° C. (Todah, Bull. Chem. Soc. Jn., 45, 264, 1972) (not for A = NO 2 ).
Stupeň 9eStep 9e
- Zn a vodný HC1 vo vhodnom rozpúšťadle (napr. EtOH pri 0 - 78 °C,- Zn and aqueous HCl in a suitable solvent (e.g. EtOH at 0-78 ° C,
- podľa stupňa 9d vyššie (keď A = NO2 je súčasne prevedený naNH2),- according to step 9d above (when A = NO 2 is simultaneously converted to NH 2 ),
- hydrazín, NaOH v etán-l,2-diole pri 200 °C (Chemical Abstracts, 74 (1971) : 22699) (nie pre A = COOR, NO2) alebo iných metód citovaných v J.March, supra (nie pre A = COOR, NO2):- hydrazine, NaOH in ethane-1,2-diol at 200 ° C (Chemical Abstracts, 74 (1971): 22699) (not for A = COOR, NO 2 ) or other methods cited in J.March, supra (not for A = COOR, NO 2 ):
- podľa stupňa 7c (nie pre A = NO2).- according to grade 7c (not for A = NO 2 ).
Reakčná schéma 10 predstavuje cesty k zlúčeninám, kde W predstavuje valenčnú väzbu a X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry.Reaction Scheme 10 represents pathways to compounds wherein W represents a valence bond and X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
AA
A - COOAlk, NOZ, CHj,A - COOAlk, NO Z , CH 3,
B « COOH, NHj.B.COOH, NH3.
Stupeň 10aStep 10a
- podľa stupňa la, ale s použitím R3COC1 alebo (R3CO)2O miesto R3CH2COC1 alebo (R3CH2CO)2O s alebo bez izolácie fenylesterového medziproduktu,- according to step 1a, but using R 3 COCl or (R 3 CO) 2 O instead of R 3 CH 2 COCl or (R 3 CH 2 CO) 2 O with or without isolation of the phenyl ester intermediate,
- hexametyléntetramín v CF3COOH pri refluxe nasledovaný prídavkom vodného HC1. Ak je A = COOAlk, môže byť hydrolyzovaný na COOH za takých silno kyslých podmienok, že je potrebná reesterifikácia vhodným alkoholom (napr. použitím tionylchloridu pri teplote refluxu) pred stupňom 10c.- hexamethylenetetramine in CF 3 COOH at reflux followed by the addition of aqueous HCl. If A = COOAlk, it may be hydrolyzed to COOH under such strongly acidic conditions that re-esterification with a suitable alcohol (e.g., using thionyl chloride at reflux temperature) prior to step 10c is required.
Stupeň 10bStep 10b
- R3COCH(R2)Hal v acetóne alebo metyletylketóne alebo dichlórmetáne alebo chloroformu za prítomnosti vhodnej bázy, ako je K2CO3, NEt3 alebo NaH, pri 20 - 80 °C.- R 3 COCH (R 2 ) Hal in acetone or methyl ethyl ketone or dichloromethane or chloroform in the presence of a suitable base such as K 2 CO 3 , NEt 3 or NaH, at 20-80 ° C.
Stupeň 10cStep 10c
- R2CH(Hal)COOAlk v aprotickom rozpúšťadle, napr. DMF, za prítomnosti bázy, napr. K2CO3, pri 70 - 100 °C s nasledujúcou hydrolýzou surových medziproduktov silnou bázou (napr. KOH) v protickom rozpúšťadle, ako je EtOH pod refluxom, a nakoniec podrobenie dekarboxylačným dehydratačným podmienkam s použitím neerotického rozpúšťadla (napr. xylénu) a kyslého katalyzátora (napr. kyseliny p-toluén-sulfónovej) pod refluxom alebo zahriatím na 240 °C v chinolíne),- R 2 CH (Hal) COOAlk in an aprotic solvent, e.g. DMF, in the presence of a base, e.g. K 2 CO 3 , at 70-100 ° C followed by hydrolysis of the crude intermediates with a strong base (e.g. KOH) in a protic solvent such as EtOH under reflux, and finally subjected to decarboxylation dehydration conditions using a non-erotic solvent (e.g. xylene) and acidic a catalyst (e.g., p-toluenesulfonic acid) under reflux or heating to 240 ° C in quinoline),
- R2CH2Hal a KOH v refluxujúcom EtOH s nasledujúcou cyklizáciou izolovaného medziproduktu fenyl(tio)éteru metoxidom sodným vo vriacej zmesi DMF/MeOh. Ak A je COOAlk, môžu byť získané medziprodukty (4) s A = CO -OH,R 2 CH 2 Hal and KOH in refluxing EtOH followed by cyclization of the isolated phenyl (thio) ether intermediate with sodium methoxide in a boiling DMF / MeOh mixture. When A is COOAlk, intermediates (4) with A = CO -OH can be obtained,
- Použitie ArCOCH2Br a K2CO3 v acetóne pod refluxom, získajú sa zlúčeniny (4) s R2 = ArCO.Using ArCOCH 2 Br and K 2 CO 3 in acetone under reflux gives compounds (4) with R 2 = ArCO.
Stupeň ÍOdDegree IOd
- Intenzívne miešanie v predhriatej kyseline polyfosforečnej pri 90- 140 °C,- Intensive mixing in preheated polyphosphoric acid at 90-140 ° C,
- Lewisova kyselina (napr. A1C13) v chlórobenzéne pri 70 - 90 °C. Cyklizácia prevedená na zlúčenine (3) s R3 = Cl s Lewisovou kyselinou (napr. A1C13) v o-dichlórbenzéne pri 45 °C alebo s BF3 v Et2O pri 20 - 25 °C dáva zlúčeniny (4), kde R3 = OH, ako uvádza K. Davies, J. Chem. Soc. P.T., 1, 2624, 1957, zlúčenín s X = S a r2-h.Lewis acid (e.g. AlCl 3 ) in chlorobenzene at 70-90 ° C. Cyclization carried out on compound (3) with R 3 = Cl with a Lewis acid (e.g. AlCl 3 ) in o-dichlorobenzene at 45 ° C or with BF 3 in Et 2 O at 20-25 ° C gives compounds (4), wherein R 3 = OH, as reported by K. Davies, J. Chem. Soc. PT, 1, 2624, 1957, compounds with X = S and ar 2 -h.
Stupeň ÍOeDegree IOe
- alkoholát sodný (1 ekvivalent) v rovnakom alkohole pri 0 - 90 °C; ak je A = COOAlk, môže byť vhodné použiť zodpovedajúce AlkOH ako reakčné rozpúšťadlo;sodium alcoholate (1 equivalent) in the same alcohol at 0-90 ° C; when A = COOAlk, it may be appropriate to use the corresponding AlkOH as the reaction solvent;
- Ak je R2 = COOAlk a X = S, môžu byť zlúčeniny (4) hydrolyzované na zodpovedajúci R2 = COOH zmesou sírová-octová kyselina, (ak je prítomný A = COOAlk, je tiež možné získať A - COOH) a môže byť selektívne dekarboxylovaný meďou v bezvodom chinolíne pri 210 - 220 °C za získania zlúčenín (4). kde R2 = H, podľa J.Coopera a kol., J. Chem. Soc. (C) 1971, 3405.If R 2 = COOAlk and X = S, compounds (4) can be hydrolyzed to the corresponding R 2 = COOH by a sulfuric-acetic acid mixture (if A = COOAlk is present, A-COOH can also be obtained) and can be selectively decarboxylated with copper in anhydrous quinoline at 210-220 ° C to give compounds (4). wherein R 2 = H, by J.Cooper, et al., J. Chem. Soc. (C) 1971,3405.
Stupeň lOfGrade 10f
- R2CH2X a jeden ekvivalent sodíka v EtOH pod refluxom alebo s NaHCO3 v zmesi EtOH : voda pri 60 - 90 °C.R 2 CH 2 X and one equivalent of sodium in EtOH under reflux or with NaHCO 3 in EtOH: water at 60-90 ° C.
Stupeň lOgGrade 10g
- Ak je A = COOAlk alebo NO2 môžu byť použité metódy opísané v stupni lg. Je nutné uviesť, že redukcia NO2 skupiny na NH2 skupinu môže byť uskutočnená katalytickou hydrogenáciou súčasne s hydrogenáciou dvojnej väzby v polohe 2-3, ako uvádza S.L.Meisel a kol., Heterocyklic Compounds, vyd. Interscience Publ. : Compound with Condensed ľiophene Rings str. 34 (1954) a M.Ahmed, ibidem, vyd. Wiley-Interscience : Benzofuráns. str. 56 (1974).If A = COOAlk or NO 2 , the methods described in step 1g can be used. It should be noted that reduction of the NO 2 group to the NH 2 group can be accomplished by catalytic hydrogenation simultaneously with hydrogenation of the double bond at the 2-3 position, as reported by SLMeisel et al., Heterocyclic Compounds, eds. Interscience Publ. : Compound with Condensed Liophene Rings p. 34 (1954) and M. Ahmed, ibidem, eds. Wiley-Interscience: Benzofuran. p. 56 (1974).
Ak A = NO2 a R2 = COAr uskutoční sa redukcia vodíkom, v prítomnosti Pt na uhlí ako katalyzátora, za vzniku 2,3-dihydrozlúčenín (5), kde B = NH2 a Ŕ2 = CH2Ar, ako je uvedené vo WO 86/07056;If A = NO 2 and R 2 = COAr, reduction is carried out with hydrogen, in the presence of Pt on carbon catalyst, to form 2,3-dihydro compounds (5), where B = NH 2 and Ŕ 2 = CH 2 Ar as indicated in WO 86/07056;
ak A = CH2 a R2, R3, Rft nie sú CH3 alebo R2 nenesie CFI3 skupinu, môžu byť zlúčeniny transformované na zodpovedajúce :if A = CH 2 and R 2 , R 3 , R ft are not CH 3 or R 2 does not carry a CFI 3 group, the compounds may be transformed to the corresponding:
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
A = CHjBr reakciou s N-brómsukcinimidom v CC14 a 2,2'-azobisizobutyronitrilen alebo benzoylperoxidom ako katalyzátormi pri refluxe,A = CH 3 Br by reaction with N-bromosuccinimide in CCl 4 and 2,2'-azobisisobutyronitrilene or benzoyl peroxide as catalysts at reflux,
A = CHO reakcie uvedených zlúčenín s hexametyléntetramínom v refluxujúcom chloroforme s nasledujúcou kyslou hydrolýzou soli vo vriacom AcOH alebo reakciou zlúčenín obsahujúcich A = CH3 s tetrabutylamóniumdichromátom v refluxujúcom chloroforme podľa Valentiho a kol. Amwim. Forsch., 40, 122(1990),A = CHO reaction of said compounds with hexamethylenetetramine in refluxing chloroform followed by acid hydrolysis of the salt in boiling AcOH or reaction of compounds containing A = CH 3 with tetrabutylammonium dichromate in refluxing chloroform according to Valenti et al. Amwim. Forsch., 40, 122 (1990).
A - COOH oxidáciou uvedených zlúčenín (A = CHO) oxidom strieborným v protickom vodnom rozpúšťadle (napr. EtOH-DMF pri 0 - 70 °C podľa H.R.Rodrigueza a kol. Tetrahedron 24, 6587, 1968) alebo s KMnO4 v terc, butanole za prítomnosti NaH2PO4 vodného roztoku pri 70 - 75 °C podľa S.Maruzama a kol., Tetrahedeon Letters 27, 4537 (1986).A - COOH by oxidation of said compounds (A = CHO) with silver oxide in a protic aqueous solvent (e.g. EtOH-DMF at 0-70 ° C according to HRRodriguez et al. Tetrahedron 24, 6587, 1968) or with KMnO4 in tert-butanol in the presence NaH 2 PO 4 aqueous solution at 70-75 ° C according to S. Maruzam et al., Tetrahedeon Letters 27, 4537 (1986).
Zlúčeniny (4) z uvedenej reakčnej schémy 10 obsahujúce R3 = C6H5 alebo terc, butyl, R2 = H a X = O môžu byť transformované na zodpovedajúce medziprodukty obsahujúce R2 = C6H5 alebo terc, butyl a R3 = H reakciou s kyselinou polyfosforečnou pri 132 °C podľa Davies a kol. J. Chem.Soc., 1958, 822.Compounds (4) of the above Reaction Scheme 10 containing R 3 = C 6 H 5 or tert-butyl, R 2 = H and X = O can be transformed into the corresponding intermediates containing R 2 = C 6 H 5 or tert-butyl and R 3 = H by reaction with polyphosphoric acid at 132 ° C according to Davies et al. J. Chem. Soc., 1958, 822.
Ak X predstavuje imino alebo alkyliminoskupinu a W má definovaný význam, môžu byť jednoduché východiskové materiály pripravované podľa nasledujúcej reakčnej schémy 11 :When X is an imino or alkylimino group and W is as defined above, simple starting materials can be prepared according to the following Reaction Scheme 11:
Schéma 11Scheme 11
Ä = COOAlk, HO2 Ä = COOAlk, HO 2
R = H, alkylR = H, alkyl
Stupeň 1 laStage 1 la
- EtOC(R2) - C(COOEt)2 pri 80 - 140 °C bez rozpúšťadla alebo v polárnom rozpúšťadle (napr. izopropanole).- EtOC (R 2 ) - C (COOEt) 2 at 80 - 140 ° C without solvent or in a polar solvent (eg isopropanol).
Stupeň 11bStep 11b
- R2COC(R3)COOAlk a kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina metánsulfónová v chlórovanom rozpúšťadle (napr. chloroforme alebo dichlórmetáne) alebo aprotickom rozpúšťadle (napr. benzéne) pod refluxom za azeotropných podmienok.R 2 COC (R 3 ) COOAlk and p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid in a chlorinated solvent (e.g. chloroform or dichloromethane) or an aprotic solvent (e.g. benzene) under reflux under azeotropic conditions.
Stupeň 11 cStage 11 c
- zahrievanie v Ph2O za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej alebo kyseliny fosforečnej alebo ZnO ako katalyzátoru pri 245 - 255 °C podľa práce Hung.Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79, 92026v, 1973),- heating in Ph 2 O in the presence of p-toluenesulfonic acid or phosphoric acid or ZnO as a catalyst at 245-255 ° C according to Hung.Teljies 6251 (Chemical Abstracts, 79, 92026v, 1973),
- zahrievaním vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ph2O) s nasledujúcou hydrolýzou neizolovaných zlúčenín (4) (R3 = COOEt) so silnou kyselinou (napr. HCI) v protickom rozpúšťadle (napr. kyseline octovej) pod refluxom sa získajú zlúčeniny (4), kde R3 = COOH. Uvedené izolované kyseliny môžu byť dekarboxylované zahrievaním vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ph2O) za získania zlúčenín (4) , kde R3 = H podľa R.Albrechta a kol., Ber. 105, 3118 (1972).- heating in a high-boiling solvent (e.g. Ph 2 O) followed by hydrolysis of non-isolated compounds (4) (R 3 = COOEt) with a strong acid (e.g. HCl) in a protic solvent (e.g. acetic acid) under reflux to give compounds (4 ) wherein R 3 = COOH. Said isolated acids may be decarboxylated by heating in a high boiling solvent (e.g., Ph 2 O) to give compounds (4) wherein R 3 = H according to R. Albrecht et al., Ber. 105, 3118 (1972).
Stupeň lldGrade lld
- zahrievanie vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ph2O) pri 255 °C,- heating in a high-boiling solvent (eg Ph 2 O) at 255 ° C,
- ak sa R = Alk, získajú sa zlúčeniny (4) priamo zo zlúčenín (1) bez izolácie zlúčenín (3), kondenzáciou s R2COCH(R3)COOAlk v kyseline polyfosforečnej pri 90 - 150 °C podľa F.Piozzi-ho a kol., Gazz. Chim. It., 100, 678, 1970.- when R = Alk, compounds (4) are obtained directly from compounds (1) without isolation of compounds (3), by condensation with R 2 COCH (R 3 ) COOAlk in polyphosphoric acid at 90-150 ° C according to F.Pozozzi- ho et al., Gazz. Chim. It., 100, 678 (1970).
Stupeň ÍleDegree Ile
- Al/Hg amalgám vo vodnom EtOH roztoku pod refluxom nasledovaný okyslením silnou kyselinou (napr. HCI) a spracovaním s FeCl3 pod refluxom podľa W.ADennyho a kol., J.Med.Chem., 32, 396,1989.- Al / Hg amalgam in aqueous EtOH solution at reflux followed by acidification with strong acid (e.g. HCl) and treatment with FeCl 3 at reflux according to W.ADenny et al., J. Med. Chem., 32, 396,1989.
- Ak A = COOAlk, môžu byť zlúčeniny (4) hydrolyzované na zodpovedajúci A = COOH pred prevedením stupňa 1 le.- If A = COOAlk, the compounds (4) can be hydrolyzed to the corresponding A = COOH before carrying out the step 1e1.
- Ak A = NO2, získajú sa medziprodukty (5) s A = NH2.- If A = NO 2 , intermediates (5) with A = NH 2 are obtained .
Stupeň llfStage IIIf
- R2CH=CHCHO a kyselina arzeničná v silne kyslom médiu (napr. koncentrovanej H2SO4) a vode pri 105 - 115 °C podľa EP 0206802.R 2 CH = CHCHO and arsenic acid in a strongly acidic medium (e.g. concentrated H 2 SO 4 ) and water at 105-115 ° C according to EP 0206802.
- Ak A = COOAlk, mohli by zlúčeniny (1) byť hydrolyzované na zodpovedajúce A - COOH pred prevedením stupňa f. Všetky zlúčeniny (1) majú R = H a získané zlúčeniny (5) majúR3=H.- If A = COOAlk, compounds (1) could be hydrolyzed to the corresponding A - COOH before carrying out step f. All compounds (1) have R = H and the obtained compounds (5) have R 3 = H.
Stupeň 1 lgGrade 1 lg
- R2CH(Hal)-CH(R3)COOH v protickom rozpúšťadle (napr. vode) za prítomnosti silnej bázy, ako je NaOH, pri 100 - 125 °C s nasledujúcou cyklizáciou izolovaných zlúčenín kyselín anilinopropiónových s predhriatou kyselinou polyfosforečnou pri 120 - 125 °C alebo s oxidom fosforečným vo vysokovriacom aprotickom rozpúšťadle (napr. xyléne) pri 120 až 140 °C. V niektorých prípadoch je vhodné vychádzať zo zlúčenín (1), kde R = tosyl alebo iné vhodné chrániace skupiny; získané zlúčeniny (6), kde R = tosyl, môžu byť ľahko prevedené na zlúčeniny (6), kde R = H, hydrolýzou silnou kyselinou (napr. HCI) v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pod refluxom. Ak A = COOAlk, získajú sa zlúčeniny (6), majúce A = COOH.- R 2 CH (Hal) -CH (R 3 ) COOH in a protic solvent (e.g. water) in the presence of a strong base such as NaOH at 100-125 ° C followed by cyclization of the isolated anilinopropionic acid compounds with preheated polyphosphoric acid at 120 - 125 ° C or with phosphorus pentoxide in a high-boiling aprotic solvent (eg xylene) at 120 to 140 ° C. In some cases, it is useful to start with compounds (1) wherein R = tosyl or other suitable protecting groups; the obtained compounds (6), wherein R = tosyl, can be easily converted to compounds (6), wherein R = H, by hydrolysis with a strong acid (e.g. HCl) in a protic solvent (e.g. AcOH) under reflux. When A = COOAlk, compounds (6) having A = COOH are obtained.
Stupeň llhDegree llh
- R2CHO a etylén v AcOH a HCI pri 25 - 30 °C podľa K.D.Hesseho, Liebigs Ann.Chem. 741, 117 (1970). Ak zlúčeniny (1) majú R = H východiskové materiály (7), získajú sa R = R3 = H.R 2 CHO and ethylene in AcOH and HCl at 25-30 ° C according to KDHesse, Liebigs Ann.Chem. 741,117 (1970). If compounds (1) have R = H starting materials (7), R = R 3 = H is obtained.
- Epichlóryhydrín nasledovaný cyklizáciou izolovaných anilinopropanolových derivátov v refluxujúcom N,N-dietylanilíne alebo o-dichlórbenzéne za prítomnosti akceptorov protónov (napr. NEt3) podľa S.D.Boyda a kol.,- Epichlorohydrin followed by cyclization of the isolated anilinopropanol derivatives in refluxing N, N-diethylaniline or o-dichlorobenzene in the presence of proton acceptors (e.g. NEt 3 ) according to SDBoyd et al.,
J.Org.Chem. 30, 2801 (1965). V tomto prípade sa získajú zlúčeniny (7), majúce R = R2 = H a R3 = OH.Chem. 30, 2801 (1965). In this case, Compounds (7) having R = R2 = H and R3 = OH.
Stupeň 11 iStage 11 i
- hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora (napr. oxidu platiny) v protickom rozpúšťadle (napr. EtOH) pri 20 - 30 °C a 2 - 4 atm podľa G.M.Coppola. J.Heter.Chem. 15, 645, 1978.- hydrogenation in the presence of a catalyst (e.g. platinum oxide) in a protic solvent (e.g. EtOH) at 20-30 ° C and 2-4 atm according to G. M. Coppol. J.Heter.Chem. 15, 645 (1978).
Ak A = NO2, získajú sa zlúčeniny (7), majúce A = NH2. Takto získané zlúčeniny (4), (6) a (7) môžu byť prevedené na zodpovedajúce deriváty, majúce A = COOH alebo NH2 podľa metód z reakčnej schémy 1, stupeň lg.If A = NO 2 , compounds (7) having A = NH 2 are obtained . The thus obtained compounds (4), (6) and (7) can be converted to the corresponding derivatives having A = COOH or NH 2 according to the methods of Reaction Scheme 1, step 1g.
Syntéza jednoduchých zlúčenín (7) reakčnej schémy 11, majúcich R = H a A = COOH môže byť tiež prevedená s použitím metódy uvedenej v reakčnej schéme 12 :The synthesis of simple compounds (7) of Reaction Scheme 11 having R = H and A = COOH can also be carried out using the method outlined in Reaction Scheme 12:
Schéma 12Scheme 12
w = CH2 alebo väzbaw = CH 2 or a bond
Stupeň 12aStep 12a
- oxalychlorid v polárnom rozpúšťadle (napr. THF) pod refluxom s nasledujúcou vnútornou Fridel-Craíls acyláciou surového chlóroxalylamidu Lewisovou kyselinou (napr. AlClj v nepolámom rozpúšťadle (napr. CS2) pod refluxom, podľa EP 0402859,- oxalyl chloride in a polar solvent (e.g. THF) under reflux followed by internal Fridel-Crails by acylation of crude chloro-hydroxylamide with Lewis acid (e.g. AlCl 3 in a non-polar solvent (e.g. CS 2 ) under reflux, according to EP 0402859,
Stupeň 12bStep 12b
-30- 35 % vodný H2O2 a silná báza (napr. NaOH) v polárnom rozpúšťadle (napr. vode) pri 20 - 30 °C s nasledujúcim prídavkom silnej kyseliny (napr. HCI), ako je opísané v EP 0402859.-30- 35% aqueous H 2 O 2 and a strong base (e.g. NaOH) in a polar solvent (e.g. water) at 20-30 ° C followed by addition of a strong acid (e.g. HCl) as described in EP 0402859.
Reakčné schémy 13 a 14 poskytujú jednoduché východiskové materiály, v ktorých X predstavuje iminoskupinu a W predstavuje valenčnú väzbu. V týchto dvoch reakčných schémach má A rovnaké významy ako v reakčnej schéme 1.Reaction Schemes 13 and 14 provide simple starting materials in which X is an imino group and W is a valence bond. In these two reaction schemes, A has the same meanings as in reaction scheme 1.
Stupeň 13aStep 13a
- C1CH2C(C1)=CH2 za prítomnosti K2CO3 pri 40 - 80 °C podľa EPurdie-ho, J.Chem.Soc. (C) 1970, 1126.- C1CH 2 C (Cl) = CH 2 in the presence of K 2 CO 3 at 40 - 80 ° C according to EPurdie, J. Chem. (C) 1970, 1126.
Stupeň 13bStep 13b
- R2COHal v pyridíne alebo chlórovanom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) za prítomnosti protónového akceptora (napr. NEt3) pri 20 - 100 °C alebo v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) za prítomnosti K2CO3 pri 20 - 80 °C.- R 2 COHal in pyridine or a chlorinated solvent (e.g. dichloromethane) in the presence of a proton acceptor (e.g. NEt 3 ) at 20-100 ° C or in a polar solvent (e.g. acetone) in the presence of K 2 CO 3 at 20-80 ° C.
Stupeň 13cStep 13c
- BF3 v MeOH pri 130 až 155 °C, - zahrievanie pri 100 až 11O°C.- BF 3 in MeOH at 130 to 155 ° C, - heating at 100 to 110 ° C.
Zlúčeniny (5) získané v stupni 13c majú vždy R2 = = CH3.The compounds (5) obtained in step 13c each have R 2 = = CH 3 .
Stupeň 13dStage 13d
- R2COCH(OAlk)2 v nepolámom rozpúšťadle (napr. toluéne) za prítomnosti jódu ako katalyzátora pri refluxe za azeotropných podmienok s nasledujúcou redukciou izolovanej (alebo neizolovanej) iminozlúčeniny pomocou NaBH4 v polárnom ropúšťadle (napr. MeOH) za prítomnosti NaOH ako katalyzátora za refluxu. Ak je A = COOAlk, bude hydrolyzovaný na COOH.- R 2 COCH (OAlk) 2 in a nonpolar solvent (e.g. toluene) in the presence of iodine as a catalyst at reflux under azeotropic conditions followed by reduction of the isolated (or unisolated) imino compound with NaBH 4 in a polar petroleum solvent (e.g. MeOH) in the presence of NaOH as of the catalyst at reflux. If A = COOAlk, it will be hydrolysed to COOH.
Stupeň 13eStep 13e
- amid sodný vo vysokovriacom rozpúšťadle (napr. N,N-dietylanilíne) pri 220 - 250 °C podľa F.Piozzi-ho a kol., Gazz.Chim.lt., 93,1382, 1963,sodium amide in a high boiling solvent (e.g., N, N-diethylaniline) at 220-250 ° C according to F. Piozzi et al., Gazz.Chim.lt., 93,1382, 1963,
- terc, budoxid draselný v polárnom rozpúšťadle (napr. DMF) pri 20- 100 °C podľa EP 0042298.tert-potassium budoxide in a polar solvent (e.g. DMF) at 20-100 ° C according to EP 0042298.
Stupeň 13fStage 13f
- BF3 v nepolámom rozpúšťadle (napr. benzéne) pri 5 až 10 °C.- BF 3 in a non-polar solvent (e.g. benzene) at 5 to 10 ° C.
Stupeň 13gGrade 13g
- Zn alebo Fe prach v kyslom médiu (napr. AcOH) a vode pri 70- 100 °C. Ak je A = N02 bude redukovaný na NH2.- Zn or Fe dust in acidic medium (eg AcOH) and water at 70-100 ° C. If A = NO 2 it will be reduced to NH 2 .
Stupeň 13hGrade 13h
- tionylchlorid pod refluxom. Výsledné acylchloridy sa izolujú a reagujú s azidom sodným v kyslom médiu (napr. AcOH) pri 10 - 20 °C s nasledujúcim zahrievaním na 50 - 70 °C.- Thionyl chloride under reflux. The resulting acyl chlorides are isolated and reacted with sodium azide in an acidic medium (e.g., AcOH) at 10-20 ° C followed by heating to 50-70 ° C.
Stupeň 13iStep 13i
- diazotácia s NaNO2 v koncentrovanej H2SO4 s nasledujúcim prídavkom ZnCl2 pri 5 - 10 °C a reakciou izolovaných diazoniových soli s CH2=C(R2)COOH v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) za prítomnosti soli medi (napr. CuCl2) pri 25 - 30 °C. Príklady stupňov 13g, 13h a 13i sú uvedené A. Allaisom a kol., Eur. J. Med. Chem., 10,187,1975.- diazotization with NaNO 2 in concentrated H 2 SO 4 followed by addition of ZnCl 2 at 5-10 ° C and reaction of the isolated diazonium salts with CH 2 = C (R 2 ) COOH in a polar solvent (e.g. acetone) in the presence of copper salt ( e.g. CuCl 2 ) at 25-30 ° C. Examples of steps 13g, 13h and 13i are given by A. Allais et al., Eur. J. Med. Chem., 10, 187, 1975.
Stupeň 13jStage 13j
- R2CH2NO2 v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) za prítomnosti bázy (napr. n-butylaminu) a katalytických množstiev kyseliny (napr. AcOH) pod refluxom.- R 2 CH 2 NO 2 in a polar solvent (e.g. EtOH) in the presence of a base (e.g. n-butylamine) and catalytic amounts of acid (e.g. AcOH) under reflux.
Takto získané zlúčeniny (5) môžu byť prevedené na zodpovedajúce deriváty obsahujúce A = COOH alebo NH2 metódami z reakčnej schémy 1 stupeň lg.The thus obtained compounds (5) can be converted to the corresponding derivatives containing A = COOH or NH 2 by the methods of Reaction Scheme 1 step 1g.
V reakčnej schéme 14 zlúčeniny (4) obsahujúce R3 = H zodpovedajú zlúčeninám (5) z reakčnej schémy 13.In Scheme 14, compounds (4) containing R 3 = H correspond to compounds (5) of Scheme 13.
Schéna 14Schéna 14
R - alkylR-alkyl
Stupeň 14aStep 14a
- NaOH2 vo vodnom kyslom médiu (napr. HCI) pri -5 až +5 °C, - izoamylnitrit v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) pri 5-10 °C,- NaOH 2 in aqueous acidic medium (eg HCl) at -5 to + 5 ° C, - isoamylnitrite in a polar solvent (eg EtOH) at 5-10 ° C,
Stupeň 14bStep 14b
- vodný roztok S02 pri 0 - 10 °C podľa Pfannstiela a kol., Ber.75, 1096, 1942,- aqueous SO 2 solution at 0-10 ° C according to Pfannstiel et al., Ber.75, 1096, 1942,
- trifenylfosfin a zahrievanie izolovanej fosfóniovej soli vo vodno-alkoholickom HCI roztoku pod refluxom podľa Homer-aakol., Ber. 85, 1073, 1953.triphenylphosphine and heating the isolated phosphonium salt in an aqueous-alcoholic HCl solution under reflux according to Homer-aakol., Ber. 85, 1073 (1953).
Stupeň 14cStage 14c
- R2COCH(R3)Hal v bázickom vysokovriacom rozpúšťadle (napr. Ν,Ν-dietylanilíne) pri 160 - 180 °C alebo jednoduchým zahriatím bez rozpúšťadiel na 180 °C,- R 2 COCH (R 3 ) Hal in a basic high-boiling solvent (eg Ν, Ν-diethylaniline) at 160-180 ° C or simply heating without solvents to 180 ° C,
- R3COCH(R2)Hal v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) za prítomnosti vhodného akceptora protónu (napr. K2CO3) pod refluxom s nasledujúcou cyklizáciou izolovaných B-anilinoketónových medziproduktov s čerstvo taveným ZnCl2 v protickom rozpúšťadle (napr. EtOH) pod refluxom,- R 3 COCH (R 2 ) Hal in a polar solvent (e.g. acetone) in the presence of a suitable proton acceptor (e.g. K 2 CO 3 ) under reflux followed by cyclization of isolated B-anilinoketone intermediates with freshly melted ZnCl 2 in a protic solvent (e.g. EtOH) under reflux,
- R2CH(Hal)CN za prítomnosti BC13 a Lewisovej kyseliny (napr. TiCl4) v nepolámom rozpúšťadle (napr. benzéne) pod refluxom s následnou cyklizáciou izolovaných 2amino-a-halogénacetofenonových zlúčenín vhodným redukčným činidlom (napr. NaBH4) v polárnom médiu (napr. dioxáne-vode) pod refluxom, podľa T. Sagosawy a kol., J. Org. Chem., 44, 578, 1979. Uvedenou metódou sa získajú zlúčeniny (4), majúce R3 = H, - R2COCH(R3)Hal (polovica ekvivalentu) v polárnom rozpúšťadle (napr. MeOH) pod refluxom s následnou cyklizáciou izolovaných medziproduktov Schiffovej bázy silnou kyselinou (napr. CF3COOH pri 20 - 30 °C,- R 2 CH (Hal) CN in the presence of BC1 3 and a Lewis acid (eg. TiCl 4) in a non-polar solvent (e.g. benzene) at reflux followed by cyclization of the isolated 2 amino-a-halogénacetofenonových compound with a suitable reducing agent (e.g. NaBH 4) in a polar medium (e.g. dioxane-water) under reflux, according to T. Sagosawa et al., J. Org. Chem., 44, 578, 1979. This method yields compounds (4) having R 3 = H, - R 2 COCH (R 3 ) Hal (half equivalent) in a polar solvent (e.g. MeOH) under reflux followed by cyclization isolated Schiff base intermediates with strong acid (e.g. CF 3 COOH at 20-30 ° C,
Stupeň 14dStage 14d
- R2COCH2R3 pri zahrievaní na 100 °C bez rozpúšťadiel alebo za refluxu v polárnom rozpúšťadle (napr. MeOH) s následnou cyklizáciou izolovaných hydrazónových zlúčenín polyfosforečnou kyselinou pri 100 - 130 °C alebo jednoduchým zahrievaním v etylénglykole alebo vodnej kyselina mravčej alebo etanolickej kyseline mravčej.- R 2 COCH 2 R 3 when heated to 100 ° C without solvents or at reflux in a polar solvent (eg MeOH) followed by cyclization of the isolated hydrazone compounds with polyphosphoric acid at 100-130 ° C or simple heating in ethylene glycol or aqueous formic acid, or ethanolic formic acid.
- Cyklizácia môže tiež byť prevedená zahrievaním v etanolickej HCI pod refluxom alebo v AcOH/HCl zmesi pod refluxom alebo v kyseline ortofosforečnej pri 95 - 105 °C alebo jednoduchým zahrievaním s bezvodým ZnCl2 pri 100 - 200 °C. Ak A = COOAlk, môžu byť získané zlúčeniny (4), majúce A = COOH.The cyclization can also be carried out by heating in ethanolic HCl under reflux or in an AcOH / HCl mixture under reflux or in orthophosphoric acid at 95-105 ° C or by simple heating with anhydrous ZnCl 2 at 100-200 ° C. If A = COOAlk, compounds (4) having A = COOH can be obtained.
Stupeň 14eStep 14e
- borán-pyridín komplex pri 0 - 30 °C nasledovaný prídavkom protonačného činidla (napr. HCI),- borane-pyridine complex at 0-30 ° C followed by addition of a protonating agent (eg HCl),
- cín alebo zinok a vodná HCI pri 50- 100 °C,- tin or zinc and aqueous HCl at 50-100 ° C,
- NaBH4 za prítomnosti Lewisovej kyseliny (napr. A1C13) v pyridíne pri 0 - 30 °C alebo alternatívne za prítomnosti soli podobné chloridu kobaltu alebo zinku,- NaBH 4 in the presence of a Lewis acid (eg AlCl 3 ) in pyridine at 0-30 ° C or alternatively in the presence of a salt similar to cobalt or zinc chloride,
- borohydrid sodný v AcOH pri 20 - 80 °C,- sodium borohydride in AcOH at 20-80 ° C,
- vodík za prítomnosti katalyzátora (napr. Pt) v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) pri 20 - 80 °C.,- hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Pt) in a polar solvent (e.g. EtOH) at 20-80 ° C,
Iné všeobecné metódy sú uvedené Houlihanom v Heterocyclic Compounds. časť prvá, vyd. Wiley-Inter-science : Indoles, str. 462 (1972). Ak A = NO2 môžu byť zlúčeniny (4) redukované na zodpovedajúce zlúčeniny (5), majúce A = NH2.Other general methods are disclosed by Houlihan in the Heterocyclic Compounds. part one, ed. Wiley-Inter-Science: Indoles, p. 462 (1972). When A = NO 2 , compounds (4) can be reduced to the corresponding compounds (5) having A = NH 2 .
Stupeň 14fStage 14f
- NaH a RHal vo vodnom polárnom rozpúšťadle (napr.DMF) pri 20 - 80 °C,- NaH and RHal in an aqueous polar solvent (eg DMF) at 20-80 ° C,
- RHal za prítomnosti uhličitanu draselného v polárnom rozpúšťadle (napr. acetóne) pod refluxom,- RHal in the presence of potassium carbonate in a polar solvent (eg acetone) under reflux,
- amid sodný a RHal v polárnom bezvodom rozpúšťadle (napr. THF) pri nízkej teplote (-70 °C).sodium amide and RHal in a polar anhydrous solvent (e.g. THF) at low temperature (-70 ° C).
Zlúčeniny (4) nesúce iné reaktívne skupiny ako je NH2 alebo OH, by mali byť chránené použitím vhodných chrániacich skupín, ktoré môžu byť selektívne odštiepené na konci použitím deprotekčných metód.Compounds (4) bearing other reactive groups such as NH 2 or OH should be protected using suitable protecting groups which can be selectively cleaved at the end using deprotection methods.
Stupeň 14gGrade 14g
- RHal za prítomnosti uhličitanu alkalického kovu (napr. uhličitanu draselného) ako uvádza Houlihan v Heterocyclic Compounds, diel druhý, vyd. Wiley-Interscience : Indoles, str. 90 (1972) a tu citovanej referencie,- RHal in the presence of an alkali metal carbonate (e.g. potassium carbonate) as reported by Houlihan in the Heterocyclic Compounds, Vol. Wiley-Interscience: Indoles, p. 90 (1972) and references cited therein,
- zlúčeniny (5), nesúce iné reaktívne skupiny, ako je NH2 alebo OH, by mali byť chránené ako je uvedené,- compounds (5) carrying other reactive groups such as NH 2 or OH should be protected as indicated,
Stupeň 14hGrade 14h
- tetrachlór-[l,4]-benzochinón v polárnom rozpúšťadle (napr. etylénglykolmonmetylétere) pod refluxom,- tetrachloro- [1,4] benzoquinone in a polar solvent (eg ethylene glycol monomethyl ether) under reflux,
- chlorid meďnatý v pyridíne pod refluxom podľa Kikugawu a kol., J. Jeter. Chem., 16, 1325, 1979.copper chloride in pyridine under reflux according to Kikugawa et al., J. Jeter. Chem., 16, 1325 (1979).
Zlúčeniny (6), majúce R2 a R3 iné ako H môžu byť redukované na zodpovedajúce východiskové materiály (7) lítium-alumíniumhydridom podľa H.C.Prity-ho a kol., J.Am.Chem.Soc.,71, 3206, 1949.Compounds (6) having R 2 and R 3 other than H can be reduced to the corresponding starting materials (7) with lithium aluminum hydride according to HCPrity et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 3206, 1949.
Zlúčeniny (4) z reakčnej schémy 14, majúce R2 = H a R3 = OH môžu byť získané zo zlúčenín (7) z reakčnej schémy 11, majúcich R = R2 = H a R3 = OH kruhovou kontrakciou s použitím oxidantu (napr. jodistanu sodného) a bázy (napr. NaOH) vo vodnom EtOH pri refluxe podľa S.D.Boydaa kol., J.Org.Chem., 30, 2801, 1965.Compounds (4) of Reaction Scheme 14 having R 2 = H and R 3 = OH can be obtained from compounds (7) of Reaction Scheme 11 having R = R 2 = H and R 3 = OH by ring contraction using an oxidant ( (e.g. sodium periodate) and a base (e.g. NaOH) in aqueous EtOH at reflux according to SDBoyda et al., J. Org. Chem., 30, 2801, 1965.
Východiskové materiály (4), (5), (6) a (7) môžu byť konvertované na zodpovedajúce A = COOH alebo NH2 podľa metódy z reakčnej schémy 1, stupeň Ig a z nich na alternatívne finálne produkty. Ak je NH prítomný a mohol by interferovať s nasledujúcimi reakciami, môže byť chránený, ako je opísané v práci T.W-Greena v Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981. Alternatívne môžu byť nereaktívne skupiny (napr. NO2) preve dené na reaktívne skupiny (napr. NH2) ako konečný stupeň prípravy.The starting materials (4), (5), (6) and (7) can be converted to the corresponding A = COOH or NH 2 according to the method of Reaction Scheme 1, step Ig and therefrom to alternative final products. If NH is present and could interfere with the following reactions, it may be protected as described by TW-Green in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981. Alternatively, non-reactive groups (e.g. NO 2 ) may be converted to reactive groups (e.g. NH 2 ) as the final stage of preparation.
Východiskové materiály, v ktorých W predstavuje valenčnú väzbu, X predstavuje iminoskupinu a 7-substituent je karboxymetylová skupina, môžu byť získané podľa reakčnej schémy 15.Starting materials in which W represents a valence bond, X represents an imino group and the 7-substituent is a carboxymethyl group, can be obtained according to reaction scheme 15.
Schéma 15Scheme 15
Stupeň 15aStep 15a
- Vodík za prítomnosti 10 % Pd/C ako katalyzátora pri 45 lbs vo vode obsahujúcej jeden ekvivalent NaOH s nasledujúcou diazotáciou dusitanom sodným v HC1 pri 0 - 5 °C a chloridom cínatým. Cyklizácia sa prevádza počas okyselenia cínatej soli pomocou H2S a ukončí sa refluxom v xyléne, pozri H.E.Baumgarten a kol., J.Am.Chem.Soc., 82, 3977, 1960.Hydrogen in the presence of 10% Pd / C as catalyst at 45 lbs in water containing one equivalent of NaOH followed by diazotization with sodium nitrite in HCl at 0-5 ° C and stannous chloride. Cyclization is carried out during acidification of the stannous salt with H 2 S and terminated by reflux in xylene, see HEBaumgarten et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3977, 1960.
Stupeň 15bStep 15b
- R3CH2COR2 za prítomnosti kyseliny (napr. kyseliny octovej) v polárnom rozpúšťadle (napr. EtOH) pod refluxom, ako je uvedené v práci W.J.Welstead-a a kol., J.Med.Chem., 22, 1074 (1979) pre R2 = CH3 a R3 = CSH5, kde sú tiež uvedené stupne 15c a 15d,R 3 CH 2 COR 2 in the presence of an acid (e.g. acetic acid) in a polar solvent (e.g. EtOH) under reflux, as described by WJ Welstead et al., J. Med. Chem., 22, 1074 ( 1979) for R 2 = CH 3 and R 3 = C 5 H 5 , where steps 15c and 15d are also indicated,
Stupeň 15cStage 15c
- nižší alkanol (napr. MeOH, EtOH) pod refluxom za prítomnosti prúdu chlorovodíka,- lower alkanol (eg MeOH, EtOH) under reflux in the presence of a stream of hydrogen chloride,
Stupeň 15dStage 15d
- silná báza (napr. ΚΏΗ) v polárnom rozpúšťadle (napr. vode) pod refluxom.- a strong base (e.g. ΚΏΗ) in a polar solvent (e.g. water) under reflux.
Príprava jednoduchých východiskových materiálov, majúcich R3 - hydroxyalkyl a/alebo zodpovedajúce étery môže byť prevedená reakciou buď zlúčenín (3) z reakčnej schémy 1, zlúčenín (2), (4) alebo (5) reakčnej schémy 2, zlúčenín (4) reakčných schém 6, 10, 11 a 15, zlúčenín (5) reakčnej schémy 13 a zlúčenín (4) a (6) reakčnej schémy 14, majúcich R3 = H, CH3 podľa reakčnej schémy 16, kde A a B majú rovnaké významy ako v reakčnej schéme 1, R4 predstavuje alkylovú alebo aralkylovú skupinu a R5 predstavuje H alebo alkylovú skupinu :The preparation of simple starting materials having R 3 -hydroxyalkyl and / or the corresponding ethers can be accomplished by reacting either compounds (3) of Scheme 1, compounds (2), (4) or (5) of Scheme 2, compounds (4) of the reaction Schemes 6, 10, 11 and 15, compounds (5) of reaction scheme 13 and compounds (4) and (6) of reaction scheme 14 having R 3 = H, CH 3 according to reaction scheme 16, wherein A and B have the same meanings as in of Scheme 1, R 4 represents an alkyl or aralkyl group and R 5 represents H or an alkyl group:
Schéaa 16Schéaa 16
R4 - Alíc, Aralk Rs - H, AlkR 4 - Alic, Aralk R s - H, Alk
Stupeň 16a:Stage 16a:
R3 = H, W = CO, CS (a neprítomné žiadne aktivované fenylové kruhy):R 3 = H, W = CO, CS (and no activated absent the phenyl rings)
- formaldehyd a HC1 vo vode, EtOH alebo AcOH pri 50- 100 °C,- formaldehyde and HCl in water, EtOH or AcOH at 50-100 ° C,
- chlórmetylmetyléter a dýmavá kyselina sírová pri 50 - 70 °C (H.Nakarumo a kol., Bull.Chem.Soc.Jap., 57, 2323, 1984), R3 = CH3, W = CO, CS, väzba a žiadne iné metylové skupiny v molekule :chloromethyl methyl ether and fuming sulfuric acid at 50-70 ° C (H. Nakarumo et al., Bull.Chem.Soc.Jap., 57, 2323, 1984), R 3 = CH 3 , W = CO, CS, bond and no other methyl groups in the molecule:
- N-brómsukcinimid za prítomnosti benzoylperoxidu alebo 2,2'-azobisizobutyronitrilu v CC14 pri 50 - 80 °C,- N-bromosuccinimide in the presence of benzoyl peroxide or 2,2'-azobisisobutyronitrile in CCl 4 at 50-80 ° C,
Stupeň 16bStep 16b
R3 = H, W = väzba, X = O, S, NH alebo N-Alk a v molekule nie sú prítomné žiadne elektróndonorové skupiny na iných kruhoch :R 3 = H, W = bond, X = O, S, NH or N-Alk and there are no electron donor groups present on the other rings:
- oxychlorid fosforečný a DMF pri 50 - 140 °C alebo iné Vilsmeyer-Haackove činidlá (pozri Jitz, Adv.Org.Chem., 9, 225, 1976),- phosphorus oxychloride and DMF at 50 - 140 ° C or other Vilsmeyer-Haack reagents (see Jitz, Adv.Org.Chem., 9, 225, 1976),
R3 = CH3, W - väzba, X = O, S, NH alebo N-Alk a nie sú prítomné žiadne iné CH3 skupiny :R 3 = CH 3 , W - bond, X = O, S, NH or N-Alk and no other CH 3 groups are present:
- ožiarenie Hg vysokotlakovou lampou v protickom rozpúšťadle (napr. AcOH) pri 20 - 100 °C, ako uvádza Frasca a kol., Tetrahedron, 23, 603, 1973.irradiation with Hg by a high pressure lamp in a protic solvent (e.g. AcOH) at 20-100 ° C as reported by Frasca et al., Tetrahedron, 23, 603, 1973.
Stupeň 16cStage 16c
- octan sodný alebo draselný v aprotických rozpúšťadlách (napr. acetóne, DMF) pri 40 - 120 °C.sodium or potassium acetate in aprotic solvents (e.g. acetone, DMF) at 40-120 ° C.
Stupeň 16dStage 16d
R5 v zlúčeninách (5) - H :R 5 in compounds (5) - H:
- Redukujúci hydrid (napr. NaBH4) v polárnom rozpúšťadle (napr. MeOH alebo EtOH alebo dioxán) pri 0-80 °C,- A reducing hydride (e.g. NaBH 4 ) in a polar solvent (e.g. MeOH or EtOH or dioxane) at 0-80 ° C,
R5 v zlúčeninách (5) - alkyl:R 5 in (5) -alkyl compounds:
- alkylmagnéziumbromid v protických rozpúšťadlách (napr. Et2O, THF pri 0-60 °C).alkylmagnesium bromide in protic solvents (e.g. Et 2 O, THF at 0-60 ° C).
Stupeň 16eStep 16e
- NaOH alebo LiOH v protických rozpúšťadlách (napr. alkoholoch, vode) alebo iných zmesí pri 25 - 50 °C (V takom prípade, ak je A = COOAlk, môže byť súčasne hydrolyzovaný na COOH).- NaOH or LiOH in protic solvents (eg alcohols, water) or other mixtures at 25 - 50 ° C (in which case A = COOAlk, it can be simultaneously hydrolyzed to COOH).
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Stupeň 16fStage 16f
- Rovnaké metódy ako sú uvedené v stupni lg reakčnej schémy 1, ale oxidácia CH=CHCH3 na COOH pre zlúčeniny (5).- Same methods as described in Step 1g of Reaction Scheme 1, but oxidizing CH = CHCH 3 to COOH for compounds (5).
Stupeň 16gStage 16g
- Silná báza (napr. NaH) a R4-L činidlo (kde L je atóm halogénu alebo tosyloxyskupina) v bezvodých aprotických rozpúšťadlách (napr. DMF alebo THF) pri 20 - 140 °C,- a strong base (e.g. NaH) and an R 4 -L reagent (where L is a halogen atom or a tosyloxy group) in anhydrous aprotic solvents (e.g. DMF or THF) at 20 - 140 ° C,
Stupeň 16hStage 16h
- R4OH a báza (napr. Na, NaH) v nadbytku R4OH alebo v aprotických rozpúšťadlách (napr. DMF alebo THF) pri 20 - 140 °C.- R4OH and a base (e.g. Na, NaH) in excess of R4OH or in aprotic solvents (e.g. DMF or THF) at 20 - 140 ° C.
Jednoduché zlúčeniny (6), majúce hydroxyalkylovú skupinu v polohe 3, získané týmto spôsobom, môžu reagovať samotné alebo môžu byť alternatívne derivatizované na hydroxymetylové skupiny známymi činidlami a metódami tak, že uvedená skupina neinterferuje v ďalších reakčných stupňoch nevyhnutných na prípravu chránenej hydroxyalkylovej skupiny, ako je R3.The simple compounds (6) having the hydroxyalkyl group at the 3-position obtained in this way can react alone or alternatively can be derivatized to hydroxymethyl groups by known reagents and methods so that said group does not interfere in the other reaction steps necessary to prepare the protected hydroxyalkyl group. is R 3 .
Chránené konečné zlúčeniny sa nakoniec prevedú deprotekčnými metódami na zlúčeniny vzorca (I), majúce R3 = hydroxyalkylovú skupina.The protected final compounds are finally converted by deprotection methods to compounds of formula (I) having a R 3 = hydroxyalkyl group.
Prodrugs, ako boli definované, môžu byť pripravené zo zodpovedajúcich hydroxyzlúčenín metódou 1 uvedenou ďalej alebo zo zodpovedajúcich amidových zlúčenín metódou 2 ďalej uvedenou.Prodrugs as defined can be prepared from the corresponding hydroxy compounds by Method 1 below or from the corresponding amide compounds by Method 2 below.
Metóda 1Method 1
- reakciou s chlórforminátom, izokyanátom alebo izotiokyanátom, karbonylchloridom alebo bromidom alebo iným aktivovaným derivátom kyseliny (napr. anhydridom) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. chlórovanom rozpúšťadle, DMF, THF, dioxáne, acetonitrile, pyridíne) za prítomnosti alebo neprítomnosti bázy (napríklad NEt3, pyridínu, 4-dimetylaminopyridínu, NaOH, uhličitanu draselného alebo 1,10-diazabicykloundecenu alebo ďalších nešpecifikovaných činidiel) pri -20/100 °C,- by reaction with a chloroformate, an isocyanate or isothiocyanate, a carbonyl chloride or bromide or another activated acid derivative (e.g. anhydride) in a suitable solvent (e.g. chlorinated solvent, DMF, THF, dioxane, acetonitrile, pyridine) in the presence or absence of a base (e.g. NEt 3 , pyridine, 4-dimethylaminopyridine, NaOH, potassium carbonate or 1,10-diazabicycloundecene or other unspecified reagents) at -20/100 ° C,
- reakciou s kyselinou karbocylovou v rovnakých rozpúšťadlách ako vyššie, za prítomnosti kondenzačného činidla ako jc Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, karbodiimidy alebo ďalšie látky známe odborníkom v odbore,- by reaction with carbocylic acid in the same solvents as above, in the presence of a condensing agent such as Ν, Ν'-carbonyldiimidazole, carbodiimides or other substances known to those skilled in the art,
- reakciou s dialkyl alebo diarylchlórÍOsfátom alebo dialkyl -kyanofosfonátom za rovnakých podmienok, ako sú opísané (napríklad také derivatizačné metódy pozri príklad 144 a S.O.Thorberg a kol., J. Med. Chem., 30, 2008, 1987).- by reaction with a dialkyl or diaryl chlorophosphate or a dialkyl cyanophosphonate under the same conditions as described (for example, for such derivatization methods see Example 144 and S.O. Horberg et al., J. Med. Chem., 30, 2008, 1987).
Metóda 2Method 2
Prodrugs deriváty kyslých NH skupín, ako sú uvedené, môžu byť syntetizované zo zlúčenín vzorca (I) prípravou N-hydroxy(substituovaný)metyl-derivátu a rovnakou reakciou, ako je opísané na derivatizáciu kyslíka.Prodrugs derivatives of acidic NH groups as mentioned above can be synthesized from compounds of formula (I) by preparing an N-hydroxy (substituted) methyl derivative and by the same reaction as described for oxygen derivatization.
Medziprodukčný N-hydroxy(substituovaný)metyl-derivát môže byť izolovaný alebo priamo reagovať za získania požadovanej zlúčeniny. N-Hydroxy(substituovaný)metylderiváty typu Ny-CH(R,)OH, kde R]= H alebo CC13, môžu byť získané reakciou vhodných zlúčenín vzorca (I) s formaldehydom alebo CCI3 ako je opísané v H.E.Zaugg, Organic Reactions, 14, kapitola 2, 52 J.Wiley and Sond, New York, 1956 alebo v J.P.Chrupp, J.Org.Chem., 28, 2592, 1965.The intermediate N-hydroxy (substituted) methyl derivative can be isolated or directly reacted to yield the desired compound. N-Hydroxy (substituted) methyl derivatives of the Ny-CH (R 1) OH type, where R 1 = H or CCl 3 , can be obtained by reacting suitable compounds of formula (I) with formaldehyde or CCl 3 as described in HEZaugg, Organic Reactions, 14, Chapter 2, 52 J.Wiley and Sond, New York, 1956 or JPChrupp, J. Org. Chem., 28, 2592, 1965.
V prípade, keď R, = fenyl môžu byť uvedené zlúčeniny syntetizované reakciou s benzaldehydom a cyklickým amínom (napr. morfolinom) v MeOH alebo dichlórmetáne : MeOH 1 : 1 pri 0 °C až refluxe a hydrolyzované medziprodukty 0,1 N HC1 pri pH 4. (O. Jacobseen, Annalen, 157,In the case where R 1 = phenyl, said compounds can be synthesized by reaction with benzaldehyde and a cyclic amine (e.g. morpholine) in MeOH or dichloromethane: MeOH 1: 1 at 0 ° C to reflux and hydrolyzed intermediates 0.1 N HCl at pH 4 . (O. Jacobseen, Annalen, 157,
243, 1884, H. Bundgaard a kol., Int. J. Pharm., 22, 45, 1984).243, 1884, H. Bundgaard et al., Int. J. Pharm., 1984, 22, 45).
Všetky uvedené postupy a reakčné stupne sú mienené ako príklady a neobmedzujú rozsah vynálezu. Odborníkom bude zrejmé, že sa uvedené chemické transformácie prevádzajú na polyfúnkčných substrátoch a že použité činidlá by mohli interferovať reakciou tiež s inými skupinami prítomnými v molekule. Napríklad katalytická hydrogenácia môže transformovať nitroskupiny na aminoskupiny, ako je to žiaduce, ale môže tiež dôjsť k tomu, že by mohli byť izolované dvojné väzby hydrogenované a odstránené atómy halogénu; lítiumalumíniumhydrid môže redukovať konjugované ketóny na alkány, ako je žiaduce (napr. stupeň 7c v reakčnej schéme 7), ale tiež COOAlk skupiny na CH2 alebo NO2 skupiny na -N=N- atď. Nežiaduce vedľajšie reakcie môžu byť vylúčené alebo minimalizované voľbou vhodných podmienok alebo použitím alternatívnych činidiel alebo iných syntetických postupov. Ak by takéto alternatívne riešenie poskytlo negatívne výsledky, získané nežiadané medziprodukty musia byť transformované na vhodné zlúčeniny použitím metód, ktoré sú odborníkom v odbore známe.All of the foregoing procedures and reaction steps are intended to be exemplary and not limiting of the scope of the invention. It will be appreciated by those skilled in the art that the above chemical transformations are carried out on polyfunctional substrates and that the reagents used could also interfere with the reaction with other groups present in the molecule. For example, catalytic hydrogenation can transform nitro groups to amino groups as desired, but it can also occur that isolated double bonds could be hydrogenated and halogen atoms removed; Lithium aluminum hydride can reduce conjugated ketones to alkanes as desired (e.g., step 7c in Reaction Scheme 7), but also COOAlk groups to CH 2 or NO 2 groups to -N = N- etc. Undesirable side reactions can be avoided or minimized by the choice of suitable conditions or by the use of alternative reagents or other synthetic procedures. Should such an alternative solution yield negative results, the unwanted intermediates obtained must be transformed into the appropriate compounds using methods known to those skilled in the art.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Podrobná príprava medziproduktovDetailed preparation of intermediates
8-(3-Brompropoxykarbonyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt I) g 1,3-Dibrompropánu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti k suspenzii 30 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karboxylátu sodného v 150 ml dimetylformamidu a 35 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 dní. Pridá sa 100 ml vody a v miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút. Zrazenina sa odfiltruje saním, premyje sa vodou a čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa chloroform : etylacetátom 95 : 5. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa rekryštaluje z etanolu a získa sa 27,7 g titulnej zlúčeniny, t.t. 114 -115 °C.8- (3-Bromopropoxycarbonyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Intermediate I) 1,3-Dibrompropane (g) is added dropwise at room temperature to a suspension of 30 g of 3-methyl- Sodium 4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxylate in 150 ml dimethylformamide and 35 ml water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. 100 ml of water are added and stirring is continued for a further 15 minutes. The precipitate was filtered by suction, washed with water and purified by flash chromatography on silica gel, eluting with chloroform: ethyl acetate 95: 5. 114-115 ° C.
Benzopyránkarboxylátová soľ použitá v predchádzajúcej syntéze sa pripraví rozpustením 104 g zodpovedajúcej kyseliny v 560 ml horúceho metanolu a pridaním 280 ml vodného roztoku 31 g hydrogenuhličitanu sodného. K roztoku sa pridá 850 ml acetónu na vyzrážanie požadovanej soli, ktorá sa oddelí filtráciou odsatím (62 g, t.t. 280 °C). Zodpovedajúca kyselina sa pripraví podľa Da Re, P. a kol., J. Med. Pharm. Chem. 2, 263, 1960.The benzopyranecarboxylate salt used in the previous synthesis was prepared by dissolving 104 g of the corresponding acid in 560 ml of hot methanol and adding 280 ml of an aqueous solution of 31 g of sodium bicarbonate. 850 ml of acetone are added to the solution to precipitate the desired salt which is collected by suction filtration (62 g, m.p. 280 ° C). The corresponding acid is prepared according to Da Re, P. et al., J. Med. Pharm. Chem. 2, 263, 1960.
8-Hydroxymetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt II)8-Hydroxymethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Intermediate II)
467 ml 1,48N roztoku borohydridu sodného v bezvodom dimetylformamide sa pridá počas 30 minút, za miešania pri teplote miestnosti, k roztoku 100 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu v 1 litre bezvodého dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Pri udržovaní teploty na 0 - 5 °C sa pridá 88 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridá 102 ml 12,7N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa naleje do 6 litrov vody, mieša sa 3 hodiny a filtruje cez Buchnerovu nálevku. Filtračný koláč sa premyje 4N roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Výsledná biela pevná látka sa kryštalizuje z metanolu a získa sa 50 g titulnej zlúčeniny, t.t. 145 - 147 °C.467 ml of a 1.48 N solution of sodium borohydride in anhydrous dimethylformamide are added over 30 minutes, with stirring at room temperature, to a solution of 100 g of 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl chloride in 1 liters of anhydrous dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. While maintaining the temperature at 0-5 ° C, 88 ml of 2N hydrochloric acid are added. 102 ml of 12.7 N sodium hydroxide solution are then added. The mixture was poured into 6 liters of water, stirred for 3 hours and filtered through a Buchner funnel. The filter cake was washed with 4N sodium hydroxide solution and then with water. The resulting white solid was crystallized from methanol to give 50 g of the title compound, m.p. Mp 145-147 ° C.
E-8-(2-Karboxytiny l)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 17E-8- (2-Carboxytinyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-11 17
-benzopyrán (medziprodukt III)-benzopyran (intermediate III)
Zmes 7,92 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané v Uneyama K. a kol., Bull. Chem. Soc. Jap., 58, 2361, 1985). 3,75 g kyseliny malónovej a 0,46 ml piperidínu v 15 ml bezvodého pyridínu sa mieša pri 100 °C 3 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do zmesi 90 g rozdrveného ľadu a 33 ml kyseliny chlorovodíkovej (d = 1,18). Výsledná zrazenina sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a kryštalizuje dvakrát z 95 % etanolu a získa sa 5,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 226 - 229 °C.A mixture of 7.92 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in Uneyama K. et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 58 2361 (1985). 3.75 g of malonic acid and 0.46 ml of piperidine in 15 ml of anhydrous pyridine were stirred at 100 ° C for 3 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into a mixture of 90 g of crushed ice and 33 ml of hydrochloric acid (d = 1.18). The resulting precipitate was collected by suction filtration, washed with water and crystallized twice from 95% ethanol to give 5.5 g of the title compound, m.p. Mp 226-229 ° C.
E-8-(2-Chlórkarbonylvinyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt IV)E-8- (2-Chlorocarbonylvinyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. IV)
Roztok 9,2 g medziproduktu III a 7,8 g tionylchloridu v 75 ml toluénu sa refluxuje 3 hodiny. Po ochladení na 20 25 °C sa výsledné kryštály oddelia saním, premyjú sa acetónom a sušením vo vákuu sa získa 6,8 g titulnej zlúčeniny, t.t. (190) 196-198 °C po rekryštalizácii z toluénu.A solution of 9.2 g of intermediate III and 7.8 g of thionyl chloride in 75 ml of toluene was refluxed for 3 hours. After cooling to 20-25 ° C, the resulting crystals were collected by suction, washed with acetone and dried in vacuo to give 6.8 g of the title compound, m.p. (190) 196-198 ° C after recrystallization from toluene.
8-Acetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt V)8-Acetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Intermediate V)
1,17 g horčíkových pilín, 7,4 ml bezvodého etanolu a 0,2 ml bezvodého chloridu uhličitého sa umiestni do banky s guľatým dnom pod prúdom dusíka. Akonáhle sa teplota začne zvyšovať, pridá sa 7,5 ml bezvodého chlórbenzénu a potom sa pomaly prikvapká (25 minút) roztok 5,28 ml bezvodého dietylmalonátu a 3,5 ml bezvodého chlórbenzénu v 16 ml bezvodého etanolu. Reakčná banka sa zahreje na dve hodiny na 75 °C, ochladí sa na 25 °C a pomaly sa pridá roztok 8,8 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu v 88 ml bezvodého chlórbenzénu bez toho, že by teplota presiahla 35 °C. Reakčná zmes sa ďalej mieša 2 hodiny pri 35 °C a potom sa ochladí na 0 °C. Pridá sa 13 ml vody a 1,9 ml kyseliny sírovej (d = 1,84). Získaný roztok sa dekantuje z nerozpustného anorganického materiálu a odtiahne vo vákuu.1.17 g of magnesium sawdust, 7.4 ml of anhydrous ethanol and 0.2 ml of anhydrous carbon tetrachloride were placed in a round-bottomed flask under a stream of nitrogen. As the temperature begins to rise, 7.5 ml of anhydrous chlorobenzene is added and then a solution of 5.28 ml of anhydrous diethyl malonate and 3.5 ml of anhydrous chlorobenzene in 16 ml of anhydrous ethanol is slowly added dropwise (25 minutes). The reaction flask was heated at 75 ° C for two hours, cooled to 25 ° C, and a solution of 8.8 g of 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl chloride in 88 was slowly added. ml of anhydrous chlorobenzene without the temperature exceeding 35 ° C. The reaction mixture was further stirred at 35 ° C for 2 hours and then cooled to 0 ° C. 13 ml of water and 1.9 ml of sulfuric acid (d = 1.84) are added. The solution obtained is decanted from insoluble inorganic material and stripped in vacuo.
Získaný surový acylmalonát sa refluxuje šesť hodín sThe crude acylmalonate obtained is refluxed for six hours
10,4 ml kyseliny octovej, 7 ml vody a 1,3 ml kyseliny sírovej (d = 1,84). Po ochladení sa roztok naleje do ľadovej vody a zrazenina sa oddelí saním a premyje sa vodným uhličitanom sodným. Kryštalizáciou z 90 % etanolu sa získa10.4 ml acetic acid, 7 ml water and 1.3 ml sulfuric acid (d = 1.84). After cooling, the solution was poured into ice water and the precipitate was collected by suction and washed with aqueous sodium carbonate. Crystallization from 90% ethanol gave
6,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 159 až 161 °C.6.5 g of the title compound, m.p. Mp 159-161 ° C.
8-Brómacetyl-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt VI)8-Bromoacetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. VI)
Roztok 11,2 g brómu v 250 ml chloroformu sa pridá počas dvoch hodín pri 20 - 25 °C k roztoku 19,5 g medziproduktu V v 700 ml chloroformu. Po 1 hodine miešania pri 20 - 25 °C sa roztok premyje 400 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom opakovane vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odtiahne sa vo vákuu. Surový produkt sa spracuje s dietyléterom, oddelí filtráciou saním a kryštaluje sa z acetónu. Získa sa 16 g titulnej zlúčeniny, t.t. 134 až 135 °C.A solution of 11.2 g of bromine in 250 ml of chloroform was added over two hours at 20-25 ° C to a solution of 19.5 g of intermediate V in 700 ml of chloroform. After stirring at 20-25 ° C for 1 hour, the solution was washed with 400 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution and then repeatedly with water, dried over anhydrous sodium sulfate and stripped in vacuo. The crude product was treated with diethyl ether, collected by suction filtration and crystallized from acetone. 16 g of the title compound are obtained, m.p. Mp 134-135 ° C.
8-(2-Hydroxyetylkarbamoyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt VIII)8- (2-Hydroxyethylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. VIII)
Roztok 4,55 g dusitanu sodného v 12 ml vody sa prikvapká k miešanej zmesi 15,1 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané v Da Re, P. a kol., Il.Farmaco (ed.Sci), 11, 670, 1956) v 150 ml kyseliny chlorovodíkovej (d - 1,18) pri -5 °C. V miešaní sa pokračuje pri 0 °C 30 minút. Roztok sa naleje počas 10 minút a pri -5 až 0 °C do 120 ml 30 % hmotn. roztoku oxidu siričitého v kyseline octovej, obsahujúcej 1,53 g dihydrátu chloridu meďnatého a 13 ml vody. Po 1 hodine pri °C a 1 hodine pri 20 - 25 °C, sa pridá 300 ml vody k zmesi. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou saním, premyje sa vodou a suší v dessikátore nad hydroxidom sodným do konštantnej hmotnosti 18 g surového titulného produktu, t.t. 165 až 170 °C, na použitie bez ďalšieho čistenia.A solution of 4.55 g of sodium nitrite in 12 ml of water is added dropwise to a stirred mixture of 15.1 g of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in Da Re, P. et al., Il.Farmaco (ed.Sci), 11, 670, 1956) in 150 ml of hydrochloric acid (d -1.18) at -5 ° C. Stirring was continued at 0 ° C for 30 minutes. The solution was poured over 10 minutes at -5 to 0 ° C into 120 ml of 30 wt. solution of sulfur dioxide in acetic acid containing 1.53 g of copper (II) chloride dihydrate and 13 ml of water. After 1 hour at 20 ° C and 1 hour at 20-25 ° C, 300 ml of water is added to the mixture. The precipitate formed is collected by suction filtration, washed with water and dried in a desiccator over sodium hydroxide to a constant weight of 18 g of the crude title product, m.p. 165-170 ° C, for use without further purification.
8-(3-Chlórpropoxy)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt IX)8- (3-Chloropropoxy) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. IX)
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XI, ale s použitím l-bróm-3-chlópropánu namiesto l-bróm-2-chlóretánu, t.t. 98 - 102 °C po premytí petroléterom : dietyléterom 7:3.This compound was prepared in the same manner as Intermediate XI, but using 1-bromo-3-chloropropane instead of 1-bromo-2-chloroethane, m.p. 98-102 ° C after washing with petroleum ether: diethyl ether 7: 3.
8-Akrylamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt X)8-Acrylamido-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Intermediate X)
Roztok 1,75 ml akryloylchloridu v 15 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa prikvapká pri -10 °C k miešanej zmesi 5 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 3 ml trietylamínu v 60 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Po miešaní pri 0 °C po 1 hodinu a pri teplote miestnosti 1 hodinu sa reakčná zmes naleje do vody a odfiltruje saním, filtračný koláč sa premyje vodou. Desikáciou sa získa 5,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 229 - 230 °C.A solution of 1.75 ml of acryloyl chloride in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at -10 ° C to a stirred mixture of 5 g of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 3 ml of triethylamine in 60 ml. ml of anhydrous tetrahydrofuran. After stirring at 0 ° C for 1 hour and at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into water and suction filtered, and the filter cake was washed with water. Desiccation gave 5.5 g of the title compound, m.p. Mp 229-230 ° C.
8-(2-Chlóretoxy)-3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XI)8- (2-Chloroethoxy) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran (interm. XI)
Zmes 7,52 g 8-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané v Da, RE,P. a kol., Ann. Chim., 1962, str. 506 a nasl.), 6,22 g bezvodého uhličitanu draselného a 25,5 ml l-bróm-2-chlóretánu v 70 ml dimetylformamidu sa mieša pri 60 °C 25 hodín. Zmes sa ochladí na 20 - 25 °C a naleje sa do 600 ml vody. Organický roztok získaný extrakciou dichlórmetánom sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadla a nadbytok l-bróm-2-chlóretánu sa odparí vo vákuu a získa sa 8,8 g titulnej zlúčeniny, 1.1. 141 až 142 °C po kryštalizácii z chlorformu : : hexánu.A mixture of 7.52 g of 8-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in Da, RE, P. Et al., Ann. Chim., 1962, 506 ff), 6.22 g of anhydrous potassium carbonate and 25.5 ml of 1-bromo-2-chloroethane in 70 ml of dimethylformamide are stirred at 60 ° C for 25 hours. The mixture is cooled to 20-25 ° C and poured into 600 ml of water. The organic solution obtained by extraction with dichloromethane was washed with aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents and excess 1-bromo-2-chloroethane were evaporated in vacuo to give 8.8 g of the title compound, m.p. 141-142 ° C after crystallization from chloroform: hexane.
8-(2-Azidoetoxy)-3metyl-4-oxo-2-fenýl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XII)8- (2-Azidoethoxy) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XII)
Zmes 15,2 g medziproduktu XI a 6,24 g azidu sodného v 150 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 70 - 75 °C 12 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 1,5 litra vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody, oddelí odsatím a sušením sa získa 14 g titulnej zlúčeniny, t.t. 119-120 °C.A mixture of 15.2 g of intermediate XI and 6.24 g of sodium azide in 150 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 70-75 ° C for 12 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture was poured into 1.5 L of water and extracted with dichloromethane. The organic solution was washed with aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents were evaporated in vacuo. The residue was taken up in water, collected by suction and dried to give 14 g of the title compound, m.p. Mp 119-120 ° C.
8-/N-(2-Hydroxyetyl)-N-metyl-karbamoyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XIII)8- (N- (2-Hydroxyethyl) -N-methylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XIII)
Roztok 1,6 ml 2-metylamino-etanolu v 10 ml vody sa prikvapká počas 5 minút do suspenzie 6 g 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fcnyl-4H-l-benzopyránu a 1,52 g uhličitanu draselného v 60 ml acetóne. Po 2,5 hodinovom miešaní pri 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 150 ml acetónu. Zmes sa refluxuje 15 minút a potom sa filtruje. Rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu a zvyšok sa rozpustí v 20 ml dimetylformamide, spracuje sa so 14 ml 1,4 % roztoku uhličitanu sodného, mieša sa 10 minút pri 20 - 25 °C a zriedi sa prídavkom 150 ml vody. Zmes sa extrahuje chloroformanom a organická vrstva sa premyje 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a chloroform sa odparí. Výsledný olej sa vyberie do 200 ml dietyléteru a mieša sa 2 hodiny pri 20-25 °C. Pevné látky sa oddelia filtráciou a kryštalujú z etylacetátu, získa sa 4,97 g titulnej zlúčeniny, t.t. 128 až 130 °C.A solution of 1.6 ml of 2-methylamino-ethanol in 10 ml of water is added dropwise over 5 minutes to a suspension of 6 g of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 1.52 g of carbonate of potassium in 60 ml of acetone. After stirring at 20-25 ° C for 2.5 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in 150 ml of acetone. The mixture was refluxed for 15 minutes and then filtered. The solvent is removed from the filtrate and the residue is dissolved in 20 ml of dimethylformamide, treated with 14 ml of 1.4% sodium carbonate solution, stirred for 10 minutes at 20-25 ° C and diluted with 150 ml of water. The mixture was extracted with chloroform and the organic layer was washed with 0.5 N hydrochloric acid and then with water. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and the chloroform was evaporated. The resulting oil was taken up in 200 mL diethyl ether and stirred at 20-25 ° C for 2 hours. The solids were collected by filtration and crystallized from ethyl acetate to give 4.97 g of the title compound, m.p. Mp 128-130 ° C.
8-(2-Chlóretylkarbamoyl-3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XIV)8- (2-Chloroethylcarbamoyl-3-methyl-4-oxo-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XIV)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XXXVII, ale s použitím medziproduktu VII miesto medziproduktu XXXVI a prevedením reakcie pri teplote miestnosti, t.t. 181 až 182 °C (etylacetát).The title compound was prepared in the same manner as intermediate XXXVII, but using intermediate VII instead of intermediate XXXVI and carrying out the reaction at room temperature, m.p. 181-182 ° C (ethyl acetate).
8-(N-Metyl-2-chlór-etylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-bcnzopyrán (medziprodukt XV)8- (N-Methyl-2-chloro-ethylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XV)
Roztok 1,1 ml tiomylchloridu v 2 ml dichlórmetáne sa pridá k roztoku 3,37 g medziproduktu XIII v 20 ml dichlórmetáne a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Odstránením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa vyberie do dietyléteru. Titulná zlúčenina sa vyzráža ako biela pevná látka, oddelí sa filtráciou na použitie bez ďalšieho čistenia, t.t. (118) 126- 128 °C (dietyléter).A solution of 1.1 mL of thiomyl chloride in 2 mL of dichloromethane was added to a solution of 3.37 g of intermediate XIII in 20 mL of dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Removal of the solvent gave an oil which was taken up in diethyl ether. The title compound precipitated as a white solid, collected by filtration for use without further purification, m.p. (118) 126-128 ° C (diethyl ether).
8-(4-Brómbutoxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XVI)8- (4-Bromobutoxy) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XVI)
Zmes 5 g 8-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyránu, 4,2 g bezvodého uhličitanu draselného a 43,6 g 1,4-dibrómbutánu v 45 ml dimetylformamidu sa mieša pri 75 °C 2 hodiny. Zmes sa ochladí na 20 - 25 °C, naleje sa do 100 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá a nadbytok 1,4-dibrómbutánu sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prepláchne 55 ml petroléteru : dietyléteru 7:4a oddelí odsatím. Získa sa 5,6 g titulnej zlúčeniny, t.t. 91 až 92 °C.A mixture of 5 g of 8-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, 4.2 g of anhydrous potassium carbonate and 43.6 g of 1,4-dibromobutane in 45 ml of dimethylformamide is stirred at 75 ° C. 2 hours. The mixture is cooled to 20-25 ° C, poured into 100 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic solution was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents and excess 1,4-dibromobutane were evaporated in vacuo. The residue is rinsed with 55 ml of petroleum ether: diethyl ether 7: 4 and collected by suction filtration. 5.6 g of the title compound, m.p. Mp 91-92 ° C.
8-(5-Brómpentyloxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XVII)8- (5-Bromopentyloxy) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XVII)
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou na prípravu medziproduktu XVI, ale s použitím 1,5-dibrómpentánu miesto 1,4-dibrómbutánu a čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia dichlórmetánom : etylacetátom 99 : 1), t.t. 75 až 76 °C po premytí petroléterom : dietyléterom 30 : 4.This compound was prepared by the method described for the preparation of intermediate XVI, but using 1,5-dibromopentane instead of 1,4-dibromobutane and purification of the crude product by silica gel column chromatography (eluting with dichloromethane: ethyl acetate 99: 1), m.p. 75-76 ° C after washing with petroleum ether: diethyl ether 30: 4.
8-(2-Chlóretoxymety l)-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XVIII) ml Tionylchloridu v 18 ml chloroformu sa pridá pri 0 °C k miešanému roztoku 23 g medziproduktu XXII a 11 ml trietylamínu v 185 ml chlorformu. Reakčná zmes sa ohreje na 70 °C a mieša sa 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa naleje do vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa roztokom chloridu sodného, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu. Výťažok : 24 g titulnej zlúčeniny. Vzorka kryštalovaná z etanolu má teplotu topenia 102 až 103 °C.8- (2-Chloroethoxymethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XVIII) ml of thionyl chloride in 18 ml of chloroform was added at 0 ° C to a stirred solution of 23 g of intermediate XXII and 11 ml triethylamine in 185 ml chloroform. The reaction mixture was warmed to 70 ° C and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, it was poured into water. The organic layer was separated, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness in vacuo. Yield: 24 g of the title compound. A sample crystallized from ethanol has a melting point of 102-103 ° C.
8-Chlórmetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XIX)8-Chloromethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XIX)
53,4 medziproduktu II a 38,8 ml bezvodého trietylamínu sa rozpustí v 440 ml chloroformu. Do tohto roztoku udržovaného na -10 až -2 °C sa prekvapká roztok 19,8 ml tionylchloridu v 80 ml bezvodého chloroformu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny a potom sa zriedi 400 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje chloroformom a extrakty sa pridajú k chloroformovej fáze. Chloroformový roztok sa premyje solankou, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Výťažok : 56 g titulnej zlúčeniny, ktorá po rekryštalizácii z etanolu má teplotu topenia 112 až 113 °C.53.4 of intermediate II and 38.8 ml of anhydrous triethylamine were dissolved in 440 ml of chloroform. A solution of 19.8 ml of thionyl chloride in 80 ml of anhydrous chloroform is added dropwise to this solution maintained at -10 to -2 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then diluted with 400 mL of water. The aqueous phase is extracted with chloroform and the extracts are added to the chloroform phase. The chloroform solution was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Yield: 56 g of the title compound, melting at 112-113 ° C after recrystallization from ethanol.
8-Metylaminometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XX)8-Methylaminomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XX)
Roztok 15,1 g bezvodého chloridu zinočnatého a 14,5 g kyanoborohydrinu sodného v 400 ml bezvodého metanolu sa prekvapká pri 0 °C do miešanej zmesi 58,8 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, 60,7 g metylamín-hydrochloridu a 125 ml trietylamínu v 600 ml bezvodého metanolu. Po 5 hodinách miešania pri 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 200 ml vody a oddelí odsatím. Surový produkt sa rozpustí vo vodnej kyseline octovej, premyje sa etylacetátom a znovu sa vyzráža prídavkom studeného 6N roztoku hydroxidu sodného. Získa sa 49 g titulnej zlúčeniny, t.t. 97 - 99 °C po kryštalizácii zo 75 % etanolu.A solution of 15.1 g of anhydrous zinc chloride and 14.5 g of sodium cyanoborohydrin in 400 ml of anhydrous methanol is added dropwise at 0 ° C to a stirred mixture of 58.8 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H 1-benzopyran, 60.7 g of methylamine hydrochloride and 125 ml of triethylamine in 600 ml of anhydrous methanol. After stirring at 20-25 ° C for 5 hours, the solvent is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 200 ml of water and collected by suction. The crude product was dissolved in aqueous acetic acid, washed with ethyl acetate and reprecipitated by the addition of cold 6N sodium hydroxide solution. 49 g of the title compound, m.p. 97-99 ° C after crystallization from 75% ethanol.
8-(2-Chlóretyltiometyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXI)8- (2-Chloroethylthiomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXI)
Roztok 37 g medziproduktu XIX a 10,5 g tiomočoviny v 370 ml etanolu sa refluxuje 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a spontánne vykryštaluje 42 g 8-amidinotiomety 1-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Vzorka rekryštalovaný z etanolu má teplotu topenia 233 až 235 °C.A solution of 37 g of intermediate XIX and 10.5 g of thiourea in 370 ml of ethanol was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and crystallized 42 g of 8-amidinothiomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran spontaneously. A sample recrystallized from ethanol has a melting point of 233-235 ° C.
ml 35 % vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k intenzívne miešanej suspenzii 35 g zlúčeniny takto pripravenej a 1,05 g benzyltrietylamóniumchloridu v 440 ml 1,2-dichlóretanu. Zmes sa mieša 2,5 hodiny a potom sa naleje do 300 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje 1,2-dichlóretánom a extrakty sa pridajú k organickej vrstve, ktorá sa premyje chloridom sodným (roztok), suší nad síranom sodným dosucha za vákua. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa 22 g titulnej zlúčeniny, t.t. 82-83 °C.ml of 35% aqueous sodium hydroxide solution is added to a vigorously stirred suspension of 35 g of the compound thus prepared and 1.05 g of benzyltriethylammonium chloride in 440 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture was stirred for 2.5 hours and then poured into 300 ml of water. The aqueous layer was extracted with 1,2-dichloroethane and the extracts were added to the organic layer, which was washed with sodium chloride (solution), dried over sodium sulfate to dryness in vacuo. The residue was recrystallized from methanol to give 22 g of the title compound, m.p. Mp 82-83 ° C.
8-(2-Hydroxyetoxymetyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXI)8- (2-Hydroxyethoxymethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXI)
Pripraví sa roztok 2,5 g medziproduktu XIX v 25 ml xylénu a 3 ml dioxánu. 0,15 g sodíka sa rozpustí v 3,10 ml bezvodého etylénglykolu a tento roztok sa prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku medziproduktu XIX. Po 5,5 hodinách refluxovania sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do 50 ml vody. Táto sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Pevný zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 2,1 g titulnej zlúčeniny, t.t. 132 - 133 °C.A solution of 2.5 g of intermediate XIX in 25 ml of xylene and 3 ml of dioxane is prepared. 0.15 g of sodium is dissolved in 3.10 ml of anhydrous ethylene glycol and this solution is added dropwise at room temperature to a solution of intermediate XIX. After refluxing for 5.5 hours, the reaction mixture was cooled to room temperature and poured into 50 ml of water. This was extracted with dichloromethane and the extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was crystallized from ethanol to give 2.1 g of the title compound, m.p. 132-133 ° C.
8-Trifluóracetamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXIII)8-Trifluoroacetamido-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXIII)
Roztok 9,5 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 20 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká pri -5 až 0 °C do roztoku 5 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyránu v 50 ml bezvodého dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 20 - 25 °C a potom sa naleje na rozdrvený ľad. Organický roztok získaný extrakciou dichlórmetánom sa premyje studeným 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 5,2 g titulnej zlúčeniny, t.t. 175- 176 °C.A solution of 9.5 ml of trifluoroacetic anhydride in 20 ml of anhydrous dichloromethane is added dropwise at -5 to 0 ° C to a solution of 5 g of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 50 ml. of anhydrous dichloromethane. The reaction mixture was stirred at 20-25 ° C for 2 hours and then poured onto crushed ice. The organic solution obtained by extraction with dichloromethane was washed with cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was crystallized from ethanol to give 5.2 g of the title compound, m.p. Mp 175-176 ° C.
8-Aminometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXIV)8-Aminomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXIV)
Zmes 21 g medziproduktu XXIX a 19 g trifenylfosfmu v 160 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri teplote okolo 8 hoA mixture of 21 g of intermediate XXIX and 19 g of triphenylphosphine in 160 ml of tetrahydrofuran is stirred at a temperature of about 8 hours.
SK 280143 Β6 dín. Chromatografia na tenkej vrstve ukazuje vymiznutie medziproduktu XXIX. Pridajú sa 3 ml vody a miešanie pokračuje ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia na rotačnej odparovačke a zvyšok sa rozpustí vo vode ako acetát. Vodný roztok sa premyje etylacetátom, zalkalizuje sa 37 % roztokom hydroxidu sodného a filtruje sa na Biichnerovej nálevke. Filtračný koláč sa premyje vodou a desikáciou sa získa 18 g titulnej zlúčeniny. Hydrochlorid rekryštalovaný z etanolu má teplotu topenia 256 až 258 °C.SK 280143 d6 din. Thin layer chromatography shows the disappearance of intermediate XXIX. 3 ml of water are added and stirring is continued for another 24 hours. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in water as acetate. The aqueous solution was washed with ethyl acetate, basified with 37% sodium hydroxide solution and filtered on a Biichner funnel. The filter cake was washed with water and desiccated to give 18 g of the title compound. The hydrochloride recrystallized from ethanol has a melting point of 256-258 ° C.
8-(2-Chlóretylsulfonylnmetyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán (medziprodukt XXV)8- (2-Chloroethylsulfonylmethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXV)
41,6 ml vodného peroxidu vodíka 30 % sa prikvapká pri 40 °C počas 20 minút k roztoku 26,2 g medziproduktu XXI v 300 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zahreje na 60 °C, mieša sa pri tejto teplote 4,5 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti a naleje sa do 60 ml vody. Filtráciou v Buchnerovej nálevke sa získa filtračný koláč, ktorý sa premyje vodou a suší a získa sa 29,4 g titulnej zlúčeniny. Vzorka sa kryštaluje z etanolu, t.t. (89) 159 - 161 °C.41.6 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide was added dropwise at 40 ° C over 20 minutes to a solution of 26.2 g of intermediate XXI in 300 ml of glacial acetic acid. The mixture was warmed to 60 ° C, stirred at this temperature for 4.5 hours, cooled to room temperature and poured into 60 mL of water. Filtration in a Buchner funnel gave a filter cake which was washed with water and dried to give 29.4 g of the title compound. The sample was crystallized from ethanol, m.p. (89) 159-161 ° C.
8-(2 - C hl ó rety lsulfinylmetyl)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXVI) ml vodného 30 % peroxidu vodíka sa rýchle pridá po kvapkách pri 10 °C k roztoku 12 g medziproduktu XXI v 84 ml ľadovej kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 220 ml vody. Titulná zlúčenina sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a suší. Výťažok 12,4 g, t.t. 142 - 145 °C (metanol).8- (2-Cyclomethylsulphinylmethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XXVI) ml of aqueous 30% hydrogen peroxide is added rapidly dropwise at 10 ° C to of a solution of 12 g of intermediate XXI in 84 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then poured into 220 ml of water. The title compound was collected by suction filtration, washed with water and dried. Yield 12.4 g, m.p. 142-145 ° C (methanol).
8-/N-Metyl-N-(2-chlóretyl)-aminometyl/-3metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXVII)8- (N-Methyl-N- (2-chloroethyl) aminomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XXVII)
Zmes 22 g medziproduktu XX, 66 ml l-bróm-2-chlóretánu a 11 g bezvodého uhličitanu draselného v 88 ml dimetylformamidu sa mieša pri 20 - 25 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 600 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a okyslí etanolickým chlorovodíkom. Rozpúšťadlo a nadbytok l-bróm-2-chlóretanu sa oddestiluje vo vákuu pri 70 až 80 °C. Zvyšok sa vyberie do studeného IN vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu pri 25 až 30 °C. Surový titulný produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 7:3a získa sa 18 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 118 až 120 °C po kryštalizácii z etanolu.A mixture of 22 g of intermediate XX, 66 ml of 1-bromo-2-chloroethane and 11 g of anhydrous potassium carbonate in 88 ml of dimethylformamide was stirred at 20-25 ° C for 12 hours. The reaction mixture was poured into 600 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and acidified with ethanolic hydrogen chloride. The solvent and excess 1-bromo-2-chloroethane were distilled off under vacuum at 70-80 ° C. The residue was taken up in cold 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum at 25-30 ° C. The crude title product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 7: 3 to give 18 g of the title compound, melting at 118-120 ° C after crystallization from ethanol.
l-(2-Hydroxy-2-metylpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín (medziprodukt XXVIII)1- (2-Hydroxy-2-methylpropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine (intermediate XXVIII)
Zmes 7 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, 7,33 g bezvodého uhličitanu draselného, 1,75 g jodidu draselného a 5,6 ml l-chlór-2-metyl-2-propanolu sa mieša 90 minút pri 70 °C a ďalších 6 hodín pri 90 °C. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa titulný produkt ako olej a je charakterizovaný ako dihydrochlorid, po kryštalizácii z etanolu topí sa pri 225 až 227 °C.A mixture of 7 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, 7.33 g of anhydrous potassium carbonate, 1.75 g of potassium iodide and 5.6 ml of 1-chloro-2-methyl-2-propanol is stirred at 70 ° for 90 minutes. C and an additional 6 hours at 90 ° C. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness in vacuo. The title product is obtained as an oil and is characterized as the dihydrochloride, m.p. 225 DEG-227 DEG C. after crystallization from ethanol.
8- Azidometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXIX)8- Azidomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXIX)
Zmes 22,8 g medziproduktu XIX a 6,8 g azidu sodného v 110 ml dimetylformamidu sa mieša 3 hodiny pri 100 “C. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá 130 ml vody a 88 ml etanolu k reakčnej zmesi. Po 1 hodine sa kryštály odde lia vákuovou filtráciou, premyje sa vodou a suší. Výťažok : 22 g titulného produktu. Vzorka rekryštalovaná z etanolu má teplotu topenia 132 až 134 °C.A mixture of 22.8 g of intermediate XIX and 6.8 g of sodium azide in 110 ml of dimethylformamide was stirred at 100 ° C for 3 hours. After cooling to ambient temperature, 130 ml of water and 88 ml of ethanol are added to the reaction mixture. After 1 hour, the crystals were collected by vacuum filtration, washed with water and dried. Yield: 22 g of the title product. A sample recrystallized from ethanol has a melting point of 132-134 ° C.
8-/N-(2-Hydroxyetyl)-aminometyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyrán (medziprodukt XXX)8- (N- (2-Hydroxyethyl) aminomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1 benzopyran (interm. XXX)
Roztok 2,38 g bezvodého chloridu zinočnatého a 2,30 g kyanoborohydridu sodného v 71 ml bezvodého metanolu sa pridá po kvapkách za miešania k zmesi 9,24 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 9,12 g etanolamínu v 90 ml bezvodého metanolu. V miešaní sa pokračuje pri 20 až 25 °C 5 hodín pred tým, ako sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá 250 ml vody a nerozpustný materiál sa odsaje a premyje vodou. Surový produkt sa rozpustí v IN kyseline octovej a roztok sa premyje etylacetátom. Vodný roztok sa potom zalkalizuje prídavkom 2N roztoku hydroxidu sodného a zrazenina sa oddelí odsatím a premyje sa vodou, získa sa 8,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 117 až 121 °C po sušení pri 60 °C.A solution of 2.38 g of anhydrous zinc chloride and 2.30 g of sodium cyanoborohydride in 71 ml of anhydrous methanol is added dropwise with stirring to a mixture of 9.24 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- of 1-benzopyran and 9.12 g of ethanolamine in 90 ml of anhydrous methanol. Stirring was continued at 20-25 ° C for 5 hours before the solvent was removed in vacuo. 250 ml of water are added to the residue and the insoluble material is filtered off with suction and washed with water. The crude product was dissolved in 1N acetic acid and the solution was washed with ethyl acetate. The aqueous solution was then basified by the addition of 2N sodium hydroxide solution and the precipitate was collected by suction filtration and washed with water to give 8.5 g of the title compound, m.p. 117-121 ° C after drying at 60 ° C.
8-(N-Metyl-N-chlóracetyl-aminometyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXXI)8- (N-Methyl-N-chloroacetyl-aminomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXXI)
Roztok 6 ml chlóracetylchloridu v 60 ml 1,2-dichlóretánu sa prikvapká pri -5 až 0 °C k roztoku 20 g medziproduktu XX a 10 ml trietylamínu v 200 ml 1,2-dichlóretánu. Po miešaní pri 20 - 25 °C po 2 hodiny sa pridá 150 ml vody k reakčnej zmesi a fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 22,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 146 až 148 °C.A solution of 6 ml of chloroacetyl chloride in 60 ml of 1,2-dichloroethane was added dropwise at -5 to 0 ° C to a solution of 20 g of intermediate XX and 10 ml of triethylamine in 200 ml of 1,2-dichloroethane. After stirring at 20-25 ° C for 2 hours, 150 ml of water are added to the reaction mixture and the phases are separated. The organic phase is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was crystallized from ethanol to give 22.5 g of the title compound, m.p. Mp 146-148 ° C.
8-Chlóracetamidomety 1-3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXII)8-Chloroacetamidomethyl-1-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran (intermediate XXXII)
Roztok 3,2 ml chlóracetylchloridu v 32 ml 1,2-dichlóretánu sa prikvapká za miešania pri -5 °C k zmesi 10 g medziproduktu XXIV a 5,5 ml trietylamínu v 80 ml 1,2-dichlóretánu.Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu a potom sa pridá 150 ml vody. Fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje 1,2 dichlóretánom a extrakty sa pridajú k organickej fáze, ktorá sa potom premyje studeným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, suší nad síranom sodným bezvodým a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 10,7 g titulnej zlúčeniny, t.t. 152 až 155 °C.A solution of 3.2 ml of chloroacetyl chloride in 32 ml of 1,2-dichloroethane was added dropwise, while stirring at -5 ° C, to a mixture of 10 g of intermediate XXIV and 5.5 ml of triethylamine in 80 ml of 1,2-dichloroethane. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then 150 ml of water were added. The phases are separated, the aqueous phase is extracted with 1,2 dichloroethane, and the extracts are added to the organic phase which is then washed with cold saturated sodium bicarbonate solution, water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from ethanol to give 10.7 g of the title compound, m.p. Mp 152-155 ° C.
8-/N-Acetyl-N-(2-chlóretyl)-aminometyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-benzopyrán (medziprodukt XXXIII)8- (N-Acetyl-N- (2-chloroethyl) aminomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-benzopyran (intermediate XXXIII)
8,65 g medziproduktu XXX a 4,15 ml trietylamínu sa rozpustí v 70 ml tetrahydrofuráne. K tomuto roztoku sa pri -10 °C prikvapká počas 40 minút roztok 2,35 ml acetylchloridu v 23 ml tetrahydrofuránu. Po 3 hodinách miešania pri 0 - 10 °C a 2 hodinách pri 20 - 25 °C sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 100 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom, získané organické extrakty sa spoja a potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml metanole a pridajú sa 3 g uhličitanu draselného a 10 ml vody. Po miešaní pri 50 °C po 20 minút na hydrolýzu Ν,Ο-derivátov, ktoré sa vytvorili, sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje s vodou a dichlórmetánom, ako je opísané. Dichlórmetánový roztok sa opäť odparí dosucha a získa sa tak 5,9 g 8-/N-acetyl-N-(2-hydroxyetyl)-aminometyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu, t.t. 171 až 172 °C. 3,6 ml tionylchloridu v 30 ml dichlórmetánu sa prekvapká pri 0 °C k roztoku 6,1 g zlúčeniny takto pripravenej v 70 ml dichlórmetáne. Po 90 minútach miešania pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes premyje vodou a suší. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa surový titulný produkt na použitie bez ďalšieho čistenia.8.65 g of intermediate XXX and 4.15 ml of triethylamine are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran. A solution of 2.35 ml of acetyl chloride in 23 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 40 minutes at -10 ° C. After stirring at 0-10 ° C for 3 hours and 20-25 ° C for 2 hours, the solvent was evaporated in vacuo. 100 ml of water were added to the residue and extracted with dichloromethane, the obtained organic extracts were combined and then the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in 50 ml of methanol and 3 g of potassium carbonate and 10 ml of water were added. After stirring at 50 ° C for 20 minutes to hydrolyze the Ν, Ο-derivatives that formed, the solvent was removed in vacuo and the residue was treated with water and dichloromethane as described. The dichloromethane solution is again evaporated to dryness to give 5.9 g of 8- (N-acetyl-N- (2-hydroxyethyl) aminomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, tt Mp 171-172 ° C. 3.6 ml of thionyl chloride in 30 ml of dichloromethane are added dropwise at 0 ° C to a solution of 6.1 g of the compound thus prepared in 70 ml of dichloromethane. After stirring for 90 minutes at 20-25 ° C, the reaction mixture was washed with water and dried. The solvent was removed in vacuo to give the crude title product for use without further purification.
8-(3-Chlórpropylti)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XXXIV)8- (3-Chloropropyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXXIV)
Roztok 20,1 g dihydrátu chloridu cínatého v 18 ml kyseliny chlorovodíkovej (d= 1,18) sa pridá počas 5 minút pri 65 °C k roztoku 6 g medziproduktu VII a v 70 ml kyseliny octovej. Po 10 minútach sa reakčná zmes ochladí na 30-35 °C a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do vody a nerozpustný materiál sa oddelí sanim, premyje sa vodou a suší. Výťažok 3,2 g 8-merkapto-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, topiaceho sa pri 115 až 118 °C po rekryštalizácii z etanolu.A solution of 20.1 g of stannous chloride dihydrate in 18 ml of hydrochloric acid (d = 1.18) was added over 5 minutes at 65 ° C to a solution of 6 g of intermediate VII and in 70 ml of acetic acid. After 10 minutes, the reaction mixture was cooled to 30-35 ° C and the solvent was removed in vacuo. The residue is taken up in water and the insoluble material is separated by suction, washed with water and dried. Yield 3.2 g of 8-mercapto-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, melting at 115-118 ° C after recrystallization from ethanol.
Zmes 8 g takto pripravenej zlúčeniny, 27 ml l-bróm-3-chlór-propánu, 0,2 g terabutylamóniumbromidu a 6,2 ml 35 % hydroxidu sodného v 80 ml benzénu sa intenzívne mieša 4 hodiny pri 20 - 25 °C. Pridá sa 100 ml vody a 40 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá a nadbytok l-bróm-3-chlór-propánu sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléter : etylacetát 9:1a získa sa 5,7 g titulnej zlúčeniny. Po kryštalizácii z metanolu má teplotu topenia 84 až 86 °C.A mixture of 8 g of the compound thus obtained, 27 ml of 1-bromo-3-chloropropane, 0.2 g of terabutylammonium bromide and 6.2 ml of 35% sodium hydroxide in 80 ml of benzene is stirred vigorously for 4 hours at 20-25 ° C. 100 ml of water and 40 ml of dichloromethane are added. The organic layer was separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvents and excess 1-bromo-3-chloropropane were removed in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether: ethyl acetate 9: 1 to give 5.7 g of the title compound. After crystallization from methanol, m.p. 84-86 ° C.
8-(Chlórpropylsulfonyl)-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXV) ml 30 % peroxidu vodíka sa pridá pri 20 až 25 °C k roztoku 3,45 g medziproduktu XXXIV v 35 ml kyseliny octovej. Po 4 hodinách miešania pri 60 °C sa reakčná zmes ochladí na 20 - 25 °C. Pridá sa 30 ml vody. Vytvorí sa zrazenina a odsaje sa, premyje sa vodou a súši, získa sa 3,4 g titulnej zlúčeniny. Po kryštalizácii z acetónu má teplotu topenia 160 až 163 °C.8- (Chloropropylsulfonyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XXXV) ml of 30% hydrogen peroxide was added at 20-25 ° C to a solution of 3.45 g of intermediate XXXIV in 35 ml of acetic acid. After stirring at 60 ° C for 4 hours, the reaction mixture was cooled to 20-25 ° C. 30 ml of water are added. A precipitate formed and was filtered off with suction, washed with water and dry matter to give 3.4 g of the title compound. After crystallization from acetone, it has a melting point of 160-163 ° C.
8-(3-Hydroxypropylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán (medziprodukt XXXVI)8- (3-Hydroxypropylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XXXVI)
Roztok 7,6 ml 3-aminopropanolu v 50 ml vody sa prikvapká počas 30 minút k suspenzii 30 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu a 15,2 g uhličitanu draselného v 400 ml acetóne. Hustá suspenzia sa mieša 3 hodiny pri 20 - 25 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 300 ml vody. Po 1 hodine miešania sa zrazenina oddelí saním a premyje sa vodou. Surový produkt sa čistí kryštalizáciou z 95 % etanolu a získa sa 23,8 g titulnej zlúčeniny, t.t. 191 až 193 °C. ĎalšíchA solution of 7.6 ml of 3-aminopropanol in 50 ml of water is added dropwise over a period of 30 minutes to a suspension of 30 g of 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl chloride and 15.2 g of potassium carbonate. 400 ml acetone. The thick suspension is stirred at 20-25 ° C for 3 hours. The solvents are removed in vacuo and the residue is taken up in 300 ml of water. After stirring for 1 hour, the precipitate was collected by suction and washed with water. The crude product was purified by crystallization from 95% ethanol to give 23.8 g of the title compound, m.p. Mp 191-193 ° C. more
4,7 g titulnej zlúčeniny sa získa zahustením vo vákuu filtrátu z kryštalizácie.4.7 g of the title compound are obtained by concentration in vacuo of the crystalline filtrate.
8-(3 -Chlórpropylkarbamoyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXVII)8- (3-Chloropropylpropylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XXXVII)
Roztok 1,1 ml tionylchloridu v 2 ml chloroformu sa pridá k vriacemu roztoku 3,37 g medziproduktu XXXVI v 20 ml chloroformu. Po 90 minútach miešania pod refluxom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa kryštaluje z acetonitrilu a získa sa 3 g čistej titulnej zlúčeniny, t.t. (188) 193 až 194 °C.A solution of 1.1 ml of thionyl chloride in 2 ml of chloroform was added to a boiling solution of 3.37 g of intermediate XXXVI in 20 ml of chloroform. After stirring at reflux for 90 minutes, the solvent was removed in vacuo and the residue was crystallized from acetonitrile to give 3 g of pure title compound, m.p. (188) 193-194 ° C.
8-/l-Hydroxy-4-(4-metylfenylsulfonylnoxy)-butyl/-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XXXVIII)8- (1-Hydroxy-4- (4-methylphenylsulfonylnoxy) butyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XXXVIII)
1,12 g kyanidu sodného v 3 ml vody sa pridá pri 20 - 25 °C k miešanej zmesi 3,96 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, 2,61 g morfolinu a 4,48 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 20 ml tetrahydrofúránu a 30 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa refluxuje 4 hodiny a potom sa pridá 10 ml studenej vody. Tetrahydrofurán sa oddestiluje za normálneho tlaku a pridá sa 10 ml 1,2-dichlórmctánu a 10 ml chlorformu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha za vákua. Zvyšok sa suspenduje v dietylétere, odfiltruje a kryštaluje z chlorformu : etylacetátu. Výťažok : 3,55 g 8-(morfolino-kyanometyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, t.t. 236 - 238 °C.1.12 g of sodium cyanide in 3 ml of water is added at 20-25 ° C to a stirred mixture of 3.96 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, 2.61 g of morpholine and 4.48 g of p-toluenesulfonic acid in 20 ml of tetrahydrofuran and 30 ml of 1,2-dichloroethane. The reaction mixture was refluxed for 4 hours and then 10 mL of cold water was added. Tetrahydrofuran was distilled off under normal pressure and 10 ml of 1,2-dichloromethane and 10 ml of chloroform were added. The organic phase is separated, washed with aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was suspended in diethyl ether, filtered off and crystallized from chloroform: ethyl acetate. Yield: 3.55 g of 8- (morpholino-cyanomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, m.p. Mp 236-238 ° C.
3,5 ml 30 % roztoku hydroxidu draselného v bezvodom metanole sa pridá za miešania pri teplote miestnosti k suspenzii 22,8 g zlúčeniny pripravenej týmto spôsobom v 520 ml bezvodého tetrahydrofúránu. 6,3 ml akrylonitrilu v 20 ml tetrahydrofúránu sa prikvapká do tejto suspenzie a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Kryštalizáciou zvyšku sa z metanolu získa 23,22 g 8-(l,3-dikyano-l-morfolinopropyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu.3.5 ml of a 30% solution of potassium hydroxide in anhydrous methanol was added with stirring at room temperature to a suspension of 22.8 g of the compound prepared in this way in 520 ml of anhydrous tetrahydrofuran. 6.3 ml of acrylonitrile in 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to this suspension and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The solvents were removed in vacuo. Crystallization of the residue yielded 23.22 g of 8- (1,3-dicyano-1-morpholinopropyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran from methanol.
23,2 g takto pripravenej zlúčeniny sa rozpustí v 250 ml dioxánu. Pridá sa 250 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa refluxuje 2,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 700 ml vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a spracujú sa 700 ml IM roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom a okyslí 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa oddelí odsatím a kryštalizáciou z etanolu sa získa 10,2 g 8-(3-karboxy-l-oxopropyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, t.t. 191 až 192 °C.23.2 g of the compound thus prepared are dissolved in 250 ml of dioxane. 250 ml of 6M hydrochloric acid are added and the mixture is refluxed for 2.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 700 ml of aqueous sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The extracts were washed with aqueous sodium chloride solution and treated with 700 ml of 1M sodium hydroxide solution. The aqueous layer was washed with ethyl acetate and acidified with 37% hydrochloric acid. The precipitate was collected by suction and crystallized from ethanol to give 10.2 g of 8- (3-carboxy-1-oxopropyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, m.p. Mp 191-192 ° C.
Diborán generovaný prekvapkaním roztoku 2,1 ml čerstvo destilovaného bortrifluórideterátu v 10 ml bezvodého diglymu v 19 ml 0,66M roztoku borohydridu sodného v diglyme, sa prebubláva suspenziou 2,28 g takto pripravenej zlúčeniny v 23 ml bezvodého tetrahydrofuráne, za miešania pri 0 °C pod prúdom dusíka. V miešaní sa pokračuje 20 minút pri 0 °C a po ďalších 20 minút pri teplote okolia. Po prerušení reakcie sa do zmesi starostlivo prikvapká metanol pri 0 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia z vákua. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 3 : 7. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu a získa sa 2 g 8-(l,4-dihydroxybutyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, t.t. 133 - 134 °C.The diborane generated by the dropwise addition of a solution of 2.1 ml of freshly distilled boron trifluoride etherate in 10 ml of anhydrous diglyme in 19 ml of a 0.66M solution of sodium borohydride in diglyme is bubbled through a suspension of 2.28 g of the compound thus prepared in 23 ml of anhydrous tetrahydrofuran. under a stream of nitrogen. Stirring was continued for 20 minutes at 0 ° C and for a further 20 minutes at ambient temperature. After the reaction was stopped, methanol was carefully added dropwise to the mixture at 0 ° C. The solvents were removed from the vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: ethyl acetate 3: 7. The combined fractions were evaporated in vacuo to give 2 g of 8- (1,4-dihydroxybutyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H. -1-benzopyran, mp Mp 133-134 ° C.
2,8 g p-toluénsulfonylnchloridu sa pridá pri 0 °C k miešanému roztoku 3,17 g takto pripravenej zlúčeniny v 32 ml bezvodého pyridínu. Zmes sa mieša 6 hodín pri 0 °C a nechá stáť cez noc pri -4 °C bez miešania. Potom sa naleje do 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, okyslí 10 ml 12N kyseliny chlorovodíkovej a filtruje sa odsatím. Filtračný koláč sa rozpustí v chloroforme a roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparovačke. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 1:1. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a získa sa 3,04 g čistého titulného produktu, t.t. 123 až 124 °C.2.8 g of p-toluenesulfonyl chloride was added at 0 ° C to a stirred solution of 3.17 g of the compound thus prepared in 32 ml of anhydrous pyridine. The mixture was stirred at 0 ° C for 6 hours and allowed to stand overnight at -4 ° C without stirring. It is then poured into 200 ml of aqueous sodium chloride solution, acidified with 10 ml of 12N hydrochloric acid and suction filtered. The filter cake was dissolved in chloroform, and the solution was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off on a rotary evaporator. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: ethyl acetate 1: 1. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo to give 3.04 g of pure title product, m.p. Mp 123-124 ° C.
4-/4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl/-butyraldehyd (medziprodukt XXXIX)4- / 4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl / butyraldehyde (intermediate XXXIX)
Roztok 5,4 g 2-(3-chlórpropyl)-dixolánu a 15,9 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 60 ml dimetylformamidu sa mieša pri 80 °C 4 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 500 ml ľadovo chladného 0,5N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : etanolom 95 : 5. Získa sa 9,8 g 2-(3-(4A solution of 5.4 g of 2- (3-chloropropyl) -dixolane and 15.9 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 60 ml of dimethylformamide was stirred at 80 ° C for 4 hours, after cooling to 20-25 ° C. The mixture is poured into 500 ml of ice-cold 0.5N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water and dried over anhydrous sodium sulphate, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: ethanol 95: 5. 9.8 g of 2- (3- (4
-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-dioxolánu ako oleja.- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -dioxolane as an oil.
NMRCDClj (δ)NMRCDCl3 (δ)
1,5-2,0 (4H, m, CH2 CH2 CH)1.5-2.0 (4H, m, CH 2 CH 2 CH)
2.2 - 3,2 (1 OH, m, 5 x CH2N)2.2 - 3.2 (1 OH, m, 5 x CH 2 N)
3.7 - 4,0 (7H, m, OCH, a 2 x OCH2)3.7 - 4.0 (7H, m, OCH, and 2 x OCH 2 )
4.8 (1H, t, OCHO)4.8 (1 H, t, OCHO)
6.7 - 6,9 (4H, m, aromatické protóny)6.7 - 6.9 (4H, m, aromatic protons)
Roztok 12,8 g takto pripravenej zlúčeniny v 200 ml tetrahydrofuránu a 420 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa udržuje pri 20 - 25 °C 24 hodín. Zalkalizuje sa 5N roztokom hydroxidu sodného a ihneď sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 97 : 3. Získa sa 6,4 g titulnej zlúčeniny ako oleja.A solution of 12.8 g of the compound thus prepared in 200 ml of tetrahydrofuran and 420 ml of 1N hydrochloric acid is kept at 20-25 ° C for 24 hours. Basify with 5N sodium hydroxide solution and immediately extract with dichloromethane. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol 97: 3 to give 6.4 g of the title compound as an oil.
NMRCDC13(Ô)NMRCDCl 3 (Ô)
1,5-2,0 (2H, m, CH2CH2CH2)1.5-2.0 (2H, m, CH 2 CH 2 CH 2)
2,2-2,8 (8H, m, 3 x CH2N a CH2CHO)2.2-2.8 (8H, m, 3 x CH 2 N and CH 2 CHO)
2.9 - 3,2 (4H, m, 2 c CH2NAr)2.9 - 3.2 (4H, m, 2 c CH 2 NAr)
3.8 (3H, s, OCHj)3.8 (3H, s, OCH3)
6.8 (4H, s, aromatické protóny)6.8 (4H, s, aromatic protons)
9.3 (1H, s, CHO).9.3 (1 H, s, CHO).
8-(2,3-Epoxypropoxy)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XL) ml 2,3-epoxypropylchloridu sa prikvapká pri 20 - 25 °C k miešanej zmesi 5 g 8-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 9,7 ml 2N hydroxidu sodného v 10 ml etanolu. Po 6 hodinách pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje na 100 ml vody a vytvorená zrazenina sa oddelí odsatím. Po sušení a čistení rýchlou chromatografiou na silikagéli (eluant petroléter : etylacetát 65 : 35), sa získa 4,45 g titulnej zlúčeniny, t.t. 128 až 129 °C.8- (2,3-Epoxypropoxy) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XL) ml of 2,3-epoxypropyl chloride was added dropwise at 20-25 ° C to a stirred mixture of 5 g Of 8-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 9.7 mL of 2N sodium hydroxide in 10 mL of ethanol. After 6 hours at 20-25 ° C, the reaction mixture is poured onto 100 ml of water and the precipitate formed is collected by suction filtration. After drying and purification by flash chromatography on silica gel (eluent petroleum ether: ethyl acetate 65:35), 4.45 g of the title compound is obtained, m.p. 128 DEG-129 DEG.
8-/N-Metyl-2-(4-metylfenylsulfonylnoxy)-etylsulfamoyl/-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt8- (N-Methyl-2- (4-methylphenylsulfonylnoxy) ethylsulfamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate
XLI)XLI)
Roztok 5 g medziproduktu VIII v 60 ml dichlórmetáne a 20 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 0 °C k zmesi 2,5 ml 2-metylaminoetanolu a 2,1 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetáne. Po 2 hodinách miešania pri 20 - 25 °C sa pridá 100 ml vody a 100 ml dichlórmetánu. Fáza sa oddelí a organický roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : : etylacetátom 3 : 7. Získa sa tak 4,5 g 8-(N-metyl-2-hydroxyetylsulfamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, topiaceho sa pri 146 až 147 °C po kryštalizácii z etanolu.A solution of 5 g of intermediate VIII in 60 ml of dichloromethane and 20 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C to a mixture of 2.5 ml of 2-methylaminoethanol and 2.1 ml of triethylamine in 20 ml of dichloromethane. After stirring at 20-25 ° C for 2 hours, 100 ml of water and 100 ml of dichloromethane are added. The phases were separated and the organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether: ethyl acetate 3: 7 to give 4.5 g of 8- (N-methyl-2-hydroxyethylsulfamoyl) -3-methyl-4-oxo- 2-phenyl-4H-1-benzopyran, melting at 146-147 ° C after crystallization from ethanol.
Takto pripravená zlúčenina sa prevedie na titulnú zlúčeninu p-toluénsulfonylnáciou podľa druhého stupňa postupu opísaného na prípravu medziproduktu XLII. Titulná zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia.The compound thus prepared is converted to the title compound by p-toluenesulfonylation according to the second step of the procedure described for the preparation of intermediate XLII. The title compound was used without further purification.
8-/2-(4-Metylfenylsulfonylnoxy)-etylsulfamoyl/-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XLII)8- / 2- (4-Methylphenylsulfonylnoxy) -ethylsulfamoyl] -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. XLII)
Roztok 5 g medziproduktu VIII v 37 ml tetrahydrofuráne sa prikvapká pri 0 °C k zmesi 2,5 ml etanolamínu a 2,5 ml tetrahydrofuránu. Po miešaní pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odsaje, premyje sa vodou a suší sa vzduchom. Získa sa 4,6 g 8-(2-hydroxyety lsulfamoyl)-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán, topiaci sa pri 186 až 187 °C po kryštalizácii z etylaeetátu.A solution of 5 g of intermediate VIII in 37 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C to a mixture of 2.5 ml of ethanolamine and 2.5 ml of tetrahydrofuran. After stirring at 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 400 ml of water. A precipitate is formed which is suctioned off, washed with water and air-dried. 4.6 g of 8- (2-hydroxyethylsulfamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran are obtained, m.p. 186 DEG-187 DEG C. after crystallization from ethyl acetate.
2,1 g p-toluénsulfonylchloridu sa po častiach pridá pri 0 °C k roztoku 3,6 g takto pripravenej zlúčeniny v 25 ml pyridínu. Po 6 hodinách pri 20 - 25 °C sa reakčná zmes pomaly naleje na rozdrvený ľad, obsahujúci slabý nadbytok kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina sa oddelí odsatím a premyje sa vodou. Získa sa 4,9 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (163) 166 - 169 °C po kryštalizácii z etylacetátu.2.1 g of p-toluenesulfonyl chloride are added portionwise at 0 ° C to a solution of 3.6 g of the compound thus prepared in 25 ml of pyridine. After 6 hours at 20-25 ° C, the reaction mixture is slowly poured onto crushed ice containing a slight excess of hydrochloric acid. The precipitate formed is collected by suction and washed with water. 4.9 g of the title compound, melting at (163) 166-169 ° C, after crystallization from ethyl acetate, is obtained.
8-(3-Aminopropylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán-hydrochlorid (medziprodukt XLIII)8- (3-Aminopropylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride (intermediate XLIII)
Roztok 21,6 g 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4II-l-benzopyrán-8-karbonylchloridu v 250 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa prikvapká pri 0 °C do miešaného roztoku 17 g 3(2-metyl-2-propoxykarbamoyl)-propylamínu (pripravený, ako je opísané v Saari W.S. a kol., J.Med.Chem., 33, 97, 1990) a 13 ml trietylamínu. Po miešaní po 2 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do vody a filtráciou sa získa 12,3 g 3-(2-metyl-2-propoxykarbamoyl)-propyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán-8-karboxamidu, ktorý sa rekryštaluje z etanolu, t.t. 178 až 180 °C.A solution of 21.6 g of 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl chloride in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise at 0 ° C to a stirred solution of 17 g of 3 (2-methyl-2- propoxycarbamoyl) -propylamine (prepared as described in Saari WS et al., J. Med. Chem., 33, 97, 1990) and 13 ml of triethylamine. After stirring for 2 hours at ambient temperature, the reaction mixture was poured into water and filtered to give 12.3 g of 3- (2-methyl-2-propoxycarbamoyl) -propyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H- 1-benzopyran-8-carboxamide, which is recrystallized from ethanol, m.p. 178 DEG-180 DEG.
Roztok 4,3 ml kyseliny trifluóroctovej v 15 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká pri -5 °C za miešania k roztoku 3,3 g takto pripravenej zlúčeniny v 35 ml bezvodého dichlórmetánu. Po ohriatí na teplotu okolia sa zmes mieša 8 hodín. Dichlórmetán a nadbytok kyseliny trifluóroctovej sa odparí pri 20 - 25 °C s použitím rotačnej odparky. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa IN roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad síranom sodným bezvodým a filtruje. Nadbytok etanolického chlorovodíka sa pridá k filtrátu a rozpúšťadlo sa odstráni vo váku. Zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 1,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 253 až 255 °C.A solution of 4.3 ml of trifluoroacetic acid in 15 ml of anhydrous dichloromethane was added dropwise at -5 ° C with stirring to a solution of 3.3 g of the compound thus prepared in 35 ml of anhydrous dichloromethane. After warming to ambient temperature, the mixture was stirred for 8 hours. Dichloromethane and excess trifluoroacetic acid were evaporated at 20-25 ° C using a rotary evaporator. The oily residue was dissolved in dichloromethane and 1N sodium hydroxide solution was added. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. Excess ethanolic hydrogen chloride was added to the filtrate and the solvent was removed in vacuo. The residue was crystallized from ethanol to give 1.5 g of the title compound, m.p. 253 DEG -255 DEG.
8-(2-Chlórety lureido)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLIV) ml 2-Chlóretylizokynátu sa za miešania pridajú pri teplote okolia k roztoku 3,9 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 52 ml bezvodého dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje pri 70 °C 5 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda a potom sa prevedie extrakcia etylacetátom. Organická fáza sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietylétere, za miešania. Titulný produkt sa potom odfiltruje a rekryštaluje sa z metanolu, výťažok 3,74 g, t.t. 213 až 214 °C.8- (2-Chloroethylureure) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XLIV) ml of 2-Chloroethyl isocyanate are added to a solution of 3.9 g of 8- at room temperature with stirring. amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 52 mL of anhydrous dimethylformamide. Stirring was continued at 70 ° C for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. The organic phase is evaporated to dryness in vacuo. The residue was suspended in diethyl ether, with stirring. The title product is then filtered off and recrystallized from methanol, yield 3.74 g, m.p. Mp 213-214 ° C.
(Z, E)-8- 4-/2(l,3-dioxanyl)/-l-butenyl -3-metyl-4-oxo-2-fenyl -4H-1-benzopyrán (medziprodukt XLV)(Z, E) -8- 4- / 2 (1,3-dioxanyl) -1-butenyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XLV)
1,6 ml 2,5N butyllitia v hexáne sa prikvapká pri -20 °C k roztoku 1,53 g 2-/2-(1,3-dioxányl)/-etyltrifenylfosfóniumbromidu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 20 minút pri -20 °C. Roztok 0,8 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl -4H-l-benzopyránu v 11 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapká do zmesi, ktorá sa potom ohreje na 0 °C počas 90 minút a potom na teplotu okolia na 30 minút. Reakcia sa preruší prídavkom metanolu. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chomatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : : petroléterom 3:7a získa sa titulná zlúčenina ako zmes diastereoizomérov E a Z, t.t. (93) 98 až 100 °C. Pomer uvedených dvoch izomérov bol stanovený NMR spektroskopiou a robí E : Z = 65 : 35.1.6 ml of 2.5N butyllithium in hexane was added dropwise at -20 ° C to a solution of 1.53 g of 2- [2- (1,3-dioxanyl)] -ethyltriphenylphosphonium bromide in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture was stirred at -20 ° C for 20 minutes. A solution of 0.8 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 11 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise to the mixture which is then warmed to 0 ° C for 90 minutes and then to ambient temperature for 30 minutes. The reaction was quenched by the addition of methanol. The solvents were evaporated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 3: 7 to give the title compound as a mixture of diastereoisomers E and Z, m.p. (93) 98-100 ° C. The ratio of the two isomers was determined by NMR spectroscopy and did E: Z = 65: 35.
NMRCDCI3 (δ)NMRCDCl3 (δ)
8.1 - 8,2 (m, 1H, CH v polohe 5 benzopyránového kruhu)8.1 - 8.2 (m, 1H, CH at position 5 of the benzopyran ring)
7.2 - 7,8 (m, 7H, iné aromatické CH skupiny benzopyráno- vého a fenylového kruhu)7.2 - 7.8 (m, 7H, other aromatic CH groups of benzopyran and phenyl ring)
6,9 (dt, 1H, Fl-CH E-izoméru)6.9 (dt, 1H, Fl-CH of the E-isomer)
6.8 (dt, 1 H, F1 -CH Z izoméru)6.8 (dt, 1H, F1 -CH Z isomer)
6.4 (dt, 1 H, F1 -CH=CH E izoméru)6.4 (dt, 1H, F1 -CH = CH E isomer)
5.9 (dt, 1H, F1-CH=CH Z izoméru)5.9 (dt, 1H, F1-CH = CH of the Z isomer)
4.6 - 4,7 (m, 1H, CHO)4.6 - 4.7 (m, 1H, CHO)
3.6 - 4,2 (m, 4H, OCH20 dioxánového kruhu)3.6 - 4.2 (m, 4H, OCH 2 dioxane ring)
2.4 - 2,7 (m, 2H, CHCH,C11)2.4-2.7 (m, 2H, CHCH, C11)
1.9 - 2,3 (m, 5H, CH3 a CH2 v polohe 5 dioxánového kruhu).1.9-2.3 (m, 5H, CH 3 and CH 2 at position 5 of the dioxane ring).
8- 4-/2-( l,3-Dioxányl)/-butyl -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XLVI)8- 4- / 2- (1,3-Dioxanyl) -butyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XLVI)
Zmes 0,2 kg 10 % paládia na uhlí ako katalyzátore a 1 g medziproduktu XLV v 24 ml metanolu sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre pri teplote okolia za tlaku vodíka 1,5 atmosféry. Po teoretickej spotrebe vodíka sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu. Kryštalizáciou zvyšku z cyklohexánu sa získa titulná zlúčenina, t.t. 118 až 119,5 °C.A mixture of 0.2 kg of 10% palladium on carbon catalyst and 1 g of intermediate XLV in 24 ml of methanol was hydrogenated in a Parr apparatus at ambient temperature under a hydrogen pressure of 1.5 atmospheres. After the theoretical consumption of hydrogen, the catalyst was filtered off and the solvent was removed by evaporation in vacuo. Crystallization of the residue from cyclohexane gave the title compound, m.p. Mp 118-119.5 ° C.
8-Karboxymetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLVII)8-Carboxymethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XLVII)
4,5 g manganistanu draselného sa po častiach pridá počas 1,5 hodiny za miešania pri 0 - 10 °C k zmesi 2,76 g 8-allyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (P.Da Re, US 3350411), 0,17 g Aliquatu 336, 1,12 ml kyseliny octovej, 56 ml dichlórmetánu, 3,2 ml kyseliny sírovej (d = 1,84) a 60 ml vody. V miešaní sa pokračuje pri teplote okolia 5 hodín. Po častiach sa pri 0 - 5 °C počas 15 minút pridá 3,4 g metabisulfitu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou a extrahuje sa 60 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa okyslí prídavkom zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a po filtrácii sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa spracuje s chloridom uhličitým a pevná látka sa oddelí odsatím a získa sa 1 g titulnej zlúčeniny, t.t. 191 až 192 °C (acetonitril).4.5 g of potassium permanganate are added in portions over 1.5 hours to a mixture of 2.76 g of 8-allyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran with stirring at 0-10 ° C. (P.Da Re, US 3350411), 0.17 g of Aliquat 336, 1.12 ml of acetic acid, 56 ml of dichloromethane, 3.2 ml of sulfuric acid (d = 1.84) and 60 ml of water. Stirring was continued at ambient temperature for 5 hours. 3.4 g of sodium metabisulfite are added portionwise at 0-5 ° C over 15 minutes. The organic layer was separated, washed with water and extracted with 60 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution. The aqueous phase is acidified by the addition of dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and, after filtration, evaporated to dryness in vacuo. The residue was treated with carbon tetrachloride and the solid collected by suction filtration to give 1 g of the title compound, m.p. Mp 191-192 ° C (acetonitrile).
8-(4-Chlórbutyramido)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLVIII)8- (4-Chlorobutyramido) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XLVIII)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt X, ale s použitím 4-izobutyrylchloridu miesto akryloylchloridu. Získaná pevná látka sa odfiltruje od vody a suší, premyje horúcim dietyléterom a odsaje, získa sa titulná zlúčenina. Vzorka kryštalovaná z 50 % vodného etanolu a premytý dietyléterom, topí sa pri (153) 162 až 164 °C.The title compound was prepared in the same manner as Intermediate X, but using 4-isobutyryl chloride instead of acryloyl chloride. The solid obtained is filtered from water and dried, washed with hot diethyl ether and filtered off with suction to give the title compound. A sample crystallized from 50% aqueous ethanol and washed with diethyl ether, melts at (153) 162-164 ° C.
8-Metylamino-3 -metyl-4-oxo-2-feny I-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XLIX)8-Methylamino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XLIX)
Roztok 0,5 g medziproduktu XXIII v 1,5 ml bezvodého dimetylformamidu sa prikvapká za miešania pri -5 °C k suspenzii 0,045 g hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji). Po miešaní pri teplote miestnosti po 1 hodinu, sa prikvapká 0,092 ml metyljodidu v 0,6 ml bezvodého dimetylformamidu. Potom sa reakčná zmes mieša pri 50 °C 1 hodinu, ochladí sa na 20 °C, naleje do vody, odsaje a suší pri 60 °C 3 hodiny. Získa sa 0,6 g 8-(N-metyltrifluóracetamido)-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. NMR (CDC13, δ)A solution of 0.5 g of intermediate XXIII in 1.5 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise with stirring at -5 ° C to a suspension of 0.045 g of sodium hydride (80% in mineral oil). After stirring at room temperature for 1 hour, 0.092 ml of methyl iodide in 0.6 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise. Then the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1 hour, cooled to 20 ° C, poured into water, aspirated and dried at 60 ° C for 3 hours. 0.6 g of 8- (N-methyltrifluoroacetamido) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran is obtained. NMR (CDC1 3, δ)
8,15 (dd, 1 H, benzopyrán CH v 5)8.15 (dd, 1H, benzopyran CH at position 5)
7.10 - 7,60 (m, 7H, iné benzopyránové a fenylové CH)7.10 - 7.60 (m, 7H, other benzopyran and phenyl CH)
3,30 (s, 3H, CH3-N)3.30 (s, 3H, CH 3 -N)
2.10 (s, 3 H, benzopyrán CH3 c 3)2.10 (s, 3 H, benzopyran CH 3 c 3)
Zmes 0,44 g uvedenej zlúčeniny a 0,05 g borohydridu sodného v 4 ml etanolu a 1 ml dimetylsulfoxidu sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa preruší nadbytkom 4N kyseliny chlorovodíkovej. Po odstránení etanolu odparením vo vákuu sa zvyšok prepláchne vodou, potom 3N hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Pevný zvyšok sa kryštaluje z etanolu a získa sa 0,22 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 143 až 146 °C.A mixture of 0.44 g of the title compound and 0.05 g of sodium borohydride in 4 ml of ethanol and 1 ml of dimethylsulfoxide was stirred at room temperature for 1 hour and then quenched with excess 4N hydrochloric acid. After removal of the ethanol by evaporation in vacuo, the residue was rinsed with water, then with 3N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The solid residue was crystallized from ethanol to give 0.22 g of the title compound, melting at 143-146 ° C.
8-(N-Metylakry lamido)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt L)8- (N-Methylacrylamido) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (interm. L)
Táto zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt X, ale s použitím medziproduktu XLIX miesto 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Miesto zriedenia vodou sa THF odstráni odparením vo vákuu a surový zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodou. Organický roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu a získa sa titulná zlúčenina. Vzorka, čistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia etylacetát: petroléter 4 : 6) a kryštalovaný z cyklohexánu topí sa pri 136 až 137 °C.This compound was prepared in the same manner as intermediate X, but using intermediate XLIX instead of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. Instead of diluting with water, THF was removed by evaporation in vacuo and the crude residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound. A sample purified by silica gel column chromatography (eluting with ethyl acetate: petroleum ether 4: 6) and crystallized from cyclohexane melted at 136-137 ° C.
-/2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-yloxy)-etyl/-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín (medziprodukt LI)- [2- (1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yloxy) -ethyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine (intermediate LI)
Zmes 6,73 g N-hydroxyftalimidu, 3,73 g octanu sodného a 10 g l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 100 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa mieša pri 100 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú IN hydroxidom sodným, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 7,58 g titulnej zlúčeniny. Vzorka rekryštalovaná z cyklohexánu sa topí pri (76) 80 - 83 °C.A mixture of 6.73 g of N-hydroxyphthalimide, 3.73 g of sodium acetate and 10 g of 1- (2-chloroethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 100 ml of anhydrous dimethylsulfoxide was stirred at 100 ° C for 4 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with 1N sodium hydroxide, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 7.58 g of the title compound. A sample recrystallized from cyclohexane melts at (76) 80-83 ° C.
l-(2-aminoxyetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-hydrochlorid (medziprodukt LII)1- (2-aminoxyethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine hydrochloride (intermediate LII)
Roztok 6,59 g medziproduktu LI a 1,10 ml 85 % hydrazínhydrátu v 130 ml 95 % etanolu sa refluxuje 4 hodiny. Etanol sa odstráni odparením vo vákuu. Zvyšok sa premyje vodou a potom nadbytkom 37 % kyseliny chlorovodíkovej a filtruje sa. Kyslý vodný roztok sa zalkalizuje 5 % hydroxidom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparením dosucha vo vákuu sa získa 4,3 g titulnej zlúčeniny ako oleja. Vzorka sa prevedie na hydrochlorid salifikáciou etanolickým chlorovodíkom v dichlórmetáne. Rozpúšťadla sa odstránia odparením vo vákuu a surový zvyšok sa kryštaluje z etanolu, získa sa titulná zlúčenina, t.t. 208 až 209 °C.A solution of 6.59 g of intermediate LI and 1.10 ml of 85% hydrazine hydrate in 130 ml of 95% ethanol was refluxed for 4 hours. Ethanol was removed by evaporation in vacuo. The residue was washed with water and then with an excess of 37% hydrochloric acid and filtered. The acidic aqueous solution was basified with 5% sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 4.3 g of the title compound as an oil. The sample is converted to the hydrochloride by salification with ethanolic hydrogen chloride in dichloromethane. The solvents were removed by evaporation in vacuo and the crude residue was crystallized from ethanol to give the title compound, m.p. Mp 208-209 ° C.
8-(4-Chlórbutyltio)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LIII)8- (4-Chlorobutylthio) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LIII)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XXV, ale s použitím l-bróm-4-chlórbutánu miesto l-bróm-3-chlórpropánu, t.t. 81 až 84 °C (etanol).The title compound was prepared in the same manner as Intermediate XXV but using 1-bromo-4-chlorobutane instead of 1-bromo-3-chloropropane, m.p. 81-84 ° C (ethanol).
8-(4-Chlórbutylsulfinyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LIV)8- (4-Chlorobutylsulfinyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LIV)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt XXVI, ale s použitím medziproduktu LIII miesto medziproduktu XXI. Vzorka po kryštalizácii z cyklohexánu : benzénu 0,5 : 1, topí sa pri 124 až 125 °C.The title compound was prepared in the same manner as intermediate XXVI, but using intermediate LIII instead of intermediate XXI. Sample after crystallization from cyclohexane: benzene 0.5: 1, melting at 124-125 ° C.
8-Karboxy-4-oxo-3-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LV)8-Carboxy-4-oxo-3-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LV)
Roztok 38,22 g dusičanu strieborného v 75 ml vody sa prikvapká za miešania pri 20 - 25 °C k roztoku 22,5 g 8A solution of 38.22 g of silver nitrate in 75 ml of water is added dropwise with stirring at 20-25 ° C to a solution of 22.5 g of water.
-formyl-4-oxo-3-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané G.Atassim a kol., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 20, 393 (1985)) v 150 ml 85 % etanolu a 450 ml dimetylformamidu. Potom sa prikvapká roztok 32,67 g 85 % hydroxidu draselného v 195 ml vody za miešania pri 15 - 20 °C. Po ďalšom miešaní pri teplote miestnosti cez noc sa reakčná zmes odsaje, materský roztok sa okysli 37 % kyselinou chlorovodíkovou a zriedi 1,2 litrami vody. Odsatím a premytím vodou do neutrality sa získa titulná zlúčenina ako surový produkt. Tento produkt sa suspenduje v 150 ml etylacetátu a mieša sa 444 ml 0,3M hydrogenuhličitanu sodného až do získania čírych vrstiev. Vodná vrstva sa premyje 75 ml etylacetátu, potom sa okysli 37 % kyselinou chlorovodíkovou, odfiltruje a sušením pri 60 - 65 °C sa získa 19,12 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (215) 218 °C. Vzorka po kryštalizácii z etanolu má rovnakú teplotu topenia.formyl 4-oxo-3-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described by G. Atassi et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ter., 20, 393 (1985)) in 150 ml of 85% ethanol and 450 ml of dimethylformamide. A solution of 32.67 g of 85% potassium hydroxide in 195 ml of water is then added dropwise with stirring at 15-20 ° C. After further stirring at room temperature overnight, the reaction mixture is filtered off with suction, the mother liquor is acidified with 37% hydrochloric acid and diluted with 1.2 liters of water. Suction and washing with water to neutrality gave the title compound as a crude product. This product was suspended in 150 mL of ethyl acetate and stirred with 444 mL of 0.3 M sodium bicarbonate until clear layers were obtained. The aqueous layer was washed with 75 mL of ethyl acetate, then acidified with 37% hydrochloric acid, filtered and dried at 60-65 ° C to give 19.12 g of the title compound, melting at (215) 218 ° C. The sample, after crystallization from ethanol, has the same melting point.
8-Chlórkarbony l-4-oxo-3-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LVI)8-Chlorocarbonyl-4-oxo-3-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LVI)
Zmes 15,97 g medziproduktu LV a 15,6 ml tionylchloridu v 75 ml bezvodého toluénu sa mieša pri 80 - 85 °C 4 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa zvyšok prcpláchne dvakrát 20 ml toluénu a odparením dosucha vo vákuu sa získa, po sušení, 16 g titulnej zlúčeniny, topiacej pri (126) 138 až 140 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia, t.t. (130) 138 až 140 °C (toluén).A mixture of 15.97 g of intermediate LV and 15.6 ml of thionyl chloride in 75 ml of anhydrous toluene was stirred at 80-85 ° C for 4 hours. After removal of the solvent in vacuo, the residue was rinsed twice with 20 ml of toluene and evaporated to dryness in vacuo to give, after drying, 16 g of the title compound, melting at (126) 138-140 ° C, which was used without further purification. (130) 138-140 ° C (toluene).
8-(N-Acetylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LVII)8- (N-Acetylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LVII)
Zmes 3,5 g 8-karbamoyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (opísané v JP 61-238783), 4,8 ml acetánhydridu a 0,25 ml kyseliny sírovej (d = 1,098) sa mieša pri 140 °C 3 minúty. Reakcia sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa vodou a odsatím sa získa, po premytí vodou a desikácii, 3,88 g titulnej zlúčeniny.A mixture of 3.5 g of 8-carbamoyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (described in JP 61-238783), 4.8 ml of acetic anhydride and 0.25 ml of sulfuric acid (d = 1.098) was stirred at 140 ° C for 3 minutes. The reaction was cooled to room temperature, diluted with water and suctioned off, after washing with water and desiccation, to give 3.88 g of the title compound.
NMR (CDClj, δ)NMR (CDCl3, δ)
10,50 (šs, 1H, imidický NH)10.50 (bs, 1H, imidic NH)
8,35 - 8,70 (m, 2H, CH v polohe 5 a 7 benzopyránového kruhu)8.35 - 8.70 (m, 2H, CH at position 5 and 7 of the benzopyran ring)
7,45 - 8,00 (m, 6H, iné aromatické CH)7.45 - 8.00 (m, 6H, other aromatic CH)
2,60 (s, 3 H, CHjCO)2.60 (s, 3H, CH3CO)
2,20 (s, 3H, CH3 v polohe 3 benzopyránového kruhu)2.20 (s, 3H, CH 3 at position 3 of the benzopyran ring)
2-(2-Metyltiofenoxy)-acetaldehyd-dietylacetál (medziprodukt LVIII)2- (2-Methylthiophenoxy) acetaldehyde diethyl acetal (intermediate LVIII)
Zmes 15,2 ml 97 % 2-brómacetaldehyd-dietylacetálu, 14 g 2-(metylti)-fenolu, 13,7 g bezvodého uhličitanu draselného a 3,13 g trikaprylmetylamóniumchloridu v 140 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 95 °C 38 hodín. Na konci tohto času sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia, naleje do 1 litra vody a extrahuje dietyléterom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 99 : 1. Odparením vo vákuu spojených frakcií sa získa 12,9 g čistej titulnej zlúčeniny. Vzorka po kryštalizácii z n-hexánu sa topí pri 50 - 52 °C.A mixture of 15.2 ml of 97% 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal, 14 g of 2- (methylthi) -phenol, 13.7 g of anhydrous potassium carbonate and 3.13 g of tricaprylmethylammonium chloride in 140 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 95 ° C for 38 hours. At the end of this time, the reaction mixture was cooled to ambient temperature, poured into 1 liter of water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with petroleum ether: ethyl acetate 99: 1. Evaporation in vacuo of the combined fractions gave 12.9 g of pure title compound. The sample after crystallization from n-hexane melts at 50-52 ° C.
2-(2-Metyltiofenoxy)-acetaldehyd (medziprodukt LIX) Zmes 10,5 g medziproduktu LVIII a 140 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej v 85 ml bezvodého tetrahydroíúránu sa mieša pri 50 °C 2 hodiny. Organické rozpúšťadlo sa potom odstráni odparením vo vákuu a vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu, získa sa 9,5 g titulnej zlúčeniny ako pevnej látky, ktorá sa použije ďalej bez čistenia. Vzorka sa kryštaluje z cyklohexánu, získa sa čistá titulná zlúčenina, t.t. 102 až 104 °C.2- (2-Methylthiophenoxy) acetaldehyde (intermediate LIX) A mixture of 10.5 g of intermediate LVIII and 140 ml of 2N hydrochloric acid in 85 ml of anhydrous tetrahydrofuran was stirred at 50 ° C for 2 hours. The organic solvent was then removed by evaporation in vacuo and the aqueous residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 9.5 g of the title compound as a solid, which was used without further purification. A sample was crystallized from cyclohexane to give the pure title compound, m.p. 102-104 ° C.
8-(4-Chlórbutylsulfonyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LX)8- (4-Chlorobutylsulfonyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LX)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakou metódou ako medziprodukt XXV, ale s použitím medziproduktu LIII miesto medziproduktu XXI. Kryštaluje sa z diizopropyléteru a topí sa pri 112 až 115 “C.The title compound was prepared by the same method as intermediate XXV, but using intermediate LIII instead of intermediate XXI. It crystallizes from diisopropyl ether and melts at 112-115 ° C.
8-Etoxykarbonyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXI)8-Ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXI)
4,35 g kovového sodíka sa pridá v kúskoch pri teplote okolia k roztoku 9,85 g etyl-3-acetyl-2-hydroxybenzoátu (syntetizovaný za 3-acetyl-2-hydroxybenzoovej kyseliny (pripravená ako je opísané v R.E.Fors, J.Med.Chem., 29, 538 (1986)), refluxom v 6N etanolickom chlorovodíku po4.35 g of sodium metal is added in pieces at ambient temperature to a solution of 9.85 g of ethyl 3-acetyl-2-hydroxybenzoate (synthesized with 3-acetyl-2-hydroxybenzoic acid (prepared as described in REFors, J.). Med. Chem., 29, 538 (1986)), by refluxing in 6N ethanolic hydrogen chloride at room temperature
1,5 hodiny, odparením dosucha vo vákuu a čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elúcia etylacetátom-petroléterom 8:2)- t.t. 47 °C (hexán)) v 98 ml etylformiátu.1.5 hours, evaporation to dryness in vacuo and purification of the crude product by silica gel column chromatography (eluting with ethyl acetate-petroleum ether 8: 2) - m.p. 47 ° C (hexane)) in 98 mL of ethyl formate.
Reakčná zmes sa spontánne reíluxuje 20 minút, potom sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny a etylformiát sa odstráni odparením dosucha vo vákuu. Získaná surová pevná látka sa prepláchnc 120 ml etanolu a 67 ml 5,6 M etanolického chlorovodíku. Zmes sa mieša pod refluxom 30 minút, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 3 : 7 až 6 : 4 a získa sa 8,31 g titulnej zlúčeniny. Vzorka kryštalovaná z cyklohexánu sa topí pri 88 až 89 °C.The reaction mixture was spontaneously refluxed for 20 minutes, then stirred at room temperature for 4 hours and the ethyl formate was removed by evaporation to dryness in vacuo. The crude solid obtained is rinsed with 120 ml of ethanol and 67 ml of 5.6 M ethanolic hydrogen chloride. The mixture was stirred under reflux for 30 minutes, then allowed to cool to room temperature and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate: petroleum ether 3: 7 to 6: 4 to give 8.31 g of the title compound. A sample crystallized from cyclohexane melts at 88-89 ° C.
8-Karboxy-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXII) ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k roztoku 4,0 g medziproduktu LXI v 30 ml dioxánu a výsledná zmes sa mieša pod refluxom 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do 200 ml vody. Po 12 hodinách pri 0 až 5 “C sa titulná zlúčenina odfiltruje odsatím. Premytím vodou a dietyléterom sa získa, po desikácii, 2,8 g titulnej zlúčeniny, použitej bez ďalšieho čistenia. Vzorka premytá vriacim acetónitrilom : metanolom 25 : 1, filtrovaná a kryštalizovaná z kyseliny octovej, topí sa pri 253 až 254 °C.8-Carboxy-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXII) ml of 6N hydrochloric acid was added to a solution of 4.0 g of intermediate LXI in 30 ml of dioxane and the resulting mixture was stirred under reflux for 5 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and poured into 200 ml of water. After 12 hours at 0-5 ° C, the title compound is filtered off with suction. Washing with water and diethyl ether gave, after desiccation, 2.8 g of the title compound, used without further purification. The sample was washed with boiling acetonitrile: methanol 25: 1, filtered and crystallized from acetic acid, melting at 253-254 ° C.
8-Karboxy-6-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXIII)8-Carboxy-6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (Intermediate LXIII)
Zmes 1,5 g 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané v JP 61-15880) a 28 ml 57 % kyseliny jodovodíkovej v 47 ml kyseliny octovej sa mieša pod refluxom 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody. Na úpravu pH na 4 až 5 sa pridá 1 N hydroxid sodný. Pridajú sa 2 g tiosíranu sodného a v miešaní sa pokračuje 15 minút. Potom sa odfiltruje surová titulná zlúčenina odsatím a rozpustí sa v 0,5 M hydroxidu sodnom, alkalický roztok sa premyje etylacetátom a okysli na pH 1 prídavkom 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Titulná zlúčenina sa oddelí odsatím a suší sa. Výťažok : 1,12 g titulnej zlúčeniny použitej bez ďalšieho čistenia a topiacej sa pri 279 až 281 °C po kryštalizácii z 50 % etanolu.A mixture of 1.5 g of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in JP 61-15880) and 28 ml of 57% hydroiodic acid in 47 ml of acetic acid is stirred under reflux for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and poured into water. 1 N sodium hydroxide is added to adjust the pH to 4-5. 2 g of sodium thiosulphate are added and stirring is continued for 15 minutes. The crude title compound was then filtered off with suction and dissolved in 0.5 M sodium hydroxide, the alkaline solution was washed with ethyl acetate and acidified to pH 1 by the addition of 37% hydrochloric acid. The title compound was collected by suction filtration and dried. Yield: 1.12 g of the title compound used without further purification and melting at 279-281 ° C after crystallization from 50% ethanol.
2-Hydroxy-5-nitro-3-propionylbenzoová kyselina (medziprodukt LXIV)2-Hydroxy-5-nitro-3-propionylbenzoic acid (intermediate LXIV)
97,1 g kyseliny 2-hydroxy-3-propionylbenzoovej, pripravenej, ako je opísané v Brit. pat. 1,343,119 (1974), sa pridá počas 5 minút do 500 ml kyseliny sírovej (d = lm84) za miešania pri -25 °C. Zmes 40 ml 65 % kyseliny dusičnej a 100 ml kyseliny sírovej (d = 1,84) sa pridá počas 40 minút pri udržiavaní teploty reakčnej zmesi medzi -20 a -13 °C. Zmes sa mieša pri -18 °C ďalších 30 minút. Po tomto čase sa zmes opatrne naleje do zmesi 2,0 kg rozdrveného ľadu a 500 ml vody, mieša sa 10 minút a odfiltrovaním sa získa titulná zlúčenina, po premytí vodou a sušením pri 50 °C 6 hodín. Kryštalizáciou tejto pevnej látky z 50 % etanolu sa získa 91,5 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 186 až 189 °C, použitej ďalej bez ďalšieho čistenia. Vzorka sa rekryštaluje z 50 % etanolu a topí sa pri 189 až 191 °C.97.1 g of 2-hydroxy-3-propionylbenzoic acid, prepared as described in Brit. pat. 1,343,119 (1974), was added over 5 minutes to 500 mL sulfuric acid (d = 1m84) with stirring at -25 ° C. A mixture of 40 mL of 65% nitric acid and 100 mL of sulfuric acid (d = 1.84) was added over 40 minutes while maintaining the temperature of the reaction mixture between -20 and -13 ° C. The mixture was stirred at -18 ° C for an additional 30 minutes. After this time, the mixture was poured carefully into a mixture of 2.0 kg of crushed ice and 500 ml of water, stirred for 10 minutes and filtered to give the title compound, washed with water and dried at 50 ° C for 6 hours. Crystallization of this solid from 50% ethanol gave 91.5 g of the title compound, melting at 186-189 ° C, used without further purification. The sample was recrystallized from 50% ethanol and melted at 189-191 ° C.
Etyl-2-hydroxy-5-nitro-3-propionyl-benzoát (medziprodukt LXV)Ethyl 2-hydroxy-5-nitro-3-propionyl benzoate (intermediate LXV)
Roztok 93,3 g medziproduktu LXIV a 25 ml kyseliny sírovej (d = 1,84) v 490 ml etanolu sa refluxuje 17 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa po častiach pridá 47,7 g uhličitanu sodného a etanol sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa premyje 1,2 litrami vody, zalkalizuje prídavkom 37 % hydroxidu sodného a mieša 15 minút. K tejto suspenzii sa pridá 37 % kyselina chlorovodíková na úpravu pH na 6. Filtráciou sa získa 85,4 g titulnej zlúčeniny použitej bez ďalšieho čistenia (t.t. 75 až 77 °C). Vzorka sa kryštaluje dvakrát z etanolu a topí sa pri 76 až 77 °C.A solution of 93.3 g of intermediate LXIV and 25 ml of sulfuric acid (d = 1.84) in 490 ml of ethanol was refluxed for 17 hours. After cooling to room temperature, 47.7 g of sodium carbonate are added in portions and the ethanol is evaporated in vacuo. The residue was washed with 1.2 liters of water, basified by the addition of 37% sodium hydroxide and stirred for 15 minutes. To this suspension was added 37% hydrochloric acid to adjust pH to 6. Filtration gave 85.4 g of the title compound used without further purification (m.p. 75-77 ° C). The sample was crystallized twice from ethanol and melted at 76-77 ° C.
8-Etoxykarbony 1-3 -metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXVI)8-Ethoxycarbones of 1-3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LXVI)
Zmes 48,1 g medziproduktu LXV, 63 ml benzoylchloridu a 85,6 g benzoátu sodného sa mieša pri 180 °C (teplota kúpeľa) 8 hodín. Pastovitá zmes sa ochladí na 60 - 70 °C. Pridá sa 700 ml 50 % etanolu a výsledná zmes sa mieša opäť pri 50 °C 30 minút. Pri 5 °C sa pridá 60 ml 35 % hydroxidu sodného tak, aby teplota neprestúpila 15 °C. Odsaje sa a premyje 50 % etanolom a vodou. Získa sa surový produkt, ktorý sa čistí dvojitým prechodom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie najprv dichlórmetánom : petroíéterom zvyšujúcim sa od 8 : 2 do 9 : 1, potom dichlórmetánom a nakoniec dichlórmetánom : etylacetátom 95 : 5. Odparením vo vákuu spojených frakcií sa získa titulná zlúčenina, ktorá sa premyje 140 ml etanolu. Výťažok 43 g, t.t. 132 až 133 °C (etanol).A mixture of 48.1 g of intermediate LXV, 63 ml of benzoyl chloride and 85.6 g of sodium benzoate was stirred at 180 ° C (bath temperature) for 8 hours. The pasty mixture is cooled to 60-70 ° C. 700 ml of 50% ethanol are added and the resulting mixture is stirred again at 50 ° C for 30 minutes. At 5 ° C, 60 ml of 35% sodium hydroxide is added such that the temperature does not exceed 15 ° C. Aspirate and wash with 50% ethanol and water. The crude product was purified by double column chromatography on silica gel, eluting first with dichloromethane: petroleum ether increasing from 8: 2 to 9: 1, then with dichloromethane and finally with dichloromethane: ethyl acetate 95: 5. Evaporation in vacuo of the combined fractions gave the title compound which is washed with 140 ml of ethanol. Yield 43 g, m.p. 132 DEG-133 DEG C. (ethanol).
8-Karboxy-3 -metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXVII)8-Carboxy-3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LXVII)
Zmes 15,9 g medziproduktu LXVI a 48 ml 1 N hydroxidu sodného v 320 ml etanole sa mieša pod refluxom 30 minút. Organické rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a výsledná suspenzia sa zriedi 200 ml vody a okyslí 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Filtráciou a premytím dietyléterom sa získa 11,1 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (258) 286 až 292 °C a použitej bez ďalšieho čistenia. Po kryštalizácii z dimetylformamidu : vody 6 : 4 má titulná zlúčenina rovnakú teplotu topenia.A mixture of 15.9 g of intermediate LXVI and 48 ml of 1 N sodium hydroxide in 320 ml of ethanol is stirred under reflux for 30 minutes. The organic solvent was removed by evaporation in vacuo and the resulting suspension was diluted with 200 mL of water and acidified with 37% hydrochloric acid. Filtration and washing with diethyl ether gave 11.1 g of the title compound, melting at (258) 286-292 ° C and used without further purification. After crystallization from dimethylformamide: water 6: 4, the title compound has the same melting point.
8-Chlórkarbonyl-3-metyl-6-nitro-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXVIII)8-Chlorocarbonyl-3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LXVIII)
Zmes 6,2 g medziproduktu LXVII, 5,2 ml tionylchloridu a 0,1 ml bezvodého dimetylformamidu v 60 ml toluéne sa mieša pri 90 °C 2 hodiny. Odparením dosucha vo vákuu a desikáciou sa získa 6,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 161 až 162 °C, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Vzorka sa kryštaluje z toluénu a má rovnakú teplotu topenia.A mixture of 6.2 g of intermediate LXVII, 5.2 ml of thionyl chloride and 0.1 ml of anhydrous dimethylformamide in 60 ml of toluene was stirred at 90 ° C for 2 hours. Evaporation to dryness in vacuo and desiccation afforded 6.5 g of the title compound, m.p. 161-162 ° C, which was used without further purification. The sample is crystallized from toluene and has the same melting point.
8-Karboxy-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXIX)8-Carboxy-7-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate LXIX)
216 ml 0,3 M roztoku manganistanu draselného vo vode sa prikvapká počas 40 minút k zmesi 7,94 g 8-formyl-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako opísal Da Re a kol., J.Org.Chem., 25, 1097, 1960) a 54 ml 5 % dihydrogenfosforečnanu sodného v 162 ml terc, butanolu, miešaného pri 75 °C. Po ďalších 2,5 hodinách miešania pri tejto teplote sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a pomaly sa k nej prikvapká 81 ml 1 M ditioničitanu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje štyrikrát 160 ml 0,5 N hydroxidu sodného, spojené vodné alkalické vrstvy sa premyjú dietyléterom a okyslia 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Vyzráža sa titulná zlúčenina. Odfiltruje sa a premyje vodou, po sušení sa získa 3,3 g látky, vhodnej na ďalšiu reakciu bez ďalšieho čistenia a topiacej sa pri 180 až 181 °C po kryštalizácii z 95 % etanolu.216 ml of a 0.3 M solution of potassium permanganate in water are added dropwise over 40 minutes to a mixture of 7.94 g of 8-formyl-7-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared, as described by Da Re et al., J. Org. Chem., 25, 1097, 1960) and 54 ml of 5% sodium dihydrogen phosphate in 162 ml of tert-butanol, stirred at 75 ° C. After stirring for an additional 2.5 hours at this temperature, the reaction mixture was cooled to ambient temperature and 81 ml of 1M sodium dithionite was slowly added dropwise. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed four times with 160 ml of 0.5 N sodium hydroxide, the combined aqueous alkaline layers were washed with diethyl ether and acidified with 37% hydrochloric acid. The title compound precipitated. Filter and wash with water, after drying, 3.3 g of a material suitable for the next reaction without further purification and melting at 180-181 ° C after crystallization from 95% ethanol.
Etyl-3-propionyl-2-(4-trifluórmetylbenzyloxy)-benzoát (medziprodukt LXX)Ethyl 3-propionyl 2- (4-trifluoromethylbenzyloxy) benzoate (intermediate LXX)
Roztok 6,7 g 4-trifluórmetylbenzoylchloridu (pripravený zo zodpovedajúcej kyseliny a tionylchloridu v benzéne pod refluxom a použitý bez čistenia) v 50 ml chloroformu sa prikvapká k roztoku 7,13 g etyl-2-hydroxy-3-propionylbenzoátu a 4,9 ml trietylamínu v 50 ml chloroformu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím petroléteru : etylacetátu 85 : 15, ako elučného činidla. Odparením vo vákuu dosucha spojených frakcií sa získa 7,4 g titulnej zlúčeniny ako oleja. NMR spektrum pri 60 MHz (CDClj.ô)A solution of 6.7 g of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride (prepared from the corresponding acid and thionyl chloride in benzene at reflux and used without purification) in 50 ml of chloroform was added dropwise to a solution of 7.13 g of ethyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate and 4.9 ml. triethylamine in 50 ml of chloroform. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent was then evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography using petroleum ether: ethyl acetate 85: 15 as eluent. Evaporation of the combined fractions in vacuo afforded 7.4 g of the title compound as an oil. NMR Spectrum at 60 MHz (CDCl3)
7,6 - 8,5 (m, 6H, aromatické CH)7.6 - 8.5 (m, 6H, aromatic CH)
7,5 (t, 1H, fenolový kruh, CH v 5)7.5 (t, 1H, phenol ring, CH at position 5)
4,2 (q, 2H, COOCH,)4.2 (q, 2H, COOCH 3)
2,9 (q, 2H, COCH2)2.9 (q, 2H, COCH 2 )
1-1,3 (2t, 6H, 2xCH3)1-1.3 (2t, 6H, 2 x CH 3)
8-Etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXI)8-Ethoxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-2- (4-trifluoromethylphenyl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXI)
Zmes 6,96 g medziproduktu LXX a 2,58 g terc, butoxidu draselného v 35 ml pyridínu sa mieša pri 100 “C 2 hodiny. Po tomto čase sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia, naleje sa do roztoku 50 ml kyseliny octovej v 600 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 10 % kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu. Získa sa 6,9 g l-(2-hydroxy-3-etoxykarbonyl)-2-metyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)-l,3-propándiónu. Roztok takto pripravenej zlúčeniny a 2,2 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej v 35 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri 100 °C 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 630 ml 1 N hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroíéterom : etylacetátom 85 : 15. Odparením vo vákuu dosucha sa získa 2,95 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 111 až 113 °C po kryštalizácii z cyklohexánu.A mixture of 6.96 g of intermediate LXX and 2.58 g of potassium tert -butoxide in 35 ml of pyridine was stirred at 100 ° C for 2 hours. After this time, the reaction mixture was cooled to ambient temperature, poured into a solution of 50 mL of acetic acid in 600 mL of water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 10% hydrochloric acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 6.9 g of 1- (2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl) -2-methyl-3- (4-trifluoromethylphenyl) -1,3-propanedione are obtained. A solution of the compound so prepared and 2.2 ml of 37% hydrochloric acid in 35 ml of glacial acetic acid was stirred at 100 ° C for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 630 ml of 1 N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: ethyl acetate 85: 15. Evaporation in vacuo to dryness afforded 2.95 g of the title compound, melting at 111-113 ° C after crystallization from cyclohexane.
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXII)8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2- (4-trifluoromethylphenyl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXII)
Zmes 2,95 g medziproduktu LXXI a 0,43 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 12,5 ml metanolu a 12,5 ml tetrahydrofuránu, obsahujúceho 8 ml vody, sa mieša pri teplote okolia 1,5 hodiny. Zmes sa naleje do roztoku 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej v 300 ml vody a odsatím sa získa 2,47 g titulnej zlúčeniny použiteľnej bez ďalšieho čistenia.A mixture of 2.95 g of intermediate LXXI and 0.43 g of lithium hydroxide monohydrate in 12.5 ml of methanol and 12.5 ml of tetrahydrofuran containing 8 ml of water was stirred at ambient temperature for 1.5 hours. The mixture was poured into a solution of 30 ml of 1 N hydrochloric acid in 300 ml of water and suctioned off to give 2.47 g of the title compound, which was used without further purification.
Vzorka kryštalovaná z 60 % etanolu sa topí pri 253 až 254 °C.A sample crystallized from 60% ethanol melted at 253-254 ° C.
8-Etoxykarbonyl-2-(4-benzoylfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXIII)8-Ethoxycarbonyl-2- (4-benzoylphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXIII)
Titulná zlúčenina sa syntetizuje podľa postupu pre medziprodukt LXX a LXXI, ale vychádza sa zo 4-benzoylchloridu miesto 4-trifluórmetylbenzoylchloridu a táto zlúčenina reaguje v 1,2-dichlóretáne miesto chloroformu a za prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu miesto trietylamínu. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : : etylacetátom 9:1. Odparením spojených frakcií vo vákuu dosucha sa získa titulná zlúčenina použitá bez ďalšieho čistenia. Vzorka kryštalovaná z cyklohexánu má teplotu topenia 125 až 136 °C (rozkl.).The title compound was synthesized according to the procedure for intermediate LXX and LXXI, but starting from 4-benzoyl chloride instead of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride and this compound reacted in 1,2-dichloroethane instead of chloroform and in the presence of 4-dimethylaminopyridine instead of triethylamine. After the usual work-up, the residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: ethyl acetate 9: 1. Evaporation of the combined fractions under vacuum to dryness afforded the title compound used without further purification. A sample crystallized from cyclohexane has a melting point of 125-136 ° C (dec.).
8-Karboxy-2-(4-benzoylfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXIV)8-Carboxy-2- (4-benzoylphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXIV)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom, ako medziprodukt LXXII, ale s použitím medziproduktu LXXIII miesto medziproduktu LXXI. Čistí sa rozpustením surového produktu v 0,5 M hydroxide sodnom, premytím vodnej vrstvy etylacetátom a vyzrážaním čistej titulnej zlúčeniny prídavkom 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Vzorka sa kryštaluje z kyseliny octovej a topí sa pri 260 až 262 °C.The title compound was prepared in the same manner as intermediate LXXII, but using intermediate LXXIII instead of intermediate LXXI. Purify by dissolving the crude product in 0.5 M sodium hydroxide, washing the aqueous layer with ethyl acetate, and precipitating the pure title compound by adding 37% hydrochloric acid. The sample was crystallized from acetic acid and melted at 260-262 ° C.
Etyl-2-(4-fenoxybenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát (medziprodukt LXXV)Ethyl 2- (4-phenoxybenzoyloxy) -3-propionyl benzoate (intermediate LXXV)
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom opísaným na medziprodukt LXX, ale vychádza sa zo 4-fenoxybenzoylchloridu miesto 4-trifluórnietylbenzoylchloridu. Odparením rozpúšťadla sa získa čistá titulná zlúčenina. NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ) 8,17 (dd, 3H, fenylové CH v polohe ortho ku karboxylátovým skupinám)The title compound was prepared according to the procedure described for Intermediate LXX, but starting from 4-phenoxybenzoyl chloride instead of 4-trifluoromethylbenzoyl chloride. Evaporation of the solvent gave the pure title compound. NMR spectrum at 200 MHz (CDC1 3, δ) 8.17 (dd, 3H, phenyl CHs in position ortho to the carboxylate groups)
7,92 (dd, 1H, fenyl CH v polohe ortho k CO skupine)7.92 (dd, 1H, phenyl CH at ortho to CO group)
7,38 - 7,48 (m, 3H, fenylové CH v polohe metá ku karboxylátovým skupinám)7.38-7.48 (m, 3H, phenyl CH at meta position to carboxylate groups)
7.25 (d, 1H, CH v polohe 4 k fenoxykruhu)7.25 (d, 1H, CH at position 4 of the phenoxy ring)
7,05, 7,10, (2d, 4H, iné CH fenoxy-kruhu)7.05, 7.10, (2d, 4H, other CH phenoxy ring)
4.25 (q, 2H, CH2O)4.25 (q, 2H, CH 2 O)
2,90 (q, 2H, CH2CO)2.90 (q, 2H, CH2 CO)
1,05 - 1,20 (m, 6H, 2xCH3)1.05 to 1.20 (m, 6 H, 2 x CH 3)
8-Etoxykarbony 1-3 -metyl-4-oxo-2-(4-fenoxyfenyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXVI)8-Ethoxycarbones of 1-3-methyl-4-oxo-2- (4-phenoxyphenyl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXVI)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakým spôsobom ako medziprodukt LXXI, ale vychádza sa z medziproduktu LXXV miesto medziproduktu LXX. Čistí sa stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s použitím elúcie petroléterom : etylacetátom 6 : 4. Odparením vo vákuu sa získa čistá titulná zlúčenina, t.t. 98 až 100 °C.The title compound was prepared in the same manner as Intermediate LXXI, but starting from Intermediate LXXV instead of Intermediate LXX. Purify by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: ethyl acetate 6: 4. Evaporation in vacuo gave the pure title compound, m.p. 98-100 ° C.
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(4-fenoxyfenyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXVII)8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2- (4-phenoxyphenyl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXVII)
Táto zlúčenina sa získa rovnakým spôsobom ako medziprodukt LXXII, ale vychádza sa z medziproduktu LXXVI miesto medziproduktu LXXI, t.t. 216 až 218 °C.This compound is obtained in the same manner as intermediate LXXII, but starting from intermediate LXXVI instead of intermediate LXXI, m.p. Mp 216-218 ° C.
8-Karboxy-2-(terc.butyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXVIII) ml Pivaloylchloridu sa prikvapká do miešaného roztoku8-Carboxy-2- (tert-butyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXVIII) ml of Pivaloyl chloride is added dropwise to the stirred solution
8,9 g 2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu v 20 ml bezvodého pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri 80 °C 6 hodín, ochladí sa na teplotu okolia a naleje do zmesi 200 g drve ného ľadu a 30 ml 10 N kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii dietyléterom sa organická fáza premyje soľankou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa 11,4 g surového etyl-2-pivaloyloxy-3-propionyl-benzoátu.8.9 g of 2-hydroxy-3-propionyl benzoate in 20 ml of anhydrous pyridine. The reaction mixture is stirred at 80 ° C for 6 hours, cooled to ambient temperature and poured into a mixture of 200 g of crushed ice and 30 ml of 10 N hydrochloric acid. After extraction with diethyl ether, the organic phase is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. 11.4 g of crude ethyl 2-pivaloyloxy-3-propionyl benzoate are obtained.
2.4 g tejto zlúčeniny sa rozpusti v 4 ml bezvodého pyridínu a pridá sa 1 g bezvodého terc, butoxidu draselného. Výsledná zmes sa zahrieva 15 minút na 100 °C, ochladí na teplotu okolia a naleje sa do 50 g ľadovej vody, obsahujúcej 8 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii dietyléterom sa organická fáza premyje soľankou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí dosucha vo vákuu, získa sa 2,1 g surového etyl-2-hydroxy-3-(2-piovaloyl-propionyl)-benzoátu, ktorý sa použije bez čistenia v ďalšom stupni. 2 g takto pripravenej zlúčeniny sa zahrieva na 100 °C 15 minút po rozpustení v zmesi, obsahujúcej 15 ml kyseliny octovej a 1,5 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes naleje do 100 ml vody a extrahuje dietyléterom. Organická ľáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným, potom vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí vo vákuu. Získa saDissolve 2.4 g of this compound in 4 ml of anhydrous pyridine and add 1 g of anhydrous potassium tert-butoxide. The resulting mixture was heated to 100 ° C for 15 minutes, cooled to ambient temperature and poured into 50 g of ice water containing 8 ml of 10N hydrochloric acid. After extraction with diethyl ether, the organic phase is washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 2.1 g of crude ethyl 2-hydroxy-3- (2-piovaloyl-propionyl) -benzoate which is used without purification in the next step. 2 g of the compound thus prepared are heated at 100 DEG C. for 15 minutes after dissolution in a mixture containing 15 ml of acetic acid and 1.5 ml of 37% hydrochloric acid. After cooling to ambient temperature, the mixture is poured into 100 ml of water and extracted with diethyl ether. The organic phase was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate, then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. It will be obtained
1,6 g surového 8-etoxykarbonyl-2-(terc.butyl)-3-metyl-4-OXO-4H-1 -benzopyránu.1.6 g of crude 8-ethoxycarbonyl-2- (tert-butyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.
1.5 g uvedeného esteru sa rozpustí v 20 ml metanolu. Pomaly sa pridajú 3 ml 1 ON hydroxidu sodného pri udržovaní teploty medzi 25 a 35 °C. Po 1,5 hodine pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a kryštaluje z etanolu, získa sa 0,8 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 225 až 228 °C.Dissolve 1.5 g of the ester in 20 ml of methanol. 3 ml of 1N sodium hydroxide are added slowly while maintaining the temperature between 25 and 35 ° C. After 1.5 h at ambient temperature, the reaction mixture was diluted with 100 mL of water and extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 3N hydrochloric acid. The precipitate was filtered off with suction, washed with water and crystallized from ethanol to give 0.8 g of the title compound, melting at 225-228 ° C.
8-Karboxy-2-cyklohexyl-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXIX)8-Carboxy-2-cyclohexyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXIX)
Táto zlúčenina sa pripraví podľa reakčnej sekvencie a metód opísaných pre medziprodukt LXXVIII, ale vychádza sa z chloridu kyseliny cyklohexylkarboxylovej miesto pivaloylchloridu s ďalšími malými odchýlkami. Získa sa etyl-2-cyklohexylkarbonyloxy-3-propionyl-benzoát po 8 hodinách miešania v pyridínu pri teplote miestnosti a prevedie sa na etyl-2-hydroxy-3-(2-cyklohexylkarbonyl)-propionyl)-benzoát zahriatím s terc, butoxidom draselným na 1,5 hodiny na 100 °C. Cyklizácia na 8-etoxykarbonyl-2-cyklohexyl-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán sa prevedie zahriatím v zmesi kyseliny octovej a chlorovodíkovej na 100 °C na 1,5 hodiny a hydrolýza na titulnú zlúčeninu prebehne za 20 minút pri teplote okolia. Titulná zlúčenina sa topí pri 224 °C po kryštalizácii zo 40 etanolu.This compound is prepared according to the reaction sequence and methods described for intermediate LXXVIII, but starting from cyclohexylcarboxylic acid chloride instead of pivaloyl chloride with other minor variations. Ethyl 2-cyclohexylcarbonyloxy-3-propionyl benzoate is obtained after stirring for 8 hours in pyridine at room temperature and converted to ethyl 2-hydroxy-3- (2-cyclohexylcarbonyl) -propionyl) -benzoate by heating with potassium tert-butoxide. for 1.5 hours at 100 ° C. Cyclization to 8-ethoxycarbonyl-2-cyclohexyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran is carried out by heating in a mixture of acetic acid and hydrochloric acid at 100 ° C for 1.5 hours and hydrolysis to the title compound takes 20 minutes at ambient temperature. The title compound melted at 224 ° C after crystallization from 40 ethanol.
8-Etoxykarbonyl-2-(2-furyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXX)8-Ethoxycarbonyl-2- (2-furyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXX)
Zmes 3,2 g medziproduktu XC a 1,3 g bezvodého terc, butoxidu draselného v 8 ml bezvodého pyridínu sa mieša pri 60 °C 15 minút, ochladí sa na teplotu okolia a naleje do 60 ml ľadovej vody, obsahujúcej 15 ml 1 ON kyseliny chlorovodíkovej. Po extrakcii etylacetátom sa organická fáza premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa získa 2,5 g surového etyl-3-(2-furoyl-propionyl)-2-hydroxy-benzoátu.A mixture of 3.2 g of intermediate XC and 1.3 g of anhydrous potassium tert-butoxide in 8 ml of anhydrous pyridine is stirred at 60 ° C for 15 minutes, cooled to ambient temperature and poured into 60 ml of ice water containing 15 ml of 1N acid. acid. After extraction with ethyl acetate, the organic phase is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and water and dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation in vacuo gave 2.5 g of crude ethyl 3- (2-furoyl-propionyl) -2-hydroxy-benzoate.
2.5 g takto získanej zlúčeniny sa mieša pri 100 °C 30 minút s 10 ml kyseliny octovej a 0,7 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 180 ml vody. Vyzráža sa titulná zlúčenina a odsaje sa, premyje sa vodou a kryštalizuje z izopropanolu. Výťažok 1,5 g, t.t. 137 až 139 °C.2.5 g of the compound thus obtained are stirred at 100 DEG C. for 30 minutes with 10 ml of acetic acid and 0.7 ml of 37% hydrochloric acid. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 180 ml of water. The title compound precipitated and was filtered off with suction, washed with water and crystallized from isopropanol. Yield 1.5 g, m.p. Mp 137-139 ° C.
8-Karboxy-2-(2-furyl)-3-mety 1-4-OXO-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXI)8-Carboxy-2- (2-furyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXXI)
Zmes 3,5 g medziproduktu LXXX a 6 ml 10N hydroxidu sodného v 40 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu a naleje sa do 500 ml vody. Po extrakcii etylacetátom sa vodná vrstva okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Titulná zlúčenina sa vyzráža a oddelí odsatím, premyje sa vodou a kryštalizuje zo 7 : 3 zmesi metanol : chloroform. Výťažok 2,55 g, 1.1. 272 až 277 °C.A mixture of 3.5 g of intermediate LXXX and 6 ml of 10N sodium hydroxide in 40 ml of methanol was stirred at ambient temperature for 1 hour and poured into 500 ml of water. After extraction with ethyl acetate, the aqueous layer was acidified with 3N hydrochloric acid. The title compound precipitated and was collected by suction filtration, washed with water and crystallized from a 7: 3 mixture of methanol: chloroform. Yield 2.55 g, m.p. Mp 272-277 ° C.
8-Etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(2-tienyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXII)8-Ethoxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-2- (2-thienyl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXXII)
Táto zlúčenina sa pripraví v dvoch stupňoch podľa metód uvedených pre medziprodukt LXXX, ale s použitím medziproduktu XCI miesto medziproduktu XC. Titulná zlúčenina sa topí pri 116 až 118 °C po kryštalizácii z izopropanolu.This compound was prepared in two steps according to the methods outlined for Intermediate LXXX, but using Intermediate XCI instead of Intermediate XC. The title compound melted at 116-118 ° C after crystallization from isopropanol.
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(2-tienyl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXIII)8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2- (2-thienyl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXXIII)
Táto zlúčenina sa pripraví podľa metódy opísanej na medziprodukt LXXXI, ale s použitím medziproduktu LXXXII miesto medziproduktu LXXX. Teplota topenia 287 až 294 °C po kryštalizácii zo zmesi 7 : 3 metanolu a chloroformu.This compound was prepared according to the method described for Intermediate LXXXI, but using Intermediate LXXXII instead of Intermediate LXXX. Mp 287-294 ° C after crystallization from a 7: 3 mixture of methanol and chloroform.
8-Karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyrán (medziprodukt LXXXIV)8-Carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopyran (Intermediate LXXXIV)
Zmes 1 g 8-metoxykarbonyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzotiopyránu (medziprodukt XCII), 2,2 ml 12,5N hydroxidu sodného, 15 ml metanolu a 5 ml dioxánu sa mieša pri teplote okolia 2,5 hodiny. Po odparení vo vákuu sa pridá voda do úplného rozpustenia a roztok sa extrahuje chloroformom. Oddelená vodná fáza sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou až do vyzrážania surovej látky, ktorá sa odfiltruje a čistí sa kryštalizáciou z kyseliny octovej. Výťažok 0,62 g, 1.1. 302 °C.A mixture of 1 g of 8-methoxycarbonyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopyran (Intermediate XCII), 2.2 ml of 12.5N sodium hydroxide, 15 ml of methanol and 5 ml of dioxane is stirred at ambient temperature for 2.5. hours. After evaporation in vacuo, water is added until complete dissolution and the solution is extracted with chloroform. The separated aqueous phase was acidified with dilute hydrochloric acid until the crude material precipitated, which was filtered off and purified by crystallization from acetic acid. Yield 0.62 g, m.p. 302 DEG.
(E)-8-Etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(2-styryl)-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXV)(E) -8-Ethoxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-2- (2-styryl) -4H-1-benzopyran (intermediate LXXXV)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre medziprodukt XC (prvý stupeň) a medziprodukt LXXX (druhý a tretí stupeň). V prvom stupni sa použije (E)-cinnamoylchlorid miesto 2-fúroylchloridu a získaný (E)-ety 1-2-hydroxy-3 -(2-styryl-propionyl)-benzoát sa použije bez čistenia v druhom stupni. Titulná zlúčenina sa topí pri 129 až 130 °C po kryštalizácii z izopropanolu.This compound was prepared in three steps according to the methods described for Intermediate XC (first step) and Intermediate LXXX (second and third steps). In the first step, (E) -cinnamoyl chloride was used in place of 2-furoyl chloride, and the obtained (E) -ethyl 1-2-hydroxy-3- (2-styryl-propionyl) -benzoate was used without purification in the second step. The title compound melts at 129-130 ° C after crystallization from isopropanol.
(E)-8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-styryl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXXVI)(E) -8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2-styryl-4H-1-benzopyran (Intermediate LXXXVI)
Táto zlúčeniny sa pripraví podľa metódy opísanej pre medziprodukt LXXXI, ale s použitím medziproduktu LXXXV miesto medziproduktu LXXX a pri udržiavaní reakcie pri teplote okolia počas 10 hodín. Titulná zlúčenina sa topí pri 284 až 286 °C po kryštalizácii z etanolu.This compound was prepared according to the method described for intermediate LXXXI but using intermediate LXXXV instead of intermediate LXXX and maintaining the reaction at ambient temperature for 10 hours. The title compound melted at 284-286 ° C after crystallization from ethanol.
8-Karboxy-3 -mety l-2-(4-mety lfenyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXVII)8-Carboxy-3-methyl-2- (4-methylphenyl) -4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXXVII)
Zmes 1,9 g kyseliny 2-hydroxy-3-propionyl-benzoovej (pripravenej, ako je opísané v Brit. pat. 1,343,119, 1974),A mixture of 1.9 g of 2-hydroxy-3-propionyl-benzoic acid (prepared as described in British Pat. 1,343,119, 1974),
5,2 g bezvodého 4-metylbenzoátu sodného a 3,9 ml 4-metyl-benzoylchloridu sa mieša pri 185 až 195 °C 8,5 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa stuhnutá hmota nechá stáť cez noc so 100 ml chloroformu. Zmes sa potom trepe s 5 % vodným roztokom uhličitanu sodného, pridávaného až do dosiahnutia pH vodnej fázy 8,9. Organická fáza sa opäť extrahuje 3 % uhličitanom a vodné fázy sa spoja, opakovane extrahujú dietyléterom a okyslia 10N kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 100 : 2 až 100 : 20. Titulná zlúčenina, získaná odparením vo vákuu spojených frakcií, ktoré ju obsahujú, sa topí pri5.2 g of anhydrous sodium 4-methylbenzoate and 3.9 ml of 4-methylbenzoyl chloride were stirred at 185-195 ° C for 8.5 hours. After cooling to room temperature, the solidified mass was allowed to stand overnight with 100 ml of chloroform. The mixture was then shaken with 5% aqueous sodium carbonate solution added until the pH of the aqueous phase was 8.9. The organic phase is extracted again with 3% carbonate and the aqueous phases are combined, re-extracted with diethyl ether and acidified with 10N hydrochloric acid. The precipitate was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 100: 2 to 100: 20. The title compound, obtained by evaporation in vacuo of the combined fractions containing it, melted at 50 ° C.
249 až 251 °C po kryštalizácii z etanolu.249 DEG-251 DEG C. after crystallization from ethanol.
8-Etoxykarbonyl-2-(4-fluórfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt LXXXVIII)8-Ethoxycarbonyl-2- (4-fluorophenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXXVIII)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre medziprodukt XC (prvý· stupeň) a medziprodukt LXXX (druhý a tretí stupeň). V prvom stupni sa použije 4-fluórbenzoylchlorid miesto 2-furoyl-chloridu a reakcia po 20 hodinách pri teplote okolia poskytne etyl-2(4-fluórbenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát. Táto zlúčenina sa použije bez čistenia pre druhý stupeň. Titulná zlúčenina sa topí pri 128 až 130 °C po prepláchnutí dietyléterom a kryštalizácii z etanolu.This compound was prepared in three steps according to the methods described for intermediate XC (first stage) and intermediate LXXX (second and third stage). In the first step, 4-fluorobenzoyl chloride was used in place of 2-furoyl chloride and the reaction after 20 hours at ambient temperature gave ethyl 2 (4-fluorobenzoyloxy) -3-propionyl benzoate. This compound was used without purification for the second step. The title compound melts at 128-130 ° C after rinsing with diethyl ether and crystallization from ethanol.
8-Karboxy-2-(4-fluórfeny l)-3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt LXXXIX)8-Carboxy-2- (4-fluorophenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate LXXXIX)
Roztok 3,3 g medziproduktu LXXXVIII a 0,6 g hydrátu hydroxidu lítneho v 50 ml tetrahydrofuránu, 10 ml metanolu a 10 ml vody sa udržuje na teplote okolia 5 hodín a potom sa naleje do 300 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a suší, získa sa 2,3 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 249 ažA solution of 3.3 g of intermediate LXXXVIII and 0.6 g of lithium hydroxide hydrate in 50 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of methanol and 10 ml of water is kept at ambient temperature for 5 hours and then poured into 300 ml of 1N hydrochloric acid. The precipitate formed is collected by suction, washed with water and dried to give 2.3 g of the title compound, m.p.
250 °C po kryštalizácii z 95 % etanolu.250 ° C after crystallization from 95% ethanol.
Etyl-2-(2-fúroyloxy)-3-propionyl-benzoát (medziprodukt XC)Ethyl 2- (2-fluoroloxy) -3-propionyl benzoate (intermediate XC)
4,35 ml 2-furoylchloridu sa prikvapká pri 10 - 15 “C do miešanej zmesi 8,9 g 2-hydroxy-3-propionylbenzoátu a 5,4 g 4-dimetylaminopyridínu v 25 ml dichlórmetánu. Po 2 hodinách pri teplote okolia sa reakcia preruší 200 ml vody. Organická vrstva sa premyje 5 % hydrogénuhličitanom sodným, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím petroléteru : etylacetátu 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 9,4 g titulnej zlúčeniny ako nízkotopiacej pevnej látky, ktorá sa použije bez čistenia v ďalšom stupni.4.35 ml of 2-furoyl chloride is added dropwise at 10-15 ° C to a stirred mixture of 8.9 g of 2-hydroxy-3-propionyl benzoate and 5.4 g of 4-dimethylaminopyridine in 25 ml of dichloromethane. After 2 hours at ambient temperature, the reaction was quenched with 200 mL of water. The organic layer was washed with 5% sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel using petroleum ether: ethyl acetate 4: 1 as eluent. 9.4 g of the title compound is obtained as a low-melting solid which is used without purification in the next step.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, S)NMR spectrum at 60 MHz (CDC1 3, S)
8.2 (1 H, dd, CH v polohe 4 benzénového kruhu)8.2 (1H, dd, CH at position 4 of the benzene ring)
8,0 (1H, dd, CH v polohe 6 benzénového kruhu)8.0 (1H, dd, CH at position 6 of the benzene ring)
7,7-7,8 (1H, dd, CH v polohe 5 fúránového kruhu)7.7-7.8 (1H, dd, CH at position 5 of the furan ring)
7,43 (1 H, t, CH v polohe 5 benzénového kruhu)7.43 (1H, t, CH at position 5 of the benzene ring)
7,45 (I H, s, CH v polohe 3 fúránového kruhu)7.45 (1H, s, CH at position 3 of the furan ring)
6,6-6,8 (1H, m, CH v polohe 4 benzénového kruhu)6.6-6.8 (1H, m, CH at position 4 of the benzene ring)
4.3 (2H, q, COOCH2CH3)4.3 (2H, q, COOCH 2 CH 3)
2,9 (2H, q, COCH2CH3)2.9 (2H, q, COCH 2 CH 3 )
0,95-1,35 (6H, m, 2xCH3).0.95-1.35 (6H, m, 2 x CH 3).
Etyl-3-propionyl-2-(2-tienylkarbonyloxy)-benzoát (medziprodukt XCI)Ethyl 3-propionyl 2- (2-thienylcarbonyloxy) benzoate (intermediate XCI)
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou pre medziprodukt XC, ale s použitím chloridu kyseliny 2-tienylkarboxylovej miesto 2-furoylchloridu.This compound was prepared by the method described for Intermediate XC, but using 2-thienylcarboxylic acid chloride instead of 2-furoyl chloride.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ) 7,1-8.35 (6H, m, aromatické CH)NMR Spectrum at 60 MHz (CDCl 3 , δ) 7.1-8.35 (6H, m, aromatic CH)
4,25 (2H, q, COOCH2CH3)4.25 (2H, q, COOCH 2 CH 3 )
2,9 (2H, q, COCH2CH3)2.9 (2H, q, COCH 2 CH 3 )
0,95-1,3 (6H, m, 2xCH3)0.95-1.3 (6H, m, 2 x CH 3)
8-Metoxykarbonyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyrán (medziprodukt XCII)8-Methoxycarbonyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopyran (Intermediate XCII)
Zmes 16,8 ml metyltiosalicylátu, 25,6 ml etylbenzoylacetátu a 360 g kyseliny polyfosforečnej sa mieša pri 90 °C 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje na rozdrvený ľad a surová látka sa oddelí filtráciou, premyje sa vodou a čistí kryštalizáciou z etanolu. T.t. 170 až 171 °C.A mixture of 16.8 ml methyl thiosalicylate, 25.6 ml ethylbenzoylacetate and 360 g polyphosphoric acid was stirred at 90 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured onto crushed ice and the crude material was collected by filtration, washed with water and purified by crystallization from ethanol. MP: Mp 170-171 ° C.
Elementárna analýza pre C17Hi2O3S : vypočítané 68,90 % C, 4,08 % H, 10.82 % S nájdené 68,59 % C, 4,13 % H, 10.69 % SElemental analysis for C 17 H 20 O 3 S: calculated 68.90% C, 4.08% H, 10.82% S found 68.59% C, 4.13% H, 10.69% S
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ) 8,83-8,95 (dd, 1H, benzotiopyránové CH v 5)NMR spectrum at 200 MHz (CDCl 3 , δ) 8.83-8.95 (dd, 1H, benzothiopyran CH in δ)
8.45- 8,53 (dd, 1H, benzotiopyránové CH v 7) 7,68-7,80 (m, 2H, 2-fenylové CH v 2 a 6) 7,55-7,65 (t, 1H, benzotiopyránové CH v 6)8.45- 8.53 (dd, 1H, benzothiopyran CH at 7) 7.68-7.80 (m, 2H, 2-phenyl CH at 2 and 6) 7.55-7.65 (t, 1H, benzothiopyran CH) v 6)
7.45- 7,55 (m, 3H, 2-fenylové CH v 3,4 a 5)7.45-7.55 (m, 3H, 2-phenyl CH at 3.4 and 5)
7.24 (s, 1H, benzotiopyránové CH v 3)7.24 (s, 1H, benzothiopyran CH at 3)
4,00 (s, 3H, COOCHj)4.00 (s, 3H, COOCH3)
8-Etoxykarbony 1-3 -brómety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XCIII)8-Ethoxycarbones of 1-3-bromo-1-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XCIII)
Zmes 9,2 g 8-etoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený, ako je opísané Da Re, P. a kol., J. Med. Pharm. Chem., 2, 263, 1960), 6,4 g N-brómsukcínimidu a 0,04 g benzoylperoxidu v 80 ml bezvodého chloridu uhličitého sa mieša pod refluxom 1,5 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa vytvorený sukcínimid odsaje a premyje sa studeným chloridom uhličitým. Materské lúhy sa odparia dosucha vo vákuu a zvyšok sa premyje dietyléterom a odsaje. Získa sa 9,2 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 133 až 134 °C po kryštalizácii z acetónu : n-hexánu.A mixture of 9.2 g of 8-ethoxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described by Da Re, P. et al., J. Med. Pharm. Chem., 2, 263 (1960), 6.4 g of N-bromosuccinimide and 0.04 g of benzoyl peroxide in 80 ml of anhydrous carbon tetrachloride are stirred under reflux for 1.5 hours. After cooling to ambient temperature, the succinimide formed is aspirated and washed with cold carbon tetrachloride. The mother liquors are evaporated to dryness in vacuo and the residue is washed with diethyl ether and filtered off with suction. 9.2 g of the title compound melting at 133-134 ° C is obtained after crystallization from acetone: n-hexane.
8-Etoxykarbonyl-3-acetoxymetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XCIV)8-Ethoxycarbonyl-3-acetoxymethyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XCIV)
Roztok 10,2 g trihydrátu octanu sodného v 30 ml vody sa prikvapká pri teplote miestnosti do roztoku 29 g medziproduktu XCII v 300 ml dimetylformamidu. Po miešaní pri 50 °C 1,5 hodiny sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vyzrážaná titulná zlúčenina sa odsaje a kryštalizuje z acetónu a získa sa 20 g (spojené dva výťažky), t. t. 151 až 152 °C.A solution of 10.2 g of sodium acetate trihydrate in 30 ml of water is added dropwise at room temperature to a solution of 29 g of intermediate XCII in 300 ml of dimethylformamide. After stirring at 50 ° C for 1.5 hours, the reaction mixture was poured into 2 L of water and the precipitated title compound was filtered off with suction and crystallized from acetone to give 20 g (combined two yields), m.p. t. 151-152 ° C.
8-K.arboxy-3-hydroxymetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XCV)8-Carboxy-3-hydroxymethyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (intermediate XCV)
116 ml IN hydroxidu sodného sa počas 10 minút pridá k miešanej suspenzii 14,8 g medziproduktu XCIV v 300 ml 95 % etanolu. Reakčná zmes sa potom zahrieva na 60 - 65 °C 15 minút a získa sa číry roztok, ktorý sa udržuje pri teplote okolia ďalšiu hodinu. Po odparení vo vákuu sa zvyšok rozpustí v 200 ml vody a roztok sa okyslí pomalým prídavkom 10 ml kyseliny chlorovodíkovej (d = 1,18). Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa titulná zlúčenina odsaje, premyje sa vodou a kryštalizuje z izopropanolu, získa sa 9,3 g, 1.1. (225) 237 - 240 °C.116 ml of 1N sodium hydroxide are added to a stirred suspension of 14.8 g of intermediate XCIV in 300 ml of 95% ethanol over 10 minutes. The reaction mixture was then heated to 60-65 ° C for 15 minutes to give a clear solution which was kept at ambient temperature for an additional hour. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of water and the solution is acidified by the slow addition of 10 ml of hydrochloric acid (d = 1.18). After stirring at ambient temperature for 1 hour, the title compound is filtered off with suction, washed with water and crystallized from isopropanol to give 9.3 g, m.p. (225) 237-240 ° C.
Etyl-2-(4-nitrobenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát (medziprodukt XCVI)Ethyl 2- (4-nitrobenzoyloxy) -3-propionyl benzoate (intermediate XCVI)
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného pre medziprodukt XC, ale s použitím 4-nitrobenzoylchloridu miesto 2-fúroylchloridu. Získa sa produkt ako nízko topiaca sa pevná látka (t. t. (40) 78 - 80°C).The title compound was prepared according to the procedure described for Intermediate XC, but using 4-nitrobenzoyl chloride instead of 2-furoyl chloride. The product is obtained as a low melting solid (m.p. (40) 78-80 ° C).
NMR spektrum pri 60 MHz (CDC13, δ) 7,85-8,50 (m, 6H, aromatické CH)NMR Spectrum at 60 MHz (CDCl 3 , δ) 7.85-8.50 (m, 6H, aromatic CH)
7,50 (t, 1H, CH v polohe 5 fenolového kruhu)7.50 (t, 1H, CH at position 5 of the phenol ring)
4.25 (q, 2H, CH2O)4.25 (q, 2H, CH 2 O)
3,95 (q, 2H, CH2)3.95 (q, 2H, CH2)
0,95-1,30 (m, 6H, CH3)0.95-1.30 (m, 6H, CH 3 )
8-Etoxykarbonyl-3-metyl-2-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt XCVII)8-Ethoxycarbonyl-3-methyl-2- (4-nitrophenyl) -4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate XCVII)
Zmes 29,7 g medziproduktu XCVI a 10,18 g bezvodého terc, butoxidu draselného v 89 ml bezvodého pyridínu sa mieša pri 100 °C 13 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje sa do 400 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa opakovane premyje vodou, potom 2,5 % hydrogenuhličitanom sodným, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou hexán : etylacetát 7:3. Odparením spojených frakcií vo vákuu sa získa 7 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri teplote (130) 145 až 148 °C.A mixture of 29.7 g of intermediate XCVI and 10.18 g of anhydrous potassium tert -butoxide in 89 ml of anhydrous pyridine was stirred at 100 ° C for 13 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, poured into 400 mL of 4N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed repeatedly with water, then 2.5% sodium bicarbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with hexane: ethyl acetate 7: 3. Evaporation of the combined fractions in vacuo gave 7 g of the title compound, melting at (130) 145-148 ° C.
8-Karboxy-3 -mety l-2-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XCVIII)8-Carboxy-3-methyl-2- (4-nitrophenyl) -4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate XCVIII)
Suspenzia 0,38 g medziproduktu XCVII v 4,75 ml dioxánu a 4,75 ml metanolu sa mieša pri 50 °C. Pridá sa 1,29 ml IN hydroxidu sodného a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pridá sa 3N kyselina chlorovodíková pre úpravu pH na hodnotu 1. Suspenzia sa sfiltruje odsatím a získa sa 0,13 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 320 až 321 °C po kryštalizácii z dioxánu.A suspension of 0.38 g of intermediate XCVII in 4.75 ml dioxane and 4.75 ml methanol was stirred at 50 ° C. 1.29 ml of 1N sodium hydroxide is added and stirring is continued for 3 hours at the same temperature. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and 3N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1. The suspension was suction filtered to give 0.13 g of the title compound, melting at 320-321 ° C after crystallization from dioxane.
8-Etoxykarbony 1-3 -metyl-4-oxo-2-trifluórmety 1-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt XCVIX)8-Ethoxycarbones of 1-3-methyl-4-oxo-2-trifluoromethyl-1-4H-1-benzopyran (intermediate XCVIX)
3,15 ml l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu sa prikvapká pri 0 °C striekačkou do miešanej zmesi 3 g etyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu a 5,53 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C 4 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miernosti a zriedi sa etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa premyje IN hydroxidom sodným a vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroléterom : etylacetátom 95 : 5 a získa sa 0,8 g titulnej zlúčeniny.3.15 ml of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene is added dropwise at 0 ° C by syringe to a stirred mixture of 3 g of ethyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate and 5.53 ml of trifluoroacetic anhydride. . The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours, then cooled to moderate temperature and diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was washed with 1N sodium hydroxide and water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether: ethyl acetate 95: 5 to give 0.8 g of the title compound.
NMR spektrum pri 200 MHz (CDC13, δ)NMR spectrum at 200 MHz (CDC1 3, δ)
8,41, 8,37 (2dd, 2H, CH v polohe 5 a 7 benzopyránového kruhu)8.41, 8.37 (2dd, 2H, CH at position 5 and 7 of the benzopyran ring)
7,51 (t, 1H, CH v polohe 6 benzopyránového kruhu)7.51 (t, 1H, CH at position 6 of the benzopyran ring)
4,46 (q, 2H, COOCH2)4.46 (q, 2H, COOCH 2 )
2,22-2,27 (m, 3H, JH.F=2,16Hz, CH3 v polohe 3 benzopyránového kruhu)2.22-2.27 (m, 3 H, J H. F = 2.16Hz, CH3 in position 3 of the benzopyran ring)
1,39 (t, 3H, CH2CH3)1.39 (t, 3H, CH 2 CH 3)
8-Karboxy-3-metyl-4-oxo-2-trifluórmetyl-4H-l-benzopyrán (medziprodukt C)8-Carboxy-3-methyl-4-oxo-2-trifluoromethyl-4H-1-benzopyran (interm. C)
Titulná zlúčenina sa pripraví rovnakou metódou ako medziprodukt LXII, ale s použitím medziproduktu XCIX miesto medziproduktu LXI a po zriedení vodou, extrakciou etylacetátom namiesto filtrácie. Po sušení nad bezvodým síranom sodným a po odparení organickej vrstvy dosucha vo vákuu sa získa titulná zlúčenina ako pevná látka, ktorá sa topí pri 175 až 178 °C.The title compound was prepared by the same method as intermediate LXII, but using intermediate XCIX instead of intermediate LXI and after dilution with water, extraction with ethyl acetate instead of filtration. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporating the organic layer to dryness in vacuo, the title compound is obtained as a solid, melting at 175-178 ° C.
3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-N-metyl-propylamín (medziprodukt Cl) ml 35 % vodného metylamínu sa pridá k roztoku 8,2 g 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-propylchloridu v 48 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na 60 °C v uzavretej nádobe počas 5 hodín a potom sa ochladí na 30 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa mieša 30 minút so 100 ml dietyléteru. Pevná látka, získaná odsatím, sa rozpustí v 200 ml chloroformu : SN metanolickom amo3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -N-methyl-propylamine (intermediate Cl) ml of 35% aqueous methylamine is added to a solution of 8.2 g of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1] -piperazinyl] -propyl chloride in 48 ml of dimethylformamide. The mixture was heated to 60 ° C in a sealed vessel for 5 hours and then cooled to 30 ° C. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was stirred with 100 ml diethyl ether for 30 minutes. The solid obtained by suction is dissolved in 200 ml of chloroform: SN methanolic amo
SK 280143 Β6 niaku 100 : 3. Po 30 minútach miešania pri teplote okolia sa roztok absorbuje na chromatografickú kolónu, ktorá sa eluuje chloroformom : SN metanolickým amoniakom zvyšovaným od 100 : 5 do 100 : 15. Frakcie, obsahujúce titulnú zlúčeninu, sa spoja a odparia vo vákuu, získa sa 3 g medziproduktu Cl ako hustého oleja.After stirring at ambient temperature for 30 minutes, the solution is absorbed onto a chromatography column which is eluted with chloroform: SN methanolic ammonia increased from 100: 5 to 100: 15. Fractions containing the title compound are combined and evaporated. under vacuum, 3 g of intermediate C1 was obtained as a thick oil.
NMR spektrum pri 60 MHz (DMSO-d6, δ) 6,80 (s, 4H, aromatické CH)NMR spectrum at 60 MHz (DMSO-d6, δ) 6.80 (s, 4 H, aromatic CH)
3,75 (s, 3H, OCH3)3.75 (s, 3H, OCH 3)
3,20-2,75 (m, 4H, piperazínové CH v pol. 3,5) 2,75-2,10 (m, 8H, piperazínové CH v pol. 2,6 a CH2CH2CH2)3.20-2.75 (m, 4H, piperazine CH at pos. 3,5) 2.75-2.10 (m, 8H, piperazine CH at pos. 2.6, CH 2 CH 2 CH 2)
2,40 (s, ΙΗ,ΝΗ)2.40 (s, ΙΗ, ΝΗ)
2,30 (s, 3H, NCH3)2.30 (s, 3H, NCH3)
1,80-1,40 (m, 2H, CH2CH2CH2)1.80-1.40 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2)
Etyl-2-benzoyl-3-etylbenzo[b]furán-7-karboxylát (medziprodukt CII)Ethyl 2-benzoyl-3-ethylbenzo [b] furan-7-carboxylate (intermediate CII)
Zmes 11,1 g etyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoátu, 9,9 g fenacylbromidu, 6,9 g bezvodého uhličitanu draselného a 200 ml acetónu sa mieša pri teplote refluxu 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa anorganické látky oddelia filtráciou a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie toluénom. Titulná zlúčenina, získaná odparením spojených frakcií, ktoré ju obsahujú, vo vákuu, sa kryštalizuje z 90 % etanolu. Získa sa 9,8 g, 1.1. 64 až 66 °C.A mixture of 11.1 g of ethyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate, 9.9 g of phenacyl bromide, 6.9 g of anhydrous potassium carbonate and 200 ml of acetone is stirred at reflux temperature for 7 hours. After cooling to room temperature, the inorganics were separated by filtration and the solution was evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with toluene. The title compound, obtained by evaporating the combined fractions containing it under vacuum, is crystallized from 90% ethanol. Yield: 9.8 g, m.p. Mp 64-66 ° C.
7- Karboxy-2-benzoyí-3-etyl-benzo[b] furán (medziprodukt CIII)7-Carboxy-2-benzoyl-3-ethyl-benzo [b] furan (intermediate CIII)
Zmes 7 g medziproduktu CII, 275 ml 0,95N hydroxidu sodného a 400 ml dioxánu sa mieša pod refluxom počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa dioxán odparí vo vákuu a nahradí sa rovnakým objemom vody. Po filtrácii s aktívnym uhlím sa roztok okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje a čistí kryštalizáciou z acetónu. Výťažok 4,94 g , 1.1. 193 až 195 °C .A mixture of 7 g of intermediate CII, 275 ml of 0.95N sodium hydroxide and 400 ml of dioxane was stirred under reflux for 4 hours. After cooling to ambient temperature, the dioxane was evaporated in vacuo and replaced with an equal volume of water. After filtration with activated carbon, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitate is filtered off and purified by crystallization from acetone. Yield 4.94 g, m.p. Mp 193-195 ° C.
8- Metoxykarbonyl-3-metyl-2-(4-metylfenyl)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt CIV)8- Methoxycarbonyl-3-methyl-2- (4-methylphenyl) -4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate CIV)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre medziprodukt XC (prvý stupeň) a medziprodukt LXXX druhý a tretí stupeň. V prvom stupni sa použije 4-metylbenzoychlorid namiesto 2-furoylchloridu a metyl-2-hydroxy-3-propionyl-benzoát namiesto etyl-2-hydroxy-3-propionyl benzoátu. Reakcia sa ponechá 4 hodiny pri teplote okolia a získa sa metyl-2-(4-metylbenzoyloxy)-3-propionyl-benzoát. Táto zlúčenina sa použije bez čistenia pre druhý stupeň, ktorý sa uskutočňuje 1,5 hodiny pri 100 °C. V treťom stupni sa použije 96% kyselina sírová miesto 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Titulná zlúčenina sa topí pri 174 až 175 °C po kryštalizácii z etanolu.This compound was prepared in three steps according to the methods described for intermediate XC (first step) and intermediate LXXX second and third steps. In the first step, 4-methylbenzoyl chloride is used instead of 2-furoyl chloride and methyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate instead of ethyl 2-hydroxy-3-propionyl benzoate. The reaction is left at ambient temperature for 4 hours to give methyl 2- (4-methylbenzoyloxy) -3-propionyl benzoate. This compound was used without purification for the second step which was carried out at 100 ° C for 1.5 hours. In the third step, 96% sulfuric acid was used instead of 37% hydrochloric acid. The title compound melted at 174-175 ° C after crystallization from ethanol.
8-Etoxykarbonyl-2-(4-bifenylyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt CV)8-Ethoxycarbonyl-2- (4-biphenylyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate CV)
Táto zlúčenina sa pripraví v troch stupňoch podľa metód opísaných pre prípravu medziproduktu XC (prvý stupeň) a medziproduktu CIV (druhý a tretí stupeň). V prvom stupni sa použije 4-fenylbenzoylchlorid namiesto 2-furoylchloridu a reakcia sa uskutočňuje 20 hodín pri teplote miestnosti a 13 hodín pod refluxom. Čistenie sa vykonáva stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroéterom : etylacetátom, zvyšujúcim sa od 100 : 5 do 100 : 10. Získa sa etvl-2-(4-bifenylyl)-3-propionyl-benzoát. Titulná zlúčenina sa topí pri 165 až 167 °C po premytí 95% etanolom.This compound was prepared in three steps according to the methods described for the preparation of intermediate XC (first step) and intermediate CIV (second and third steps). In the first step, 4-phenylbenzoyl chloride was used instead of 2-furoyl chloride and the reaction was carried out for 20 hours at room temperature and 13 hours at reflux. Purification was by column chromatography on silica gel eluting with petroleum ether: ethyl acetate increasing from 100: 5 to 100: 10 to give ethyl 2- (4-biphenylyl) -3-propionyl benzoate. The title compound melted at 165-167 ° C after washing with 95% ethanol.
8-Karboxy-2-(4-bifenylyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán (medziprodukt CVI)8-Carboxy-2- (4-biphenylyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate CVI)
Zmes 4,3 g medziproduktu CV a 35 ml 35 % kyseliny chlorovodíkovej v 50 ml 1,4-dioxánu a 15 ml vody sa mieša pod refluxom 16 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 200 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí a extrahuje 20 % vodným uhličitanom sodným. Zrazenina, ktorá sa vytvorí po okyslcní vodnej vrstvy zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa oddelí odsatím, premyje sa vodou a suší, získa sa tak 2,5 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 242,5 až 244 °C.A mixture of 4.3 g of intermediate CV and 35 ml of 35% hydrochloric acid in 50 ml of 1,4-dioxane and 15 ml of water was stirred and refluxed for 16 hours. After cooling, the mixture was poured into 200 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated and extracted with 20% aqueous sodium carbonate. The precipitate formed after acidification of the aqueous layer with dilute hydrochloric acid was collected by suction filtration, washed with water and dried to give 2.5 g of the title compound, melting at 242.5-244 ° C.
8-Karboxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán (medziprodukt CVII)8-Carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (intermediate CVII)
Zmes 3 g 8-etoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyránu (pripravený, ako je opísané v JP 58-225083) a 60 ml 48 % kyseliny bromovodíkovej v 80 ml kyseliny octovej sa mieša pod refluxom 8 hodín. Po ochladení sa zmes naleje do 500 ml vody a zrazenina sa odsaje a premyje vodou. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou za elúcie chloroformom : izopropanolom ich pomer sa zvyšuje 9 : 1 až 7 : 3 a potom elúciou metanolom. Získa sa 1 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 300 °C.A mixture of 3 g of 8-ethoxycarbonyl-2- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-4-ΟΧΟ-4Η-1-benzopyran (prepared as described in JP 58-225083) and 60 ml of 48% hydrobromic acid in 80 ml of acetic acid was stirred at reflux for 8 hours. After cooling, the mixture is poured into 500 ml of water and the precipitate is filtered off with suction and washed with water. The crude product is purified by flash chromatography eluting with chloroform: isopropanol increasing their ratio 9: 1 to 7: 3 and then eluting with methanol. 1 g of the title compound melting at 300 ° C is obtained.
4-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-N-metyl-butylamín (medziprodukt CVIII)4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -N-methyl-butylamine (intermediate CVIII)
Roztok 3,8 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej v 25 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká za miešania pri 0 °C k roztoku 2,53 g 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-butylamínu v 25 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 2 hodinách miešania pri teplote v miestnosti sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 3,3 g čistého 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-N-trifluóracetylbutylamínu.A solution of 3.8 mL of trifluoroacetic anhydride in 25 mL of anhydrous dichloromethane was added dropwise with stirring at 0 ° C to a solution of 2.53 g of 4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butylamine in 25 mL of anhydrous dichloromethane. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 3.3 g of pure 4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -N-trifluoroacetylbutylamine.
NMR spektrum pri 69 MHz (CDC13, δ) 7,70-8,00 (bs, IH, NH)NMR spectrum at 69 MHz (CDCl 3 , δ) 7.70-8.00 (bs, 1H, NH)
6,80-7,20 (m, 4H, aromatické CH) 3,85 (s, 3H, CH3O)6.80-7.20 (m, 4H, aromatic CHs) 3.85 (s, 3H, CH 3 O)
2.90- 3,80 (m, 1211, piperazínové CH, CH2N a2.90-3.80 (m, 1211, piperazine CH, CH 2 N a
CH2NHCO)CH 2 NHCO)
1,50-2,05 (m, 4H, C-CH2CH2-C)1.50-2.05 (m, 4H, C-CH2 CH2 -C)
0,88 g 50 % hydridu sodného sa po častiach pridá za miešania pri 0 °C k roztoku 3,3 g uvedeného medziproduktu v 46 ml bezvodého dimetylformamidu. Po jednej hodine miešania pri tej istej teplote sa pridá 0,57 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C ďalšiu 1,5 hodinu. Potom sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparením dosucha sa získa 1,13 g surového 4-[4(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -N-trifluóracetyl-N-metyl-butylamínu, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia. K roztoku 1,13 g tohto medziproduktu v 30 ml etanolu sa pridá 0,18 g borohydridu sodného a výsledná zmes sa mieša pri 60 °C 1 hodinu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu, získa sa 0,82 g čistej titulnej zlúčeniny.0.88 g of 50% sodium hydride was added portionwise with stirring at 0 ° C to a solution of 3.3 g of said intermediate in 46 ml of anhydrous dimethylformamide. After stirring for one hour at the same temperature, 0.57 ml of methyl iodide is added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for an additional 1.5 hours. It is then poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give 1.13 g of crude 4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -N-trifluoroacetyl-N-methyl-butylamine which was used in to the next step without further purification. To a solution of 1.13 g of this intermediate in 30 ml of ethanol was added 0.18 g of sodium borohydride and the resulting mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 0.82 g of pure title compound.
NMR spektrum pri 60 MHz (CDClj, δ)NMR spectrum at 60 MHz (CDCl3, δ)
6,80-7,20 (m, 4H, aromatické CH) 3,85 (s, 3H, CH3O)6.80-7.20 (m, 4H, aromatic CHs) 3.85 (s, 3H, CH 3 O)
2.90- 3,20 (m, 4H, piperazínové CH2, polohy 3 a 5) 2,30-2,80 (m, 8H, piperazínové CH2, polohy 2 a 6, 22.90- 3.20 (m, 4H, piperazine CH 2, positions 3 and 5) 2.30-2.80 (m, 8H, piperazine CH 2, positions 2 and 6, 2
CH2N)CH 2 N)
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
2,50 (s, 3H, CH3N)2.50 (s, 3H, CH 3 N)
1,80 (s, 1H.NH)1.80 (s, 1H, NH)
1,40-1,80 (m, 4H, C-CH2-CH2-C)1.40-1.80 (m, 4H, C-CH2 -CH2 -C)
-(3 -Amino-2,2-dimetylpropyl)-4-(2-metoxy fény l)-p iperazín- (3-Amino-2,2-dimethylpropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine
Titulná zlúčenina môže byť pripravená spracovaním 1-(2-metoxyfenyl)-piperazínu s izobutyraldehydom, 37 % formaldehydom vo vode a kyselinou octovou pri 90 až 150 °C alebo s rovnakými látkami v etanolickom chlorovodíku (Mannichova reakcia) a získa sa l-(2-formyl-2-metyl-propyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín, ktorý’ sa aminuje spracovaním s nadbytkom amoniaku za redukčných podmienok. Týmito môžu byť vodík a katalyzátor (napríklad paládium na uhlí, Raney nikel alebo oxid platičitý) v rozpúšťadle (napríklad etanole, metanole, izopropanole, dichlórmetáne, chloroforme alebo dimetylformamide) pri teplotách medzi teplotou okolia a 80 °C alebo alternatívne hydrid kovu (napríklad borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný alebo draselný alebo triacetoxyborohydrid sodný) v rozpúšťadle (napríklad metanole, etanole, chloroforme, benzéne alebo 1,2-dichlóretáne) za prítomnosti kyseliny (napríklad plynného chlorovodíku alebo kyseliny octovej).The title compound can be prepared by treating 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine with isobutyraldehyde, 37% formaldehyde in water and acetic acid at 90-150 ° C or the same in ethanolic hydrogen chloride (Mannich reaction) to give 1- (2). Formyl-2-methyl-propyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine, which is aminated by treatment with excess ammonia under reducing conditions. These may be hydrogen and a catalyst (e.g. palladium on carbon, Raney nickel or platinum oxide) in a solvent (e.g. ethanol, methanol, isopropanol, dichloromethane, chloroform or dimethylformamide) at temperatures between ambient temperature and 80 ° C or alternatively a metal hydride (e.g. borohydride sodium, potassium or sodium triacetoxyborohydride) in a solvent (e.g. methanol, ethanol, chloroform, benzene or 1,2-dichloroethane) in the presence of an acid (e.g. hydrogen chloride or acetic acid).
Môže reagovať s 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránom rovnakým spôsobom ako je opísaný v príklade 12 tu ďalej, za získania 8-(2,2-dimetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-1 -benzopyránu.It can be reacted with 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in the same manner as described in Example 12 herein below to give 8- (2,2-dimethyl-3- [4]). - (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-phenyl-4H-1-benzopyran.
8-Trifluóracetamidometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán8-Trifluoroacetamidomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina môže byť pripravená podľa postupu opísaného pre medziprodukt XXIII, ale s použitím medziproduktuXXIV namiesto 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu. Môže byť použitá ako počiatočný materiál miesto medziproduktu XXIII, v reakcii opísanej v príklade 32 za získania 8-(2-[4-{2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl-aminometyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 benzopyránu.This compound can be prepared according to the procedure described for Intermediate XXIII, but using Intermediate XXIV instead of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. It can be used as starting material instead of intermediate XXIII, in the reaction described in Example 32 to give 8- (2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl-aminomethyl} -3-methyl-4-oxo- 2-phenyl-4H-1 benzopyran.
8-(2-Chlóretylureidometyl)-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán8- (2-Chloroethylureidomethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Tento medziprodukt môže byť pripravený metódou opísanou pre prípravu medziproduktu XLIV, ale s použitím medziproduktu XXIV namiesto 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Môže reagovať so zlúčeninou vzorca H-B podľa postupu (a) a získajú sa požadované konečné zlúčeniny.This intermediate can be prepared by the method described for the preparation of intermediate XLIV, but using intermediate XXIV instead of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. It can be reacted with a compound of formula H-B according to process (a) to give the desired final compounds.
8-Etenylsulfony laminometyl-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán8-Ethenylsulfony laminomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina môže byť pripravená reakciou medziproduktu XXIV s 2-chlóretylsulfonylchloridom v halogenovanom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán za prítomnosti trietylamínu pri 0 - 40 °C podľa A. A. Goldberga, J. Chem. Soc., 464, 1945. Môže reagovať s vhodnými zlúčeninami H-B podľa postupu (m) a získajú sa zodpovedajúce konečné zlúčeniny. Rovnakým postupom ako je opísané, ale tak, že sa vychádza z 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu sa môžu získať konečné zlúčeniny vzorca Fľ-Y36-(CH2)2-B.This compound can be prepared by reacting intermediate XXIV with 2-chloroethylsulfonyl chloride in a halogenated solvent such as dichloromethane in the presence of triethylamine at 0-40 ° C according to AA Goldberg, J. Chem. Soc., 464, 1945. It can be reacted with suitable HB compounds according to procedure (m) to give the corresponding final compounds. By the same procedure as described, but starting from 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, the final compounds of formula F 1 -Y 36- (CH 2 ) 2 - can be obtained. B.
8-Chlórsulfonylmetyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán8-Chlórsulfonylmetyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-benzopyran
Tento medziprodukt môže byť pripravený reakciou 8-amidinotiometyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu (ktorého syntéza je opísaná pri medziprodukte XXI) s plynným chlórom vo vode pri -10 až +10 °C podľa T. B. Johnsona a kol., J. Chem. Soc., 61, 2548, 1939. Reakciou tohto medziproduktu s vhodnými zlúčeninami A-NH-Z-B podľa postupu n môžu byť získané požadované konečné zlúčeniny.This intermediate can be prepared by reacting 8-amidinothiomethyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (the synthesis of which is described in intermediate XXI) with chlorine gas in water at -10 to +10 ° C according to TB Johnson et al., J. Chem. Soc., 61, 2548, 1939. Reaction of this intermediate with the appropriate A-NH-Z-B compounds according to procedure n yields the desired final compounds.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Hydrochlorid 8- (2- [4-(2-metoxy fény l)-1 -piperaziny 1] -1 -oxoety 1} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- (2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-oxoethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Roztok 11,5 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 30 ml metanolu sa prikvapká pri 20 - 25 °C k miešanej zmesi, obsahujúcej 21,4 g medziproduktu VI a 4,1 g uhličitanu draselného v 120 ml metanolu. Po 4 hodinách miešania pri tej istej teplote sa reakčná zmes odtiahne vo vákuu. Zvyšok sa extrahuje chloroformom a organický roztok sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným/chloridom vápenatým, filtruje sa a odtiahne vo vákuu. Získaný surový produkt sa rozpustí v acetóne a pridá sa slabý nadbytok etanolického chlorovodíku. Po oddelení odsatím a rekryštalizácii z 95 % etanolu sa získa 16,3 g titulnej zlúčeniny, t.t. (189) 195 až 199 °C.A solution of 11.5 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 30 ml of methanol is added dropwise at 20-25 ° C to a stirred mixture containing 21.4 g of intermediate VI and 4.1 g of potassium carbonate in 120 ml of methanol. After stirring for 4 hours at the same temperature, the reaction mixture was stripped in vacuo. The residue was extracted with chloroform and the organic solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate / calcium chloride, filtered and stripped in vacuo. The crude product obtained was dissolved in acetone and a slight excess of ethanolic hydrogen chloride was added. After separation by suction and recrystallization from 95% ethanol, 16.3 g of the title compound are obtained, m.p. (189) 195-199 ° C.
Príklad 2Example 2
Hydrochlorid 8-{2-[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxoetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methylphenyl) -1-piperazinyl] -1-oxoethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 1, ale s použitím l-(2-metylfenyl)-piperayzínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperayzínu a za prevedenia reakcie v dimetylformamide počas 1 hodiny miesto v metanole počas 4 hodín, t.t. (194) 203 až 206 °C (izopropanol).This compound was prepared according to Example 1 but using 1- (2-methylphenyl) -piperayzine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperayzine and performing the reaction in dimethylformamide for 1 hour instead of in methanol for 4 hours, m.p. (194) 203-206 ° C (isopropanol).
Príklad 3Example 3
Hydrochlorid 8- {2-[4-(2-etoxyfenyl)-1 -piperazinylj-1 -oxoetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2- [4- (2-Ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-oxoethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 1, ale s použitím l-(2-etoxyfenyl)-piperazínu miesto l-(2-metoxyfenylj-piperazínu a reakcia sa uskutoční v dimetylformamide počas 2 hodín miesto v metanole počas 4 hodín, t.t. 208 až 210 °C (izopropanol).This compound was prepared according to Example 1 but using 1- (2-ethoxyphenyl) -piperazine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and the reaction was carried out in dimethylformamide for 2 hours instead of in methanol for 4 hours, mp 208-210 ° C (isopropanol).
Príklad 4Example 4
Hydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxopropyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-oxopropyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Roztok 10 ml 37 % formaldehydu v 15 ml metanolu sa prikvapká počas 3 minút pri 0 °C do roztoku 5,75 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 10 ml metanolu. Po 12 hodinách pri 0 °C sa zmes odtiahne vo vákuu a znova sa rozpustí v 15 ml metanolu. Pri 0 °C sa 20 ml 3,6N chlorovodíku v dietylétere. Po oddestilovaní vo vákuu sa zvyšok suspenduje v 15 ml 1,4-dioxánu. Roztok 8,3 g medziproduktu V v 100 ml 1,4-dioxánu sa pridá za miešania pri 20 - 25 °C. Po miešaní 8 hodín pri refluxe sa reakčná zmes ochladí na 30 - 40 °C. Pridá sa 50 ml metanolu a zmes sa refluxuje ďalšie 2 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa výsledný roztok zriedi 300 ml dietyléteru. V miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny pri tej istej teplote. Titulná zlúčenina sa oddelí odsatím a rekryštalizuje sa z etanolu. Výťažok : 4 g, 1.1. 209 až 210 °C.A solution of 10 ml of 37% formaldehyde in 15 ml of methanol is added dropwise over 3 minutes at 0 DEG C. to a solution of 5.75 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 10 ml of methanol. and redissolved in 15 ml of methanol At 0 ° C, 20 ml of 3,6N hydrogen chloride in diethyl ether After distillation in vacuo, the residue is suspended in 15 ml of 1,4-dioxane Solution of 8,3 g of intermediate V in 100 ml 1 4-dioxane is added with stirring at 20-25 ° C. After stirring for 8 hours at reflux, the reaction mixture is cooled to 30-40 ° C. 50 ml of methanol are added and the mixture is refluxed for a further 2 hours. The resulting solution was diluted with 300 mL of diethyl ether at 25 [deg.] C. Stirring was continued for 3 hours at the same temperature The title compound was collected by suction filtration and recrystallized from ethanol (yield: 4 g, mp 209-210 [deg.] C.).
Príklad 5Example 5
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl)-propoxykarbonyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl) propoxycarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Zmes 4,24 g 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyránu a 6,3 g bezvodého uhličitanu draselného v 60 ml dimetylformamimu sa mieša pri 80 °C 30 minút. Potom sa pridá 5,23 g l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfcnyl)-piperazínu a v miešaní sa pokračuje pri 80 °C počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, naleje sa do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do etanolu a k roztoku sa pridá nadbytok etanolického chlorovodíka. Výťažok : 8,16 g titulnej zlúčeniny, t.t. 198 až 203 °C.A mixture of 4.24 g of 8-carboxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 6.3 g of anhydrous potassium carbonate in 60 ml of DMF was stirred at 80 ° C for 30 minutes. 5.23 g of 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine are then added and stirring is continued at 80 ° C for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in ethanol and excess ethanolic hydrogen chloride is added to the solution. Yield: 8.16 g of the title compound, m.p. Mp 198-203 ° C.
Príklad 6Example 6
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etoxykarbonyl} -3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethoxycarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Postupuje sa podľa príkladu 5, ale s použitím l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu miesto l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 200 - 203 °C z etanolu.The procedure of Example 5 was followed but using 1- (2-chloroethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine instead of 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine to give the title compound, m.p. tt 200-203 ° C from ethanol.
Príklad 7Example 7
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbony 1} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Chloro-phenyl) -1-piperazinyl] -propoxycarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Zmes 2,8 g hydrochloridu l-(2-chlórfenyl)-piperazínu a 4,2 g bezvodého uhličitanu draselného v 25 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote okolia 15 minút. Pridá sa 4,81 g medziproduktu I a v miešaní sa pokračuje 2 dni. Reakčná zmes sa potom naleje do 200 ml studenej vody a extrahuje sa dietyléterom a etylacetátom. Organické extrakty sa potom premyjú vodným roztokom chloridu sodného, 0,lN kyseliny octovej, vodným roztokom chloridu sodného, vodným roztokom 4 % uhličitanu sodného a vodou a potom sa sušia nad bezvodým síranom sodným. Po odparení dosucha vo vákuu sa zvyšok rozpustí v 160 ml acetonitrilu a pridá sa nadbytok chlorovodíka v dietylétere. Nerozpustná titulná zlúčenina sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Výťažok 3,6 g, t.t. 138 až 143 °C.A mixture of 2.8 g of 1- (2-chlorophenyl) -piperazine hydrochloride and 4.2 g of anhydrous potassium carbonate in 25 ml of dimethylformamide was stirred at ambient temperature for 15 minutes. 4.81 g of intermediate I was added and stirring was continued for 2 days. The reaction mixture was then poured into 200 ml of cold water and extracted with diethyl ether and ethyl acetate. The organic extracts are then washed with aqueous sodium chloride solution, 0.1N acetic acid, aqueous sodium chloride solution, aqueous 4% sodium carbonate solution and water and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 160 ml of acetonitrile and excess hydrogen chloride in diethyl ether is added. The insoluble title compound was recrystallized from acetonitrile. Yield 3.6 g, m.p. 138-143 ° C.
Príklad 8Example 8
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-fenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbonyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Phenyl) -1-piperazinyl] -propoxycarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 7, ale s použitím 1-fenyl-piperazínu miesto l-(2chlórfenyl)-piperazín-hydrochloridu. Rekryštalizuje sa z metanolu, teplota topenia 229 až 231 °C.The title compound was prepared according to the method described in Example 7 but using 1-phenyl-piperazine instead of 1- (2-chlorophenyl) -piperazine hydrochloride. Recrystallized from methanol, mp 229-231 ° C.
Príklad 9Example 9
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxykarbony 1} -3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propoxycarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Postupujeme ako v príklade 7, ale s použitím hydrochloridu l-(2-metoxyfenyl)-l-piperazínu miesto hydrochloridu 1 -(2-chlórfenyl)-piperazínu a získa sa titulná zlúčenina, Tento postup predstavuje alternatívny spôsob, vedúci k produktu z príkladu 5.Proceed as in Example 7, but using 1- (2-methoxyphenyl) -1-piperazine hydrochloride instead of 1- (2-chlorophenyl) -piperazine hydrochloride to give the title compound. This procedure is an alternative route to the product of Example 5 .
Príklad 10Example 10
Dihydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylJ-2-metyl-2-propoxykarbonyl} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-2-propoxycarbonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1H-1-benzopyran dihydrochloride
5,29 g medziproduktu XXVIII v 25 ml 1,2-dichlórkarbonyl-2-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 22 ml 1,2-dichlóretánu. Reakčná zmes sa refluxuje 16 hodín a potom sa ochladí na teplotu okolia a naleje sa do studeného 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Pridá sa voda a dichlórmetán. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodným roz tokom chloridu sodného a suší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparia a olejovitý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa petroletérom : etylacetátom 85 : 15. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozpustí v etanole. Pridá sa nadbytok etanolického chlorovodíku a získa sa 6,71 g titulnej zlúčeniny, t.t. 203 až 204 °C.5.29 g of intermediate XXVIII in 25 ml of 1,2-dichlorocarbonyl-2-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 22 ml of 1,2-dichloroethane. The reaction mixture was refluxed for 16 hours and then cooled to ambient temperature and poured into cold 0.5N sodium hydroxide solution. Water and dichloromethane were added. The organic phase was separated, washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents were evaporated and the oily residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with petroleum ether: ethyl acetate 85: 15. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in ethanol. Excess ethanolic hydrogen chloride was added to give 6.71 g of the title compound, m.p. Mp 203-204 ° C.
Príklad 11Example 11
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Zmes 6,28 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 5,35 g medziproduktu XXXVII sa zahrieva na 180 °C 5 hodín. Po ochladení sa tmavá hmota čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 100 : 3. Frakcia, obsahujúca titulnú zlúčeninu sa spojí. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vriacom etanole. Rozpúšťadlo sa odfiltruje, okyslí sa etanolickým chlorovodíkom a ponechá sa cez noc pri 20 - 25 °C. Surový produkt sa oddelí filtráciou a kryštalizuje sa z etanolu a získa sa 5 g titulnej zlúčeniny, t.t. (177) 182 až 186 °C.A mixture of 6.28 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 5.35 g of intermediate XXXVII was heated at 180 ° C for 5 hours. After cooling, the dark mass was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol 100: 3. The fractions containing the title compound were combined. The solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in boiling ethanol. The solvent was filtered off, acidified with ethanolic hydrogen chloride and left overnight at 20-25 ° C. The crude product was collected by filtration and crystallized from ethanol to give 5 g of the title compound, m.p. (177) 182-186 ° C.
Príklad 12Example 12
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazirv l]-propy Ikarbamoy 1} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Roztok 4,48 g 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu v 40 ml chloroformu sa prikvapká počas 10 minút pri teplote okolia k roztoku 3,74 g 3-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylamínu, pripraveného ako je opísané v GB 2161807 a 1,97 g trietylamínu v 50 ml chloroformu. Po 2 hodinách miešania sa roztok premyje najskôr 0,5N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec vodou. Chloroformový roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa spracuje, ako je opísané v príklade 11 a získa sa 6,67 g titulnej zlúčeniny, t.t. (177) 182 až 186 °C. Tento postup predstavuje alternatívu na prípravu produktu z príkladu 11. Pripravia sa taktiež nasledujúce soli : hydrát monohydrochloridu, t.t. 151 až 154 °C, monometánsulfonát, t.t. 162 až 164 °C, hydrát (±)-hemimalátu, t.t. 110 až 112 °C.A solution of 4.48 g of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 40 ml of chloroform was added dropwise over 10 minutes at ambient temperature to a solution of 3.74 g of 3- (4- ( 2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl-1-propylamine prepared as described in GB 2161807 and 1.97 g of triethylamine in 50 ml of chloroform After stirring for 2 hours, the solution is washed first with 0.5N hydrochloric acid, then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and The chloroform solution was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo, and the residue was worked up as described in Example 11 to give 6.67 g of the title compound, mp (177) 182-186 ° C. it is an alternative to the preparation of the product of Example 11. The following salts are also prepared: monohydrochloride hydrate, mp 151-154 ° C, monomethanesulfonate, mp 162-164 ° C, (±) -hemimalate hydrate, mp 110-112 ° C.
Tento príklad opisuje kondenzáciu amínu, 4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-propylamínu, s karbonychloridom, 3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -bcnzopyrán-8-karbonychloridom. Je nutné uviesť, že amín môže kondenzovať so zodpovedajúcou voľnou kyselinou alebo zodpovedajúcim etylesterom zahrievaním ekvimolárnych množstiev týchto látok s alebo bez rozpúšťadla. Ak sa použije rozpúšťadlo, je vhodné vysokovriace hydrofilné alebo hydrofóbne rozpúšťadlo. Amín taktiež môže kondenzovať pri teplote okolia s ekvimolámym množstvom zodpovedajúcej voľnej kyseliny za prítomnosti Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 4-dimetylaminopyridínu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofúrán alebo dimetylformamid.This example describes the condensation of an amine, 4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl-1-propylamine, with carbonyl chloride, 3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carbonyl chloride. It should be noted that the amine can be condensed with the corresponding free acid or the corresponding ethyl ester by heating equimolar amounts of these with or without a solvent. If a solvent is used, a high boiling hydrophilic or hydrophobic solvent is suitable. The amine can also be condensed at ambient temperature with an equimolar amount of the corresponding free acid in the presence of Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide and 4-dimethylaminopyridine in a solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran or dimethylformamide.
Príklad 13Example 13
Hemihydrát monohydrochloridu 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)l-piperazinyl]-etylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 16, ale s použitím medziproduktu XIV miesto medziproduktu XV a za zahrievania na 55 až 60 °C počas 32 hodín. Taktiež sa nasledujúcim spôsobom mení spracovanie. Po oddelení bázy filtráciou sa prevedie čistenie rýchlou chromatografiou silikagéli, elúcia chloroformom : metaThe title compound was prepared according to the method described in Example 16 but using intermediate XIV instead of intermediate XV and heating to 55-60 ° C for 32 hours. The processing is also changed as follows. After separation of the base by filtration, purification is carried out by flash chromatography on silica gel, eluting with chloroform: meta.
SK 280143 Β6 nolom 100 : 0,5 a potom 100 : 1. Frakcia obsahujúca titulnú zlúčeninu sa spojí a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Po filtrácii sa pevné látky vyberú do vriacej vody a zriedenej kyseliny chlorovodíkovej v množstve postačujúcom na prevedenie do roztoku. Kryštalická soľ sa vylúči ochladením a odsaje sa. T.t. 119 až 123 °C.Fraction containing the title compound was combined and the solvents were removed in vacuo. The residue was crystallized from ethanol. After filtration, the solids are taken up in boiling water and dilute hydrochloric acid in an amount sufficient to be made into solution. The crystalline salt is precipitated by cooling and aspirated. MP: Mp 119-123 ° C.
Príklad 14Example 14
Hydrochlorid 8-{3-[2-(2-metoxyfenoxy)-etylamino]-propy lkarbamoy 1 }-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {3- [2- (2-Methoxy-phenoxy) -ethylamino] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran hydrochloride
Postupuje sa ako v príklade 11, ale s použitím 2-(2-metoxyfenoxy)-etylamínu (pripravený podľa Austeina, J. a kol., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) miesto l-(2-metoxyfenylj-piperazínu, zahrievaním počas 2 hodín miesto 5 hodín a s použitím dichlórmetánu : metanolu 100 : 5 ako elučného činidla sa získa titulná zlúčenina, t.t. 200 až 202 °C (etanol).The procedure is as in Example 11, but using 2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamine (prepared according to Austein, J. et al., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) instead of 1- (2-methoxyphenyl). -piperazine, heating for 2 hours instead of 5 hours and using dichloromethane: methanol 100: 5 as eluent gave the title compound, mp 200-202 ° C (ethanol).
Príklad 15Example 15
Hemihydrát monohydrochloridu 8-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propylkarbamoyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- [3- (4-Phenyl-1-piperazinyl) -propylcarbamoyl] -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Postupuje sa ako v príklade 11, ale s použitím 1-fenylpiperazínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, za zahrievania počas 2 hodín miesto 5 hodín a s použitím dichlórmetánu : metanolu 100 : 4 ako elučného činidla. Získa sa titulná zlúčenina, t.t. (251) 255 až 258 °C za rozkladu (87 etanol).The procedure is as in Example 11, but using 1-phenylpiperazine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, heating for 2 hours instead of 5 hours and using dichloromethane: methanol 100: 4 as the eluent. The title compound is obtained, m.p. (251) 255-258 ° C with decomposition (87 ethanol).
Príklad 16Example 16
Monohydrochlorid 8- {N-mety l-2-[4-(2-metoxyfcnyl)-1 -piperazinyl]-etylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {N-Methyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran monohydrochloride
Zmes 3,56 g medziproduktu XV, 2,35 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, 2,76 g bezvodého uhličitanu draselného a 1,66 g jodidu draselného v 25 ml dimetylformamidu sa mieša pri 100 °C 6 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do 50 ml vody, mieša sa 1 hodinu pri teplote okolia, oddelí sa filtráciou, premyje sa vodou a kryštalizuje z 95 % etanolu za prítomnosti malého množstva aktívneho uhlia (na odfarbenie). Báza sa rozpustí v 105 ml vriacej 0,086N kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení sa vykryštalizovaná soľ oddelí filtráciou, získa sa 4,3 g titulnej zlúčeniny (t. t. 201 až 203 °C).A mixture of 3.56 g of intermediate XV, 2.35 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, 2.76 g of anhydrous potassium carbonate and 1.66 g of potassium iodide in 25 ml of dimethylformamide was stirred at 100 ° C for 6 hours. After cooling, the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in 50 ml of water, stirred for 1 hour at ambient temperature, collected by filtration, washed with water and crystallized from 95% ethanol in the presence of a small amount of activated carbon. The base is dissolved in 105 ml of boiling 0.086N hydrochloric acid. After cooling, the crystallized salt was collected by filtration to give 4.3 g of the title compound (m.p. 201-203 ° C).
Príklad 17Example 17
Hydrochlorid 8-{l-hydroxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl }-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu.8- {1-Hydroxy-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride.
1,36 g borohydridu sodného sa po častiach pridá pri 0 až 5 °C k roztoku 15,5 g zlúčeniny pripravenej v príklade 1 v 1 500 ml metanolu. Po 90 minútach miešania pri 0 až 5 °C sa pridá 3N kyselina chlorovodíková kvôli slabému okysleniu reakčnej zmesi, ktorá sa potom oddestiluje vo vákuu. Zvyšok sa trepe s 2N roztokom vodného hydroxidu sodného a extrahuje sa s chloroformom. Organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným/chloridom vápenatým, filtruje, okyslí sa etanolickým chlorovodíkom a oddestiluje sa vo vákuu. Po premytí dietyléterom kryštalizuje surový produkt z etanolu a získa sa 9,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 248 až 249 °C.1.36 g of sodium borohydride are added portionwise at 0 to 5 ° C to a solution of 15.5 g of the compound prepared in Example 1 in 1500 ml of methanol. After stirring at 0-5 ° C for 90 minutes, 3N hydrochloric acid was added due to a slight acidification of the reaction mixture, which was then distilled off in vacuo. The residue was shaken with 2N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate / calcium chloride, filtered, acidified with ethanolic hydrogen chloride and distilled off in vacuo. After washing with diethyl ether, the crude product crystallizes from ethanol to give 9.5 g of the title compound, m.p. Mp 248-249 ° C.
Príklad 18Example 18
Hydrochlorid 8- {1 -hydroxy-2- [4-(2-mety I fenyl)-1 -piperazinyl]-etyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {1-Hydroxy-2- [4- (2-methylphenyl) -1-piperazinyl] ethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 2 skôr ako pripravenej v príklade 1. T.t. 257 až 258 °C (etanol).This compound was prepared according to Example 17, but starting from the compound prepared in Example 2 rather than the one prepared in Example 1. M.p. 257 DEG-258 DEG C. (ethanol).
Príklad 19Example 19
Hydrochlorid 8-{ 1 -hydroxy-2-[4-(2-etoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-bcnzopyránu8- {1-Hydroxy-2- [4- (2-ethoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethyl] -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 3 skôr ako pripravenej v príklade 1. T.t. 241 až 242 °C (metanol).This compound was prepared according to Example 17, but starting from the compound prepared in Example 3 rather than the one prepared in Example 1. M.p. 241-242 ° C (methanol).
Príklad 20Example 20
Hydrochlorid 8-{ l-hydroxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {1-Hydroxy-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny, pripravenej v príklade 4 skôr ako zo zlúčeniny pripravenej v príklade 1. Surová báza sa čistí rýchlou chromatografiou (silikagél, eluant - etylacetát : : chloroform 4:1). Frakcie obsahujúce čistú bázu sa spoja, okyslia etanolickým chlorovodíkom a oddestilujú vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etynolu. T.t. (126) 156 až 160 °C.This compound was prepared according to Example 17, but starting from the compound prepared in Example 4 rather than the compound prepared in Example 1. The crude base was purified by flash chromatography (silica gel, eluent - ethyl acetate: chloroform 4: 1). Fractions containing pure base were combined, acidified with ethanolic HCl and distilled off in vacuo. The residue was crystallized from ethylene. MP: (126) 156-160 ° C.
Príklad 21Example 21
Monohydrát hydrochloridu 8-{l-hydroxy-4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butyl}-3-metyl-4-oxo-2-fcnyl-4FI-l-benzopyránu8- {1-Hydroxy-4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride monohydrate
Roztok 3,04 g medziproduktu XXXVIII a 2,45 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 21 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša 5 hodín pri teplote okolia. Pridá sa ďalších 1,22 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a zmes sa 4 hodiny mieša, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodným roztokom chloridu sodného a odparia sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : metanolom 95 : 5. Spojené frakcie sa oddestilujú na rotačnej odparke a zvyšok sa rozpustí v 0,8 IM etanolickom chlorovodíku a opäť sa oddestiluje vo vákuu. Pevný zvyšok sa kryštalizuje z vody : etanolu 9:1a získa sa 2,43 g titulnej zlúčeniny, t.t. 144 až 146 °C.A solution of 3.04 g of intermediate XXXVIII and 2.45 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 21 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at ambient temperature for 5 hours. An additional 1.22 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine was added and the mixture was stirred for 4 hours, poured into 300 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with aqueous sodium chloride solution and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol 95: 5. The combined fractions were distilled off on a rotary evaporator and the residue was dissolved in 0.8M ethanolic hydrogen chloride and distilled again in vacuo. The solid residue was crystallized from water: ethanol 9: 1 to give 2.43 g of the title compound, m.p. Mp 144-146 ° C.
Príklad 22Example 22
Hydrochlorid 8-{l-etoxy-2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperaziny 1]-etyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fcnyl-4H-1 -benzopyránu ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa pridá k 6,55 g hydridu sodného (50 % v minerálnom oleji, opakovane premytý hexánom) pod dusíkom. Roztok 3 g zlúčeniny pripravenej v príklade 17 v 50 ml bezvodého dimetylsulfoxidu sa k zmesi pridá pri 20 - 25 °C. Po miešaní 1 hodinu pri 20 °C sa pridá 0,66 g etylbromidu. Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút pri tej istej teplote a potom sa naleje do ľadovej vody. Surový produkt získaný po odsatí sa čisti rýchlou chromatografiou (silikagél, eluant - chloroform : : etylacetát 8 : 2). Frakcie, obsahujúce čistú titulnú zlúčeninu sa spoja, okyslia sa etanolickým chlorovodíkom a oddestilujú sa vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z chloroformu : dietyléteru a suší sa vo vákuu pri 140 °C, získa sa tak 1,6 g titulnej zlúčeniny, t.t. (155) 209 °C.8- {1-Ethoxy-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride ml of anhydrous dimethylsulfoxide is added to 6.55 g of sodium hydride (50% in mineral oil, repeatedly washed with hexane) under nitrogen. A solution of 3 g of the compound prepared in Example 17 in 50 ml of anhydrous dimethylsulfoxide was added to the mixture at 20-25 ° C. After stirring at 20 ° C for 1 hour, 0.66 g of ethyl bromide is added. The reaction mixture was stirred for another 20 minutes at the same temperature and then poured into ice water. The crude product obtained after suction is purified by flash chromatography (silica gel, eluent - chloroform: ethyl acetate 8: 2). Fractions containing pure title compound were combined, acidified with ethanolic hydrogen chloride and distilled off in vacuo. The residue was crystallized from chloroform: diethyl ether and dried under vacuum at 140 ° C to give 1.6 g of the title compound, m.p. (155) 209 ° C .;
Príklad 23Example 23
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{N-metyl-2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylaminomety 1 }-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {N-Methyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethylaminomethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Zmes 5,2 g medziproduktu XXVII, 3,1 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 2,2 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri 70 °C 7 hodín. Po ochladení na 20 až 25 °C sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 98 : 2. Titulná zlúčenina sa získa vytvorením soli s etanolickým chlorovodíkom. T.t. 217 až 219 °C.A mixture of 5.2 g of intermediate XXVII, 3.1 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 2.2 g of anhydrous potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide was stirred at 70 ° C for 7 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 98: 2. The title compound was obtained by salt formation with ethanolic hydrogen chloride. MP: Mp 217-219 ° C.
Príklad 24Example 24
Hydrochlorid 8-{N-acety 1-2- [4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylaminometyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {N-acetyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethylaminomethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Zmes 5 g medziproduktu XXXIII a 5,3 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 75 ml dimetylformamidu sa mieša pri 95 °C 2 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 200 ml vody, zalkalizuje sa uhličitanom draselným a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, za elúcie dichlórmetánom : : metanolom 100 : 0,2. Salifikácia čistej bázy sa vykoná etanolickým chlorovodíkom a rckryštalizácia z metanolu poskytne 4,4 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (200) 227 až 228 °C a obsahujúcej jeden ekvivalent metanolu.A mixture of 5 g of intermediate XXXIII and 5.3 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 75 ml of dimethylformamide was stirred at 95 ° C for 2 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 200 ml of water, basified with potassium carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane: methanol 100: 0.2. The pure base was salified with ethanolic hydrogen chloride and recrystallized from methanol to give 4.4 g of the title compound, melting at (200) 227-228 ° C and containing one equivalent of methanol.
Príklad 25Example 25
Hydrochlorid 8-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylacetamidometyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinylacetamidomethyl] -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Zmes 3,42 g medziproduktu XXXII, 2,74 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 0,71 g bezvodého uhličitanu draselného v 34 ml bezvodého dimmetylformamidu sa mieša pri 0 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a odsaje. Výsledná pevná látky sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 6 : 4. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z etylmetylketónu. Získaná báza sa spracuje v etanolickom roztoku s molámym množstvom vodnej 2,25N kyseliny chlorovodíkovej a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 168 až 170 °C.A mixture of 3.42 g of intermediate XXXII, 2.74 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 0.71 g of anhydrous potassium carbonate in 34 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 0 ° C for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and suction filtered. The resulting solids were purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 6: 4. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo and the residue was crystallized from ethyl methyl ketone. The obtained base was treated in ethanolic solution with a molar amount of aqueous 2.25N hydrochloric acid to give the title compound, m.p. Mp 168-170 ° C.
Príklad 26Example 26
Hydrát hydrochloridu 8-{N.metyl.N-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-acetamidometyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyrán8- {N-Methyl-N- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] acetamidomethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrate
Zmes 5 g medziproduktu XXXI, 2,9 g l-(2-metoxyfenyl)piperazínu a 2 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri 20 až 25 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody (500 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : petroléterom 6:4a kryštalizuje z acetónu. Získa sa 3,6 g bázy titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 144 až 145 °C. Báza sa rozpustí v etanole a pridá sa 8N kyselina chlorovodíková a voda. Získa sa titulná zlúčeniny, t.t. 218 až 220 °C po sušení pri 100 °C vo vákuu.A mixture of 5 g of intermediate XXXI, 2.9 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine and 2 g of anhydrous potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide was stirred at 20-25 ° C for 3 hours. The reaction mixture was then poured into water (500 mL) and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: petroleum ether 6: 4, and crystallized from acetone. 3.6 g of the title compound are obtained, melting at 144-145 ° C. The base was dissolved in ethanol and 8N hydrochloric acid and water were added. The title compound is obtained, m.p. 218-220 ° C after drying at 100 ° C under vacuum.
Príklad 27Example 27
Dihydrochlorid 8- (2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-etoxymetyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- (2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxymethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Zmes 4 g medziproduktu XVIII, 2,4 g l-(2metoxyfenyl)-piperazínu, 1,96 gjodidu draselného a 1,65 g bezvodého uhličitanu draselného v 40 ml bezvodého dimetylfomamidu sa mieša pri 90 °C 7 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes naleje do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, sušia bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etylacetátu a oddelené kryštáliky sa rozpustia v etanole a spracujú s nadbytkom etanolického chlorovodíku. Získa sa 5,21 g titulnej zlúčeniny, t.t. 199 až 201 °C.A mixture of 4 g of intermediate XVIII, 2.4 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, 1.96 g of potassium iodide and 1.65 g of anhydrous potassium carbonate in 40 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 90 ° C for 7 hours. After cooling to ambient temperature, the mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The combined extracts were washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from ethyl acetate and the separated crystals were dissolved in ethanol and treated with excess ethanolic hydrogen chloride. 5.21 g of the title compound is obtained, m.p. Mp 199-201 ° C.
Príklad 28Example 28
Hydrochlorid 8-{2-[2-(2-etoxyfenoxy)-etylamino]-etoxymetyl} -3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {2- [2- (2-Ethoxyphenoxy) -ethylamino] -ethoxymethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran hydrochloride
Postupuje sa ako v príklade 27, ale použije sa 2-(2-etoxyfenoxy)-etylamín miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a je zahrnutý stupeň čistenia rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 97 : 3. Získa sa 4,25 g titulnej zlúčeniny, t.t. 191 až 193 °C.Proceed as in Example 27, but using 2- (2-ethoxyphenoxy) -ethylamine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and a step of purification by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: methanol 97: 3 is included. 25 g of the title compound, m.p. Mp 191-193 ° C.
Príklad 29Example 29
Hydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etyl-tiomety 1} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylthiomethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-benzopyran hydrochloride
2,5 g uhličitanu draselného, 2,13 g jodidu draselného a 3,15 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu sa pridá k roztoku 5 g medziproduktu XXI v 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri 90 °C počas 4,5 hodiny. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes naleje do 450 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa dosucha vo vákuu. Roztok zvyšku v acetóne sa spracuje s molámym množstvom 3,8N chlorovodíka v dietylétere, odfiltruje sa a kryštalizuje z etanolu. Získa sa 6,15 g titulnej zlúčeniny, t.t. (218) 223 až 224 °C.2.5 g of potassium carbonate, 2.13 g of potassium iodide and 3.15 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine are added to a solution of 5 g of intermediate XXI in 50 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred at 90 ° C for 4.5 hours. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was poured into 450 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. A solution of the residue in acetone was treated with a molar amount of 3.8N hydrogen chloride in diethyl ether, filtered off and crystallized from ethanol. 6.15 g of the title compound is obtained, m.p. (218) 223-224 ° C.
Príklad 30Example 30
Hemihydrát dihydrochloridu 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylsulfinylmetyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylsulfinylmethyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 29 s použitím medziproduktu XXVI miesto medziproduktu XXI a za miešania počas 2,5 hodín skôr ako 4,5 hodiny. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom : : metanolom 97 : 3. Spojené frakcie sa okyslia nadbytkom etanolického chlorovodíku, odparia sa do sucha vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 5,2 g titulnej zlúčeniny, t.t. 170 až 172 °C. Táto zlúčenina obsahuje 1 ekvivalent etanolu.The title compound was prepared by the method described in Example 29 using intermediate XXVI instead of intermediate XXI and with stirring for 2.5 hours rather than 4.5 hours. After the usual work-up, the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol 97: 3. The combined fractions were acidified with an excess of ethanolic hydrogen chloride and evaporated to dryness in vacuo. The residue was crystallized from ethanol to give 5.2 g of the title compound, m.p. Mp 170-172 ° C. This compound contains 1 equivalent of ethanol.
Príklad 31Example 31
Hydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylsulfonylmetyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylsulfonylmethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Zmes 4,5 g medziproduktu XXV, 2,36 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 0,84 g uhličitanu draselného v 45 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri teplote okoliaA mixture of 4.5 g of intermediate XXV, 2.36 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 0.84 g of potassium carbonate in 45 ml of anhydrous dimethylformamide is stirred at ambient temperature.
2,5 hodiny. Reakčná zmes sa neleje do 300 ml vody a odsaje, premyje sa vodou. Pevná báza sa kryštalizuje z etanolu a má teplotu topenia 143 až 146 °C. Kryštalizát sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne a okyslí sa etanolickým chlorovodíkom. Získa sa 4,4 g titulnej zlúčeniny, t.t. 229 až 233 °C, po rekryštalizácii z metanolu : vody 1 : 3,5.2.5 hours. The reaction mixture is poured into 300 ml of water and filtered off with suction, washed with water. The solid base is crystallized from ethanol and has a melting point of 143-146 ° C. The crystallizate was dissolved in 1,2-dichloroethane and acidified with ethanolic hydrogen chloride. 4.4 g of the title compound are obtained, m.p. 229-233 ° C, after recrystallization from methanol: water 1: 3.5.
Príklad 32Example 32
Dihydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethylamino} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Roztok 3,7 g medziproduktu XXIII v 10 ml dimetylformamidu sa prikvapká pri 0 °C k suspenzii 0,9 g hydridu sodného (50 % v minerálnom oleji) v 9 ml dimetylformamidu. Odstráni sa chladiaci kúpeľ a po 30 minútach pri 20 - 25 °C sa pridá roztok 4,1 g l-(2-chlóretyl)-4-(2A solution of 3.7 g of intermediate XXIII in 10 ml of dimethylformamide was added dropwise at 0 ° C to a suspension of 0.9 g of sodium hydride (50% in mineral oil) in 9 ml of dimethylformamide. Remove the cooling bath and after 30 minutes at 20-25 ° C add a solution of 4.1 g of 1- (2-chloroethyl) -4- (2
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
-metoxyfenyl)-piperazínu v 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri 90 °C 5 hodín a potom sa ochladí na 20 - 25 °C. Pridá sa ďalší prídavok 0,25 g hydridu sodného (50 % v minerálnom oleji), nasledovaný 1,36 g l-(2-ehlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 5 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri 90 °C 8 hodín a opäť sa ochladí na 20 - 25 °C. Opatrne sa pridá 200 ml vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie n-hexánom : etalacetátom 3 : 2. Získa sa tak zmes bázy titulného produktu a zodpovadajúcej N-trifluóracetylovej zlúčeniny.(methoxyphenyl) -piperazine in 10 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours and then cooled to 20-25 ° C. Another addition of 0.25 g of sodium hydride (50% in mineral oil) was added, followed by 1.36 g of 1- (2-chloroethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 5 ml of dimethylformamide. The mixture was stirred at 90 ° C for 8 hours and recooled to 20-25 ° C. Water (200 ml) was carefully added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue purified by flash chromatography on silica gel eluting with n-hexane: ethyl acetate 3: 2 to give a mixture of the base of the title product and the corresponding N-trifluoroacetyl compound.
3,8 g tejto zmesi sa rozpustí v 35 ml etynolu a 35 ml dimetylsulfoxidu. K tomuto roztoku sa po častiach pridá 0,55 g borohydridu sodného pri 20 - 25 °C. Zmes sa mieša 3 hodiny pri tejto teplote a potom sa naleje do 200 ml vody a extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa premyjú vodou , sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridajú sa 2 ekvivalenty' etanolického chlorovodíku a získa sa titulná zlúčenina, ktorá sa rekryštalizuje z etanolu. Výťažok 3,8 g, t.t.231 až 234 °C.3.8 g of this mixture were dissolved in 35 ml of ethanol and 35 ml of dimethylsulfoxide. To this solution is added portionwise 0.55 g of sodium borohydride at 20-25 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 3 hours and then poured into 200 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane. Add 2 equivalents of ethanolic hydrogen chloride to give the title compound, which is recrystallized from ethanol. Yield 3.8 g, mp 231-234 ° C.
Príklad 33Example 33
2,75 hydrát (hydrochloridu 8-3-[4-(2-metoxyenyl)-l-pipezinynylj-propylamino} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu2.75 8-3- [4- (2-Methoxyenyl) -1-piperazinynyl] -propylamino} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride hydrate
Použitím l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu miesto l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, ale inak postupom podľa príkladu 32 sa získa titulná zlúčenina, t.t. 206 až 208 °C (10 % etanol).Using 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine in place of 1- (2-chloroethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine, but otherwise following the procedure of Example 32, the title compound was obtained, m.p. 206 DEG-208 DEG C. (10% ethanol).
Príklad 34Example 34
Hemihydrát hydrochloridu 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -butylamino} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride hemihydrate
Zmes 4,5 g medziproduktu XXXIX, 3,9 g 8-amino-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyránu, 8,3 g triacetoxyborohydridu a 3,4 ml kyseliny octovej v 40 ml 1,2-dichlóretánu sa mieša 6 hodín pri 20 - 25 °C. Potom sa pridá 15 ml 5 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 10 minút mieša. Zmes sa potom zalkalizuje prídavkom 0,5N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 9:1. Získaná báza sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa 1 ekvivalent etanolického chlorovodíku. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok kryštalizuje z 50 % etanolu a získa sa 1,6 g titulnej zlúčeniny, t.t. (140) 151 až 153 °C.A mixture of 4.5 g of intermediate XXXIX, 3.9 g of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, 8.3 g of triacetoxyborohydride and 3.4 ml of acetic acid in 40 ml of 1. The 2-dichloroethane was stirred at 20-25 ° C for 6 hours. 15 ml of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution are then added and the mixture is stirred for 10 minutes. The mixture was then basified by the addition of 0.5N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 9: 1. The obtained base was dissolved in dichloromethane and 1 equivalent of ethanolic hydrogen chloride was added. After removal of the solvent in vacuo, the residue was crystallized from 50% ethanol to give 1.6 g of the title compound, m.p. (140) 151-153 ° C.
Príklad 35Example 35
Hemihydrát hydrochloridu 8-N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8-N-Methyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride hemihydrate
Zmes 4 g zlúčeniny pripravenej v príklade 33, vo forme bázy zlúčeniny, 4,35 ml 37 % vodného formaldenydu a 1,15 g kyanoborohydridu sodného v 25 ml acetonitrilu sa mieša pri 20 - 25 °C pri udržovaní pH v rozmedzí 5-6 prídavkom kyseliny octovej počas reakcie. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. K zvyšku sa pridá 80 ml etylacetátu a 200 ml ľadovo studeného IN roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za e lúcie etylacetátom : petroléterom 3:1. Čistá báza takto získaná sa rozpustí v dietylétere. Pridá sa 1 ekvivalent etanolického chlorovodíku a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z vody a získajú sa 2 g titulnej zlúčeniny, t.t. 186 až 187 °C.A mixture of 4 g of the compound prepared in Example 33, as the base of the compound, 4.35 ml of 37% aqueous formaldenyde and 1.15 g of sodium cyanoborohydride in 25 ml of acetonitrile is stirred at 20-25 ° C while maintaining the pH within 5-6 by addition. acetic acid during the reaction. After 4 hours, the solvent was evaporated in vacuo. 80 ml of ethyl acetate and 200 ml of ice-cold 1N sodium hydroxide solution were added to the residue. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 3: 1. The pure base thus obtained is dissolved in diethyl ether. 1 equivalent of ethanolic hydrogen chloride was added and the solvent was removed in vacuo. The residue was crystallized from water to give 2 g of the title compound, m.p. Mp 186-187 ° C.
Príklad 36Example 36
Hydrát hydrochloridu 8-{N-acetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {N-Acetyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamino} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride hydrate
Zmes 4,8 g zlúčeniny pripravenej v príklade 33, vo forme jej bázy, 2,8 ml acetánhydridu a 33 ml pyridínu sa mieša pri 80 °C 4 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 200 g ľadovej vody, okyslí sa 10N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie atylacetátom : metanolom 95 : 5. Čistá báza, ktorá sa získa, sa rozpustí v dichlórmetáne, pridá sa 1 ekvivalent etanolického chlorovodíka a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu a získajú sa 3 g titulnej zlúčeniny, obsahujúce 0,33 ekvivalentov acetonitrilu, t.t.A mixture of 4.8 g of the compound prepared in Example 33 as its base, 2.8 ml of acetic anhydride and 33 ml of pyridine was stirred at 80 ° C for 4 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 200 g of ice water, acidified with 10N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: methanol 95: 5. The pure base obtained was dissolved in dichloromethane, 1 equivalent of ethanolic hydrogen chloride was added and the solvent was removed in vacuo. The residue was crystallized from acetonitrile to give 3 g of the title compound containing 0.33 equivalents of acetonitrile, m.p.
208,5 až 210,5 °C.208.5-210.5 ° C.
Príklad 37Example 37
Hydrochlorid 8-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propionamido-3-metyl-4-oxo-2-ŕényl-4H-l-benzopyránu8-3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propionamido-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Zmes 3,97 g medziproduktu X a 3,07 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri 60 °C 6 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu okolia a naleje sa do vody. Po extrakcii dichlórmetánom sa organická fáza premyje vodou a suší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Surový zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa báza titulnej zlúčeniny, ktorá sa potom rozpustí v horúcom etanole. K roztoku sa pridá 1 molámy ekvivalent O,81M etanolickom chlorovodíku. Získa sa 4 g titulnej zlúčeniny, t.t. 255 až 257 °C.A mixture of 3.97 g of intermediate X and 3.07 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 40 ml of dimethylformamide was stirred at 60 ° C for 6 hours, then the reaction mixture was cooled to ambient temperature and poured into water. The organic phase was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo, and the crude residue was crystallized from ethanol to give the title compound base, which was then dissolved in hot ethanol and treated with 1 molar equivalent of 0.81M ethanol. 4 g of the title compound is obtained, mp 255-257 ° C.
Príklad 38Example 38
Metánsulfonát 8-2-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylureido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8-2- (4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylureido-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Zmes 3,34 g medziproduktu XVIV a 7,22 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu sa mieša pri 100 °C 5 hodín. Potom sa pridá ďalších 1,8 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny pri 100 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom hydroxidu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Surový zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : metanolom 98 : 2. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a kryštalizujú sa z vody : etanolu 4 : 6. Kryštály sa znova rozpustia v dichlórmetáne a spracujú sa s 1 molámym ekvivalentom kyseliny metánsulfónovej. Získaný surový metánsufonát získaný odparením vo vákuu sa kryštalizuje z etylacetátu : etanolu 1:1a získa sa 2,35 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 191 až 193 °C.A mixture of 3.34 g of intermediate XVIV and 7.22 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine was stirred at 100 ° C for 5 hours. An additional 1.8 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine was then added and stirring was continued for another 2 hours at 100 ° C. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol 98: 2. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo and crystallized from water: ethanol 4: 6. The crystals were redissolved in dichloromethane and treated with 1 molar equivalent methanesulfonic acid. . The crude methanesulfonate obtained in vacuo was crystallized from ethyl acetate: ethanol 1: 1 to give 2.35 g of the title compound, melting at 191-193 ° C.
Príklad 39Example 39
Hydrát hydrochloridu 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethoxy} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride hydrate
Zmes 6,61 g medziproduktu XI, 8,34 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 1,26 g jodidu sodného v 70 ml dimetylformamidu sa mieša pri 80 °C 17 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 600 ml vody, zalkaliA mixture of 6.61 g of intermediate XI, 8.34 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 1.26 g of sodium iodide in 70 ml of dimethylformamide was stirred at 80 ° C for 17 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture was poured into 600 ml of water, made alkaline
SK 280143 Β6 žuje sa 5 % vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 99 : 1, potom 98 : 2. Frakcie, obsahujúce bázu titulného produktu sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole a pridá sa etanolický chlorovodík. Titulná zlúčenina vykryštalizuje a oddelí sa odsatím. Rekryštaluje sa z 95 etanolu a získa saIt is extracted with 5% aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol 99: 1 then 98: 2. The fractions containing the base of the title product were combined and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and ethanolic hydrogen chloride was added. The title compound crystallizes and is collected by suction filtration. Recrystallized from 95 ethanol to give
6,5 g, t.t. 224 až 225 °C.6.5 g, m.p. Mp 224-225 ° C.
Elementárna analýza vypočítané 66,38 % C, 6,34 % H, 5,35 % N, 6,76 % Cl, 3,35 % H2O nájdenéElemental analysis calculated: 66.38% C, 6.34% H, 5.35% N, 6.76% Cl, 3.35% H 2 O found
66,34 % C, 6,14 % H, 5,33 %N, 6,75 %C1, 3,43 %H2O66.34% C, 6.14% H, 5.33% N, 6.75% C 1, 3.43% H2O
NMR spektrum pri 60 MHz (CDCI3-CD3OD)NMR Spectrum at 60 MHz (CDCl3-CD3OD)
7.8- 7,1 (m, 8H, aromatické protóny benzopyránového kru- hu)7.8-7.1 (m, 8H, aromatic protons of the benzopyran ring)
7.1 -6,6 (m, 4H, aromatické protóny 2-metoxyfenylovej skupiny)7.1 -6.6 (m, 4H, 2-methoxyphenyl aromatic protons)
4.8- 4,4 (m, 2H, OCH2)4.8-4.4 (m, 2H, OCH 2 )
4,4-4,1 (m, 3H, H2O aN+H)4.4-4.1 (m, 3H, H 2 O and N + H)
3.9- 3,0 (m, 10H, 5 x CH2N)3.9- 3.0 (m, 10H, 5 x CH 2 N)
3,8 (s, 3H, OCH3)3.8 (s, 3H, OCH 3)
2.1 (s,3H,CHs)2.1 (s, 3 H, C p)
Príklad 40Example 40
Dihydrochlorid 8-3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8-3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 39, ale s použitím medziproduktu IX miesto medziproduktu XI. Čistenie rýchlou chromatografiou bolo v tomto prípade vypustené, lebo nebolo nutné. T.t. 226 - 227 °C.This compound was prepared according to the method described in Example 39, but using intermediate IX instead of intermediate XI. Purification by flash chromatography was omitted in this case because it was not necessary. MP: Mp 226-227 ° C.
Príklad 41Example 41
Dihydrochlorid 8-{4-|4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-butoxy} -3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {4- | 4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butoxy} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Zmes 7,75 g medziproduktu XVI, 4,7 g l-(2-metoxy-fenyl)-piperazínu, 3,3 g jodidu draselného a 2,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 78 ml dimetylformamidu sa mieša pri 75 °C 2 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 600 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za elúcie etylacetátom. Takto získaná titulná zlúčenina vo forme svojej bázy sa transformuje na svoj dihydrochlorid spracovaním s etanolickým chlorovodíkom. Po kryštalizácii z etanolu sa získa 6,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 217 až 219 °C.A mixture of 7.75 g of intermediate XVI, 4.7 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, 3.3 g of potassium iodide and 2.8 g of anhydrous potassium carbonate in 78 ml of dimethylformamide was stirred at 75 ° C for 2 hours. . After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 600 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate. The title compound thus obtained in the form of its base is transformed into its dihydrochloride by treatment with ethanolic hydrogen chloride. After crystallization from ethanol, 6.5 g of the title compound are obtained, m.p. Mp 217-219 ° C.
Príklad 42Example 42
Hydrochlorid 8-{5-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-pentyloxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {5- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -pentyloxy} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 41, ale s použitím medziproduktu XVII namiesto medziproduktu XVI. T.t. 173 °C (etanol). Zodpovedajúca báza sa topí pri 117 až 118 °C (etanol).This compound was prepared according to the method described in Example 41 but using intermediate XVII instead of intermediate XVI. MP: 173 DEG C. (ethanol). The corresponding base melts at 117-118 ° C (ethanol).
Príklad 43Example 43
1,75-hydrát 8-{-3[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxy }-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8 - {- 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propoxy} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrate 1,75-hydrate
2,93 g monoperoxyftalátu horečnatého v 10 ml vody sa prikvapká pri -15 “C k roztoku 4,34 g zlúčeniny pripravenej v príklade 40 a 0,1 g benzyl(trietyl)amoniumchloridu v 20 ml dichlórmetánu a 20 ml metanolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C a potom sa ohreje na teplotu okolia. Naleje sa do vody a zalkalizuje prídavkom vodného roztoku hydroxidu sodného. Extrakciou dichlórmetánom sa po obvyklom spracovaní získa pevná látka, ktorá sa čistí rýchlou chromatografiou za elúcie dichlórmetánom : metanolom 9:1. Spojené frakcie, obsahujúce čistú zlúčeninu, sa odparia dosucha vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 0,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 89 až 92 °C.2.93 g of magnesium monoperoxyphthalate in 10 ml of water are added dropwise at -15 ° C to a solution of 4.34 g of the compound prepared in Example 40 and 0.1 g of benzyl (triethyl) ammonium chloride in 20 ml of dichloromethane and 20 ml of methanol. The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and then warmed to ambient temperature. Pour into water and basify by addition of aqueous sodium hydroxide solution. Extraction with dichloromethane gave a solid after usual work-up which was purified by flash chromatography eluting with dichloromethane: methanol 9: 1. The combined fractions containing the pure compound were evaporated to dryness in vacuo and the residue was crystallized from acetonitrile to give 0.5 g of the title compound, m.p. Mp 89-92 ° C.
Príklad 44Example 44
Hydrochlorid 8-{2-[2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylamino]-etoxy} -3 -mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {2- [2- (2,6-Dimethoxyphenoxy) -ethylamino] -ethoxy} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Zmes 4,5 g medziproduktu XII, 3,7 g trifenylfosfínu aA mixture of 4.5 g of intermediate XII, 3.7 g of triphenylphosphine and
2,85 g 2,6-dimetoxyfenoxyacetaldehydu (pripravený podľa Nelsona W. L. a kol., J. Med. Chem., 22, 1125, 1979) v 45 ml benzénu sa mieša pri 20 - 25 °C 18 hodín a pri refluxe 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 80 ml bezvodého metanolu. Pridá sa 3Ä molekulové sito. Potom sa pri 0 °C pridá 0,61 g borohydridu sodného. Zmes sa uchováva 1 hodinu pri 0 °C a 1 hodinu pri 20 - 25 °C a potom sa naleje do ľadovej vody a extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 49 : 1. Získaná báza sa spracuje s etanolickým chlorovodíkom. Po kryštalizácii z etanolu sa získa titulná zlúčenina. Výťažok 40 %, t.t. 200 až 202 °C.2.85 g of 2,6-dimethoxyphenoxyacetaldehyde (prepared according to Nelson WL et al., J. Med. Chem., 22, 1125, 1979) in 45 ml of benzene is stirred at 20-25 ° C for 18 hours and at reflux for 5 hours . The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in 80 ml of anhydrous methanol. A 3Å molecular sieve is added. 0.61 g of sodium borohydride is then added at 0 ° C. The mixture was stored at 0 ° C for 1 hour and at 20-25 ° C for 1 hour and then poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol 49: 1. The base obtained was treated with ethanolic hydrogen chloride. Crystallization from ethanol gave the title compound. Yield 40%, m.p. 200-202 ° C.
Príklad 45Example 45
Hydrochlorid 8-{2-hydroxy-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2-Hydroxy-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propoxy} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Roztok 3,7 g medziproduktu XL a 4,64 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri 80 °C 3 hodiny. Po ochladení na 20 - 24 °C sa reakčná zmes naleje do 400 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Vodná fáza sa zalkalizuje IN hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom. Frakcia, obsahujúca titulnú zlúčeninu vo forme jej bázy, sa spojí a oddestiluje sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a pridá sa jeden ekvivalent etanolického chlorovodíka. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 5 g titulnej zlúčeniny, obsahujúcej jeden molámy ekvivalent etanolu. T.t. (122) 126 až 128 °C za rozkladu.A solution of 3.7 g of intermediate XL and 4.64 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 40 ml of dimethylformamide was stirred at 80 ° C for 3 hours. After cooling to 20-24 ° C, the reaction mixture is poured into 400 ml of water and extracted with dichloromethane. The aqueous phase was basified with 1N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvents were removed in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate. The fractions containing the title compound as its base are combined and distilled off under vacuum. The residue was dissolved in dichloromethane and one equivalent of ethanolic hydrogen chloride was added. The solvents were removed in vacuo and the residue was recrystallized from ethanol. 5 g of the title compound are obtained, containing one molar equivalent of ethanol. MP: (122) 126-128 ° C with decomposition.
Príklad 46 8-{3-[4-(-metoxyfenyl)-2-piperazinyl]-propyltio}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 46 8- {3- [4 - (- Methoxyphenyl) -2-piperazinyl] propylthio} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Zmes 4,4 g medziproduktu XXXIV, 2,5 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, 1 g jodidu draselného a 1,8 g bezvodého uhličitanu draselného v 40 ml dimetylformamidu sa mieša pri 100 °C 3 hodiny. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 350 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 3:2a kryštalizáciou z etanolu sa získa 3,9 g titulnej zlúčeniny, t.t. (70) 96 až 99 °C.A mixture of 4.4 g of intermediate XXXIV, 2.5 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, 1 g of potassium iodide and 1.8 g of anhydrous potassium carbonate in 40 ml of dimethylformamide was stirred at 100 ° C for 3 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 350 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was then evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate: petroleum ether 3: 2a by crystallization from ethanol to give 3.9 g of the title compound, m.p. (70) 96-99 ° C.
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Príklad 47Example 47
Hydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylsulfonyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylsulfonyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Roztok 3,8 g medziproduktu XXXV a 4 g l-(2-metoxyfenyl)-pipcrazínu sa zahrieva na 60 °C 7 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú vodou a sušia sa nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje etylacetátom : : petroléterom 1:1. Báza titulnej zlúčeniny sa získa týmto spôsobom. Rozpustí sa v etanole a pridá sa jeden ekvivalent etanolického chlorovodíka. Získa sa 4,5 g titulnej zlúčeniny, 1.1. (215) 226 až 228 °C.A solution of 3.8 g of intermediate XXXV and 4 g of 1- (2-methoxyphenyl) -pipcrazine was heated at 60 ° C for 7 hours. After cooling to 20-25 ° C, the reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic extracts were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was then evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: petroleum ether 1: 1. The base of the title compound is obtained in this way. Dissolve in ethanol and add one equivalent of ethanolic hydrogen chloride. 4.5 g of the title compound are obtained, m.p. (215) 226-228 ° C.
Príklad 48 Hydrochlorid 8-(2-[4-{2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]etylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránuExample 48 8- (2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylsulfamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Roztok 4,5 g medziproduktu XLII a 3,8 g l-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 40 ml dimetylformamidu sa zahrieva na 70 °C 7 hodín. Po ochladení na 20 - 25 °C sa reakčná zmes naleje do 150 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou a suší sa bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom : petroléterom 3:7a získa sa titulná zlúčenina salifikáciou etanolickým chlorovodíkom. Výťažok 3,9 g, t.t. 236 až 238 °C.A solution of 4.5 g of intermediate XLII and 3.8 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine in 40 ml of dimethylformamide was heated at 70 DEG C. for 7 hours. After cooling to 20-25 DEG C., the reaction mixture was poured into 150 ml of water. The organic solution was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, then the solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: petroleum ether 3: 7 to give the title compound by salification with ethanolic hydrogen chloride. 9 g, mp 236-238 ° C.
Príklad 49Example 49
8- {N-metyl-2- [4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-etyl-sulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-hydrochlorid8- {N-methyl-2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylsulfamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Titulná zlúčenina sa získa metódou opísanou v príklade 48, ale s použitím medziproduktu XLI miesto medziproduktu XLII, t.t. 194 až 198 °C (etanol).The title compound was obtained by the method described in Example 48, but using intermediate XLI instead of intermediate XLII, m.p. Mp 194-198 ° C (ethanol).
Príklad 50Example 50
Hemihydrát metánsulfonátu 8-{N-karbamoyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamino)-3-metyl-4-οχο-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {N-Carbamoyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamino) -3-methyl-4-iso-2-phenyl-1H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Zmes 4,06 g zlúčeniny z príkladu 33 a 1,5 g kyanátu draselného v 42 ml ľadovej kyseliny octovej sa mieša pri 50 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody a zalkalizuje sa. Zrazenina sa oddelí odsatím, suší a čistí sa rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu za elúcie etylacetátom : metanolom 98 : 2. Frakcia, obsahujúca titulný produkt ako bázu, sa odparí dosucha vo vákuu a k zvyšku sa po rozpustení v 30 ml dichlórmetánu pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 3,1 g titulnej zlúčeniny (t.t. 157 až 160 °C za rozkladu). Táto zlúčenina obsahuje jeden molámy ekvivalent etanolu.A mixture of 4.06 g of the compound of Example 33 and 1.5 g of potassium cyanate in 42 ml of glacial acetic acid was stirred at 50 ° C for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water and basified. The precipitate was collected by suction filtration, dried and purified by flash chromatography using a silica gel column eluting with ethyl acetate: methanol 98: 2. The fraction containing the title product as a base was evaporated to dryness in vacuo and the residue was dissolved in 30 ml dichloromethane. methanesulfonic. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from ethanol to give 3.1 g of the title compound (mp 157-160 ° C with decomposition). This compound contains one molar equivalent of ethanol.
Príklad 51Example 51
Metánsulfonát 8- {4-[4-(2-metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -1 -oxobutyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -1-oxobutyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Roztok 1,33 ml bezvodého dimetylsulfoxidu v 9 ml dichlórmetánu sa pridá pri -70 °C k roztoku 0,74 ml oxalylchloridu v 6 ml dichlórmetánu. Po miešaní pri -70 °C počas 15 minút sa pridá roztok 2,8 g zlúčeniny z príkladu 21 (ako báza) v 14 ml dichlórmetánu. Po 15 minútach pri tejto teplote sa pridá 4,7 ml bezvodého trietylamínu a teplota sa zvýši na -30 “C počas 30 minút. V miešaní sa pokračuje pri -30 °C ďalších 30 minút. Po zvýšení teploty na 0 °C sa zmes zriedi 120 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým sí ranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čisti rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu, eluuje sa etylacetátom : dichlórmetánom 9:1. Frakcia, obsahujúca titulný produkt ako bázu, sa odparí dosucha vo vákuu a k zvyšku sa po rozpustení v 30 ml dichlórmetánu pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 2,9 g titulnej zlúčeniny, t.t. 194 až 195 °C.A solution of 1.33 mL of anhydrous dimethylsulfoxide in 9 mL of dichloromethane was added at -70 ° C to a solution of 0.74 mL of oxalyl chloride in 6 mL of dichloromethane. After stirring at -70 ° C for 15 minutes, a solution of 2.8 g of the compound of Example 21 (as base) in 14 mL of dichloromethane was added. After 15 minutes at this temperature, 4.7 ml of anhydrous triethylamine is added and the temperature is raised to -30 ° C for 30 minutes. Stirring was continued at -30 ° C for an additional 30 minutes. After raising the temperature to 0 ° C, the mixture was diluted with 120 mL of water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: dichloromethane 9: 1. The fraction containing the title product as the base was evaporated to dryness in vacuo and, after dissolution in 30 ml of dichloromethane, one equivalent of methanesulfonic acid was added. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from ethanol to give 2.9 g of the title compound, m.p. Mp 194-195 ° C.
Príklad 52Example 52
Metánsulfonát 8-{3-[2-(l,4-benzodioxanyl)metylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3- [2- (1,4-Benzodioxanyl) methylamino] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Zmes 5,56 g medziproduktu XLIII ako báza, 4,58 g 2-(p-toluénsulfonyloxametyl)-l,4-benzodioxánu a 1,9 g bezvodého uhličitanu draselného v 80 ml bezvodého dimety lformamidu sa mieša pri 110 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu za elúcie etylacetátom : metanolom 95 : 5. Frakcia, obsahujúca titulnú zlúčeninu ako bázu, sa odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etanole a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej rozpustenej v etylacetáte. Vykryštalovaný produkt sa odfiltruje a rekryštalizuje z etanolu. Získa sa 2,4 g titulnej zlúčeniny, 1.1. 172 až 174 °C.A mixture of 5.56 g of intermediate XLIII as base, 4.58 g of 2- (p-toluenesulfonyloxamethyl) -1,4-benzodioxane and 1.9 g of anhydrous potassium carbonate in 80 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 110 ° C for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography using a silica gel column eluting with ethyl acetate: methanol 95: 5. The fraction containing the title compound as a base was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in ethanol and one equivalent of methanesulfonic acid dissolved in ethyl acetate was added. The crystallized product is filtered off and recrystallized from ethanol. 2.4 g of the title compound are obtained, m.p. M.p. 172-174 ° C.
Príklad 53Example 53
Metánsulfonát 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Roztok 2,8 g medziproduktu XLVI a 0,13 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 150 ml metanole sa refluxuje 5 hodín. Po ochladení na 20 - 25 “C sa pridá 0,8 g bezvodého uhličitanu draselného a v miešaní sa pokračuje 3 hodiny. Po filtrácii sa reakčná zmes odparí dosucha vo vákuu a získa sa 2,5 g 8-(4,4-dimetoxybutyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1-benzopyránu. NMR (CDC13, 5) 1,6-1,9 (4H, m, CHCH2CH2CH)A solution of 2.8 g of intermediate XLVI and 0.13 g of p-toluenesulfonic acid in 150 ml of methanol was refluxed for 5 hours. After cooling to 20-25 ° C, 0.8 g of anhydrous potassium carbonate is added and stirring is continued for 3 hours. After filtration, the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo to give 2.5 g of 8- (4,4-dimethoxybutyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. NMR (CDCl 3 , δ) 1.6-1.9 (4H, m, CHCH 2 CH 2 CH)
2.2 (3H, s, flavon CII3)2.2 (3H, s, flavone CII 3 )
2,9 (2H, t, F1-CH2)2.9 (2H, t, CH2-F1)
3.3 (6H, s, 2 x OCH3)3.3 (6H, s, 2 x OCH3)
4.4 (1H, t, CH(OCH3)2)4.4 (1 H, t, CH (OCH3) 2)
7,3 (lH,dd, flavon CH v 6)7.3 (1H, dd, flavon CH at 6)
7.5- 7,8 (6H, m, flavon CH v 7 a 5 x fenyl CH)7.5- 7.8 (6H, m, flavon CH at 7 and 5 x phenyl CH)
8.1 (1H, dd, flavon CH v 5)8.1 (1H, dd, flavone CH at 5)
Roztok 2,5 g takto pripravenej zlúčeniny v 10 ml vody a 30 ml kyseliny octovej sa zahrieva na 50 °C 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia, zriedi sa ľadovou vodou, zalkalizuje vodným uhličitanom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným, filtruje a odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli a eluuje petroléterom : etylacetátom 3:1. Získa sa 2,1 g 8-(4-oxobutyl)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (>75 % výťažok) a použije sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.A solution of 2.5 g of the compound thus prepared in 10 ml of water and 30 ml of acetic acid was heated at 50 ° C for 2.5 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature, diluted with ice water, basified with aqueous sodium carbonate and extracted with chloroform. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with petroleum ether: ethyl acetate 3: 1. 2.1 g of 8- (4-oxobutyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran are obtained (> 75% yield) and used in the next step without further purification.
NMR (CDClj, δ)NMR (CDCl3, δ)
1,9-2,1 (2H, dd, CH2CH2CH2CHO)1.9-2.1 (2H, dd, CH 2 CH 2 CH 2 CHO)
2.2 (3H, s, flavon CH3)2.2 (3H, s, flavone CH 3 )
2.5 (2H, t, CH2CHO)2.5 (2H, t, CH 2 CHO)
2,9 (2H, t, F1 -CH2)2.9 (2H, t, CH2 F1)
7.3 (1 H, da, flavon CH v 6)7.3 (1H, da, flavon CH at 6)
7.5- 7,7 (6H, m, flavon CH v 7 a 5 x fenyl CH)7.5-7.7 (6H, m, flavon CH at 7 and 5 x phenyl CH)
8,1 (!H,dd,flavonCHv5)8.1 (1H, dd, flavonCHv5)
9,7 (1H, s, CHO)9.7 (1 H, s, CHO)
2,3 ml kyseliny chlorovodíkovej v etanole, roztok 2,1 g takto pripravenej zlúčeniny v 40 ml metanolu a 0,45 g kyanoborohydridu sodného sa postupne pridá k roztoku 8 g 1 -(2-metoxyfenyl)-piperazinu v 30 ml metanolu. Po miešaní reakčnej zmesi pri teplote okolia po 24 hodín sa táto naleje do 500 ml ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparením dosucha vo vákuu sa získa zvyšok , ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu, elúcie etylacetátom : petroléterom 9:1. Frakcia, obsahujúca titulný produkt ako bázu sa odparí vo vákuu dosucha. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa kryštalizuje z acetónu a získa sa 2,35 g titulnej zlúčeniny (t. t. 141 až 143 °C).2.3 ml of hydrochloric acid in ethanol, a solution of 2.1 g of the compound thus obtained in 40 ml of methanol and 0.45 g of sodium cyanoborohydride are added successively to a solution of 8 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 30 ml of methanol. After stirring the reaction mixture at ambient temperature for 24 hours, it was poured into 500 ml of ice-water and extracted with dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to dryness in vacuo to give a residue which is purified by flash chromatography using a silica gel column, eluting with ethyl acetate: petroleum ether 9: 1. The fraction containing the title product as a base was evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in 30 mL of dichloromethane and one equivalent of methanesulfonic acid was added. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was crystallized from acetone to give 2.35 g of the title compound (m.p. 141-143 ° C).
Príklad 54Example 54
Metánsulfonát 8-[3-(4-fenyl-1 -piperidinylj-propylkarbamoyl]-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- [3- (4-Phenyl-1-piperidinyl) -propylcarbamoyl] -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4-fenylpiperidínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazinu a reakcia sa uskutočňuje 1 hodinu miesto 5 hodín. Čistenia sa uskutočňuje rýchlou chromatografiou s použitím silikagélovej kolóny, elúcie dichlórmetánom : : metanolom 100 : 5. T.t. 157 až 159 °C (etylacetát).Báza sa topí pri (127) 147 až 149 °C (etanol).This compound was prepared by the method described in Example 11 using 4-phenylpiperidine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and the reaction was carried out for 1 hour instead of 5 hours. Purification was accomplished by flash chromatography using a silica gel column, eluting with dichloromethane: methanol 100: 5. 157-159 ° C (ethyl acetate). The base melts at (127) 147-149 ° C (ethanol).
Príklad 55Example 55
Metánsulfonát 8-(3-(4,4-difenyl-l-piperidinyl)-propylkarbamoyl]-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- (3- (4,4-Diphenyl-1-piperidinyl) -propylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4,4-difenylpiperidinu miesto l-(2- metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa uskutočňuje 2 hodiny namiesto 5 hodín. T.t. 221 až 223 °C (etylacetát).This compound was prepared by the method described in Example 11 using 4,4-diphenylpiperidine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and the reaction was carried out for 2 hours instead of 5 hours. MP: 221 DEG-223 DEG C. (ethyl acetate).
Príklad 56 8-{3-[4-(4-fluórbenzoyl)-l-piperidinyl)-propyl-karbomoyl }-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 56 8- {3- [4- (4-Fluorobenzoyl) -1-piperidinyl) -propylcarbomoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4-(4-fluórbenzoyl)-piperidínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa prevádza 30 minút miesto 5 hodín. Čistenie sa uskutočňuje rýchlou chromatografiou s použitím silikagélovej kolóny za elúcie dichlórmetánom : 5N metanolickým amoniakom so zvýšením od 100 : 1 do 100 : 20. T.t. 181 až 183 °C (etanol).This compound was prepared by the method described in Example 11 using 4- (4-fluorobenzoyl) -piperidine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and the reaction was performed for 30 minutes instead of 5 hours. Purification was accomplished by flash chromatography using a silica gel column eluting with dichloromethane: 5N methanolic ammonia increasing from 100: 1 to 100: 20. 181 DEG-183 DEG C. (ethanol).
Príklad 57Example 57
8-{ 3-[4-(2-oxo-1 -benzimidazolinyl)-1 -piperidinyl]-propy 1karbamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán8- {3- [4- (2-Oxo-1-benzimidazolinyl) -1-piperidinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 4-(2-oxo-l-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidínu namiesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu. Čistenie sa uskutoční rýchlou chromatografiou s použitím silikagélovej kolóny za elúcie chloroformom : 5N metanolickým amoniakom 100 : 3. T.t. 238 až 241 °C (etanol).This compound was prepared by the method described in Example 11 using 4- (2-oxo-1- (2-oxo-1-benzimidazolinyl) -piperidine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine. Purification was by flash chromatography using silica gel columns eluting with chloroform: 5N methanolic ammonia 100: 3. Mp 238-241 ° C (ethanol).
Príklad 58Example 58
Metánsulfonát 8- {3-[4-(2-pyrimidiny 1)-1 -piperaziny 1] -propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Pyrimidinyl) -1-piperazinyl-1-propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11 s použitím 1 -(2-pyrimidinyl)-piperazínu miesto 1-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím stĺpca silikagélu a elúcie chloroformom : metanolomThe title compound was prepared according to the method described in Example 11 using 1- (2-pyrimidinyl) -piperazine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and the reaction was carried out for 2 hours. The product was purified by flash chromatography using a silica gel column eluting with chloroform: methanol
100 : 3. Požadované frakcie sa rozpustia v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok varí 1 hodinu s etylacetátom a potom sa odfiltruje. T.t. 209 až 210 °C. Produkt obsahuje 0,2 ekvivalenty etylacetátu a 0,1 ekvivalentu vody. Zodpovedajúca báza sa topí pri 178 až 180 °C (etanol).100: 3. The desired fractions were dissolved in dichloromethane and one equivalent of methanesulfonic acid was added. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue was boiled with ethyl acetate for 1 hour and then filtered off. MP: Mp 209-210 ° C. The product contains 0.2 equivalents of ethyl acetate and 0.1 equivalents of water. The corresponding base melts at 178-180 ° C (ethanol).
Príklad 59Example 59
8- {3-[4-(2-Hydroxyfenyl)-1 -piperazinylj-propyl-karbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán8- {3- [4- (2-Hydroxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Postupuje sa podľa príkladu 11, ale s použitím l-(2-hydroxyfenyl)-piperazínu miesto l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, zahrieva sa 1,5 hodiny miesto 5 hodín a použije sa dichlórmetán : metanol 100 : 3 až 100 : 10 ako elučné činidlo pre stĺpcovú chromatografiu, získa sa titulná zlúčenina, t.t. 118 až 120 °C (etanol 95 %)Follow the procedure of Example 11 but using 1- (2-hydroxyphenyl) -piperazine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine, heat for 1.5 hours instead of 5 hours and use dichloromethane: methanol 100: 3 to 100: 10 as the eluent for column chromatography to give the title compound, mp 118-120 ° C (95% ethanol)
Príklad 60Example 60
Metánsulfonát 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -butylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Táto zlúčenina sa pripraví metódou použitou v príklade 12, ale s použitím 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-butylamínu miesto 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 22 hodín, zriedi sa s vodou a odsaje, nerozpustné pevné látky sa premyjú vodou. Surový zvyšok sa suší a čistí so stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 9:1. Frakcie, obsahujúce čistý produkt ako bázu sa spoja, odparia sa dosucha vo vákuu a rozpustí sa v dichlórmetáne. K roztoku sa pridá kyselina metánsulfonová a vyzráža sa soľ prídavkom 2 objemov etylacetátu, filtruje sa a rekryštaluje z etanolu. Získa sa titulná zlúčenina, t.t. 230 až 232 °C. Tento produkt obsahuje 0,3 molárnych ekvivalentov etanolu.This compound was prepared by the method used in Example 12 but using 4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butylamine in place of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propylamine. The reaction mixture is stirred at room temperature for 22 hours, diluted with water and filtered off with suction, and the insoluble solids are washed with water. The crude residue was dried and purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: methanol 9: 1. The fractions containing the pure product as the base were combined, evaporated to dryness in vacuo and dissolved in dichloromethane. Methanesulfonic acid was added to the solution and the salt precipitated by the addition of 2 volumes of ethyl acetate, filtered and recrystallized from ethanol. The title compound is obtained, m.p. 230-232 ° C. This product contains 0.3 molar equivalents of ethanol.
Príklad 61Example 61
Metánsulfonát 8-{3-(4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylsulfamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- (4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylsulfamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Táto zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 12, ale s použitím medziproduktu VIII miesto 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a za miešania počas 24 hodín miesto 2,5 hodiny. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom : metanolom 98,5 : 1,5. Spojené frakcie obsahujúce čistý produkt ako bázu sa odparia dosucha vo vákuu a rozpustia sa v dichlórmetáne. K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surová soľ sa kryštalizuje z etanolu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. (196) 198-200 °C.This compound was prepared according to the procedure of Example 12 but using intermediate VIII instead of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and stirring for 24 hours instead of 2.5 hours. The crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol 98.5: 1.5. Combined fractions containing pure product as base were evaporated to dryness in vacuo and dissolved in dichloromethane. Methanesulfonic acid was added to the solution and the solvent was evaporated in vacuo. The crude salt was crystallized from ethanol to give the title compound, m.p. (196) 198-200 ° C.
Príklad 62Example 62
Hydrochlorid 8- {3 -[N-metyl-2-(2-metoxyfenoxy)-etyl-amino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3- [N-Methyl-2- (2-methoxy-phenoxy) -ethyl-amino] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Roztok 10,5 ml 40 % formaldehydu vo vode sa pridá k suspenzii 6,66 g zlúčeniny pripravenej v príklade 14 v 55 ml acetonitrilu a 20 ml vody. Po miešaní počas 15 minút pri teplote miestnosti sa k červenému roztoku pridá 2,70 g kyanoborohydridu sodného 95 % a počas ďalších 15 minút za rovnakých podmienok 1,38 ml kyseliny octovej. Po 3 hodinách miešania sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu a zvyšok sa premyje 250 ml vody a 250 ml chloroformu. Po prídavku 3N hydroxidu sodného sa organická fáza oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát chloroformom. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : 5,2N metanolickým amoniakom 100 : 0,5 až 100 : 2. Spojené frakcie, obsahujúce čistú titulnú zlúčeninu ako bázu sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa rozpustí v horúcom etanole. Roztok sa okyslí etanolickým chlorovodíkom a po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok premyje dietyléterom a mieša sa pri teplote miestnosti. Surový produkt sa oddelí filtráciou a kryštalizuje sa z acetonitrilu. Získa sa 3.1 g titulnej zlúčeniny, t.t. 146 až 148 °C.A solution of 10.5 ml of 40% formaldehyde in water was added to a suspension of 6.66 g of the compound prepared in Example 14 in 55 ml of acetonitrile and 20 ml of water. After stirring for 15 minutes at room temperature, 2.70 g of 95% sodium cyanoborohydride was added to the red solution, and 1.38 ml of acetic acid was added for an additional 15 minutes under the same conditions. After stirring for 3 hours, the solvents were removed in vacuo and the residue was washed with 250 mL of water and 250 mL of chloroform. After addition of 3N sodium hydroxide, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted twice with chloroform. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: 5.2N methanolic ammonia 100: 0.5 to 100: 2. The combined fractions containing the pure title compound as a base were evaporated to dryness in vacuo and the residue dissolved in hot ethanol. The solution was acidified with ethanolic HCl and, after evaporation of the solvent in vacuo, the residue was washed with diethyl ether and stirred at room temperature. The crude product was collected by filtration and crystallized from acetonitrile. 3.1 g of the title compound are obtained, m.p. Mp 146-148 ° C.
Príklad 63Example 63
Metánsulfonát 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propionamido}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {N-Methyl-3- [4- (2-methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propionamido} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Postupuje sa podľa príkladu 37, ale použije sa medziprodukt L miesto medziproduktu X a mieša sa pri 90 °C 4 hodiny miesto pri 60 °C 6 hodín. Získa sa titulná zlúčenina ako surová báza. Po čistení stĺpcovou chromatografiou sa silikagéle za elúcie etylacetátom : metanolom 95 : 5 sa získa surový metánsulfobát, ako je opísané v príklade 61 a kryštaluje sa z acetónu, získa sa titulná zlúčenina, t.t. 200 - 202 °C.The procedure of Example 37 was followed, but using intermediate L instead of intermediate X and stirring at 90 ° C for 4 hours instead of at 60 ° C for 6 hours. The title compound is obtained as a crude base. After purification by column chromatography, silica gel eluting with ethyl acetate: methanol 95: 5 gave the crude methanesulfobate as described in Example 61 and crystallized from acetone to give the title compound, m.p. 200-202 ° C.
Príklad 64Example 64
Dimetánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-fenyl-4-oxo-4H-l-benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran dimethanesulfonate
Titulná zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 12, ale s použitím medziproduktu LVI miesto 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a mieša sa 24 hodín miesto 2,5 hodiny. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou za elúcie etylacetátom : metynolom 92 : 8 a čistá báza, získaná odparením vo vákuu spojených frakcií, sa rozpustí v dichlórmetáne. Pridajú sa dva ekvivalenty kyseliny metynsulfónovej. Surový dimetynsulfonát, získaný po odparení rozpúšťadla, sa rekryštalizuje z acetónu, t.t. 153 až 156 “C (200).The title compound was prepared as described in Example 12, but using intermediate LVI instead of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and stirred for 24 hours instead of 2.5 hours. The crude product was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate: metynol 92: 8 and the pure base obtained by evaporation in vacuo of the combined fractions was dissolved in dichloromethane. Two equivalents of metynsulfonic acid are added. The crude dimethyl sulfonate obtained after evaporation of the solvent is recrystallized from acetone, m.p. 153-156 ° C (200).
Príklad 65Example 65
Metánsulfonát 8-{3-[(3,4-dihydro-l-oxo-2H-naftyl)-metyl-amino]-propylkarvamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3 - [(3,4-Dihydro-1-oxo-2H-naphthyl) -methyl-amino] -propylcarvamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Zmes 6 g medziproduktu XLIII, 2,4 g 2-metylen-a-tetralonu (pripravený ako je opísané v Org. Synth., 60, 88 1981) a 3,14 ml trietylamínu v 48 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti 6 hodín a potom pri 50 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia sa dosucha vo vákuu. Surový zvyšok sa čistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou za elúcie najskôr dichlórmetánom :A mixture of 6 g of intermediate XLIII, 2.4 g of 2-methylene-α-tetralone (prepared as described in Org. Synth., 60, 88 1981) and 3.14 ml of triethylamine in 48 ml of anhydrous dimethylformamide is stirred at room temperature. hours and then at 50 ° C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic layers were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude residue is purified twice by column chromatography eluting first with dichloromethane:
: metanolom 95 : 5 a potom dichlórmetánom : metanolom : 5,8N metanolickým amoniakom 98 : 2 : 0,2 a získa sa: methanol: 95: 5 and then dichloromethane: methanol: 5.8N methanolic ammonia 98: 2: 0.2 to give
1,74 g titulnej zlúčeniny ako báza. Báza sa prevedie na metánsulfonát postupom opísaným v príklade 61. Soľ sa rekryštaluje najskôr z acetónu a potom z acetonitrilu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. (69) 157 - 159 °C.1.74 g of the title compound as a base. The base is converted to the methanesulfonate by the procedure described in Example 61. The salt is recrystallized first from acetone and then from acetonitrile to give the title compound, m.p. (69) 157-159 ° C.
Príklad 66Example 66
Dihydrochlorid 8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxykarbonylmetyl }-3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethoxycarbonylmethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran dihydrochloride
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 5, ale s použitím medziproduktu XLVII miesto 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a l-(2-chlóretyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu, t.t. 193 až 196 °C z etynolu: dietyléteru.The title compound was prepared according to the method described in Example 5 but using intermediate XLVII instead of 8-carboxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 1- (2-chloroethyl) -4- (2). (methoxyphenyl) -piperazine, mp 193 DEG-196 DEG C. from ethanol: diethyl ether.
Príklad 67Example 67
Dimetánsulfonát 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJbutylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu Titulná zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 61, ale s použitím 4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylJ-propylamínu miesto 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamínu. Surový dimetánsulfonát sa kryštaluje najskôr z acetonitrilu a potom z etanolu, t.t. 172 až 174 °C.8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] butylsulfamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran dimethanesulfonate The title compound is prepared as described in Example 61, but with using 4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamine instead of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamine. The crude dimethanesulfonate is crystallized first from acetonitrile and then from ethanol, m.p. M.p. 172-174 ° C.
Príklad 68Example 68
Hemihydrát metánsulfonát 8-{N-(2-tetrahydropyrányloxy)-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {N- (2-Tetrahydropyranyloxy) -3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Roztok 3,6 g l-(3-chlorpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa prikvapká za miešaniam pri 0 °C ku zmesi 3,92 g 0-(2-tetrahydropyrányl)-hydroxylamínu (pripravený ako je opísané R. N. Watrenerem a kol., Angewandte Chem. Int. Ed., 5, 511, 1966). V miešaní sa pokračuje 2 hodiny pri 0 °C a potom 12 hodín pri 110 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a dimetylformamid sa odstráni destiláciou vo vákuu. Zvyšok sa premyje vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a sušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 4,39 g l-[3-(2-tetrahydropyrányloxyamino)-propyl]-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu. ‘H/NMR(CDC13, δ)A solution of 3.6 g of 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 30 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise with stirring at 0 ° C to a mixture of 3.92 g of O- (2-tetrahydropyranyl) -hydroxylamine. (prepared as described by RN Watrener et al., Angewandte Chem. Int. Ed., 5, 511, 1966). Stirring was continued at 0 ° C for 2 hours and then at 110 ° C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and dimethylformamide was removed by distillation in vacuo. The residue was washed with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo to give 4.39 g of 1- [3- (2-tetrahydropyranyloxyamino) -propyl] -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine. 1 H / NMR (CDCl 3 , δ)
6,50-6,75 (m, 4H, aromatické protóny)6.50-6.75 (m, 4H, aromatic protons)
5,20 (bs, 1H, NH)5.20 (bs, 1 H, NH)
4,60 (m, 1H, O-CH-O)4.60 (m, 1 H, O-CH-O)
3.30- 4,00 (m, 5H, OCH2 a tetrahydropyránové CH2O) 2,80-3,20 (m, 6H, piperazín 2 x CH2, alkylový reťazec3.30-4.00 (m, 5H, OCH 2 and tetrahydropyran CH 2 O) 2.80-3.20 (m, 6H, piperazine 2 x CH 2 , alkyl chain
CH2N)CH 2 N)
2,20-2,80 (m. 6H, piperazín 2 x CH2, alkylový reťazec CHjN)2.20-2.80 (m. 6H, piperazine 2 x CH 2 , alkyl chain CH 3 N)
1.30- 2,00 (m, 8H, tetrahydropyránové 3 x CH2, alkylový reťazec C-CH2-C)1.30- 2.00 (m, 8H, tetrahydropyran 3 x CH2, alkyl chain C-CH2-C)
Roztok 2,79 g 8-chlórkarbonyl-3-metyI-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 47 ml chloroformu sa prikvapká pri teplote miestnosti ku zmesi 3,26 g takto pripravenej zlúčeniny a 1,42 g uhličitanu draselného v 47 ml chloroformu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom sa zriedi 75 ml chloroformu a premyje sa trikrát IM hydridom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Surový zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 98 : 2. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a získa sa 2,99 g titulnej zlúčeniny ako báza. Báza sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa kyselina mctánsulfónová k tomuto roztoku. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu a surová soľ sa kryštalizuje z etylacetátu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 159 až 160 °C.A solution of 2.79 g of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 47 ml of chloroform was added dropwise at room temperature to a mixture of 3.26 g of the compound thus prepared and 1.42 g of carbonate. potassium chloride in 47 ml of chloroform. The reaction mixture is stirred for 3 hours and then diluted with 75 ml of chloroform and washed three times with 1M sodium hydride. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate: methanol 98: 2. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo to give 2.99 g of the title compound as a base. The base was dissolved in dichloromethane and methanesulfonic acid was added to this solution. The solvent was removed by evaporation in vacuo and the crude salt was crystallized from ethyl acetate to give the title compound, m.p. Mp 159-160 ° C.
Príklad 69Example 69
Hemihydrát metánsulfonátu 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-butyramido)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -butyramido) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 38, ale s použitím medziproduktu XLVIII miesto medziproduktu XLIV a mieša sa počas 1 hodiny pri 70 °C a 2 hodiny pri 130 °C miesto 7 hodín pri 100 °C. Po obvyklom spracovaní sa surový zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 95 : 5. Frakcia, obsahujúca čistú titulnú zlúčeninu ako bázu sa spojí a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseli ny metánsulfónovej. Po odparení rozpúšťadla dosucha vo vákuu kryštalizuje surová soľ z acetónu, t.t. 175 až 176 °C.The title compound was prepared according to the method described in Example 38 but using intermediate XLVIII instead of intermediate XLIV and stirred for 1 hour at 70 ° C and 2 hours at 130 ° C instead of 7 hours at 100 ° C. After the usual work-up, the crude residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate: methanol 95: 5. The fractions containing the pure title compound as a base were combined and evaporated to dryness in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane and one equivalent of methanesulfonic acid was added to the solution. After evaporation of the solvent to dryness in vacuo, the crude salt is crystallized from acetone, m.p. Mp 175-176 ° C.
Príklad 70 E-8-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxyiminomety 1} -3 -mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránExample 70 E-8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethoxyiminomethyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran
Roztok 5,4 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 5,13 g medziproduktu LIII v 10 ml chloroformu, obsahujúceho 3Ä molekulové sito, sa mieša pod refluxom 6 hodín. Molekulové sito sa odstráni filtráciou a roztok sa vo vákuu odparí dosucha. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 7:3. Oddelia sa dve skupina frakcií a odparia sa vo vákuu dosucha. Prvá eluovaná skupina frakcií (menej polárnych) obsahuje väčšinou čistú titulnú zlúčeninu; druhá skupina (polárnej šia) je zmes 1 : 1 E a Z diastereomérov, ako je stanovené pomocou NMR.A solution of 5.4 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 5.13 g of intermediate LIII in 10 ml of chloroform containing a 3Å molecular sieve is stirred under reflux for 6 hours. The molecular sieve was removed by filtration and the solution was evaporated to dryness in vacuo. The crude product was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 7: 3. The two fractions were separated and evaporated to dryness in vacuo. The first eluted group of fractions (less polar) contains mostly pure title compound; the second group (polar) is a 1: 1 mixture of E and Z diastereomers as determined by NMR.
'H-NMR (CDC13, δ)1 H-NMR (CDCl 3 , δ)
8,75 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 7, Z)8.75 (dd, 0.5H, benzopyran CH at 7, Z)
8,65 (s, 0,5H, iminický CH, E)8.65 (s, 0.5H, imine CH, E)
8,30 (dd, 1H, benzopyrán CH v 5, E+Z) 8,15 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 7, E) 8,00 (s, 0,5H, iminické CH, Z)8.30 (dd, 1H, benzopyran CH at 5, E + Z) 8.15 (dd, 0.5H, benzopyran CH at 7, E) 8.00 (s, 0.5H, imine CH, Z)
7,60-7,75 (m, 2H, fenyl CH v 2'a 6', E+Z)7.60-7.75 (m, 2H, phenyl CH at 2 'and 6', E + Z)
7,50-7,60 (m, 3H, fenyl CH v 3', 4' a 5', E+Z) 7,45 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 6, Z)7.50-7.60 (m, 3H, phenyl CH at 3 ', 4' and 5 ', E + Z) 7.45 (dd, 0.5H, benzopyran CH at 6, Z)
7.41 (dd, 0,5H, benzopyrán CH v 6, E)7.41 (dd, 0.5H, benzopyran CH at 6, E)
6.70- 7,10 (m, 4H, fenylové protóny, E+Z)6.70- 7.10 (m, 4H, phenyl protons, E + Z)
4.41 (t, 2H, CH2O, E+Z)4:41 (t, 2 H, CH 2 O, E + Z)
3,86 (s, 3H, CH3O, E+Z)3.86 (s, 3H, CH 3 O, E + Z)
3,05-3,20 (m, 4H, piperazín 2 x CH2, E+Z)3.05-3.20 (m, 4H, piperazine 2 x CH2, E + Z)
2.70- 2,90 (m, 6H, piperazín 2 x CH2 a CH2N, E+Z)2.70- 2.90 (m, 6H, piperazine 2 x CH2, and CH 2 N, E + Z)
2,20 (s, 1,5H, benzopyrán CH3 v 3, Z)2.20 (s, 1.5H, benzopyran CH 3 in 3, Z)
2,18 (s, 1,5H, benzopyrán CH3 v 3, E)2.18 (s, 1.5H, benzopyran CH 3 in 3, E)
E diastereomér sa kryštalizuje z etanolu : vody 2:1a získa sa 2,5 g čistej titulnej zlúčeniny, t.t. 107 až 109 °C.The E diastereomer was crystallized from ethanol: water 2: 1 to give 2.5 g of pure title compound, m.p. Mp 107-109 ° C.
Príklad 71Example 71
0,25 H2O metánsulfonátu 8-(N-hdroxy-3-[4-(2-metoxy-fenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu0.25 H 2 O methanesulfonate 8- (N-hydroxy-3- [4- (2-methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1 - benzopyran
Roztok 2,04 g zlúčeniny z príkladu 68 ako báza v 104 ml 1,6N etanolickom chlorovodíku sa mieša 12 hodín pri teplote okolia. Etanol sa odstráni odparením vo vákuu a zvyšok sa premyje IN hydroxidom sodným a dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. K roztoku zvyšku sa pridá jeden molámy ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Rozpúšťadlo sa odstráni a surový metánsulfonát sa kryštalizuje z acetónu a získa sa 1,02 g titulnej zlúčeniny, t.t. 211 až 213 °C. Produkt obsahuje 0,25 mol vody.A solution of 2.04 g of the compound of Example 68 as a base in 104 ml of 1.6N ethanolic hydrogen chloride was stirred at ambient temperature for 12 hours. Ethanol was removed by evaporation in vacuo and the residue was washed with 1N sodium hydroxide and dichloromethane. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. One molar equivalent of methanesulfonic acid was added to the residue solution. The solvent was removed and the crude methanesulfonate was crystallized from acetone to give 1.02 g of the title compound, m.p. Mp 211-213 ° C. The product contains 0.25 mol of water.
Príklad 72Example 72
1,2 H2O metánsulfonátu E-8-<2-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylkarbamoyl}-etenyl>-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu1,2-H 2 O methanesulfonate E-8- <2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethylcarbamoyl} -ethenyl> -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H -1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa získa metódou opísanou v príklade 61, ale s použitím medziproduktu IV miesto medziproduktu VIII a 2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etylamínu miesto zodpovedajúcemu propylamínu, v 1,1,2,2-tetrachlóretyléne ako rozpúšťadle. Na konci sa reakčná zmes zriedi vodou a chloroformom a premyje sa IN vodným hydroxidom sodným, potom vodou. K organickej vrstve, po sušení bezvodým síranom sodným sa pridá kyselina metánsulfónová a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Surový pro dukt sa kryštaluje dvakrát z izopropanolu a získa sa titulná zlúčenina, obsahujúca 1,2 molámych ekvivalentov vody.The title compound was obtained by the method described in Example 61, but using intermediate IV instead of intermediate VIII and 2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethylamine instead of corresponding to propylamine, in 1,1,2,2-tetrachlorethylene as a solvent. At the end, the reaction mixture was diluted with water and chloroform and washed with 1N aqueous sodium hydroxide, then water. To the organic layer, after drying over anhydrous sodium sulfate, methanesulfonic acid was added and the solvent was evaporated in vacuo. The crude product was crystallized twice from isopropanol to give the title compound containing 1.2 molar equivalents of water.
T.t. 124 až 127 °C.MP: Mp 124-127 ° C.
Príklad 73Example 73
Metánsulfonát 8- {4-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-butylsulfinyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -butylsulfinyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 38, ale s použitím medziproduktu LIV miesto medziproduktu XLIV, za miešania pri 70 “C počas 3 hodín o znova pri 90 °C počas 3 hodín po prídavku katalického množstva (0,01 ekvivaletov) jodidu draselného. Čistenie stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, elúciou etylacetátom : metanolom 9 : : 1 sa získa titulná zlúčenina ako báza. K surovej báze, rozpustenej v dichlórmetáne, sa pridá jeden molámy ekvivalent kyseliny metásulfónovej. Po odstránení rozpúšťadla odparením vo vákuu sa výsledná soľ kryštaluje z acetónu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 183 až 184 °C.The title compound was prepared according to Example 38, but using intermediate LIV instead of intermediate XLIV, with stirring at 70 ° C for 3 hours again at 90 ° C for 3 hours after addition of a catalysis amount (0.01 equivalents) of potassium iodide. Purification by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol 9: 1 gave the title compound as a base. One molar equivalent of methanesulfonic acid was added to the crude base dissolved in dichloromethane. After removal of the solvent by evaporation in vacuo, the resulting salt was crystallized from acetone to give the title compound, m.p. Mp 183-184 ° C.
Príklad 74Example 74
Hemihydrát metynsulfonátu 8-{3-[3-(2-metoxyfenoxy)-propylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-fenyl-4H-1-benzopyránu8- {3- [3- (2-Methoxy-phenoxy) -propylamino] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-phenyl-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa metódy opísanej v príklade 76, ale s použitím 3-(2-metoxyfenoxy)-propylchloridu (pripravený podľa B. Willhalma, Tetrahedron, 20, 1185, 1964) miesto 2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylbromidu. Zvyšok z extrakcie dichlórmetánom sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : : metanolom : SN metanolickým amoniakom 9 : 1 : 0,3. Čistá báza sa prevedie na metánsulfonát, ktorý sa kryštaluje z etylacetátu : acetonitrilu 9:1a získa sa titulná zlúčenina, topiaca sa pri (60) 87 až 90 °C.The title compound was prepared according to the method described in Example 76 but using 3- (2-methoxy-phenoxy) -propyl chloride (prepared according to B. Willhalm, Tetrahedron, 20, 1185, 1964) instead of 2- (2,6-dimethoxy-phenoxy) -ethyl bromide. . The residue from dichloromethane extraction was purified by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol: SN methanolic ammonia 9: 1: 0.3. The pure base was converted to the methanesulfonate, which was crystallized from ethyl acetate: acetonitrile 9: 1 to give the title compound, melting at (60) 87-90 ° C.
Príklad 75Example 75
Metánsulfonát 8-{3-[2-(2-metyltiofenoxy)-etylamino]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3- [2- (2-Methyl-thiophenoxy) -ethylamino] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
1,85 g 95 % borohydu sodného sa pridá k roztoku 7 g medziproduktu LIX v 70 ml metanolu, miešaného pri 0 °C. Po 1 hodine miešania pri tej istej teplote sa rozpúšťadlo odstráni oddestilovaním vo vákuu. Zvyšok sa zriedi s vodou a 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu, získa sa 6,6 g čistého 2-(2-metyltiofenoxy)-etanolu ako oleja. 8,57 g p-toluénsulfonylchloridu sa po častiach pridá k roztoku takto pripravenej zlúčeniny v 35 ml pyridínu, miešaného pri 0 °C. Po 14 hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do studenej 2N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje dvakrát vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 7,8 g 3 : 1 zmesi 2-(2-metyl-tiofenoxy)etyl-p-toluensulfonátu a 2-(2-metyltiofenoxy)-etylchloridu (podľa NMR) ako nízko topiaca sa pevná látka, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.1.85 g of 95% sodium borohydride was added to a solution of 7 g of intermediate LIX in 70 ml of methanol, stirred at 0 ° C. After stirring for 1 hour at the same temperature, the solvent was removed by distillation in vacuo. The residue was diluted with water and 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 6.6 g of pure 2- (2-methylthiophenoxy) ethanol as an oil. 8.57 g of p-toluenesulfonyl chloride are added portionwise to a solution of the compound thus prepared in 35 ml of pyridine, stirred at 0 ° C. After stirring at ambient temperature for 14 hours, the reaction mixture was poured into cold 2N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 7.8 g of a 3: 1 mixture of 2- (2-methylthiophenoxy) ethyl p-toluenesulfonate and 2- (2-methylthiophenoxy) ethyl chloride. (by NMR) as a low melting solid which was used without further purification.
Homogénna zmes 3,3 g uvedenej zmesi a 8 g medziproduktu XLIII sa udržuje na olejovom kúpeli pri 140 °C 20 minút. Po tomto čase sa roztavená hmota ochladí na teplotu okolia a tuhne. Pevný zvyšok sa premyje dichlórmetánom a 4N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu.A homogeneous mixture of 3.3 g of said mixture and 8 g of intermediate XLIII is kept in an oil bath at 140 ° C for 20 minutes. After this time, the molten mass is cooled to ambient temperature and solidified. The solid residue was washed with dichloromethane and 4N sodium hydroxide. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metanolom 9:1a získa sa 2,07 g titulnej zlúčeniny ako bázy. Táto sa prevedie obvyklým postupom na surový metánsulfonát, ktorý sa najskôr kryštalizuje z acetónu a potom z acetonitrilu. T.t. 143 až 146 °C.The crude product was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane: methanol 9: 1 to give 2.07 g of the title compound as a base. This is converted to the crude methanesulfonate by a conventional procedure, which is first crystallized from acetone and then from acetonitrile. MP: Mp 143-146 ° C.
Príklad 76Example 76
Hydrochlorid 8- {3 -[2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylamino] -propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [2- (2,6-Dimethoxyphenoxy) -ethylamino] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Homogénna zmes 3,3 g 2-(2,6-dimetoxyfenoxy)-etylbromidu (pripravený ako je opísané v J. Augstein a kol., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) a 8,4 g medziproduktu XLIII sa zahrieva na olejovom kúpeli na 150 °C 10 minút. Roztavená hmota sa ochladí na teplotu miestnosti a stuhne. Pevný zvyšok sa prepláchne etylacetátom a 2N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Olejový zvyšok sa čistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie najskôr etylacetátom : metanolom : 5N metanolickým amoniakom 97 : 3 : 0,3 a potom dichlórmetalonolom : metanolom : trietylamínom 90 : 10 : 0,3. Získa sa 3,3 g čistej titulnej zlúčeniny ako bázy, ktorá sa kryštaluje z acetónu a potom z acetonitrilu, t.t. 179 až 181 °C.A homogeneous mixture of 3.3 g of 2- (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyl bromide (prepared as described in J. Augstein et al., J. Med. Chem., 8, 356, 1965) and 8.4 g of intermediate XLIII Heat in an oil bath at 150 ° C for 10 minutes. The molten mass is cooled to room temperature and solidified. Rinse the solid residue with ethyl acetate and 2N sodium hydroxide. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue was purified twice by silica gel column chromatography, eluting first with ethyl acetate: methanol: 5N methanolic ammonia 97: 3: 0.3 and then with dichlorometalonol: methanol: triethylamine 90: 10: 0.3. 3.3 g of pure title compound are obtained as a base, which is crystallized from acetone and then from acetonitrile, m.p. Mp 179-181 ° C.
Príklad 77 8-{3-[4-(5-Chlór-2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránExample 77 8- {3- [4- (5-Chloro-2-methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 11, ale s použitím l-(5-chlór-2-metoxyfenyl)-piperazínu namiesto 1 -(2-metoxyfenyl)-piperazínu a reakcia sa prevádzala 6 hodín miesto 5 hodín. Čistenie sa uskutoční rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : SN metanolickým amoniakom 100 : 1. Titulná zlúčenina sa topí pri 163 až 166 °C po kryštalizácii z 95 % etanolu.This compound was prepared by the method described in Example 11 but using 1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -piperazine instead of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine and the reaction was run for 6 hours instead of 5 hours. Purification was by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: SN methanolic ammonia 100: 1. The title compound melted at 163-166 ° C after crystallization from 95% ethanol.
Príklad 78 (E)-8 - {4-[4-(2-metoxyfcnyl)-1 -piperaziny lú-1 -butenyl }-3-mety l-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 78 (E) -8- {4- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl-1-but-phenyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
33,4 ml 1 molárneho roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v bezvodom tetrahydrofuráne sa prikvapká počas 15 minút k suspenzii 6,4 g 3-hydroxypropyltrifenylfosfoniumbromidu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu ochladeného na -15 °C. Potom sa prikvapká roztok 4 g 8-formyl-3-metyl-4-oxo-2-2-fenyl-4H-l-benzopyránu v 40 ml tetrahydrofúránu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút, potom pri teplote miestnosti 1,5 hodiny.33.4 ml of a 1 molar solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise over 15 minutes to a suspension of 6.4 g of 3-hydroxypropyltriphenylphosphonium bromide in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to -15 ° C. A solution of 4 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-2-phenyl-4H-1-benzopyran in 40 ml of tetrahydrofuran was then added dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, then at room temperature for 1.5 hours.
Preruší sa metanolom, potom sa odparí dosucha vo vákuu a získa sa zvyšok, ktorý· sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 6 : 4. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu a získa sa 4,17 g 8-(4-hydroxy-1 -butenyl)-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu ako zmesi E-Z diastereoizomerov, ktorá má pomer 3,5 : 1 podľa NMR. 'H NMR, 200MHz (CDClj, δ)Quench with methanol then evaporate to dryness in vacuo to give a residue which was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 6: 4. The combined fractions were evaporated in vacuo to give 4.17 g of 8- (4- hydroxy-1-butenyl) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran as a mixture of EZ diastereoisomers having a ratio of 3.5: 1 by NMR. 1 H NMR, 200MHz (CDCl 3, δ)
8,10-8,20 (d, 1H, benzopyrán CH v 5, E+Z)8.10-8.20 (d, 1H, benzopyran CH at 5, E + Z)
7,30-7,80 (m, 7H, iné aromatické, E+Z) 6,80;7,00 (2d, 1H, aryl-CH-, E+Z)7.30-7.80 (m, 7H, other aromatic, E + Z) 6.80; 7.00 (2d, 1H, aryl-CH-, E + Z)
6,41 (dt, 0,78H, CH-CH2, E) 5,90 (dt, 0,22H, CH-CH2, Z)6.41 (dt, 0.78H, CH-CH2, E) 5.90 (dt, 0.22H, CH-CH2, Z)
3.60- 3,80 (m, 2H, CH2O, E+Z) 2,45-2,60 (m, 2H, CH-CH2, E+Z)3.60- 3.80 (m, 2H, CH 2 O, E + Z) 2.45-2.60 (m, 2H, CH-CH2, E + Z)
2,18 (s, 3H, benzopyrán CH3 v 3, E+Z)2.18 (s, 3H, benzopyran CH 3 in 3, E + Z)
1.60- 1,90 (sa, 1H, OH, E+Z)1.60-1.90 (s, 1H, OH, E + Z)
1,65 g p-toluénsulfonylchloridu sa pridá k roztoku 2,2 g uvedenej zmesi v 24 ml bezvodého pyridínu a mieša sa pri 0 °C. V miešaní sa pokračuje 48 hodín pri tej istej teplote a reakčná zmes sa potom naleje do studenej IN kyseliny chlorovodíkovej a odsaje sa. Gumovitá pevná látka sa premyje vodou a opláchne sa dichlórmetánom. Roztok sa suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa 2,30 g (E,Z)-4-[8-[3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrány 1 }-3 -butenyl-p-toluensulfonát, maj úci rovnaké zloženie diastereomérov ako uvedený medziprodukt.1.65 g of p-toluenesulfonyl chloride is added to a solution of 2.2 g of the above mixture in 24 ml of anhydrous pyridine and stirred at 0 ° C. Stirring is continued for 48 hours at the same temperature and the reaction mixture is then poured into cold 1N hydrochloric acid and suction filtered. The gummy solid was washed with water and washed with dichloromethane. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. 2.30 g of (E, Z) -4- [8- [3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyranyl} -3-butenyl-p-toluenesulfonate, having the same composition, are obtained. diastereomers as said intermediate.
Roztok 2,85 g uvedeného esteru kyseliny p-toluénsulfónovej a 2,98 g l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v bezvodom dimetylformamide sa mieša pri teplote okolia 48 hodín. Po tomto čase sa zmes naleje do 250 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Získa sa zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroléterom 6 : 4. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a surový produkt sa kryštalizuje zo 70 % etanolu a získa sa 1,48 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa topila pri 119 až 121 °C. ’H.NMR, 200 MHz (CDClj, δ) 8,14 (dd, 1H, benzopyrán CH v 5)A solution of 2.85 g of said p-toluenesulfonic acid ester and 2.98 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piperazine in anhydrous dimethylformamide was stirred at ambient temperature for 48 hours. After this time, the mixture was poured into 250 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 6: 4. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo and the crude product was crystallized from 70% ethanol to give 1.48 g of the title compound, m.p. Mp 119-121 ° C. H.HNMR, 200 MHz (CDCl 3, δ) 8.14 (dd, 1H, benzopyran CH at 5)
7.85 (dd, 1H, benzopyrán CH v 7) 7,41-7,70 (m, 5H, fenylové CH)7.85 (dd, 1H, benzopyran CH at 7) 7.41-7.70 (m, 5H, phenyl CH)
7,34 (dd, 1H, benzopyrán CH v 6)7.34 (dd, 1H, benzopyran CH at position 6)
6,70-7,10 (m, 5H, aryl-CH= a metoxyfenylové CH)6.70-7.10 (m, 5H, aryl-CH.dbd. and methoxyphenyl CH)
6,30-6,50 (dt, 1H, Jlrans=16,5 Hz, CH-CH2)6.30-6.50 (dt, 1 H, J = 16.5 Hz lrans, CH-CH2)
3.86 (s, 3H, CH3O) 3,00-3,15 (m, 4H, 2-piperazín CH2)3.86 (s, 3H, CH 3 O) 3.00-3.15 (m, 4H, 2 piperazine CH 2)
2,50-2,80 (m, 8H, 2-piperazín CH2,CHCH2CH2N)2.50-2.80 (m, 8H, 2-piperazine CH 2 , CHCH 2 CH 2 N)
2,18 (s, 3H, benzopyrán CH3v 3)2.18 (s, 3H, benzopyran CH 3 in 3)
Príklad 79 (E)-8-<2-{2-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-etoxy-karbonyl} -eteny l>-3 -mety l-4-oxo-2-fenyl-4I I-1 -benzopyránExample 79 (E) -8- <2- {2- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -ethoxycarbonyl} -ethenyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl- 4I I-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 6. ale s použitím medziproduktu III miesto 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-fcnyl-4H-l-benzopyránu. Po obvyklom spracovaní sa zvyšok dvakrát kryštaluje z etanolu, získa sa pevná látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : etylacetátom 8:2a získa sa čistá báza, ktorá sa rozpustí v chloroforme : metanole 1 : 1. K roztoku sa pridá kyselina metánsulfónová a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Surová soľ sa kryštaluje z izopropanolu a získa sa titulná zlúčenina, topiaca sa pri 193 až 195 °C. Táto zlúčenina obsahuje 0,33 ekvivalentu izopropanolu a 0,25 ekvivalentu vody.The title compound was prepared according to Example 6. but using intermediate III instead of 8-carboxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. After usual work-up, the residue was crystallized twice from ethanol to give a solid which was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform: ethyl acetate 8: 2 to give a pure base which was dissolved in chloroform: methanol 1: 1. methanesulfonic acid and solvents were removed in vacuo. The crude salt was crystallized from isopropanol to give the title compound, melting at 193-195 ° C. This compound contains 0.33 equivalents of isopropanol and 0.25 equivalents of water.
Príklad 80Example 80
Hydrát metánsulfonátu 8-{2-[4-(2-metoxyfenal)-l-piperazinyl]-etylkarbamoylmetyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenal) -1-piperazinyl] ethylcarbamoylmethyl} -4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrate mesylate hydrate
Zmes 2,8 g medziproduktu XLVII a 1,28 g 1-hydroxybenzotriazolu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 0 - 5 °C 15 minút. Ku zmesi sa prikvapká počas asi 40 minút roztok 1,96 g dicyklohexylkarbodiimidu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 8 hodinách miešania pri teplote okolia sa pridá roztok 2,24 g l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu v 15 ml bezvodého dimetylformamidu. Po 5 hodinách miešania a státia cez noc pri tej istej teplote sa nerozpustný materiál odfiltruje a filtrát sa naleje do asi 300 ml vody a zalkalizuje sa IN hydroxidom sodným. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa oddelí, suší bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 95 : : 5. K roztoku surovej bázy v etanole sa pridá jeden molárny ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Až do kryštalizácie soli sa pridáva dietyléter. Soľ sa potom odfiltruje a rekA mixture of 2.8 g of intermediate XLVII and 1.28 g of 1-hydroxybenzotriazole in 20 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 0-5 ° C for 15 minutes. A solution of 1.96 g of dicyclohexylcarbodiimide in 20 ml of anhydrous dimethylformamide is added dropwise over about 40 minutes. After stirring at room temperature for 8 hours, a solution of 2.24 g of 1- (2-aminoethyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine in 15 ml of anhydrous dimethylformamide is added. After stirring for 5 hours and standing overnight at the same temperature, the insoluble material was filtered off and the filtrate was poured into about 300 ml of water and basified with 1N sodium hydroxide. The mixture was extracted with dichloromethane and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 95: 5. To a solution of the crude base in ethanol was added one molar equivalent of methanesulfonic acid. Diethyl ether is added until the salt crystallizes. The salt is then filtered off and rec
SK 280143 Β6 ryštaluje z etanolu : dietyléteru 1:2a získa sa 1,15 g titulnej zlúčeniny, t.t. 160 až 162 °C.It was crystallized from ethanol: diethyl ether 1: 2a to give 1.15 g of the title compound, m.p. Mp 160-162 ° C.
Príklad 81 8-{N-Acetyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 81 8- {N-Acetyl-3- [4- (2-methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Roztok 3,86 medziproduktu LVII, 5,04 g l-(3-chlórpropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 2,58 g bezvodého uhličitanu draselného v 50 ml dimetylformamidu sa mieša pri 90 °C 7 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 500 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroíéterom 7:3a získa sa 1,89 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri (55) 62 až 63 °C.A solution of 3.86 of intermediate LVII, 5.04 g of 1- (3-chloropropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 2.58 g of anhydrous potassium carbonate in 50 ml of dimethylformamide was stirred at 90 ° C for 7 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into 500 ml of water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate: petroleum ether 7: 3 to give 1.89 g of the title compound, melting at (55) 62-63 ° C.
Príklad 82Example 82
Metánsulfonát 8- {2-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-etylsulfonylamino)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {2- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] ethylsulfonylamino) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
1,05 ml 2-chlóretansulfonylchloridu sa pridá po kvapkách k roztoku 5 g 8-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a 1,4 ml trietylamínu za miešania pri 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 2 dni. Po odfiltrovaní pevnej zrazeniny sa roztok odparí dosucha vo vákuu a získa sa surový zvyšok, obsahujúci 8-(etenylsulfonyl-amino)-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l -benzopyrán, použiteľný bez ďalšieho čistenia. Zmes 7,54 g uhličitanu draselného v 100 ml dimetylformamide sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny, naleje sa do 600 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa odparí dosucha vo vákuu a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie petroíéterom : acetónom 8 : 2. Spojené frakcie sa odparia dosucha vo vákuu a kryštalujú sa zo 70 % etanolu, získa sa 0.75 g titulnej zlúčeniny ako bázy. Táto pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a k roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Surový metánsulfonát, získaný odparením vo vákuu, sa kryštaluje z acetónu a získa sa 0.6 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 202 až 203 °C.1.05 ml of 2-chloroethanesulfonyl chloride is added dropwise to a solution of 5 g of 8-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and 1.4 ml of triethylamine with stirring at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 days. After filtering off the solid precipitate, the solution was evaporated to dryness in vacuo to give a crude residue containing 8- (ethenylsulfonylamino) -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, which was usable without further purification. A mixture of 7.54 g of potassium carbonate in 100 ml of dimethylformamide was stirred at ambient temperature for 4 hours, poured into 600 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was evaporated to dryness in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with petroleum ether: acetone 8: 2. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo and crystallized from 70% ethanol to give 0.75 g of the title compound as a base. This solid was dissolved in dichloromethane and one equivalent of methanesulfonic acid was added. The crude methanesulfonate, obtained by evaporation in vacuo, was crystallized from acetone to give 0.6 g of the title compound, melting at 202-203 ° C.
Príklad 83Example 83
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperatinyl]-propyltiokarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperatinyl] -propylthiocarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Miešaná zmes 0,8 g 8-formyl-3-mctyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, 0,75 g l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu a 0,14 g síry v 5 ml pyridínu sa refluxuje 6 hodín. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa chloroformom. Získa sa titulná zlúčenina (ako báza), ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Titulná zlúčenina sa získa odparením vo vákuu a kryštalizáciou zvyšku z acetonitrilu. Výťažok 0,7 g, t.t. 189 až 190 °C.A stirred mixture of 0.8 g of 8-formyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, 0.75 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine and 0.14 g of sulfur in 5 ml of pyridine was refluxed for 6 hours. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with chloroform. The title compound (as base) was obtained, which was dissolved in dichloromethane and one equivalent of methanesulfonic acid was added. The title compound is obtained by evaporation in vacuo and crystallization of the residue from acetonitrile. Yield 0.7 g, m.p. Mp 189-190 ° C.
Príklad 84 1 H2O.metánsulfonátu 8-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazi4 nyl] -butylsulfonyl} -3-mety l-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránuExample 84 1 H 2 O.metánsulfonátu 8- {4- [4- (2-methoxy-phenyl) -l-phenyl piperazi4] butylsulfonyl} -3-methyl-l-4-oxo-2-phenyl-1-benzopyran 1-4h
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 73, ale s použitím medziproduktu LX miesto medziproduktu LIV. Čistenie sa prevádza stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : petroíéterom 7 : 3. K roztoku surovej bázy v dichlórmetáne sa pridá jeden molámy ekvi valent kyseliny metánsulfónovej. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa výsledná soľ kryštaluje z acetónu a získa sa titulná zlúčenina, t.t. 212 až 214 °C.The title compound was prepared according to Example 73 but using intermediate LX instead of intermediate LIV. Purification was performed by column chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: petroleum ether 7: 3. To a solution of the crude base in dichloromethane was added one molar equivalent of methanesulfonic acid. After removal of the solvent in vacuo, the resulting salt was crystallized from acetone to give the title compound, m.p. Mp 212-214 ° C.
Príklad 85Example 85
0,4 etanol.8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoy I} -3-hydroxy metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyrán0,4-ethanol 8- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-hydroxymethyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran
Zmes 3,6 g medziproduktu XCV a 1,65 g 1-hydroxybenzotriazolu v 35 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pri 0 - 5 °C 15 minút. Roztok 2,5 g dicyklohexylkarbodiimidu v 35 ml bezvodého dimetylformamidu sa prikvapká k tejto zmesi. Po 1 hodine miešania pri tej istej teplote sa pridá roztok l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu. Po 2 hodinách miešania pri tejto teplote a státí cez noc pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí dosucha vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou za elúcie zmesí dichlórmetán : metanol 100 : 3, s nasledujúcou kryštalizáciou z etanolu. Získa sa 2,5 g titulnej zlúčeniny, t.t. 152 až 154 °C.A mixture of 3.6 g of intermediate XCV and 1.65 g of 1-hydroxybenzotriazole in 35 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred at 0-5 ° C for 15 minutes. A solution of 2.5 g of dicyclohexylcarbodiimide in 35 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise to this mixture. After stirring for 1 hour at the same temperature, a solution of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine is added. After stirring at this temperature for 2 hours and standing overnight at ambient temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography eluting with dichloromethane: methanol 100: 3, followed by crystallization from ethanol. 2.5 g of the title compound are obtained, m.p. Mp 152-154 ° C.
Príklad 86 lLO.metánsulfonátu 8- {3 -[4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperazi4 nyl]-propylkarbamoyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránuExample 86 8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
3,6 ml dietylkyanofosfonátu sa prekvapká pri 0 - 5 °C do miešaného roztoku 4 g 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané v Da Re a kol., Ber., 99, 1962, 1966) a 3,75 g l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenylj-piperazínu v 35 ml bezvodého dimetylformamidu. Ihneď sa prikvapká 2,5 ml trietylamínu pri tej istej teplote. Po 30 minútach miešania pri 0 - 5 °C a 1 hodine pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do 350 ml 2,5 % vodného uhličitanu sodného. Vylúčená zrazenina sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia, oddelí sa odsatím a kryštaluje z etanolu. Báza titulnej zlúčeniny takto získanej, sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa jeden ekvivalent kyseliny metánsulfónovej. Po odparení vo vákuu sa získa sklovitá pevná látka, ktorá sa rozdrví a refluxuje 1 hodinu v acetóne. Získa sa 5 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 191 až 194 °C.3.6 ml of diethyl cyanophosphonate is added dropwise at 0-5 ° C to a stirred solution of 4 g of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in Da Re et al., Ber., 99, 1962 (1966) and 3.75 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) piperazine in 35 ml of anhydrous dimethylformamide, and immediately 2.5 ml of triethylamine are added dropwise at the same temperature. at 0-5 ° C and 1 hour at ambient temperature, the reaction mixture is poured into 350 ml of 2.5% aqueous sodium carbonate, and the precipitate formed is stirred at ambient temperature for 1 hour, collected by suction filtration and crystallized from ethanol. , dissolved in dichloromethane and one equivalent of methanesulfonic acid was added, and evaporated in vacuo to give a glassy solid which was crushed and refluxed for 1 hour in acetone to give 5 g of the title compound, melting at 191-194 ° C.
Príklad 87Example 87
Metánsulfonát 8{-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyránu8 {-3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Roztok 0,84 ml tionylchloridu v 17 ml bezvodého dichlórmetánu sa prikvapká k roztoku 2,9 g 8-karboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyránu (pripravený podľa Lichtenbergera a kol., Bull. Chem. Soc.Fr., 275, 1963) aA solution of 0.84 ml of thionyl chloride in 17 ml of anhydrous dichloromethane was added dropwise to a solution of 2.9 g of 8-carboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran (prepared according to Lichtenberger et al., Bull. Chem. Soc.Fr., 275 (1963);
1,75 ml trietylamínu v 17 ml dichlórmetánu sa mieša pri uvedenej teplote. V miešaní sa pokračuje 1,5 hodiny pri tej istej teplote, po tomto čase sa reakčná zmes odparí dosucha vo vákuu a získa sa surový 8-chlórkarbonyl-2,3-dihydro-4-0Χ0-4Η-1-benzopyrán. Tento sa použije v metóde z príkladu 10 miesto 8-chlórkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a pripraví sa báza titulnej zlúčeniny, ktorá sa čisti stĺpcovou chromatografiou za elúcie etylacetátom : metanolom 85 : 15. Výťažok je 1,91 g čistej bázy. Po rozpustení v dichlórmetáne, okyslení kyselinou metánsulfónovou a odparení dosucha vo vákuu sa výsledná surová soľ kryštaluje z acetonitrilu a získa sa 1,57 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 175 až 177 °C.1.75 ml of triethylamine in 17 ml of dichloromethane are stirred at the indicated temperature. Stirring was continued for 1.5 hours at the same temperature, after which time the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo to give crude 8-chlorocarbonyl-2,3-dihydro-4-O-4Η-1-benzopyran. This was used in the method of Example 10 instead of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran to prepare a base of the title compound which was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate: methanol 85: 15 Yield 1.91 g of pure base. After dissolution in dichloromethane, acidification with methanesulfonic acid and evaporation to dryness in vacuo, the resulting crude salt was crystallized from acetonitrile to give 1.57 g of the title compound, melting at 175-177 ° C.
Príklad 88Example 88
1,25 H2O. metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinylj-propylkarbamoy 1} -4-oxo-4H-1 -benzopyránu1,25 H 2 O. 8- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propylcarbamoyl} -4-oxo-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 87, ale s použitím medziproduktu LXII miesto 8The title compound was prepared according to the method described in Example 87 but using intermediate LXII instead of 8.
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
-karboxy-2,3 -dihydro-4-oxo-4H-1 -benzopyránu. Surový metánsulfonát sa premyje dietyléterom, filtruje a opakovane sa kryštaluje z acetonitrilu, t.t. 155 až 157 °C.-carboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran. The crude methanesulfonate was washed with diethyl ether, filtered and repeatedly crystallized from acetonitrile, m.p. Mp 155-157 ° C.
Príklad 89 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-bróm-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránuExample 89 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-bromo-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím 8-karboxy-6-bróm-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu (pripravený ako je opísané v EP 107804) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa ako báza rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : metánom 100 : 3 a kryštalizuje z 95 % etanolu. T.t. (150) 154 ažThis compound is prepared according to Example 86 but using 8-carboxy-6-bromo-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in EP 107804) instead of 8-carboxy- 4-oxo-2-phenyl-4H-l-benzopyran. Purify as a base by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methane 100: 3 and crystallize from 95% ethanol. MP: (150) 154 to
159 °C.159 [deg.] C.
Príklad 90Example 90
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -6-metoxy-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
1,01 ml dietylkyanofosfonátu a 0,85 ml trietalamínu sa pridá k roztoku 1,7 g 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravený ako je opísané v JP 61-15880) a 1,51 g l-(2-metoxyfenyl)-4-(3-amino-propylj-piperazínu v 20 ml bezvodého dimetylformamidu za miešania pri 0 °C. Po miešaní počas 1 hodiny pri 0 °C pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do zmesi 100 ml vody a 10 ml IN hydroxidu sodného. Báza titulnej zlúčeniny sa vyzráža, odfiltruje sa a premyje sa vodou. Po sušení sa prevedie obvyklým spôsobom na metánsulfonát, ktorý sa kryštaluje z acetonitrilu. Výťažok 1,7 g, t.t. 185 až 186 °C.1.01 ml of diethyl cyanophosphonate and 0.85 ml of triethylamine are added to a solution of 1.7 g of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described in JP 61-15880) and 1.51 g of 1- (2-methoxyphenyl) -4- (3-amino-propyl) -piperazine in 20 ml of anhydrous dimethylformamide with stirring at 0 [deg.] C. After stirring for 1 hour at 0 [deg.] C. The reaction mixture is poured into a mixture of 100 ml of water and 10 ml of 1N sodium hydroxide, the base of the title compound precipitates, is filtered off and washed with water, and after drying is converted to methanesulphonate, which is crystallized from acetonitrile. g, mp 185-186 ° C.
Príklad 91Example 91
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -6-hydroxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
0,8 g zlúčeniny pripravenej v príklade 114 a 5,8 ml IN hydroxidu sodného v 10 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 4 hodiny. Po odstáti cez noc sa pridá 15 ml IN hydroxidu sodného a 15 ml metanolu a zmes sa pri teplote okolia mieša 1 hodinu. Metanol sa odparí vo vákuu a ku zvyšku sa pridá voda. Suspenzia sa odsaje a získa sa 0,48 g bázy titulnej zlúčeniny. Táto sa prevedie obvyklým spôsobom na svoju metánsulfonátovú soľ, rekryštaluje sa z acetónu. T.t. 200 až 202 °C.0.8 g of the compound prepared in Example 114 and 5.8 ml of 1N sodium hydroxide in 10 ml of methanol were stirred at ambient temperature for 4 hours. After standing overnight, 15 ml of 1N sodium hydroxide and 15 ml of methanol are added and the mixture is stirred at ambient temperature for 1 hour. The methanol was evaporated in vacuo and water was added to the residue. The suspension is filtered off with suction to give 0.48 g of the base of the title compound. This is converted to its methanesulfonate salt in the usual manner, recrystallized from acetone. MP: 200-202 ° C.
Príklad 92Example 92
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propy lkarbamoyl} -3,6-dimetyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3,6-dimethyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 90 ale s použitím 8-karboxy-3,6-dimetyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu (pripravené ako je opísané v Da Re a kol., Árch. Pharm., 296, 714, 1963) miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Surový metánsulfonát sa kryštaluje z acetonitrilu a topí sa pri 196 až 197 “C.The title compound was prepared according to Example 90 but using 8-carboxy-3,6-dimethyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran (prepared as described by Da Re et al., Pharm. Pharm. 296, 714 (1963) instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. The crude methanesulfonate is crystallized from acetonitrile and melts at 196-197 ° C.
Príklad 93Example 93
8-{ 3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperaziny 1]-propylkarbamoy 1} -3-metyl-6-nitro-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-6-nitro-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran
Tento produkt sa získa postupom podľa príkladu 12, ale s použitím medziproduktu LXVIII miesto 8-chlorkarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-bynzopyránu a 1,1,2-trichlóretánu miesto chloroformu. Po obvyklom spracovaní sa surový produkt čistí stĺpcovou chromatografiou za elúcie dichlórmetánom : metanolom 98 : 2. Odparením vo vákuu dosucha spojených frakcií a kryštalizáciou z etanolu sa získa titulná zlúčenina, t.t. 159,5 až 161 °C.This product was obtained by the procedure of Example 12, but using intermediate LXVIII instead of 8-chlorocarbonyl-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-bynzopyran and 1,1,2-trichloroethane instead of chloroform. After the usual work-up, the crude product was purified by column chromatography eluting with dichloromethane: methanol 98: 2. Evaporation in vacuo to dryness of the combined fractions and crystallization from ethanol gave the title compound, m.p. 159.5-161 ° C.
Príklad 94Example 94
8- {3-[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-amino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-amino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Zmes 33 g zlúčeniny pripravenej v príklade 93, 109 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, 105 ml vody a 8,78 g Raneyniklu v 950 ml etanolu sa hydrogenuje v Pánovej aparatúre pri tlaku vodíku 2 atmosféry, za miešania pri 40 °C 12 hodín. Po tomto čase sa katalyzátor odfiltruje a premyje 80 % etanolom. Materské lúhy sa odparia vo vákuu na objem 80 ml a odfitrujú. Surový produkt sa premyje vodou a suspenduje sa vo vode. Pre úpravu pH na hodnotu 1 sa pridá 37 % kyselina chlorovodíková. Nerozpustná látka sa odfiltruje saním a filtrát sa alkalizuje prídavkom 35 % hydroxidu sodného. Vyzráža sa titulná zlúčenina. Získa sa filtráciou a premyje sa vodou. Sušením sa získa 26 g zlúčeniny, topiacej sa pri (108) 215 až 217,5 °C na použitie v príklade 95 bez ďalšieho čistenia. Na charakterizáciu sa 4,7 g produktu kryštaluje najskôr z etanolu a potom z 85 % etanolu a získa sa 3 g titulnej zlúčeniny, t.t. 218 až 219 °C.A mixture of 33 g of the compound prepared in Example 93, 109 ml of 1N hydrochloric acid, 105 ml of water and 8.78 g of Raneynikl in 950 ml of ethanol is hydrogenated in a pan apparatus under a hydrogen pressure of 2 atmospheres, with stirring at 40 ° C for 12 hours. After this time, the catalyst was filtered off and washed with 80% ethanol. The mother liquors were evaporated in vacuo to a volume of 80 ml and filtered. The crude product is washed with water and suspended in water. To adjust the pH to 1, 37% hydrochloric acid was added. The insoluble material is filtered off with suction and the filtrate is basified by addition of 35% sodium hydroxide. The title compound precipitated. Obtained by filtration and washed with water. Drying gave 26 g of the compound melting at (108) 215-217.5 ° C for use in Example 95 without further purification. For characterization, 4.7 g of product was crystallized first from ethanol and then from 85% ethanol to give 3 g of the title compound, m.p. Mp 218-219 ° C.
Príklad 95 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-acetamido-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránuExample 95 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-acetamido-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa získa postupom podľa príkladu 36, ale s použitím zlúčeniny pripravenej v príklade 94 miesto zlúčeniny pripravenej v príklade 33. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a odsaje, premyje sa pevná látka vodou. Po sušení pri 80 °C sa táto pevná látka čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 95 : 5. Odparenie vo vákuu spojených frakcií a kryštalizácia z 95 % etanolu poskytne zvyšok titulnej zlúčeniny, t.t. 218 až 220 °C.The title compound was obtained by the procedure of Example 36 but using the compound prepared in Example 94 instead of the compound prepared in Example 33. The reaction mixture was diluted with water and suction filtered, washing the solid with water. After drying at 80 ° C, this solid was purified by column chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 95: 5. Evaporation in vacuo of the combined fractions and crystallization from 95% ethanol gave the title compound, m.p. Mp 218-220 ° C.
Príklad 96Example 96
8-3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl-6-etylamino-3-metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8-3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl-6-ethylamino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1H-1-benzopyran
Zmes 8,42 g zlúčeniny z príkladu 94, 0,45 ml acetaldehydu, 0,59 g 85 % kyanoborohydridu sodného a 3,3 ml 4,85N etanolického chlorovodíku v 73 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia 5 dní. Po tomto čase sa reakčná zmes naleje do studeného 1,5N hydroxidu sodného. Suspenzia sa zriedi s vodou a odsaje. Po sušení sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : : metanolom 100 : 3. Odparenie spojených frakcií vo vákuu poskytne 6 g zlúčeniny z príkladu 94 a 2,67 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa topí pri 198 až 201 °C po rekryštalizácii z etanolu.A mixture of 8.42 g of the compound of Example 94, 0.45 ml of acetaldehyde, 0.59 g of 85% sodium cyanoborohydride and 3.3 ml of 4.85N ethanolic hydrogen chloride in 73 ml of methanol is stirred at ambient temperature for 5 days. After this time, the reaction mixture was poured into cold 1.5N sodium hydroxide. The suspension is diluted with water and aspirated. After drying, the residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with chloroform: methanol 100: 3. Evaporation of the combined fractions in vacuo gave 6 g of the compound of Example 94 and 2.67 g of the title compound, melting at 198-201 ° C after recrystallization of ethanol.
Príklad 97 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-dimetylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 97 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-dimethylamino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina pripravená podľa príkladu 35, ale s použitím zlúčeniny pripravenej v príklade 94 miesto zlúčeniny z príkladu 35, reakcie 10 molámych ekvivalentov 40 % formaldehydu miesto 7 molámych ekvivalntov a 3 mólov kyanoborohydridu sodného miesto 2 mólov a za miešanie pri teplote okolia počas 18 hodín miesto 4,5 hodiny. Po obvyklom spracovaní a čistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 97 : 3, odparení spojených frakcií vo vákuu a kryštalizácii zvyšku z etanolu sa získa titulná zlúčeniny, ktorá sa topí pri 183 až 186 °C.The title compound prepared according to Example 35, but using the compound prepared in Example 94 instead of Example 35, reacting 10 molar equivalents of 40% formaldehyde instead of 7 molar equivalents and 3 moles of sodium cyanoborohydride instead of 2 moles and stirring at ambient temperature for 18 hours instead 4.5 hours. After usual work-up and purification by silica gel column chromatography, eluting with chloroform: methanol 97: 3, evaporating the combined fractions in vacuo and crystallizing the residue from ethanol, the title compound melts at 183-186 ° C.
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Príklad 98 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-7-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 98 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -7-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 87, ale s použitím medziproduktu LXIX miesto 8-karboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-l-benzopyránu. Po obvyklom spracovaní sa pevný zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 8 : 2. Spojené frakcie sa odparia vo vákuu dosucha a zvyšok sa kryštaluje z acetonitrilu a získa sa titulná zlúčenina, topiace sa pri 151 až 152 °C.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 87 but using intermediate LXIX instead of 8-carboxy-2,3-dihydro-4-oxo-4H-1-benzopyran. After the usual work-up, the solid residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate: methanol 8: 2. The combined fractions were evaporated to dryness in vacuo and the residue was crystallized from acetonitrile to give the title compound, melting at 151-152 ° C.
Príklad 99Example 99
Seskvihydrát metánsulfonátu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl)-3-metyl-4-oxo-2-(4-trifluórmetylfenyl)-4H-l -benzopyránMethanesulfonate sesquihydrate 8- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl) -3-methyl-4-oxo-2- (4-trifluoromethylphenyl) -4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 90, ale s použitím medziproduktu LXXII ako počiatočné látky miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Metánsulfonát sa topí pri (85) 90 až 120 °C (rozkl.), po kryštalizácii z acetonitrilu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 90 but using intermediate LXXII as starting material instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. The methanesulfonate melts at (85) 90-120 ° C (dec.) After crystallization from acetonitrile.
Príklad 100Example 100
Hemihydrát metánsulfonátu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-benzoylfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (4-benzoylphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran hemihydrate hemihydrate
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 90, ale vychádza sa z medziproduktu LXXXIV miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Surový metánsulfonát kryštaluje z acetonitrilu, t.t. 208 až 210 °C.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 90 but starting from intermediate LXXXIV instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. The crude methanesulfonate crystallizes from acetonitrile, m.p. Mp 208-210 ° C.
Príklad 101Example 101
0,25 H2O.metánsulfonátu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperaziny 1] -propylkarbamoy 1 }-3 -mety l-4-oxo-2-(4-fenoxyfeny 1 )-4 H-1 -benzopyránu0.25 H 2 O.-methanesulfonate 8- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2- (4-phenoxyphenyl) - 4 H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 90, ale vychádza sa z medziproduktu LXXVII miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Surový metánsulfonát kryštalovaný z acetonitrilu sa topí pri 200 až 202 °C.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 90 but starting from intermediate LXXVII instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. The crude methanesulfonate crystallized from acetonitrile melts at 200-202 ° C.
Príklad 102 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2,3 -dimety 1-4-ΟΧΟ-4Η-1 -benzopyránExample 102 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2,3-dimethyl-4- ΟΧΟ-4Η-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 86, ale s použitím 8-karboxy-2,3-dimetyl-4-oxo-4H-l-benzopyránu (pripravený podľa Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678, 1956) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-lbenzopyránu a reakcie sa uskutočňujú pri teplote okolia 5 hodín. Čistia sa rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím elúcie chloroformom : metanolom 98 : 2 a kryštalizuje sa z acetónu. T.t. 155 až 158,5 °C.This compound was prepared according to the procedure of Example 86 but using 8-carboxy-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (prepared according to Da Re, Farmaco Ed. Sci., 11, 678, 1956) instead 8-Carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and reactions were carried out at ambient temperature for 5 hours. Purify by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 98: 2 and crystallize from acetone. MP: Mp 155-158.5 ° C.
Príklad 103Example 103
Dihydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(terc.butyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1-benzopyrán8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (tert-butyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran dihydrate dihydrate
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXVIII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Báza sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1 a prevedie sa na dihydrochlorid v metanole : dietylétere. Tento sa topí pri 226 až 229,5 °C po rekryštalizácii z metanolu : dietyléteru 1:1.This compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXXVIII instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. The base was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 49: 1 and converted to the dihydrochloride in methanol: diethyl ether. This melted at 226-229.5 ° C after recrystallization from methanol: diethyl ether 1: 1.
Príklad 104 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-cyklohexy I- 3 -metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyránExample 104 8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2-cyclohexyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXX1X miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutočňuje počas 5 hodín pri teplote okolia. Čistí sa rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1 a kryštaluje z acetonitrilu (t. t. 155 až 157 °C).This compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXX1X instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and the reaction was carried out for 5 hours at ambient temperature. Purify by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 49: 1 and crystallize from acetonitrile (m.p. 155-157 ° C).
Príklad 105 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(2-fury l)-3 -mety 1-4-OXO-4H-1 -benzopyránExample 105 8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (2-furyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXI miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutoční pri teplote okolia za 5 hodín. Po prerušení sa titulná zlúčenina izoluje extrakciou chloroformom a čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1, a potom kryštalizáciou z acetonitrilu, t.t. 151 až 153 °C.This compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXXXI instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and the reaction was performed at ambient temperature for 5 hours. After interruption, the title compound was isolated by extraction with chloroform and purification by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 49: 1, and then crystallized from acetonitrile, m.p. 151-153 ° C.
Príklad 106Example 106
- (3 -[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinylj-propylkarbamoyl} -3 -mety l-4-oxo-2-(2-tienyl)-4H-1 -benzopyrán- (3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2- (2-thienyl) -4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXIII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa miešaním vo vode (na odstránenie dimetylformamidu) a potom stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1, a kryštalizuje z acetonitrilu, t.t. 174 až 175 °C.This compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXXXIII instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. Purify by stirring in water (to remove dimethylformamide) and then column chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 49: 1, and crystallize from acetonitrile, m.p. Mp 174-175 ° C.
Príklad 107 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzotiopyránExample 107 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzothiopyran
Zmes 2,8 g medziproduktu LXXXIV a 3,4 g l,ľ-karbonyldiimidazolu v 60 ml bezvodého dimetylformamidu sa mieša pod dusíkom pri teplote okolia 1,5 hodiny. Potom sa pridá 2,7 g l-(3-aminopropyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazinu. Mieša sa ďalšie 2 hodiny pri teplote okolia, reakčná zmes sa naleje do vody (300 ml) a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa suší bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : : metanolom 49 : 1, premyje sa vodou a kryštaluje z acetonitirlu, získajú sa 2 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 144 až 146 °C.A mixture of 2.8 g of intermediate LXXXIV and 3.4 g of 1,1'-carbonyldiimidazole in 60 ml of anhydrous dimethylformamide was stirred under nitrogen at ambient temperature for 1.5 hours. Then 2.7 g of 1- (3-aminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -piperazine are added. Stir for an additional 2 hours at ambient temperature, pour the reaction mixture into water (300 mL) and extract with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 49: 1, washed with water and crystallized from acetonitrile to give 2 g of the title compound, melting at 144-146 ° C.
Príklad 108 (E)-8-3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propyikarbamoyl-3-metyl-4-oxo-2-(2-styryl)-4H-1 -benzopyránExample 108 (E) -8-3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propylcarbamoyl-3-methyl-4-oxo-2- (2-styryl) -4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXVI miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fcnyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa kryštalizáciou z acetonitrilu, t.t. 191 až 194 °C.This compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXXXVI instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. Purified by crystallization from acetonitrile, m.p. Mp 191-194 ° C.
Príklad 109Example 109
8-3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]-propylkarbamoyl-3-mety l-2-(metylfeny l)-4-oxo-4H-1 -benzopyrán8-3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl-3-methyl-2- (methylphenyl) -4-oxo-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXVII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutoční pri teplote okolia počas 4 hodín. Po prerušení sa izuluje titulná zlúčenina extrakciou etylacetátom, sušením nad bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu s nasledujúcim preThis compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXXXVII instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and the reaction was carried out at ambient temperature for 4 hours. After interruption, the title compound is isolated by extraction with ethyl acetate, drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation in vacuo,
SK 280143 Β6 pláchnutím dietyléterom a kryštalizáciou z acetonitrilu. T.t. 161 až 163 °C.Rinsing with diethyl ether and crystallization from acetonitrile. MP: Mp 161-163 ° C.
Príklad 110Example 110
8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-metoxyfenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-l-benzopyrán8- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím 8-karboxy-2-(4-metoxyfeny l)-3 -metyl-4-oxo-4H-1-benzopyránu (pripravený ako je opísané v EP 108986) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa uskutoční pri teplote okolia počas 3,5 hodiny. Čistí sa rýchlou chromatografíou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 49 : 1 s nasledujúcou kryštalizáciou z acetonitrilu. T.t. 158 až 161 °C.This compound is prepared according to Example 86 but using 8-carboxy-2- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (prepared as described in EP 108986) instead of 8-carboxy 4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and the reaction was carried out at ambient temperature for 3.5 hours. Purify by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 49: 1 followed by crystallization from acetonitrile. MP: Mp 158-161 ° C.
Príklad 111Example 111
8-{ 3 -[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl] -propylkarbamoyl} -2-(4-fluórfeny l)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyrán8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (4-fluorophenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale s použitím medziproduktu LXXXIX miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Čistí sa rýchlou chromatografíou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 100 : 2 až 100 : 6 a kryštaluje z 95 % etanolu, 1.1. 166 až 168 °C.This compound was prepared according to Example 86 but using intermediate LXXXIX instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. Purify by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 100: 2 to 100: 6 and crystallize from 95% ethanol, m.p. Mp 166-168 ° C.
Príklad 112Example 112
Hydrochlorid 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-6-metánsulfonylamino-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-methanesulfonylamino-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
0,032 ml metánsulfonylchloridu v 1 ml dimetylformamínu sa prikvapká počas 10 minút k roztoku 0,21 g zlúčeniny z príkladu 94 a 0,062 ml trietylamínu v 4 ml dimetylformamidu, za miešania pri -20 °C. V miešaní sa pokračuje pri tej istej teplote 3,5 hodiny. Po tomto čase sa reakčná zmes naleje do vody a suspenzia sa odfiltruje saním. Získa sa 0,1 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa rekryštalizuje z 80 % etanolu, t.t. 272 až 275 °C.0.032 ml of methanesulfonyl chloride in 1 ml of dimethylformamine was added dropwise over 10 minutes to a solution of 0.21 g of the compound of Example 94 and 0.062 ml of triethylamine in 4 ml of dimethylformamide, with stirring at -20 ° C. Stirring was continued at the same temperature for 3.5 hours. After this time, the reaction mixture was poured into water and the suspension was filtered by suction. 0.1 g of the title compound is obtained, which is recrystallized from 80% ethanol, m.p. Mp 272-275 ° C.
Príklad 113Example 113
8- {3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinylj-propylkarbamoy 1} -3-metyl-2-(4-nitrofényl)-4-oxo-4H-l-benzopyrán8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-2- (4-nitrophenyl) -4-oxo-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 90, ale vychádza z medziproduktu XCVIII miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu. Po 1 hodine miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do studeného 2 % roztoku uhličitanu sodného a vyzrážaná pevná látka sa oddelí odsatím. Po sušení a kryštalizácii z etanolu sa topí titulná zlúčenina pri (60) 185 až 187 °C.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 90, but starting from intermediate XCVIII instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. After stirring at ambient temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into cold 2% sodium carbonate solution and the precipitated solid was collected by suction filtration. After drying and crystallization from ethanol, the title compound melts at (60) 185-187 ° C.
Príklad 114Example 114
8- {3-[4-(2-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl] -propylkarbamoyl}-6-dietoxyfosfonyloxy-3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-diethoxyphosphonyloxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 90, ale vychádza sa z medziproduktu LCIII miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a použitia 2 ekvivalentov dietylkyanofosfátu miesto 1,1 ekvivalentov. Filtráciou z vody sa získa titulná zlúčenina, topiaca sa pri 48 až 50 °C. Titulná zlúčenina môže byť hodnotená ako prodrug 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl)-6-hydoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránu.The title compound was prepared according to the procedure in Example 90, but starting from intermediate LCIII instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran and using 2 equivalents of diethyl cyanophosphate instead of 1. , 1 equivalents. Filtration from water gave the title compound, melting at 48-50 ° C. The title compound may be evaluated as prodrug 8- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl) -6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran .
Príklad 115Example 115
Metánsulfonát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl} -3-metyl-4-oxo-2-triíluormetyl-4H-1 -benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-trifluoromethyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Postupuje sa podľa príkladu 90, ale vychádza sa z medziproduktu C miesto 8-karboxy-6-metoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, získa sa tak surová báza titulnej zlúčeniny. Po obvyklom spracovaní extrakciou dietylacetátom sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 9:1. Prevedie sa na svoj metánsulfonát obvyklým spôsobom a rekryštalizuje sa z etylacetátu, t.t. 145 až 148 °C.The procedure of Example 90 was followed but starting from intermediate C instead of 8-carboxy-6-methoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran to give the crude base of the title compound. After the usual work-up by extraction with diethyl acetate, the residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol 9: 1. It is converted to its methanesulfonate by conventional means and recrystallized from ethyl acetate, m.p. Mp 145-148 ° C.
Príklad 116Example 116
Hydrochlorid 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {N-Methyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran hydrochloride
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 12, ale s použitím medziproduktu CI miesto 3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylamínu. Surová báza sa čistí rýchlou chromatografíou na silikagéli za elúcie chloroformom : SN mctanolickým amoniakom 100 : la prevedie sa na hydrochlorid obvyklým spôsobom, t.t. 195 až 198 °C po kryštalizácii z acetónu.This compound was prepared according to Example 12, but using intermediate CI instead of 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylamine. The crude base was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: SN methanolic ammonia 100: 1 and converted to the hydrochloride in the usual manner, m.p. 195-198 ° C after crystallization from acetone.
Príklad 117Example 117
7- {3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-benzoy 1-3 -etyl-benzo [bjfúrán7- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2-benzoyl-3-ethyl-benzo [b] furan
Táto zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale vychádza sa z medziproduktu CIII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyrán-8-karboxylovej kyseliny, pracuje sa pri teplote okolia 4 hodiny. Čistí sa kryštalizáciou z etanolu, 1.1. 165 až 166 °C.This compound was prepared according to Example 86, but starting from intermediate CIII instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran-8-carboxylic acid, operating at ambient temperature for 4 hours. Purify by crystallization from ethanol, m.p. Mp 165-166 ° C.
Príklad 118Example 118
8- {3-[4-(2-Metoxyfeny 1)-1 -piperazinyl]-propy lkarbamoyl} -2-(4-bifenyly l)-3 -mety l-4-oxo-4H-1 -benzopyrán8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propylcarbamoyl} -2- (4-biphenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví podľa príkladu 86, ale vychádza sa z medziproduktu CVI miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu. Reakcia sa ponechá 20 hodín pri teplote miestnosti. Báza sa čistí kryštalizáciou z etanolu (t.t. 164 až 166 °C).The title compound was prepared according to Example 86 but starting from intermediate CVI instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran. The reaction was left at room temperature for 20 hours. The base was purified by crystallization from ethanol (m.p. 164-166 ° C).
Príklad 119 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3 -metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-1 -benzopyránExample 119 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2- (3-pyridyl) -4H-1-benzopyran
Zmes 6,2 g metyl-3-propionyl-salicylázu a 5,8 g hydrochioridu nikotinoylchloridu v 18 ml bezvodého pyridínu sa mieša a zahrieva na 100 °C 2 hodiny pod dusíkom. Potom sa pridá 16 ml trietylamínu a v zahrievaní sa pokračuje 1 hodinu pri tej istej teplote. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do 600 ml vody. Zrazenina sa odsaje a premyje sa vodou, získa sa 5,4 g metyl-2-hydroxy-3-(2-nikotinoylpropionyl)-benzoátu, ktorý sa použije bez čistenia v budúcom stupni. 3,4 g takto pripravenej zlúčeniny sa zahrieva na 100 °C 1,5 hodiny po rozpustení v zmesi, obsahujúcej 15 ml kyseliny octovej a 1 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do 150 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a potom vodou, suší sa nad 1,3 g surového 8-metoxykarbonyl-3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-1 -benzopyránu.A mixture of 6.2 g of methyl 3-propionyl salicylase and 5.8 g of nicotinoyl chloride hydrochloride in 18 ml of anhydrous pyridine is stirred and heated at 100 DEG C. for 2 hours under nitrogen. 16 ml of triethylamine are then added and heating is continued for 1 hour at the same temperature. The reaction mixture was cooled to room temperature and poured into 600 mL of water. The precipitate was filtered off with suction and washed with water to give 5.4 g of methyl 2-hydroxy-3- (2-nicotinoylpropionyl) benzoate which was used without purification in the next step. 3.4 g of the compound thus prepared are heated at 100 DEG C. for 1.5 hours after dissolution in a mixture containing 15 ml of acetic acid and 1 ml of 37% hydrochloric acid. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 150 ml of water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and then with water, dried over 1.3 g of crude 8-methoxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-2- (3-pyridyl) -4H-1-benzopyran.
g tohto esteru sa rozpustí v 9 ml metanolu a 15 ml 1,4-dioxynu a pomaly sa pridá 1,7 ml 10M hydroxidu sodného pri udržovaní teploty medzi 20 a 25 °C. Po 1 hodine pri 50 °C sa reakčná zmes naleje do 150 ml vody a extrag of this ester was dissolved in 9 ml of methanol and 15 ml of 1,4-dioxyne and 1.7 ml of 10M sodium hydroxide was added slowly while maintaining the temperature between 20 and 25 ° C. After 1 hour at 50 ° C, the reaction mixture is poured into 150 ml of water and extra
SK 280143 Β6 huje sa etylacetátom. Vodná vrstva sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje a získa sa 0,6 g 8-karboxy-3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-l-benzopyránu, ktorý' sa použije bez čistenia v nasledujúcom stupni.It is extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid. The precipitate was filtered off with suction to give 0.6 g of 8-carboxy-3-methyl-4-oxo-2- (3-pyridyl) -4H-1-benzopyran which was used without purification in the next step.
Titulná zlúčenina sa pripraví ako v príklade 86, ale s použitím takto pripravenej kyseliny miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcie sa robia počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Báza sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : metanolom 98 : 2, s nasledujúcou kryštalizáciou z acetónu. Výťažok : 0,15 g, t.t. 134,5 až 137 °C.The title compound was prepared as in Example 86, but using the thus prepared acid instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, and reactions were performed for 2 hours at room temperature. The base was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: methanol 98: 2, followed by crystallization from acetone. Yield: 0.15 g, m.p. 134.5-137 ° C.
Príklad 120 8-{3-[4-(2-Acetoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-(3-pyridyl)-4H-l-benzopyrán g zlúčeniny z príkladu 59 a 0,32 g 4-dimetylaminopyridínu sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu. Pridá sa pomaly 0,15 ml acetylchloridu, teplota sa udržuje medzi 8 a 10 °C. Po 2 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 70 ml vody a extrahuje sa dichlórmetánom.Example 120 8- {3- [4- (2-Acetoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2- (3-pyridyl) -4H-1-benzopyran g Example 59 and 0.32 g of 4-dimethylaminopyridine are dissolved in 10 ml of dichloromethane. 0.15 ml of acetyl chloride is added slowly, maintaining the temperature between 8 and 10 ° C. After 2 hours at room temperature, the reaction mixture is poured into 70 ml of water and extracted with dichloromethane.
Organická vrstva sa premyje 5 % vodným síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Surová báza sa čisti rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 9 : 1, s nasledujúcou kryštalizáciou z acetónu. Výťažok: 0,74 g titulnej zlúčeniny, t.t. 120 až 123 °C.The organic layer was washed with 5% aqueous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The crude base was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: methanol 9: 1, followed by crystallization from acetone. Yield: 0.74 g of the title compound, m.p. Mp 120-123 ° C.
Príklad 121 8-{3-[4-(2-Metylaminokarbonyloxyfenyl)-l-piperazinyl]propylkarbamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyrán g zlúčeniny z príkladu 50 a 1,8 g mctylizokyanátu sa rozpustí v 30 ml suchého dimetylformamidu a mieša sa pri teplote miestnosti 24 hodín. Zmes sa zriedi vodou, mieša sa 2 hodiny a potom sa odsaje. Surová báza sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom : SN metanolickým amoniakom 100 : 3. Titulná zlúčenina sa topí pri 132 až 135 °C po kryštalizácii z etanolu.Example 121 8- {3- [4- (2-Methylaminocarbonyloxyphenyl) -1-piperazinyl] propylcarbamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran g of the compound of Example 50 and 1.8 g methyl isocyanate is dissolved in 30 ml of dry dimethylformamide and stirred at room temperature for 24 hours. The mixture was diluted with water, stirred for 2 hours and then filtered off with suction. The crude base was purified by flash chromatography on silica gel eluting with chloroform: SN methanolic ammonia 100: 3. The title compound melted at 132-135 ° C after crystallization from ethanol.
Príklad 122 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]propylkarbamoyl}-6-acetoxy-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-1 -benzopyránExample 122 8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -6-acetoxy-3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran
0,17 ml acetylchloridu sa prikvapká počas 5 minút za miešania pri 0 °C k roztoku 1 g zlúčeniny z príkladu 91 a 0,32 ml trietylamínu v 36 ml chloroformu. Po 2 hodinách miešania pri tej istej teplote sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom a vodou. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí sa dosucha vo vákuu. Kryštalizáciou zvyšku z acetonitrilu sa získa 0,8 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 148 až 149 °C.0.17 ml of acetyl chloride was added dropwise over 5 minutes at 0 ° C to a solution of 1 g of the compound of Example 91 and 0.32 ml of triethylamine in 36 ml of chloroform. After stirring at the same temperature for 2 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane and water. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. Crystallization of the residue from acetonitrile gave 0.8 g of the title compound, melting at 148-149 ° C.
Príklad 123Example 123
Metánsulfonát (R,S)-8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperaziny ljpropy Ikarbamoyl} -2,3 -díhydro-4-hydroxy-4H-1 -benzopyránu(R, S) -8- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2,3-dihydro-4-hydroxy-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Titulná zlúčenina sa pripraví ako je opísané v príklade 17, ale vychádza sa zo zlúčeniny z príkladu 87 miesto zlúčeniny z príkladu 1. Reakčná zmes sa zriedi s vodou a mieša sa 15 minút. Extrahuje sa etylacetátom. Obvyklým spracovaním sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie dichlórmetánom : : metanolom 95 : 5. Odparením spojených frakcií vo vákuu sa získa čistá báza, ktorá sa prevedie na metánsulfonát a kryštaluje z acetonitrilu, t.t. 172 až 175 °C.The title compound was prepared as described in Example 17, but starting from the compound of Example 87 instead of the compound of Example 1. The reaction mixture was diluted with water and stirred for 15 minutes. Extract with ethyl acetate. Conventional work-up yields the crude product which is purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol 95: 5. Mp 172-175 ° C.
Príklad 124 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]propylkarbamoyl}-2-(4-aminofenyl)-3-metyl-4-oxo-4H-1 -benzopyránExample 124 8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] propylcarbamoyl} -2- (4-aminophenyl) -3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran
2,22 g zlúčeniny z príkladu 113 a 0,56 g Raney-niklu v 96 ml etanolu a 4,8 ml kyseliny octovej sa hydrogenuje v Parrovej aparatúre (tlak vodíka = 1 atm) pri teplote miestnosti. Po 6 hodinách trepania sa katalyzátor odfiltruje. Filtrát sa zalkalizuje 3N hydroxidom sodným a zriedi sa vodou. Po 2 dňoch státia sa vyzrážaná zlúčenina odsaje, premyje sa vodou, suší a rekryštalizuje najskôr z etylacetátu a potom z etanolu, výťažok 1,5 g, t.t. 192 až 194 °C.2.22 g of the compound of Example 113 and 0.56 g of Raney-nickel in 96 ml of ethanol and 4.8 ml of acetic acid are hydrogenated in a Parr apparatus (hydrogen pressure = 1 atm) at room temperature. After shaking for 6 hours, the catalyst is filtered off. The filtrate was basified with 3N sodium hydroxide and diluted with water. After standing for 2 days, the precipitated compound is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized first from ethyl acetate and then from ethanol, yield 1.5 g, m.p. Mp 192-194 ° C.
Príklad 125 8-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-acetylaminofenyl)-3-metyl-4H-1 -benzopyránExample 125 8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (4-acetylaminophenyl) -3-methyl-4H-1-benzopyran
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 36, ale vychádza sa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 124 miesto zlúčeniny pripravenej v príklad 33. Čistenie sa uskutočňuje kryštalizáciou z 95% etanolu, t.t. 207 až 209 °C.The title compound was prepared according to the method described in Example 36, but starting from the compound prepared in Example 124 instead of the compound prepared in Example 33. Purification was performed by crystallization from 95% ethanol, m.p. Mp 207-209 ° C.
Príklad 126Example 126
Monohydrát dihydrochloridu 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-(4-hydroxyfenyl)-3-mety 1-4H-1 -benzopyTánu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2- (4-hydroxyphenyl) -3-methyl-4H-1-benzopylene monohydrate
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 86, ale s použitím medziproduktu CVII miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu, reakcie sa robia 14 hodín pri teplote okolia a s použitím hyxametylenfosforamidu ako ko-rozpúšťadla. Izolovaný dietylfosfonylester titulnej zlúčeniny sa hydrolyzuje alkalickým spracovaním s nasledujúcou neutralizáciou zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Surová báza sa extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou a odparí sa vo vákuu. Soľ sa pripraví prídavkom etanolického chlorovodíku k acetónovému roztoku bázy, odparením dosucha a premytím acetónom, t.t. 193 až 205 °C.The title compound was prepared according to the method described in Example 86 but using intermediate CVII instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran, reactions were carried out for 14 hours at ambient temperature and using hyxamethylene phosphoramide as co-solvent. The isolated diethylphosphonyl ester of the title compound is hydrolyzed by alkaline treatment followed by neutralization with dilute hydrochloric acid. The crude base was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and evaporated in vacuo. The salt is prepared by adding ethanolic hydrogen chloride to an acetone base solution, evaporating to dryness and washing with acetone, m.p. Mp 193-205 ° C.
Príklad 127Example 127
Monohydrát 8-{3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinl]-propylkarbamoyl}-2-fenyl-4,Nl,N4-trioxo-4H-l-benzopyránu8- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinl] -propylcarbamoyl} -2-phenyl-4, N1, N4-trioxo-4H-1-benzopyran monohydrate
0,32 ml 30 % peroxidu vodíka sa pridá k 0,8 g zlúčeniny z príkladu 107 v 15 ml kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri 50 °C 3 hodiny. K zmesi sa v troch podieloch pridá 0,48 ml 30 % peroxidu vodíka. Po ochladení sa zmes naleje do 240 ml vody, neutralizuje (pH 7) 5 % vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa chloroformom. Organická vrstva sa premyje vodou, suší bezvodým síranom sodným a odparením vo vákuu sa získa 0,18 g titulnej zlúčeniny, topiacej sa pri 172 až 175 °C po kryštalizácii z acetonitrilu.0.32 ml of 30% hydrogen peroxide was added to 0.8 g of the compound of Example 107 in 15 ml of acetic acid. The mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. 0.48 ml of 30% hydrogen peroxide was added to the mixture in three portions. After cooling, the mixture was poured into 240 ml of water, neutralized (pH 7) with 5% aqueous sodium bicarbonate, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo to give 0.18 g of the title compound, melting at 172-175 ° C after crystallization from acetonitrile.
Príklad 128 7-{3-[4-(2-Metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylkarbamoyl}-2-fenyl-benzo[b]furánExample 128 7- {3- [4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl] -propylcarbamoyl} -2-phenyl-benzo [b] furan
Titulná zlúčenina sa pripraví metódou opísanou v príklade 86, ale s použitím 7-karboxy-2-fenyl-benzo|b]foránu (pripravený ako je opísané v EP 0306226) miesto 8-karboxy-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu a reakcia sa robí 1,5 hodiny pri teplote okolia. Čistí sa kryštalizáciou z chloridu uhličitého, t.t. 132 až 136 °C.The title compound was prepared according to the method described in Example 86 but using 7-carboxy-2-phenyl-benzo [b] forane (prepared as described in EP 0306226) instead of 8-carboxy-4-oxo-2-phenyl-4H- of 1-benzopyran and the reaction was carried out at ambient temperature for 1.5 hours. Purified by crystallization from carbon tetrachloride, m.p. 132-136 ° C.
Príklad 129Example 129
Metánsulfonát 8-{N-metyl-3-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-propylsulfamoyl}-3-metyl-4-oxo-2-fenyl-4H-l-benzopyránu8- {N-Methyl-3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propylsulfamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-4H-1-benzopyran methanesulfonate
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
2,29 g medziproduktu VII sa po častiach pridá za miešania pri 0 °C k roztoku 1,5 g medziproduktu Cl a 0,95 trietylamínu v 30 ml chloroformu. Po 2 hodinách miešania pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, vodou a 0,5N hydroxidom sodným. Organická vrstva sa premyje vodou, suší sa bezvodým síranom sodným a odparí sa vo vákuu dosucha. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom : metanolom 96 : : 4. Odparením spojených frakcii vo vákuu sa získa čistá titulná zlúčenina ako báza. Prevedie sa obvyklým postupom na svoju metánsulfonátovú soľ, ktorá sa kryštaluje z etylacetátu a získa sa 2,75 g, topiaca sa pri 135 až 141 °C (rozkl.).2.29 g of intermediate VII were added portionwise with stirring at 0 ° C to a solution of 1.5 g of intermediate C1 and 0.95 of triethylamine in 30 ml of chloroform. After stirring at ambient temperature for 2 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane, water, and 0.5N sodium hydroxide. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with ethyl acetate: methanol 96: 4. Evaporation of the combined fractions in vacuo gave the pure title compound as a base. It was converted to its methanesulfonate salt by a conventional procedure, which was crystallized from ethyl acetate to give 2.75 g, melting at 135-141 ° C (dec.).
Príklad 130Example 130
Metánsulfonát 8-{N-metyl-4-[4-(2-metoxyfenyl)-l-piperaziny l]-buty lsu lfamoyl} -3 -metyl-4-oxo-2-feny 1-4H-1 -benzopyránu8- {N-Methyl-4- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -butylsulfamoyl} -3-methyl-4-oxo-2-phenyl-1-4H-1-benzopyran methanesulfonate
Titulná zlúčenina sa získa metódou opísanou v príklade 129, ale vychádza sa z medziproduktu CVIII miesto medziproduktu Cl. Kryštaluje sa z acetonitrilu, t.t. 173 až 175 °C.The title compound was obtained according to the method described in Example 129 but starting from intermediate CVIII instead of intermediate C1. Crystallized from acetonitrile, m.p. Mp 173-175 ° C.
Farmakologické údaje MetodikaPharmacological data Methodology
Samci krýs Sprague Dawley (Crl: CD'BR) s hmotnosťou 200 až 300 g, samice myší Albino Swiss (Crl: CD-1 (ICR) BR) s hmotnosťou 20 až 30 g a samci psov beagle (10 - 12 kg s hmotnosťou tela) boli získané od Charles River, Italy a Nossan (Correzzana, Milan, Taliansko). Zvieratá boli chované za voľného prístupu k potrave a vode a udržované do dňa pokusu v zosilnenom cykle svetlo-tma pri 22 až 24 °C.Male Sprague Dawley rats (Crl: CD'BR) weighing 200-300 g, female Albino Swiss mice (Crl: CD-1 (ICR) BR) weighing 20-30 g and male beagle dogs (10-12 kg body weight) ) were obtained from Charles River, Italy and Nossan (Correzzana, Milan, Italy). The animals were housed with free access to food and water and maintained up to the day of the experiment in an intensified light-dark cycle at 22-24 ° C.
Akútna toxicitaAcute toxicity
Akútna toxicita syntetizovaných zlúčenín bola hodnotená u samíc myší Albino Swiss po intraperitoneálnom a orálnom podaní. Štyri logaritmický stupňované dávky zlúčenín boli rozpustené alebo suspendované v 0,5 % Methocele a podané v objeme 10 ml/kg skupinám 4 myši/dávka. Mortalita bola zaznamenaná 7 dní po podaní. Hodnoty analýzy: LD50 hodnoty a ich predpokladané limity boli vypočítané podľa Weilovej metódy (Biometrics, 8. 249, 1952).The acute toxicity of the synthesized compounds was evaluated in female Albino Swiss mice after intraperitoneal and oral administration. Four log graded doses of the compounds were dissolved or suspended in 0.5% Methocel and administered in a volume of 10 ml / kg to groups of 4 mice / dose. Mortality was recorded 7 days after administration. Analysis values: LD 50 values and their predicted limits were calculated according to the Weil method (Biometrics, 8, 249, 1952).
Receptor-väzbové štúdie: -[3H]prazosin väzba (a] receptory)Receptor-binding studies: - [ 3 H] prazosin binding (s) receptors
Mozgové kôry krýs boli homogenizované v 50 objemoch pôvodnej vlhkej hmotnosti v ľadovo studenom 50 mM tris-HCl pufri pH 7,4. Homogenáty boli odstredené pri 48 000 x g po 10 minút a palety boli resuspendované v rovnakom objeme ľadovo studeného pufra, odstredené a ešte dvakrát resuspendované. Získané konečné pelety boli resuspendované v rovnakom objeme pufra a inkubované za podmienok uvedených ďalej v tabuľke.Rat cerebral cortex was homogenized in 50 volumes of original wet weight in ice-cold 50 mM tris-HCl buffer pH 7.4. The homogenates were centrifuged at 48,000 x g for 10 minutes and the pallets were resuspended in an equal volume of ice-cold buffer, centrifuged and resuspended twice more. The resulting final pellets were resuspended in an equal volume of buffer and incubated under the conditions shown in the table below.
Uvedené receptorové väzbové štúdie, ako i experimentálne hodnoty na psoch uvedené ďalej, hodnotia zlúčeniny podľa vynálezu ako cq-blokátory, t.j. v triede substácií široko používaných ako antihypertenzíva a anti-BPH činidlá. Pozri, napr. Frishman W. H. a kol., Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 a tam citované odkazy.Said receptor binding studies, as well as the experimental values in the dogs listed below, evaluate the compounds of the invention as cq -blockers, i. in a class of substances widely used as antihypertensives and anti-BPH agents. See, e.g. Frishman W. H. et al., Medical Clinics of N. America, 72, 427, 1988 and references cited therein.
-[3H]S-OH-DPAT väzba (5HT1A receptory)- [ 3 H] S -OH-DPAT binding (5HT 1A receptors)
Hippocampi krýs boli homogenizované v 50 objemoch pôvodnej vlhkej hmotnosti v ľadovo studenom 50 mM trisHCl pufri pH 7,4. Homogenáty boli odstreďované po 10 minútach a palety boli resuspendované v rovnakom objeme ľadovo studeného pufra, inkubované 10 minút pri 37 °C, odstredené a dvakrát resuspendované. Konečné získané pelety boli resuspendované v rovnakom objeme pufra a inkubované za podmienok uvedených ďalej v tabuľke.Hippocampi rats were homogenized in 50 volumes of original wet weight in ice-cold 50 mM TrisHCl buffer pH 7.4. The homogenates were centrifuged after 10 minutes and the pallets were resuspended in an equal volume of ice-cold buffer, incubated for 10 minutes at 37 ° C, centrifuged and resuspended twice. The final obtained pellets were resuspended in an equal volume of buffer and incubated under the conditions shown in the table below.
Tieto receptor väzbové štúdie slúžia na vyhodnotenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu ako ligandov pre 5HT1A receptor. Ako už bolo uvedené, zlúčeniny ktoré sú 5HT1A ligandy majú anxiolytické a antidepresívne účinky u zvierat a ľudí (Hamon M. a kol., Ann. N. Y. Acad. Sci., 114,1990; Traber I. a kol., T.I.P.S., 8,437,1987).These receptor binding studies serve to evaluate the compounds of the present invention as ligands for the 5HT 1A receptor. As noted, compounds that are 5HT 1A ligands have anxiolytic and antidepressant effects in animals and humans (Hamon M. et al., Ann. NY Acad. Sci., 114, 1990; Traber I. et al., TIPS, 8,437 , 1987).
Receptor väzbové štúdieReceptor binding studies
c.m.p. - surový membránový prípravok * = obsahujúci kyselinu askorbovú 1 % a pargyline 10 μΜ Inkubácie boli ukončené po vhodnej dobe (pozri tabuľka) rýchlou filtráciou cez filtre Whatman GF/B s použitím zariadenia na zber buniek Brandel. Filtre sa pemyjú dvakrát 15 ml ľadovo studeného pufra (pozri tabuľka). Rádioaktivita, ktorá sa zachytí na filtroch sa stanoví kvapalinovým scintačným počtom. Nešpecifická väzba, ktorá všeobecne činí 10 až 30 % bola hodnotená prídavkom vysokých koncentrácií špecifických vytesňovačov (pozri tabuľka). Všetky zlúčeniny na začiatku testovania v koncentrácii 1 x 10'6 M a za prítomnosti významnej vytesňujúcej aktivity, boli generované úplne kompetitívne krivky (zníženie koncentrácie na 10’uM) Všetky vzorky boli hodnotené trikrát.cmp - crude membrane preparation * = containing 1% ascorbic acid and 10 µg pargyline Incubations were terminated after a suitable time (see table) by rapid filtration through Whatman GF / B filters using a Brandel cell harvester. The filters are washed twice with 15 ml ice-cold buffer (see table). The radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintillation counting. Non-specific binding, which is generally 10 to 30%, was evaluated by adding high concentrations of specific displacers (see table). All compounds at the start of testing at a concentration of 1 x 10 -6 M and in the presence of significant displacement activity, completely competitive curves were generated (lowering the concentration to 10 ' at M). All samples were evaluated in triplicate.
Kompetitívne krivky boli vždy analyzované (na hodnotenie IC50 hodnôt) pomocou non linear eurve fitting Jogistickej rovnice podľa metódy opisovanej De Leanom a kol. (Am. J. Physiol., 235, E97, 1978), s použitím ALLFIT programu /dostupný od National Institutes of Health (N. I. H.) Bethesda, Maryland, USA/ pre IBM PC.Competitive curves were always analyzed (to evaluate IC 50 values) using non linear eurve fitting of the Yogistic equation according to the method described by De Lean et al. (Am. J. Physiol., 235, E97, 1978), using the ALLFIT program (available from the National Institutes of Health (NIH) of Bethesda, Maryland, USA) for IBM PC.
K -indukované kontrakcie prúžkov mechúra krýs:K -induced contractions of rat bladder strips:
Celý mechúr krysy bol odstránený a ihneď umiestnený do Krebsovho roztoku ohriateho na 37 °C. Z klenby mechúra boli narezané prúžky detrusor svalu (20 až 30 mm dlhé, 1 až 2 mm široké). Každý prúžok bol umiestnený do 10 ml orgánového kúpeľa a pripojený, za konštantné zaťaženie 1 g, k izometrickému meradlu napätia (DY-1, Basilej, Comerio, Varese, Taliansko). Kontrakcia bola zaznamenaná pomocou Basile 7070 polygrafov. Po 60 minútach ekvilibrácie boli prúžky vystavené 80 mM KC1 (konečná koncentrácia). Toto produkuje rýchlu fázovú kontrakciu nasledovanú pomalou a udržiavanou tonickou zložkou. Keď bola tonická koncentrácia stabilná, boli prúžky premyté a o 30 minút neskôr bola indukovanú nová kontrakcia. Po zaznamenaní dvoch alebo viacerých reprodukovaných ohlasov bola do kúpeľa pridaná jedna koncentrácia testovaných liečiv a o 30 minút neskôr bola indukovaná nová koncentrácia. Pokusné skupiny pozostávajúce z aspoň dvoch prí46The entire rat bladder was removed and immediately placed in a Krebs solution heated to 37 ° C. Strips of muscle detrusor (20 to 30 mm long, 1 to 2 mm wide) were cut from the bladder arch. Each strip was placed in a 10 ml organ bath and attached, under a constant load of 1 g, to an isometric voltage gauge (DY-1, Basel, Comerio, Varese, Italy). Contraction was recorded using Basile 7070 polygraphs. After 60 minutes of equilibration, the strips were exposed to 80 mM KCl (final concentration). This produces a rapid phase contraction followed by a slow and sustained tonic component. When the tonic concentration was stable, the strips were washed and 30 minutes later a new contraction was induced. After recording two or more reproduced responses, one concentration of test drugs was added to the bath and a new concentration was induced 30 minutes later. Experimental groups consisting of at least two primers
SK 280143 Β6 pravkov odobratých z rôznych zvierat pre každú koncentráciu testovaného liečiva. IC50 hodnoty inhibície kontrakcií indukovaných agonistom boli hodnotené lineárnou regresnou analýzou.Kov6 rulers taken from different animals for each test drug concentration. IC 50 values of inhibition of agonist-induced contractions were evaluated by linear regression analysis.
Vplyvy na uretrámu kontrakciu a krvný tlak u psovEffects on urethra contraction and blood pressure in dogs
Pokusy boli robené podľa metódy, ktorú opísal Imagawa a kol., (J. Pharmacol. Methods, 22, 103-111, 1989), s podstatnými modifikáciami, ktoré sú ďalej uvedené: dospelí samčí psov beagle s hmotnosťou 8 až 10 kg, boli anestetizované pentobarbitalom sodným (30 mg/kg i. v. a 2 mg/kg/h i.v.), intubované a spontánne ventilované vzduchom z miestnosti. Kvôli sledovaniu systémového krvného tlaku (BP) bol PE katéter zavedený do aortového ohybu cez pravú spoločnú arteria carotis.The experiments were performed according to the method described by Imagawa et al., (J. Pharmacol. Methods, 22, 103-111, 1989), with substantial modifications as follows: adult male beagle dogs weighing 8-10 kg were anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg / kg iv and 2 mg / kg / h iv), intubated and spontaneously ventilated from room air. To monitor systemic blood pressure (BP), a PE catheter was inserted into the aortic bend through the right common carotid artery.
Kolaterála ľavej femorálnej vény bola kanylovaná na iníuziu anestetika a pravá femorálna vena bola kanylovaná na podanie liečiv. Na intraarteriálnu (i. a.) injekciu noradrenalínu (NA) bol zavedený PE kateter do spodnej časti abdominálnej aorty' cez prevú extemálnu iliackú artériu. Takýmto postupom bol NA selektívne distribuovaný do spodného urinálneho traktu. Strednou laparotomiou boli obnažené močový mechúr a proximálna urethra. Kvôli zabráneniu neplnenia mechúra, boli kanylované dva uretery a moč bol odvádzaný preč. Kvôli zaznamenaniu prostatického uretrálneho tlaku bol Mikro-tip katéter (6 F) zavedený do mechúra cez extemálne uretrálne ústie a odstránený, keď bol prenášač tlaku umiestnený v prostatickej urethre. Ligatúra bola umiestnená medzi hrdlo mechúra a urethru na izolovanie tejto a vylúčenie akejkoľvek interakcie a mechúrom. Iná ligatúra bola vedená okolo Mikro-tip katéteru pri externom uretrálnom ústí, na zabezpečenie samostatného katéteru. Po čase stabilizácie nasledovala chirurgická procedúra (30 min.), v ktorej boli arteriálny a prosatatický uretrálny tlak kontinuálne monitorované ako bazálne hodnoty, i.a. podanie NA bolo uskutočňované v intervaloch 10 min.. Dávka NA bola zvolená tak, aby produkovala aspoň 100 % zvýšenie uretrálneho tlaku. Testované zlúčeniny boli podávané i.v. kumulatívnym spôsobom v intervaloch 15 až 20 minút medzi podaniami. I.a. injekcie NA boli opakované približne 5 min. po každom dávkovaní testovanej zlúčeniny. Krivky dávkovej odozvy boli konštruované spočítaním percentuálnej inhibície ku zvýšeniu v uretrálnom tlaku (indukované NA), a percentuálného poklesu v krvnom tlaku produkovanom testovanou zlúčeninou. ED25 pre diastolický krvný tlak ( dávka indukujúca 25 % zníženie) a ID50 (dávka, indukujúca 50 % inhibíciu NA-indukovaného zvýšenia v uretrálnom tlaku) boli spočítané pomocou regresnej analýzy.The left femoral vein collateral was cannulated to induce anesthetic and the right femoral vein was cannulated for drug administration. For intra-arterial (ia) injection of norepinephrine (NA), a PE catheter was inserted into the lower abdominal aorta via the predominant extemal iliac artery. By this procedure, NA was selectively distributed to the lower urinary tract. Bladder and proximal urethra were exposed by moderate laparotomy. To prevent bladder failure, two ureters were cannulated and urine was removed. To record the prostatic urethral pressure, a Micro-tip catheter (6F) was inserted into the bladder through the extemal urethral orifice and removed when the pressure transducer was placed in the prostatic urethra. The ligature was placed between the bladder and urethra throat to isolate this and eliminate any interaction with the bladder. Another ligature was guided around the Micro-tip catheter at the external urethral orifice to provide a separate catheter. The stabilization period was followed by a surgical procedure (30 min.) In which the arterial and prosatatic urethral pressure were continuously monitored as basal values, and the administration of NA was performed at 10 min intervals. The NA dose was selected to produce at least a 100% increase in urethral pressure. Test compounds were administered iv in a cumulative manner at intervals of 15 to 20 minutes between administrations. NA injections were repeated approximately 5 min. after each dosing of the test compound. Dose response curves were constructed by calculating the percentage inhibition to increase in urethral pressure (induced by NA), and the percentage decrease in blood pressure produced by the test compound. ED 25 for diastolic blood pressure (dose inducing 25% decrease) and ID 50 (dose inducing 50% inhibition of NA-induced increase in urethral pressure) were calculated by regression analysis.
VýsledkyThe results
Zlúčeniny pripravené v uvedených príkladoch boli testované uvedenými metódami a výsledky sú uvedené ďalej v tabuľke, spolu s porovnávacími výsledkami na použité referenčné štandardy. Zlúčeniny s receptorovou afinitou (IC50 hodnoty) nižšou ako asi 500 nM sa všeobecne považujú za majúce dobrú afinitu. Zlúčeniny s IC50 hodnotami menšími ako 100 nM sú všeobecne preferované.The compounds prepared in the examples were tested by the indicated methods and the results are shown in the table below, together with comparative results for the reference standards used. Compounds with receptor affinity (IC 50 values) of less than about 500 nM are generally considered to have good affinity. Compounds with IC 50 values less than 100 nM are generally preferred.
TABUťKA 1TABLE 1
TABUÉKA 1 POKRAČOVANIETABLE 1 CONTINUED
TABUĽKA IITABLE II
Účinky na uretrálnu kontraktilitu a krvný tlak psovEffects on urethral contractility and blood pressure of dogs
SK 280143 Β6SK 280143 Β6
Uretra: aktívna dávka v inhibícii 50 % noradrenalínom indukovanej kontrakcii uretryUretra: active dose in inhibition of 50% noradrenaline-induced urethral contraction
DBP: aktívna dávka pri znížení diastolického krvného tlaku 0 250 %DBP: active dose for lowering diastolic blood pressure 0 250%
DBP/uretra: pomer medzi aktívnymi dávkami (index selektivity) * neselektívny: podstatný vplyv ako na uretru, tak na DBPDBP / urethra: ratio between active doses (selectivity index) * non-selective: substantial influence on both urethra and DBP
Účinné množstvoEffective amount
Ďalej je uvedený návod na účinné orálne, parenterálne alebo intravenózne dávkové rozsahy, vyjadrené v ml/kg telesnej hmotnosti pre nasledujúce použitie:The following provides guidance on effective oral, parenteral or intravenous dosage ranges, expressed in ml / kg body weight, for the following uses:
a) V obštruktívnych poruchách spodného urinámeho traktua) In obstructive disorders of the lower urinary tract
c) Ako anxiolytika-antidepresanty:c) As anxiolytics-antidepressants:
všeobecne 0,01- 20 preferované 0,05- 5 najviac preferované**0,5generally 0.01-20 preferred 0.05-5 most preferred ** 0.5
d) Ako mechúrové spasmolytiká :d) As bladder spasmolytics:
všeobecne 0,01-20 preferované 0,02 -10 najviac preferované**2 ** Najpreferovanejšie hodnoty sa týkajú orálneho dávkovania. Intravenózne dávky by mali byť 10 až 100 krát nižšie.generally 0.01-20 preferred 0.02 -10 most preferred ** 2 ** The most preferred values are for oral dosing. Intravenous doses should be 10 to 100 times lower.
Medzi pacientov v prípade ošetrenia predloženými zlúčeninami taktiež patria ľudia, ktorý majú jeden alebo viacej symptómov depresie (ako je definované v Harrison's Principles of Intemal Medicíne, XII vyd., McGraw-Hill, Inc., str. 2124) alebo ľudia s úzkostnými symptómami (Harrison's supra, str. 2131-2134).Patients for treatment with the present compounds also include people who have one or more symptoms of depression (as defined in Harrison's Principles of Intemal Medicine, XII ed., McGraw-Hill, Inc., p. 2124) or people with anxiety symptoms ( Harrison's supra, pp. 2131-2134).
Selektívne použitie dávok, t.j. dávok, ktoré sú aktívne v spodnom urinámom trakte bez podstatného účinku na krvný tlak, závisí od jednotlivej použitej zlúčeniny, ale všeobecne môže byť podaný aj štvornásobok ED50 selektívnej zlúčeniny bez podstatného vplyvu na krvný tlak. Ďalšie prepracovanie a optimalizáciu dávok je možné uskutočniť rutinnými experimentami.Selective use dosages, i.e. dosages that are active in the lower urinary tract without a substantial effect on blood pressure, depend on the particular compound, but in general can be given four times the ED50 of a selective compound without substantially affecting the blood pressure. Further refinement and dose optimization can be accomplished by routine experimentation.
Aktívne zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané orálne, napríklad s imertným riedidlom alebo s používateľným nosičom, alebo môžu byť uzavreté v želatínových kapsuliach, alebo môžu byť zlisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podania môžu byť aktívne zlúčeniny podľa vynálezu inkorporované do prísad a použité vo forme tabliet, trochejov, kapsúl, elixíru, suspenzií, sirupov, oplátok, žuvačiek a podobne. Takéto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,5 % aktívnych zlúčenín, množstvo aktívnej zložky sa môže meniť v závislosti od určitej formy a môže obvykle byť medzi 5 % a asi 70 % hmotnosti jednotky. Množstvo aktívnej zlúčeniny v takýchto prípravkoch je také, že bude získaná vhodná dávka, aj keď požadovaná dávka môže byť získaná podaním viacerých dávkových foriem. Preferované prípravky a kompozície podľa vynálezu sa pripravia tak, že orálna dávková jednotková forma obsahuje medzi 1,0 až 300 miligramami aktívnej zlúčeniny.The active compounds of the invention may be administered orally, for example, with an inert diluent or a user carrier, or they may be enclosed in gelatin capsules, or they may be compressed into tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be incorporated into excipients and used in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like. Such formulations should contain at least 0.5% of the active compounds, the amount of active ingredient may vary depending on the form and may usually be between 5% and about 70% by weight of the unit. The amount of active compound in such formulations is such that a suitable dosage will be obtained, although the desired dosage may be obtained by administering multiple dosage forms. Preferred compositions and compositions of the invention are prepared so that the oral dosage unit form contains between 1.0 to 300 milligrams of active compound.
Tablety, pilulky, kapsuly, trocheje a podobne môžu taktiež napríklad obsahovať nasledujúce zložky: spojivo, ako je mikrokryštalická celulóza, tragantová guma alebo želatína; prísadu ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlo ako je kyselina alginová, Primogel, kukuričný škrob a podobne; lubrikant ako je stearát horečnatý alebo Sterotex; klzné činidlo ako je koloidný oxid kremičitý; sladidlo ako je sacharóza alebo sacharín je možné pridať rovnako tak, ako ochucovadlo, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Ak je dávkovacou jednotkovou formou kapsula, môže táto obsahovať, navyše k materiálom uvedeného typu, kvapalný nosič ako je mastný olej. Iné dávkovacie jednotkové formy môžu obsahovať ďalšie rôzne materiály, ktoré modifikujú fyzickú formu dávkovacej jednotky, napríklad ako sú poťahy. Tabletky alebo pilulky môžu byť potiahnuté cukrom, šelakom alebo inými enterickými poťahovými činidlami. Sirup môže obsahovať navyše k aktívnym zlúčeninám, sacharózu ako sladidlo a určité ochranné látky, farby, farbiace a ochucovanie činidlá. Materiály použité pri príprave týchto rôznych kompozícií by mali byť farmaceutický čisté a netoxické v použitých množstvách.Tablets, pills, capsules, troches and the like may also contain, for example, the following ingredients: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an additive such as starch or lactose, a disintegrant such as alginic acid, Primogel, corn starch, and the like; a lubricant such as magnesium stearate or Sterotex; a glidant such as colloidal silica; a sweetening agent such as sucrose or saccharin may be added as well as a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavoring. When the dosage unit form is a capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. Other dosage unit forms may contain other various materials which modify the physical form of the dosage unit, for example, as coatings. The tablets or pills may be coated with sugar, shellac, or other enteric coating agents. A syrup may contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetening agent and certain preservatives, dyes, coloring and flavoring agents. The materials used in the preparation of these various compositions should be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used.
Na účely parenterálneho terapeutického podania môžu byť aktívne zlúčeniny podľa vynálezu inkorporované do roztoku alebo suspenzie. Tieto prípravky by mali obsahovať aspoň 0,1 aktívnej zlúčeniny, ale toto množstvo sa môže meniť medzi 0,5 a asi 30 % ich hmotnosti. Množstvo aktívnej zlúčeniny v takýchto prípadoch je také, že bude získaná vhodná dávka. Preferované kompozície a prípravky podľa predloženého vynálezu sa pripravia tak, že parenterálna dávková jednotka obsahuje medzi 0,2 a 100 miligramami aktívnej zlúčeniny. Roztoky alebo suspenzie môžu taktiež obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo ako je voda pre injekcie, salinický roztok, fixované oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo iné syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá ako je benzylalkohol alebo metyl parabeny; antioxidanty ako je kyselina askorbová alebo siričitan sodný; chelatačné činidlá ako je kyselina etyléndiamintetraoctová; pufry ako sú acetáty alebo fosfáty a činidlá na úpravu tonicity ako je chlorid sodný alebo dextróza. Fľaštičky na parenterálnu násobnú dávkou môžu byť sklenené alebo z plastu.For the purpose of parenteral therapeutic administration, the active compounds of the invention may be incorporated into a solution or suspension. These preparations should contain at least 0.1 active compound, but this amount may vary between 0.5 and about 30% by weight thereof. The amount of active compound in such cases is such that a suitable dosage will be obtained. Preferred compositions and compositions of the present invention are prepared so that the parenteral dosage unit contains between 0.2 and 100 milligrams of active compound. The solutions or suspensions may also contain the following components: a sterile diluent such as water for injection, saline, fixed oils, polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium sulfite; chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers such as acetates or phosphates and agents for the adjustment of tonicity such as sodium chloride or dextrose. Parenteral multiple dose vials may be glass or plastic.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920408A IT1254469B (en) | 1992-02-25 | 1992-02-25 | BENZOPYRANIC AND BENZOTHIOPYRANIC DERIVATIVES |
| US07/888,775 US5403842A (en) | 1992-02-25 | 1992-05-26 | Benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| PCT/EP1993/000420 WO1993017007A1 (en) | 1992-02-25 | 1993-02-23 | Heterobicyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK100794A3 SK100794A3 (en) | 1995-04-12 |
| SK280143B6 true SK280143B6 (en) | 1999-09-10 |
Family
ID=26330842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1007-94A SK280143B6 (en) | 1992-02-25 | 1993-02-23 | Heterobicyclic compounds, method of their praparation, and pharmaceutical compositions them contaiing |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0558245A1 (en) |
| JP (1) | JPH069606A (en) |
| AU (2) | AU3629693A (en) |
| BG (1) | BG61946B1 (en) |
| CA (1) | CA2090156A1 (en) |
| CZ (1) | CZ205994A3 (en) |
| DZ (1) | DZ1666A1 (en) |
| EE (1) | EE03177B1 (en) |
| EG (1) | EG20333A (en) |
| FI (1) | FI943876A0 (en) |
| HR (1) | HRP930210A2 (en) |
| HU (1) | HUT72448A (en) |
| IL (1) | IL104824A (en) |
| LT (1) | LT3038B (en) |
| LV (1) | LV10099B (en) |
| MX (1) | MX9300977A (en) |
| NO (1) | NO943140D0 (en) |
| NZ (1) | NZ245995A (en) |
| PL (1) | PL175556B1 (en) |
| SG (1) | SG65570A1 (en) |
| SI (1) | SI9300094A (en) |
| SK (1) | SK280143B6 (en) |
| TW (1) | TW382628B (en) |
| WO (1) | WO1993017007A1 (en) |
| ZA (1) | ZA931278B (en) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9300312A (en) * | 1992-01-23 | 1993-07-31 | Pfizer | BENZOPYRANIC AND RELATED ANTAGONISTS OF LTB. |
| FR2689127B1 (en) * | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | NEWS 3 ', 5' -DITERTBUTYL-4'-HYDROXY FLAVONES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM. |
| IT1266582B1 (en) * | 1993-07-30 | 1997-01-09 | Recordati Chem Pharm | (DI) AZACYLO-HEXANIC AND DIAZACYLO-HEPTANIC DERIVATIVES |
| GB9317071D0 (en) * | 1993-08-17 | 1993-09-29 | Univ Strathclyde | Flavonoids |
| WO1995019345A1 (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nippon Shoji Kabushiki Kaisha | Diazacycloalkanealkylsulfonamide derivative |
| FR2717175B1 (en) * | 1994-03-11 | 1996-06-14 | Adir | New alkylaminoindane compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
| ES2101620B1 (en) * | 1994-03-18 | 1998-04-01 | Ferrer Int | NEW COMPOUND DERIVED FROM CHROMENE. |
| IL112764A0 (en) * | 1994-03-18 | 1995-05-26 | Ferrer Int | New chromene derivatives |
| ES2160158T3 (en) * | 1994-03-30 | 2001-11-01 | Zeria Pharm Co Ltd | DERIVATIVES OF 4-INDOL-1-IL BUTIRIC ACID, ITS PREPARATION AND ITS USE AS INHIBITORS OF ALFA1-ADRENERGIC RECEPTORS AND TESTOSTERONE 5ALFA-REDUCTASAS. |
| US5503843A (en) * | 1994-04-22 | 1996-04-02 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
| DE4425146A1 (en) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Use of heterocyclic compounds |
| GB9417135D0 (en) * | 1994-08-23 | 1994-10-12 | Medinnova S F | Method |
| WO1996026924A1 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Suntory Limited | Arylpiperidine and arylpiperazine derivatives and drugs containing the same |
| GB9507288D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Sod Conseils Rech Applic | Phenoxyethylamine derivatives with high affinity for 5-HT1A receptors |
| DE69612698T2 (en) * | 1995-06-09 | 2001-12-06 | Hoffmann La Roche | Pyrimidinedione, pyrimidintrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists |
| US5859014A (en) * | 1995-06-09 | 1999-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists |
| JPH0967367A (en) * | 1995-06-23 | 1997-03-11 | Suntory Ltd | Thiopyran derivative |
| WO1997014419A1 (en) * | 1995-10-20 | 1997-04-24 | Flora Inc. | Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents |
| IT1282705B1 (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Recordati Chem Pharm | USE OF 5-HT | A SEROTONINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE |
| US5990114A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-23 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence |
| FR2745815B1 (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-26 | Synthelabo | BENZOFURANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATIONS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME |
| EP0888324A1 (en) * | 1996-03-08 | 1999-01-07 | Synthelabo | 2-aminoethyl-benzofuran derivatives, preparation thereof and therapeutical use thereof |
| BR9711965A (en) * | 1996-08-22 | 1999-08-24 | Hoechst Marion Roussel Inc | Troponyl piperazines as selective dopamine d4 receptor ligands |
| CZ298217B6 (en) | 1997-05-12 | 2007-07-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aryl substituted piperazine, intermediate for its preparation and pharmaceutical composition in which the aryl substituted piperazine is comprised |
| AU2002300904B2 (en) * | 1997-05-12 | 2004-12-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Arylsubstituted piperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| WO1998055459A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Azwell Inc. | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof |
| WO1999003833A1 (en) * | 1997-07-15 | 1999-01-28 | Sankyo Company, Limited | Piperazine derivatives |
| US6306861B1 (en) | 1999-07-30 | 2001-10-23 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyrancecarboxamide derivatives |
| US6387909B1 (en) | 1999-07-30 | 2002-05-14 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Thienopyranecarboxamide derivatives |
| IT1313581B1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-09-09 | Recordati Chem Pharm | TIENOPIRANCARBOSSAMIDICI DERIVATIVES. |
| DE19941657A1 (en) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Cinnamic acid nitriles, process for their preparation and use |
| IT1314192B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-12-06 | Recordati Chem Pharm | BENZOPYRANIC DERIVATIVES |
| US6403594B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-06-11 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Benzopyran derivatives |
| JP2002113006A (en) | 2000-10-10 | 2002-04-16 | Toshiba Medical System Co Ltd | Method of setting for diagnostic apparatus, and diagnostic instrument |
| CN1150176C (en) | 2002-05-22 | 2004-05-19 | 上海医药工业研究院 | Aralkylone pipeazine derivative and its application |
| AU2003284984B2 (en) * | 2002-10-30 | 2008-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
| US8013006B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-09-06 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| MX2007000762A (en) | 2004-07-22 | 2007-04-02 | Ptc Therapeutics Inc | Thienopyridines for treating hepatitis c. |
| WO2006089053A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Wyeth | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| ES2517690T3 (en) * | 2008-09-29 | 2014-11-03 | Glaxosmithkline Llc | Quinazolinone, quinolone and related analogues such as sirtuin modulators |
| CZ304045B6 (en) | 2012-04-10 | 2013-09-04 | Univerzita Palackého | Use of copper complexes containing 2-phenyl-3-hydroxyquinolin-4(1H)-one and 1,10-phenanthroline derivatives for preparing medicaments intended for the treatment of tumor diseases |
| EP3414229B1 (en) | 2016-02-09 | 2021-06-16 | Pharmakea, Inc. | Quinolinone lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof |
| WO2020095912A1 (en) * | 2018-11-06 | 2020-05-14 | 第一三共株式会社 | Benzimidazole derivative |
| EP4058425A4 (en) * | 2019-11-11 | 2023-11-22 | Southwest Research Institute | Recrystallized hi-6 dimethylsulfate |
| TW202128675A (en) | 2019-12-06 | 2021-08-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels |
| US11827627B2 (en) | 2021-06-04 | 2023-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels |
| CA3237199A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
| CN115160279B (en) * | 2022-07-27 | 2023-11-24 | 中国药科大学 | Benzopyrone compounds, pharmaceutical compositions and uses |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2921070A (en) * | 1957-11-05 | 1960-01-12 | Recordati Lab Farmacologico S | Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid |
| GB1156973A (en) | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
| DE2123923A1 (en) * | 1971-05-14 | 1972-11-23 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Square bracket on omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl Square bracket on -pigerazine derivatives and process for their preparation |
| NZ200981A (en) | 1981-07-17 | 1984-10-19 | Recordati Chem Pharm | 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS60202872A (en) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Benzofuran derivative, its preparation, and hypotensive agent containing said derivative as active component |
| US4678787A (en) * | 1985-01-30 | 1987-07-07 | Warner-Lambert Company | 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs |
| JPS63139180A (en) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Carboxylic acid derivative |
| IL87451A0 (en) * | 1987-09-04 | 1989-01-31 | Tanabe Seiyaku Co | Benzofuran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5278174A (en) * | 1990-06-04 | 1994-01-11 | Scios Nova, Inc. | Sigma binding site agents |
-
1993
- 1993-02-22 EP EP93301264A patent/EP0558245A1/en not_active Withdrawn
- 1993-02-22 HR HR930210A patent/HRP930210A2/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-22 SG SG1996004802A patent/SG65570A1/en unknown
- 1993-02-23 WO PCT/EP1993/000420 patent/WO1993017007A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-02-23 MX MX9300977A patent/MX9300977A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 IL IL10482493A patent/IL104824A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 AU AU36296/93A patent/AU3629693A/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 SK SK1007-94A patent/SK280143B6/en unknown
- 1993-02-23 HU HU9402443A patent/HUT72448A/en unknown
- 1993-02-23 CA CA002090156A patent/CA2090156A1/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 CZ CZ942059A patent/CZ205994A3/en unknown
- 1993-02-23 PL PL93304889A patent/PL175556B1/en unknown
- 1993-02-24 LV LVP-93-136A patent/LV10099B/en unknown
- 1993-02-24 DZ DZ930019A patent/DZ1666A1/en active
- 1993-02-24 LT LTIP354A patent/LT3038B/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 ZA ZA931278A patent/ZA931278B/en unknown
- 1993-02-24 AU AU33773/93A patent/AU660067B2/en not_active Ceased
- 1993-02-25 JP JP5036605A patent/JPH069606A/en active Pending
- 1993-02-25 SI SI19939300094A patent/SI9300094A/en unknown
- 1993-02-25 NZ NZ245995A patent/NZ245995A/en unknown
- 1993-02-25 EG EG1193A patent/EG20333A/en active
- 1993-05-20 TW TW082103988A patent/TW382628B/en active
-
1994
- 1994-08-19 BG BG98990A patent/BG61946B1/en unknown
- 1994-08-23 FI FI943876A patent/FI943876A0/en unknown
- 1994-08-25 NO NO943140A patent/NO943140D0/en unknown
- 1994-11-10 EE EE9400374A patent/EE03177B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL104824A0 (en) | 1993-06-10 |
| SI9300094A (en) | 1993-09-30 |
| TW382628B (en) | 2000-02-21 |
| EE03177B1 (en) | 1999-04-15 |
| BG61946B1 (en) | 1998-10-30 |
| HU9402443D0 (en) | 1994-10-28 |
| AU3629693A (en) | 1993-09-13 |
| CA2090156A1 (en) | 1993-08-26 |
| EP0558245A1 (en) | 1993-09-01 |
| ZA931278B (en) | 1993-11-18 |
| MX9300977A (en) | 1993-12-01 |
| WO1993017007A1 (en) | 1993-09-02 |
| NZ245995A (en) | 1994-09-27 |
| PL175556B1 (en) | 1999-01-29 |
| LV10099B (en) | 1995-02-20 |
| CZ205994A3 (en) | 1995-02-15 |
| EG20333A (en) | 1998-10-31 |
| LT3038B (en) | 1994-09-25 |
| SK100794A3 (en) | 1995-04-12 |
| FI943876A (en) | 1994-08-23 |
| HRP930210A2 (en) | 1995-06-30 |
| NO943140L (en) | 1994-08-25 |
| AU660067B2 (en) | 1995-06-08 |
| AU3377393A (en) | 1993-08-26 |
| IL104824A (en) | 1999-12-22 |
| DZ1666A1 (en) | 2002-02-17 |
| JPH069606A (en) | 1994-01-18 |
| LTIP354A (en) | 1994-04-25 |
| HUT72448A (en) | 1996-04-29 |
| FI943876A0 (en) | 1994-08-23 |
| SG65570A1 (en) | 1999-06-22 |
| LV10099A (en) | 1994-05-10 |
| NO943140D0 (en) | 1994-08-25 |
| BG98990A (en) | 1995-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280143B6 (en) | Heterobicyclic compounds, method of their praparation, and pharmaceutical compositions them contaiing | |
| RU2128656C1 (en) | Heterobicyclic compound, pharmaceutical composition, methods of synthesis of heterobicyclic compound | |
| US5474994A (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A | |
| US5605896A (en) | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| CZ20032696A3 (en) | Thiohydantoins and their use when treating diabetes mellitus | |
| CZ288527B6 (en) | Benzofuran, benzothiophene, indole or indolizine derivatives process of their preparation, their use and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
| JPH09500883A (en) | Piperazine derivatives as α1A-adrenoceptor antagonists | |
| NZ199254A (en) | Pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SK2162003A3 (en) | Aminoalkylbenzoyl-benzofuran or benzothiophene derivatives, method for preparing same and compositions containing same | |
| FI62077B (en) | PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS PHENOXYETHYLPIPERIDINOPROPANOLDERIVAT | |
| AU2007275141A1 (en) | Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same | |
| PL152404B1 (en) | Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics | |
| FI95250B (en) | A process for the preparation of new therapeutically useful chromium derivatives | |
| HUT58323A (en) | Process for producing new chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU196177B (en) | Process for preparing novel indole-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| MX2007015070A (en) | Novel indoline compounds. | |
| US5547967A (en) | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0375560B1 (en) | Aryloxypropanolaminotetralines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2006527706A (en) | Indole derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| HU192090B (en) | Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| FI71733B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR PHARMACEUTICAL ACTIVATION 3,6-SUBSTITUTE-2-VINYL CHROMONER | |
| CS255856B2 (en) | Process for preparing alkylendiaryl derivatives | |
| FR2551753A2 (en) | 1,2,3-Benzotriazin-4-ones, process for preparing them and medicinal products containing them | |
| FR2468604A2 (en) | 2- (PYRIDYL-CYCLOPROPYL) SUBSTITUTED CHROMONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIALLERGIC |