SK279221B6 - Quinolonecarboxylic acids derivatives, method of preparation thereof, intermediates for preparation thereof, their use and pharmaceutical agent containing them - Google Patents

Abstract

Quinolonecarboxylic acids derivatives having the formula(I), wherein the substituents have the meaning as described in the description, pharmaceutical hydrates and additive salts with acids, as well as salts with alk. metals, alk. earth metals, silver and guanidine are described. The said compounds are proved to have strong antibacterial effects. A method of preparation of the said compounds, antibacterial agents and feed additives containing these compounds are described.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka nových kyselín 8-vinyl-chmolónkarboxylových a 8-etinylchinolónkarboxylových, spôsobu ich výroby, ako i antibakteriálnych prostriedkov a prísad do krmív uvedené zlúčeniny obsahujúcich.The present invention relates to novel 8-vinyl quinolone carboxylic acids and 8-ethynyl quinolone carboxylic acids, to a process for their preparation, as well as to antibacterial compositions and feed additives containing said compounds.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Je už známe, že kyseliny 8-alkyl-chinolónkarboxylové sú antibakteriálne účinné. Boli už opísané kyseliny 8-metyl-chinolónkarboxylové, napríklad v EP 237 955 a JP 2 019 377 a kyseliny 8-trifluórmetyl-chinolónkarboxylové, napríklad v US 4 780 468, US 4 803 205 a US 4 933 335.It is already known that 8-alkyl-quinolone carboxylic acids are antibacterially active. 8-Methyl-quinolone carboxylic acids, for example in EP 237 955 and JP 2 019 377, and 8-trifluoromethyl-quinolone carboxylic acids, for example in US 4 780 468, US 4 803 205 and US 4 933 335 have been described.

R¹—O ^NCHFR ¹ —O ^NCH F

R’R '

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

V súčasnosti sa zistilo, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)It has now been found that the novel compounds of formula (I)

R“R '

ZFROM

R¹’R ¹ '

v ktorom znamenáin which it means

R1 priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, pripadne substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,R 1 is a straight or branched (C 1 -C 4) alkyl group optionally substituted by hydroxy, halogen or C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl and C 2 -C 4 alkenyl optionally substituted by halogen or (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkoxy, amino, (C 1 -C 3) monoalkylamino, (C 2 -C 6) dialkylamino or phenyl, optionally substituted one to three times with halogen,

R² vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χΐ vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,R ^{2 is} hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -methyl, χΐ hydrogen, fluoro, chloro, amino, or methyl group

X² skupinu -C=CH-R³, -C=C-R^! alebo -CH₂-CH=CH₂,X ² is -C = CH-R ^3, -C? ^CR? or -CH ₂ -CH = CH ₂ ,

R⁴ pričomR ⁴ where

R² znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti,R ² represents hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, or alkoxymethyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy,

R^ znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu aR 6 represents a hydrogen atom or a halogen atom and

R^ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu aR @ 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted one to three times with a halogen atom, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, optionally one to three times a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy moiety, a halogen atom or a trimethylsilyl group; and

Y skupinyY groups

pričomwhile

RÓ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a pripadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,R 6 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group which is straight or branched and optionally substituted by a hydroxy or methoxy group, a cyclopropyl group, a C 1 -C 4 oxoalkyl group or a C 1 -C 3 acyl group,

R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,R ² represents hydrogen, methyl, phenyl, thienyl or pyridyl,

RS vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RlO znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, Rll znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu zR⁹ R @ 9 is hydrogen or methyl, R @ 9 is hydrogen or methyl, R @ 10 is hydrogen or methyl, R @ 11 is hydrogen, methyl or R @ ⁹

-^ch ₂-K_rio r!2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylových častiach, prípadne substituované hydroxyskupinou, aminometylovú skupinu, alkylaminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1 -imidazolylovú skupinu,- _^CH2 -K _r io r? 2 represents hydrogen, methyl, amino, alkylamino or dialkylamino having 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally substituted with hydroxy, aminomethyl, alkylaminometylovú or dialkylaminomethyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety optionally substituted by hydroxy or 1-imidazolyl,

R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,R 13 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a methylthio group, a halogen atom, a methyl group or a hydroxymethyl group,

R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍ3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R14 represents a hydrogen atom or a methyl group, R14 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,

R.16 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R.16 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,

R' 7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R '7 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group,

R18 znamená hydroxyskupinu, skupinuR 18 represents a hydroxy group

R⁴ znamená vodíkový atóm aR ⁴ represents a hydrogen atom and

R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu a Y skupinu alebo skupinuR 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted one to three times with a fluorine atom, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, a methoxy group or a trimethylsilyl group and a Y group or group

f—\f- \

R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,R 19 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxy group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety or an acyl group having 1 to 3 carbon atoms,

R20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinuR 20 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a group

N— rN— r

R¹³ R ¹³

Z Rľ r19From Rl19

R21R21

R’í-O n<h^_n_R'i-O n <h ^ _n _

R¹¹ R ¹¹

hydroxymetylovú skupinu alebo skupinua hydroxymethyl group or a group

r19r19

R21 pričomR21 where

R^l znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutický použiteľné soli, hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú vysoký antibakteriálny účinok.R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, A represents a methylene group, an oxygen atom or a direct bond and n represents 1 or 2, and their pharmaceutically usable salts, hydrates and acid addition salts as well as the corresponding alkali metal carboxylic acids, alkaline earth metals, silver and guanidine, have a high antibacterial effect.

Uvedené zlúčeniny sú vhodné teda ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom k veterinárnej medicíne sa ráta tiež ošetrenie rýb kvôli terapii a profylaxii bakteriálnych infekcií.Accordingly, the compounds are useful as active substances in human and veterinary medicine, and veterinary medicine is also intended to treat fish for the treatment and prophylaxis of bacterial infections.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenáPreferred are the compounds of formula (I) in which they are

R1 alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu, r2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,R 1 is C 1 -C 2 alkyl, optionally substituted with hydroxy, C 3 -C 5 cycloalkyl, vinyl, amino, C 1 -C 2 monoalkylamino, C 2 -C 4 dialkylamino or phenyl, optionally once or double substituted with halogen, R 2, H, (C 1 -C 3) alkyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl,

X' vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,X 'a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an amino group or a methyl group,

R¹· rij — ^(CHáC^N · Q ^{- R!}-W-.R ¹ · rij - ^(CH 2 ^C · Q ^{- R 1} -W-.

//

R‘R '

pričom r6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,wherein r6 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxyl group or an oxoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms,

R⁷ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, r8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R ⁷ represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, r ⁸ represents a hydrogen atom or a methyl group,

R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 9 represents a hydrogen atom or a methyl group,

R'l znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu - CH2 -NH₂,R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a -CH ₂ -NH _{2 group} ,

R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,R12 represents a hydrogen atom, a methyl group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group,

R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,R13 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group,

R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, Rl 7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R18 znamená skupinuR15 represents a hydrogen atom or a methyl group, R16 represents a hydrogen atom or a methyl group, R17 represents a hydrogen atom or a methyl group, R18 represents a group

X² skupinu -C=CH-R³, -C=C-R⁵ alebo -CH₂-CH=CH₂,X ² -C = CH-R ³ , -C = CR ⁵ or -CH ₂ -CH = CH ₂ ,

R⁴ R ⁴

alebo skupinu pričom r3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,or a group wherein R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, a methoxy group or a methoxymethyl group,

CHĺ—N _xR16 >R17CHĺ — N _x R 16> R 17

SK 279221 Β6SK 279221 Β6

R19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, r20 znamená skupinu ,R1S ___kľ pričom r21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.R 19 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, r 20 represents a group, R 15 represents a hydrogen atom or a methyl group, A represents a methylene group, an oxygen atom or a direct bond and n represents 1 or 2.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenáParticularly preferred are the compounds of formula (I) in which they are

RÍ metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú raz alebo dvakrát atómom fluóru,R 1 is methyl, ethyl, cyclopropyl or phenyl, optionally substituted one or two times with fluorine,

R² vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R ² hydrogen, methyl or ethyl,

X' vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,X 'a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an amino group or a methyl group,

X² skupinu -C=CH2 alebo -C=C-R5 pričom r5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami alebo trimetylsilylovú skupinu aX ^{2 is} -C =CH 2 or -C =C-R 5 wherein r 5 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C 2 -C 3 alkenyl group or a trimethylsilyl group and

Y skupinuY group

R’R '

O N rO N r

R¹¹ R ¹¹

R’R '

R^1J _RUR ^1J _R U

Z R”Z R ”

R’L₀ ^NCH^_NR’R'L ₀ ^NCH ^ _N R '

R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,R12 represents a hydrogen atom, a methyl group, an amino group, a methylamino group, an aminomethyl group or an ethylaminomethyl group,

R¹³ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,R ¹³ represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a methoxy group,

RÍŠ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍ6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 16 is a hydrogen atom or a methyl group, R 16 is a hydrogen atom or a methyl group,

RÍ7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍ8 znamená skupinuR 17 is a hydrogen atom or a methyl group, R 18 is a group

J?16 —J? 16 -

>17> 17

Rl 9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R²0 znamená skupinuR 9 represents hydrogen or methyl, R ² is the group 0

pričomwhile

R²! znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R ² ! represents a hydrogen atom or a methyl group,

A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1.A represents a methylene group, an oxygen atom or a direct bond and n represents the number 1.

Ďalej sa zistilo, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)It has further been found that compounds of formula (1) can be obtained by reacting a compound of formula (II)

v ktorom majú Rl, R², X» a X² uvedený význam a R³ znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)in which R, R ^2, X »and X ² as defined above and R ³ is halogen, in particular fluorine or chlorine, with a compound of formula (III)

Y-H (III), v ktorom má Y uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.Y-H (III), wherein Y is as defined above, optionally in the presence of acid binders.

Keď sa napríklad ako východiskové zlúčeniny použijú kyselina l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolónkarboxylová a 1 -metylpiperazín, môže sa priebeh reakcie znázorniť nasledujúcou rovnicou:For example, when 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolonecarboxylic acid and 1-methylpiperazine are used as starting compounds, the reaction may be represented by the following equation:

R¹’R ¹ '

pričomwhile

R 7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group,

R6 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,R6 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group optionally substituted by a hydroxy group,

R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 8 is a hydrogen atom or a methyl group, R 9 is a hydrogen atom or a methyl group,

Rl 1 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CH2-NH2,R11 represents a hydrogen atom or a -CH2-NH2 group,

Kyseliny 8-(l-chlórvinyl)-chinolónkarboxylové sa môžu tiež získať reakciou kyselín 8-etinyl-chinolónkarboxylových s kyselinou chlorovodíkovou pri teplotách v rozmedzí 10 až 100 °C.8- (1-Chloro-vinyl) -quinolone-carboxylic acids can also be obtained by reacting 8-ethynyl-quinolone-carboxylic acids with hydrochloric acid at temperatures ranging from 10 to 100 ° C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), používané ako východiskové zlúčeniny, sú nové. Môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať deriváty kyseliny chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca (IV) v ktorom majú R', R², X¹ a X³ uvedený význam, aThe compounds of formula (II) used as starting compounds are novel. They may be prepared by reacting quinolinecarboxylic acid derivatives of the general formula (IV) in which R 1, R ² , X ¹ and X ^{3 are} as defined above, and

X'4 znamená atóm halogénu, obzvlášť jódu, brómu alebo chlóru, s organokovovou vinylovou alebo alkinylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (V)X 14 represents a halogen atom, in particular iodine, bromine or chlorine, with an organometallic vinyl or alkynyl compound of formula (V)

M-X² (V), v ktorom má X² uvedený význam aMX ² (V), wherein X ^{2 is} as defined above and

M znamená skupiny SnR'3> ZnX' alebo B(OR)₂, pričom R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,M is SnR '3>ZnX' or B (OR) ₂ , wherein R 'is C 1 -C 4 alkyl,

R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami aR represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and

X' znamená atóm brómu alebo chlóru, za prítomnosti katalyzátora na báze prechodového kovu a prípadne prítomnej ochrannej skupiny sa odštiepi.X 'represents a bromine or chlorine atom, in the presence of a transition metal catalyst and a protecting group, if any, present.

Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny, potrebné pre kopulačnú reakciu, sa môžu syntetizovať metódami známymi z literatúry alebo sú známe. Tak sa dajú napríklad zlúčeniny vinyl-trialkylcínu vyrobiť zo zodpovedajúcich vinyljodidov, vinylbromidov alebo vinylchloridov tak, že sa reakciou s horčíkom získajú vinyl - Grignardove zlúčeniny a tieto sa nechajú reagovať s trialkylcínchloridom na zodpovedajúce deriváty trialkylcínu.The organometallic vinyl and alkynyl compounds required for the coupling reaction can be synthesized by methods known in the literature or are known. Thus, for example, vinyl trialkyltin compounds can be prepared from the corresponding vinyl iodides, vinyl bromides or vinyl chlorides by reaction with magnesium to obtain vinyl Grignard compounds and these are reacted with the trialkyltin chloride to the corresponding trialkyltin derivatives.

Organokovové alkinylové zlúčeniny sa dajú vyrobiť známym spôsobom napríklad tak, že sa 1-alkín metaluje pri teplote v rozmedzí -20 °C až -78 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, s n-butyllítiom, sek.-butyllítiom alebo terc.-butyllítiom a získaná zlúčenina sa nechá reagovať so zlúčeninou kovu a halogénu, ako je napríklad chlorid zinočnatý, bromid horečnatý, jodid meďnatý alebo trialkylcínchlorid. Výhodné je vykonávanie reakcie pri teplote -78 °C. Okrem výhodného rozpúšťadla tetrahydrofuránu je možné tiež použiť ďalšie étery, ako je dietyléter, dipropyléter alebo tere.-butyl-metyléter alebo zmesi takýchto éterov s aprotickými alifatickými alebo aromatickými rozpúšťadlami, ako je napríklad n-hexán alebo toluén. Tak pri vinylových, ako pri alkinylových derivátoch sú výhodné deriváty chloridu cínatého a tríalkylcinu. Pod pojmom „alkyl“ sa pri trialkylcínatých zlúčeninách chápe alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom je výhodná metylová a n-butylová skupina.Organometallic alkynyl compounds can be prepared in a known manner, for example, by metallizing 1-alkyne at a temperature in the range of -20 ° C to -78 ° C in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran with n-butyllithium, sec-butyllithium or tert-butyl n-butyllithium and the obtained compound is reacted with a metal and halogen compound such as zinc chloride, magnesium bromide, copper iodide or trialkyltin chloride. It is preferred to carry out the reaction at -78 ° C. In addition to the preferred tetrahydrofuran solvent, other ethers such as diethyl ether, dipropyl ether or tert-butyl methyl ether or mixtures of such ethers with aprotic aliphatic or aromatic solvents such as n-hexane or toluene may also be used. In both vinyl and alkynyl derivatives, tin (II) chloride and trialkyl tin derivatives are preferred. The term "alkyl" for trialkyltin compounds means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, with methyl and n-butyl being preferred.

Zlúčeniny trialkylcínu sa môžu tiež získať podľa metód známych z literatúry hydrosanyláciou alkínov pomocou trialkylcínhydridov za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov (J. Org. Chem. 55 (1990) 1857 -1867).Trialkyltin compounds can also be obtained according to methods known in the literature by hydrosanylation of alkynes with trialkyltin hydrides in the presence of transition metal catalysts (J. Org. Chem. 55 (1990) 1857-1867).

Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny sa s derivátmi 8-halogénchinolónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (IV) nechajú reagovať za prítomnosti vhodného katalyzátora v princípe známymi spôsobmi. „Halogén“ tu predstavuje jód, bróm alebo chlór, výhodný je bróm a chlór, obzvlášť výhodný je bróm.The organometallic vinyl and alkynyl compounds are reacted with the 8-haloquinolone carboxylic acid derivatives of formula (IV) in the presence of a suitable catalyst in a manner known per se. Here, "halogen" represents iodine, bromine or chlorine, bromine and chlorine being preferred, bromine being particularly preferred.

Ako katalyzátory prichádzajú napríklad do úvahy zlúčeniny prechodových kovov, ako je kobalt, ruténium, rádium, irídium, nikel, paládium alebo platina. Výhodné sú zlúčeniny platiny, paládia a niklu, najmä výhodné je paládium. Takéto prechodové kovy sa môžu použiť vo forme svojich soli, ako je napríklad chlorid kobaltnatý, chlorid paladnatý alebo Pd(OAc)₂ alebo vo forme komplexov s vhodnými ligandmi. Výhodné je použitie komplexov. Ako ligandy sa môžu výhodne použiť fosílny, ako je napríklad trifenylfosfín, tri(o-tolyl)fosfín, trimetylfosfín, tributylfosfln a tri(2-furyl)fosfín, pričom výhodný je trifenylfosfín. Ako výhodné komplexné katalyzátory je možné menovať bis(trifenylfosfln)nikel(II)-chlorid, bis(trifenylfosfín) paládium(II)-chlorid, tris(trifenylfosfm)paládium(O) a tetrakis (trifenylfosfin)paládium (0).Suitable catalysts are, for example, transition metal compounds such as cobalt, ruthenium, radium, iridium, nickel, palladium or platinum. Platinum, palladium and nickel compounds are preferred, and palladium is particularly preferred. Such transition metals may be used in the form of their salts, such as cobalt (II) chloride, palladium (II) chloride or Pd (OAc) _2, or in the form of complexes with suitable ligands. The use of complexes is preferred. Fossils such as triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine and tri (2-furyl) phosphine can be advantageously used as ligands, with triphenylphosphine being preferred. Preferred complex catalysts include bis (triphenylphosphine) nickel (II) chloride, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, tris (triphenylphosphine) palladium (0) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).

Komplexné katalyzátory sa používajú v podiele 0,1 až 20 % mólových, vzťahujúc na použitý ester kyseliny 8The complex catalysts are used in a proportion of 0.1 to 20 mol%, based on the ester of acid 8 used

-halogén-chinolónkarboxylovej, výhodné sú podiely v rozmedzí 0,5 až 10 % mólových, obzvlášť výhodné sú podiely v rozmedzí 1 až 5 % mólových.Halo-quinolone-carboxylic acid, proportions in the range of 0.5 to 10 mol% are preferred, particularly in proportions in the range of 1 to 5 mol%.

Kopulačné reakcie sa vykonávajú vo vhodných inertných rozpúšťadlách, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetoxyetán alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel, pričom výhodný je dimetylformamid a toluén. Rozpúšťadlá sa pred použitím známym spôsobom vysušia a zbavia vzduchu.The coupling reactions are carried out in suitable inert solvents such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethoxyethane or mixtures of such solvents, with dimethylformamide and toluene being preferred. The solvents are dried and de-aerated in a known manner before use.

Kopulačné reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 20 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 50 až 180 °C.The coupling reactions are carried out at a temperature in the range of 20 to 200 ° C, preferably in the range of 50 to 180 ° C.

Čas trvania reakcie sa riadi podľa reaktivity eduktov a je všeobecne 2 až 40 hodín, výhodné sú reakčné doby v rozmedzí 4 až 24 hodín.The reaction time depends on the reactivity of the starting materials and is generally from 2 to 40 hours, preferably from 4 to 24 hours.

Reakcie sa vykonávajú v atmosfére ochranného plynu. Ako ochranné plyny prichádzajú do úvahy inertné plyny, ako je napríklad hélium, argón alebo dusík, výhodný je dusík. Kopulačné reakcie sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku. Je však ale samozrejme tiež možné vykonávať uvedené reakcie za zníženého alebo zvýšeného tlaku.The reactions are carried out in a protective gas atmosphere. Suitable shielding gases are inert gases such as helium, argon or nitrogen, preferably nitrogen. The coupling reactions are generally carried out under normal pressure. However, it is of course also possible to carry out the reactions under reduced or elevated pressure.

Amíny všeobecného vzorca (III), používané ako východiskové zlúčeniny, sú z väčšej časti známe. Chirálne amíny sa môžu použiť ako racemáty, tak tiež ako enantioméme čisté alebo diastereoméme čisté zlúčeniny. Ako príklady je možné uviesť: piperazín,The amines of formula (III) used as starting compounds are largely known. Chiral amines can be used both as racemates and as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds. Examples include: piperazine,

1- metylpiperazín,1-methylpiperazine,

-etylpiperazin,-etylpiperazin.

-(2-hydroyxetyl)-piperazín,- (2-hydroyxetyl) -piperazine,

3-metylpiperazín, cis-2,6-dimetylpiperazín, cis-2,3-dimetylpiperazín,3-methylpiperazine, cis-2,6-dimethylpiperazine, cis-2,3-dimethylpiperazine,

1,2-dimetylpiperazín,1,2-dimethylpiperazine,

-cyklopropyl-piperazín,cyclopropyl-piperazine,

2- fenyl-pipcrazin,2-phenyl-pipcrazine,

2-(4-pyridyl)-piperazín,2- (4-pyridyl) piperazine,

2- (2-tienyl)-piperazín,2- (2-Thienyl) -piperazine

1.4- diazabicyklo(3.2. l)oktán,1,4-diazabicyclo (3.2 l) octane,

8-metyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1 )oktán-dihydrochlorid,8-methyl-3,8-diazabicyclo (3.2.1) octane dihydrochloride,

3- metyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1 )oktán-dihydrochlorid,3-Methyl-3,8-diazabicyclo (3.2.1) octane dihydrochloride

2.5- diazabicyklo(2.2.1)heptán-dihydrochlorid,2.5-diazabicyclo (2.2.1) heptane dihydrochloride,

2-metyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptán-dihydrochlorid,2-methyl-2,5-diazabicyclo (2.2.1) heptane-dihydrochloride,

2.5- diazabicyklo(2.2.2)oktán-dihydrochlorid,2.5-diazabicyclo (2.2.2) octane dihydrochloride,

2-metyl-2,5-diazabicyklo(2.2.2)oktán-dihydrochlorid,2-methyl-2,5-diazabicyclo (2.2.2) octane dihydrochloride,

1,4-diazabicyklo(3.1.1 jheptán, morfolin,1,4-diazabicyclo (3.1.1, heptane, morpholine,

2.6- dimetyl-morfolín,2,6-dimethyl-morpholine,

2-aminometyl-morfolín,2-aminomethyl-morpholine,

2-terc.-butoxykarbony]aminometyl-morfolín,2-tert-butoxycarbonyl] aminomethyl-morpholine,

2-metylaminometyl-morfolín,2-methylaminomethyl-morpholine,

2- dimetylaminometyl-morfolín, imidazol,2-dimethylaminomethyl-morpholine, imidazole,

4- metyl-imidazol, pyrol,4-methyl-imidazole, pyrrole,

3- aminometyl-2,5-dihydro-pyrol,3-aminomethyl-2,5-dihydro-pyrrole,

3-aminometyl-4-metyl-2,5-dihydro-pyrol,3-aminomethyl-4-methyl-2,5-dihydro-pyrrole,

-(1 -aminoetyl)-2,5-dihydro-pyrol,- (1-aminoethyl) -2,5-dihydro-pyrrole,

3-amino-azetidín,3-amino-azetidine,

3-terc.-butoxykarbonylamino-azetidín,3-tert-butoxycarbonylamino-azetidine,

3-terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-azetidín,3-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-azetidine,

-terc, -butoxykarbonylamino-3-metyl-azetidín,-tert, -butoxycarbonylamino-3-methyl-azetidine,

3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-azetidín, pyrolidín,3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-azetidine, pyrrolidine,

3-metylpyrolidín,3-methylpyrrolidine,

3-amino-pyrolidín,3-amino-pyrrolidine,

3-terc.-butoxykarbonylamino-pyrolidín, 3-(2,2-dimetyl-propylidénamino)-pyrolidín, 3-metylamino-pyrolidín,3-tert-butoxycarbonylamino-pyrrolidine, 3- (2,2-dimethyl-propylidenamino) -pyrrolidine, 3-methylamino-pyrrolidine,

-dimety lamino-pyrolidín,-dimeters lamino-pyrrolidine,

3-ammometyl-pyrolidín,3-aminomethyl-pyrrolidine,

3- terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidín,3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-pyrrolidine,

4- chlór-3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidin,4-chloro-3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-pyrrolidine,

3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metylpyrolidín,3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidine,

3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metyl-pyrolidín, 3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metoxy-pyrolidin, 3-metylaminometyl-pyrolidín,3-tert-butoxycarbonylamino-4-methyl-pyrrolidine, 3-tert-butoxycarbonylaminomethyl-3-methoxy-pyrrolidine, 3-methylaminomethyl-pyrrolidine,

3- etylaminometyl-pyrolidín,3-ethylaminomethyl-pyrrolidine,

4- terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-pyrolidín,4-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-pyrrolidine,

2-metyl-3 -metylamino-pyrolidin,2-methyl-3-methylamino-pyrrolidine,

2- metyl-4-metylamino-pyrolidín,2-Methyl-4-methylamino-pyrrolidine

3- (2-hydroxyetylamino)-pyrolidín,3- (2-hydroxyethylamino) -pyrrolidine,

-hydroxy-pyrolidín,hydroxy-pyrrolidine,

3- hydroxymetyl-pyrolidín,3-hydroxymethyl-pyrrolidine,

4- amino-3-hydroxy-pyrolidín,4-amino-3-hydroxy-pyrrolidine,

3-hydroxy-4-metylamino-pyrolidín,3-hydroxy-4-methylamino-pyrrolidine,

3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metoxy-pyrolidín,3-tert-butoxycarbonylamino-4-methoxy-pyrrolidine,

3-metylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,3-methylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidine,

3-dimetylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,3-dimethylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidine,

3-dietylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,3-diethylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidine,

3-terc.-butylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,3-tert.-butylaminomethyl-3-hydroxy-pyrrolidine,

3- metylamino-4-hydroxymetyl-pyrolidín,3-methylamino-4-hydroxymethyl-pyrrolidine,

4- metoxy-3-metylammo-pyrolidín,4-Methoxy-3-methylamino-pyrrolidine

-metoxy-3 -mety laminomety 1-pyrolidín, 3-ammo-4-metoxy-2-metyl-pyrolidín,-methoxy-3-methyl laminomethyls 1-pyrrolidine, 3-amino-4-methoxy-2-methyl-pyrrolidine,

-terc. -butoxykarbonylamino-3 -mety 1-pyrolidín,tert. -Butoxycarbonylamino-3-methyl-pyrrolidine

3-metyl-4-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidín,3-methyl-4-t-butoxycarbonylamino-pyrrolidine,

3-( 1 -imidazolyl)-pyrolidín,3- (1-Imidazolyl) -pyrrolidine

6-hydroxy-3-azabicyklo(3.3.0)oktán, 6-amino-3-azabicyklo(3.3.0)oktán, 1 -amino-3-azabicyklo(3.3.Ojoktán,6-hydroxy-3-azabicyclo (3.3.0) octane, 6-amino-3-azabicyclo (3.3.0) octane, 1-amino-3-azabicyclo (3.3.0) octane,

-aminometyl-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,aminomethyl-3-azabicyclo (3.3.0) octane,

-etylaminometyl-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,-ethylaminomethyl-3-azabicyclo (3.3.0) octane,

6- amino-3 -azabicyklo(4.3.0)nonán,6-amino-3-azabicyclo (4.3.0) nonane,

3-amino-4-metylén-pyrolidín,3-amino-4-methylene-pyrrolidine,

7- amino-5-azaspiro(2.4)heptán,7-amino-5-azaspiro (2.4) heptane

3.7- diazabicyklo(3,3.0)oktán,3.7- diazabicyclo (3,3.0) octane,

-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,methyl-3,7-diazabicyclo (3.3.0) octane,

2.8- diazabicyklo(4.3.0)nonán,2.8- diazabicyclo (4.3.0) nonane,

2- metyl-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,2-Methyl-2,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane

3- metyl-3,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,3-methyl-3,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane,

2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,2-oxa-5,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane,

5- metyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane

2.7- diazabicyklo(3.3.Ojoktán, 2-metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán, 3 -metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,2.7-diazabicyclo (3.3.0) octane, 2-methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane, 3-methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane,

4- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,4-Methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane

5- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán-7-karboxylová kyselina (terc.-butylester),5-methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane-7-carboxylic acid (tert-butyl ester),

7- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,7-Methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane

8- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,8-Methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane

7.8- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,7.8-Methyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane

2.3- dimetyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,2,3-dimethyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane

2.8- dimetyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,2,8-Dimethyl-2,7-diazabicyclo (3.3.0) octane

1.4- diazabicyklo(6.2.0.02-6)dekán,1.4-diazabicyclo (6.2.0.02-6) decane,

1.4- diazabicyklo(6.3.0.0.02,6)_Undckán,1.4-diazabicyclo (6.3.0.0.02,6) _The ndckán.

2,7-diazaspiro(4.4)nonán, 2-metyl-2,7-diazaspiro(4.4)nonán,2,7-diazaspiro (4.4) nonane, 2-methyl-2,7-diazaspiro (4.4) nonane,

4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,4-amino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

4- metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

5- metyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,5-methyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

6- metyl-4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,6-methyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

7- metyl-4-metylamino-1,3,3 a,4,7,7a-hexahydroizoindol, 7a-metyl-4-metylammo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,7-methyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole, 7a-methyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

6.7- dimetyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,6,7-dimethyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

4-dimetylamino-1,3,3a,4,7,7a-hcxahydroizoindol,4-dimethylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hcxahydroizoindol,

4-etylamino-1,3,3 a,4,7,7a-hexahydroizoindol,4-ethylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

4-aminometyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,4-aminomethyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

4-metylaminometyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,4-methylaminomethyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

4- hydroxy-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,4-hydroxy-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole,

2.3.4.5.6.7- hexahydro-1 H-pyrolo(3.4)pyridín,2.3.4.5.6.7- hexahydro-1H-pyrrolo (3.4) pyridine,

5- metyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrolo(3.4-c)pyridín,5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrrolo (3,4-c) pyridine,

5-ety 1-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1 H-pyrolo(3.4-c)pyridín,5-ethyl-2,3,3,5,5,7,7-hexahydro-1H-pyrrolo (3,4-c) pyridine,

5-(terc.-butoxykarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrolo(3.4-c)pyridín.5- (tert-butoxycarbonyl) -2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo (3,4-c) pyridine.

Substituované l,3,3a,4,7,7a-hexahydroindoly sú prevažne nové. Môžu sa napríklad získať Diels - Adlerovou reakciou diénov všeobecného vzorca (1)The substituted 1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroindoles are predominantly new. For example, they can be obtained by the Diels-Adler reaction of the dienes of formula (1)

R²² R ²²

R>R>

v ktorom má RP uvedený význam a r22 j_e b_ucp identický s R20, alebo znamená funkčnú skupinu, ktorá sa môže na skupinu r20 premeniť, s dienofilmi všeobecného vzorca (2)wherein DP is defined and R 22 j _e b p _uc identical to R 20, or represents a functional group which can be converted into the group R 20, with dienophiles of the formula (2)

v ktorom znamená r23 vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu ako je trimetylsilylová skupina, benzylovú skupina, alkylfenylmetylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, metoxybenzylová skupina alebo benzhydrylová skupina, a nasledujúcou redukciou karbonylových skupín a prípadným odštiepením ochrannej skupiny.wherein R 23 is a hydrogen atom or a protecting group such as trimethylsilyl, benzyl, alkylphenylmethyl of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, methoxybenzyl or benzhydryl, followed by reduction of the carbonyl groups and optional cleavage of the protecting group.

Pre Diels - Adlerovu reakciu prichádzajú do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria predovšetkým étery, ako je napríklad diizopropyléter, di-n-butyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofúrán a anizol, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán, toluén, xylén a mezitylén a halogénované uhľovodíky, ako je napríklad chloroform, 1,2-dichlóretán a chlórbenzén. Diels -All inert organic solvents are suitable for the Diels-Adler reaction. These include, in particular, ethers such as diisopropyl ether, di-n-butyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and anisole, hydrocarbons such as hexane, methylcyclohexane, toluene, xylene and mesitylene and halogenated hydrocarbons such as chloroform, 1,2- dichloroethane and chlorobenzene. Diels -

- Adlerova reakcia sa ale tiež môže vykonávať bez rozpúšťadla.However, the Adler reaction can also be carried out without solvent.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí asi -20 °C až 200 °C, výhodne v rozmedzí -20 °C až 150 °C. Diels -The reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, it is operated in the range of about -20 ° C to 200 ° C, preferably in the range of -20 ° C to 150 ° C. Diels -

- Adlerova reakcia sa zvyčajne vykonáva za normálneho tlaku. S cieľom urýchliť reakciu sa však môžu použiť tlaky až 1,5 GPa.The Adler reaction is usually carried out at normal pressure. However, pressures of up to 1.5 GPa may be used to accelerate the reaction.

Redukcia karbonylových skupín sa môže dosiahnuť pomocou komplexných hydridov. Ako komplexné hydridy sa môžu použiť napríklad lítiumalumíniumhydrid, lítiumbórhydridy, litiumtrietylbórhydrid, nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)-alumíniumhydrid alebo nátriumbórhydrid za prítomnosti Lewisových kyselín, napríklad chlórtrimetylsiláReduction of carbonyl groups can be achieved by complex hydrides. As complex hydrides, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydrides, lithium triethyl borohydride, sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride or sodium borohydride in the presence of Lewis acids, for example chlorotrimethylsilane.

SK 279221 Β6 nu, bórtrifluorideterátu alebo chloridu hlinitého, ako katalyzátora.Catalyst, boron trifluoride etherate or aluminum chloride.

Ako zried’ovacie prostriedky prichádzajú do úvahy étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxan alebo dimetoxyetán a uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán a toluén alebo ich zmesi.Suitable diluents are ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, and hydrocarbons, such as hexane, methylcyclohexane and toluene, or mixtures thereof.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v rozmedzí -40 až 180 °C, výhodne v rozmedzí 0 až 140 °C. Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, môže sa ale tiež vykonávať za zníženého tlaku alebo za pretlaku.The reaction temperatures can be -40 to 180 ° C, preferably 0 to 140 ° C. The reduction is generally carried out under normal pressure, but can also be carried out under reduced pressure or under positive pressure.

Použitie tlakov v rozmedzí 100 až 1 000 kPa sa odporúča preto, aby sa pri ľahko vriacich rozpúšťadlách dosiahli vyššie reakčné teploty.The use of pressures in the range of 100 to 1000 kPa is recommended in order to achieve higher reaction temperatures for easily boiling solvents.

Komplexné hydridy sa používajú aspoň v množstve zodpovedajúcom stechiometrii redukcie. Všeobecne sa ale používa prebytok, výhodne v rozmedzí 30 až 300 %.The complex hydrides are used at least in an amount corresponding to the stoichiometry of the reduction. In general, however, an excess is used, preferably in the range of 30 to 300%.

Odštepovanie eventuálne prítomných ochranných skupín sa vykonáva pomocou známych metód z chémie ochranných skupín (pozri napríklad T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, NewYork 1981).The cleavage of any protecting groups present is carried out by known methods from the chemistry of protecting groups (see, for example, T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York 1981).

Východiskové látky všeobecného vzorca (1) a (2) sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód organickej chémie vyrobiť (pozri napríklad J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43,2164 (1978), DE39 27 115 a J. Org. Chem. 40, 24 (1975)).The starting materials of formulas (1) and (2) are known or can be prepared by known methods of organic chemistry (see, for example, J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43,2164 ( 1978), DE39 27 115 and J. Org. Chem. 40, 24 (1975)).

Keď sa ako východiskové látky použijú napríklad 1-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-butadién a maleinimid a ako redukčné činidlo lítiumalumíniumhydrid, je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:When, for example, 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -1,3-butadiene and maleimide are used as starting materials and lithium aluminum hydride is used as the reducing agent, the reaction may be illustrated by the following reaction scheme:

HN-C-O —C(CH₃)₃ .HN-CO-C (CH _{3) third}

NHCHjNHCHj

CHjCH

HNCHjHNCHj

Pri zvláštnej forme vyhotovenia spôsobu výroby sa môžu všetky stupne pri použití vhodného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, vykonávať bez izolácie medziproduktov. Keď sa použije ako východiskový materiál napríklad l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-pentadién a N-trimetylsilyl-maleinimid, potom sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:In a particular embodiment of the production process, all steps using a suitable solvent, for example tetrahydrofuran, can be carried out without isolation of the intermediates. When, for example, 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -1,3-pentadiene and N-trimethylsilyl maleimide are used as the starting material, the reaction may be illustrated by the following reaction scheme:

ch₃ O + r^N-stMtj -HÍL. ZLiAtl HN-C-O-C(CH₃)₃ O ^31Í2° ôCH ₃ O + R 2 N-stMtj -HIL. ZLiAtl HN-CO-C (CH _{3) 3} H ^31Í2 ° delta

Pomocou NMR-spektroskopie je možné v tomto prípade dokázať, že všetky substituenty na šesťčlennom kruhu sú navzájom v usporiadaní cis.By means of NMR spectroscopy, it can be shown in this case that all the substituents on the six-membered ring are cis to one another.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), pri ktorej sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) môžu použiť tiež vo forme svojich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa vykonáva výhodne v zrieďovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, glykolmonoetyléter v pyridíne. Rovnako tak je možné použiť i zmesi týchto zrieďovacích činidiel.The reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III), in which the compounds of formula (III) may also be used in the form of their salts, such as hydrochlorides, is preferably carried out in a diluent such as dimethylsulfoxide. , Ν-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, acetonitrile, water, alcohols such as methanol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, glycol monoethyl ether in pyridine. Mixtures of these diluents may also be used.

Ako látky viažuce kyseliny je možné použiť všetky bežné anorganické a organické prostriedky viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo menovať trietylamin, l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-én (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca (III).All conventional inorganic and organic acid binding agents can be used as acid binders. These preferably include alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, organic amines and amidines. Particularly preferred are triethylamine, 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane (DABCO), 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (DBU) or excess amine of formula (III). .

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí asi 20 až 200 °C, výhodne 80 až 180 °C.The reaction temperatures can be varied within a wide range. In general, the reaction is carried out at a temperature in the range of about 20 to 200 ° C, preferably 80 to 180 ° C.

Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku, ale tiež za zvýšeného tlaku. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozmedzí 0,1 až 100 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.The reaction can be carried out at normal pressure but also at elevated pressure. In general, the process is carried out at a pressure of from 1 to 100 bar, preferably from 1 to 10 bar.

Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II) používa 1 až 15 mól, výhodne 1 až 6 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (III).In carrying out the process according to the invention, 1 to 15 mol, preferably 1 to 6 mol, of the compound of the formula (III) is used per mole of the compound of the formula (II).

Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnými ochrannými skupinami aminokyselín, napríklad terc.-butoxykarbonylovou skupinou a po skončení reakcie sa aminoskupina opäť uvoľní, napríklad spracovaním s vhodnou kyselinou ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová (pozri Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bánd E4, str. 144 (1983), J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chcmistry (1973), str. 43).Free amino groups can be protected during the reaction with suitable amino acid protecting groups, for example tert-butoxycarbonyl, and upon completion of the reaction, the amino group is liberated again, for example by treatment with a suitable acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid (see Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie) , Band E4, p. 144 (1983), JFW McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), p. 43).

Estery podľa predloženého vynálezu sa získajú reakciou zodpovedajúcej soli karboxylovej kyseliny s alkalickým kovom, ktorá je prípadne na dusíkovom atóme chránená ochrannou skupinou ako je terc.-butoxykarbonylový zvyšok, s vhodným halogénalkylderivátom v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí asi 0 až 100 °C, výhodne 0 až 50 °C.The esters of the present invention are obtained by reacting a corresponding alkali metal salt of a carboxylic acid optionally protected on a nitrogen atom with a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl moiety with a suitable haloalkyl derivative in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl or tetramethylurea, at a temperature in the range of about 0 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.

Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpúšťaním betaínu v dostatočnom množstve vodnej kyseliny a vyzrážaním soli pomocou organického rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je metylalkohol, etylalkohol, acetón, acetonitril a podobne. Môže sa tiež zahrievať ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je napríklad glykolmonoetyléter a potom odpariť do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický použité soli sa chápu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou.The acid addition salts of the compounds of the present invention are prepared by conventional methods, for example by dissolving betaine in a sufficient amount of aqueous acid and precipitating the salt with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethyl alcohol, acetone, acetonitrile and the like. Equivalent amounts of betaine and acid in water or an alcohol such as glycol monoethyl ether can also be heated and then evaporated to dryness or the precipitated salt aspirated. Pharmaceutically used salts are, for example, salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, galacturonic acid, gluconic acid, embonic acid, glutamic acid or aspartic acid.

Soli karboxylových kyselín s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v prebytočnom hydroxide alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou alkalickej soli alebo soli alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.The alkali metal or alkaline earth metal salts of carboxylic acids are obtained, for example, by dissolving betaine in excess alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, filtering the undissolved betaine and evaporating the filtrate to dryness. Pharmaceutically suitable are the sodium, potassium and calcium salts. Reaction of the alkali salt or alkaline earth salt with a suitable silver salt such as silver nitrate affords the corresponding silver salts.

SK 279221 Β6SK 279221 Β6

V prípade chĺrálnych zlúčenín sa môžu tieto vyrobiť a používať ako diastereoméme zmesi, tak ako diastereomérne alebo enantioméme čisté zlúčeniny.In the case of chiral compounds, these can be prepared and used as diastereomeric mixtures as well as diastereomeric or enantiomerically pure compounds.

Okrem účinných látok, uvedených v príkladoch vyhotovenia, sa môžu vyrobiť tiež účinné látky, uvedené v nasledujúcej tabuľke.In addition to the active ingredients given in the examples, the active ingredients listed in the following table can also be prepared.

Tabuľkatable

R¹ R ¹ R² R ² x> x> x² x ² Y Y >- >- > - > - H H H H H H H H H H H H HOC- HOC- HOC- HOC- HOC- HOC- /—X HN NX___t Ťa HN N — X___i Τά HN N — ch₃ / —X HN NX___t T HN N - X___i Hά HN N - ch ₃ H H H H HOC- HOC- /—X HN N- C.H, / —X HN N- C.H. 1^ 1 → H H H H HOC- HOC- >- > - H H H H HOC- HOC- c>— c> - H H H H HOC- HOC- i—\ 0 N— y—' CH_rNH-CHji- \ N 0 y 'CH _-NH-CH t>- t> - H H H H HOC- HOC- o- about- H H H H HOC- HOC- £>- CHj-NH £> - NH-CH H H H H HOC- HOC- Γ>h₂n-cií7*^z Γ> h ₂ n-c 7 * ^z H H H H HOC- HOC- C^N CH,C ^N CH, H H H H HOC- HOC- HjR x>CHjO HjR x> CH 3 O H H H H HOC- HOC- HjN-CHj —_N — HO^JHjN-CH3- _N -HO4J o- about- H H H H HOC- HOC- ΗΝΛ/-ΝlXj ΗΝΛ / -ΝlXj H H H H HOC· HOC · >- > - H H H H HOC- HOC- N^J N ^J

'3'3

TabuTka (pokračovanie)TABLE (continued)

R¹ R¹ R ¹ R ¹ X¹ X ¹ X¹ X ¹ Y Y H H H H HOC- HOC- CO- WHAT- H H H H HOC- HOC- nh₂ nh ₂ O“ H O “H H H HOC- HOC- čo- what- NH-CHj NH-CH >— CjH, > - CjH, H H HOC- HOC- &>- &> - NH-CHj NH-CH H H F F HOC- HOC- čo- what- NH-CH_{3 NH-CH3} o— h o— h NHj N H HOC- HOC- čo- what- ^C2^H3 H ^C 2 ^H 3 H H H OCH OCH ^H2N<j ^H2N <j ^F“Q“h F ^F “Q” h F H H -OCH OCH NHj čo- NHj co- ^F^h ^F ^ h H H •OCH • OCH NH-CHj čo- NH-CHj co- ^ρΌ“η F ^ρ Ό “η F H H -OC-CHj OC-CH “S- "WITH- !>~ H !> ~ H H H F-OC- F-OC- /—x CH₃-N n -/ —X CH ₃ -Nn - O- H O- H H H /-N — F-OC- CHj-NH-CHj-/] / -N - F-OC-CH2-NH-CH2- /] NH-CHj NH-CH í>~ H > H H H F-OC- F-OC- čo- what- l>~ H l> ~ H i—\ i- \ H H CHjOOC- CHjOOC- CHj-N,__,N- CH-N, __, N- O- H O- H H H CHjO-OC- Chjo-OC- /N- H_SN-<J/ N-H _S N- <J t>- H t> - H /—X / -X H H CF_rOC-CF _r OC- CH_rN N — X—/CH _r NN - X— / [>— H [> - H H H CF,-OC- C^NH-CHr^J CF, -OC- C 1-4 NH-CH 2 -J t>~ H t> ~ H H H CHjO-CHj-OC- Chjo-CH-OC- /—x CH1-N N * X___! / —X CH1-N N * X___! NHj N H D>“ H D> “H H H CH₃0-CH_rOC-CH ₃ 0-CH _r OC- čo- what- /—x. / -X. 0^· K 0 ^ · K H H CHj-CH- CH-CH HN N — y-7 HN N - 7-y CH, CH, >- h > - h H H CH₂=CH-CH ₂ = CH- h₂nOJh ₂ nOJ NHj N H >- H > - H H H CHj=CH- CH = CH čo- what- k to H H CH₃O-CH-CHCH ₃ O-CH-CH /---K . CHj-N N — ’ X____t / --- K . CHj-N N - ’X____t l>-- H l> - H H H CH₃0-CH-CHCH ₃ O-CH-CH /•N- - ^Kj / • N- - ^ Kj >- H > - H H H CH₃O-CH₂-CH=CH- CH,-N__N CH ₃ O-CH ₂ -CH = CH- CH, -N__N >— H > - H H H CHjO-CHj-CH-CH- HO— CH3-CH3-CH-CH- HO— _z—_{s z} - _p O— H O— H H H CHj-CH-CH_{r CH-CH-CH-R} CH_rN_v ^NCH _r N _v N N [>-- H [> - H H H CHj-CH-CH₂-CH-CH-CH ₂ - HjN-CH₂ z- N -HjN-CH ₂ z - N -

SK 279221 Β6SK 279221 Β6

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a vykazujú pri nepatrnej toxicite obzvlášť široké spektrum antibakteriálnej účinnosti proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, najmä proti enterobaktériám, predovšetkým proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy a tetracyklíny.The compounds of the present invention are highly antibiotic and exhibit a particularly broad spectrum of antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative germs, in particular against enterobacteria, in particular those resistant to various antibiotics, such as penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfognamicides, .

Uvedené cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutické účinné látky v medicíne, ako i látky na konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkých druhov, napríklad polymérov, mazacích prostriedkov, farieb, vlákien, kože, papiera a dreva, potravín a vody.These valuable properties make it possible to use them as chemotherapeutic active substances in medicine, as well as substances for the preservation of inorganic and organic materials, in particular organic materials of all kinds, for example polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. S ich pomocou možno hubiť gramnegatívne a grampozitívne baktérie a bakteriálne mikroorganizmy, ako i potlačiť ochorenia, spôsobené týmito pôvodcami alebo ich zlepšovať a/alebo liečiť.The compounds of the present invention are active against a very wide range of microorganisms. They can be used to kill gram-negative and gram-positive bacteria and bacterial microorganisms, as well as to suppress or improve and / or treat diseases caused by these agents.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojné baktérie, t. j. baktérie, ktoré nevykazujú žiaden pozorovateľný rast, pôsobia tieto zlúčeniny ďaleko pod koncentráciami doteraz známych substancií. Toto sa týka nielen používaného množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky sa mohli pozorovať pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, najmä pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.The compounds of the present invention exhibit an enhanced effect on quiescent bacteria, i. j. bacteria that show no observable growth, these compounds act far below the concentrations of substances known to date. This applies not only to the amount used but also to the killing rate. Such results could be observed in Gram-positive and Gram-negative bacteria, particularly Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis and Escherichia coli.

Tiež proti baktériám, ktoré sú oproti porovnateľným substanciám hodnotené ako menej účinné, obzvlášť proti rezistentným kmeňom Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapujúce zvýšenie účinku.Also, the bacteria according to the invention exhibit a surprising increase in activity against bacteria which are evaluated as being less active than comparable substances, in particular against resistant strains of Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus faecalis.

Na základe vysokej účinnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu proti baktériám a bakteriálnym mikroorganizmom sú tieto obzvlášť vhodné na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcii v humánnej a veterinárnej medicíne, vyvolávaných uvedenými pôvodcami.Due to the high activity of the compounds of the present invention against bacteria and bacterial microorganisms, they are particularly suitable for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine caused by the above-mentioned agents.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ďalej vhodné na hubenie protozoonosov a helmintózov.Furthermore, the compounds of the present invention are useful for the control of protozoonoses and helminthoses.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, čapíky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, želé, krémy, pleťové vody, púdre a spreje.The compounds of the present invention can be used in various pharmaceutical compositions. Preferred pharmaceutical preparations include tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, jellies, creams, lotions, powders and sprays.

Minimálne inhibičné koncentrácie (MHK) boli zisťované pomocou radového zrieďovacieho postupu na Iso-Sensitest agare (Oxoid). Pre každú skúšanú látku sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvojnásobne ubúdajúce zriedenie účinnej látky. Agarové platne sa potom zaočkujú pomocou Multipoint-Inokulátora (Denley). Na zaočkovanie sa používajú cez noc pestované kultúry pôvodcov ochorení, ktoré sa predtým zriedia tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10⁴ častíc, tvoriacich kolónie. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a odpočíta sa rast zárodkov po asi 20 hodinách. Hodnota MHK (pg/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiaden rast.Minimum inhibitory concentrations (MHK) were determined using an in-line dilution procedure on Iso-Sensitest agar (Oxoid). A series of agar plates are prepared for each test substance, each containing twice the dilution of the active substance. The agar plates are then seeded with a Multipoint Inoculator (Denley). Overnight cultured pathogenic cultures are used for inoculation and previously diluted so that each inoculation point contains about 10 ⁴ colony-forming particles. The inoculated agar plates are incubated at 37 ° C and germ growth is read after about 20 hours. The MHK value (pg / ml) indicates the lowest active compound concentration at which no growth is observed by the naked eye.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MKH) niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s Ciprofloxacínom.The following table shows the minimum inhibitory concentration (MKH) values of some of the compounds of the present invention compared to Ciprofloxacin.

Tabuľka: hodnoty MHKTable: MHK values

Testovaný tested knaň Knan príklad example 22 22 □pm- □ pm- la la 5 5 8 8 9 9 14 14 15 15 18 18 Tčôíi Tcol Ncwnano Ncwnano 0,02 0.02 0,02 0.02 0.W 0.W UJJ UJJ 045 045 0,13 0.13 0Λ1 0Λ1 0.03 00:03 0.03 00:03 0,02 0.02 Mierococots tulevs Mierococots tulevs 9341 9341 0.5 0.5 0,23 0.23 l l 2 2 045 045 1 1 l l 05 05 4 4 Sbphylococcui aureus Sbphylococcui aureus ICB 25701 ICB 25701 4 4 1 1 _{(( 44} 045 045 32 32 4 4 16 16 1754 1754 0,13 0.13 0.03 00:03 0,06 0.06 0.06 00:06 0.13 00:13 0.06 00:06 0Λ2 0Λ2 0,13 0.13 0.06 00:06 025 025 133 133 Q.I3 Q.I3 0.13 00:13 0.06 00:06 0,06 0.06 0,13 0.13 0,06 0.06 0.02 00:02 0,13 0.13 0.13 00:13 0,25 0.25 (ŠMeroeocciM ľaccalli (ŠeroeroocciM lcalcalli 27101 27101 025 025 0.13 00:13 0.13 00:13 045 045 05 05 0.13 00:13 1 1 043 043 0.13 00:13 05 05 9790 9790 0.25 00:25 0,13 0.13 0.13 00:13 0.25 00:25 l l 0,13 0.13 I I 045 045 0,25 0.25 05 05 Adneiotnciei cnleaKciicu Adneiotnciei cnleaKciicu J4O68 J4O68 0,03 0.03 au au 025 025 05 05 0,13 0.13 0.03 00:03 0,03 0.03 045 045 025 025

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Výroba medziproduktov Príklad Z1Production of intermediates Example Z1

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

3,72 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 4,4 g tributylvinylcínu a 0,46 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa zahrieva v 40 ml absolútneho toluénu počas 2 až 3 hodínd k varu pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltruje, produkt, vyzrážaný po ochladení na teplotu miestnosti, sa odsaje, premyje sa toluénom a vysuší. Získa sa takto 2,55 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej (79 % teórie). Teplota topenia: 178 - 179 °C.3.72 g of 8-bromo-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 4.4 g of tributylvinyl tin and 0.46 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added. Heat in 40 ml of absolute toluene for 2 to 3 hours under reflux under nitrogen. Thereafter, the reaction mixture is filtered while hot, the product precipitated upon cooling to room temperature is filtered off with suction, washed with toluene and dried. 2.55 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (79% of theory) are obtained. Melting point: 178-179 ° C.

Príklad Z2Example Z2

Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid

0,9 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 8 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,6 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 4 hodín pod spätným chladičom, načo sa reakčná zmes potom pri teplote varu pod spätným chladičom zmieša s 10 ml vody. Pevná látka sa pri teplote miestnosti odsaje, premyje sa vodou a vysuší. Získa sa takto 0,58 g kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylovej (71 % teórie).0.9 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is heated in a mixture of 8 ml of glacial acetic acid, 0.6 ml of water and 0 ml of ethyl acetate. Concentrated sulfuric acid (2 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was then treated with water (10 ml) at reflux. The solid is filtered off with suction at room temperature, washed with water and dried. 0.58 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid (71% of theory) is obtained.

Teplota topenia: 182 - 184 °C.Melting point: 182-184 ° C.

Príklad Z3Example Z3

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyl-etinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilyl-ethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

22,2 g etylesteru 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 30,2 g tributylstannyl - trimetylsilyl - acetylénu a 3,48 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín v 300 ml absolútneho toluénu pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi -18 °C sa pevná látka odsaje, premyje sa toluénom a vysuší. Získa sa takto 18,8 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie). Teplota topenia: 171 - 172 °C.22.2 g of 8-bromo-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 30.2 g of tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylene and 3.48 g of tetrakis (triphenylphosphine) The palladium (0) was heated at reflux for 3 hours in 300 ml of absolute toluene under nitrogen. After cooling the reaction mixture to about -18 ° C, the solid is filtered off with suction, washed with toluene and dried. 18.8 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilylethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (80% of theory) are obtained. Melting point: 171-172 ° C.

Príklad Z4Example Z4

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

18,8 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej a 9,7 g fluoridu draselného sa mieša v zmesi 300 ml dimetylformamidu, 200 ml chloroformu a 15 ml vody počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, filtrát sa zmieša so 120 ml vody a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí. Po vytrepani chloroformom sa organická fáza vysuší cez síran sodný a zahustí sa. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z metylalkoholu, pričom sa takto získa 9 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (59 % teórie). Teplota topenia: 186 - 187 °C.18.8 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilyletinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester and 9.7 g of potassium fluoride are stirred in a mixture of 300 ml of dimethylformamide, 200 ml of chloroform and 15 ml of water for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is then filtered, the filtrate is mixed with 120 ml of water and acidified with dilute aqueous hydrochloric acid. After shaking with chloroform, the organic phase is dried over sodium sulphate and concentrated. The residue is recrystallized from methanol to give 9 g of 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (59% of theory). Melting point: 186-187 ° C.

Príklad Z5Example Z5

Kyselina l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

10,3 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 100 ml ľadovej kyseliny octovej, 8 ml vody a 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 4 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pevná látka odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 5,7 g kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (62 % teórie).10.3 g of 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester are heated in a mixture of 100 ml of glacial acetic acid, 8 ml of water and 3 ml of concentrated of sulfuric acid at reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the solid is filtered off with suction, washed with water and dried. 5.7 g of 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (62% of theory) are obtained.

Teplota topenia: 233 °C.Mp .: 233 ° C.

Príklad Z6Example Z6

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(l-hexinyl)-1,4-dihydro -4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8- (1-hexinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

1,9 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-diíluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 3,5 g 1-tributylstannyl-l-hexínu a 0,29 g tetrakis (trifenylfos-fín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu počas 8 hodín pod ochrannou atmosférou dusíka k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s 30 ml hexánu a takto získaná pevná látka sa prekryštalizuje z cyklohexánu. Získa sa takto 0,7 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(l-hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (36 % teórie).1.9 g of 8-bromo-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 3.5 g of 1-tributylstannyl-1-hexine and 0.29 g tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was heated under reflux in 20 ml of absolute toluene for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then concentrated, the residue is stirred with 30 ml of hexane and the solid thus obtained is recrystallized from cyclohexane. 0.7 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8- (1-hexinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (36% of theory) is obtained.

H-NMR (200 MHz, CDC1₃): delta = 0,95 (t, 3H), 1,1 -1,7 (m, 11H), 2,50 (t, 2H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 8,14 (dd, 1H), 8,56 (s, lH)ppm.1 H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ = 0.95 (t, 3H), 1.1-1.7 (m, 11H), 2.50 (t, 2H), 4.1-4, Δ (m, 1H), 4.38 (q, 2H), 8.14 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H) ppm.

Príklad Z7Example Z7

Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-( 1 -hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8- (1-hexinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

0,7 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(1 -hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 6 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Po zmiešaní reakčného času so 100 ml vody sa pevná látka odsaje a vysuší. Získa sa takto 0,5 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(hexinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (85 % teórie).0.7 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8- (1-hexinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester was heated in a mixture of 6 ml of glacial acetic acid, 0.5 g. ml of water and 0.1 ml of concentrated sulfuric acid for 3 hours at reflux. After mixing the reaction time with 100 ml of water, the solid is filtered off with suction and dried. 0.5 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8- (hexinyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (85% of theory) is obtained.

H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 0,96 (t, 3H), 1,1 -1,7 (m, 8H), 4,3 - 4,5 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H) ppm.H-NMR (200 MHz, CDCl3): [delta] = 0.96 (t, 3H), 1.1-1.7 (m, 8H), 4.3-4.5 (m, 1H), 8.20 (dd, 1 H), 8.85 (s, 1 H) ppm.

Príklad Z8Example Z8

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1 -yl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3,3-dimethylbutin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

Postupom podľa príkladu Z6 sa získa z 1-tributylstannyl-3,3-dimetyl-l-butínu 0,87 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-l-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (46 % teórie). Teplota topenia: 170- 172 °C.Following the procedure of Example Z6, 0.87 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3,3-dimethylbutine) ethyl ester was obtained from 1-tributylstannyl-3,3-dimethyl-1-butyne. (1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (46% of theory). Melting point: 170-172 ° C.

Príklad Z9Example Z9

Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3,3-dimethylbutin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

Zmydelnením 0,75 g esteru z príkladu Z8 postupom 0písaným v príklade Z7 sa získa 0,56 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-diíluór-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (81 % teórie). Teplota topenia: 199-201 °C.The saponification of 0.75 g of the ester of Example Z8 according to the procedure described in Example Z7 gave 0.56 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3,3-dimethylbutin-1-yl) acid. -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (81% of theory). Melting point: 199-201 ° C.

Príklad Z10Example Z10

Etylester kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyl-etinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1- (2,4-Difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilyl-ethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

6,7 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad Z20), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfm)-paládia(0) sa zahrieva v 50 ml absolútneho toluénu počas 24 hodín pod ochrannou dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu -18 °C produkt z reakčnej zmesi vykryštalizuje. Získa sa takto 4,8 g etylesteru kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (69 % teórie). Teplota topenia: 173 - 174 °C.6.7 g of 8-bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (Example Z20), 10.8 g of tributylstannyl- trimethylsilyl-acetylene and 0.87 g of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0) are heated in 50 ml of absolute toluene for 24 hours under reflux under nitrogen. Upon cooling to -18 ° C, the product crystallized from the reaction mixture. 4.8 g of 1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilylethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (69% of theory) are obtained. Melting point: 173-174 ° C.

Príklad ZllExample Zll

Etylester kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1- (2,4-Difluorophenyl) -8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

Roztok 4,6 g etylesteru kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej v 20 ml chloroformu sa prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku 2 g fluoridu draselného v zmesi rozpúšťadiel z 3 ml vody, 25 ml chloroformu a 50 ml dimetylformamidu. Táto reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 20 “C, potom sa zmieša s ďalším chloroformom, niekoľkokrát sa vytrepe vodou, načo sa organická fáza vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu. Získa sa takto 3,4 g etylesteru kyseliny 1 -(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (87 % teórie). Teplota topenia: 189 °C.A solution of 4.6 g of 1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilylethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester in 20 ml of chloroform is added dropwise at room temperature. to a solution of 2 g of potassium fluoride in a solvent mixture of 3 ml of water, 25 ml of chloroform and 50 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is stirred for one hour at 20 ° C, then treated with additional chloroform, shaken several times with water, and the organic phase is dried and concentrated. The residue obtained is crystallized from methanol. 3.4 g of 1- (2,4-difluorophenyl) -8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (87% of theory) are obtained. Melting point: 189 ° C.

Príklad Z12Example Z12

Kyselina l-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro—4-oxo-3-chinolínkarboxylová1- (2,4-Difluorophenyl) -8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

1,17 g etylesteru kyseliny l-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 9 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,75 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Pevná látka, ktorá vykryštalizuje po ochladení na teplotu miestnosti, sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 0,93 g kyseliny l-(2,4-difluór-fenyl)-1.17 g of 1- (2,4-difluorophenyl) -8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester was heated in a mixture of 9 ml of glacial acetic acid. 75 ml of water and 0.2 ml of concentrated sulfuric acid under reflux for one hour. The solid which crystallizes upon cooling to room temperature is filtered off with suction and dried. 0.93 g of 1- (2,4-difluoro-phenyl) -

8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (90 % teórie).8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid (90% of theory).

Teplota topenia: 220 °C (rozklad).Melting point: 220 ° C (dec.).

SK 279221 Β6SK 279221 Β6

Príklad Z13Example Z13

Etylesterkyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-(l-propinyl)-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8- (1-propynyl) -3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

7,5 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 9,1 g 1-tributylstannyl-l-propínu a 1,16 g tetrakis(trifenylfos-fin)-paládia(O) sa zahrieva v 80 ml absolútneho toluénu počas 8 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Pevná látka, vylúčená pri teplote -18 °C, sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 2,05 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylovej (31 % teórie).7.5 g of 8-bromo-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 9.1 g of 1-tributylstannyl-1-propyne and 1.16 g tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (0) was heated under reflux in 80 ml of absolute toluene for 8 hours under a nitrogen atmosphere. The solid which forms at -18 ° C is filtered off with suction and dried. 2.05 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8- (propyn-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (31% of theory) is obtained.

1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta =1,1-1,35 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 2,16 (d, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,15 (dd, 1H), 8,56 (s, lH)ppm.1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3): δ = 1.1-1.35 (m, 4H), 1.40 (t, 3H), 2.16 (d, 3H), 4.1-4.3 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 3.15 (dd, 1H), 8.56 (s, 1H) ppm.

Príklad Z14Example Z14

Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylo vá1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8- (propyn-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid

1.4 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chmolínkarboxylovej sa varí v zmesi 20 ml ľadovej kyseliny octovej, 1,5 ml vody a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Po zmiešaní s asi 10 ml vody sa vyzrážaná pevná látka izoluje a vysuší. Uvedeným spôsobom sa získa 1,05 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1.4 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8- (propyn-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is boiled in a mixture of 20 ml of glacial acetic acid, ml of water and 0.5 ml of concentrated sulfuric acid for one hour at reflux. After mixing with about 10 ml of water, the precipitated solid is isolated and dried. 1.05 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-

-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylovej (82 % teórie).-1,4-dihydro-4-oxo-8- (propyn-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid (82% of theory).

•H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,4 (m, 4H), 2,26 (d, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,81 (s, lH)ppm. Teplota topenia: 212-213 °C.@ 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): .delta. = 1.4 (m, 4H), 2.26 (d, 3H), 4.4-4.6 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.81 (s, 1H) ppm. Mp .: 212-213 ° C.

Príklad Z15Example Z15

Etylester kyseliny l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1-Ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilyletinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

5.4 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad Z22), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 50 ml absolútneho toluénu pod dusíkovou atmosférou počas 24 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša v 100 ml hexánu a získaná pevná látka sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 4,53 g etylesteru kyseliny l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolín-karboxylovej (80 % teórie). Teplota topenia: 151 - 152 °C.5.4 g of 8-bromo-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (Example Z22), 10.8 g of tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylene and 0.87 g tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was heated under reflux in 50 ml of absolute toluene under nitrogen for 24 hours. The reaction mixture is then concentrated, the residue is taken up in 100 ml of hexane and the solid obtained is filtered off with suction and dried. 4.53 g of ethyl 1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilylethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (80% of theory) are obtained. Melting point: 151-152 ° C.

Príklad Z16Example Z16

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilylethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

1,64 g etylesteru kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolmkarboxylovej, 3 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládía(0) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu počas 42 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na asi -18 °C a prefiltruje. Po vysušení filtračného zvyšku sa získa 0,74 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (38 % teórie).1.64 g of 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 3 g of tributylstannyl-trimethylsilyl-acetylene and 0.29 g of tetrakis (triphenylphosphine) The palladium (0) was heated to reflux in 20 ml of absolute toluene for 42 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was then cooled to about -18 ° C and filtered. After drying the filter residue, 0.74 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (trimethylsilylethynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester (38% of theory) was obtained.

Príklad Z17Example Z17

Etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (methyl-but-3-en-1-ynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester

1,86 g etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, 2,8 g l-tributylstannyl-3-metyl-but-3-én-l-inu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom za horúca sfiltruje, zahustí sa a zvyšok sa rozmieša s hexánom. Po odsatí a vysušení sa získa 1,43 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie). Teplota topenia: 169- 171 °C.1.86 g of 8-bromo-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester, 2.8 g of 1-tributylstannyl-3-methyl-but-3- of en-1-yne and 0.29 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) are heated to reflux in 20 ml of absolute toluene for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is then filtered hot, concentrated, and the residue is triturated with hexane. After aspiration and drying, 1.43 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-1-ynyl) -4-oxo-ethyl ester is obtained. 3-quinolinecarboxylic acid (80% of theory). Melting point: 169-171 ° C.

Príklad Z18Example Z18

Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-myl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

0,715 g etylesteru kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3 -metyl-but-3-én-1 -inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 10 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom vleje do 100 ml vody, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 0,53 g kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-1 -inyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej (80 % teórie).0.715 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-1-ynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is heated in a mixture of 10 ml of glacial acetic acid, 0.5 ml of water and 0.2 ml of concentrated sulfuric acid for 1.5 hours at reflux. The reaction mixture is then poured into 100 ml of water, the precipitated solid is filtered off with suction, washed with water and dried. 0.53 g of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-1-ynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is obtained ( 80% of theory).

Teplota topenia: 204 - 206 °C.Mp .: 204-206 ° C.

Príklad Z19Example Z19

Etylester kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-(2,4-difluórfenylamino)-akrylovej g (0,1 mól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etoxy-akrylovej sa za chladenia ľadom zmieša v 180 ml etylalkoholu so 14,5 g (0,11 mól) 2,4-difluór-anilínu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 10 °C, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa studeným etylalkoholom a vo vákuu sa vysuší. Výťažok: 38 g (81 % teórie)2- (3-Bromo-2,4,5-trifluoro-benzoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) -acrylic acid ethyl ester g (0,1 mol) ethyl 2- (3-bromo-2,4) ethyl ester 5-Trifluorobenzoyl) -3-ethoxyacrylic acid was mixed with 14.5 g (0.11 mol) of 2,4-difluoroaniline in 180 ml of ethyl alcohol under ice-cooling. The reaction mixture is allowed to stand overnight at 10 ° C, the precipitate is filtered off with suction, washed with cold ethyl alcohol and dried in vacuo. Yield: 38 g (81% of theory)

Teplota topenia: 102 - 103 °C (rozklad) (z izopropylalkoholu).Melting point: 102 - 103 ° C (decomposition) (from isopropanol).

Príklad Z20Example Z20

Etylester kyseliny 8-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej g (82 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-(2,4-difluórfenylamino)-akrylovej sa v 200 ml dimetylformamidu zahrieva pod spätným chladičom počas 2 hodín so 7,6 g fluoridu sodného. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, dobre sa premyje vodou a pri teplote 80 °C sa usuší v teplovzdušnej sušiarni. Výťažok: 34,7 g (95 % teórie).8-Bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester g (82 mmol) of 2- (3-bromo-2) ethyl ester 4,5-Trifluoro-benzoyl) -3- (2,4-difluorophenylamino) -acrylic acid was heated to reflux in 200 ml of dimethylformamide with 7.6 g of sodium fluoride for 2 hours. The reaction mixture is then poured into ice water, the precipitate formed is filtered off with suction, washed well with water and dried in a hot-air oven at 80 ° C. Yield: 34.7 g (95% of theory).

Teplota topenia: 208 - 210 °C (rozklad) (z glykolmonoetyléteru).Melting point: 208 - 210 ° C (decomposition) (from glycol monoethyl ether).

Kyslým zmydelnením tohto esteru sa získa kyselina 8-bróm-1 -(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová s teplotou topenia 210-221 °C (za rozkladu).Acidic saponification of this ester gives 8-bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, m.p. dec).

Príklad Z21Example Z21

Etylester kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etylamino-akrylovej g (0,05 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etoxy-akrylovej sa zmieša v 40 ml etylalkoholu za chladenia ľadom s 5,5 g 50 % vodného2- (3-Bromo-2,4,5-trifluoro-benzoyl) -3-ethylamino-acrylic acid ethyl ester g (0.05 mmol) of 2- (3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoyl) -ethyl ester Of -3-ethoxyacrylic acid is mixed in 40 ml of ethyl alcohol with ice-cooling with 5.5 g of 50% aq.

SK 279221 Β6 roztoku etylamínu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 10 °C, potom sa suspenzia zmieša s 200 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vákua sa pri teplote 60 °C vysuší.276 ethylamine solution. The reaction mixture is allowed to stand overnight at 10 ° C, then the suspension is mixed with 200 ml of water, the precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried at 60 ° C under vacuum.

Výťažok: 17,3 g (91 % teórie).Yield: 17.3 g (91% of theory).

Teplota topenia: 101 - 102 °C (rozklad) (z izopropylalkoholu).Melting point: 101 - 102 ° C (decomposition) (from isopropanol).

Príklad Z22Example Z22

Etylester kyseliny 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chino-línkarboxylovej g (42 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etylaminoakrylovej sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v príklade Z20.8-Bromo-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester g (42 mmol) of 2- (3-bromo-2,4,5) -ethyl ester of trifluorobenzoyl) -3-ethylaminoacrylic acid was reacted analogously to Example Z20.

Výťažok: 14,6 g (96 % teórie).Yield: 14.6 g (96% of theory).

Teplota topenia: 172 - 173 °C (rozklad) (z glykolmonometyléteru).Melting point: 172 - 173 ° C (decomposition) (from glycol monomethyl ether).

Kyslým zmydelnením sa z tohto esteru získa kyselina 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.Acidic saponification yields 8-bromo-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid from this ester.

Teplota topenia: 215 - 217 °C (rozklad).Melting point: 215 - 217 ° C (decomposition).

Príklad Z23 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindolExample Z23 4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole

Metóda I:Method I:

14,4 g (60 mmól) 70 % l-(terc.-butoxykarbonylamino)-l,3-butadiénu (J. Org. Chem. 43, 2164 (1973)) sa ako roztok v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu prikvapká k predloženým 10,1 g (60 mmól) N-trimetylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. 40, 24 (1975)) v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po odznení exotermickej reakcie sa reakčná zmes varí ešte jednu hodinu pod spätným chladičom.14.4 g (60 mmol) of 70% 1- (tert-butoxycarbonylamino) -1,3-butadiene (J. Org. Chem. 43, 2164 (1973)) are added dropwise as a solution in 30 ml of absolute tetrahydrofuran to the present 10 1 g (60 mmol) of N-trimethylsilyl maleimide (J. Org. Chem. 40, 24 (1975)) in 30 ml of absolute tetrahydrofuran. After the exothermic reaction subsided, the reaction mixture was refluxed for an additional hour.

Ochladená reakčná zmes sa potom pod dusíkovou atmosférou prikvapká k predloženým 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhydridu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu, načo sa táto reakčná zmes varí počas 14 hodín pod spätným chladičom. K ochladenej reakčnej zmesi sa potom postupne pridá po kvapkách 7,6 g vody v 23 ml tetrahydrofuránu, 7,6 g 10 % hydroxidu sodného a 22,8 g vody. Soli sa odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok (10,3 g) sa destiluje pri teplote 37 °C/0,8 mbar.The cooled reaction mixture was then added dropwise to the present 7.6 g (0.2 mol) of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran under nitrogen, and the reaction mixture was refluxed for 14 hours. 7.6 g of water in 23 ml of tetrahydrofuran, 7.6 g of 10% sodium hydroxide and 22.8 g of water are then added dropwise to the cooled reaction mixture. The salts are filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue (10.3 g) was distilled at 37 ° C / 0.8 mbar.

Destilát sa potom vyberie do 80 ml absolútneho pentánu, prefiltruje sa a produkt kryštalizuje ochladením na teplotou -70 °C. Výťažok: 3,3 g.The distillate is then taken up in 80 ml of absolute pentane, filtered and the product crystallized by cooling to -70 ° C. Yield: 3.3 g.

Teplota topenia: 72 - 82 °C.Melting point: 72-82 ° C.

Spracovaním s ekvimolámym množstvom 2N kyseliny chlorovodíkovej sa získa 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-dihydrochlorid.Treatment with an equimolar amount of 2N hydrochloric acid affords 4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindole dihydrochloride.

Teplota topenia: 265 - 268 °C (z metylalkoholu).Melting point: 265-268 ° C (from methanol).

Metóda II:Method II:

4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l, 3-dioxo-l, 3,3 a,4,7,7a-hexa-hydro-izoindol4- (tert-butyloxycarbonylamino) -1,3-dioxo-1,3,3a, 4,7,7a-hexa-hydro-isoindole

48,0 g (0,5 mól) maleinimidu sa rozpustí v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu a k tejto predlohe sa prikvapká 120 g (0,5 mól) asi 70 % l-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-butadiénu vo forme roztoku v 500 ml absolútneho tetrahydrofuránu, pričom sa udržiava teplota v rozmedzí 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa potom ešte mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa zahustí a kryštalizuje sa zvyšok z etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 57 g produktu s teplotou topenia 177 až 182 °C. Z materského lúhu sa získa ďalších 13 g produktu s teplotou topenia 158 - 160 °C.48.0 g (0.5 mol) of maleimide are dissolved in 200 ml of absolute tetrahydrofuran, and 120 g (0.5 mol) of about 70% of 1- (tert-butyloxycarbonylamino) -1,3-butadiene in the form of a dropwise is added dropwise. solution in 500 mL of absolute tetrahydrofuran while maintaining the temperature in the range of 20-30 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated and the residue was crystallized from ethyl acetate. 57 g of product, m.p. 177 DEG-182 DEG C., are obtained. An additional 13 g of product is obtained from the mother liquor, m.p. 158-160 ° C.

a) 4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindola) 4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindole

27.1 g (0,71 mól) lítiumalumíniumhydridu sa pod dusíkovou atmosférou predloží do 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu a prikvapká sa roztok 57 g (0,21 mól) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindolu v 570 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Potom sa reakčná zmes varí ešte cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuránu, 27,1 g 10 % hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Vypadnuté soli sa odsajú, premyjú sa tetrahydrofuránom a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa destiluje za vysokého vákua.27.1 g (0.71 mol) of lithium aluminum hydride are introduced into 300 ml of absolute tetrahydrofuran under nitrogen atmosphere and a solution of 57 g (0.21 mol) of 4- (tert-butyloxycarbonylamino) -1,3-dioxo-1,3 is added dropwise. 3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole in 570 ml of absolute tetrahydrofuran. The reaction mixture was then refluxed overnight. After cooling, 27.1 g of water in 82 ml of tetrahydrofuran, 27.1 g of 10% sodium hydroxide and 81.3 g of water are gradually added dropwise. The precipitated salts are filtered off with suction, washed with tetrahydrofuran and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue was distilled under high vacuum.

Výťažok: 19,1 g.Yield: 19.1 g.

Príklad Z24Example Z24

4-Amino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol4-amino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindole

13,3 g (50 mmól) 4-terc.-butyloxykarbonylamino-l,3-dioxo-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindolu (z príkladu Z23, metóda II) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti so 166 ml kyseliny trifluóroctovej. Potom sa kyselina trifluóroctová za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa pri teplote 50 °C za vysokého vákua zbaví esterov kyselín. Zvyšok sa potom vyberie do absolútneho tetrahydrofuránu a vo vákuu sa zahustí, načo sa tento zvyšok opäť vyberie do 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká k roztoku 11,3 g (0,3 mól) litiumalumíniumhydridu v 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Táto reakčná zmes sa potom varí počas 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 11,3 g vody v 34 ml tetrahydrofuránu, 11,3 ml 10 % hydroxidu sodného a 34 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje a premyje sa tetrahydrofuránom. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje.13.3 g (50 mmol) of 4-tert-butyloxycarbonylamino-1,3-dioxo-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindole (from Example Z23, method II) are stirred overnight at temperature room with 166 ml of trifluoroacetic acid. Then, trifluoroacetic acid is distilled off under reduced pressure, and the residue is freed from the acid esters at 50 ° C under high vacuum. The residue is then taken up in absolute tetrahydrofuran and concentrated in vacuo, then taken up in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and added dropwise to a solution of 11.3 g (0.3 mol) of lithium aluminum hydride in 300 ml of absolute tetrahydrofuran under nitrogen. The reaction mixture was then refluxed for 16 hours. After cooling, 11.3 g of water in 34 ml of tetrahydrofuran, 11.3 ml of 10% sodium hydroxide and 34 ml of water are gradually added dropwise, and the precipitate formed is filtered off with suction and washed with tetrahydrofuran. The filtrate is concentrated and the residue is distilled.

Výťažok: 2,2 g, obsah: 92 % (stanovené chromatograficky).Yield: 2.2 g, content: 92% (determined by chromatography).

Teplota varu: 70 °C/0,2 mbar.Boiling point: 70 ° C / 0.2 mbar.

Príklad Z25Example Z25

7-Metyl-4-metylamino-1,3,3 a,4,7,7a-hexahydroizoindol7-Methyl-4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydroisoindole

Analogicky ako je opísané v príklade Z23, metóda I, sa nechá zreagovať 21,9 g (0,12 mól) l-terc.-butyloxykarbonylamino)-l,3-pentadién s 20,3 g (0,12 mól) N-trimetylsilyl-maleinimidom a potom sa redukuje pomocouAnalogously to Example Z23, Method I, 21.9 g (0.12 mol) of 1-tert-butyloxycarbonylamino) -1,3-pentadiene are reacted with 20.3 g (0.12 mol) of N- trimethylsilyl-maleimide and then reduced with

15.2 g (0,4 mól) lítiumalumíniumhydridu. Surový produkt sa kryštalizuje z tetrahydrofuránu.15.2 g (0.4 mol) of lithium aluminum hydride. The crude product is crystallized from tetrahydrofuran.

Výťažok: 6,2 g.Yield: 6.2 g.

Teplota topenia: 106 - 108 °C.M.p .: 106-108 ° C.

Príklad Z26Example Z26

Kyselina l-cyklopropyl-6,7-difluór-l ,4-dihydro-8-(3-metoxy-propín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methoxy-propyn-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

A. 1,86 g (5 mmól) etylesteru kyseliny 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zmieša v 20 ml absolútneho toluénu s 2,5 g (7 mmól) l-tributyl-stannyl-3-metoxy-propínu a 0,29 g (zodpovedá 5 % mólovým) tetrakis (trifenylfosfin)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva počas 4 hodín v dusíkovej atmosfére pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s hexánom, pevná látka sa odsaje a chromatograficky sa čistí cez malé množstvo silikagélu. Výťažok: 0,74 g (41 % teórie) etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3 -metoxy-propín-1 12A. 1.86 g (5 mmol) of 8-bromo-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester is mixed with 2.5 ml of absolute toluene in 2.5 ml. g (7 mmol) of 1-tributyl-stannyl-3-methoxy-propyne and 0.29 g (corresponding to 5% by mol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the reaction mixture was refluxed for 4 hours under nitrogen. The reaction mixture is concentrated, the residue is triturated with hexane, the solid is filtered off with suction and purified by chromatography over a small amount of silica gel. Yield: 0.74 g (41% of theory) of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methoxy-propyne-11) ethyl ester

-yl)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovej.-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 144 - 146 °C.M.p .: 144-146 ° C.

B. 0,36 g (1 mmól) produktu zo stupňa A sa zahrieva v zmesi z 3 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,2 ml vody a 0,05 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas jednej hodiny pod sparným chladičom. Táto zmes sa potom vleje do vody, vytvorená zrazenina sa odfiltruje a kryštalizuje sa z etylalkoholu.B. 0.36 g (1 mmol) of the product of Step A was heated in a mixture of 3 ml of glacial acetic acid, 0.2 ml of water and 0.05 ml of concentrated sulfuric acid for one hour under a reflux condenser. This mixture is then poured into water, the precipitate formed is filtered off and crystallized from ethanol.

Výťažok: 153 mg (46 % teórie) kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-(3-metoxy-propín-l-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.Yield: 153 mg (46% of theory) of 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8- (3-methoxy-propin-1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 170- 172 °C.Melting point: 170-172 ° C.

•H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,24 m (2H), 1,4 m (2H), 3,45 s (OCH3), 4,35 m (1H), 4,41 s (O-CH2-), 8,27 t (1H), 8,87 ppm s (1H).@ 1 H-NMR (200 MHz, CDCl3): .delta. = 1.24 m (2H), 1.4 m (2H), 3.45 s (OCH3), 4.35 m (1H), 4.41 s ( O-CH 2 -), 8.27 t (1H), 8.87 ppm s (1H).

Výroba účinných látok lováThe production of active substances is hunted

Teplota topenia: 206 - 208 °C (rozklad).M.p .: 206-208 ° C (dec.).

Príklad 4 (R = C(CH₃)3)Example 4 (R = C (CH ₃ ) 3)

Kyselina 1 -cyklopropyl-8-(3,3-dimetylbutm-l-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová1-Cyclopropyl-8- (3,3-dimethylbutin-1-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

Teplota topenia: 234 - 237 °C (rozklad).Melting point: 234-237 ° C (decomposition).

Príklad 5Example 5

OABOUT

Príklad 1Example 1

COOHCOOH

Analogicky ako v príklade 1 sa cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán nechá zreagovať na kyselinu l -cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú. Teplota topenia: 225 - 227 °C (rozklad).Analogously to Example 1, cis-2,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane is reacted to 1-cyclopropyl-7- (cis-2,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -8. ethynyl-6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. Melting point: 225-227 ° C (decomposition).

H-NMR (d⁶-DMF): delta = 4,9 s (-OC-H).1 H-NMR (d ⁶ -DMF): δ = 4.9 s (-OC-H).

Príklad 6Example 6

A) 2,32 g (8 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxyIovej sa zahrieva v zmesi zo 60 ml acetonitrilu a 30 ml dimetylformamidu s 0,92 g (8 mmól) l,4-diazabicyklo(2.2.2) oktánu a 1,2 g (12 mmól) N-metylpiperazínu počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Vzniknutá suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s acetonitrilom a nerozpustený kryštalizát sa odsaje a zahusti.A) 2.32 g (8 mmol) of 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are heated in a mixture of 60 ml of acetonitrile and 30 ml of dimethylformamide. with 0.92 g (8 mmol) of 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane and 1.2 g (12 mmol) of N-methylpiperazine for one hour at reflux. The resulting suspension is concentrated, the residue is triturated with acetonitrile and the undissolved crystallizate is filtered off with suction and concentrated.

Výťažok: 1,83 g (62 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-8-etiny 1-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.Yield: 1.83 g (62% of theory) of 1-cyclopropyl-8-ethynyl 1-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid .

Teplota topenia: 228 - 230 °C (rozklad).Melting point: 228-230 ° C (decomposition).

• H-NMR (d⁶-DMF): delta = 4,95 ppm s (-O -H).• H-NMR ^(d6-DMF): delta = 4.95 ppm s (O-H).

B) Analogicky sa získa s 2-metylpiperazínom kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(3 -metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.B) Analogously 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is obtained with 2-methylpiperazine.

H-NMR (d⁶-DMSO): delta = 5,03 ppm s (-O C-H). Hmotové spektrum: m/e 369 (M⁺), 325 (M⁺-CC>2), 300, 293, 269, 243, 44 (CO₂).1 H-NMR (d ⁶ -DMSO): δ = 5.03 ppm s (-O CH). MS: m / e 369 (M ^+), 325 (M ⁺ -CO> 2), 300, 293, 269, 243, 44 _(CO2).

Analogicky ako v príklade 1 sa získa s produktmi z príkladov Z14, Z7 a Z9:Analogous to Example 1, it is obtained with the products of Examples Z14, Z7 and Z9:

OABOUT

I RI R

Príklad 2 (R = CH₃)Example 2 (R = CH ₃ )

Kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-(propín-l-yl)-3-chinolínkarboxylová Teplota topenia: 246 - 249 °C (rozklad).1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo- (propyn-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid Melting point: 246-249 ° C (decomposition).

Príklad 3 (R = CH2CH2CH2CH3)Example 3 (R = CH 2 CH 2 CH 2 CH 3)

Kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-8-(hexín-1 -yl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxy-1-Cyclopropyl-6-fluoro-8- (hexin-1-yl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxy-

3,6 g (12 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 120 ml acetonitrilu a 60 ml dimetylformamidu s 1,56 g (14 mmól) 1,4-diazabicyklo(2.2.2)-oktánu a 2,75 g (18 mmól) 3-(2,2-dimetylpropylidénamino)pyrolidínu počas jednej hodiny pod spätným chladičom. Roztok sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s asi 100 ml vody (pH 7), zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a potom sa kvôli úplnému odštiepeniu ochrannej skupiny suspenduje v 50 ml vody a spracováva sa počas jednej hodiny v ultrazvukovom kúpeli. Potom sa zrazenina odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 80 °C sa vo vákuu vysuší. Výťažok: 3,8 g (82 % teórie) hydrátu kyseliny 7-(3-amino-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 193 - 196 °C.3.6 g (12 mmol) of 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid are heated in a mixture of 120 ml of acetonitrile and 60 ml of dimethylformamide with 1. 56 g (14 mmol) of 1,4-diazabicyclo (2.2.2) -octane and 2.75 g (18 mmol) of 3- (2,2-dimethylpropylidenamino) pyrrolidine were refluxed for one hour. The solution is then concentrated, the residue is stirred with about 100 ml of water (pH 7), the precipitate is filtered off with suction, washed with water and then suspended in 50 ml of water for complete deprotection and worked up in an ultrasonic bath for one hour. The precipitate is then filtered off with suction, washed with water and dried at 80 DEG C. in vacuo. Yield: 3.8 g (82% of theory) of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrate Melting point: 193-196 ° C.

Príklad 7Example 7

AíR=CO-O-C(CHj)₃ Al = CO-OC (CH3) ₃

B:R = HxCF₃COOHB: R = H x CF ₃ COOH

A) Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-pyridín na kyselinu 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú.A) Analogously to Example 1, 3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-pyridine is reacted to give 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-8-ethynyl 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 244 - 246 °C (rozklad).Mp .: 244-246 ° C (dec.).

H-NMR (d⁶-DMSO): delta = 4,92 ppm s (-C= C-H).H-NMR (d ⁶ -DMSO): delta = 4.92 ppm s (-C-CH).

B) 500 mg produktu zo stupňa A sa za chladenia ľadom rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej, roztok sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa privedie ku kryštalizácii rozmiešaním s trikrát asi 1 ml etylalkoholu, soľ sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a vysuší sa.B) 500 mg of the product of Step A are dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid under ice-cooling, the solution is concentrated in vacuo, the residue is crystallized by stirring with about 1 ml of ethyl alcohol three times, the salt is filtered off with suction, washed with ethanol and dried.

Výťažok: 270 mg (52 % teórie) trifluóracetátu kyseliny 7-(3-amino-3 -metyl-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 242 - 244 °C (rozklad).Yield: 270 mg (52% of theory) of 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3 trifluoroacetate m.p. 242 DEG-244 DEG C. (decomposition).

Príklad 8 oExample 8 o

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0) nonán na kyselinu 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diaza-bicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.Analogously to Example 1, 2-oxa-5,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane is reacted to 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-oxa-). 5,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 290 °C (rozklad, teplota spekania už od asi 170 °C).Melting point: 290 ° C (decomposition, sintering temperature from about 170 ° C).

H-NMR (d⁶-DMSO): delta =5,0 ppm s (-Ch C-H).H-NMR (d ⁶ -DMSO): delta = 5.0 ppm s (-CH CH).

Príklad 9Example 9

OABOUT

I CH,I CH,

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 2-oxa-5,8-diazabicyklo (4.3.0)nonán s produktom z príkladu Z14 na kyselinu 1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chinolín-karboxylovú.Analogously to Example 1, 2-oxa-5,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane with the product of Example Z14 was reacted to give 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-oxa). -5,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -4-oxo-8- (propyn-l-yl) -3-quinoline-carboxylic acid.

Teplota topenia: 241 - 242 °C (rozklad).Mp .: 241-242 ° C (dec.).

Príklad 10Example 10

A: R= (CHjJjC-O-COB:R = HA: R = (CH 3) C-O-COB: R = H

A) 303 mg (1 mmól) produktu z príkladu Z14 sa v zmesi zo 6 ml acetonitrilu a 3 ml dimetylformamidu zmieša s 240 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-pyrolidínu a 134 mg (1,2 mmól) l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktánu a táto zmes sa zahrieva počas 2 hodín pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu zahustí, rozmieša sa s 30 ml vody a pri teplote 80 °C sa vo vákuu vysuší.A) 303 mg (1 mmol) of the product of Example Z14 are mixed with 240 mg of 3-tert-butoxycarbonylamino-3-methylpyrrolidine and 134 mg (1.2 mmol) of 1 in a mixture of 6 ml of acetonitrile and 3 ml of dimethylformamide. 4-diazabicyclo (2.2.2) octane and the mixture is heated under reflux for 2 hours. It is then concentrated in vacuo, stirred with 30 ml of water and dried at 80 DEG C. in vacuo.

Výťažok: 420 mg (87 % teórie) kyseliny 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-l-pyrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chinolínkarboxylovej.Yield: 420 mg (87% of theory) of 7- (3-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8- ( propyn-l-yl) -3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 195 - 196 °C (rozklad).M.p .: 195-196 ° C (dec.).

H-NMR (d^-DMSO): delta = 1,42 s (CH3 na pyrolidíne), 2,12 ppm s (CH₃-ChC-).H-NMR (d-DMSO): delta = 1.42 s (CH3 on the pyrrolidine), 2.12 ppm s _(CH3 -ChC-).

B) 180 mg produktu zo stupňa A sa pri teplote 0 °C rozpustí v 1,6 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa po 1,25 hodine zahustí. Zvyšok sa čistí chromatograficky (silikagél, dichlórmetán/metylalkohol/17 % vodný amoniak = = 30 : 8 : 1), pričom sa izoluje 10 mg kyseliny 7-(3-aminoB) 180 mg of the product of Step A was dissolved in 1.6 ml of trifluoroacetic acid at 0 ° C and the solution was concentrated after 1.25 hours. The residue is purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol / 17% aqueous ammonia = = 30: 8: 1), whereby 10 mg of 7- (3-amino acid) is isolated.

-3-metyl-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-l-yl)-3-chinolinkarboxylovej. Teplota topenia: 209 - 210 °C (rozklad).3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8- (propyn-1-yl) -3-quinolinecarboxylic acid. Mp .: 209-210 ° C (dec.).

Hmotové spektrum: m/e 383 (M⁺), 309, 298, 267, (100 %), 133, 70.Mass spectrum: m / e 383 (M &lt; ^{+ &gt;} ), 309, 298, 267, (100%), 133, 70.

Príklad 11 oExample 11 o

FF

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt z príkladu Z12 s N-metylpiperazínom na kyselinu 8-etinyl-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxa-3-chinolínkarboxylovú. Teplota topenia: 193 - 195 °C (rozklad).Analogously to Example 1, the product of Example Z12 was reacted with N-methylpiperazine to give 8-ethynyl-6-fluoro-1- (2,4-difluorophenyl) -1,4-dihydro-7- (4-methyl-1) acid. piperazinyl) -4-oxa-3-quinolinecarboxylic acid. Melting point: 193-195 ° C (decomposition).

¹ H-NMR (CDCI3): delta = 3,35 s (-Ch CH). ^{@ 1} H-NMR (CDCl3): .delta. = 3.35 s (--CH2 CH).

Príklad 12Example 12

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3-metyl-3,8-diazabicyklo (4.3.0)nonán a ako surový produkt získaná kyselina l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(3-metyl-3,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa čistí chromatograficky (silikagél, dichlórmetán/metylalkohol/20 % vodný amoniak = 2:4: : 1).Analogously to Example 1, 3-methyl-3,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane is reacted and 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- ( 3-Methyl-3,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid is purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol / 20% aqueous ammonia = 2: 4: 1) .

¹ H-NMR (CDCI3): delta = 4,15 s (-O C-H). ¹ H-NMR (CDCl 3): δ = 4.15 s (-O CH).

Príklad 13Example 13

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3-metyl-3,7-diazabicyklo (3.3.0)oktán na kyselinu 1-cyklcpropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(7-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovú. Teplota topenia: 221 - 216 °C (rozklad).Analogously to Example 1, 3-methyl-3,7-diazabicyclo (3.3.0) octane is reacted to 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (7-methyl- 3,7-diazabicyclo (3.3.0) oct-3-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. Melting point: 221 - 216 ° C (decomposition).

H-NMR (dô-DMF): delta = 4,95 s (-CnC-H).@ 1 H-NMR (dD-DMF): .delta. = 4.95 s (-CnC-H).

Príklad 14Example 14

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol na kyselinu 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metylamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.Analogously to Example 1, 4-methylamino-1,3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindole is reacted to 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- ( 4-methylamino-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-isoindol-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 128 - 133 °C (rozklad).Melting point: 128 - 133 ° C (decomposition).

H-NMR (dd-DMSO): delta = 4,93 ppm s (-Cs CH).@ 1 H-NMR (dd-DMSO): .delta. = 4.93 ppm s (--Cs CH).

Príklad 15 ch;¹'¹'-'¹ í A.Example 15 ch; ¹ ' ¹ ' - ' ¹ ' A.

cC

II

164 mg (0,5 mmol) produktu z príkladu Z18 sa analogicky ako v príklade 1 nechá reagvať s 1-metylpiperazínom na 120 mg kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l -inyl)-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.164 mg (0.5 mmol) of the product of Example Z18 was treated analogously to Example 1 with 1-methylpiperazine to 120 mg of 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but) -3-en-1-ynyl) -7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 195 - 197 °C (rozklad) (kryštalizované z glykolmonometyléteru),M.p .: 195-197 ° C (decomposed) (crystallized from glycol monomethyl ether),

1H-NMR (CDCI3): delta= 5,36 m (=C=CH₂), 2,4 s (N-CH3), 2,01 (C-CH3).1 H-NMR (CDCl 3): δ = 5.36 m (= C = CH ₂ ), 2.4 s (N-CH 3), 2.01 (C-CH 3).

Príklad 16Example 16

OABOUT

Cť S A cC S A c

c ''CHjc '' CHj

Analogicky ako v príklade 15 sa nechá reagovať 2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán na kyselinu 1 -cyklopropyl-7-(2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú. Teplota topenia: 201 - 202 °C (rozklad).In analogy to Example 15, 2,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane is reacted to 1-cyclopropyl-7- (2,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -6-fluoro-1 acid. , 4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-l-ynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. Melting point: 201 - 202 ° C (decomposition).

Príklad 17Example 17

HN N —HN N -

CH,CH,

c. aAnalogicky ako v príklade 15 sa nechá zreagovaťc. a Analogous to Example 15, it is allowed to react

A. l,4-diazabicyklo(3.2.1)oktánA. 1,4-diazabicyclo (3.2.1) octane

B. 3-hydroxypyrolidínB. 3-Hydroxypyrrolidine

C. 2-metylpiperazín na nasledujúce zlúčeniny:C. 2-Methylpiperazine for the following compounds:

A. kyselinu l-cyklopropyl-7-(l,4-diazabicyklo(3.2.1-okt-4-y 1 )-6 - fluór-1,4-dihydro-8-(3 -metyl-but-3-én-1 -inyI)-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú,A. 1-Cyclopropyl-7- (1,4-diazabicyclo (3.2.1-oct-4-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-ene) -1-ynyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,

B. kyselinu l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrolidinyl)-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.B. 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxy-1-pyrrolidinyl) -8- (3-methyl-but-3-en-1-ynyl) -4-oxo acid -3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 190- 198 °C (rozklad).Melting point: 190-198 ° C (decomposition).

C. kyselinu l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-7-(3-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovú.C. 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-1-ynyl) -7- (3-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo acid 3-quinolinecarboxylate.

Príklad 18Example 18

COOHCOOH

HCIHCl

100 mg produktu z príkladu 1 sa rozpusti v 40 ml kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 2 hodín pri teplote 30 °C. Získaná suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s malým množstvom izopropylalkoholu, zrazenina sa odsaje, premyje sa izopropylalkoholom a pri teplote 90 °C sa vo vákuu vysuší.100 mg of the product of Example 1 are dissolved in 40 ml of hydrochloric acid and stirred for 2 hours at 30 ° C. The suspension obtained is concentrated, the residue is stirred with a small amount of isopropyl alcohol, the precipitate is filtered off with suction, washed with isopropyl alcohol and dried in vacuo at 90 ° C.

Výťažok: 0,1 g (83 % teórie) hydrochloridu kyseliny 8-( 1-chlórvinyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 251 - 252 °C (rozklad).Yield: 0.1 g (83% of theory) of 8- (1-chloro-vinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo acid hydrochloride -3-quinolinecarboxylic acid, m.p. 251-252 ° C (dec.).

H-NMR (dd-DMSO): delta = 6,0 ppm dd (=C= CH2).1 H-NMR (dd-DMSO): δ = 6.0 ppm dd (= C = CH 2).

Príklad 19Example 19

OABOUT

CHjCH

A) 100 mg (1 mmól) produktu z príkladu 2 sa zahrieva počas 5 hodín na teplotu 60 °C v 58 ml 4n kyseliny chlorovodíkovej, načo sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a pri teplote 70 °C sa vo vákuu vysuší.A) 100 mg (1 mmol) of the product of Example 2 was heated at 60 ° C for 5 hours in 58 ml of 4N hydrochloric acid, the reaction mixture was concentrated, triturated with diethyl ether and dried in vacuo at 70 ° C. .

Výťažok: 90 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-8-(l-chlór-1 -propenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej Teplota topenia: 236 - 237 °C (rozklad).Yield: 90 mg cis-trans-8- (1-chloro-1-propenyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4- oxo-3-quinolinecarboxylic acid Melting point: 236-237 ° C (dec.).

Hmotové spektrum: m/e 419 (M⁺), 71,58 (100 %), 43, 36 1 H-NMR (d⁶-DMSO): delta = 6,12 q a 6,35 q (=C=CH=CH3, dva signály pre cis-trans-formy ).Mass spectrum: m / e 419 (M ⁺ ), 71.58 (100%), 43, 36 1 H-NMR (d ⁶ -DMSO): δ = 6.12 q and 6.35 q (= C = CH = CH3, two signals for cis-trans forms).

B) Analogicky vznikne s produktom z príkladu 3 hydrochlorid kyseliny cis-trans-8-(l-chlór-l-hexenyl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.B) Analogously to the product of Example 3 cis-trans-8- (1-chloro-1-hexenyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1- piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Hmotové spektrum: m/e 461 (M⁺), 425 (M-HC1), 71, 58 (100%), 43, 36.Mass spectrum: m / e 461 (M ⁺ ), 425 (M-HCl), 71.58 (100%), 43.36.

Príklad 20 όExample 20 ό

CHCH

I CH,I CH,

370 mg produktu z príkladu 10A sa rozpustí v 9 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa za vysokého vákua zahustí.370 mg of the product of Example 10A are dissolved in 9 ml of semi-concentrated hydrochloric acid and this solution is concentrated under high vacuum.

Výťažok: 340 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-7-(3-amino-3-metyl-1 -pyrolidinyl)-8-(1 -chlór-1 -propenyl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.Yield: 340 mg cis-trans-7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -8- (1-chloro-1-propenyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

1H-NMR (d⁶-DMSO): delta = 6,19 q a 6,36 q (=C=CH-CH3, dva signály pre cis-trans-formy).1 H-NMR (d ⁶ -DMSO): δ = 6.19 q and 6.36 q (= C = CH-CH 3, two cis-trans signals).

Príklad 21Example 21

F mg produktu z príkladu 11 sa počas jednej hodinyF mg of the product of Example 11 is taken over one hour

SK 279221 Β6 zahrieva na teplotu 60 °C so 4,5 ml 2,5n kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa potom zahustí a ako zvyšok sa získa hydrochlorid kyseliny 8-(l-chlórvinyl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovejThe mixture was then heated to 60 ° C with 4.5 mL of 2.5 N hydrochloric acid, then the reaction mixture was concentrated to give 8- (1-chloro-vinyl) -6-fluoro-1- (2,4-hydrochloric acid) as a residue. difluorophenyl) -l, 4-dihydro-7- (4-methyl-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid

Príklad 22 oExample 22 o

291 mg (1 mmól) produktu z príkladu Z2 sa v zmesi z 20 ml acetonitrilu a 10 ml dimetylformamidu zmieša s 240 mg (2,2 mmól) l,4-diazabicyklo(2.2.2)oktánu a 360 mg (2,3 mmól) 3-(2,2-dimetyl-propylidénamino)-pyrolidínu a reakčná zmes sa zahrieva počas 32 hodín pod spätným chladičom. Potom sa táto reakčná zmes zahustí, tmavý olejovitý zvyšok sa rozmieša s 10 ml vody a vyzrážaná pevná látka (103 mg) sa odsaje, načo sa chromatografícky čistí (silikagél, dichlórmetán/ metylalkohol/17 % vodný amoniak = 30 : 8 : 1).291 mg (1 mmol) of the product of Example Z2 are mixed with 240 mg (2.2 mmol) of 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane and 360 mg (2.3 mmol) in a mixture of 20 ml of acetonitrile and 10 ml of dimethylformamide. Of 3- (2,2-dimethyl-propylideneamino) -pyrrolidine and the reaction mixture is heated under reflux for 32 hours. The reaction mixture is concentrated, the dark oily residue is stirred with 10 ml of water and the precipitated solid (103 mg) is filtered off with suction and purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol / 17% aqueous ammonia = 30: 8: 1).

Výťažok: 58 mg (16 % teórie) kyseliny 7-(3-amino-l-pyrolidiny 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovejYield: 58 mg (16% of theory) of 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid

Teplota topenia: 179 - 182 °C (rozklad).Melting point: 179-182 ° C (decomposition).

Cl-hmotové spektrum: m/e 358 ((M+H)⁺) , 340 ((M+H-h₂o)⁺).CI-MS: m / e 358 ((M + H) ⁺ ), 340 ((M + H ₂ O) ⁺ ).

Príklad 23Example 23

COOHCOOH

145 mg (0,5 mmól) produktu z príkladu Z2 sa zahrieva v zmesi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimetylformamidu so 60 mg (0,54 mmól) 1,4-diazabicyklo (2.2.2)oktánu a 140 mg (1,1 mmól) cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonánu počas 4 hodín pod spätným chladičom. Roztok sa potom zahustí, rozmieša sa s asi 5 ml vody a hodnota pH sa pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 7. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 90 °C sa vo vákuu vysuší.145 mg (0.5 mmol) of the product of Example Z2 is heated in a mixture of 10 ml acetonitrile and 5 ml dimethylformamide with 60 mg (0.54 mmol) 1,4-diazabicyclo (2.2.2) octane and 140 mg (1.1 mmol) cis-2,8-diazabicyclo (4.3.0) nonane for 4 hours at reflux. The solution is then concentrated, stirred with about 5 ml of water and the pH is adjusted to 7 with dilute hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off with suction, washed with water and dried at 90 DEG C. in vacuo.

Výťažok: 120 mg (61 % teórie) kyseliny l-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo (4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovejYield: 120 mg (61% of theory) of 1-cyclopropyl-7- (cis-2,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 8-vinyl-3-quinolinecarboxylate

Teplota topenia: 205 - 207 °C (rozklad). 1H-NMR (CF3COOD): delta = 5,05 d (IH), 5,7 d (IH), 7,55 dd (IH) (signálne skupiny pre -CH=CH₂).Mp .: 205-207 ° C (dec.). 1 H-NMR (CF3COOD) d = 5.05 d (H), 5.7 d (H), 7.55 dd (H) (signal of the CH = CH _2).

Príklad 24Example 24

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt z príkladu Z26 a získa sa kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-8-(3-metoxy-propín-1 -yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.Analogously to Example 1, the product of Example Z26 is reacted to give 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -8- (3-methoxy-propyne) 1-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.

Teplota topenia: 187- 189 °C.Mp 187-189 ° C.

>H-NMR (CDCI3): delta = 8,95 s (IH), 8 d (IH), 4,37 s (O-CH₂), 4,35 m (IH), 3,58 m (4H), 3,43 s (O-CH3), 2,58 m (4H), 2,38 s (N-CH3), 1,33 m (2H), 1,02 ppm m (2H).> H-NMR (CDCl3) d 8.95 s (IH), 8 d (H), 4.37 s _(O-CH2), 4.35 m (IH), 3.58 m (4H) 3.43 s (O-CH3), 2.58 m (4H), 2.38 s (N-CH3), 1.33 m (2H), 1.02 ppm m (2H).

Príklad 25Example 25

Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt 3,7-diazabicyklo (3.3.0)oktán, reakčný produkt sa chromatografuje na silikagéli so zmesou dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak = 30 : 8 : 1 ako pohyblivou fázou a získa sa kyselina l-cyklopropyl-7-(3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-8-etiny 1-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová vo forme „stuhnutej peny“. 1H-NMR (d^-DMSO): delta = 4,9 s (-C=CH).Analogously to Example 1, the product 3,7-diazabicyclo (3.3.0) octane is reacted, the reaction product is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol / 17% ammonia = 30: 8: 1 as the mobile phase to give acid 1. -cyclopropyl-7- (3,7-diazabicyclo (3.3.0) oct-3-yl) -8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid in the form of a "solidified foam" ". @ 1 H-NMR (d6 -DMSO): .delta. = 4.9 s (-C.dbd.CH).

Claims (18)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I)1. Quinolonecarboxylic acid derivatives of general formula (I) COO-R² v ktorom znamenáCOO-R ² in which is Rl priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,R 1 is a straight or branched (C 1 -C 4) alkyl group optionally substituted by a hydroxy, halogen or C 1 -C 3 alkoxy group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group and a C 2 -C 4 alkenyl group optionally substituted by a halogen atom or (C 1 -C 3) alkyl, (C 1 -C 3) alkoxy, amino, (C 1 -C 3) monoalkylamino, (C 2 -C 6) dialkylamino or phenyl, optionally substituted one to three times with halogen, R^ vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χΐ vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,R @ 1 is hydrogen, C1 -C4 alkyl or (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) methyl, R @ 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, amino or methyl group X² skupinu -C=CH-R³, -OC-R⁵ alebo -CH₂-CH=CH₂,X ² -C = CH-R ³ , -OC-R ⁵ or -CH ₂ -CH = CH ₂ , R* pričomR * wherein R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, r4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu aR3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxymethyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy moiety, r4 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu aR 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted one to three times with a halogen atom, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, an optionally substituted one to three times a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy moiety, a halogen atom or a trimethylsilyl group; and Y skupiny r» R¹⁰ Y of R »R ¹⁰ W“ ·W "· R’ R'R 'R' R’ RH _Rlä _RWR 'RH _R lä _R W F”\ O N ťF ”\ O N ť R¹ R ¹ R’ý R¹-O ι R’ _R'ý R ¹ -O and R '_ O>.O>. R¹¹ _R13 —-ξ ^(cHáC^N-. <V~ ^RVhCC^N-. N -¹ /R ¹¹ _R 13 --ξ ^{(Ac N CH} -. <V CC ^{RVh N} -. N - ¹ / R*R R“R ' R’ pričom r6 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,R 6 wherein R 6 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group which is straight or branched and optionally substituted by a hydroxy or a methoxy group, a cyclopropyl group, a C 1 -C 4 oxoalkyl group or a C 1 -C 3 acyl group, R² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,R ² represents hydrogen, methyl, phenyl, thienyl or pyridyl, R 8 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 8 is a hydrogen atom or a methyl group, R 9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍO znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RH znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu /R⁹ R 9 is a hydrogen atom or a methyl group, R 10 is a hydrogen atom or a methyl group, RH is a hydrogen atom, a methyl group or a group / R ⁹ Rl2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylových častiach, prípadne substituované hydroxyskupinou, aminometylovú skupinu, alkyl aminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1-imidazolylovú skupinu,R 12 is hydrogen, methyl, amino, alkylamino or dialkylamino of 1 to 2 carbon atoms in the alkyl moieties, optionally substituted by hydroxy, aminomethyl, alkyl aminomethyl or dialkylaminomethyl of 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally substituted -imidazolyl group, R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,R 13 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a methylthio group, a halogen atom, a methyl group or a hydroxymethyl group, R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R14 represents a hydrogen atom or a methyl group, R15 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R15 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R16 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R16 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R.17 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, r!8 znamená hydroxyskupinu, skupinu ,R16 __kľ alebo skupinuR 17 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R 18 represents a hydroxy group, a group, R 16 k k1 or a group J?16 —CH₂— N fJ? 16 —CH ₂ - N f R v iR v i R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, r20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu ,R19 — NfR19 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxy group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety or an acyl group having 1 to 3 carbon atoms, r20 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, nf R21 hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu —ch₂—N /R¹⁹ ^r21 pričom r21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutický použiteľné soli, hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.R 21 hydroxymethyl or -CH ₂ N / R ¹⁹ R 21 wherein R 21 ^ represents hydrogen or methyl, A is methylene, O or a direct bond and n is 1 or 2, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates and acid addition acid salts as well as salts of the corresponding carboxylic acids with alkali metals, alkaline earth metals, silver and guanidine. 2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R1 alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, pripadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu,A compound according to claim 1, wherein R 1 is C 1 -C 2 alkyl, optionally substituted with hydroxy, C 3 -C 5 cycloalkyl, vinyl, amino, C 1 -C 2 monoalkylamino. carbon atoms, a (C 2 -C 4) dialkylamino group or a phenyl group, optionally substituted once or twice with a halogen atom, R² vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu, χΐ vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,R ² hydrogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms or (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) -methyl, χΐ hydrogen, fluorine, chlorine, amino or methyl, group X² skupinu -C=CH-R³, -OC-R^S alebo -CH₂-CH=CH₂,X ² -C = CH-R ³ , -OC-R ^S or -CH ₂ -CH = CH ₂ , R⁴ pričomR ⁴ where R³ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,R ³ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a methoxy group or a methoxymethyl group, R4 znamená vodíkový atóm aR4 represents a hydrogen atom and R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu aR 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted one to three times with a fluorine atom, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, a methoxy group or a trimethylsilyl group, and Y skupinuY group R’R ' RŠ-N N- .NR-N N-. r /R19 —r / R19 - >21 r~\ w-> 21 r ~ R‘R ' R¹³ R ¹³ R1Í R'ž-O >^ch^_n_ Rľ ’R1i R'ž-O> ^ch ^ _n _ R '' R“R ' R’ pričomR ’taking R²' znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R ² represents hydrogen or methyl, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.A represents a methylene group, an oxygen atom or a direct bond and n represents the number 1 or 2. 3. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom znamenáThe quinolone carboxylic acid derivative according to claim 1, wherein it is R’ metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú raz alebo dvakrát atómom fluóru,R 'is methyl, ethyl, cyclopropyl or phenyl, optionally substituted one or two times with fluorine, R² vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,R ² hydrogen, methyl or ethyl, X' vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,X 'a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an amino group or a methyl group, X² skupinu -C=CH2 alebo -C=C-R³ pričomX ^{2 is} -C =CH 2 or -C =CR ³ wherein R⁵ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami aleboR ⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 3 carbon atoms, or Y skupinu _RXY is _R X R—N N— , .r trimetylsilylovú skupinu a ri-íQnpričomR is N, R, trimethylsilyl, and R is R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,R 6 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxyl group or an oxoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,R 7 represents a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 8 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 9 represents a hydrogen atom or a methyl group, Rl 1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinuR11 represents a hydrogen atom, a methyl group or a group - CH 2 -NH2,- CH2 -NH2, RÍ2 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,R 12 represents a hydrogen atom, a methyl group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, an aminomethyl group, a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group, R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,R13 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a methoxy group, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group, R'5 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, Rl 6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R' 7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, RÍŠ znamená skupinu ,R16 ___k K r~\R '5 is hydrogen or methyl, R16 is hydrogen or methyl, R' 7 is hydrogen or methyl, R18 is R16 W .W. alebo skupinu —ch₂—N ^R16 >17 r19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, r20 znamená skupinu vor a group _-CH2-N ^ R 16> 17 R 19 represents hydrogen, methyl or ethyl, R 20 is a group O N—O N— R¹¹ R ¹¹ R* R R¹³ R ¹³ M.M. R>‘ R“ O zⁿ-^CH3VnR”R>'R “O of ⁿ - ^CH3 VnR” ZFROM R’ _RaoR ' _R ao R’ pričom r7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R 7 wherein R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group, R*³ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, R® znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R¹¹ znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CH2-NH2, R¹² znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,R ³ represents hydrogen, methyl or ethyl, optionally substituted by hydroxy, R® is hydrogen or methyl, R 9 represents hydrogen or methyl, R ¹¹ is a hydrogen atom or a group -CH 2 -NH 2, R ¹² is a hydrogen atom, methyl, amino, methylamino, aminomethyl or ethylaminomethyl, R'³ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,R ' ³ represents a hydrogen atom, a hydroxy group or a methoxy group, R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R15 represents a hydrogen atom or a methyl group, R.16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R'⁷ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, R1⁸ znamená skupinu ,r16 —R ¹⁶ represents a hydrogen atom or a methyl group, R ¹⁷ represents a hydrogen atom or a methyl group, R ¹⁸ represents a group, r 16 - ^R17^ R17 RÍ9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, r2Ó znamená skupinu pričom r2 1 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1.R 19 is a hydrogen atom or a methyl group, r 20 is a group wherein r 21 is a hydrogen atom or a methyl group, A is a methylene group, an oxygen atom or a direct bond and n is 1. 4. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 8-bróm-l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.A compound according to claim 1, which is 8-bromo-1- (2,4-difluorophenyl) -6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3- quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as salts with alkali metals, alkaline earth metals, silver and guanidine. 5. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 8-bróm-l-etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.A compound according to claim 1, which is 8-bromo-1-ethyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and pharmacologically acceptable hydrates thereof. and acid addition salts as well as salts with alkali metals, alkaline earth metals, silver and guanidine. 6. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.6. A compound according to claim 1, which is 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-. oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidine salts. 7. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)-non-8-yl)-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.7. A compound according to claim 1, which is 1-cyclopropyl-7- (cis-2,8-diazabicyclo (4.3.0) -non-8-yl) -8-ethynyl-6. -fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidine salts. 8. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 7-(3-amino-1 -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-di hydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.8. A compound according to claim 1, which is 7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4. oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidine salts. 9. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je trifluóracetát kyseliny 7-(3-amino-3-metyl-l -pyrolidinyl)-1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.9. A compound according to claim 1, which is 7- (3-amino-3-methyl-1-pyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-trifluoroacetate. dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid. 10. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l -inyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.A compound according to claim 1, which is 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8- (3-methyl-but-3-en-1-ynyl) - 7- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as salts with alkali metals, alkaline earth metals, silver and guanidine. 11. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (1), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.A compound according to claim 1, which is 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (2-oxa-5,8-diazabicyclo (4.3)). .0) non-8-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts, as well as salts with alkali metals, alkaline earth metals, silver and guanidine. 12. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-7-(7-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.12. A compound according to claim 1 which is 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (7-methyl-3,7-diazabicyclo (3.3)). .0) oct-3-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidine salts. 13. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyIamino-l,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.A compound according to claim 1, which is 1-cyclopropyl-8-ethynyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7- (4-methylamino-1,3,3a, 4). 7,7a-hexahydroisoindol-2-yl) -4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidine salts. 14. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.14. A compound according to claim 1, which is 1-cyclopropyl-7- (cis-2,8-diazabicyclo (4.3.0) non-8-yl) -6-fluoro-1; 4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-quinolinecarboxylic acid and its pharmacologically acceptable hydrates and acid addition salts as well as alkali metal, alkaline earth metal, silver and guanidine salts. 15. Spôsob výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyzná č u j u c i sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R¹, R³, x' a X³ uvedený význam aA process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, which comprises reacting a compound of formula (II) wherein R ¹ , R ³ , x 'and X ^{3 are} as defined above and R³ znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)R ³ represents halogen, in particular fluorine or chlorine, with a compound of formula (III) Y-H (III), v ktorom má Y uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.Y-H (III), wherein Y is as defined above, optionally in the presence of acid binders. 16. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca (II) v ktorom majú Rl, r2, χΐ a X³ uvedený význam a X³ znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín vzorca (I).16. The quinolonecarboxylic acid derivatives of the formula (II) in which R, R 2, and X ³ χΐ above and X ³ represents halogen, in particular fluorine or chlorine, as intermediates for the preparation of compounds of formula (I). 17. Farmaceutický prostriedok s antibakteriálnym pôsobením, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 14.Pharmaceutical composition with an antibacterial action, characterized in that it contains as active substance at least one quinolone carboxylic acid derivative according to claims 1 to 14. 18. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 14 na použitie ako liečivo.The quinolone carboxylic acid derivatives according to claims 1 to 14 for use as a medicament.