SK279687B6 - Method for the production of transdermal therapeutic system for administrating buprenorphine onto the skin - Google Patents

Method for the production of transdermal therapeutic system for administrating buprenorphine onto the skin Download PDF

Info

Publication number
SK279687B6
SK279687B6 SK5598-90A SK559890A SK279687B6 SK 279687 B6 SK279687 B6 SK 279687B6 SK 559890 A SK559890 A SK 559890A SK 279687 B6 SK279687 B6 SK 279687B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
layer
buprenorphine
polymeric material
solvent
acid
Prior art date
Application number
SK5598-90A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Thomas Hille
Lothar Deurer
Hans-Rainer Hoffmann
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6394373&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279687(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co.Kg filed Critical Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co.Kg
Publication of SK279687B6 publication Critical patent/SK279687B6/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Abstract

A reservoir layer is prepared by homogenising mixture which contains 20 - 50 percent by weight of physiologically acceptable polymeric material, 0.1 - 30 percent by weight of plasticiser paying heed to selected polymeric material, 0.1 - 20 percent of buprenorphine base or its pharmaceutically acceptable salts and 0.1 - 30 percent by weight of solvent for the active substance base with at least one acid group added with a highly volatile solvent of buprenorphine base and is applied upon a backing layer or protective layer, subsequently the highly volatile solvent is removed.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka spôsobu výroby transdermálneho terapeutického systému (TTS), ktorý obsahuje ako aktívnu súčasť buprenorfín/17-(cyklopropylmetyl)-a-( 1,1 -dimetyletyl)-4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy-6-metoxy-a-metyl-6,14-etenomorfínan-7 -metanol/.The present invention relates to a process for the manufacture of a transdermal therapeutic system (TTS) comprising as active ingredient buprenorphine / 17- (cyclopropylmethyl) -α- (1,1-dimethylethyl) -4,5-epoxy-18,19-dihydro-3-hydroxy 6-methoxy-.alpha.-methyl-6,14-ethenorphinan-7-methanol).

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Buprenorfín je parciálne syntetický opiát, ktorého prednosť v porovnaní s inými zlúčeninami tejto triedy spočíva v jeho vyššej účinnosti. To znamená, že odstránenie bolesti u pacientov s rakovinou alebo nádorom s nepriaznivou diagnózou vo finálnom štádiu sa môže dosiahnuť s dennými dávkami približne 1 mg. Ale buprenorfín nerieši dva význačné problémy opiátov, a to potenciál narkománie a malú biopoužiteľnosť týchto látok pri perorálnej dávke. Tak napríklad biopoužiteľnosť týchto látok z gastrointestinálneho traktuje len približne 10 % a pri sublinguálnej aplikácii tiež len približne 30 %.Buprenorphine is a partially synthetic opioid whose advantage over other compounds of this class lies in its superior activity. That is, pain relief in end-stage cancer or tumor patients with adverse diagnosis can be achieved with daily doses of about 1 mg. However, buprenorphine does not solve two significant problems of opioids, namely the potential of drug abuse and the poor bioavailability of these substances at the oral dose. For example, the bioavailability of these substances from the gastrointestinal tract is only about 10%, and for sublingual administration only about 30%.

Pôvodná domnienka, že buprenorfín má malý potenciál narkománie, bola po jeho zavedení ako prostriedku, ktorý utišuje bolesť, korigovaná. Od toho času, kedy sa zistilo, že zneužívanie buprenorfínu ľuďmi závislými od drog stúpa, podlieha buprenorfín nemeckému ópiovému zákonu.The original assumption that buprenorphine has a low potential for drug abuse has been corrected following its introduction as a pain relieving agent. Since the abuse of buprenorphine by drug addicts has been found to increase, buprenorphine has been subject to German opium law.

Medzi odborníkmi sa síce predtý m zastávala téza, že k potenciálu narkománie liečiva prispieva forma lieku. To sa dá ľahko pri silno pôsobiacom analgetiku pri terapii extrémne veľkých bolestí dodatočne odvodiť.Although it has previously been argued among experts, the form of the drug contributes to the potential of drug abuse. This can easily be deduced in the case of a strong analgesic in the treatment of extremely severe pain.

Bezprostredne po aplikácii je hladina analgetika v krvi vyššia, ako je nutné, a vyvoláva eufórie, ale potom sa znižuje exponenciálne a dosahuje rýchlo hladiny v krvi, ktoré už bolesť úplne úspešne neodstraňujú. Kvôli svojim bolestiam začne pacient túžiť po ďalších dávkach, čím vzniká introgénne narkománia.Immediately after administration, the level of analgesic in the blood is higher than necessary and induces euphoria, but then decreases exponentially and rapidly reaches blood levels that no longer successfully remove the pain. Because of his pain, the patient begins to crave additional doses, resulting in introgenic drug abuse.

Trvalá infúzia by teda predstavovala pri buprenorfínc a iných silno účinných opiátov voľbu lieku, ktorou by sa zabránilo vzniku narkománie pri konštantnej hladine lieku v krvi.Thus, sustained infusion would be a drug choice for buprenorphines and other potent opioids to prevent drug abuse at a constant blood level of the drug.

Trvalá infúzia sa však nemôže uskutočňovať pri domácom liečení bez pomoci lekára, nemôže byť ani kontrolovaná a často vedie k zápalom na mieste vstupu kanyly.However, sustained infusion cannot be done with home treatment without the help of a doctor, nor can it be controlled and often leads to inflammations at the site of cannula entry.

Ani orálna depotná forma nemôže byť pri buprenorfíne vhodnou liekovou formou, pretože vzhľadom na malú biopoužiteľnosť pri orálnej aplikácii sa musí aplikovať v porovnaní s potrebnou intravenóznou dávkou asi desaťnásobné množstvo účinnej látky. Tu však spôsobuje buprenorfín ako parciálny antagonista opiátov veľké problémy, pretože dychovú depresiu, vyvolanú predávkovaním účinnej látky, nemožno terapeuticky zvládnuť dávkou antagonistu, napríklad nalorfínom, antidotom voleným pri otravách opiátmi. K predávkovaniu môže dôjsť, pretože udávaná perorálne biopoužiteľnosť buprenorfínu je síce 10 %, ale môže byť vyššia, pretože buprenorfín sa má dávať okruhu pacientov, u ktorých sa dá počítať s poruchami životných funkcií, takže po prvom prechode pečeňou môže zostať nemetabolizovaných viac ako 10 %.Also, the oral depot form cannot be a suitable dosage form for buprenorphine since, due to the poor bioavailability of oral administration, about 10 times the amount of active ingredient has to be administered compared to the required intravenous dose. Here, however, buprenorphine, as a partial opioid antagonist, is a major problem since respiratory depression caused by an overdose of the active agent cannot be managed therapeutically by the dose of the antagonist, for example, nalorphine, an antidote selected in opioid poisoning. Overdose may occur because the reported oral bioavailability of buprenorphine is 10%, but may be higher because buprenorphine is to be given to a group of patients who are expected to have vital signs, so that more than 10% may remain unmetabolised after the first liver passage. .

Okrem toho nie sú perorálne depotné formy v každom ohľade optimálne, ako to jasne ukazuje vývoj v posledných rokoch na trhu liečiv.In addition, the oral depot forms are not optimal in every respect, as is evident in recent years on the pharmaceutical market.

Generiká s rovnakým uvoľňovaním in vitro ako pri preparátoch ponúkaných originálov nemajú rovnakú účinnosť ako práve tieto originálne preparáty. To znamená, že môže dôjsť k nekontrolovateľnému uvoľňovaniu in vivo, a tým k predávkovaniu alebo poddávkovanie. Oboje je pri buprenorfíne obzvlášť ľahké. Ak dôjde k poddávakovaniu, trpí pacient silnými bolesťami. Ak dôjde k predávkovaniu, môže v najhoršom prípade dôjsť k dychovým depresiám so smrteľným dopadom, ktoré sa nedajú terapeuticky zvládnuť nalorfínom.Generics with the same in vitro release as the preparations of the originals offered do not have the same efficacy as these original preparations. This means that there may be uncontrolled release in vivo, and thus overdose or underdose. Both are particularly easy with buprenorphine. If underdosing occurs, the patient suffers from severe pain. In the event of an overdose, in the worst case, respiratory depression with fatal outcome can occur and cannot be managed therapeutically by nalorphine.

Zatiaľ sa nevenovala pozornosť tomu, že perorálna depotná forma, ktorá bola poškodená, a buprenorfín sa neuvoľňoval oneskorene, ale sa uvoľnil naraz ( v angličtine známe u odborníkov ako dosedumping), sa nemôže bezprostredne odstrániť z ľudského tela.So far, attention has not been paid to the fact that the oral depot form, which has been damaged, and buprenorphine was not released late but released at once (known in English as dosedumping) cannot be removed immediately from the human body.

Všetky až doteraz opísané výhrady proti liekovej forme uvoľňujúcej retardované buprenorfín, sa odstránia transdermálnymi terapeutickými systémami, pretože liek nie je nutné privádzať do tela pacienta kanylami, a preto môžu byť aplikované aj laikmi. Súčasne sa zaisťuje stály prívod liečiva podľa uvedeného poriadku, ktorý sa môže kedykoľvek prerušiť odtrhnutím systému. Transdermálny terapeutický systém sa teda javí pre buprenorfín ako forma liečiva s voľbou.All of the reservations so far described against the retarded buprenorphine releasing dosage form are removed by transdermal therapeutic systems since the drug does not need to be cannulated into the patient's body and can therefore also be administered by lay persons. At the same time, a constant supply of medicament is provided according to the above-mentioned order, which can be interrupted at any time by breaking the system. Thus, the transdermal therapeutic system appears to be a selectable drug for buprenorphine.

Naproti tomu ale existuje tá skutočnosť, že buprenorfín vzhľadom na svoju veľkú molekulovú hmotnosť (Mr = = 468) a predovšetkým však kvôli svojej vysokej teplote topenia a svojej mimoriadne malej rozpustnosti v bežných organických rozpúšťadlách a vo vode len výslovne ťažko preniká cez ľudskú kožu, pretože difúzia, ktorá je predpokladom na prenikanie cez ľudskú kožu, vyžaduje rozpustené látky. Rozpustnosť sa však nesmie zvýšiť tvorbou solí, pretože sa zásady v ionizovanej forme neresorbujú.On the other hand, because of its high molecular weight (M r = 468) and, in particular, because of its high melting point and its extremely low solubility in common organic solvents and water, buprenorphine is only difficult to penetrate through human skin, because diffusion, which is a prerequisite for penetration through human skin, requires dissolved substances. However, solubility must not be increased by salt formation, as bases do not resorb in ionized form.

Až dodnes sa nepodarilo priviesť buprenorfín v potrebnom množstve k resorpcii, aj keď z uvedených dôvodov predstavuje TTS pre túto látku tú najlepšiu liekovú formu.Until now, it has not been possible to bring buprenorphine in the required amount for resorption, although for the reasons stated above, TTS is the best dosage form for this substance.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Úlohou vynálezu je teda vytvorenie spôsobu výroby transdermálneho terapeutického systému, ktorý kontrolovateľné uvoľňuje v priebehu časového úseku minimálne 24 hodín buprenorfín alebo jeho farmaceutický znesiteľné soli a zaručuje, že sa buprenorfín počas skladovania vopred pripraveného transdermálneho terapeutického systému nijako podstatne nerozkladá a zaisťuje, aby buprenorfín prechádzajúci nedostatočne cez ľudskú kožu, prenikal touto v žiadanej miere in vivo.SUMMARY OF THE INVENTION It is therefore an object of the present invention to provide a process for the manufacture of a transdermal therapeutic system which releases controllable buprenorphine or pharmaceutically acceptable salts thereof over a period of at least 24 hours and ensures that buprenorphine does not degrade substantially during storage. through human skin, has penetrated this to the desired extent in vivo.

Táto úloha je podľa vynálezu prekvapivo vyriešená pomocou spôsobu výroby transdermálneho terapeutického systému na podávanie buprenorfínu na kožu, skladajúceho sa zo zadnej vrstvy neprepúšťajúcej účinnú látku, samolepiacej zásobníkovej vrstvy a znovu oddeliteľnej ochrannej vrstvy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na výrobu zásobníkovej vrstvy homogenizuje zmes skladajúca sa z 20 až 50 % hmotn. fyzilogicky neškodného polymémeho materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. zmäkčovadla, zvoleného podľa použitého polymémeho materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. bázy buprenorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a 0,1 až 30 % hmotn. rozpúšťadla bázy účinnej látky s aspoň jednou kyslou skupinou za prídavku ľahko prchajúceho rozpúšťadla bázy buprenorfínu a nanesie sa na zadnú vrstvu alebo na ochrannú vrstvu, na to sa ľahko prchavé rozpúšťadlo odstráni.This object is surprisingly solved according to the invention by a process for producing a transdermal therapeutic system for administering buprenorphine to the skin, consisting of an active substance-impermeable backing layer, a self-adhesive storage layer and a removable protective layer, which consists in homogenizing the production of the storage layer. % blend consisting of 20 to 50 wt. % physiologically harmless polymeric material, 0.1 to 30 wt. % of plasticizer, selected according to the polymeric material used, 0.1 to 20 wt. % of a buprenorphine base or a pharmaceutically acceptable salt thereof; of the active substance base with at least one acidic group with the addition of a easily volatile buprenorphine base solvent and applied to the backing layer or to the protective layer, for which the easily volatile solvent is removed.

V alternatívnom uskutočnení na výrobu zásobníkovej vrstvy, ktorá obsahuje 20 až 90 % hmotn. fyziologicky neškodného polymémeho materiálu, 0,1 až 30 % hmotn.In an alternative embodiment, for producing a container layer comprising 20 to 90 wt. % physiologically acceptable polymeric material, 0.1 to 30 wt.

zmäkčovadla, zvoleného podľa použitého polymémeho materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. bázy buprenorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí a 0,1 až 30 % hmotn.% of plasticizer, selected according to the polymeric material used, 0.1 to 20 wt. % of a buprenorphine base or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

rozpúšťadla bázy účinnej látky, sa najprv zmiešajú zložky kvapalného rozpúšťadla a zmäkčovadla, potom sa vnesie účinná látka buprenorfín a po jeho rozpustení sa pridá lepiaci roztok, vzniknutý rozpustením použitého polymémeho materiálu, a po homogenizácii sa lepiaci roztok, obsahujúci účinnú látku, nanesie na zadnú vrstvu a ľahko prchavé rozpúšťadlo sa odstráni.The solvent base of the active substance is first mixed with the components of the liquid solvent and the plasticizer, then the active substance buprenorphine is added and after dissolution the adhesive solution resulting from the dissolution of the polymeric material used is added. and the slightly volatile solvent is removed.

Podľa ďalšieho uskutočnenia sa lepiaci roztok, obsahujúci účinnú látku, nanesie po homogenizácii na ochrannú vrstvu a ľahko prchavé rozpúšťadlo sa odstráni.According to another embodiment, the adhesive solution containing the active ingredient is applied to the protective layer after homogenization and the readily volatile solvent is removed.

Lepiaci roztok, obsahujúci účinnú látku, sa môže ďalej naniesť na zadnú vrstvu, skladajúcu sa z ohybného alebo neohybného materiálu, výhodne na sendvič, skladajúci sa z fólie s naparenou hliníkovou vrstvou.The adhesive solution containing the active ingredient may further be applied to a backing layer consisting of a flexible or rigid material, preferably to a sandwich consisting of a foil with a steamed aluminum layer.

Zásobníková vrstva sa vyrobí s použitím polymémeho materiálu lineárneho styrén-butadién-styrénového blokového polyméru alebo styrén-izoprén-styrénového blokového polyméru.The container layer is made using a linear styrene-butadiene-styrene block polymer polymer or a styrene-isoprene-styrene block polymer polymer material.

V alternatívnom uskutočnení sa zásobníková vrstva vyrobí s použitím polymémeho materiálu, skladajúceho sa zo samosieťujúceho akrylového kopolyméru z 2-etylhexakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylovej a esteru titánchelátu alebo zosicťujúceho sa akrylátového kopolyméru z 2-etylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylovej.In an alternative embodiment, the container layer is made using a polymeric material consisting of a self-crosslinking acrylic copolymer of 2-ethylhexacrylate, vinyl acetate, acrylic acid and an ester of titanium chelate, or a crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, vinylacetyl acrylate, vinylacetate.

Zásobníková vrstva sa môže vyrobiť s použitím polymémeho materiálu, ku ktorému sa pridávajú polyméry na báze metakrylátov, výhodne kopoiymér na báze dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálnych esterov kyseliny metakrylovej alebo na báze metylesteru kyseliny metakrylovej a butylesteru kyseliny metakrylovej.The container layer can be made using a polymeric material to which polymers based on methacrylates, preferably a copolymer based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters or on the basis of methacrylic acid methyl ester and butyl methacrylate ester, are added.

Podľa ďalšieho uskutočnenia sa zásobníková vrstva vyrobí s použitím polymémeho materiálu, ku ktorému sa pridajú polyméry na báze hydrogenovanej kolofónie, výhodne jej metylesteru alebo glycerolesteru.According to another embodiment, the container layer is made using a polymeric material to which polymers based on hydrogenated rosin, preferably its methyl ester or glycerol ester, are added.

Zásobníková vrstva sa môže vyrobiť i s použitím polymémeho materiálu, ku ktorému sa pridá polyvinylprolidón alebo polyvinylalkohol.The container layer can also be made using a polymeric material to which polyvinylprolidone or polyvinyl alcohol is added.

Pri výrobe zásobníkovej vrstvy sa ako zmäkčovadlo použije dodekanol.Dodecanol is used as the plasticizer in the manufacture of the container layer.

Podľa ďalšieho variantu sa zásobníková vrstva vyrobí s použitím polyetoxylovaného glycerolu s CB/C10-etoxyskupinami, ktorých voľné hydroxylové skupiny sú čiastočne esterifikované kaprylovou/kaprínovou kyselinou ako zmäkčovadlom.In another variant, the reservoir layer comprises using a polyethoxylated glycerol with C B / C 10 -etoxyskupinami whose free hydroxyl groups are partially esterified with caprylic / capric acid as the plasticizer.

Ako rozpúšťadlo sa použije zlúčenina s minimálne jednou kyslou skupinou, výhodne monoester dikarboxylovej kyseliny, najmä výhodne metylester kyseliny glutárovej alebo adipovej.The solvent used is a compound having at least one acid group, preferably a monoester of a dicarboxylic acid, particularly preferably a methyl ester of glutaric or adipic acid.

Použitý roztok je tým viac prekvapujúci, že buprenorfín, ako už bolo uvedené, má v prípade, že je užívaný sublinguálne, biopoužiteľnosť len asi 50 %. Vzhľadom na to, že pri uvedenom spôsobe podávania sa prvý prechod pečeňou obíde, môže sa malá biopoužiteľnosť spätne odvodzovať len od nedostatočnej resorbovateľnosti látky sliznicou úst. Látka, ktorá však len ťažko prechádza mukózou úst, je ešte ťažšie prijímaná ľudskou kožou.The solution used is all the more surprising because buprenorphine, as already mentioned, has a bioavailability of only about 50% when used sublingually. Since the first hepatic route is bypassed in this mode of administration, the low bioavailability can only be inferred from the lack of resorbability of the substance through the mucous membrane of the mouth. However, a substance that is difficult to pass through the mucosa of the mouth is even more difficult to be absorbed by human skin.

Zadná vrstva, neprepúšťajúca pre účinnú látku, sa môže skladať z ohybného alebo neohybného materiálu. Látky, ktoré sa môžu používať na je výrobu, sú polyméme fólie alebo kovové fólie, ako napríklad hliníkové fólie, ktoré sa používajú buď samotné, alebo potiahnuté polymémym substrátom. Môžu sa používať aj textilné plošné útvary, keď zložky rezervoáru nemôžu kvôli svojej fyzikálnej povahe preniknúť cez tieto útvary. Pri výhodnej forme uskutočnenia je zadná vrstva tvorená sendvičom z fólie naparenej vrstvou hliníka.The backsheet, impermeable to the active substance, may consist of a flexible or rigid material. The substances that can be used in the manufacture thereof are polymeric foils or metal foils, such as aluminum foils, which are used either alone or coated with a polymeric substrate. Textile sheets may also be used when the components of the reservoir cannot, due to their physical nature, penetrate through these formations. In a preferred embodiment, the backsheet is formed by a sandwich of foil steamed with an aluminum layer.

Zásobníková vrstva pozostáva z polymémej matrice a účinnej látky, pričom polymérna matrica zaručuje sú držnosť systému. Skladá sa zo základného polyméru a prípadne zo zvyčajných prísad. Výber základného polyméru sa riadi chemickými a fyzikálnymi vlastnosťami buprenorfínu. Príkladom polymérov je kaučuk, syntetické homopolyméry podobné kaučuku, kopolyméru alebo blokové polyméry, estery kyseliny polyakrylovej a ich kopolyméry, polyuretány a silikóny. V zásade prichádzajú do úvahy všetky polyméry, ktoré sa môžu používať pri výrobe lepidiel citlivých na tlak a sú fyziologicky neškodné. Obzvlášť výhodné sú tie, ktoré sa skladajú z blokových polymérov na báze styrénu a 1,3-diénov, polyizobutylénov, polymérov na báze akrylátu a/alebo metakrylátu.The reservoir layer consists of a polymer matrix and the active ingredient, the polymer matrix guaranteeing the system's strength. It consists of a base polymer and optionally conventional additives. The choice of base polymer is governed by the chemical and physical properties of buprenorphine. Examples of polymers are rubber, synthetic rubber-like homopolymers, copolymers or block polymers, polyacrylic acid esters and copolymers thereof, polyurethanes and silicones. In principle, all polymers which can be used in the production of pressure-sensitive adhesives and which are physiologically harmless are suitable. Particularly preferred are those consisting of block polymers based on styrene and 1,3-dienes, polyisobutylenes, polymers based on acrylate and / or methacrylate.

Z blokových polymérov na báze styrénu a 1,3-diénov sa používajú najmä lineárne styrén-izoprénové alebo styrén-butadiénové blokové kopolyméry.Of the styrene-1,3-diene-based block polymers, in particular linear styrene-isoprene or styrene-butadiene block copolymers are used.

Ako polyméry na báze akrylátu sú výhodné samosieťujúce akrylátové kopolyméry z 2-etylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylovej so samosieťujúcimi, prípadne samonesieťujúcimi kopolymérmi akrylátu bez esterov titánchelátov.Preferred as acrylate-based polymers are self-crosslinking acrylate copolymers of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid with self-crosslinking or self-crosslinking acrylate copolymers without titanium chelate esters.

Ako polyméry, ktoré sa pridávajú k základnému polyméru, prichádzajú do úvahy polymetakryláty, estery hydrogenovanej kolofónie a polyvinylov.Suitable polymers to be added to the base polymer are polymethacrylates, esters of hydrogenated rosin and polyvinyl.

Ako metakryláty sú výhodné kopolyméry na báze dimetylaminoetylmetakrylátov a neutrálnych esterov kyseliny metakrylovej. Ako estery hydrogenovanej kolofónie sa výhodne používajú najmä ich metylester a glycerolestery. Ako polyvinyly sa používajú výhodne polyvinylpyrolidóny a polyvinylalkoholy.Preferred methacrylates are copolymers based on dimethylaminoethyl methacrylates and neutral methacrylic esters. The esters of hydrogenated rosin are preferably their methyl ester and glycerol esters. Preferred polyvinyls are polyvinylpyrrolidones and polyvinyl alcohols.

Druh zvyčajných prísad závisí od použitého polyméru; podľa svojej funkcie sa dajú rozdeliť napríklad na činidlá zvyšujúce lepivosť, stabilizátory, nosiče a plnivá. Fyziologicky neškodné látky prichádzajúce pre ne do úvahy sú odborníkom známe.The type of conventional additives depends on the polymer used; depending on their function, they can be divided, for example, into tackifiers, stabilizers, carriers and fillers. Physiologically acceptable substances which are suitable for them are known to those skilled in the art.

Podľa vynálezu sa ukázalo, že zmäkčovadlo je v spojení s rozpúšťadlom pre buprenorfín nevyhnutné, aby sa buprenorfín mohol používať transdermálne.According to the invention, it has been shown that a plasticizer is necessary in combination with a solvent for buprenorphine, so that buprenorphine can be used transdermally.

Voľba zmäkčovadla sa riadi podľa polyméru. Obzvlášť výhodné sú vyššie alkoholy, ako napríklad dodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselín, pričom alkoholovou zložkou môže byť i polyetoxylovaný alkohol.The choice of plasticizer depends on the polymer. Higher alcohols such as dodecanol, undecanol, octanol, carboxylic acid esters are particularly preferred, and the alcohol component may also be a polyethoxylated alcohol.

Diestery dikarboxylových kyselín sú napríklad di-n-butyladipát, ako aj triacylglyceroly, najmä triacylglyceroly kaprylových/kaprínových kyselín kokosového oleja so strednou dĺžkou reťazca. Ďalšie príklady vhodných zmäkčovadiel sú viacsýtne alkoholy, napríklad glycerol a 1,2-propándiol a i., ktoré sa môže éterifikovať polyetylénglykolmi.The dicarboxylic acid diesters are, for example, di-n-butyl adipate, as well as triacylglycerols, in particular medium chain length coconut / capric acid ciacyl triglycerides. Other examples of suitable plasticizers are polyhydric alcohols such as glycerol and 1,2-propanediol, etc., which can be etherified with polyethylene glycols.

Úloha rozpúšťadla bázy buprenorfmu je doložená príkladmi. Ukazujú, že rozpúšťadlo je bezpodmienečnou súčasťou receptúry. Kombinácie zmäkčovadlá/rozpúšťadlá podľa znenia vynálezu tvoria predpoklad priestupnosti buprenorfmu kožou.The role of the buprenorphine base solvent is exemplified. They show that the solvent is an essential part of the recipe. The emollient / solvent combinations of the present invention constitute a prerequisite for skin permeation of buprenorphine.

Ako rozpúšťadlá buprenorfmu v matrici prichádzajú do úvahy tie, ktoré majú aspoň jednu kyslú skupinu. Obzvlášť vhodné sú monoestery dikarboxylových kyselín, napríklad monometylglutarát a monometyladipát. V zásade prichádzajú do úvahy všetky kyseliny, ktoré rozpúšťajú dostatočne buprenorfín bez toho, aby došlo k úplnému vytvoreniu solí, pretože v tomto poslednom prípade sa nedá už počítať s priestupnosťou kožou.Suitable solvents for buprenorphine in the matrix are those having at least one acid group. Monoesters of dicarboxylic acids, for example monomethylglutarate and monomethyl adipate, are particularly suitable. In principle, all acids which dissolve buprenorphine sufficiently without salt formation are possible, since in the latter case skin permeability can no longer be envisaged.

Zásobníková vrstva má takú vlastnú lepivosť, že zaisťuje trvalý styk s kožou.The reservoir layer has such inherent stickiness that it ensures permanent skin contact.

Oddeliteľná ochranná vrstva, ktorá je v kontakte so zásobníkovou vrstvou a pred použitím sa odstráni, sa skladá napríklad z tých istých materiálov, ktoré sa použili na výrobu zadnej vrstvy, za predpokladu, že sa vytvorí oddeli3 teľne, napríklad spracovaním so silikónom. Iné oddeliteľné ochranné vrstvy sú napríklad polytetrafluóretylén, upravený papier, celofán, polyvinylchlorid a i. Ako sa laminát podľa vynálezu pred nanesením ochrannej vrstvy rozdelí na formáty zodpovedajúce terapii(náplasti), potom môžu mať formáty ochrannej vrstvy, ktorá sa má potom nanášať, presahujúce konce, pomocou ktorých sa dajú tiež ľahšie stiahnuť z náplasti.The release liner that is in contact with the reservoir layer and is removed prior to use consists, for example, of the same materials that were used to make the backing layer, provided that they are formed separably, for example by treatment with silicone. Other separable protective layers are, for example, polytetrafluoroethylene, treated paper, cellophane, polyvinyl chloride and the like. As the laminate of the invention is divided into formats corresponding to therapy (patches) prior to application of the protective layer, the formats of the protective layer to be applied thereafter may have protruding ends which can also be easily removed from the patch.

Transdermálny terapeutický systém podľa vynálezu sa vyrobí tak, že sa účinná látka zmieša homogénne so súčasťami adhézne lepiacej zásobníkovej vrstvy, prípadne sa s nimi zmieša v roztoku, a natrie sa na zadnú vrstvu neprepúšťajúce účinnú látku, potom sa prípadne odstráni rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlá. Nakoniec sa lepiaca vrstva vybaví vhodnou ochrannou vrstvou.The transdermal therapeutic system of the present invention is prepared by mixing the active ingredient homogeneously with the components of the adhesive-bonding reservoir layer, or mixing them in solution, and coating the active layer impermeable backsheet, optionally removing the solvent or solvents. Finally, the adhesive layer is provided with a suitable protective layer.

V zásade je možná i opačná cesta, pri ktorej sa roztok lepidla natrie na ochrannú vrstvu. Aj v tomto prípade sa odstráni rozpúšťadlo a potom sa prikryje zadnou vrstvou.In principle, an opposite way is also possible, in which the adhesive solution is coated onto the protective layer. In this case too, the solvent is removed and then covered with a backing layer.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Vynález je bližšie vysvetlený pomocou nasledujúcich príkladov:The invention is illustrated by the following examples:

Príklad 1Example 1

Za miešania sa zmieša po 10,0 g monometylesteru kyseliny glutárovej, butanónu a metanolu a 15,0 g 1-dodekanolu. Potom sa nanesie 10,0 g bázy buprenorfínu; mieša sa až po úplné rozpustenie tuhej látky (asi 30 minút, vizuálna kontrola). Potom sa za miešania pridá 133,0 g samosieťujúcich akrylátových kopolymérv z 2-etylhexylakrylátu, vinylacetátu a 48 % kyseliny akrylovej v zmesi rozpúšťadiel (etylacetát : heptán : izopropyalkohol : toluén : acetylacetón 37 : 26 : 26 : 4 : 1); homogenizuje sa. Potom sa za miešania infiltruje ešte 1,3 g alumíniumacetylacetonátu a mieša sa 3 hodiny pri izbovej teplote. Straty odparením sa vyrovnávajú.10.0 g of glutaric acid monomethyl ester, butanone and methanol and 15.0 g of 1-dodecanol are mixed with stirring. Then 10.0 g of buprenorphine base are applied; Stir until complete dissolution of the solid (about 30 minutes, visual inspection). 133.0 g of self-crosslinking acrylate copolymers of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and 48% acrylic acid in a solvent mixture (ethyl acetate: heptane: isopropyl alcohol: toluene: acetylacetone 37: 26: 26: 4: 1) are then added with stirring; homogenize. 1.3 g of aluminum acetyl acetonate are then infiltrated with stirring and stirred for 3 hours at room temperature. Evaporation losses are equalized.

Vznikne 189,3 g 52,8 % roztoku lepidla obsahujúceho účinnú látku, ktorá sa natrie 350 pm stierkou na aluminizovanú a silikonizovanú polyetylénovú fóliu. Potom sa rozpúšťadlo odstráni sušením pri 50 °C počas 30 minút, film lepidla sa zakryje 15 pm polyesterovou fóliou. Vhodnými rezacími nástrojmi sa vyreže plocha 16 cm2 a okraje sa odstránia orezaním. Uvedenie tohto a iných receptúr je v tabuľke; tam sú kontrolované uvoľnenia do fyziologického roztoku kuchynskej soli a sú tam uvedené aj uvoľnenia pomocou excizovanej kože hlodavcov.189.3 g of a 52.8% active substance-containing adhesive solution are obtained, which is coated with a 350 µm spatula on an aluminized and siliconized polyethylene film. Then the solvent is removed by drying at 50 ° C for 30 minutes, the adhesive film is covered with 15 µm polyester foil. 16 cm 2 is cut with suitable cutting tools and the edges are removed by trimming. This and other recipes are listed in the table; there are controlled releases into physiological saline solution and there are also releases by excised rodent skin.

Všetky ostatné príklady zodpovedajú schéme uvedenej pod príkladom 1. Najprv sa vždy zmiešajú kvapalné zložky, potom sa infiltruje zásada buprenorfínu. Po jej rozpustení sa prípadne pridá metakrylový kopolymér na báze dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálne estery kyseliny metakrylovej a po ich rozpustení sa pridá roztok lepidla. V nasledujúcej tabuľke sú uvedené súčasti receptúry po usušení. Pritom znamenajú:All other examples correspond to the scheme shown in Example 1. The liquid components are always mixed first, then the buprenorphine base is infiltrated. After dissolution, a methacrylic copolymer based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters is optionally added and after dissolution an adhesive solution is added. The following table shows the recipe components after drying. They mean:

akrylát: kopolymér akrylátu, skladajúci sa z 2-etylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylovej, poloester: monometylester kyseliny glutárovej (označený G), prípadne kyseliny adipovej (označený A),acrylate: a copolymer of acrylate consisting of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid, semi-ester: glutaric acid monomethyl ester (labeled G) or adipic acid (labeled A),

C.L.: polyetoxylovaný glycerol s Cs/C|o-etoxyskupinami, prísady polymérov : b : kopolymér zásaditého charakteru na báze dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálnych esterov kyseliny metakrylovej na báze metylesteru kyseliny metakrylovej abutylesteru kyseliny metakrylovej,CL: polyethoxylated glycerol with the C / C | o-ethoxy groups, plastic additive: b: copolymer of basic character based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic esters based on methacrylic acid methyl ester abutylesteru methacrylate,

PVP: polyvinylpyrolidónPVP: polyvinylpyrrolidone

Uvoľnenie in vitro sa stanovilo pri 37 °C v pretrepávanom vodnom kúpeli. Médium akceptora bolo 100 ml fyziologického roztoku kuchynskej soli, ktoré sa kompletne vymenilo po 2, 4 a 8 hodinách. Koncentrácie boli stanovené po 2, 4 a 8 a 24 hodinách pomocou HPLC. Penetrácia na koži myší sa merala na Francových difúznych bunkách.In vitro release was determined at 37 ° C in a shaking water bath. The acceptor medium was 100 ml of physiological saline solution, which was completely replaced after 2, 4 and 8 hours. Concentrations were determined after 2, 4, 8 and 24 hours by HPLC. Penetration on the skin of mice was measured on Franco's diffusion cells.

Krivky uvoľňovania podľa príkladu 1 sú znázornené na obr. 1 a 2.The release curves of Example 1 are shown in FIG. 1 and 2.

pri- akrylAt Dupre - poloe»t»j näkéov*- jríaada utoíms* p-n-tr4~ klad noríú dlo j&ljrB»m /a^/16 Bjrifoupri- acryrylAt Dupre - three pieces * - jríaada utoíms * p-n-tr4 - standard norms dlo j & ljrB »m / a ^ / 16 Bjrifou

X 24 h/ l»iou /«β/2,54 ob224 hX 24 h / l »iou /« β / 2,54 ob 2 24 h

I I 65 í 65 í io 4, io 4, 10 4 10 4 0 0 1-dodoka- 1-dodoka- L6,O-74,6 f L6, O-74.6 f 0,95 0.95 nol 15 4 nol 15 4 XX XX 65 t 65 t 10 Jt 10 Jt 10 4 10 4 0 0 G.L. 10 4 G. L. 10 4 5 > b. 5> b. 15,6-68 4 15,6-68 4 0,57 0.57 nx nx w > w> 10 í 10 í 10 t 10 t G G 1-lcdika- 1-lcdika- nol 10 5 nol 10 5 10 4 b 10 4 p 17,5-85 í 17,5-85 í 0,47 0.47 n n «0 í «0 í 10 4 10 4 10 4 10 4 G G G.L. 10 4 G. L. 10 4 10 t n 10 t n - - 0,92 0.92 T T 50 i 50 i 10 4 10 4 10 4 10 4 G G U.L. 10 ji Ai 10 her 20 l n 20 l n - - 0,71 0.71 TI TI 40 £ £ 40 10 4 10 4 10 $ 10 $ G G G.L. 20 G. L. 20 20 4 n 20 4 n - - 0,56 0.56 TII TII 50 * 50 * 10 4 10 4 - - G.l. 20 t G. L. 20 t 20 4 n 20 4 n - - 0,09 0.09 ΤΠΙ ΤΠΙ 80 80 10 4 10 4 5 4 5 4 G G G.l. 5 * G. L. 5 * - - - - 0,28 0.28 n n «7,5 > «7.5> 10 4 10 4 10 4 10 4 G G G.l. 10 4 G. L. 10 4 m 2,5 m 2,5 4 - 4 - 0,78 0.78 X X 65 Í 65 Í 10 4 10 4 10 4 10 4 G G G.L. 10 4 G. L. 10 4 5 4b 5 4b - - 0,44 0.44 n n 65 * 65 * 10 4 10 4 10 f 10 f G G l-dodtka- l-dodtka- 5 4b 5 4b 14,6-77.3 í 14,6-77.3 í 0,01 0.01 nol 10 4 nol 10 4 xn xn 75 t 75 t 10 4 10 4 10 f 10 f G G - - 5 0 5 0 - - 0,22 0.22 ΧΠΙ ΧΠΙ 70 í 70 í 10 4 10 4 2.5 2.5 4 4 Q l-dadoka- Q l-dadoka- nol 17,5 4 - nol 17,5 4 - - - 0.48 12:48 XXT XTT 60 + 60 + 10 4 10 4 - - l-doAtké- l-doAtké- nol 10 4 nol 10 4 - - - - 0,11 0.11 XV XV 72,5 t 72,5 t 10 i 10 i 2,5 2.5 4 4 a l-dcd«ka- and l-dcd «ka- nol 10 4 nol 10 4 5 f b 5 f b - - 0,51 0.51 xri XRI 65 i 65 i w 4 w 4 5 f 5 f G G l-dodeka- l-dodeca- 0,4 0.4 nol 15 + nol 15 + 5 4b 5 4b - - XTII XTII 65 > 65> 10 4 10 4 - - 1-dodoka- 1-dodoka- nol 20 nol 20 5 4 b 5 4 p 0,1 0.1 XTIII XTIII 70 i 70 i 10 4 10 4 10 % e 10% e 1-dodoka- 1-dodoka- nol 10 4 nol 10 4 - - 13,6-65 f 13,6-65 f 0,84 0.84 XIX XIX 60 0 60 0 10 i 10 i 10 4 G 10 4 G 1-dodaka- 1-dodaka- nol 10 4 nol 10 4 10 4 n 10 4 n 15,3- 68 f 15.3-68 f 0,94 0.94 XX XX 70 í 70 í 10 4, 10 4, 10 $ G 10 $ G 1-dodeka- 1-dodeca- cól 15 4 cól 15 4 - - 14.6-66,6 4 14.6-66,6 4 0,64 0.64 XXI XXI 65 Ý 65 Ý 10 t 10 t 10 G 10 G L-dod-ka- L-dod-ka- nol 15 4 nol 15 4 - - 16,5-73,1 ŕ 16,5-73,1 o,85 about 85

Interpretácia výsledkov in vitroInterpretation of in vitro results

Príklady VII, XIV a XVII dokazujú nutnosť prostriedku napomáhajúceho rozpúšťaniu s minimálne jednou kyslou skupinou zapracovanou do transdermálnych systémov, pretože bez takého prostriedku napomáhajúceho rozpúšťaniu sa drasticky znižuje penetrácia in vitro. Penetrácia in vitro sa pri všetkých troch príkladoch pohybuje okolo 0,1 mg/2,54 cm2 x hod. Súčasne ukazujú príklady I a XXI, že pre pentráciu in vitro nehrá prakticky žiadnu úlohu to, že sa použije monometylester kyseliny glutárovej alebo kyseliny adipovej. Príklad XII slúži ako doklad toho, že sa okrem prostriedku, ktorý uľahčuje rozpúšťanie, musí ešte použiť zmäkčovadlo, pretože bez neho je pentrácia in vitro svojimi 0,22 mg/2,54 cm2 x 24 hod. len trochu nad penetráciou in vitro systémov bez prostriedku uľahčujúceho rozpúšťanie.Examples VII, XIV and XVII demonstrate the need for a dissolution aid with at least one acid group incorporated into the transdermal systems, since without such a dissolution aid, penetration in vitro is drastically reduced. In vitro penetration in all three examples is about 0.1 mg / 2.54 cm 2 x hr. At the same time, Examples I and XXI show that virtually no role for the in vitro pentation is that glutaric acid or adipic acid monomethyl ester is used. Example XII serves as evidence that a plasticizer must be used in addition to the dissolution facilitator, since without it the in vitro pentration is 0.22 mg / 2.54 cm 2 x 24 hr. just a little above the penetration of in vitro systems without a dissolution aid.

Príklady XIV, XVIII, XX a XVIII slúžia na skúšanie vplyvu kvantity poloesterov na pentráciu in vitro; v tomto poradí bol podiel poloesterov zvyšovaný od 0 % cez 2,5 % a 5 % na 10 %. Tým sa zvyšovala penetrácia in vitro na koži myší od 0,1 cez 0,48 a 0,64 na 0,84 mg/2,54 cm2 x 24 hod. Po prídavku poloesterov je vzrast penetrácie in vitro približne lineárny. To je reprodukované na nasledujúcom obrázku 3.Examples XIV, XVIII, XX and XVIII serve to examine the effect of the quantity of semi-esters on in vitro pentration; respectively, the proportion of semi-esters increased from 0% to 2.5% and 5% to 10%. This increased the in vitro penetration on the skin of mice from 0.1 through 0.48 and 0.64 to 0.84 mg / 2.54 cm 2 x 24 h. Following the addition of the semi-esters, the increase in in vitro penetration is approximately linear. This is reproduced in Figure 3 below.

Porovnanie príkladov X a XI ukazuje, že 1-dodekanol je ako zmäkčovadlo výhodný. Ostatné príklady ukazujú, ako pôsobia prísady polymérov na penetráciu in vitro, preto4A comparison of Examples X and XI shows that 1-dodecanol is preferred as a plasticizer. The other examples show the effect of polymer additions on in vitro penetration, therefore4

SK 279687 Β6 že prísada týchto látok je nutná, aby sa zaručilo vytvorenie filmu, lepivosť, adhézia a kohézia.That the addition of these substances is necessary in order to guarantee film formation, tackiness, adhesion and cohesion.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Spôsob výroby trandermálneho terapeutického systému na podávanie buprenorfinu na kožu, skladajúci sa zo zadnej vrstvy neprepúšťajúcej účinnú látku, samolepiacej zásobníkovej vrstvy a opäť oddeliteľnej ochrannej vrstvy, vyznačujúci sa tým, že sa na výrobu zásobníkovej vrstvy homogenizuje zmes skladajúca sa z 20 až 90 % hmotn. fyziologicky neškodného polymémeho materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. zmäkčovadlá, 0,1 až 20 % hmotn. bázy buprenorfinu alebo jeho ťarmaceuticky prijateľnej soli a 0,1 až 30 % hmotn. rozpúšťadla bázy účinnej látky za prísady ľahko prchajúceho rozpúšťadla bázy buprenorfínu a nanesie sa na zadnú vrstvu alebo na ochrannú vrstvu, potom sa ľahko prchajúce rozpúšťadlo odstráni.A process for the manufacture of a trandermal therapeutic system for administering buprenorphine to the skin, comprising an active substance-impermeable backing layer, a self-adhesive reservoir layer and a removable protective layer, characterized in that a blend of 20 to 90% weight. % physiologically acceptable polymeric material, 0.1 to 30 wt. % plasticizers, 0.1 to 20 wt. % of a buprenorphine base or a pharmaceutically acceptable salt thereof; of the active ingredient base with the addition of a slightly volatile buprenorphine base solvent and applied to the backing or protective layer, then the easily volatile solvent is removed. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že na výrobu zásobníkovej vrstvy, ktorá obsahuje 20 až 90 % hmotn. polymémeho materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. zmäkčovadlá, 0,1 až 20 % hmotn. bázy buprenorfinu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí a 0,1 až 30 % hmotn. rozpúšťadla bázy účinnej látky, sa najskôr zmiešajú zložky kvapalného rozpúšťadla a zmäkčovadlá, potom sa vnesie účinná látka buprenorfin a po jeho rozpustení sa pridá lepiaci roztok a po homogenizácii sa lepiaci roztok obsahujúci účinnú látku nanesie na zadnú vrstvu a ľahko prchavé rozpúšťadlo sa odstráni.A process according to claim 1, characterized in that for producing a container layer comprising 20 to 90 wt. % polymeric material, 0.1 to 30 wt. % plasticizers, 0.1 to 20 wt. % of a buprenorphine base or a pharmaceutically acceptable salt thereof; For example, the active ingredient buprenorphine is added and, after dissolution, the adhesive solution is added and, after homogenization, the active agent-containing adhesive solution is applied to the backing layer and the easily volatile solvent is removed. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa lepiaci roztok obsahujúci účinnú látku nanesie na zadnú vrstvu skladajúcu sa z ohybného alebo neohybného materiálu, výhodne na sendvič skladajúci sa z ťólie s naparenou hliníkovou vrstvou.Method according to claim 1, characterized in that the active substance-containing adhesive solution is applied to a backing layer consisting of a flexible or rigid material, preferably to a sandwich consisting of a vapor-coated aluminum layer. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zásobníková vrstva vyrobí pri použití polymémeho materiálu z lineárneho styrén-butadién-styrénového blokového polyméru alebo styrén-izoprén-styrénového blokového polyméru.The method of claim 1, wherein the container layer is made using a linear styrene-butadiene-styrene block polymer or a styrene-isoprene-styrene block polymer using a polymer material. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zásobníková vrstva vyrobí pri použití polymémeho materiálu zo samosieťujúceho akrylového kopolyméru z 2-etylhexakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylovej a esteru titánchelátu alebo nezosieťujúceho akrylátového kopolyméru z 2-etylhexakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylovej.The process of claim 1, wherein the container layer is made using a polymeric material of a self-crosslinking acrylic copolymer of 2-ethylhexacrylate, vinyl acetate, acrylic acid and an ester of titanium chelate, or a non-crosslinking acrylate copolymer of 2-ethylhexacrylate, acrylic. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zásobníková vrstva vyrobí pri použití polymémeho materiálu, ku ktorému sa pridávajú polyméry na báze metakrylátov, výhodne kopolymér na báze dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálnych esterov kyseliny metakrylovej alebo na báze metylesteru kyseliny metakrylovej a butylesteru kyseliny metakrylovej.Method according to claim 1, characterized in that the container layer is produced using a polymeric material to which polymers based on methacrylates, preferably a copolymer based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters or on the basis of methacrylic acid methyl ester and butyl ester, are added. methacrylic acid. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zásobníková vrstva vyrobí pri použití polymémeho materiálu, ku ktorému sa pridajú polyméry na báze hydrogenovanej kolofónie, výhodne jej metylesteru alebo glycerolesteru.Method according to claim 1, characterized in that the container layer is produced using a polymeric material to which polymers based on hydrogenated rosin, preferably its methyl ester or glycerol ester, are added. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zásobníková vrstva vyrobí pri použití dodekanolu ako zmäkčovadlá.8. The method of claim 1, wherein the reservoir layer is produced using dodecanol as a plasticizer. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zásobníková vrstva vyrobí pri použití polyetoxylovaného glycerolu s C8/C]0-etoxyskupinami, ktorých voľné hydroxylové skupiny sú čiastočne esterifikované kyselinou kaprylovou/kaprínovou ako zmäkčovadlom.9. The method according to claim 1, characterized in characterized in that the reservoir layer comprises the use of polyethoxylated glycerol with C8 / C] 0 -etoxyskupinami whose free hydroxyl groups are partially esterified with caprylic / capric acid as the plasticizer. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako rozpúšťadlo na buprenorfin použije zlúčenina s minimálne jednou kyslou skupinou, výhodne monoester dikarboxylovej kyseliny, obzvlášť výhodne metylester kyseliny glutárovej alebo adipovej.The process according to claim 1, characterized in that a compound with at least one acid group, preferably a dicarboxylic acid monoester, particularly preferably glutaric or adipic acid methyl ester, is used as the solvent for buprenorphine.
SK5598-90A 1989-11-29 1990-11-13 Method for the production of transdermal therapeutic system for administrating buprenorphine onto the skin SK279687B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3939376A DE3939376C1 (en) 1989-11-29 1989-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279687B6 true SK279687B6 (en) 1999-02-11

Family

ID=6394373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5598-90A SK279687B6 (en) 1989-11-29 1990-11-13 Method for the production of transdermal therapeutic system for administrating buprenorphine onto the skin

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0430019B1 (en)
JP (1) JPH0818984B2 (en)
KR (1) KR950015061B1 (en)
AT (1) ATE135205T1 (en)
AU (1) AU632182B2 (en)
CA (1) CA2030178C (en)
CZ (1) CZ282557B6 (en)
DE (2) DE3939376C1 (en)
DK (1) DK0430019T3 (en)
ES (1) ES2086353T3 (en)
FI (1) FI100379B (en)
GR (1) GR3020177T3 (en)
HR (1) HRP930675B1 (en)
HU (1) HU206266B (en)
IE (1) IE73247B1 (en)
IL (1) IL96243A (en)
MY (1) MY105347A (en)
NO (1) NO303107B1 (en)
NZ (1) NZ236191A (en)
PL (1) PL165396B1 (en)
PT (1) PT96028B (en)
SI (1) SI9012260B (en)
SK (1) SK279687B6 (en)
YU (1) YU47956B (en)
ZA (1) ZA909544B (en)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
DE4446600A1 (en) * 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal absorption of active ingredients from supercooled melts
US6344211B1 (en) 1994-12-24 2002-02-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal absorption of active substances from subcooled melts
JPH1036265A (en) * 1996-07-19 1998-02-10 Nitto Denko Corp Buprenorphine percutaneous absorption preparation
DE19705138A1 (en) * 1997-02-11 1998-08-13 Lohmann Therapie Syst Lts Stretchy transdermal therapeutic system
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DE19738855C2 (en) 1997-09-05 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with adhesive reservoir layer and unidirectional elastic back layer
DE19828273B4 (en) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing hormones and crystallization inhibitors
DE19850517B4 (en) 1998-11-03 2004-02-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Use of an active substance-containing transdermal therapeutic system in a combined treatment with and without ultrasound
DE19901085C2 (en) * 1999-01-14 2003-12-18 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with a self-adhesive matrix containing organic acid addition salts of morphine or morphine type alkaloids
DE19923551A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmaceutical preparation with the active ingredient diamorphine and its use in a method for treating opiate addiction
DE10056012A1 (en) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Carrier material for medical applications, preferably for transdermal therapeutic system, has aluminum film between carrier and self-adhesive coating
DE10056014A1 (en) * 2000-11-11 2002-05-16 Beiersdorf Ag Laminated plaster with active substance, used as transdermal therapeutic system, has impermeable barrier layer on side away from skin and separable carrier layer with adhesive on side towards skin
JP4194277B2 (en) 2002-01-25 2008-12-10 久光製薬株式会社 Method for producing pressure-sensitive adhesive molded body mainly composed of crosslinked polymer
DE10237057A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-25 Grünenthal GmbH Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential
DK1526848T3 (en) * 2002-08-09 2007-10-22 Gruenenthal Gmbh Opiod receptor antagonists in transdermal systems with buprenorphine
MXPA05010450A (en) 2003-03-31 2005-11-04 Titan Pharmaceuticals Inc Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist.
BRPI0412931A (en) * 2003-07-25 2006-09-26 Euro Celtique Sa addiction suppression treatment
DE102004009903A1 (en) 2004-02-26 2005-09-22 Grünenthal GmbH Patch with reduced skin irritation
EP1743638A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds
DE102006057083A1 (en) 2005-12-05 2007-06-28 Lg Electronics Inc. Lighting device for a refrigerator
DE102006054731B4 (en) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administration of the active ingredient buprenorphine and use thereof in pain therapy
DK2640389T3 (en) * 2010-11-17 2015-03-09 Hexal Ag Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
DE102011076653A1 (en) 2011-05-27 2012-11-29 Acino Ag Transdermal therapeutic system containing buprenorphine and an alpha hydroxy acid
CN104114161A (en) 2011-12-12 2014-10-22 Lts勒曼治疗***股份公司 Transdermal delivery system comprising buprenorphine
DE102012000369A1 (en) 2012-01-11 2013-07-11 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system with cholinesterase inhibitor
WO2014195352A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system
DE102014013448A1 (en) 2014-09-16 2016-03-17 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
US9656441B2 (en) 2015-01-08 2017-05-23 Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) Transdermal patch
EP3067050A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Acino AG Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers
CN109045341A (en) * 2018-05-07 2018-12-21 武汉兴嘉业堂医疗科技发展有限公司 A kind of promoting blood circulation and stopping pain pressure sensitive adhesive and preparation method thereof, application

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
JPS60123417A (en) * 1983-12-07 1985-07-02 Nitto Electric Ind Co Ltd Drug delivery member
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
DE3634016A1 (en) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg AREA-BASED THERAPEUTIC SYSTEM, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND ITS USE
JPS632533A (en) * 1986-06-23 1988-01-07 Yamakawa Sangyo Kk Molded sand for precision casting
CH672888A5 (en) * 1986-11-07 1990-01-15 Mepha Ag
ES2036670T3 (en) * 1987-03-09 1993-06-01 Alza Corporation COMPOSITION TO PREVENT A CONTACT ALLERGY BY SIMULTANEOUS ADMINISTRATION OF A CORTICOESTEROID WITH A SENSITIZING PHARMACY.
EP0375689B1 (en) * 1987-06-01 1992-08-12 Warner-Lambert Company A pharmaceutical composition adapted for transdermal delivery of an opoid drug.
DE3843237A1 (en) * 1988-12-22 1990-07-05 Lohmann Therapie Syst Lts TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM WITH AN ANTIADIPOSITUM AS AN ACTIVE INGREDIENT

Also Published As

Publication number Publication date
HUT55643A (en) 1991-06-28
KR910009249A (en) 1991-06-28
IL96243A (en) 1994-11-28
MY105347A (en) 1994-09-30
FI905892A0 (en) 1990-11-29
KR950015061B1 (en) 1995-12-21
HU206266B (en) 1992-10-28
PL165396B1 (en) 1994-12-30
IL96243A0 (en) 1991-08-16
NZ236191A (en) 1993-05-26
CS9005598A2 (en) 1991-12-17
DK0430019T3 (en) 1996-07-22
CZ282557B6 (en) 1997-08-13
PL287989A1 (en) 1991-09-09
CA2030178A1 (en) 1991-05-30
AU632182B2 (en) 1992-12-17
GR3020177T3 (en) 1996-09-30
PT96028B (en) 1998-02-27
JPH03193732A (en) 1991-08-23
NO905103D0 (en) 1990-11-26
IE73247B1 (en) 1997-05-21
FI100379B (en) 1997-11-28
ATE135205T1 (en) 1996-03-15
CA2030178C (en) 1995-08-15
SI9012260A (en) 1997-10-31
YU226090A (en) 1992-12-21
HRP930675A2 (en) 1994-10-31
NO303107B1 (en) 1998-06-02
IE904290A1 (en) 1991-06-05
SI9012260B (en) 1998-06-30
FI905892A (en) 1991-05-30
PT96028A (en) 1991-09-13
DE3939376C1 (en) 1991-05-08
EP0430019A3 (en) 1991-09-18
EP0430019B1 (en) 1996-03-13
EP0430019A2 (en) 1991-06-05
HRP930675B1 (en) 1999-10-31
JPH0818984B2 (en) 1996-02-28
ES2086353T3 (en) 1996-07-01
NO905103L (en) 1991-05-30
AU6569990A (en) 1991-06-06
YU47956B (en) 1996-07-24
DE59010192D1 (en) 1996-04-18
ZA909544B (en) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK279687B6 (en) Method for the production of transdermal therapeutic system for administrating buprenorphine onto the skin
US5240711A (en) Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine
AU2006343077B2 (en) Tansdermally absorbable preparation comprising anti-dementia agent
PL175083B1 (en) Percutaneous therapeutic system with galantamine as biologically active ingredience
US20060216340A1 (en) Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
JPWO2005115355A1 (en) Patch preparation
US8017146B2 (en) Transdermal delivery system with two superimposed adhesive layers having different affinities to the active substance comprised
CA2784712A1 (en) Percutaneous absorption preparation comprising anti-dementia drug
US7056528B1 (en) Transdermal therapeutic system containing tulobuterol hydrochloride for administering the bronchodilator tulobuterol via the skin
JP3170304B2 (en) Eperisone or tolperisone transdermal preparation
CZ277995A3 (en) Pilocarpine controlled release system
JP3086288B2 (en) Transdermal formulation
CA2438339A1 (en) Use of buprenorphine for treatment of urinary incontinence
US20030175330A1 (en) Transdermal therapeutical system with a reduced tendency of the active substance to crystallize
JPH08113533A (en) Application agent containing butyrophenone-based medicine
JP2839635B2 (en) Estradiol-containing patch
JPH06183956A (en) Stable pharmaceutical preparation for application
WO1993011767A1 (en) Transdermal delivery of (e)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methyl-3-pyridine-carboxaldehyde-o-methyloxine hcl and related compounds in the treatment of cognitive disorders and for analgesia

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20101113