SK279168B6 - Bicyclic 1-azacycloalkanes, pharmaceutical agents containing thereof and use thereof - Google Patents

Abstract

Bicyclic 1-azacycloalkane derivatives having the formula (I), whereas the particular symbols are defined in the description, pharmaceutical agents containing thereof and use thereof. Compounds, according to invention, are suitable for the treatment of diseases associated with decreased functionality of the cholinometic system, e.g. in case of Alzheimer disease and senile dementia. Quaternary salts of these substances can be applied topically, e.g. in case of glaucoma.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka bicyklických 1-azacykloalkánov, spôsobu ich výroby, ako aj farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú.The invention relates to bicyclic 1-azacycloalkanes, to a process for their preparation, and to pharmaceutical compositions containing them.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

V európskej patentovej prihláške č. 370 415 sú opísané chinuklidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená nesubstituovaný alkyl, alkenyl alebo alkinyl. Tiež sú známe chinuklidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená heterocyklický kruh, viazaný cez atóm kyslíka. Európska patentová prihláška však tieto látky opisuje ako 5-HT-antagonisty. Z európskej patentovej prihlášky sú taktiež známe substituované l-azabicyklo[3.3.1]nonány, všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, viazaný cez atóm kyslíka.In European patent application no. No. 370,415 discloses quinuclidines of formula (I) wherein R is unsubstituted alkyl, alkenyl, or alkynyl. Also known are quinuclidines of formula (I) wherein R is a heterocyclic ring bonded through an oxygen atom. However, the European patent application describes these substances as 5-HT-antagonists. Substituted 1-azabicyclo [3.3.1] nonanes of the general formula (I) in which R represents an alkyl of 1 to 3 carbon atoms bonded via an oxygen atom are also known from the European patent application.

V tejto európskej patentovej prihláške však nie sú výslovne uvedené opticky aktívne zlúéeniny uvedeného typu.However, this European patent application does not explicitly mention optically active compounds of this type.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu sú nové bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I)The present invention provides novel bicyclic 1-azacycloalkanes of formula (I)

íd, kde n = 0 alebo 1 a R znamená radikál všeobecného vzorca (R\wherein n = 0 or 1 and R is a radical of formula (R 1)

kdewhere

R1 znamená atóm vodíka, Ci_4-alkyl, C]_4-alkoxy, amino, Ci_4-alkylamino, Ci_4-dialkylamino, halogén, hydroxy, C3_6cykloalkyl, C=O, fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktorými sú halogén, hydroxy, a/alebo priamy alebo rozvetvený Ci_5-alkylový zvyšok, Cj.g-cykloalkyl, Ci_5-hydroxyalkyl; aminoskupina, mono alebo disubstituovaný C]_4-alkylamino skupina;R 1 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, amino, C 1-4 alkylamino, C 1-4 dialkylamino, halogen, hydroxy, C 3-6 cycloalkyl, C = O, phenyl, which may be substituted with one, two or three substituents which are halogen, hydroxy, and / or straight or branched C 1-5 alkyl, C 1-8 cycloalkyl, C 1-5 hydroxyalkyl; amino, mono or disubstituted C 1-4 -alkylamino;

k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je 1, všetky R1 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;k is 1, 2 or 3, wherein when k is 1, all R 1 can be the same or different from each other;

R² znamená atóm vodíka, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoxy,atóm halogénu , C=O;R ² is H, Ci_4 alkyl, Ci_4-alkoxy, halogen, C = O;

znamená číslo 1 alebo 2, výhodne 1, pričom v prípade, ak 1 = 2, R² môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;represents the number 1 or 2, preferably 1, wherein in the case where 1 = 2, R ² may be the same or different from each other;

R² znamená atóm vodíka alebo C i -4-alkyl;R ² is H or Ci-4-alkyl;

ako aj racemáty týchto látok, ich enantioméry, diastereoméry a zmesi týchto foriem a prípadne ich adičné soli s kyselinami, prijateľné z farmakologického hľadiska, ako aj ich kvartérne soli, s výhradou, že ak n = 0, R nemôže byť pyridínový radikál, ktorý môže byť substituovaný hydroxy skupinou, C]_4-alkylovou skupinou, C]_4-alkoxy skupinou, amino skupinou, Ci_4-alkylamino skupinou, di(C]_4-alkylj-amino skupinou atómom halogénu alebo substituovaným alebo nesubstituovaným fenylom.as well as the racemates thereof, their enantiomers, diastereomers and mixtures of these forms and, where appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts as well as their quaternary salts, provided that if n = 0, R cannot be a pyridine radical which may be substituted with hydroxy, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) amino with halogen or substituted or unsubstituted phenyl.

Výhodné sú bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), v ktoromPreferred are the bicyclic 1-azacycloalkanes of formula (I) wherein

R sú definované, v ktorýchR are defined in which

RÍ znamená metyl alebo metoxyskupinu;R 1 is methyl or methoxy;

k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je väčšie ako 1, všetky R1 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;k is 1, 2 or 3, wherein when k is greater than 1, all R 1 can be the same or different from each other;

R² znamená metylovú skupinu alebo metoxy skupinu;R ² is methyl or methoxy group;

R3 znamená metylovú skupinu;R 3 represents a methyl group;

vo forme racemátov, enantiomérov, diastereomérov a zmesí týchto foriem, ako aj vo forme adičných solí s kyselinami, prijateľných z farmakologického hľadiska a kvartérnych solí.in the form of racemates, enantiomers, diastereomers and mixtures thereof, and in the form of pharmacologically acceptable acid addition salts and quaternary salts.

Pri delení enantiomérov sa vychádza, ako bude v príklade 3 prvýkrát opísané, z racemických zlúčenín za použitia opticky aktívnych solí, napríklad kyseliny (+) alebo (-) vínnej známym spôsobom.The separation of enantiomers starts as described in Example 3 for the first time from racemic compounds using optically active salts such as (+) or (-) tartaric acid in a known manner.

SK 279168 Β6SK 279168 Β6

Na základe väzbových pokusov na muskerinové podtypy H[, H2 a Hj u potkana a na základe stimulácie fosfatidylínsitolových nádorov (bunky CHO v kultúre s ľudským receptorom podtypu m]) je možné in vitro preukázať silne účinnú väzbu (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu v porovnaní s racemátom a (-)-enantiomérom. Cholinomimetická účinnosť tej istej látky in vivo bola sledovaná na králikoch s použitím EEG, kde dochádza k zmnoženiu vín theta.Based on binding experiments on rat muskerin subtypes H [, H2 and Hj] and on stimulation of phosphatidylsinsitol tumors (CHO cells in culture with human subtype m 1 receptor), potent (+) - (propargyloxymethyl) -l binding can be demonstrated in vitro -azabicyclo [2.2.2] octane compared to the racemate and the (-) enantiomer. The in vivo cholinomimetic activity of the same compound was studied in rabbits using EEG, where theta wines were multiplied.

Podstatou vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde na zlúčeninu všeobecného vzorcaThe present invention provides a process for the preparation of compounds of formula (I) wherein the compound of formula (I) is formed

kde jednotlivé symboly majú uvedený, význam sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorcawherein each symbol is as defined above, the meaning is treated with a compound of formula

HOR, kdeHOR where

R je definované, za prítomnosti trifenylfosfínu a alkylesteru kyseliny azodikarboxylovej.R is defined in the presence of triphenylphosphine and an alkyl ester of azodicarboxylic acid.

V priebehu deprotonácie a prevedenia hydroxyzlúčeniny na kovovú soľ, ktoré sa vykonávajú výhodne pri teplote miestnosti alebo mierne zvýšenej teplote, sa následná alkylácia vykonáva výhodne za chladenia ľadom. Po skončení reakcie sa ochranná skupina odštiepi a získaný výsledný produkt sa prípadne prevedie na svoju adičnú soľ s kyselinou alebo kvartému soľ. Reakčné podmienky sú známe, výhodnými kvartémymi zlúčeninami sú metojodid a metobromid.During deprotonation and conversion of the hydroxy compound to a metal salt, which is preferably carried out at room temperature or at a slightly elevated temperature, the subsequent alkylation is preferably carried out under ice-cooling. Upon completion of the reaction, the protecting group is cleaved and the resulting product is optionally converted into its acid addition salt or quaternary salt. Reaction conditions are known, preferred quaternary compounds are methoiodide and metobromide.

Výhodnými reakčnými zložkami na deprotonáciu sú hydrid sodíka, amid sodíka, alkoxidy alkalických kovov, napríklad terc.butoxid draselný.Preferred deprotonating reactants are sodium hydride, sodium amide, alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide.

Výhodnými adičnými soľami sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, etánsulfónovou, toluénsulfónovou, benzénsulfónovou, mliečnou, malónovou, jantárovou, maleínovou, fumarovou, jablčnou, vínnou, citrónovou alebo benzoovou.Preferred addition salts are, for example, salts with hydrochloric, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, lactic, malonic, succinic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric or benzoic acids.

Východiskové látky, ktoré sú potrebné na vykonávanie syntézy, zodpovedajúce hydroxyazabicykloalkány sú známe z literatúry.The starting materials required for carrying out the synthesis, corresponding to the hydroxyazabicycloalkanes, are known from the literature.

Uvedené látky sú v prípade, že n = 0, známe z publikácie JACS 74, 2215 (1952) (Ha), J. Org. Chem. 33 4376 (1968) (Ilb) z európskej patentovej prihlášky č. 307 140 (III) a z J. Pharm. Science 52, 331 (1954) (IV). Východiskové látky, v ktorých R znamená atóm vodíka a n = 1 alebo 2, je možné získať redukciou zodpovedajúcich alkylesterov, v ktorých X - R znamená skupinu COOAlkyl. V prípade, že sa vychádza zo zodpovedajúcich ketónov, je možné získať tioly všeobecného vzorca (II) a (III) podľa publikácie J. Chem. 43,1965.Said substances are, when n = 0, known from JACS 74, 2215 (1952) (Ha), J. Org. Chem. 33 4376 (1968) (IIb) from European patent application no. 307,140 (III) and J. Pharm. Science 52: 331 (1954) (IV). Starting materials in which R represents a hydrogen atom and n = 1 or 2 can be obtained by reduction of the corresponding alkyl esters in which X - R represents a COOalkyl group. Starting from the corresponding ketones, thiols of formula (II) and (III) can be obtained according to J. Chem. 43.1965.

V prípade, že R vo všeobecnom vzorci (I) znamená aromatický alebo heteroaromatický zvyšok, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získa podľa publikácie O. Mitusunobu, Synthesis 1, 1981, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, J. C. S Perkin I, str. 462, 1975 reakciou zodpovedajúcich hydroxysubstituovaných reakčných zložiek (I), v ktorom R = H, reakčné zložky HOR, v ktorých R znamená fenyl alebo heterocyklický zvyšok za prítomnosti dietylesteru kyseliny azodikarboxylovej a trifenylfosfínovcj. Reak cia sa všeobecne vykonáva v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote miestnosti.When R in formula (I) is an aromatic or heteroaromatic radical, compounds of formula (I) may be obtained according to O. Mitusunobu, Synthesis 1, 1981, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, J. C. Perkin I, p. 462, 1975 by reaction of the corresponding hydroxy-substituted reactants (I) in which R = H, HOR reactants in which R is phenyl or a heterocyclic radical in the presence of diethyl azodicarboxylic acid and triphenylphosphinate. The reaction is generally carried out in an inert organic solvent at room temperature.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú cenné farmakologické vlastnosti. Pri väzbových pokusoch je možné preukázať ich afinitu k muskarínovým receptorom a agonistickým CTP-receptorom (CTP = guanozíntrifosfát) podľa publikácie Birdsall, N.I.M., E. C. Hulme a I. M. Stockton 1984, T.I.P.S. doplnok, Proc. Internát. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptor, Ed. Hirschowitz, Hammer, Ciacchetti, Klims, Levine, Elsevier str. 4 až 8.The compounds of formula (I) have valuable pharmacological properties. In binding assays, their affinity for muscarinic receptors and agonist CTP-receptors (CTP = guanosine triphosphate) can be demonstrated according to Birdsall, N.I.M., E. C. Hulme and I. M. Stockton 1984, T.I.P.S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptor, Ed. Hirschowitz, Hammer, Ciacchetti, Klims, Levine, Elsevier p. 4 to 8.

Pokusy s väzbou na receptory boli vykonávané podľa publikácie A. Closse, H. Bittiger, O. Langenegger a A. Wahner, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 335, 372 až 377, 1987.Receptor binding experiments were performed according to A. Closse, H. Bittiger, O. Langenegger, and A. Wahner, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372-377, 1987.

Tabuľka A: Väzbové pokusy s receptormiTable A: Receptor Binding Experiments

Ako rádioaktívne značený ligand bol použitý L(+)cis-[2metyl-3H]-N,N,N-trimetyl-l,3-dioxolán-4-metán-amónium-jodid NET 647, (NEN, New England Nuclear DU PONT).The radiolabeled ligand used was L (+) cis- [2-methyl-3H] -N, N, N-trimethyl-1,3-dioxolane-4-methanammonium iodide NET 647, (NEN, New England Nuclear DU PONT). ).

Ako pokusný orgán bola použitá mozgová kôra potkana.Rat cerebral cortex was used as the test organ.

T a b u 1 k a AT a b at 1 k and A

príklad example R R Ki [nnol/1] Ki [nnol / 2] 1 1 -0 -0 120 120 4 4 -O-CHj-fenyl -O-phenyl-CH 229 229 9 9 -0-c₆h₅ -0-c ₆ h ₅ 89 89

Ako látky, pôsobiace podobne ako muskarín, t. j. cholinomimetiká, jc možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť pri liečbe ochorení, pri ktorých dochádza k zníženej funkcií cholinergného systému.As substances acting similarly to muscarin, i. j. cholinomimetics, the compounds of the invention can be used in the treatment of diseases in which the function of the cholinergic system is reduced.

Na základe farmakologických skúšok je možné uvedené látky použiť napríklad na liečbu nasledujúcich ochorení: Alzheimerova choroba, senilná demencia, poruchy poznania a okrem toho je možné látky použiť na zlepšenie myšlienkových pochodov.Based on pharmacological tests, the compounds can be used, for example, for the treatment of the following diseases: Alzheimer's disease, senile dementia, cognitive disorders, and in addition, the compounds can be used to improve thought processes.

Kvartéme zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú zvlášť vhodné na miestne podanie, napríklad v prípade liečby glaukómu.The quaternary compounds of formula (I) are particularly suitable for topical administration, for example in the treatment of glaucoma.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť ako také alebo v kombinácii s ďalšími zlúčeninami podľa vynálezu alebo aj v kombinácii s ďalšími farmakologicky účinnými látkami, napríklad látkami, aktivujúcimi mozgové tkanivo a/alebo s periférnymi cholinergnými blokátormi. Vhodnými formami sú napríklad tablety, kapsuly, čapiky, roztoky, šťavy, emulzie alebo dispergovateľné prášky.The compounds of formula (I) may be used as such or in combination with other compounds of the invention or else in combination with other pharmacologically active substances, for example brain tissue activating agents and / or peripheral cholinergic blockers. Suitable forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.

Tablety možno získať napríklad tak, že sa zmieša jedna alebo väčší počet účinných látok s pomocnými látkami, napríklad inertnými riedidlami, ako sú uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, ďalej je možné použiť zahusťovadlá, ako kukuričný škrob alebo kyselinu algínovú, spojivá, ako škroby alebo želatínu, klzné látky, ako stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo látky na dosiahnutie spomaleného uvoľnenia účinnej zložky, ako sú karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu byť taktiež tvorené väčším počtom vrstiev.Tablets can be obtained, for example, by mixing one or more active ingredients with excipients, for example, inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or milk sugar, and thickening agents such as corn starch or alginic acid, binders such as starches or gelatin; glidants such as magnesium stearate or talc; and / or slow release agents such as carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. Tablets may also consist of a plurality of layers.

Podobným spôsobom jc možné získať tiež dražé poťahovaním jadier, ktorých zloženie zodpovedá zloženiu tabliet, za použitia prostriedkov, bežne používaných na poťa3In a similar manner, dragees can also be obtained by coating cores whose composition corresponds to that of tablets, using the means commonly used on the coating.

SK 279168 Β6 hovanie dražé, ako sú kolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, oxid titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie depotného účinku alebo na zabránenie inkompatibility môže byť jadro tvorené tiež väčším počtom vrstiev. Aj povlak môže byť tvorený na dosiahnutie depotného účinku, väčším počtom vrstiev; pričom je možné použiť pomocné látky tak, ako boli uvedené pri výrobe tabliet.2796 dragees such as collidone or shellac, acacia, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to prevent incompatibilities, the core may also be formed by a plurality of layers. Also, the coating may be formed to achieve a depot effect by a plurality of layers; it is possible to use excipients as mentioned in the manufacture of tablets.

Sirupy môžu obsahovať okrem účinnej látky alebo kombinácie účinných látok ešte sladidlá, ako sacharín, cyklamát, glycerol alebo cukor a prostriedok, ktorý zlepšuje chuť, napríklad aromatické látky, ako vanilín alebo pomarančový extrakt. Okrem toho môžu obsahovať látky, stabilizujúce suspenziu alebo zahusťovadlá, ako sodnú soľ karboxymetylcelulózy, zosieťujúce činidlo, ako kondenzačné produkty alifatických alkoholov s etylénoxidom alebo konzervačné látky, ako p-hydroxybenzoát.Syrups may contain, in addition to the active ingredient or active ingredient combination, sweetening agents, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a flavor enhancer, for example, flavoring agents such as vanillin or orange extract. In addition, they may contain suspending or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, a crosslinking agent, such as condensation products of aliphatic alcohols with ethylene oxide, or preservatives, such as p-hydroxybenzoate.

Injekčné roztoky je možné vyrobiť bežným spôsobom, napríklad pridaním konzervačného činidla, ako p-hydroxybenzoátu alebo stabilizátorov, ako alkalických solí kyseliny etyléndiamíntetraoctovej, potom sa roztoky plnia do fliaš alebo do ampúl.Injectable solutions may be prepared in conventional manner, for example by the addition of a preservative such as p-hydroxybenzoate or stabilizers, such as the alkali salts of ethylenediaminetetraacetic acid, then the solutions are filled into bottles or ampoules.

Kapsuly, obsahujúce jednu alebo väčší počet účinných látok sa získajú tak, že sa účinné látky zmiešajú s inertnými nosičmi ako mliečnym cukrom alebo sorbitom a získaná zmes sa plní do želatínových kapsúl.Capsules containing one or more active ingredients are obtained by mixing the active ingredients with inert carriers such as milk sugar or sorbitol and filling the resulting mixture into gelatin capsules.

Čapíky je možné získať tak, že sa účinná látka zmieša s nosičom, napríklad neutrálnym tukom alebo polyetylénglykolom alebo s derivátmi týchto látok.Suppositories may be obtained by mixing the active ingredient with a carrier, for example a neutral fat or polyethylene glycol, or a derivative thereof.

Účinná jednotlivá dávka zlúčenín podľa vynálezu sa pohybuje v rozmedzí 1 až 100 mg.An effective single dose of the compounds of the invention is in the range of 1 to 100 mg.

Vynález bude vysvetlený nasledujúcou príkladovou časťou, v ktorej sú uvedené jednak príklady zloženia jednotlivých liekových foriem, jednak spôsoby výroby niektorých účinných látok.The invention will be explained by the following example section, in which examples of the composition of the individual dosage forms are given, as well as processes for the manufacture of certain active substances.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklady zloženia farmaceutických prostriedkovExamples of pharmaceutical compositions

A) Tablety účinná zložka A) Tablets active ingredient mg/tableta mg / tablet účinná látka active substance 80 80 mliečny cukor milk sugar 140 140 kukuričný škrob maize starch 240 240 polyvinylpyrolidón polyvinylpyrrolidone 15 15 stearan horečnatý magnesium stearate 5 5

480 mg480 mg

Jemne mletá účinná látka, mliečny cukor a časť kukuričného škrobu sa premiešajú. Zmes sa pretlačí sitom, zvlhčí sa roztokom polyvinylpyrolidónu vo vode, premiesi, za vlhka granuluje a suší. Granulát, zvyšok kukuričného škrobu a stearan horečnatý sa pretlačí sitom a premieša. Zmes sa lisuje na tablety vhodného tvaru a veľkosti.The finely divided active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed. The mixture was passed through a sieve, moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, mixed, granulated wet and dried. The granulate, the corn starch residue and the magnesium stearate are passed through a sieve and mixed. The mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.

B) TabletyB) Tablets

účinná zložka active ingredient mg/tableta mg / tablet účinná látka active substance 60 60 kukuričný škrob maize starch 190 190 mliečny cukor milk sugar 55 55

mikrokryštalickä celulóza 35 polyvinylpyrolidón 15 sodná sol karboxymetylovaného škrobu 23 stearan horečnatý 2Microcrystalline cellulose 35 Polyvinylpyrrolidone 15 Carboxymethyl starch sodium 23 Magnesium stearate 2

380 mg380 mg

Jemne mletá účinná látka, podiel kukuričného škrobu, mliečny cukor, mikrokryštalická celulóza a polyvinylpyrolidón sa premiešajú. Zmes sa pretlačí sitom a spracuje sa zvyškom kukuričného škrobu a vodou na granulát, ktorý sa suší a znova pretlačí sitom. Pridá sa sodná soľ karboxymetylovaného škrobu a stearan horečnatý, zložky sa premiešajú a zmes sa lisuje na tablety vhodnej veľkosti.The finely divided active ingredient, corn starch fraction, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed. The mixture is passed through a sieve and treated with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved again. Sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate are added, the ingredients are mixed, and the mixture is compressed into tablets of appropriate size.

C) AmpulyC) Ampoules

účinná zložka active ingredient 20 mg 20 mg chlorid sodný sodium chloride 10 mg 10 mg bidestilovaná voda bidestilled water do 1,0 ml to 1.0 ml

Postupuje sa tak, že sa účinná zložka a chlorid sodný rozpustí v bidestilovanej vode a vzniknutý roztok sa potom plní za sterilných podmienok do ampúl.The active ingredient and sodium chloride are dissolved in bidistilled water, and the solution is then filled into ampoules under sterile conditions.

D) Kvapky D) Drops účinná zložka active ingredient 5,0 5.0 g g metylester kyseliny methyl ester of the acid p-hydroxybenzoovej p-hydroxybenzoic acid 0,1 0.1 g g propylester kyseliny propyl ester of an acid p-hydroxybenzoovej p-hydroxybenzoic acid 0,1 0.1 g g demineralizovaná voda demineralized water do 100,0 to 100.0 ml ml

Postupuje sa tak, že sa účinná látka a konzervačné prostriedky rozpustia v demineralizovanej vode, roztok sa prefiltruje a potom sa plní do fľaštičiek po 100 ml.To do this, the active ingredient and preservatives are dissolved in demineralised water, the solution is filtered and then filled into 100 ml vials.

Príklad 1Example 1

3-Propargyl-1 -azabicyklo[2.2.1 jheptén3-Propargyl-1-azabicyclo [2.2.1] heptene

5,6 g, 0,05 molu l-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-olu sa rozpustí v atmosfére dusíka v 150 ml absolútneho tetrahydrofuránu a roztok sa pri teplote 0 °C zmieša s 50 ml 1 M komplexu bóranu a tetrahydrofuránu THF. Po skončení prídavku sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa odparí do sucha, vzniknutý odparok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku chloridu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja, odparia sa do sucha, vzniknutý odparok sa rozpusti v 120 ml absolútneho THF a potom sa po častiach pridá v dusíkovej atmosfére 2,08 g, 0,052 molu hydridu sodíka. Zmes sa nechá 1 hodinu stáť, potom sa ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa po kvapkách pridá 17,55 g propargylbromidu vo forme 50% roztoku v tetrahydrofúráne. Vzniknutá zmes sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti, potom sa prebytočný hydrid rozloží pridaním etanolu, roztok sa odparí, vzniknutý odparok sa rozpustí v nasýtenom vodnom roztoku chloridu sodného a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení a odparení spojených organických fáz sa týmto spôsobom získa olej ovitá kvapalina, ktorá sa destiluje vo vysokom vákuu, Κρ]θθ p_a = 45 až 46 °C. Pridaním jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej sa získa fumarát, ktorý sa nechá prekryštalizovať zo zmesi etanolu a éteru a potom sa vysuší vo vákuu. Týmto5.6 g (0.05 mol) of 1-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-ol are dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran under nitrogen and treated at 50C with 50 ml of 1M borane-tetrahydrofuran complex THF. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then evaporated to dryness, the residue was dissolved in saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, evaporated to dryness, the residue is dissolved in 120 ml of absolute THF and then 2.08 g (0.052 mol) of sodium hydride are added in portions under a nitrogen atmosphere. The mixture was allowed to stand for 1 hour, then cooled to 0 ° C and 17.55 g of propargyl bromide as a 50% solution in tetrahydrofuran was added dropwise at this temperature. The resulting mixture was stirred at room temperature for 12 hours, then the excess hydride was quenched by the addition of ethanol, the solution was evaporated, the residue was dissolved in saturated aqueous sodium chloride solution and extracted with dichloromethane. After drying and evaporating the combined organic phases obtained in this way, oily liquid which was distilled under high vacuum, Κρ] θθ _and P = 45-46 ° C. Addition of one equivalent of fumaric acid yields a fumarate which is recrystallized from a mixture of ethanol and ether and then dried under vacuum. this

SK 279168 Β6 spôsobom sa získa 2,1 g výsledného produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 121 až 123 °C.2.1 g of the title compound are obtained in the form of colorless crystals, m.p. 121-123 ° C.

1H-NMR (250 MHz, COýOD, TMS): δ 6,68 (2H, s, kyselina fumarová), 4,47 (IH, m, H-3), 4,21 (2H, m, CH2-8), 3,73 2,86 (7H, m, CH2-2, 6, 7, H-4), 2,95 (IH, t, J = 3 Hz, H-9), 2,30, 1,96 (2H, m, CH₂-5).1 H-NMR (250 MHz, CO 3 OD, TMS): δ 6.68 (2H, s, fumaric acid), 4.47 (1H, m, H-3), 4.21 (2H, m, CH 2 - 8) 3.73 2.86 (7H, m, CH 2 -2, 6.7, H-4), 2.95 (1H, t, J = 3 Hz, H-9), 2.30, 1.96 (2H, m, _CH2 -5).

Príklad 2Example 2

3-Fenoxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán3-phenoxy-l-azabicyclo [2.2.2] octane

3,82 g, 0,03 mol 3-hydroxychinuklidínu, 2,82 g, 0,03 mol fenolu a 7,96 g, 0,03 mol trifenylfosfínu s 5,22 g, 0,03 mol dietylesteru kyseliny azabikarboxylovej sa rozpustí v 150 ml absolútneho THF a zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí do sucha, vzniknutý odparok sa rozpustí v 20 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml vody a zmes sa extrahuje éterom. Vodná fáza sa alkalizuje, pretrepe s etylacetátom, organické fázy sa spoja a odparia. Po destilácii sa týmto spôsobom získa 3,6 g bezfarebného oleja, ktorého hodnota Kpio Pa= 104 až 105 °C.3.82 g, 0.03 mol of 3-hydroxyquinuclidine, 2.82 g, 0.03 mol of phenol, and 7.96 g, 0.03 mol of triphenylphosphine with 5.22 g, 0.03 mol of azabicarboxylic acid diethyl ester are dissolved in 150 ml of absolute THF and stirred at room temperature for 2 days. The mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in 20 ml of 6 N hydrochloric acid and 50 ml of water and extracted with ether. The aqueous phase is basified, shaken with ethyl acetate, the organic phases are combined and evaporated. After distillation, 3.6 g of a colorless oil are obtained having a Kp10 Pa = 104-105 ° C.

/7X^^OC6^H5/ 7X ^ ^OC 6 ^H 5

CvCv

1H-NMR (250 MHz, CDCI3, TMS): δ 7,26, 6,87 (5H, m, aryl-H), 4,36 (IH, m, H-3), 3,34 - 2,63 (6H, m, CH2-2, 6, 7), 2,19-1,27 (5H, m, CH-4, CH₂-5, 8).1 H-NMR (250 MHz, CDCl 3, TMS): δ 7.26, 6.87 (5H, m, aryl-H), 4.36 (1H, m, H-3), 3.34-2.63 (6H, m, CH ₂ -2, 6.7), 2.19-1.27 (5H, m, CH-4, CH ₂ -5, 8).

Získaná báza sa prevedie v etanolovom roztoku na fumarát, ktorý sa potom vyzráža pridaním éteru a nechá sa prekryštalizovať z acetonitrilu.The base obtained is converted in ethanol solution to fumarate, which is then precipitated by addition of ether and recrystallized from acetonitrile.

Týmto spôsobom sa získa 4,1 g výsledného produktu vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 122 až 124 °C.4.1 g of the title compound are obtained in the form of a colorless crystalline substance, m.p. 122-124 ° C.

Príklad 3 (+)- a (-)-3-(Propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán 3-chinuklidinylmetylester kyseliny ± octovejExample 3 ± acetic acid (+) - and (-) - 3- (Propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane 3-quinuclidinylmethyl ester

Racemický 3-chinuklidinylmetanol sa získa spôsobom, ktorý je známy z literatúry, napríklad cez kyánhydrín z chinuklidin-3-onu podľa publikácie Helv. Chim. Acta 37, 1695 (1954) a potom sa táto látka acyluje pôsobením acetylchloridu v zmesi trietylamínu a chloroformu pri teplote miestnosti, čím sa vo výťažku 82 % získa racemický 3-chinuklidinylmetylester kyseliny octovej s teplotou varu 130 až 134 °C pri tlaku 3 kPa.Racemic 3-quinuclidinylmethanol is obtained by a method known in the literature, for example via cyanohydrin from quinuclidin-3-one according to Helv. Chim. Acta 37, 1695 (1954) and then acylated with acetyl chloride in a mixture of triethylamine and chloroform at room temperature to give racemic acetic acid 3-quinuclidinylmethyl ester of boiling point 130-134 ° C at 3 kPa in 82% yield.

(-)-3 -Chinuklidinylmetanol(-) - 3-Quinuclidinylmethanol

26,5 g racemického 3-chinuklidinylmetylesteru kyseliny octovej a 21,7 g kyseliny L-(+)-vínnej sa zohreje v 275 ml 95% etanolu na teplotu varu, pri nasledujúcom pomalom chladení sa získa kryštalická soľ kyseliny vínnej, ktorá sa nechá ešte päťkrát prekryštalizovať z 95 % etanolu. Kryštalizácia sa vykonáva tak dlho, až sa dosiahne konštantný uhol otáčania. Týmto spôsobom sa získa 13,5 g soli s optickou otáčavosťou [alfajp/O - . 16,93° (c - 2, H₂O), táto látka sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti v 80 ml 2 N hydroxidu sodného, potom sa k roztoku pridá 80 g uhličitanu draselného a vzniknutá zmes sa opakovane extrahuje chloroformom. Týmto spôsobom sa získa za súčasného zmydelnenia esteru celkom 5,6 g výsledného (-)-3-chinuklidinylmctanolu vo forme svetlo sfarbenej olej ovitej látky s optickou otáčavosťou [alfajp/θ = -66° (c = 1,2 v 1 N kyseline chlorovodíkovej).26.5 g of racemic 3-quinuclidinylmethyl acetate and 21.7 g of L - (+) - tartaric acid are heated to boiling in 275 ml of 95% ethanol, followed by slow cooling to give a crystalline tartaric salt which is left to stand still. recrystallize five times from 95% ethanol. Crystallization is carried out until a constant rotation angle is reached. 13.5 g of a salt with an optical rotation of [alpha] / [beta] - are obtained. 16.93 ° (c - 2, H ₂ O), stirred for 2 hours at room temperature in 80 ml of 2 N sodium hydroxide, then treated with 80 g of potassium carbonate and repeatedly extracted with chloroform. A total of 5.6 g of the resulting (-) - 3-quinuclidinylmethanol is obtained in the form of a light-colored oily substance having an optical rotation of [α] D at -66 ° (c = 1.2 in 1 N hydrochloric acid). ).

Analytická kontrola čistoty získaného enantioméru bola vykonaná po derivatizácii fenylizokyanátom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografíou na stĺpci Chiralcel-OD, bolo preukázané, že zmes obsahuje 98,6 % (-)-formy a 1,4 % (+)-formy.Analytical control of the purity of the obtained enantiomer was carried out after derivatization of phenyl isocyanate by high pressure liquid chromatography on a Chiralcel-OD column, the mixture was shown to contain 98.6% (-) - form and 1.4% (+) - form.

Všetky materské lúhy, ktoré vznikli pri výrobe (-)-3-chinuklidinylmetanolu boli odparené vo vákuu. Odparok bol rozpustený v malom množstve vody, roztok bol alkalizovaný uhličitanom draselným a potom extrahovaný chloroformom. Týmto spôsobom bolo získaných 19,5 g opticky obohateného 3-chinuklidinylmetylesteru kyseliny octovej, táto látka bola prevedená pôsobením 16,0 g kyseliny D-(+)-vínnej v 200 ml 95% etanolu na diastereomému soľ. Táto soľ bola ešte päťkrát prekryštalizovaná z 95% etanolu, čím bolo získaných 12,7 g soli s optickou otáčavosťou [alfa]j)20 = 16,8° (c = 2, voda) a z tejto látky bol získaný podobne ako v prípade (-)-enantioméru pôsobením 75 ml 2 N hydroxidu sodného v množstve 4,7 g (+)-3-chinuklidinylmetanolu ako svetlej olej ovitej látky s optickou otáčavosťou [alfa]p)20 = +66,5° (c = 1, v 1 N kyseline chlorovodíkovej).All mother liquors resulting from the preparation of (-) - 3-quinuclidinylmethanol were evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of water, basified with potassium carbonate and then extracted with chloroform. 19.5 g of optically enriched 3-quinuclidinylmethyl acetic acid ester were obtained, which was treated with 16.0 g of D - (+) - tartaric acid in 200 ml of 95% ethanol on the diastereomeric salt. This salt was recrystallized five times from 95% ethanol to give 12.7 g of a salt with an optical rotation of [alpha] j = 20.8 ° (c = 2, water) and was obtained similarly to ( -) - enantiomer by treatment with 75 ml of 2 N sodium hydroxide in an amount of 4.7 g of (+) - 3-quinuclidinylmethanol as a light oily substance having an optical rotation of [.alpha.] D @ 20 = + 66.5 DEG (c = 1; 1 N hydrochloric acid).

Čistota enantioméru bola stanovená po derivatizácii fenylizokyanátom vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel-OD, bolo preukázané, že látka obsahuje 97,4 % (+)-formy a 2,6 % (-)-formy.The purity of the enantiomer was determined after derivatization with phenyl isocyanate by high pressure liquid chromatography on a Chiralcel-OD column, it was shown to contain 97.4% (+) - form and 2.6% (-) - form.

3.a) (+)-3-(propargyloxymetyl)-l -azabicyklo[2.2.2]oktán(A) (+) - 3- (Propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane

5,6 g (+)-3-chinuklidinylmetanolhydrochloridu, 1,32 g hydroborátu sodného a 100 ml tetrahydrofuránu sa mieša cez noc. Zmes sa prefiltruje, fíltrát sa odparí, odparok sa rozpusti v etylacetáte a získaný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Potom sa roztok vysuší a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 3,4 g výsledného komplexu (+)-3-chinuklidinylmetanolu a bóranu ako svetlo sfarbenej olejovitej látky.5.6 g of (+) - 3-quinuclidinylmethanol hydrochloride, 1.32 g of sodium borohydride and 100 ml of tetrahydrofuran are stirred overnight. The mixture was filtered, the filtrate was evaporated, the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed with saturated aqueous sodium chloride solution. The solution was dried and the solvent was evaporated, yielding 3.4 g of the resulting complex of (+) - 3-quinuclidinylmethanol and borane as a light colored oil.

3,4 g bóranového komplexu sa mieša v 100 ml tetrahydrofuránu 30 minút s 2,63 g, 60 % bórohydrátu sodíka pri teplote miestnosti, potom sa pridá ešte 4,89 g, 80% propargylbromidu a zmes sa ďalej mieša ešte 6 hodín. Potom sa reakčná zmes opatrne rozloží pôsobením alkoholu, rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa rozpustí v 150 ml etylacetátu, roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a rozpúšťadlo sa znova odparí. Na odštiepenie bóranovej ochrannej skupiny sa odparok rozpustí v 50 ml acetónu a mieša sa cez noc s 20 ml 3 Nkyseliny chlorovodíkovej. Po odparení acetónu sa vodná fáza premyje etylacetátom, alkalizuje sa uhličitanom draselným a potom sa extrahuje etylacetátom. Zvyšok po extrakcii sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu, metanolu a amoniaku v pomere 18:15:1 ako elučného činidla, čím sa získa 4,3 g propargyléteru, ktorý sa prevedie v alkohole pôsobením vypočítaného množstva kyseliny fumarovej na fumarát, ktorý sa vyzráža alkoholom a éterom. Týmto spôsobom sa získa 3,9 g fumarátu s teplotou topenia 132 až 133 °C a optickou otáčavosťou [alfa]i)20 = + 28,47° (c = I, metanol).3.4 g of the borane complex are stirred in 100 ml of tetrahydrofuran for 30 minutes with 2.63 g of 60% sodium borohydrate at room temperature, then 4.89 g of 80% propargyl bromide are added and the mixture is further stirred for 6 hours. The reaction mixture is carefully quenched with alcohol, the solvent is evaporated, the residue is dissolved in 150 ml of ethyl acetate, the solution is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and the solvent is evaporated again. To remove the borane protecting group, the residue is dissolved in 50 ml of acetone and stirred with 20 ml of 3 N hydrochloric acid overnight. After evaporation of the acetone, the aqueous phase is washed with ethyl acetate, basified with potassium carbonate and then extracted with ethyl acetate. The residue is subjected to flash chromatography on silica gel, eluting with ethyl acetate: methanol: ammonia (18: 15: 1) to give 4.3 g of propargyl ether which is converted in alcohol by treating the fumarate with the calculated amount of fumaric acid, which precipitates with alcohol and ether. In this way, 3.9 g of fumarate having a melting point of 132 DEG-133 DEG C. and an optical rotation of [.alpha.] D @ 20 = + 28.47 DEG (c = 1, methanol) are obtained.

3.b) (-)-3-(propargyloxymetyl)-1 -azabicyklo[2.2.2)oktán3.b) (-) - 3- (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane

Podobne ako v príklade 3.a) sa zavedie do (-)-3-chinuklidinylmetanolu bóranová ochranná skupina, vykoná sa eterifíkácia pôsobením propargylbromidu a po odštiepení bóranovej ochrannej skupiny sa voľná báza prevedie na fumarát s optickou otáčavosťou [alfa)i)20 = _ ₂8,4₂° (c = 1, metanol) a teplotou topenia 132 až 133 °C.Similar to Example 3.a), a borane protecting group is introduced into (-) - 3-quinuclidinylmethanol, etherified by propargyl bromide and, after cleavage of the borane protecting group, the free base is converted to a fumarate with an optical rotation of [alpha] i). _{2 2} 8.4 ° (c = 1, methanol) and mp 132-133 ° C.

SK 279168 Β6SK 279168 Β6

Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získať aj ďalej uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I).The following compounds of formula (I) can be obtained in an analogous manner to the foregoing examples.

príkladexample

R* teplota topenia ’CR * melting point ’C

10a príklad R* teplota topenia *C10a Example R * Melting point * C

10b10b

1 1 - 0—/ \ . 2 HC1 N - 0— / \. 2 HCl N 236 (rozklad) 236 (decomposition) 2 2 -Ό -Ό 164 - 166 fumarát 164-166 fumarate 3 3 -O -ABOUT 160 - 161 fumarát 160-161 fumarate 4 4 -°-^caíC3- ° - ^c 135 - 136 fumarát 135-136 fumarate

|alf_O|_D - +27,5 <c - 1, H₂O)| alpha _O | _D - +27.5 (c - 1, H ₂ O)

|alfa|_D . -25,S (c-l, h₂o)| Alpha | _D. -25, S (Cl, H ₂ O)

110 (rozklad. ) fumarát110 (dec.) Fumarate

C1C1

110 - 112 fumarát110 - 112 fumarate

112 - 114 fumarát112 - 114 fumarate

100 - 110 fumarát100-110 fumarate

14 14 OCH^ OCH ^ 128 - 131 (fumarát) 128 - 131 (fumarate) 15 15 Q ock₃ Q ock ₃ 16 16 O 5 ABOUT 5 17 17 -•v ^C“3- in ^C '3 18 18 -o -about

122 - 124 fumarát122-124 fumarate

197 - 19B fumarát197-19B fumarate

alfa|_D = +22,2 (C - 2. H₂O)alpha | _D = +22.2 (C-2 H ₂ O)

|«lf.|_D - -22,9 (c = 2, K₂O)| «Lf. | _D - -22.9 (c = 2, K ₂ O)

147 - 149 fumarát147-149 fumarate

príkladexample

R* teplota topenia *C príkladR * melting point * C example

R* teplota topenia *CR * melting point * C

29 29 -D-CHj^^b D ^^ b-CH 30 30 O ABOUT 31 31 -O-Oi-č' «_N í ^CH3-O-O-N- ^CH 3 32 32 -c_V^0-c _V ^ 0 117 - 118 fuearát 117-118 fuearát 33 33 189 - 191 ťumaclt 189-191 ťumaclt 33a 33a -ck₂-o^2}-ck ₂ -o ^ 2} 158 - 160 fumarát 158-160 fumarate II. II. o about 34 34 -O-CH₂-C=CH-O-CH ₂ -C = CH 121 - 127 fumacát 121-127 Fumaca 3S 3S -O-CH^CH-CHj -O-CH = CH-CH

36 36 37 37 •o •about 114 - 116 oxalát 114-116 oxalate 38 38 “'O "'ABOUT 39 39 O ABOUT 40 40 -Ό -Ό III. III. O ABOUT 41 41 endo-0-CH₂-C“CH _endo-0-CH2-C 'CH 121 - 124 oxalát 121-124 oxalate 42 42 exo-O-CHj-C^CH exo-O-CH = CH-C olej oxalát oil oxalate 43 43 -0-CH -C=CH_ ² 1 ² H-O-CH-C = CH_ ² 1 ² H 93 - 95 oxalát 93-95 oxalate 44 44 45 45 -o-c„₂_θ-oc " ₂ _θ 46 46 -n -n 47 47 48 48 -Ό -Ό IV. IV. \<z \ <Z 49 49 endo-O-CH₂-CSCHendo-O-CH ₂ -CSCH 148- 149 fumarát 148-149 fumarate 49a 49a exo-C-CH₂~C=CHexo C-CH _2-C-CH 147 - 148 fumarát 147-148 fumarate 50 50 exo-0-CH₂-CR=CH₂ exo-0-CH ₂ -CR = CH ₂ 99 - 101 99-101

príklad example R* R teplota topenia 'C mp 50a 50a endo-0-CH₂-CH=CH_{2 endo-0-CH2-CH} = _CH2 113 - 114 fumarát 113-114 fumarate 51 51 •xo-0-CH₂-CH₃ Xo-O-CH ₂ -CH ₃ 147 - 148 funaráe 147-148 funaráe 51a 51a endo-o-CH₂-CH₃ endo-o-CH ₂ -CH ₃ 115 - 117 fumarát 115-117 fumarate

-°^C6^H5- ^C 6 ^H 5

-O-CH₂-C_gH_{5 -O-CH2-C g} H ₅

-OCH₂-CgH_s -OCH ₂ -C ₈ H _s

O-CH₂-CH₃ O-CH ₂ -CH ₃

Δ a& vykonáva za inverzie.Δ and & performs for inversions.

Príklad 63Example 63

3-(2-Propinyloxy)-1 -azabicyklo[2.2:2]oktán3- (2-Propinyloxy) -1-azabicyclo [2.2: 2] octane

OH 1. NaH, 2. 0r-CH₂-C=COH 1. NaH, second 0R-CH ₂ -C = C

3. HC13. HCl

X BMjX BMj

14,1 g, 0,1 mol 3-hydroxy-l-azabicyklo[2.2.2]oktán-bóranového komplexu sa mení v 140 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti pod dusíkom pôsobením 4 g dis perzie hydridu sodíka v oleji (60 % disperzia) na sodnú soľ. Hneď ako je ukončený vývoj vodíka, pridá sa k reakčnej zmesi za chladenia ľadom roztok 14,28 g, 0,12 molu propargylbromidu v 10 ml toluénu, zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa 5 ml etanolu a zmes sa odparí vo vákuu na rotačnom odparovači. Odparok sa delí medzi 10 % roztok chloridu sodného a éter. Organická fáza sa suší bezvodým síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšný tmavohnedo sfarbený olej sa rozpustí v zmesi 75 ml tetrahydrofuránu a 15 ml acetónu. Do vzniknutého roztoku sa za chladenia ľadom po kvapkách pridá 30 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, čím dôjde k vývoju plynu. Reakcia sa nechá ešte 1 hodinu prebiehať pri teplote miestnosti a organické rozpúšťadlo sa oddestiluje. Zvyšok sa zriedi malým množstvom vody a potom sa pretrepáva s petroléterom s teplotou varu 40 až 60 °C a éterom. Vodná fáza sa alkalizuje pridaním 40 % roztoku uhličitanu draselného a potom sa extrahuje éterom. Éterový roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí sa. Vo výťažku 41,8 % teoretického množstva sa získa 6,9 g voľného 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu, táto látka sa potom prevedie pôsobením ekvivalentného množstva kyseliny fumarovej na fumarát, ktorý má po prekryštalizovaní za zmesi etanolu a éteru teplotu topenia 138 až 140 °C.14.1 g, 0.1 mol of 3-hydroxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane-borane complex is converted in 140 ml of dimethylformamide at room temperature under nitrogen by treatment with 4 g of sodium hydride in oil (60% dispersion) dispersion. to sodium salt. As soon as the evolution of hydrogen is complete, a solution of 14.28 g, 0.12 mol of propargyl bromide in 10 ml of toluene is added to the reaction mixture under ice-cooling, the mixture is stirred for 3 hours at room temperature, 5 ml of ethanol are added and evaporated. vacuum on a rotary evaporator. The residue is partitioned between 10% sodium chloride solution and ether. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. The residual dark brown oil was dissolved in a mixture of 75 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of acetone. 30 ml of a 4 N hydrochloric acid solution were added dropwise to the resulting solution under ice-cooling, which resulted in the evolution of gas. The reaction was allowed to proceed for 1 hour at room temperature and the organic solvent was distilled off. The residue is diluted with a small amount of water and then shaken with petroleum ether, b.p. 40-60 ° C and ether. The aqueous phase was made basic by the addition of a 40% potassium carbonate solution and then extracted with ether. The ether solution was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 6.9 g of free 3- (2-propynyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane are obtained in a yield of 41.8% of theory, which is then converted by treatment with an equivalent amount of fumaric acid after recrystallization. mp 138-140 ° C.

Analýza pre C | oH j 5NO x C4H4O4 (281,31) vypočítané C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nájdené C 59,86, H 6,76, N 4,95 %Analysis for C | Found: C, 59.86; H, 6.76; N, 4.95%. Found: C, 59.86; H, 6.76; N, 4.95%.

1H-NMR (CH3OD): 6,66 (s, 2H, FU C=C CH), 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, OCH₂), 4,11 (m, IH, OCH), 3,67 - 3,12 (m, 6H, 3 NCH₂), 2,93 (t, IH, J = 3 Hz, =CH), 2,46 - 1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2).1 H-NMR (CH 3 OD): 6.66 (s, 2H, FU C = CCH), 4.25 (d, 2H, J = 3Hz, OCH ₂ ), 4.11 (m, 1H, OCH), 3.67-3.12 (m, 6H, 3 NCH ₂ ), 2.93 (t, 1H, J = 3 Hz, = CH), 2.46-1.70 (m, 5H, -CH 2 -CH CH2).

Analogickým spôsobom je možné pripraviť aj zlúčeniny z nasledujúceho príkladu:The compounds of the following example may also be prepared in an analogous manner:

Príklad 64Example 64

3-(N-propoxy)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 120 až 121 °C (CH3CN), fumarát.3- (N-propoxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 120 to 121 ° C (CH 3 CN), fumarate.

Podľa výsledkov mikroanalýzy a podľa NMR-spektra obsahuje zlúčenina 1,5 molu kyseliny fumarovej.The compound contains 1.5 moles of fumaric acid according to microanalysis and NMR spectra.

Analýza pre C10H19NOX 1,5 C4H4O4 (343,38) vypočítané C 55,97, H 7,34, N 4,08 % nájdené C 55,67, H 7,51, N 4,09 %.H, 7.34; N, 4.08%. Found: C, 55.67; H, 7.51; N, 4.09%.

Príklad 65Example 65

3-Metoxy-l -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 72 až 74 °C (etylacetát/éter), maleinát.3-Methoxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 72-74 ° C (ethyl acetate / ether), maleate.

Podľa výsledkov mikroanalýzy a podľa NMR-spektra obsahuje zlúčenina 1,5 molu kyseliny maleínovej.According to the microanalysis and NMR spectra, the compound contains 1.5 moles of maleic acid.

Analýza pre CgHisNO x 1,5 C4H4O4 (315,33) vypočítané C 53,66, H 6,73, N 4,83 % nájdené C 53,33, H 6,71, N 4,44 %.H, 6.73; N, 4.83%. Found: C, 53.33; H, 6.71; N, 4.44%.

Príklad 66Example 66

3-Etoxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 96 až 98 °C (acetón/éter), maleinát. Analýza pre ΟβΗιγΝΟ x C4H4O4 (271,33) vypočítané C 57,55, H 7,80, N 5,16 % nájdené C 57,40, H 8,01, N 5,18 %.3-Ethoxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 96-98 ° C (acetone / ether), maleate. N, 5.16%. Found: C, 57.40; H, 8.01; N, 5.18%.

1H-NMR (CD3OD): 6,23 (s, 2H, MA = CH), 3,55 (qu, 2H, J = 7 Hz, OCH2), 3,98 - 3,08 (m, 7H, 3 N-CH2, 1 CHO), 2,43 - 1,68 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂).1 H-NMR (CD 3 OD): 6.23 (s, 2H, MA = CH), 3.55 (qu, 2H, J = 7Hz, OCH 2), 3.98-3.08 (m, 7H, 3 N) -CH 2, 1 CHO), 2.43-1.68 (m, 5H, -CH ₂ -CH-CH ₂ ).

Príklad 67Example 67

3-Alyloxy-1-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 129 až 132 °C (metanol/éter), fumarát. Analýza pre C10H17NO x C4H4O4 (283,33) vypočítané C 59,35, H 7,47, N 4,94 % nájdené C 59,19, H 7,64, N 5,03 %.3-Allyloxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 129-132 ° C (methanol / ether), fumarate. H, 7.47; N, 4.94%. Found: C, 59.19; H, 7.64; N, 5.03%.

1H-NMR (CD3OD): 6,66 (s, 2H, FU = CH), 5,90 (m, IH, =CH), 5,21, 9m, 2H, =CH₂), 4,03 (m, 2H, OCH₂), 4,14 - 3,09 (m, 7H, 3 N-CH₂), 2,45 - 1,69 (m, 5H, -CH₂-CH-CH₂).1 H-NMR (CD 3 OD): 6.66 (s, 2H, FU = CH), 5.90 (m, 1H, = CH), 5.21, 9m, 2H, = CH ₂ ), 4.03 (m , 2H, _OCH2), 4.14 to 3.09 (m, 7H, 3 _N-CH2), 2.45 to 1.69 (m, 5H, _{-CH2 -CH-CH2).}

Príklad 68Example 68

Delenie racemátu 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánuSeparation of the 3- (2-propynyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane racemate

a) (+)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánfumarát g, 96,82 mmol voľného 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu a 18,22 g, 48,41 mmol monohydrátu kyseliny (-)-dibenzoyl-L-vínnej sa rozpustí za zohrievania v 160 ml acetonitrilu. Opakovanou kryštalizáciou sa získa zodpovedajúci dibenzoyltartrát s teplotou topenia 146 až 150 °C za rozkladu.a) (+) - 3- (2-propinyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane fumarate g, 96.82 mmol of free 3- (2-propinyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane and 18, 22 g (48.41 mmol) of (-) - dibenzoyl-L-tartaric acid monohydrate were dissolved in 160 ml of acetonitrile with heating. Repeated crystallization gave the corresponding dibenzoyltartrate, m.p. 146-150 ° C with decomposition.

[alfa]_D ²⁰ = -43,1° (c= l.voda).[.alpha.] _D @ ²⁰ = -43.1 DEG (c = 1, water).

Takto získaná soľ sa rozpustí v malom množstve vody, roztok sa alkalizuje 40 % vodným roztokom uhličitanu draselného a dvakrát sa pretrepe s etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom sodným a odparia sa.The salt thus obtained was dissolved in a small amount of water, basified with a 40% aqueous potassium carbonate solution and shaken twice with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated.

V malom množstve etanolu sa rozpustí 0,8 g, 4,9 mmolov takto získaného bezfarebného oleja a 0,56 g, 4,9 mmol kyseliny fumarovej. Pridaním éteru sa získa výsledný produkt s teplotou topenia 145 až 147 °C. [alfa]f)20 = + 35_j2 ^c (c = 1, voda).0.8 g (4.9 mmol) of the colorless oil thus obtained and 0.56 g (4.9 mmol) of fumaric acid are dissolved in a small amount of ethanol. Addition of ether affords the title compound, m.p. 145-147 ° C. [alpha] f) = 20 + 35 _{J 2} ^c (c = 1, water).

Analýza: vypočítané C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nájdené C 59,75, H 6,99, N 5,15 7o.H, 6.81; N, 4.98%. Found: C, 59.75; H, 6.99; N, 5.15.

b) (-)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo(2.2.2)oktánfumarátb) (-) - 3- (2-Propynyloxy) -1-azabicyclo (2.2.2) octane fumarate

Materský lúh, zostávajúci v stupni a) sa odparí, čím sa získa báza. 8 g, 0,048 molu tejto bázy a 9,11 g, 0,024 molu monohydrátu kyseliny (+)-dibenzoyl-D-vínnej sa rozpustí v acetonitrile. Analogickým spôsobom ako v stupni a) sa získa benzoyltartrát s teplotou topenia 145 až 150 °C za rozkladu s optickou otáčavosťou [alfa]0^0 = + 43,4°, (c = 1, voda) a z tohto tartrátu potom 2,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 145 až 147 °C. [alfa]p)20 = . 35° (c = 1, voda).The mother liquor remaining in step a) is evaporated to give a base. 8 g (0.048 mol) of this base and 9.11 g (0.024 mol) of (+) - dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate are dissolved in acetonitrile. Analogous to step a), benzoyltartrate is obtained having a melting point of 145-150 ° C with decomposition with an optical rotation of [α] D 40 = + 43.4 ° (c = 1, water) and from this tartrate 2.1 g of the title compound, m.p. 145-147 ° C. [alpha] p20 =. 35 DEG (c = 1, water).

Analýza: vypočítané C 59,77, H 6,81, N 4,98 % nájdené C 59,79, H 7,05, N 4,97 %.H, 6.81; N, 4.98%. Found: C, 59.79; H, 7.05; N, 4.97%.

Príklad 69 3-(2-Butinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 131 až 132 °C (acetonitril), fumarát Analýza pre C] 1H17NO x C4H4O4 (295,34) vypočítané C 61,00, H 7,17, N 4,74 % nájdené C 60,92, H 7,40, N 4,70 %.EXAMPLE 69 3- (2-Butinyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 131 to 132 ° C (acetonitrile) fumarate. Analysis for C 13 H 17 NO x C 4 H 4 O 4 (295.34) calculated C 61.00, H, 7.17; N, 4.74%. Found: C, 60.92; H, 7.40; N, 4.70%.

Príklad 70 3-(2-Metylpropyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 120 až 122 °C (metanol/éter), fumarát.Example 70 3- (2-Methylpropyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 120 to 122 ° C (methanol / ether), fumarate.

Podľa výsledkov mikroanalýzy a podľa NMR-spektra obsahuje táto zlúčenina 1,5 molu kyseliny fumarovej. Analýza pre C] [H₂jNO x 1,5 C4H4O4 (357,41) vypočítané C 57,13, H 7,61, N 3,92 % nájdené C 57,48, H 7,66, N 4,10 %.According to microanalysis and NMR spectra, this compound contains 1.5 moles of fumaric acid. Analysis for C] [H ₂ JnO x 1.5 C4H4O4 (357.41) calculated C 57.13, H 7.61, N 3.92% found C, 57.48, H, 7.66, N, 4.10% .

Príklad 71Example 71

3-Metoxymetyl-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia 133 až 136 °C (etanol/éter), fumarát. Analýza pre C9H ] 7NO x C4H4O4 (271,32) vypočítané C 57,55, H 7,80, N 5,15 % nájdené C 57,20, H 7,87, N 5,12 %.3-Methoxymethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point 133-136 ° C (ethanol / ether), fumarate. H, 7.80; N, 5.15. Found: C, 57.20; H, 7.87; N, 5.12%.

Príklad 72Example 72

3-Etoxymetyl-1 -azabicyklo[2.2.2)oktán Teplota topenia: 73 až 77 °C (etanol/éter), fumarát. Analýza pre C10H19NOX C4H4O4 x voda (303,36) vypočítané C 55,43, H 8,31, N 4,62 % nájdené C 55,15, H 8,19, N 4,52 %.3-Ethoxymethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 73-77 ° C (ethanol / ether), fumarate. H, 8.31; N, 4.62. Found: C, 55.15; H, 8.19; N, 4.52%.

Príklad 73Example 73

3-(2-Propionyloxymetyl)-1-azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 88 až 90 °C (acetonitril), oxalát3- (2-Propionyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 88-90 ° C (acetonitrile) oxalate

Zlúčenina kryštalizuje spolu s 1,5 molmi kyseliny šťaveľovej.The compound crystallizes together with 1.5 moles of oxalic acid.

Analýza pre C[ 1Η17ΝΟΧ 1,5 C4H4O4 (314,32) vypočítané C 53,50, H 6,41, N 4,46 % nájdené C 53,67, H 6,66, N 4,59 %.H, 6.41; N, 4.46%. Found: C, 53.67; H, 6.66; N, 4.59.

Príklad 74Example 74

3-Alylmerkapto-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán3-Allylmercapto-1-azabicyclo [2.2.2] octane

2,86 g, 0,02 molu 3-merkapto-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu a pod dusíkom sa pridaním 2,24 g, 0,02 molu terc.butylátu draselného prevedie na draselnú soľ. Nakoniec sa za miešania a za chladenia ľadom pridá 2,42 g, 0,02 molu alylbromidu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti, potom sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v malom množstve vody, alkalizuje sa 40% roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa éterom. Organická fáza sa vysuší a odparí. Metanolový roztok odparku sa nechá prejsť stĺpcom silikagélu. Po odparení rozpúšťadla sa získa 2,9 g bázy, ktorá sa prevedie na oxalát.2.86 g, 0.02 mole of 3-mercapto-1-azabicyclo [2.2.2] octane are dissolved in 30 ml of dimethylformamide and converted into potassium salt by adding 2.24 g, 0.02 mole of potassium tert-butylate under nitrogen. . Finally, allyl bromide (2.42 g, 0.02 mol) was added with stirring and ice-cooling. The reaction mixture was stirred at room temperature for 45 minutes, then acidified with dilute hydrochloric acid and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of water, basified with 40% potassium carbonate solution and extracted with ether. The organic phase is dried and evaporated. The methanol solution of the residue was passed through a silica gel column. After evaporation of the solvent, 2.9 g of base are obtained, which is converted into the oxalate.

Teplota topenia: 90 až 92 °C (acetonitril/éter) Analýza pre C10H17NS x 1,5 C₂H₂O4 (318,38) vypočítané C 49,04, H 6,33, N 4,10, S 10,07 % nájdené C 48,89, H 6,42, N 4,44, S 10,21 %.Melting point: 90 to 92 ° C (acetonitrile / ether) Analysis for C ₁₀ H 17 NS x 1.5 C ₂ H ₂ O ₄ (318.38) calculated C 49.04, H 6.33, N 4.10, S 10.07 Found: C 48.89, H 6.42, N 4.44, S 10.21%.

Príklad 75Example 75

3-Etylmerkapto-1 -azabicyklo[2.2.2]oktán Teplota topenia: 101 až 102 °C (acetonitril/éter), oxalát Analýza pre C9H17NS x 1,5 C₂H₂O4 (306,37) vypočítané C 47,05, H 6,58, N 4,57, S 10,47 % nájdené C 47,16, H 6,92, N 4,70, S 10,63 %.3-ethyl mercaptan 1-azabicyclo [2.2.2] octane Melting point: 101 DEG-102 DEG C. (acetonitrile / ether), oxalate Anal C9H17NS x 1.5 _{C2 H2} O4 (306.37) calculated C 47.05 Found: C, 47.16; H, 6.92; N, 4.70; S, 10.63.

Príklad 76 (-)-3-(Propinyloxy)-1 -azabicyklo[2.2.2]oktánExample 76 (-) - 3- (Propinyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane

Suspenzia 12,72 g, 0,1 molu (R)-3-chinuklidinolu opísaného v B. Ringdahl a ďalší, Acta Pharma Sueg., 16, 281 ff, 1979 v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pod dusíkom za miešania pri teplote 0 °C zmieša so 100 ml 1 M roztoku komplexu bóranu a tetrahydrofuránu v tetrahydrofuráne. Reakčný roztok sa mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti a potom sa odparí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa delí medzi metylénchlorid a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a potom sa odparí. Zvyšná živica sa nechá kryštalizoval z cyklohexánu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 85,1 % teoretického množstva získa 12 g komplexu (R)-3-chinuklidinolu a bóranu s teplotou topenia 186 až 189 °C za rozkladu.A suspension of 12.72 g (0.1 mole) of (R) -3-quinuclidinol described in B. Ringdahl et al., Acta Pharma Sueg., 16, 281 ff, 1979 in 200 ml of absolute tetrahydrofuran was stirred under nitrogen at 0 ° under nitrogen. C was mixed with 100 mL of a 1M solution of borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran. The reaction solution is stirred for an additional hour at room temperature and then evaporated in vacuo. The oily residue was partitioned between methylene chloride and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and then evaporated. The residual resin was crystallized from cyclohexane. In this way, 12 g of (R) -3-quinuclidinol-borane complex are obtained in a yield of 85.1% of theory.

Reakciou s propargylbromidom podľa príkladu 63 sa získa (-)-3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán. Surová báza sa čistí destiláciou pri teplote 121 °C a tlaku 2 kPa a prevedie sa na hydrogénfumarát. S týmto cieľom sa báza rozpustí spolu s jedným ekvivalentom kyseliny filmárovej v metanole a výsledná soľ sa vyzráža pridaním éteru.Treatment with propargyl bromide according to Example 63 affords (-) - 3- (2-propynyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane. The crude base was purified by distillation at 121 ° C and 2 kPa and converted to hydrogen fumarate. To this end, the base is dissolved together with one equivalent of filmaric acid in methanol and the resulting salt is precipitated by addition of ether.

Teplota topenia: 149 až 151 °C, [alfa]jy23 = . 36,3° (c = ζ voda).Mp: 149-151 ° C, [.alpha.] D @ 23 =. 36.3 ° (c = ζ water).

Príklad 77 (+)-3-(Propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánExample 77 (+) - 3- (Propinyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane

Vychádza sa z (S)-3-chinuklidinolu, čím sa analogickým spôsobom ako v príklade 76 získa výsledná látka ako hydrogénfumarát.Starting from (S) -3-quinuclidinol, the title compound is obtained as the hydrogen fumarate analogously to Example 76.

Teplota topenia: 149 až 151 °C, [alfa]jy23 = + 36,5° (c = 1, voda).Mp: 149-151 ° C, [α] D 23 = + 36.5 ° (c = 1, water).

Príklad 78 (-)-3-Etoxy-1 -azabicy klo [2.2.2]oktánExample 78 (-) - 3-Ethoxy-1-azabicyclo [2.2.2] octane

Výslednú látku je možné získať spôsobom podľa príkladu 76 z (R)-3-chinuklidinolu a etyljodidu. Teplota varu je 88 až 90 °C pri tlaku 2 kPa.The title compound can be obtained according to the method of Example 76 from (R) -3-quinuclidinol and ethyl iodide. Boiling point 88-90 ° C at 2 kPa.

Teplota topenia hydrogénfumarátuje 148 až 149 °C [alfa]i)23 =. 27,2° (c = 1, voda).Melting point hydrogen fumarate 148 DEG-149 DEG C. [.alpha.] D @ 23 =. 27.2 ° (c = 1, water).

Analýza pre C9H17NO x C4H4O4 (271,32) vypočítané C 57,55, H 7,80, N 5,16 % nájdené C 57,61, H 7,96, N 5,29 %.H, 7.80; N, 5.16 Found: C, 57.61; H, 7.96; N, 5.29%.

(+)-otáčavý enantiomér sa získa zodpovedajúcim spôsobom z (S)-3-chinuklidinolu.The (+) - rotating enantiomer is obtained correspondingly from (S) -3-quinuclidinol.

Teplota topenia: 148 až 149 °C, [alfa]_D23 = + 27,4° (c = 1, voda).Melting point: 148-149 ° C, [α] _D 23 = + 27.4 ° (c = 1, water).

Claims (7)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I) kde n = 0 alebo 1 aBicyclic 1-azacycloalkanes of general formula (I) wherein n = 0 or 1 a R znamená radikál všeobecného vzorca ’^CH2 ^<R1)k kde RÍ znamená atóm vodíka, Ci_4-alkyl, C]_4-alkoxy, amino, C]_4-alkylamino, Ci_4-dialkylamino, halogén, hydroxy, C3.(;cykloalkyl, C=0, fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktorými sú halogén, hydroxy, a/alebo priamy alebo rozvetvený Cj-5-alkylový zvyšok, Ca.g-cykloalkyl, Ci_5-hydroxyalkyl, aminoskupina, mono alebo disubstituovaný C 1.4-alkylamino skupina;R is a radical of the formula ( ^CH 2 ^{(R 1))} wherein ^{R 1} is hydrogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, amino, C 1-4 -alkylamino, C 1-4 -dialkylamino, halogen, hydroxy, C 3-8; C = O, phenyl, which may be substituted by one, two or three substituents which are halogen, hydroxy, and / or a straight or branched C 1-5 -alkyl radical, C 1-8 -cycloalkyl, C 1-5 -hydroxyalkyl, amino, mono or disubstituted C 1-4 -alkylamino; k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je väčšie ako 1, všetky R1 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;k is 1, 2 or 3, wherein when k is greater than 1, all R 1 can be the same or different from each other; r2 znamená atóm vodíka, Cj-4-alkyl, Ci_4-alkoxy,atóm halogénu, C-0;r 2 is hydrogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, halogen, C-O; 1 znamená číslo 1 alebo 2, výhodne 1, pričom v prípade, ak 1 =2,1 is the number 1 or 2, preferably 1, where in the case where 1 = 2, R2 môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne; r3 znamená atóm vodíka alebo C | .4-alkyl;R 2 may be the same or different from each other; r 3 represents a hydrogen atom or C 1-6 .4 alkyl; ako aj racemáty týchto látok, ich enantioméry, diastereoméry a zmesi týchto foriem a prípadne ich adičné soli s ky10 selinami, prijateľné z farmakologického hľadiska, ako aj ich kvartéme soli, s výhradou, že ak n = 0, R musí byť pyridinový radikál, ktorý môže byť substituovaný hydroxy skupinou, C 1.4-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxy skupinou, amino skupinou, Ci_4-alkylamino skupinou, di(Ci_4-alkyl)-amino skupinou atómom halogénu alebo substituovaným alebo nesubstituovaným fenylom.as well as the racemates thereof, their enantiomers, diastereomers and mixtures of these forms and, where appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts and their quaternary salts, provided that if n = 0, R must be a pyridine radical which: it may be substituted with hydroxy, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) amino with halogen or substituted or unsubstituted phenyl. 2. Bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, v ktorých R je definované v nároku 1 a v ktoromThe bicyclic 1-azacycloalkanes of formula (I) according to claim 1, wherein R is as defined in claim 1 and wherein R' znamená metyl alebo metoxyskupinu;R 'is methyl or methoxy; k znamená číslo 1, 2 alebo 3, pričom v prípade, ak k je väčšie ako 1, všetky R) môžu byť rovnaké alebo navzájom rôzne;k is 1, 2 or 3, wherein when k is greater than 1, all R 1 may be the same or different from each other; R2 znamená metylovú skupinu alebo metoxyskupinu;R 2 is methyl or methoxy; R3 znamená metylovú skupinu.R 3 represents a methyl group. 3. Bicyklický 1-azacykloalkán všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo [2.2.2]oktán.The bicyclic 1-azacycloalkane of formula (I) according to claim 1 which is (+) - (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane. 4. Bicyklický 1-azacykloalkán všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 3-(2-propinyloxy)-l-azabicyklo[2.2.2]oktán.The bicyclic 1-azacycloalkane of formula (I) according to claim 1 which is 3- (2-propynyloxy) -1-azabicyclo [2.2.2] octane. 5. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahujú bicyklické 1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2 a pomocné látky a/alebo nosiče.Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, bicyclic 1-azacycloalkanes of the general formula (I) according to claim 1 or 2 and excipients and / or carriers. 6. Použitie bicyklických 1-azacykloalkánov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie chorôb spôsobených zníženou funkciou cholinergného systému.Use of the bicyclic 1-azacycloalkanes of formula (I) according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by a reduced function of the cholinergic system. Ί. Použitie (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu podľa nároku 3, na výrobu liečiva na liečenie chorôb spôsobených zníženou funkciou cholinergného systému.Ί. The use of (+) - (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane according to claim 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by a reduced function of the cholinergic system. 8. Použitie (+)-(propargyloxymetyl)-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu podľa nároku 7, na výrobu liečiva na liečenie Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, poruchy poznania a na zlepšenie myšlienkových pochodov.Use of (+) - (propargyloxymethyl) -1-azabicyclo [2.2.2] octane according to claim 7, for the manufacture of a medicament for the treatment of Alzheimer's disease, senile dementia, cognitive impairment, and amelioration of thought processes.