SK2002003A3 - Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors - Google Patents

Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK2002003A3
SK2002003A3 SK200-2003A SK2002003A SK2002003A3 SK 2002003 A3 SK2002003 A3 SK 2002003A3 SK 2002003 A SK2002003 A SK 2002003A SK 2002003 A3 SK2002003 A3 SK 2002003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazol
cyclobutyl
cis
acetamide
naphthalen
Prior art date
Application number
SK200-2003A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Christopher Blair Cooper
Christopher John Helal
Mark Allen Sanner
Travis T Wager
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK2002003A3 publication Critical patent/SK2002003A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

The invention provides compounds of formula (1) wherein R<1>, R<2>, R<3>, and R<4> are as defined, and their pharmaceutically acceptable salts. Compounds of formula (1) are indicated to have activity inhibiting cdk2, and GSK-3. Pharmaceutical compositions and methods comprising compounds of formula (1) for treating and preventing diseases and conditions comprising abnormal cell growth, such as cancer, and neurodegenerative diseases and conditions and those affected by dopamine neurotransmission. Also described are pharmaceutical compositions and methods comprising compounds of formula (1) for treating male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; impaired glucose tolerance; metabolic syndrome or syndrome X; polycystic ovary syndrome; adipogenesis and obesity; myogenesis and frailty, for example age-related decline in physical performance; acute sarcopenia, for example muscle atrophy and/or cachexia associated with burns, bed rest, limb immobilization, or major thoracic, abdominal, and/or orthopedic surgery; sepsis; hair loss, hair thinning, and balding; and immunodeficiency.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predmet vynálezu sa týka pyrazolových derivátov, farmaceutických kompozícií obsahujúcich takéto deriváty a spôsobov použitia takýchto derivátov pre liečbu abnormálneho bunkového rastu a určitých ochorení a stavov centrálneho nervového systému. Zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia ako inhibítory cyklínovo dependentných proteínkinázových enzýmov cdk5 (cyklínovo dependentné proteínkinázy 5) a cdk2 (cyklínovo dependentné proteínkinázy 2). Zlúčeniny podľa vynálezu sú taktiež inhibítormi enzýmu GSK-3 (glykogénsyntázy kinázy-3) enzýmu.The present invention relates to pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions containing such derivatives, and methods of using such derivatives for the treatment of abnormal cell growth and certain diseases and conditions of the central nervous system. The compounds of the invention act as inhibitors of the cyclin-dependent protein kinase enzymes cdk5 (cyclin-dependent protein kinase 5) and cdk2 (cyclin-dependent protein kinase 2). The compounds of the invention are also inhibitors of the enzyme GSK-3 (glycogen synthase kinase-3) of the enzyme.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Serín/treonínkináza cdk5 je spoločne so svojím kofaktorom p25 (alebo dlhším kofaktorom p35) spojovaná s neurodegeneratívnymi poruchami a inhibítory cdk5/p25 (alebo cdk5/p35) sú teda použiteľné pre liečbu neurodegeneratívnych porúch, akými sú napríklad Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, mŕtvica alebo Huntingtonova choroba. Liečba takýchto neurodegeneratívnych porúch za použitia cdk5 inhibitorov sa opiera o zistenie, že sa cdk5 podieľa na fosforylácii tau proteínu (J. Biochem, 117,741-749 (1995)). Kináza cdk5 taktiež fosforyluje dopamínom a cyklickým AMP regulovaný fosforproteín (DARPP-32) na treonínu 75 a je teda označená za enzým majúciSerine / threonine kinase cdk5 is associated with its p25 cofactor (or longer p35 cofactor) associated with neurodegenerative disorders and inhibitors of cdk5 / p25 (or cdk5 / p35) are therefore useful for the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's Huntington's disease. Treatment of such neurodegenerative disorders using cdk5 inhibitors relies on the finding that cdk5 is involved in tau protein phosphorylation (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)). The cdk5 kinase also phosphorylates dopamine and cyclic AMP-regulated phosphorprotein (DARPP-32) on threonine 75 and is thus termed an enzyme having

01-003 7-03-Ma určitú úlohu pri dopaminergickej neurotransmisii (Náture, 402, 669-671(1999)) .01-003 7-03-Ma has a role in dopaminergic neurotransmission (Nature, 402, 669-671 (1999)).

Serin/treoninkináza cdk2 je podstatná pre normálnu bunkovú cyklizáciu a hrá rozhodujúcu úlohu pri poruchách spôsobovaných abnormálnou bunkovou cyklizáciou, ktorá je spoločným znakom vela onkologických porúch. Inhibítory cdk2 sú teda použiteľné pri liečbe rôznych typov rakoviny a ďalších ochorení alebo stavov, ktoré sú v súvise s abnormálnym bunkovým rastom (Meijer a kol., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyklin-dependent Kinases, Farmacology & therapeutics, 82 (2 až 3), 279 až 284(1999); Sausville a kol., Cyklin-dependent Kinases: Initial Arproaches to Exploit Novel Therapeutic Target, Farmacology & therapeutics 82 (2 až 3) 285 až 292 (1999)).Cdk2 serine / threonine kinase is essential for normal cell cyclization and plays a critical role in disorders caused by abnormal cell cyclization, which is a common feature of many oncological disorders. Thus, cdk2 inhibitors are useful in the treatment of various types of cancer and other diseases or conditions that are associated with abnormal cell growth (Meijer et al., Cyclin-dependent Kinases, Pharmacology & Therapeutics, 82 ( 2 to 3), 279-284 (1999), Sausville et al., Cyclin-dependent Kinases: Initial Arproaches to Exploit Novel Therapeutic Target, Pharmacology & Therapeutics 82 (2-3) 285-292 (1999)).

GSK-3 je serín/treonín proteínkináza. Je jedným z niekoľkých proteínkináz, ktoré fosforylujú glykogénsyntázu (Embi a kol., Eur. J. Biochem. 107: 519 až 527 (1980); Hemmings a kol., Eur. J. Biochem. 119: 443 až 451 (1982)). GSK-3 existuje v dvoch izoformách, A a P, u stavovcov, a je zdokumentované, že má monomérnu štruktúru o 49kD, resp. o 47kD. Obe izoformy fosforylujú svalovú glykogénsyntázu (Cross a kol., Biochemical Journal 303: 21 až 26 (1994)). Ukázalo sa, že medzi homológmi GSK-3 druhov existuje v katalytickej doméne z viacej ako 98 % aminokyselinová identita (Plyte a kol., Biochim. Biofys. Acta 1114: 147 až 162) (1992)). Zo značne vysokého stupňa konzervácie vo fylogenetickom spektre vyplynula fundamentálna úloha GSK-3 pri bunkových procesoch.GSK-3 is a serine / threonine protein kinase. It is one of several protein kinases that phosphorylate glycogen synthase (Embi et al., Eur. J. Biochem. 107: 519-527 (1980); Hemmings et al., Eur. J. Biochem. 119: 443-451 (1982)) . GSK-3 exists in two isoforms, A and P, in vertebrates, and has been documented to have a monomeric structure of 49kD, respectively. o 47kD. Both isoforms phosphorylate muscle glycogen synthase (Cross et al., Biochemical Journal 303: 21-26 (1994)). More than 98% amino acid identity has been found to exist in the catalytic domain among homologues of GSK-3 species (Plyte et al., Biochim. Biophys. Acta 1114: 147-162) (1992)). The very high degree of conservation in the phylogenetic spectrum revealed the fundamental role of GSK-3 in cellular processes.

GSK-3 sa podieľa na celom rade rôznych chorobných stavov.GSK-3 is involved in a variety of disease states.

Napríklad Chen. a kol., Diabetes 43: 1234 až 1241 (1994) navrhol, že zvýšenie GSK-3 aktivity môže byť dôležité uFor example, Chen. et al., Diabetes 43: 1234-1241 (1994) suggested that an increase in GSK-3 activity may be important in

01-003 7-03-Ma diabetu typu 2. Taktiež existuje domnienka, že zvýšená GSK-3 expresia v diabetickom svale prispieva k zníženej aktivite glykogénsyntázy a inzulínovej rezistencii kostrového svalstva, ku ktorej dochádza pri diabetu typu 2 (Nikoulina a kol., Diabetes 49: 263 až 271 (2000)). Taktiež vyššia aktivita fosfatázy proteínu typu 1, meraná v nehybnej spermii, prispela k zvýšenej GSK-3 aktivite a bola označená ako zodpovedná za udržovanie motility spermie pri kontrole (Vijayaraghavan a kol. Biology of Reproduction 54: 709 až 718 (1996)).It is also believed that increased GSK-3 expression in diabetic muscle contributes to the decreased glycogen synthase activity and skeletal muscle insulin resistance that occurs in type 2 diabetes (Nikoulina et al., Diabetes 49: 263-271 (2000)). Also, the higher type 1 protein phosphatase activity, measured in still sperm, contributed to increased GSK-3 activity and has been reported to be responsible for maintaining sperm motility in control (Vijayaraghavan et al. Biology of Reproduction 54: 709-718 (1996)).

Vijayaraghavan a kol. naznačil, že z takýchto výsledkov možno odvodiť biochemický základ pre - vývoj a reguláciu motility spermií a možnú fyziologickú úlohu systému proteínfosfatáza 1/inhibitor 2/GSK-3. Aktivita GSK-3 bola taktiež spojená s Alzheimerovou chorobou a poruchami nálad, akými sú napríklad bipolárna porucha (WO 97/41854) . Pokiaľ ide o ďalšie stavy potom sa GSK-3 ďalej určitým spôsobom podieľa na strate vlasov, schizofrénii a neurodegeneratívnych stavoch, vrátane chronických neurodegeneratívnych chorôb (akou je napríklad Alzheimerova choroba, viď vyššie) a neurotráum, napríklad mŕtvica, traumatického poranenia mozgu a traumy chrbtice.Vijayaraghavan et al. suggested that the biochemical basis for the development and regulation of sperm motility and the possible physiological role of the protein phosphatase 1 / inhibitor 2 / GSK-3 system could be derived from such results. GSK-3 activity has also been associated with Alzheimer's disease and mood disorders such as bipolar disorder (WO 97/41854). For other conditions, GSK-3 is further involved in some way in hair loss, schizophrenia, and neurodegenerative conditions, including chronic neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease, see above) and neurotrains, such as stroke, traumatic brain injury, and spinal trauma.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorcaThe invention provides compounds of the general formula

kdewhere

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

R1 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúca 2 až atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 4 až atómami uhlíka, troj člennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu s 7 až 11 atómami uhlíka alebo päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu; a kde je R1 prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8,R 1 is an alkyl group, straight or branched chain having up to 8 carbon atoms, an alkenyl group, straight or branched chain having 2 to 8 carbon atoms, an alkynyl radical, a linear or branched chain having 2 to carbon atoms, cycloalkyl having 3 to carbon atoms, C 4 -C 4 cycloalkenyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 5 -C 11 bicycloalkyl, C 7 -C 11 bicycloalkenyl or 5 to 11 membered heterobicycloalkyl; and wherein R 1 is optionally substituted with one to six substituents R 5 independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, -CF 3 , -NR 7 R 8 , -NR 7 C (= O) R 8 , -NR 7 C (= O) OR 8 ,

-NR7C(=O) NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=0)2N-R8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C (=0) OR7, -C (=0) R7,-C (=0) NR7R8, -0C(=0)NR7R8, -OC(=O)SR7 , -SR7, S(=0)R7, -S(=0)2R7, -S(=O)2NR7R® a R7;-NR 7 C (= O) NR 8 R 9 , -NR 7 S (= O) 2 R 8 , -NR 7 S (= O) 2N-R 8 R 9 , -OR 7 , -OC (= O) R 7 , -OC (= O) OR 7 , -C (= O) OR 7 , -C (= O) R 7 , -C (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) NR 7 R 8 -OC (= O) SR 7 , -SR 7 , S (= O) R 7 , -S (= O) 2 R 7 , -S (= O) 2 NR 7 R ® and R 7 ;

R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, -CH3/ -CN alebo -C(=0)0R7;R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, -CH 3 / -CN or -C (= O) OR 7 ;

R3 znamená -C(=0)NR9-, -0(=0)0-, -C (=0) (CR10R11) n- aleboR 3 is -C (= O) NR 9 -, -O (= O) O-, -C (= O) (CR 10 R 11 ) n - or

- (CR10R11)n-;- (CR 10 R 11 ) n -;

R4 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúca 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómamiR 4 represents a straight or branched chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a straight or branched chain alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a straight or branched chain alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms C 8 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 5 -C 11 bicycloalkyl

01-0037-03-Ma uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu; a kde je R4 pripadne substituovaný jedným až tromi substituentmi R6 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)01-0037-03-Ma, bicycloalkenyl of 7 to 11 carbon atoms, 5- to 11-membered heterobicycloalkyl, aryl of 6 to 14 carbon atoms, or 5- to 14-membered heteroaryl; and wherein R 4 is optionally substituted with one to three substituents R 6 independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, -CF 3 , -NR 7 R 8 , -NR 7 C (= O) R 8, -NR 7 C (= O) OR 8, -NR 7 C (= O)

NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2N-R8R9, -OR7, -OC(=O)R7,NR 8 R 9 , -NR 7 S (= O) 2 R 8 , -NR 7 S (= O) 2N-R 8 R 9 , -OR 7 , -OC (= O) R 7 ,

-C (=0) OR7, -c (=0) OR7, -c (=0) R7, -C (=0) NR7R8, -OC (=0) NR7R8, -OC (=0) SR7 , -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 alebo R7;-C (= O) OR 7 , -c (= O) OR 7 , -c (= O) R 7 , -C (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) NR 7 R 8 , - OC (= O) SR 7 , -SR 7 , -S (= O) R 7 , -S (= O) 2 R 7 , -S (= O) 2 NR 7 R 8 or R 7 ;

každý R7, R8 R9 je nezávisle zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny; a kde je R7, R8 a R9 je každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3,each R 7 , R 8 R 9 is independently selected from hydrogen, straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkynyl having from 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl of 4 to 8 carbon atoms, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, bicycloalkyl of 5 to 11 carbon atoms, bicycloalkenyl of 7 to 11 carbon atoms, five up to eleven-membered heterobicycloalkyl, aryl of 6 to 14 carbon atoms, or 5- to 14-membered heteroaryl; and wherein R 7 , R 8 and R 9 are each independently optionally substituted with one to six substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, NO 2 , -CN, -CF 3 ,

-NR10R11, -NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11, -NR10C(=O)-NR 10 R 11 , -NR 10 C (= O) R 11 , -NR 10 C (= O) OR 11 , -NR 10 C (= O)

NRUR12, -NR10S (=0) 2RU, -NR10S (=0) 2NRUR12, -OR10, -OC (=0) R10,NR U R 12 , -NR 10 S (= O) 2 R U , -NR 10 S (= O) 2N R U R 12 , -OR 10 , -OC (= 0) R 10 ,

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

-OC (=0) OR10, -oc (=0) NR1ORU, -OC (=0) SR10, -SR10, -S (=0) R10,-OC (= 0) OR 10 , -oc (= 0) NR 10 R U , -OC (= 0) SR 10 , -SR 10 , -S (= 0) R 10 ,

-S (=0) 2R10, S (=0) 2NR10R11, -C (=0) R10, -C (=0) OR10,-S (= O) 2 R 10 , S (= O) 2 NR 10 R 11 , -C (= O) R 10 , -C (= O) OR 10 ,

-C (=O)NR10R11, a R10;-C (= O) NR 10 R 11 , and R 10 ;

alebo , pokiaľ sú R7 a R8 ako v NR7R8, potom môžu byť namiesto toho pripadne spojené tak, že s atómom dusíka z NR7R8, na ktorý sú naviazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi kruhovými členmi, pričom uvedená heterocykloalkýlová skupina prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy nezávisle zvolené z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;or, when R 7 and R 8 are as in NR 7 R 8 , they may instead be optionally joined such that they form a heterocycloalkyl group of three to seven ring members with the nitrogen atom from NR 7 R 8 to which they are attached, wherein said heterocycloalkyl group optionally contains one or two additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur;

každý R10, R11 R12 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde je R10, R11 a R12 je každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=0)each R 10 , R 11 R 12 is independently selected from hydrogen, straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkynyl having from 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl of 4 to 8 carbon atoms, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, bicycloalkyl of 5 to 11 carbon atoms, bicycloalkenyl of 7 to 11 carbon atoms, five to 11-membered heterobicycloalkyl, (C 6 -C 14) aryl or 5- to 14-membered heteroaryl, and wherein R 10 , R 11 and R 12 are each independently optionally substituted with one to six substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, NO 2 , -CN, -CF 3 , -NR 13 R 14 , -NR 13 C (= O) R 14 , -NR 13 C (= O) OR 14 , -NR 13 C (= O)

NR14R15, -NR13S (=0) 2R14, -NR13S (=0) 2NR14R15, -OR13, -OC (=0) R13,NR 14 R 15 , -NR 13 S (= O) 2 R 14 , -NR 13 S (= O) 2NR 14 R 15 , -OR 13 , -OC (= O) R 13 ,

-OC (=0) OR13,-OC (=0) NR13R14,-OC (=0) SR13, -SR13, -S(=O)R13,-OC (= O) OR 13 , -OC (= 0) NR 13 R 14 , -OC (= 0) SR 13 , -SR 13 , -S (= O) R 13 ,

-S (=0) 2R13, -S (=0) 2NR13R14, -C (=0) R13, -C (=0) OR13,-S (= O) 2 R 13 , -S (= O) 2 NR 13 R 14 , -C (= O) R 13 , -C (= O) OR 13 ,

-C (=0) NR13R14 a R13;-C (= O) NR 13 R 14 and R 13 ;

01-0037-03-Ma každý R13, R14 R15 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde sú R13, R14 a R15 každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR16R17, -NR16C (=0) R17, -NR16C (=0) OR17, -NR16C (=0) NR17R18, -NR16S (=0) 2r17, -NR16S (=0) 2NR17R18, -OR16, -0C (=0) R16, -0C (=0) OR16, -0C (=0) NR16R17, -0C (=0) SR16, -SR16, -S (=0) R16,Each R 13 , R 14 R 15 is independently selected from hydrogen, straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl having 4 to 8 carbon atoms, three to eight membered heterocycloalkyl, bicycloalkyl having 5 to 11 carbon atoms, bicycloalkenyl groups From 7 to 11 carbon atoms, from 5 to 11 membered heterobicycloalkyl, from 6 to 14 carbon atoms or from 5 to 14 membered heteroaryl, and wherein R 13 , R 14 and R 15 are each optionally optionally substituted with one to six substituents independently selected from an atom fluorine, chlorine, bromine, iodine, NO 2 , -CN, -CF 3, -NR 16 R 17 , -NR 16 C (= O) R 17 , -NR 16 C (= O) OR 17 , -NR 16 C (= O) NR 17 R 18 , -NR 16 S (= 0) 2r 17 , -NR 16 S (= 0) 2 NR 17 R 18 , -OR 16 , -0C (= 0) R 16 , -0C (= 0) OR 16 , -0C (= 0) ) NR 16 R 17 , -OC (= 0) SR 16 , -SR 16 , -S (= 0) R 16 ,

-S (=0) 2R16, -S (=0) 2NR16R17, -C (=0) R16, -C (=0) OR16,-S (= O) 2 R 16 , -S (= O) 2 NR 16 R 17 , -C (= O) R 16 , -C (= O) OR 16 ,

-C (=0)NR16R17, a R16;-C (= O) NR 16 R 17 , and R 16 ;

každý R16, R17 a R18 je nezávisle zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, alkynylovej skupiny s priamym alebo vetveným reťazcom majúcej 2 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka,each R 16 , R 17 and R 18 is independently selected from hydrogen, straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, straight or branched alkynyl C 2 -C 8 chain, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 5 -C 11 bicycloalkyl, C 7 -C 11 bicycloalkenyl,

01-0037-03-Ma päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny;01-0037-03-Ma of a 5- to 11-membered heterobicycloalkyl group, a (C 6 -C 14) aryl group or a 5- to 14-membered heteroaryl group;

n znamená 0, 1, 2 alebo 3;n is 0, 1, 2 or 3;

kde sú R10 a R11 v -C (=0) (CR10R11)n- a - (CR10R11)n- pre každý výskyt n definované, ako bolo citované vyššie, nezávisle; a ich farmaceutický prijateľné soli.wherein R 10 and R 11 in -C (= O) (CR 10 R 11 ) n - and - (CR 10 R 11 ) n - for each occurrence of n are as defined above, independently; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Aminoskupinou substituované pyrazoly môžu existovať ako zmesi tautomérnych izomérov, ktoré tu existujú vo vzájomnej rovnováhe. Vynález zahrnuje všetky takéto tautoméry zlúčenín obecného vzorca 1 a tu uvedené odkazy na zlúčeniny obecného vzorca 1 zahrnujú, ak nie je naznačené inak, všetky tautoméry zlúčenín obecného vzorca 1.Amino-substituted pyrazoles can exist as mixtures of tautomeric isomers that exist here in equilibrium with each other. The invention includes all such tautomers of the compounds of Formula 1, and references herein to compounds of Formula 1 include, unless otherwise indicated, all tautomers of the compounds of Formula 1.

Zlúčeniny obecného vzorca 1 podľa vynálezu sú inhibítory serín/treonínkináz, najmä cyklínovo-dependentných kináz, akými sú napríklad cdk5 a cdk2, a sú použiteľné pre liečbu neurodegeneratívnych porúch a ďalších CNS porúch a pre liečbu abnormálneho bunkového rastu vrátane rakoviny. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú použiteľné najmä pri inhibícii cdk5. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú taktiež použiteľné ako inhibítory GSK-3.The compounds of formula I of the invention are inhibitors of serine / threonine kinases, in particular cyclin-dependent kinases such as cdk5 and cdk2, and are useful for the treatment of neurodegenerative disorders and other CNS disorders and for the treatment of abnormal cell growth including cancer. The compounds of formula I are particularly useful for inhibiting cdk5. The compounds of formula I are also useful as GSK-3 inhibitors.

Výraz alkylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové radikály majúce priame alebo vetvené časti.The term alkyl, as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched moieties.

Príklady alkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a terc.butylovú skupinu.Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and tert-butyl.

Výraz alkenylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje alkylové časti majúce aspoň jednuThe term alkenyl, as used herein, unless otherwise indicated, includes alkyl moieties having at least one

Ol-OO37-O3-Ma väzbu uhlik-uhlik, kde má alkylová skupina vyššie definovaný význam. Príklady alkenylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom etenylovú skupinu a propenylovú skupinu.Ol-OO37-O3-Ma is a carbon-carbon bond, wherein the alkyl group is as defined above. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl and propenyl.

Výraz alkynylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje alkylové časti majúce aspoň jednu trojitú väzbu uhlik-uhlik, kde má alkylová skupina vyššie definovaný význam. Príklady alkynylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom etynylovú skupinu a 2-propynylovú skupinu.The term alkynyl, as used herein, unless otherwise indicated, includes alkyl moieties having at least one carbon-carbon triple bond, wherein the alkyl group is as previously defined. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl and 2-propynyl.

Výraz cykloalkylová skupina, ako je tu použitý, ak nie je naznačené inak, zahrnuje nearomatické nasýtené cyklické alkylové časti, kde má alkylová skupina vyššie definovaný význam. Príklady cykloalkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a cykloheptylovú skupinu. Bicykloalkylové skupiny sú nearomatické nasýtené karbocyklické skupiny zostávajúce z dvoch kruhov, kde uvedené kruhy zdieľajú jeden alebo dva atómy uhlíka. Pre účely vynálezu a ak nie je naznačené inak, zahrnujú bicykloalkylové skupiny spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny.The term cycloalkyl, as used herein, unless otherwise indicated, includes non-aromatic saturated cyclic alkyl moieties wherein the alkyl group is as previously defined. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. Bicycloalkyl groups are non-aromatic saturated carbocyclic groups consisting of two rings, wherein said rings share one or two carbon atoms. For purposes of the invention and unless otherwise indicated, bicycloalkyl groups include spiro groups and fused ring groups.

Príklady bicykloalkylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom bicyklo[3.1.0]hexylovú, skupinu, norbornylovú skupinu, spiro[4.5]decylovú skupinu, spiro[4.4]nonylovú skupinu, spiro[4.3]oktylovú skupinu a spiro[4.2]heptylovú skupinu.Examples of bicycloalkyl groups include, but are not limited to, bicyclo [3.1.0] hexyl, a group, a norbornyl group, a spiro [4.5] decyl group, a spiro [4.4] nonyl group, a spiro [4.3] octyl group, and a spiro [4.2] heptyl group.

Cykloalkenylová skupina a bicykloalkenylová skupina označuje vyššie definované nearomatické karbocyklické cykloalkylové a bicykloalkylové časti s tou výnimkou, že obsahujú jednu alebo viacej dvojitých väzieb uhlik-uhlik prepájajúcich uhlíkové kruhové členy (endocyklická dvojitá väzba) a/alebo jednu alebo viacej dvojitých väzieb uhlik-uhlikCycloalkenyl and bicycloalkenyl refer to non-aromatic carbocyclic cycloalkyl and bicycloalkyl moieties as defined above except that they contain one or more carbon-carbon double bonds interconnecting carbon ring members (endocyclic double bond) and / or one or more carbon-carbon double bonds

01-003 7-03-Ma prepájajúcich uhlíkový kruhový člen a susedný atóm uhlíka, ktorý nie je členom kruhu (exocyklická dvojitá väzba). Príklady cykloalkenylových skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cyklopentenylovú skupinu a cyklobutenylovú skupinu a neobmedzujúcim príkladom bicykloalkenylovej skupiny je norbornenylová skupina. Cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, bicykloalkylová skupina a bicykloalkenylová skupina taktiež zahrnujú skupiny, ktoré sú substituované jednou alebo viacej oxočastmi. Príklady takých skupín s oxočastmi sú oxocyklopentylová skupina, oxocyklobutylová skupina, oxocyklopentenylová skupina a norkafrylová skupina.01-003 7-03-Ma interconnecting a carbon ring member and an adjacent non-ring carbon atom (exocyclic double bond). Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopentenyl and cyclobutenyl, and a non-limiting example of a bicycloalkenyl group is norbornenyl. Cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl and bicycloalkenyl also include groups that are substituted with one or more oxo moieties. Examples of such oxo-moieties are oxocyclopentyl, oxocyclobutyl, oxocyclopentenyl and norcapryl.

Výraz arylová skupina, ako je tu použité, ak nie je naznačené inak, zahrnuje organický radikál odvodený od aromatického uhlovodíka odtrhnutím jedného atómu vodíka, napríklad fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu a fluorenylovú skupinu.The term aryl, as used herein, unless otherwise indicated, includes an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by removal of one hydrogen atom, for example, phenyl, naphthyl, indenyl, and fluorenyl.

Výrazy heterocyklická skupina, heterocykloalkylová skupina” a podobné výrazy, ako sú tu použité, označujú nearomatické cyklické skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov, výhodne jeden až štyri heteroatómy, z ktorých každý sa zvolí z atómu kyslíka, atómu síry a atómu dusíka. Heterobicykloalkylové” skupiny sú nearomatické dvoj kruhové cyklické skupiny, kde uvedené kruhy zdieľajú jeden alebo viacej atómov a kde aspoň jeden z kruhov obsahuje heteroatóm (atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka). Heterobicykloalkylové skupiny pre účely vynálezu ak nie je naznačené inak, zahrnujú spiroskupiny a kondenzované kruhové skupiny. U jedného uskutočnenia obsahuje každý kruh v heterobicykloalkylovej skupine až štyri heteroatómy (t.j. od nuly do štyroch heteroatómov za predpokladu, že aspoň jeden kruh obsahuje aspoň jeden heteroatóm). Heterocyklické skupiny podlá vynálezu môžu taktiež zahŕňať kruhové systémyThe terms heterocyclic group, heterocycloalkyl group and the like as used herein refer to non-aromatic cyclic groups containing one or more heteroatoms, preferably one to four heteroatoms, each of which is selected from oxygen, sulfur, and nitrogen. Heterobicycloalkyl groups are non-aromatic two-ring cyclic groups wherein said rings share one or more atoms and wherein at least one of the rings contains a heteroatom (an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom). Heterobicycloalkyl groups for purposes of the invention include, unless otherwise indicated, spiro groups and fused ring groups. In one embodiment, each ring in the heterobicycloalkyl group contains up to four heteroatoms (i.e., from zero to four heteroatoms, provided that at least one ring contains at least one heteroatom). The heterocyclic groups of the invention may also include ring systems

01-0037-03-Ma substituované jednou alebo viacej oxočastmi. Príklady nearomatických heterocyklických skupín sú aziridinylová skupina, azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, azepinylová skupina, piperazinylová skupina, 1,2,3,6-tetrahydropyridinylová skupina, oxiranylová skupina, oxetanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrotienylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrotiopyranylová skupina, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, tioxanylová skupina, indolinylová skupina, pyranylová skupina, dioxanylová skupina, pyrazolinylová skupina, dihydrotienylová pyrazolidinylová imidazolidinylová skupina, chinolizinylová skupina, pyrrolinylová 2H-pyranylová skupina, 4Hskupina, 1,3-dioxolanylová dihydropyranylová dihydrofuranylová imidazolinylová01-0037-03-Ma substituted with one or more oxo moieties. Examples of non-aromatic heterocyclic groups are aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiopyranyl a group, morpholino, thiomorpholino, thioxanyl, indolinyl, pyranyl, dioxanyl, pyrazolinyl, dihydrothienyl pyrazolidinyl imidazolidinyl, quinolizinyl, pyrrolinyl 2H-pyranyl, 4H, dihydropyranazolyl, dihydropyranazolinyl, 1,3-dioxolanyl

3-azabicyklo[3.1.0]hexanylová 3-azabicyklo[4.1.0]heptanylová skupina, skupina, chinuklidinylová skupina, 1,4skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, skupina, dioxaspiro[4.5]decylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonylová skupina, 1,4-dioxaspiro[4.3]oktylová skupina a 1,4dioxaspiro[4.2]heptylová skupina.3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, group, quinuclidinyl, 1,4, group, group, group, group, group, dioxaspiro [4.5] decyl, 1,4- dioxaspiro [4.4] nonyl, 1,4-dioxaspiro [4.3] octyl and 1,4-dioxaspiro [4.2] heptyl.

Výraz heteroarylová skupina, ako je tu použitý, označuje aromatické skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov (atóm kyslíka, atóm siry alebo atóm dusíka), výhodne od jedného do štyroch heteroatómov. Multicyklická skupina obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, kde je aspoň jedným kruhom skupiny „heteroarylová skupina. Heteroarylové skupiny podlá vynálezu môžu taktiež zahŕňať kruhové systémy substituované jednou alebo viacej oxočastmi. Príklady heteroarylových skupín sú pyridinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazolylová skupina, triazolylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, tetrazolylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina,The term heteroaryl, as used herein, refers to aromatic groups containing one or more heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), preferably from one to four heteroatoms. The multicyclic group comprises one or more heteroatoms wherein at least one ring of the group is a "heteroaryl group." The heteroaryl groups of the invention may also include ring systems substituted with one or more oxo moieties. Examples of heteroaryl groups are pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl,

01-003 7-03-Ma izoxazolylová skupina, tiazolylová izotiazolylová skupina, skupina, oxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, indolylová skupina, skupina, benzimidazolylová cinnolinylová skupina, benzofuranylová skupina, indazolylová skupina, indolizinylová , skupina, ftalazinylová skupina, triazinylová skupina, izoindolylová skupina, purinylová skupina, oxadiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, furazanylová skupina, benzofurazanylová skupina, benzotiofenylová benzotiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, skupina, benzoxazolylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, naftyridinylová skupina, dihydrochinolylová dihydroizochinolylová skupina, skupina, tetrahydrochinolylová skupina, tetrahydroizochinolylová skupina, benzofurylová skupina, furopyridinylová skupina, pyrolopyrimidinylová skupina a azaindplylová skupina.01-003 7-03-Ma isoxazolyl, thiazolyl isothiazolyl, group, oxazolyl, pyrrolyl, indolyl, group, benzimidazolyl cinnolinyl, benzofuranyl, indazolyl, indolizinyl, group, phthalazinyl, triazolyl, isoindolyl , purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiophenyl benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroquinololyl, tetrahydroquinololyl, tetrahydroquinololyl, tetrahydroquinololyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinolinyl a furopyridinyl group, a pyrrolopyrimidinyl group, and an azaindlyl group.

Predchádzajúce skupiny, odvodené z vyššie uvedeného vyhodnotenia zlúčenín, môžu byť tam, kde je možnosť naviazať sa cez atóm uhlíka alebo cez atóm dusíka. Napríklad skupinou odvodenou z pyrrolu môže byť pyrrol-l-ylová skupina (Nnaviazaná) alebo pyrrol-3-ylová skupina (C-naviazaná). Výrazy označujúce uvedené skupiny taktiež zahrnujú všetky ich možné tautoméry.The foregoing groups, derived from the above evaluation of the compounds, may be where it is possible to bind through a carbon atom or a nitrogen atom. For example, a group derived from pyrrole may be pyrrol-1-yl (N-linked) or pyrrol-3-yl (C-linked). The terms referring to said groups also include all their possible tautomers.

U jedného uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R3 znamená -C(=O)NR9- alebo C (=0) (CR10R11) n-· U ďalšieho uskutočnenia znamenajú ako R10, tak R11 v skupine —C (=0) (CR10R11) n _ v každom výskyte n atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia R9 v -C(=O)NR9- znamená atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia, R3 znamená -C(=O)NR9- aleboIn one embodiment, the invention provides compounds of formula 1 wherein R 3 is -C (= O) NR 9 - or C (= O) (CR 10 R 11 ) n - In another embodiment, both R 10 and R 11 - C (= O) (CR 10 R 11 ) n - at each occurrence n is hydrogen. In another embodiment, R 9 in -C (= O) NR 9 - represents a hydrogen atom. In another embodiment, R 3 is -C (= O) NR 9 - or

-C (=0) (CR10R11)n- a R2 znamená atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia R3 znamená -(CR10Rll)n- a n znamená nulu. U výhodného uskutočnenia R3 znamená - (CR10R11) n-, n znamená nulu a R4 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo-C (= O) (CR 10 R 11 ) n - and R 2 represents a hydrogen atom. In another embodiment, R 3 is - (CR 10 R 11) n- and n is zero. In a preferred embodiment, R 3 is - (CR 10 R 11 ) n - , n is zero and R 4 is an aryl group of 6 to 14 carbon atoms or

01-0037-03-Ma päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom všetky môžu byť prípadne substituované vyššie popísaným spôsobom.01-0037-03-Ma is a 5- to 14-membered heteroaryl group, all of which may be optionally substituted as described above.

U ďalšieho uskutočnenia vynálezu, je predmetom vynálezu zlúčenina obecného vzorca 1, kde R1 znamená prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka. Výhodné uskutočnenia sú tie uskutočnenia, kdeIn another embodiment, the present invention provides a compound of formula 1 wherein R 1 is an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl or an optionally substituted C 5 -C 11 cycloalkyl group. Preferred embodiments are those wherein

R1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituována vyššie popísaným spôsobom (t.j. prípadne jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8, -NR7C(=0)R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or norbornyl, each of which is optionally substituted as described above (ie optionally with one to six substituents R 5 independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine , nitro, cyano, -CF 3 , -NR 7 R 8 , -NR 7 C (= O) R 8 , -NR 7 C (= O) OR 8 , -NR 7 C (= 0)

NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2N-R8R9, -OR7,-OC(=O)R7, -OC(=O)OR7,NR 8 R 9 , -NR 7 S (= O) 2 R 8 , -NR 7 S (= O) 2N-R 8 R 9 , -OR 7 , -OC (= O) R 7 , -OC (= O) OR 7 ,

-C(=O)OR7, -C(=O)R7,-C(=O)NR7R8,-OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7 , -SR7,-C (= O) OR 7 , -C (= O) R 7 , -C (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) SR 7 , - SR 7 ,

S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 a R7;). U výhodnejšieho uskutočnenia R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu a je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -OR7; -C(=O)OR7, C(=O)R7 a R7. Výhodnejšie R1 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo norbornylovú skupinu a R1 je substituovaný -NR7C(=0)R8, arylovou skupinou so 6 až 14 atómami uhlíka, (trojčlennou až osemčlennou heterocyklo01-0037-03-Ma alkylovou skupinou alebo päťčlennou až štrnásťčlennou heteroarylovou skupinou) a kde sú arylová skupina, heterocykloalkylová skupina a heteroarylová skupina prípadne substituované jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR^R11, -NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11,S (= O) R 7 , -S (= O) 2 R 7 , -S (= O) 2 NR 7 R 8 and R 7 ;). In a more preferred embodiment, R 1 is C 3 -C 8 cycloalkyl or optionally substituted C 5 -C 11 bicycloalkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or norbornyl, and is optionally substituted with one to three substituents independently selected from fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, nitro, cyano, -CF 3 , -NR 7 R 8 , -NR 7 C (= O) R 8 , -OR 7 ; -C (= O) OR 7 , C (= O) R 7 and R 7 . More preferably, R 1 is C 3 -C 8 cycloalkyl or optionally substituted C 5 -C 11 bicycloalkyl, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or norbornyl, and R 1 is substituted with -NR 7 C (= O) R 8 , an aryl group of 6 to 14 carbon atoms, (3 to 8 membered heterocyclo01-0037-03-Ma alkyl or 5 to 14 membered heteroaryl) and wherein the aryl, heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally substituted with one to six substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, NO 2 , -CN, -CF 3 , -NR 4 R 11 , -NR 10 C (= O) R 11 , -NR 10 C (= O ) OR 11 ,

-NR10S (=0) 2Rn , -NR10S (=0) 2NR11R12, -OR10, -0C (=0) R10,-NR 10 S (= 0) n R 2, -NR 10 S (= 0) 2 NR 11 R 12, -OR 10, -0C (= 0) R 10,

-OC (=0) OR10, -OC (=0) NR10R11, -OC (=0) SR10, -SR10, -S (=0) R10, -S (=0) 2R10, S(=O)2NR10R11,-C(=O)R10,-C(=O)OR10,-C(=O)NR10R11, a R10. U ďalšieho uskutočnenia vynálezu znamená R1 bicyklo[3.1.0]hexylovú skupinu a je prípadne substituovaný vyššie popísaným spôsobom (t.j. prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8,-OC (= 0) OR 10, -OC (= 0) NR 10 R 11, -OC (= 0) SR 10, -SR 10, -S (= 0) R 10, -S (= 0) 2 R 10 , S (= O) 2 NR 10 R 11 , -C (= O) R 10 , -C (= O) OR 10 , -C (= O) NR 10 R 11 , and R 10 . In another embodiment of the invention, R 1 is bicyclo [3.1.0] hexyl and is optionally substituted as described above (ie optionally substituted with one to six substituents R 5 independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano , -CF 3 , -NR 7 R 8 ,

-NR7 C (=0) R8, -NR7C (=0) OR8, -NR7C (=0) NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2NR8R9, -OR7, -OC (=0) R7, -OC (=0) OR7, -C (=0) OR7, -C (=0) R7, C(=O)NR7R8,-OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7 , -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7,-NR 7 C (= O) R 8 , -NR 7 C (= O) OR 8 , -NR 7 C (= O) NR 8 R 9 , -NR 7 S (= O) 2 R 8 , -NR 7 S (= 0) 2NR 8 R 9 , -OR 7 , -OC (= O) R 7 , -OC (= O) OR 7 , -C (= O) OR 7 , -C (= O) R 7 , C (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) SR 7 , -SR 7 , -S (= O) R 7 , -S (= O) 2 R 7 ,

-S(=O)2NR7R8 a R7.-S (= O) 2 NR 7 R 8 and R 7 .

U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 1, kde R1 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú alkenylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom majúcu 2 až 8 atómov uhlíka.In another embodiment, the invention provides a compound of formula 1 wherein R 1 is an optionally substituted straight or branched chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms or an optionally substituted straight or branched chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms.

U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 1, kde ale R1 znamená atóm vodíka. U ďalšieho uskutočnenia R2 znamená atóm vodíka a R1 má významy definované v bezprostredne predchádzajúcich odsekoch.In another embodiment, the invention provides compounds of formula 1 wherein R 1 is hydrogen. In another embodiment, R 2 is a hydrogen atom and R 1 is as defined in the immediately preceding paragraphs.

U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 1, kde R4 znamená arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovúIn another embodiment, the invention provides a compound of formula 1 wherein R 4 is C 6 -C 14 aryl or 5- to 14-membered heteroaryl

01-0037-03-Ma skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná. U výhodného uskutočnenia R4 znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú pyridylovú skupinu. U ďalšieho výhodného uskutočnenia R4 znamená naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná. U ďalšieho uskutočnenia R4 znamená naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo izochinolylovú skupinu a je nesubstituovaný. U ďalšieho uskutočnenia R4 znamená pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyridazylovú skupinu a v každom prípade je R4 prípadne substituovaný. U ďalšieho uskutočnenia znamená R4 pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyridazylovú skupinu a R4 je nesubstituovaný.01-0037-03-Ma, each optionally substituted. In a preferred embodiment, R 4 is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted pyridyl group. In another preferred embodiment, R 4 is naphthyl, quinolyl or isoquinolyl, each optionally substituted. In another embodiment, R 4 is naphthyl, quinolyl or isoquinolyl and is unsubstituted. In another embodiment, R 4 is pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazyl, and in each case R 4 is optionally substituted. In another embodiment, R 4 is pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazyl and R 4 is unsubstituted.

U ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R2 znamená špecificky atóm vodíka a R4 má význam definovaný v predchádzajúcom odseku.In another embodiment, the invention provides compounds of formula 1 wherein R 2 is specifically hydrogen and R 4 is as defined in the previous paragraph.

Príklady výhodných zlúčenín obecného vzorca 1 sú:Examples of preferred compounds of Formula 1 are:

(5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) (3-trifluórmetoxyfenyl) amín;(5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethoxyphenyl) amine;

N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N',N'-dimetylpyridín-2, 6diamín;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethylpyridine-2,6-diamine;

(5-etyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) amín;(5-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine;

(5-cyklobutyl-27T-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) amín;(5-Cyclobutyl-2 H -pyrazol-3-yl) (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine;

(5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) naftalen-2-ylamín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) naphthalen-2-ylamine;

(5-cyklobutyl-2Z/-pyrazol-3-yl) naftalen-l-ylamin;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) naphthalen-1-ylamine;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

N- (5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) -N',N '-dimetylnaftalén-1, 4diamín;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethylnaphthalene-1,4-diamine;

N-(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N' ,N '-dimetyl-pyridín-2, 6diamín;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N '-dimethyl-pyridine-2,6-diamine;

(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-trifluórmetylpyridín-2yl)amín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine;

(3-benzyloxyfenyl) - (5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) amín;(3-Benzyloxyphenyl) - (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine;

(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-(3-trifluórmetylfenyl) amín;(5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) - (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine;

N-(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N'^N'-dimetylbenzén-l, 3diamin;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N'-N'-dimethylbenzene-1,3-diamine;

(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-metoxyfenyl) amin;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-methoxyphenyl) amine;

(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (4-nitrophenyl) amine;

(4-chlórbenzyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amín;(4-Chlorobenzyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine;

(3-brómbenzyl) (5-cyklobutyl-2J7-pyrazol-3-yl) amín;(3-Bromobenzyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine;

(5-cyklobutyl-27f-pyrazol-3-yl) chinolin-2-ylamín;(5-Cyclobutyl-2 H -pyrazol-3-yl) quinolin-2-ylamine;

[5- (1,4-dioxaspiro [4.4 ] ηοη-7-yl)-ltf-pyrazol-3-yl] (3-trifluórmetylfenyl)amín;[5- (1,4-dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) -1 H -pyrazol-3-yl] (3-trifluoromethylphenyl) amine;

( 6-chlórpyridín-2-yl) (5-cyklobutyl-2í/-pyrazol-3-yl) amín;(6-Chloro-pyridin-2-yl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -amine;

3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentanón;3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclopentanone;

01-003 7-03-Ma (5-cyklobutyl-2//-pyrazol-3-yl) (6-metoxy-4-metylcholin-2yl)amin;01-003 7-03-N - (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxy-4-methylcholin-2-yl) amine;

(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetoxyfenyl)amin; (2-chlór-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amin;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethoxy-phenyl) -amine; (2-chloro-4-nitrophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine;

3- trans [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2/f-pyrazol-3-yl] - cyklopentanol;3-trans [5- (3-Trifluoromethyl-phenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclopentanol;

(3, 5-bis-trifluórmetylfenyl) (5-cyklobutyl-2W-pyrazol-3yl)amin;(3,5-bis-trifluoromethylphenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine;

[5- (3-cis-benzylaminocyklopentyl) -17f-pyrazol-3-yl- (3-trifluórmetylfenyl]amin;[5- (3-cis-Benzylamino-cyclopentyl) -1 H -pyrazol-3-yl- (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine;

{5- [3-cis- (4-metoxybenzylamino) cyklopentyl]-lff-pyrazol-3yl}(3-trifluórmetylfenyl)amin;{5- [3-cis- (4-methoxybenzylamino) cyclopentyl] -1H-pyrazol-3yl} (3-trifluoromethylphenyl) amine;

4- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril;4- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino) benzonitrile;

(5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) (3-fluórfenyl) amin;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-fluorophenyl) amine;

(5-cyklobutyl-2J7-pyrazol-3-yl) (3, 5-dichlórfenyl) amin;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3,5-dichlorophenyl) amine;

(2-brómfenyl) (5-cyklobutyl-2íl-pyrazol-3-ylamín;(2-Bromophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-ylamine);

N-{cis-3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamid;N- {cis-3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} acetamide;

pyridin-2-yl-{3-trans-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2Hpyrazol-3-yl]-cyklopentyl}amin;pyridin-2-yl- {3-trans- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amine;

(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-metoxyfenyl)amin;(5-cyclobutyl-lH-pyrazol-3-yl) (4-methoxy-phenyl) -amine;

01-003 7-03-Ma {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]-cyklopentyl }amid kyseliny pyridin-2-karboxylovej;Pyridine-2-carboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide;

3- trifluórmetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2Hpyrazol-3-yl]-cyklopentyl}benzamid;3-Trifluoromethyl-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -benzamide;

{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl }amid kyseliny cyklobutánkarboxylovej;Cyclobutanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide;

2.2- dimetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}propionamid;2,2-dimethyl-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -propionamide;

4- fluór-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3- yl]cyklopentylJbenzamid;4-fluoro-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -benzamide;

2.2.2- trifluór-AF{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2#-pyrazol-2.2.2-Trifluoro-AF {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazole-

3-yl]cyklopentyl}acetamid;3-yl] -cyclopentyl} acetamide;

{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl }amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;Cyclopropanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide;

N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}propionamid;N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} propionamide;

{3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2íf-pyrazol-3-yl] cyklopentyl }amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej;Cyclohexanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide;

N-[5-(3-acetylaminocyklopentyl)-2H-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (3-acetylaminocyklopentyl) -2-3-yl] -2-naphthalen-lylacetamid;

{3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -lff-pyrazol-3-yl] cyklopentyl }amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;Cyclopropanecarboxylic acid {3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -1 H -pyrazol-3-yl] cyclopentyl} amide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

2-naftalen-l-yl-N-{5- [3- (2, 2., 2-trifluóacetylamino) cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) cyclopentyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N-{3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklopentylJbenzamid;N- {3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -lH-pyrazol-3-yl] cyklopentylJbenzamid;

N- (5-hydroxymetyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-l-ylacetamid;N- (5-hydroxymethyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalen-1-ylacetamide;

2-naftalen-l-yl-N- [5-(tiazol-2-ylaminometyl)-lH-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (thiazol-2-ylaminomethyl) -1H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N-[5-((15)-hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamid;N- [5 - ((15) -hydroxy-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-l-yl-acetamide;

N- {5- [ (1S) - (benzooxazol-2-yloxy) etyl] -lJJ-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5 - [(1S) - (Benzooxazol-2-yloxy) ethyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N- {5- [ (15) - (benzotiazol-2-yloxy) etyl] -líF-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5 - [(1 S) - (Benzothiazol-2-yloxy) ethyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N- [5- (3-hydroxy-l-metyl-propyl) -lŕf-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (3-hydroxy-1-methyl-propyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalenyl-acetamide;

N- [5- (benzotiazol-2-yloxymetyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (benzothiazol-2-yloxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalenyl-acetamide;

N-{5- [3- (benzotiazol-2-yloxy) -1-metylpropyl] -líf-pyrazol-3-yl} 2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (Benzothiazol-2-yloxy) -1-methyl-propyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N- [5- (2-hydroxy- (15) -metyletyl) -2íF-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (2-hydroxy- (1S) -methylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalenyl-acetamide;

N- {5-[(ÍR)-(benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5 - [(1R) - (Benzothiazol-2-yloxy) -ethyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

N-[5-(3-acetylamino-l-metylpropyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid;N- [5- (3-acetylamino-l-methylpropyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2naftalen-l-yl-acetamide;

3-metoxy- N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-Methoxy-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazole-

3- yl]cyklobutyl}benzamid;3-yl] cyclobutyl} benzamide;

N-[5-(cis-3-acetylaminocyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid;N- [5- (cis-3-acetylaminocyklobutyl) -lH-pyrazol-3-yl] -2naftalen-l-yl-acetamide;

N- { cis-3- [ 5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2ŕf-pyrazol-3yl]cyklobutylJbenzamid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide;

2- cyklopropyl-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;2-Cyclopropyl-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -benzamide;

{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2J7-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlórpyridin-2-karboxylovej;6-chloropyridine-2-carboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2,7-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} amide;

{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid chinolín-2-karboxylovej;quinoline-2-carboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide;

{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid pyrazín-2-karboxylovej;Pyrazine-2-carboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide;

4- metoxy-W- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2/Z-pyrazol-4-Methoxy-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazole-

3- yl]cyklobutyl}benzamid;3-yl] cyclobutyl} benzamide;

N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} -3-nitrobenzamide;

N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-trifluórmetylbenzamid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} -3-trifluoromethyl-benzamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

N-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}izobutyramid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} isobutyramide;

{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol~3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej;2-Phenyl-cyclopropanecarboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide;

N- {5-[cis-3-(benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (benzooxazol-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

4-dimetylamino-2V- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;4-dimethylamino-2H- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide;

3, 5-dimetoxy-2V- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;3,5-dimethoxy-N- {cis -3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide;

2-naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-fenylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (cis-3-phenylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N-{5-[ci s-3-(3-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis -3- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N- {5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

IV- {5- [cis-3- (4-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N - {5- [cis-3- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

2-naftalen-l-yl-ZV- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl] -2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (cis-3-p-tolyl-cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl] -acetamide;

N-[5-[cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- [5- [cis-3- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2#-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide;

N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl}-2fenylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2fenylacetamid;

N-{5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2if-pyrazol-3-yl}-2pyridin-3-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2-pyridin-3-ylacetamide;

27-{5-[cis-3-(4-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;27- {5- [cis-3- (4-methoxyphenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide;

2-chinolin-6-yl-27- [5-(cis-3-p-tolylcyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl]acetamid;2-quinolin-6-yl-27- [5- (cis-3-p-tolyl-cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl] -acetamide;

27-{5- [cis-3- (4-fluórfenyl) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;27- {5- [cis-3- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

27- [5- [cis-3- (4-chlórfenyl) cyklobutyl]-127-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;27- [5- [cis-3- (4-chloro-phenyl) -cyclobutyl] -127-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

2-chinolin-6-yl-27- [5- (cis-3-m-tolylcyklobutyl] -12/-pyrazol-3yl]acetamid;2-quinolin-6-yl-2- [5- (cis-3-m-tolyl-cyclobutyl] -12 H -pyrazol-3-yl] -acetamide;

4-dimetylamino-27-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl [benzamid;4-dimethylamino-27- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl [benzamide;

2-naftalen-l-yl-27-{ 5- [cis-3- (pyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -1Hpyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-2- {5- [cis-3- (pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -acetamide;

01-0037-03-Ma {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl }amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej; metyl {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl Jamid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej ;01-0037-03-6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide; methyl {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] cyclobutyl 2-phenylcyclopropanecarboxylic acid amide;

N-{5- [cis-3- (3-metylpyrazín-2-yloxy) cyklobutyl]-líf-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-methylpyrazin-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-(6metoxypyridin-2-yl)amín;{5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} - (6metoxypyridin-2-yl) -amine;

N-{5-[cis-3-(3,6-dimetylpyrazín-2-yloxy)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3,6-dimethylpyrazine-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide;

N- {5- [cis-3- (3-metoxypyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -lff-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-methoxy-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -22f-pyrazol-3yl]cyklobutyl }amid kyseliny 2-metylcyklopropánkarboxylovej ;2-Methyl-cyclopropanecarboxylic acid {cis -3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -22 H -pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide;

2-naftalen-l-yl-N- [5-[cis-3-(3-trifluórmetylpyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- [cis-3- (3-trifluoromethyl-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -acetamide;

2-naftalen-l-yl-N- {5-[cis-3-(3-nitro-pyridin-2-yloxy)cyklobutyl ]-9H-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [cis-3- (3-nitro-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -9H-pyrazol-3-yl} -acetamide;

N- {5-[cis-3-(benzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lff-pyrazol-3-yl} 2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (benzothiazol-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

2-naftalen-l-yl-N-[5-[cis-3-(4-trifluórmetylpyrimidin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;Naphthalen-2-yl-N- [5- [cis-3- (4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} acetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(5-nitropyridin-2-yloxy)cyklobutyl]líf-pyrazol-3-yl} acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [3- (5-nitropyridin-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} acetamide;

2-naftalen-l-yl-7\7- { 5- [ 3- (pyrimidin-2-yloxy) cyklobutyl ] -177pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-7- {7- {5- [3- (pyrimidin-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} acetamide;

2-naftalen-l-yl-27-{5- [3- (5-trifluórmetylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3-yl} acetamid;2-Naphthalen-1-yl-2- {5- [3- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -acetamide;

N-{5- [3- (6-metoxypyridazín-3-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (6-Methoxy-pyridazin-3-yloxy) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

2-naftalen-l-yl-W-{5-[3-(5-trifluórmetylpyridin-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;Naphthalen-2-yl-N- {5- [3- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} acetamide;

N- {5- [3- (6-metylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl ] -líf-pyrazol-3-yl} 2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (6-methyl-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N-{5- [3- (6-chlórbenzotiazol-2-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (6-chloro-benzothiazol-2-yloxy) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N-{5- [3- (6-metoxybenzotiazol-2-yloxy) cyklobutyl] -177-pyrazol-3yl]-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (6-methoxy-benzothiazol-2-yloxy) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide;

a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing compounds.

Ďalšími príkladmi výhodných zlúčenín obecného vzorca 1 sú:Further examples of preferred compounds of Formula 1 are:

N- { 5- [ cis-3- (4-hydroxyf enyl) cyklobutyl ] -177-pyrazol-3-yl } -2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-hydroxy-phenyl) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- {5- [ cis-3- (3-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -177-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-hydroxy-phenyl) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

2-naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (cis-3-pyridin-3-ylcyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N- [5-(cis-3-naftalen-2-ylcyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2pyridin-3-ylacetamid;N- [5- (cis-3-naphthalen-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-pyridin-3-ylacetamide;

N- (5-indan-2-yl-lJ7-pyrazol-3-yl) -2-chinolin-6-ylacetamid;N- (5-indan-2-yl-1H-pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- [5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl]-2chinolin-6-ylacetamid;N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl] -2J7-pyrazol-3-yl] -2chinolin-6-ylacetamid;N- [5- (cis-3-pyridin-2-yl-cyclobutyl) -2,7-pyrazol-3-yl] -2-quinolin-6-ylacetamide;

2- (4-metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;2- (4-Methoxyphenyl) -N- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N-{5-[3-(cis-2-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-N- {5- [3- (cis-2-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol

3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3-[3-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [3- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2V-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -2/f-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N - {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [2- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2-(4-metoxyfenyl)-N-[5-(cis-3-fenylcyklobutyl]-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- [5- (cis-3-phenyl-cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N-{5- [cis-3- (2-fluórfenyl) cyklobutyl] -2Jf-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-fluorophenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

N- (5-{cis-3- [4- (azetidin-3-yloxy) fenyl] cyklobutyl}-2/7-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [4- (azetidin-3-yloxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3- [2- (azetidin-3-yloxy) fenyl] cyklobutyl}-27/-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [2- (azetidin-3-yloxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2-(4-metoxyfenyl)-N- [5-[cis-3-(2-metylsulfanylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- [5- [cis-3- (2-methylsulfanylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N-{5- [cis-3- (2-aminofenyl) cyklobutyl] -27f-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-aminophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N-{5- [cis-3- (4-kyanofenyl) cyklobutyl] -2íT-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (4-cyanophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5- [ cis-3- (2-kyanofenyl) -3-hydroxycyklobutyl] -27f-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-cyanophenyl) -3-hydroxycyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5-[cis-3-(2-hydroxyetyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyethyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide;

N-{5-[cis-3-(3-kyanofenyl)cyklobutyl]-2#-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-cyanophenyl) cyclobutyl] -2-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N-{5- [cis-3- (2-kyanofenyl) cyklobutyl] -2J7-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -2,7-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5- [cis-3- (3-aminofenyl) cyklobutyl] -277-pyrazol-3-yl }-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-aminophenyl) cyclobutyl] -277-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

metylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino]-lH-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej;4- (cis-3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -1H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -benzoic acid methyl ester;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

N-{5-[cis-3-(4-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-N- {5- [cis-3- (4-hydroxymethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -

2- (4-metoxyfenyl)acetamid;2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2fenylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2fenylacetamid;

N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide;

N-{5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líf-pyrazol-3-yl}-2acetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-acetamide;

[5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lfT-pyrazolyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;Cyclopropanecarboxylic acid [5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazolyl} amide;

N- {5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}izobutyramid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} isobutyramide;

N-{5- [cis-3- (3-aminometylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}-2(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-aminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2 (4-methoxyphenyl) acetamide;

2V-{5-[cis-3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-2V- {5- [cis-3- (3-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol

3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

metylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetalamino]-lfl-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej;3- (cis-3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetalamino] -1 H -pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -benzoic acid methyl ester;

N-{5- [cis-3- (3-hydroxymetylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-hydroxymethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} 2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-(cis-3-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- (cis-3- [3- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

N-{5-[cis-3-(3-etylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2íZ-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Ethylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2íZ-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Cyclobutylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3propylaminometylfenyl) cyklobutyl] -27f-pyrazol-3-yl} acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (3-propylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Cyclopentylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5- (cis-3- [3- (benzylaminometyl) fenyl] cyklobutyl}-2íf-pyrazol-N- (5- (cis-3- [3- (benzylaminomethyl) phenyl) cyclobutyl} -2H-pyrazole-

3- yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[3-(3-metylaminometylfenyl)cyklobutyl]2íí-pyrazol-3-yl} acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [3- (3-methylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N-{5-[cis-3-(3-cyklopropylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Cyclopropylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-(cis-3-(3-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- (cis-3- (3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N- {5- [cis-3- (3-dietylaminometylfenyl) cyklobutyl] -2J/-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-diethylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5- [cis-3- (3-azetidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2íT-pyrazol-N- {5- [cis-3- (3-azetidin-1-ylmethyl-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazole-

3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing compounds.

Ďalšími špecifickými príkladmi zlúčenín podľa vynálezu obecného vzorca 1 sú:Other specific examples of the compounds of the invention of Formula 1 are:

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

N- [5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2N- [5- (cis-3-pyridin-2-yl-cyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2

-chinolin-6-ylacetamid;quinolin-6-yl-acetamide;

N- (5- (c2S-3-pyridin-3~ylcyklobutyl) -12/-pyrazol-3-yl] -2 -chinolin-6-ylacetamid;N- (5- (cis-3-pyridin-3-ylcyclobutyl) -12 H -pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyklobutyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2 -chinolirL-6-ylacetamid;N- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- [5- (cis-3-pyrazin-2-ylcyklobutyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2 -chinolin-6-ylacetamid;N- [5- (cis-3-pyrazin-2-ylcyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- [5- (cís-3-pyrimidin-4-ylcyklobutyl) -líf-pyrazol-3-yl] -2 -chinolin-6-ylacetam.id;N- [5- (cis-3-pyrimidin-4-ylcyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- {5- [cís-3- (3-metoxypyridin-2-yl) cyklobutyl] -l/f-pyrazol-3yl} -2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-methoxy-pyridin-2-yl) -cyclobutyl] -1 H -pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- {5-[cis-3-(4-metoxypyridin-3-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl }-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-methoxy-pyridin-3-yl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

N-{5-[cis-3-(3-metoxypyridin-4-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-methoxypyridin-4-yl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-yl-acetamide;

N-{5- [cis-3- (2-metoxypyridin.-3-yl) cyklobutyl]-líf-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxy-pyridin-3-yl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

N-{5-[cis-3-(5-metoxypyrimidin-4-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl }-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (5-methoxy-pyrimidin-4-yl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

N-{5-[cis-3-(l-etyl-lH-imidazol-2-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl }-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (1-ethyl-1H-imidazol-2-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

N- {5- [cis-3-(l-etyl-lH-pyrrol-2-yl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (1-ethyl-1H-pyrrol-2-yl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

N-{5-[cis-3-(2-aminometylfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-Aminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide;

N- { 5-[cis-3-(2-pyrrolidin-l-ylmetylfenyl)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}-2-chinolinylacetainid;N- {5- [cis-3- (2-pyrrolidin-1-ylmethyl-phenyl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolinyl-acetainide;

a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing compounds.

Ďalšími špecifickými príkladmi zlúčenín obecného vzorca 1 sú:Other specific examples of compounds of Formula 1 are:

kyselina {4-[ (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-ylkarbamoyl)metyl]fenyl}octová;{4 - [(5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl) methyl] phenyl} acetic acid;

N- (5-cyklobutyl-17f-pyrazol-3-yl) -2- (lH-indol-3-yl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (1H-indol-3-yl) acetamide;

2- (3-chlórfenyl) -N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) acetamid;2- (3-chlorophenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

2- (3-brómfenyl) -N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) acetamid;2- (3-bromophenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

2-bifenyl-4-yl-N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;2-Biphenyl-4-yl-N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

2-bifenyl-4-yl-W- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) acetamid;2-Biphenyl-4-yl-N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (3,4,5-trimethoxyfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetamide;

kyselina {2— [ (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-ylkarbamoyI) metyl]fenyl}octová;{2 - [(5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-ylcarbamoyl) methyl] phenyl} acetic acid;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

N- (5-cyklobutyl-líT-pyrazol-3-yl) -2- (3, 4-dichlórfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (3,4-dichlorophenyl) acetamide;

2-(2-chlórfenyl)-N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;2- (2-chlorophenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (2-fluórfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (2-fluorophenyl) acetamide;

2- (4-butoxyfenyl) -N- (5-cyklobutyl-lŕf-pyrazol-3-yl) acetamid;2- (4-butoxyphenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (2, 4-difluórfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (2,4-difluorophenyl) acetamide;

N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2-jódfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (2-iodophenyl) acetamide;

N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2,3-dimetoxyfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (2,3-dimethoxyphenyl) acetamide;

N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2,5-dihydroxyfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (2,5-dihydroxyphenyl) acetamide;

N-(5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (3-hydroxy-4-methoxy-phenyl) -acetamide;

2-(4-acetylaminofenyl)-N- (5-cyklobutyl-líT-pyrazol-3-yl)acetamid;2- (4-acetylaminophenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (4-trifluormetylfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-trifluoromethylphenyl) acetamide;

2- (4-chlór-3-nitrofenyl) -N- (5-cyklobutyl-lJf-pyrazol-3-yl) acetamid;2- (4-chloro-3-nitrophenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (4-hydroxy-3, 5-dinitrofenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-hydroxy-3,5-dinitrophenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2- (3, 4-difluórfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (3,4-difluorophenyl) acetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

2- (2,4-bistrifluórmetylfenyl)-N-(5-cyklobutyl-lK-pyrazol -3-yl)acetamid;2- (2,4-bistrifluoromethylphenyl) -N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl) -2-(3, 5-difluórfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (3,5-difluorophenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líľ-pyrazol-3-yl) -2- (2-fluór-3-trifluórmetylfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (2-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2- (4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-fluoro-3-trifluoromethylphenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(2, 4, 6-trifluór fenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (2,4,6-trifluorophenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(4-metylsulfanylfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methylsulfanylphenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(3-hydroxyfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (3-hydroxyphenyl) acetamide;

N- (5-cyklopentyl-lJ7-pyrazol-3-yl) -2-fenylacetamid;N- (5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-phenylacetamide;

2- (4-chlórfenyl) - N- (5-cyklopentyl-l/f-pyrazol-3-yl) acetamid;2- (4-chlorophenyl) -N- (5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklopentyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-fenylacetamid;N- (5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-phenylacetamide;

2- (4-chlórfenyl)- N- (5-cyklopentyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;2- (4-chlorophenyl) -N- (5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklopentyl-lJ7-pyrazol-3-yl) -2-naftalen-2-ylacetamid;N- (5-cyclopentyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalen-2-ylacetamide;

N- (5-cyklobutyl-2íZ-pyrazol-3-yl) -2- (2,4-dichlórfenyl) acetamid;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -2- (2,4-dichlorophenyl) acetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide;

2-(3-aminofenyl)- N- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid;2- (3-Aminophenyl) -N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) acetamide;

1- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-naftalen-l-ylmočovina;1- (5-Cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -3-naphthalen-1-ylurea;

N- (5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-2-ylacetamid;N- (5-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalen-2-ylacetamide;

N- (5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-fenylacetamid;N- (5-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-phenylacetamide;

2- (4-chlórfenyl)-N- (5-cyklohexyl-lH-pyrazol-3-yl)acetamid;2- (4-chlorophenyl) -N- (5-cyclohexyl-1H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(4-fenoxyfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(4-dimetylaminofenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (4-dimethylaminophenyl) acetamide;

N- (5-cyklopentyl-2íf-pyrazol-3-yl) -2- (2, 3, 4-trimetoxy-fenyl) acetamid;N- (5-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl) -2- (2,3,4-trimethoxyphenyl) acetamide;

N- (5-cyklopentyl-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-izopropylfenyl)acetamid;N- (5-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-isopropylphenyl) acetamide;

N- (5-cyklopentyl-2fT-pyrazol-3-yl) -2-pyrrolo [2,3-b]-pyridin-1ylacetamid;N- (5-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl) -2-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl-acetamide;

N- (5-cyklobutyl-líf-pyrazol-3-yl) -2-m-tolylacetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-m-tolylacetamide;

N- (5-cyklopentyl-2ff-pyrazol-3-yl)-2-p-tolylacetamid;N- (5-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl) -2-p-tolyl-acetamide;

N- (5-cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-(3-trifluórmetoxyfenyl)acetamid;N- (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) -2- (3-trifluoromethoxyphenyl) acetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

N- [5-(3-benzyoxypropyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-2 -ylacetamid;N- [5- (3-benzyoxypropyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-2-ylacetamide;

benzylester kyseliny 4-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-1Hpyrazol-3-yl]piperidin-l-karboxylovéj;4- [5- (2-Naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazol-3-yl] piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester;

2-naftalen-2-yl-N- (5-piperidin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl) acetamid;2-Naphthalen-2-yl-N- (5-piperidin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- [5- (l-acetylpiperidin-4-yl) -2íF-pyrazol-3-yl] -2 -naftalen-2-ylacetamid;N- [5- (1-acetyl-piperidin-4-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-2-ylacetamide;

N- [5- (l-benzoylpiperidin-4-yl) -2íí-pyrazol-3-yl] -2N- [5- (1-Benzoyl-piperidin-4-yl) -2H-pyrazol-3-yl] -2

-naftalen-2-ylacetamid;naphthalene-2-acetamide;

benzylester kyseliny 4-(5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-1Hpyrazol-3-yl]piperidin-l-karboxylovej;4- (5- (2-Naphthalen-1-ylacetylamino) -1H-pyrazol-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester;

N- [5- (l-cyklobutánkarbonylpiperidin-4-yl) -27í-pyrazolN- [5- (1-cyclobutanecarbonylpiperidin-4-yl) -2H-pyrazole

-3-yl]-2-naftalen-2-ylacetamid;3-yl] -2-naphthalen-2-yl-acetamide;

N- {3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -4_H-pyrazol-3-yl] propylJbenzamid;N- {3- [5- (2-Naphthalen-2-ylacetylamino) -4H-pyrazol-3-yl] propyl} benzamide;

N- {3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3-yl] propylJbenzamid;N- {3- [5- (2-Naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] propyl} benzamide;

W-{5-(1-(3-metylbutyl)piperidin-4-yl]-lH-pyrazol-3N- {5- (1- (3-methyl-butyl) -piperidin-4-yl] -lH-pyrazol-3

-yl}-2-naftalen-2-ylacetamid;yl} -2-naphthalen-2-yl-acetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

N- [3- (5-fenylacetylamino-2íf-pyrazol-3-yl) propyl] benzamid;N- [3- (5-phenylacetylamino-2H-pyrazol-3-yl) propyl] benzamide;

N- {3- [5- (2-m-tolylacetylamino) -2íf-pyrazol-3-yl] propyl}benzamid;N- {3- [5- (2-m-Tolylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] propyl} benzamide;

N-(3—{5—(2-(3-chlórfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3N- (3- {5- (2- (3-chloro-phenyl) acetylamino] -2 H -pyrazol-3

-yl}propyl)benzamid;yl} propyl) benzamide;

{3-(5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazo-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej;6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid {3- (5- (2-naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazo-3-yl) -cyclobutyl} -amide;

{3-(5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metyl-pyridin-2-karboxylovej;6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid {3- (5- (2-naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazol-3-yl) -cyclobutyl} -amide;

{3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-lH-pyrazo-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej;6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid {3- [5- (2-naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazo-3-yl] -cyclobutyl} -amide;

N-{5-[3-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)cyklo butyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-2-ylacetamid;N- {5- [3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -cyclo-butyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-2-ylacetamide;

{3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -l.H-pyrazo-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-chlórpyridin-2-karboxylovej;6-chloropyridine-2-carboxylic acid {3- [5- (2-naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazo-3-yl] cyclobutyl} amide;

N- {3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -líf-pyrazol-3-yl] cyklobutyl}benzamid;N- {3- [5- (2-Naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide;

2-naftalen-2-yl-N- [5- (2-pyridin-2-yletyl) -2If-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-2-yl-N- [5- (2-pyridin-2-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-naftalen-2-yl-W- [5-(2-pyridin-3-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-2-yl-N- [5- (2-pyridin-3-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

2-naftalen-2-yl-N-[5-(2-pyridín-4-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-naphthalen-2-yl-N- [5- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-naftalen-2-yl-N-[5-(2-pyridin-2-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-naphthalen-2-yl-N- [5- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-naftalen-l-yl-N- [5- (2-pyridin-3-yletyl) -2ŕf-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (2-pyridin-3-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-naftalen-l-yl-N-[5-(2-pyridin-4-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-naphthalen-l-yl-N- [5- (2-pyridin-4-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2- (3-metoxyfenyl) -N- [5- (2-pyridin-2-yletyl) -2íf-pyrazol-3yl]acetamid;2- (3-methoxyphenyl) -N- [5- (2-pyridin-2-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2- (3-metoxyfenyl) -N- [5- (2-pyridin-3-yletyl) -2Jf-pyrazol-3yl]acetamid;2- (3-methoxyphenyl) -N- [5- (2-pyridin-3-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-(3-metoxyfenyl)-N- [5-(2-pyridin-2-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2- (3-methoxyphenyl) -N- [5- (2-pyridin-2-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2- (3-metoxyfenyl) -N- [5- (2-tiazol~2-yletyl) -2íf-pyrazol-3yl]acetamid;2- (3-methoxyphenyl) -N- [5- (2-thiazol-2-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-naftalen-l-yl-N-[5-(2-tiazol-2-yletyl)-2H-pyrazol-3yl]acetamid;2-naphthalen-l-yl-N- [5- (2-thiazol-2-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

2-naftalen-l-yl-N- [5- (2-tiazol-2-yletyl) -2iy-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (2-thiazol-2-ylethyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N- [5-(l-benzylpiperidin-4-yl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftaien-2ylacetamid;N- [5- (1-Benzyl-piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-2-yl-acetamide;

2-naftalen-l-yl-N- (5-piperidin-4-yl-l/f-pyrazol-3-yl) -acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- (5-piperidin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl) -acetamide;

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

2- (4-chlórfenyl)-N- {3-[5-(2-naftalen-2-ylacetylamino)-1Hpyrazol-3-yl]cyklobutyl}acetamid;2- (4-chlorophenyl) -N- {3- [5- (2-naphthalen-2-ylacetylamino) -1H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} acetamide;

{ 3- [5- (2-naftalen-2-ylacetylamino) -lJí-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylovej;Pyrazine-2-carboxylic acid {3- [5- (2-naphthalen-2-ylacetylamino) -1 H -pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide;

2-(3-metoxyfenyl)-N-{5-[2-(2-trifluórmetylfenyl)etyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;2- (3-methoxy-phenyl) -N- {5- [2- (2-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

2-(3-metoxyfenyl)-W-{5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)etyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;2- (3-methoxy-phenyl) -N- {5- [2- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

2-(3-metoxyfenyl)-N- {5-[2-(4-trifluórmetylfenyl)etyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;2- (3-methoxyphenyl) -N- {5- [2- (4-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

(3—{5—[2-(3-metoxyfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej;6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid (3- {5- [2- (3-methoxy-phenyl) -acetylamino] -2H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -amide;

(3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-metyl-pyridín-2-karboxylovej;6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid (3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -2H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -amide;

(3—{5—[2-(4-chlórfenyl)acetylamino]-2H-pyrazol-3yl}cyklobutyl)amid kyseliny 6-metylpyridín-2-karboxylovej;6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid (3- {5- [2- (4-chloro-phenyl) -acetylamino] -2H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -amide;

a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín.and pharmaceutically acceptable salts of said compounds.

Soli zlúčenín obecného vzorca 1 možno získať vytvorením solí s lubovolnou kyselinovou alebo zásaditou skupinou prítomnou na zlúčenine obecného vzorca 1. Príklady farmaceutický prijateľných solí zlúčenín obecného vzorca 1 sú sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a lítne soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyselinySalts of the compounds of formula 1 can be obtained by forming salts with any acidic or basic group present on the compound of formula 1. Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula 1 are sodium, potassium, magnesium, calcium and lithium salts of hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid,

01-003 7-03-Ma fumarovej, kyseliny citrónovej, kyseliny sukcínovej, kyseliny salicylovej, kyseliny oxálovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny vínnej, kyseliny maleínovej, kyseliny di-p-toluoylvínnej, kyseliny octovej, kyseliny sírovej, kyseliny j odovodíkovej, kyseliny mandľovej.01-003 7-03-Ma fumaric, citric acid, succinic acid, salicylic acid, oxalic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, di-p-toluoyltartaric acid, acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, mandelic acid.

Zlúčeniny obecného vzorca 1 môžu mať optické centrá a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a ďalších stereoizomérnych konfiguráciách. Vynález zahrnuje všetky enantioméry, diastereoméry a ďalšie stereoizoméry týchto zlúčenín obecného vzorca 1 a rovnako tak ich racemické a ďalšie zmesi.The compounds of formula (I) may have optical centers and may therefore exist in various enantiomeric and other stereoisomeric configurations. The invention includes all enantiomers, diastereomers and other stereoisomers of these compounds of Formula I as well as racemic and other mixtures thereof.

Predmet vynálezu taktiež zahrnuje izotopicky označené zlúčeniny, ktoré sú identické so zlúčeninami v obecnom vzorci 1, ale za predpokladu, že je jeden alebo viacej atómov nahradené atómom majúcim atómovú hmotnosť alebo atómové číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo atómového čísla, v ktorých sa spravidla nachádza v prírode. Príklady izotopov, ktoré možno zabudovať do zlúčenín podľa vynálezu, zahrnujú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru, jódu a chlóru, akými sú napríklad 3H, 11C, 14C, 18F, 123I a 125I.The subject invention also includes isotopically labeled compounds which are identical to the compounds of Formula 1, but provided that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or atomic number different from the atomic mass or atomic number in which it is generally found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, iodine and chlorine, such as 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 123 I and 125 I.

Zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín, ktoré obsahujú vyššie spomínané izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov, patria do rámca tohoto vynálezu. Izotopicky označené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad tie, do ktorých sú zabudované rádioaktívne izotopy, akými sú napríklad 3H a 14C, sú použiteľné pri testoch liečiv a/alebo distribúcie v tkanivovom substráte. Zvlášť výhodné pre ľahkosť vlastnej prípravy a ľahkú detekovatelnosť sú tritiované, t.j. 3H, a karbon-14, t.j. 14C, izotopy. Izotopy X1C a 15F sú použiteľné najmä v PET (pozitrónová emisná tomografia) a izotopy 125I sú použiteľné najmä v SPECT (j edno fotónováThe compounds of the invention and the pharmaceutically acceptable salts of said compounds containing the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of this invention. Isotopically labeled compounds of the invention, for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and / or tissue substrate distribution assays. Particularly preferred for ease of preparation and easy detectability are tritiated, i.e., 3 H, and carbon-14, i.e., 14 C, isotopes. Isotopes X1 C and 15 F are particularly useful in PET (positron emission tomography) and isotopes 125 I are particularly useful in SPECT (single photon

01-0037-03-Ma emisná počítačová zobrazovaní mozgu.01-0037-03-Ma emission computer imaging of the brain.

Okrem toho akým je napríklad terapeutické výhody napríklad predĺženie deutérium, plynúce z in vi vo a všetky sú použiteľné pri substitúcia ťažšími izotopmi, t.j. 2H, môže priniesť určité väčšej metabolickej stability, polčasu života alebo redukciu potrebnej dávky a za určitých okolností môžu byť teda Izotopicky označené zlúčeniny obecného vzorca 1 podľa možno spravidla pripraviť reakčných schémach a/alebo v nižšie uvedených náhradou neizotopicky ľahko dostupným izotopicky výhodné.In addition, for example, therapeutic benefits such as prolongation of deuterium resulting from in vivo and all useful in substitution with heavier isotopes, i.e., 2 H, may result in some greater metabolic stability, half-life or dose reduction and may therefore be isotopically under certain circumstances. The labeled compounds of the general formula I according to the invention can as a rule be prepared by reaction schemes and / or in the following by substituting non-isotopically readily available isotopically preferred.

vynálezu použitím postupov popísaných v príkladoch uskutočnenia vynálezu, reakčného činidla označeného označeným reakčným činidlom.of the invention using the procedures described in the Examples, a reagent labeled with a labeled reagent.

Vynález taktiež zahrnuje zlúčeniny obecného vzorcaThe invention also includes compounds of the general formula

kde Prot znamená ochrannú skupinu;wherein Prot represents a protecting group;

R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, -CH3, -CN alebo -C =0) OR7; a n znamená celé číslo zvolené z 1, 2, 3 a 4.R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, -CH 3 , -CN or -C =O) OR 7 ; and n is an integer selected from 1, 2, 3 and 4.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú použiteľné ako medziprodukty pre syntézu určitých zlúčenín obecného vzorca 1, ktoré sú tu popísané.The compounds of formula I are useful as intermediates for the synthesis of certain compounds of formula 1 described herein.

Výhodne n znamená 1.Preferably n is 1.

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

Príklady špecifických ochranných skupín zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom terc .butylovú skupinu a -CH2-Ar, kde Ar znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu. Príkladom posledného typu ochrannej skupiny je parametoxybenzylová skupina.Examples of specific protecting groups include, but are not limited to, tert-butyl and -CH 2 -Ar, wherein Ar is aryl or heteroaryl. An example of the last type of protecting group is a paramoxybenzyl group.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zahrnujúceho abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1, v množstve účinnom pre inhibíciu abnormálneho bunkového rastu, a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a disease or condition comprising abnormal cell growth in a mammal, including a human, comprising the compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit abnormal cell growth, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1, v množstve účinnom pre inhibíciu cdk2 aktivity, a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a disease or condition comprising abnormal cell growth in a mammal, including a human, comprising the compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk2 activity, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podávanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu abnormálneho bunkového rastu cicavcovi.The invention also provides a method of treating a disease or condition comprising abnormal cell growth in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal an amount of a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit abnormal cell growth.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast u cicavca vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk2 aktivity cicavcovi.The invention also provides a method of treating a disease or condition comprising abnormal cell growth in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk2 activity.

U farmaceutického prípravku alebo spôsobu podľa vynálezu pre liečbu choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkovýIn a pharmaceutical composition or method of the invention for treating a disease or condition involving an abnormal cellular

01-003 7-03-Ma rast je chorobou alebo stavom zahrnujúcim abnormálny bunkový rast v jednom uskutočnení rakovina. Rakovinou môže byť karcinóm, napríklad karcinóm močového mechúra, prsníka, čriev, obličiek, pečene, pľúc, napríklad malobunkový pľúcny karcinóm, rakovina pažeráka, žlčníka, vaječníka, podžalúdkovej žľazy, žalúdka, maternicového krčka, štítnej žľazy, prostaty alebo kože, napríklad spinocelulárny karcinóm; hematopoetický tumor lymfoidná línia, napríklad leukémia, akútna leukémia lymfocytov, lymfóm z B-buniek, lymfóm z T-buniek, Hodgkinsonov lymfóm, non-Hodgkinsonov lymfóm, lymfóm vlasových buniek alebo Burkittov lymfóm; hematopoetický tumor myeloidnej línie, napríklad akútna a chronická myelogénna leukémia, myelodysplastický syndróm alebo promyelocytová leukémia; tumor mezenchymálneho pôvodu, napríklad fibrosarkóm alebo rabdomyosarkóm; tumor centrálneho alebo periférneho nervového systému, napríklad astrocytóm, neuroblastóm, glióm alebo švannóm; melanóm; seminóm; teratokarcinóm; osteosarkóm; pigmentózna xeroderma; keratoakantóm; tyroidný folikulárny karcinóm; alebo Kaposiho sarkóm.01-003 7-03-Ma growth is a disease or condition involving abnormal cell growth in one embodiment, cancer. The cancer may be a carcinoma such as bladder, breast, intestine, kidney, liver, lung, such as small cell lung carcinoma, esophagus, gallbladder, ovary, pancreas, stomach, uterine cervix, thyroid, prostate or skin cancer ; a hematopoietic tumor lymphoid line, for example, leukemia, acute lymphocyte leukemia, B-cell lymphoma, T-cell lymphoma, Hodgkinson lymphoma, non-Hodgkinson lymphoma, hair cell lymphoma or Burkitt's lymphoma; a hematopoietic tumor of the myeloid lineage, for example, acute and chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, or promyelocytic leukemia; a tumor of mesenchymal origin, for example fibrosarcoma or rhabdomyosarcoma; a tumor of the central or peripheral nervous system, for example astrocytoma, neuroblastoma, glioma, or swannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; pigmentous xeroderma; keratoacanthoma; thyroid follicular carcinoma; or Kaposi's sarcoma.

U ďalšieho uskutočnenia je choroba alebo stav obsahujúci abnormálny bunkový rast benígny. Tieto choroby a stavy zahrnujú benígnu prostatickú hyperpláziu, familiárnu adenomatóznu polypózu, neurofibromatózu, aterosklerózu, pulmonárnu fibrózu, artritídu, psoriázu, glomerulonefritídu, restenózu, hypertrofnú tvorbu jaziev, zápalové ochorenie čriev, zacelenie transplantátu, fungálnu infekciu a endotoxický šok.In another embodiment, the disease or condition comprising abnormal cell growth is benign. Such diseases and conditions include benign prostatic hyperplasia, familial adenomatous polyposis, neurofibromatosis, atherosclerosis, pulmonary fibrosis, arthritis, psoriasis, glomerulonephritis, restenosis, hypertrophic scar formation, inflammatory bowel disease, inflammatory bowel disease, inflammatory bowel disease, inflammatory bowel disease.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a neurodegenerative disease or condition in a mammal, including a human, comprising the compound of Formula 1 in an amount effective to treat said disease or condition and a pharmaceutically acceptable carrier.

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, ktorý obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a neurodegenerative disease or condition in a mammal, including a human, comprising a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk5 activity and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity cicavcovi.The invention also provides a method of treating a neurodegenerative disease or condition in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk5 activity.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby neurodegeneratívnej choroby alebo stavu u cicavca, vrátane človeka, ktorý zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu cicavcovi.The invention also provides a method of treating a neurodegenerative disease or condition in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal an amount of a compound of Formula 1 in an amount effective to treat said disease or condition.

j edného uskutočnenia vynálezu sa neurodegenerativna choroba alebo stav, ktorý je liečený, zvoli choroby, mŕtvice, poranenia z Huntingtonovej traumatického poranenia mozgu, demencie spojenej s miechy, násobným infarktom, epilepsie, amyotrofnej laterálnej sklerózy, bolesti, virusovo vyvolanej demencie napríklad AIDS vyvolanej demencie, neurodegenerácie v súvise s bakteriálnou infekciou, migrénou, hypoglykémiou, urinárnou inkontinenciou, mozgovou ischémiou, roztrúsenou sklerózou,In one embodiment of the invention, the neurodegenerative disease or condition being treated is selected from disease, stroke, Huntington traumatic brain injury, spinal cord dementia, multiple infarction, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain, virus-induced dementia such as AIDS-induced dementia neurodegeneration associated with bacterial infection, migraine, hypoglycaemia, urinary incontinence, cerebral ischemia, multiple sclerosis,

Alzheimerovou chorobou, senilnou demenciou Alzheimerovho typu, miernym zhoršením poznávacej schopnosti, s vekom klesajúcou rozpoznávacou schopností, vracanie, kortikobazálna degenerácia, demencia pugilistica,Alzheimer's disease, senile dementia of the Alzheimer type, mild cognitive impairment, cognitive decline, age-related cognitive decline, corticobasal degeneration, pugilistic dementia,

Pickove choroby,Pick's disease,

Downov syndróm, myotonické dystrofie, NiemannPickove choroby, priónové choroby s komformačnými zmenami na proteínoch, progresívne supranukleárne obrny, amyotrifické laterálne sklerózy a subakútne sklerotizujúce panencefalitídy.Down syndrome, myotonic dystrophies, NiemannPick's disease, prion diseases with conformational changes on proteins, progressive supranuclear palsy, amyotrific lateral sclerosis and subacute sclerosing panencephalitis.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a disease or condition, the treatment of which can be accomplished or promoted by converting dopamine-mediated neurotransmission in a mammal, including a human, comprising the compound of Formula 1 in an amount effective to treat said disease or condition and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a disease or condition, the treatment of which can be accomplished or promoted by converting dopamine-mediated neurotransmission to a mammal, including a human, comprising a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk5 and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity cicavcovi.The invention also provides a method of treating a disease or condition, the treatment of which can be realized or promoted by converting dopamine-mediated neurotransmission in a mammal, including a human, comprising administering a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk5 activity in the mammal.

Vynález taktiež poskytuje stavu, ktorého liečbu možno spôsob liečby choroby alebo realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu cicavcovi.The invention also provides a condition wherein the method of treating the disease or condition can be accomplished or promoted by converting dopamine-mediated neurotransmission in a mammal, including a human, comprising administering a compound of Formula 1 in an amount effective to treat said disease or condition to the mammal.

U jedného uskutočnenia vynálezu sa choroba alebo stav, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie, zvolí z Parkinsonovej choroby; schizofrénie; poruchy vyvolávajúcej schizofréniu; schizoafektivnej poruchy, napríklad deluzívneho typu alebo depresívneho typu; deluzívnej poruchy; určitou látkouIn one embodiment of the invention, the disease or condition the treatment of which can be realized or supported by the conversion of dopamine-mediated neurotransmission is selected from Parkinson's disease; schizophrenia; schizophrenia-inducing disorders; a schizoaffective disorder, for example of the delusive or depressive type; delusional disorder; certain substance

01-0037-03-Ma vyvolanej psychotickej poruchy, napríklad psychózy vyvolanej alkoholom, amfetaminom, marihuanou, kokaínom, halucinogénmi, inhalačnými látkami, opiátmi alebo fencyklidínom; poruchy osobnosti paranoidného typu; poruchy osobnosti schizoidného ópium a typu; drogovej závislosti, vrátane narkotickej (napr. heroín, morfín), kokaínovej a alkoholovej závislosti;01-0037-03-Ma-induced psychotic disorder, for example, psychosis induced by alcohol, amphetamine, marijuana, ***e, hallucinogens, inhalants, opiates or phencyclidine; personality disorders of the paranoid type; schizoid opium personality disorders and type; drug addiction, including narcotic (eg heroin, morphine), ***e and alcohol addiction;

vysadenia narkotickej, kompulživnej drog (drogová abstinencia), vrátane a alkoholovej abstinencie; obsesívnej depresie; hlavnej epizódy striedania nálad, atypickými alebo kokaínovejwithdrawal of narcotic, compulsive drugs (drug abstinence), including and alcohol abstinence; obsessive depression; major episodes of mood swings, atypical or ***e

Touretteovho syndrómu;Tourette's syndrome;

poruchy;disorders;

depresívnej epizódy, manickej epizódy alebo hypomanickej nálady, depresívnej alebo s melancholickými epizódy s príznakmi epizódy epizódy príznakmi i katatonickými postmŕtvicovej dystymickej premenštruačnej depresívnej poruchy poruchy navrstvenej na psychotickú poruchu, akou je deluzívna porucha alebo schizofrénia, bipolárne napríklad bipolárna I porucha, bipolárna II cyklotymické hyperaktívnej príznakmi, depresie, majoritnej depresívnej poruchy, minoritnej depresívnej I dysforickej poruchy, postpsychotickej schizofrénie, majoritnej depresívnej popôrodnej nálady;a depressive episode, manic episode or hypomanic mood, depressed or melancholic episodes with episode symptoms, as well as a catatonic post-stroke dysthymic depressive disorder disorder superimposed on a psychotic disorder such as delusional bipolar disorder or bipolar disorder or bipolar disorder depression, major depressive disorder, minor depressive I dysphoric disorder, postpsychotic schizophrenia, major depressive postpartum mood;

poruchy, poruchy, napríklad poruchy, porucha, poruchy; úzkosti; nedostatku pozornosti a a poruchy nedostatku pozornosti.disorders, disorders such as disorders, disorders, disorders; anxiety; attention deficit and attention deficit disorders.

poruchy;disorders;

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť znížením cdk5 aktivity u cicavca, vrátane človeka, pričom prípravok obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating a disease or condition, the treatment of which can be realized or promoted by reducing cdk5 activity in a mammal, including a human, wherein the composition comprises a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk5 activity and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby choroby alebo stavu, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť znížením cdk5 aktivity u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsobThe invention also provides a method of treating a disease or condition, the treatment of which can be realized or promoted by reducing cdk5 activity in a mammal, including a human, the method

01-0037-03-Ma zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity cicavcovi.01-0037-03-Ma comprises administering to a mammal an amount of a compound of Formula 1 in an amount effective to inhibit cdk5 activity.

Taktiež sa zistilo, že zlúčeniny obecného vzorca 1 sú účinné pri inhibicii GSK-3. Možno teda očakávať, že zlúčeniny obecného vzorca 1 budú použiteľné pri liečbe chorôb a stavov, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK3.It has also been found that compounds of Formula 1 are effective in inhibiting GSK-3. Thus, compounds of Formula 1 can be expected to be useful in the treatment of diseases and conditions which can be treated or promoted by inhibiting GSK3.

Choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú neurodegeneratívne choroby a stavy. Neurodegeneratívne choroby a stavy sú diskutované vyššie a zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom z príkladu Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, Huntingtonovu chorobu, amyotrofnú laterálnu sklerózu, roztrúsenú sklerózu, mŕtvicu, cerebrálnu ischémiu, s AIDS súvislú demenciu, neurodegeneráciu súvislú s bakteriálnou infekciou, demenciu spojenú s násobným infarktom, traumatickým poranením mozgu a poranením miechy.Diseases and conditions that can be treated or promoted by inhibiting GSK-3 include neurodegenerative diseases and conditions. Neurodegenerative diseases and conditions are discussed above and include, but are not limited to, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, stroke, cerebral ischemia, AIDS-related dementia, infectious dementia, neurodegeneroma , traumatic brain injury and spinal cord injury.

Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú teda účinné pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb a stavov založených na aktivite cdk5 aj aktivite GSK-3.Thus, the compounds of Formula I are effective in treating neurodegenerative diseases and conditions based on both cdk5 activity and GSK-3 activity.

Ďalšie choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú psychotické poruchy a stavy, napríklad schizofréniu, poruchu vyvolávajúcu schizofréniu; schizoafektívnu poruchu, napríklad deluzívneho typu alebo depresívneho typu; deluzívnu poruchu; určitou látkou vyvolané psychotické poruchy, napríklad psychóza vyvolaná alkoholom, amfetamínom, marihuanou, kokaínom, halucinogénmi, inhalačnými látkami, opiátmi alebo fencyklidínom; poruchu osobnosti paranoidného typu; a poruchu osobnosti schizoidného typu. Liečbu týchto chorôb a stavovOther diseases and conditions that can be treated or ameliorated by GSK-3 inhibition include psychotic disorders and conditions such as schizophrenia, a schizophrenia-inducing disorder; a schizoaffective disorder, for example of the delusive type or the depressive type; delusional disorder; certain substance-induced psychotic disorders, for example, psychosis induced by alcohol, amphetamine, marijuana, ***e, hallucinogens, inhalants, opiates, or phencyclidine; personality disorder of the paranoid type; and schizoid personality disorder. Treatment of these diseases and conditions

01-0037-03-Ma možno taktiež uskutočňovať alebo podporiť modifikáciou dopaminom mediovanej neurotransmisie. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú teda účinné pri liečbe neurodegeneratívnych chorôb a stavov založených na aktivite cdk5 aj aktivite GSK-3.01-0037-03-Ma can also be performed or enhanced by modifying dopamine-mediated neurotransmission. Thus, the compounds of Formula I are effective in treating neurodegenerative diseases and conditions based on both cdk5 activity and GSK-3 activity.

Ďalšie choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú poruchy nálady a epizódy nálady, napríklad majoritnú depresívnu epizódu, epizódu manickej alebo striedajúcej sa nálady, epizódu hypomanickej nálady, depresívnu epizódu s atypickými príznakmi alebo s melancholickými príznakmi alebo katatonickými príznakmi, popôrodnú epizódu nálad; postmŕtvicovú depresiu, majoritnú depresívnu poruchu, dystymickú poruchu, minoritnú depresívnu poruchu, premenštruačnú dysforickú poruchu, postpsychotickú depresívnu poruchu schizofrénie, majoritnú depresívnu poruchu navrstvenú na psychotickú poruchu, akou je napríklad deluzívna porucha alebo schizofrénia, bipolárnu poruchu, napríklad bipolárnu I poruchu, bipolárnu II poruchu a cyklotymickú poruchu. Liečbu týchto porúch nálad a náladových epizód, napríklad depresiu, možno taktiež realizovať alebo podporovať úpravou dopaminom mediovanej neurotransmisie. Zlúčeniny obecného vzorca 1 sú teda účinné pri liečbe určitých porúch nálad a náladových epizód ako na báze cdk5 aktivity, tak GSK-3 aktivity.Other diseases and conditions that can be treated or sustained by GSK-3 inhibition include mood disorders and mood episodes, such as major depressive episode, manic or alternating mood episode, hypomanic mood episode, depressive episode with atypical symptoms or melancholic symptoms symptoms, postpartum mood episode; post-stroke depression, major depressive disorder, dysthymic disorder, minor depressive disorder, premenstrual dysphoric disorder, postpsychotic depressive disorder schizophrenia, major depressive disorder superimposed on a psychotic disorder, such as biliary disorder or delusional disorder and cyclothymic disorder. The treatment of these mood disorders and mood episodes, such as depression, can also be realized or promoted by modifying dopamine-mediated neurotransmission. Thus, the compounds of Formula 1 are effective in treating certain mood disorders and mood episodes based on both cdk5 activity and GSK-3 activity.

Ďalšie choroby a stavy, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť inhibíciou GSK-3, zahrnujú mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnymOther diseases and conditions that can be treated or promoted by inhibiting GSK-3 include male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; impaired glucose tolerance; metabolic syndrome or syndrome X; polycystic ovarian syndrome; adipogenesis and obesity; myogenesis and susceptibility, for example with age-decreasing physical performance; acute sarcopenia, such as muscle atrophy and / or cachexia associated with burns, bed restraint, limb immobilization, or more extensive thoracic, abdominal

01-0037-03-Ma a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; a rakovinu.01-0037-03-Ma and / or orthopedic surgery; sepsis; spinal cord injury; hair loss, hair thinning and balding; immunodeficiency; and cancer.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento prípravok obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu.The invention also provides a pharmaceutical composition for treatment in a mammal, including a human, a disease or condition comprising male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; impaired glucose tolerance; metabolic syndrome or syndrome X; polycystic ovarian syndrome; adipogenesis and obesity; myogenesis and susceptibility, for example with age-decreasing physical performance; acute sarcopenia, such as muscle atrophy and / or cachexia associated with burns, bed restraint, limb immobilization, or more extensive thoracic, abdominal and / or orthopedic surgery; sepsis; spinal cord injury; hair loss, hair thinning and balding; immunodeficiency; wherein the composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier and an amount of a compound of Formula 1 which is effective in treating said disease or condition.

Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento prípravok obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri inhibícii GSK-3.The invention further provides a pharmaceutical composition for treatment in a mammal, including a human, a disease or condition comprising male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; impaired glucose tolerance; metabolic syndrome or syndrome X; polycystic ovarian syndrome; adipogenesis and obesity; myogenesis and susceptibility, for example with age-decreasing physical performance; acute sarcopenia, such as muscle atrophy and / or cachexia associated with burns, bed restraint, limb immobilization, or more extensive thoracic, abdominal and / or orthopedic surgery; sepsis; spinal cord injury; hair loss, hair thinning and balding; immunodeficiency; wherein the composition comprises a pharmaceutically acceptable carrier and an amount of a compound of Formula 1 effective to inhibit GSK-3.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri liečbe uvedenej choroby alebo stavu, cicavcovi.The invention also provides a method of treatment in a mammal, including a human, a disease or condition comprising male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; impaired glucose tolerance; metabolic syndrome or syndrome X; polycystic ovarian syndrome; adipogenesis and obesity; myogenesis and susceptibility, for example with age-decreasing physical performance; acute sarcopenia, such as muscle atrophy and / or cachexia associated with burns, bed restraint, limb immobilization, or more extensive thoracic, abdominal and / or orthopedic surgery; sepsis; spinal cord injury; hair loss, hair thinning and balding; immunodeficiency; the method comprising administering to the mammal an amount of a compound of Formula 1 which is effective in treating said disease or condition.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby nebo stavu zahrnujúcich mužskú plodnosť a pohyblivosť spermií; diabetes mellitus; zhoršenú glukózovú toleranciu; metabolický syndróm alebo syndróm X; polycystický ovariálny syndróm; adipogenézu a obezitu; myogenézu a chúlostivosť, napríklad s vekom sa znižujúci fyzický výkon; akútnu sarkopéniu, napríklad atrofiu svalov a/alebo kachexiu súvislú s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizáciou končatín alebo s rozsiahlejším torakálnym, abdominálnym a/alebo ortopedickým chirurgickým zákrokom; sepsu; poranenie miechy; stratu vlasov, rednutie vlasov a plešivenie; imunodeficienciu; pričom tento spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri inhibícii GSK-3, cicavcovi.The invention also provides a method of treatment in a mammal, including a human, a disease or condition comprising male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; impaired glucose tolerance; metabolic syndrome or syndrome X; polycystic ovarian syndrome; adipogenesis and obesity; myogenesis and susceptibility, for example with age-decreasing physical performance; acute sarcopenia, such as muscle atrophy and / or cachexia associated with burns, bed restraint, limb immobilization, or more extensive thoracic, abdominal and / or orthopedic surgery; sepsis; spinal cord injury; hair loss, hair thinning and balding; immunodeficiency; the method comprising administering to the mammal an amount of a compound of Formula 1 that is effective in inhibiting GSK-3.

Vynález ďalej poskytuje spôsob inhibície GSK-3 u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie množstva zlúčeniny obecného vzorca 1, ktoré je účinné pri inhibícii GSK-3, cicavcovi.The invention further provides a method of inhibiting GSK-3 in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal an amount of a compound of Formula 1 that is effective in inhibiting GSK-3.

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu u cicavca, vrátane človeka, poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibítor COX-II v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.The invention further provides a pharmaceutical composition for treatment in a mammal, including a human, a disorder selected from Alzheimer's disease, a mild cognitive impairment and an aggravated cognitive impairment, wherein the composition together comprises a compound of Formula 1 and a COX-II inhibitor in an amount effective for treatment. said disorder and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a inhibítora COXII v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a COX-II inhibítor možno cicavcovi podávať súčasne v jednom okamihu a/alebo samostatne.The invention also provides a method of treatment in a mammal, including a human, a disorder selected from Alzheimer's disease, a mild cognitive impairment and an aggravated cognitive impairment, the method comprising administering a compound of Formula 1 and a COXII inhibitor in an amount effective to treat said disorder. The compound of Formula 1 and the COX-II inhibitor may be administered to the mammal simultaneously at one time and / or separately.

Okrem toho možno zlúčeninu obecného vzorca 1 a COX-II inhibítor podávať v jedinom prípravku alebo v samostatných prípravkoch.In addition, the compound of Formula I and the COX-II inhibitor may be administered in a single formulation or in separate formulations.

Zlúčeninu obecného vzorca 1 podľa vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny obecného vzorca 1, možno naviac podávať alebo formulovať do farmaceutického prípravku spoločne s jedným alebo viacej antidepresívami alebo anxiolytickými zlúčeninami pre liečbu alebo prevenciu depresie a/alebo úzkosti.In addition, the compound of formula I of the invention or a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 can be administered or formulated in a pharmaceutical composition together with one or more antidepressants or anxiolytic compounds for the treatment or prevention of depression and / or anxiety.

Vynález teda taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NK-1 receptora v množstve účinnom pre liečbu depresie alebo úzkosti a farmaceutický prijateľný nosič.Accordingly, the invention also provides a pharmaceutical composition for treating depression or anxiety in a mammal, including a human, which composition comprising a compound of Formula 1 and an NK-1 receptor antagonist in an amount effective to treat depression or anxiety, and a pharmaceutically acceptable carrier.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a antagonistu NK1 receptora cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a NK-1 receptora je účinné pre liečbu depresie alebo úzkosti. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NK-1 receptora možno podávať cicavcovi súčasne a/alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho možno podanie realizovať spoločne v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných prípravkoch.The invention further provides a method of treating depression or anxiety in a mammal, including a human, comprising administering to the mammal a compound of Formula 1 and an NK1 receptor antagonist, wherein the combined amount of a compound of Formula 1 and the NK-1 receptor is effective for treating depression or anxiety. The compound of formula 1 and the NK-1 receptor antagonist may be administered to the mammal simultaneously and / or at different times. In addition, administration may be effected together in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu 5HTiD receptora v množstve účinnom pre liečbu depresie alebo úzkosti a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating depression or anxiety in a mammal, including a human, which composition comprises, together a compound of formula 1 and the 5HT iD receptor in an amount effective in treating depression or anxiety, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a antagonistu 5HTiD receptora cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a antagonistu 5HTiD receptora je účinné pri liečbe depresie alebo úzkosti. Zlúčeninu obecného vzorca la antagonistu 5HTiD receptora možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných prípravkoch.The invention further provides a method of treating depression or anxiety in a mammal, including a human, which method comprises administering a compound of formula 1 and an antagonist of the 5HT, D receptor to the mammal, wherein the combined amounts of the compound of formula 1 and an antagonist of the 5HT, D receptor is effective in treating depression or anxiety. The compound of formula Ia 5HT antagonist D receptor may be administered to the mammal at the same time in the same time point or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a SSRI v množstve účinnom pre liečbu depresie alebo úzkosti a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for treating depression or anxiety in a mammal, including a human, which composition comprising a compound of Formula 1 and an SSRI in an amount effective to treat depression or anxiety, and a pharmaceutically acceptable carrier.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a SSRI cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a SSRI je účinné pre liečbu depresie alebo úzkosti. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a SSRI možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.The invention further provides a method of treating depression or anxiety in a mammal, including a human, comprising administering a compound of Formula 1 and an SSRI to a mammal, wherein the combined amount of the compound of Formula 1 and SSRI is effective for treating depression or anxiety. The compound of formula I and the SSRI may be administered to the mammal at the same time or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu schizofrénie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antipsychotikum zvolené z produktov ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan a gepirone v množstve účinnom pre liečbu schizofrénie a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of schizophrenia in a mammal, including a human, comprising a compound of Formula 1 and an antipsychotic selected from ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, falaperidone. gepirone in an amount effective to treat schizophrenia; and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby schizofrénie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a antipsychotika zvoleného z produktov ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxan a gepirone cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzonca 1-- a- antipsychotika je účinné pre liečbu schizofrénie. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a antipsychotikum možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.The invention further provides a method of treating schizophrenia in a mammal, including a human, comprising administering a compound of Formula I and an antipsychotic selected from ziprasidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203, NGD 941, balaperidone, flesinoxic and gep wherein the combined amount of the compound of formula I-a-antipsychotics is effective for the treatment of schizophrenia. The compound of Formula 1 and the antipsychotic may be administered to the mammal at the same time or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, miernehoThe invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of a disorder selected from Alzheimer's disease, mild

01-003 7-03-Ma zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prostriedok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibitor acetylcholinsterázy v množstve účinnom pre liečbu uvedených porúch a farmaceutický prijateľný nosič.01-003 7-03-Ma cognitive impairment and aging cognitive impairment in a mammal, including a human, comprising a compound of formula 1 and an acetylcholinesterase inhibitor in an amount effective to treat said disorders and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, poruchy zvolenej z Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti a s vekom sa prehlbujúceho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a inhibitora anacetylcholinesterázy cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a inhibitora acetylcholinesterázy je účinné pre liečbu uvedenej poruchy. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibitor acetylcholinesterázy možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch.The invention further provides a method of treatment in a mammal, including a human, a disorder selected from Alzheimer's disease, a mild cognitive impairment and an aggravated cognitive impairment, comprising administering to the mammal a compound of Formula 1 and an anacetylcholinesterase inhibitor, and an acetylcholinesterase inhibitor is effective for treating said disorder. The compound of formula 1 and the acetylcholinesterase inhibitor can be administered to the mammal at the same time or at different times.

Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a TPA (tkanivový plazminogénový aktivátor, napríklad ACTIVASE) v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition selected from stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple heart attack dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia, wherein the composition together comprises a compound of Formula 1 and TPA (tissue plasminogen). an activator such as ACTIVASE) in an amount effective to treat said disorder and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento spôsob zahrnuje podanieThe invention further provides a method of treating a mammal, including a human, a disease or condition selected from stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple heart attack dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia, the method comprising administering

01-0037-03-Ma zlúčeniny obecného vzorca 1 a TPA cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a TPA je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a TPA možno cicavcovi podávať v rovnakom okamihu a/alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.01-0037-03-Ma of a compound of Formula 1 and TPA to a mammal, wherein the combined amount of a compound of Formula 1 and TPA is effective for treating said disease or condition. The compound of Formula 1 and TPA may be administered to the mammal at the same time and / or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby nebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a NIF (neutrofilný inhibičný faktor) v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition selected from stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple infarction-induced dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia in a mammal, including a human. and NIF (neutrophil inhibitory factor) in an amount effective to treat said disorder and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 a NIF cicavcovi, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 a NIF je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a NIF možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.The invention further provides a method of treatment in a mammal, including a human, a disease or condition selected from stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple heart attack dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia, the method comprising administering a compound of Formula 1 and NIF to a mammal, wherein the combined amount of a compound of Formula 1 and NIF is effective for treating said disease or condition. The compound of Formula 1 and NIF may be administered to the mammal at the same time or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zvolených z Huntingtonovej choroby, mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, amyotrofnejThe invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition selected from Huntington's disease, stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple heart attack dementia, epilepsy, amyotrophic

01-003 7-03-Ma laterálnej napríklad sklerózy,01-003 7-03-Ma lateral, for example, sclerosis,

AIDS vyvolanej bolesti, vírusovo vyvolanej demencie migrény, hypoglykémie, demencie, urinálnej inkontinencie, mozgovej sklerózy,AIDS-induced pain, viral-induced dementia migraine, hypoglycaemia, dementia, urinary incontinence, cerebral sclerosis,

AlzheimerovejAlzheimer's

Alzheimerovho typu, ischémie, roztrúsenej senilnej demencie mierneho zhoršenia choroby, rozpoznávacej schopnosti, s vekom sa postupne zhoršujúcej rozpoznávacej schopnosti, vracania, kortikobazálnej degenerácie, demencie pugilistica,Alzheimer's type, ischemia, multiple senile dementia, mild deterioration of the disease, cognitive ability, with age-related cognitive impairment, vomiting, corticobasal degeneration, pugilistic dementia,

Downovho syndrómu, myotonickej dystrofie,Down syndrome, myotonic dystrophy,

Niemann-Pickovej choroby, Pickovej s komformačnými zmenami na choroby, priónovej choroby proteínoch, progresívnej supranukleárnej obrny, nižšej laterálnej sklerózy a subakútnej sklerotizujúcej panencefalitídy u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NNDA receptor v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.Niemann-Pick's disease, Pick's disease-conforming changes, prion protein diseases, progressive supranuclear palsy, lower lateral sclerosis and subacute sclerosing panencephalitis in a mammal, including a human, wherein the composition together comprises a compound of Formula 1 and an NNDA receptor antagonist in an amount treating said disorder and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby choroby, mŕtvice, alebo stavu zvolených z Huntingtonovej poranenia demencie poranenia miechy, traumatického vyvolanej násobným infarktom, mozgu, amyotrofnej laterálnej sklerózy, bolesti, vírusovo demencie napríklad AIDS vyvolanej demencie, epilepsie, vyvolanej migrény, hypoglykémie, urinálnej inkontinencie, mozgovej roztrúsenej sklerózy,The invention further provides a method of treating a mammal, including a human, a disease, stroke, or condition selected from Huntington's injury dementia spinal cord injury, traumatic induced multiple infarction, brain, amyotrophic lateral sclerosis, pain, viral dementia such as AIDS induced dementia, epilepsy, induced migraine , hypoglycaemia, urinary incontinence, cerebral multiple sclerosis,

A1zheimerovej ischémie, demencieA1zheimer's ischemia, dementia

Alzheimerovho typu, mierneho choroby, senilnej zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, .s vekom schopnosti, vracania, sa postupne kortikobazálnej pugilistica, Downovho syndrómu, zhoršujúcej rozpoznávacej j degenerácie, demencie myotonickej dystrofie,Alzheimer's type, mild disease, senile deterioration of cognitive ability, with age capability, vomiting, progressively corticobasal pugilist, Down syndrome, deteriorating cognitive degeneration, dementia of myotonic dystrophy,

Niemann-Pickovej choroby, Pickovej s komformačnými zmenami na supranukleárnej obrny, nižšej laterálnej choroby, priónovej choroby proteínoch, progresívnej sklerózy a subakútnej sklerotizujúcej panencefalitídy, pričom podanie zlúčeniny obecného vzorca 1 tento spôsob zahrnuje a antagonistu NMDA receptora, pričom kombinované množstvo zlúčeniny obecnéhoNiemann-Pick's disease, Pick's with conformational changes to supranuclear palsy, lower lateral disease, protein prion disease, progressive sclerosis and subacute sclerosing panencephalitis, the administration of a compound of Formula 1 comprising a NMDA receptor antagonist, wherein the combined amount of a compound of the formula

01-0037-03-Ma vzorca 1 a antagonistu NMDA receptora je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a antagonistu NNMDA receptora možno cicavcovi podávať v rovnakom časovom okamihu a/alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.01-0037-03-Ma of Formula 1 and an NMDA receptor antagonist is effective for treating said disease or condition. The compound of Formula 1 and the NNMDA receptor antagonist may be administered to the mammal at the same time and / or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie u cicavca, vrátane človeka, pričom tento prípravok spoločne obsahuje zlúčeninu obecného vzorca 1 a modulátor draslíkového kanálika v množstve účinnom pre liečbu uvedenej poruchy a farmaceutický prijateľný nosič.The invention also provides a pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition selected from stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple infarction-induced dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia in a mammal, including a human, comprising the compound of Formula 1. and a potassium channel modulator in an amount effective to treat said disorder and a pharmaceutically acceptable carrier.

Vynález ďalej poskytuje spôsob liečby u cicavca, vrátane človeka, choroby alebo stavu zvolených z mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poranenia mozgu, demencie vyvolanej násobným infarktom, epilepsie, bolesti, Alzheimerovej choroby a senilnej demencie, pričom tento spôsob zahrnuje podanie zlúčeniny obecného vzorca a modulátora draslíkového kanálika, pričom kombinované množstva zlúčeniny obecného vzorca 1 a modulátora draslíkového kanálika je účinné pre liečbu uvedenej choroby alebo stavu. Zlúčeninu obecného vzorca 1 a modulátor draslíkového kanálika možno cicavcovi podávať súčasne v rovnakom časovom okamihu alebo v rôznych časových okamihoch. Okrem toho ich možno spoločne podávať v jedinom farmaceutickom prípravku alebo v samostatných farmaceutických prípravkoch.The invention further provides a method of treatment in a mammal, including a human, a disease or condition selected from stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple heart attack dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia, comprising administering a compound of formula and modulator wherein the combined amount of a compound of Formula 1 and a potassium channel modulator is effective for treating said disease or condition. The compound of formula 1 and the potassium channel modulator may be administered to the mammal at the same time or at different times. In addition, they may be co-administered in a single pharmaceutical formulation or in separate pharmaceutical preparations.

Výrazy liečba apod., označuje reverzný, oslabujúci alebo inhibujúci vývoj choroby alebo stavu, na ktoré sa tento výraz aplikuje alebo jedného alebo viacej príznakov týchto chorôbThe term treatment, etc., refers to reverse, debilitating or inhibiting the development of a disease or condition to which this term applies, or one or more symptoms of such diseases.

01-0037-03-Ma alebo stavov. Tieto výrazy, ako sú tu použité, taktiež zahrnujú, v závislosti od stavu pacienta, prevencie nástupu choroby alebo stavu alebo od príznakov, ktoré sú v súvise s chorobami alebo stavmi, vrátane redukcie závažnosti chorôb alebo stavov alebo príznakov, ktoré sú v súvise s chorobami alebo stavmi pred vypuknutím uvedenej choroby alebo stavu.01-0037-03-Ma or states. These terms as used herein also include, depending on the condition of the patient, preventing the onset of the disease or condition, or the symptoms associated with the diseases or conditions, including reducing the severity of the diseases or conditions or symptoms associated with the diseases. or conditions prior to the onset of said disease or condition.

Táto prevencia alebo redukcia pred vypuknutím označuje podanie zlúčeniny podľa vynálezu subjektu, ktorý nie je v okamžiku podania zasiahnutý chorobou alebo stavom. Výraz „prevencia taktiež zahrnuje prevenciu opakovaného vypuknutia chorôb alebo stavov alebo príznakov s nimi súvislých.This prevention or reduction prior to outbreak indicates administration of a compound of the invention to a subject that is not affected by the disease or condition at the time of administration. The term "prevention" also includes preventing the recurrence of diseases or conditions or symptoms associated therewith.

Výraz „abnormálny bunkový rast, ako je tu použitý, označuje bunkový rast, buď malígny (napr. pri rakovine) alebo benígny, t.j. nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napr. strata kontaktnej inhibície). Príklady benígnych proliferačných chorôb sú psoriáza, benígna prostatická hypertrofia, humánna papilóm vírus (APV) a restinóza.As used herein, the term "abnormal cell growth" refers to cell growth, either malignant (e.g., cancer) or benign, i. independent of normal regulatory mechanisms (e.g., loss of contact inhibition). Examples of benign proliferative diseases are psoriasis, benign prostatic hypertrophy, human papilloma virus (APV) and restinosis.

Výraz „neurodegeneratívne choroby a stavy, ako je tu použitý a ak nie je označené inak, označuje choroby a stavy, ktoré sú v súvise s degeneráciou neurónov. Stavy a choroby, ktoré sú neurodegeneratívnej povahy, sú odborníkom v danom odbore obecne známe.The term "neurodegenerative diseases and conditions" as used herein, and unless otherwise indicated, refers to diseases and conditions associated with neuronal degeneration. Conditions and diseases that are of a neurodegenerative nature are generally known to those skilled in the art.

Definícia uvedená v súvislosti s chorobami a stavmi „ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie označuje choroby alebo stavy, ktoré sú spôsobené aspoň čiastočne neurotransmisiou dopamínu alebo choroby alebo stavy, ktoré smerujú k abnormálnej neurotransmisii dopamínu, takže sa podieľa na príznakoch alebo prejavoch chorobného stavu.A definition given in connection with diseases and conditions "whose treatment can be realized or supported by the conversion of dopamine-mediated neurotransmission refers to diseases or conditions that are caused at least in part by neurotransmission of dopamine or a disease or conditions that lead to abnormal dopamine neurotransmission so disease state.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Definícia uvedená v súvislosti s chorobami a stavmi „ktorých liečbu možno realizovať alebo podporiť znížením cdk5 aktivít označuje choroby alebo stavy, ktoré sú spôsobené aspoň čiastočne cdk5 aktivitou alebo choroby alebo stavy, ktoré vedú k abnormálnej cdk5 aktivite, ktorá sa podieľa na príznakoch alebo prejavoch chorôb alebo stavov.The definition given in relation to diseases and conditions "which can be treated or promoted by reducing cdk5 activities refers to diseases or conditions that are caused at least in part by cdk5 activity or diseases or conditions that result in abnormal cdk5 activity that is involved in disease symptoms or manifestations or states.

Výraz „množstvo účinné pre inhibíciu cdk5, ako je tu použitý, označuje množstvo zlúčeniny dostatočné pre naviazanie na enzým cdk5 s účinkom znižujúcim cdk5 aktivitu.As used herein, an "amount effective to inhibit cdk5" refers to an amount of a compound sufficient to bind to the cdk5 enzyme with a cdk5 activity-reducing effect.

Výraz množstvo účinné pre inhibíciu cdk2 aktivity, ako je tu použitý, označuje množstvo zlúčeniny dostatočné pre naviazaní na enzým cdk2 s účinkom znižujúcim cdk2 aktivitu.As used herein, an amount effective to inhibit cdk2 activity refers to an amount of a compound sufficient to bind to the cdk2 enzyme with a cdk2 activity-reducing effect.

Zlúčeniny vyššie uvedeného obecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľné soli možno pripraviť podľa nasledujúcich reakčných schém a sprievodnej diskusie. Ak nie je naznačené inak majú R1, R2, R3 a R4 vyššie definované významy. „Prot reprezentuje ochrannú skupinu.Compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may be prepared according to the following reaction schemes and accompanying discussion. Unless indicated otherwise, are R 1, R 2, R 3 and R 4 are as defined above. 'Prot represents a protecting group.

Izolácia a purifikácia produktov sa uskutočňuje štandardnými postupmi, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe.The isolation and purification of the products is carried out by standard procedures known to those skilled in the art.

Výraz „reakčne inertné rozpúšťadlo, ako je tu použitý, označuje systém rozpúšťadiel, ktorého zložky nereagujú s východzími materiálmi, reakčnými činidlami alebo medziproduktmi spôsobom, ktorý nežiadúcim spôsobom ovplyvňuje výťažok požadovaného produktu.As used herein, the term "reaction-inert solvent" refers to a solvent system whose components do not react with the starting materials, reagents or intermediates in a manner that adversely affects the yield of the desired product.

Počas ktorejkolvek z nasledujúcich syntetických sekvencii môže byť nutné a/alebo žiadúce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ľubovoľnej z uvažovaných molekúl. Toho možnoDuring any of the following synthetic sequences, it may be necessary and / or desirable to protect sensitive or reactive groups on any of the molecules considered. Maybe

01-0037-03-Ma dosiahnuť použitím bežných ochranných skupín, akými sú napríklad skupiny popísané v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; a T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 1999.01-0037-03-Ma be achieved using conventional protecting groups such as those described in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; and T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., 1999.

Reakčná schéma 1 ilustruje obecné metódy vhodné pre prípravu zlúčenín obecného vzorca 1, kde R3 znamená - (CR10R11) n-, -C(=O)NR9-, -C(=0)0- alebo -C (=0) (CR1OR1X) n- .Reaction Scheme 1 illustrates general methods suitable for the preparation of compounds of Formula 1 wherein R 3 is - (CR 10 R 11 ) n -, -C (= O) NR 9 -, -C (= O) O-, or -C ( = 0) (CR 10 R 1X ) n -.

Ošetrenie roztoku suspenzie chloridu horečnatého v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrilu, dietyléteru alebo tetrahydrofuránu, pri reakčnej teplote od -20 °C do +40 °C, výhodne od približne -5 °C do +21 °C, trialkylamínovou bázou, pričom výhodný je trietylamín alebo diizopropyletylamín, v prítomnosti alkylkyanoacetátu a v prítomnosti halogenidu kyseliny obecného vzorca 2, pričom výhodné sú chloridy kyseliny, poskytne medziprodukt 3a, alkylester kyseliny 2kyano-3-alkyl-3-oxopropiónovej. Výhodným alkylkyanoacetátom je etylkyanoacetát. Hydrolýzu a dekarboxyláciu medziproduktu 3a na zlúčeninu 3 možno realizovať vystavením medziproduktu 3a pôsobeniu vody v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v dimetylsulfoxide, pri teplote od približne 21 °C do 200 °C, výhodne od približne 100 °C do 118 °C.Treatment of a solution of a suspension of magnesium chloride in a reaction inert solvent, preferably acetonitrile, diethyl ether or tetrahydrofuran, at a reaction temperature of from -20 ° C to +40 ° C, preferably from about -5 ° C to +21 ° C, with a trialkylamine base, triethylamine or diisopropylethylamine, in the presence of an alkyl cyanoacetate and in the presence of an acid halide of formula 2, wherein the acid chlorides are preferred, provides intermediate 3a, an alkyl ester of 2-cyano-3-alkyl-3-oxopropionic acid. A preferred alkyl cyanoacetate is ethyl cyanoacetate. Hydrolysis and decarboxylation of intermediate 3a to compound 3 can be accomplished by exposure of intermediate 3a to water in a reaction inert solvent, preferably dimethylsulfoxide, at a temperature of about 21 ° C to 200 ° C, preferably about 100 ° C to 118 ° C.

Reakcia zlúčeniny 3 v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad nižší alkohol, v prítomnosti hydrazínu pri reakčnej teplote od približne 0 °C do približne 150 °C, pričom teplota od približne 70 °C do približne 85 °C je výhodná, poskytuje odpovedajúci produkt 4. Použitým hydrazínom môže byť bezvodný hydrazín alebo hydrazín vo forme hydrátu alebo Nalkylhydrazín alebo N-acylhydrazín. Výhodné sú bezvodný hydrazín alebo alkylhydrazín, napríklad 4metoxybenzylhydrazin.Reaction of compound 3 in a reaction-inert solvent such as a lower alcohol in the presence of hydrazine at a reaction temperature of from about 0 ° C to about 150 ° C, with a temperature of about 70 ° C to about 85 ° C preferred, provides the corresponding product 4 The hydrazine used may be anhydrous hydrazine or hydrazine in the form of a hydrate or Nalkylhydrazine or N-acylhydrazine. Anhydrous hydrazine or alkylhydrazine, for example 4-methoxybenzylhydrazine, is preferred.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Reakcia zlúčeniny 4 s arylhalogenidom alebo heteroarylhalogenidom za vzniku medziproduktu obecného vzorca 5, kde R3 znamená - (CR10Rri) o- (väzba) , možno realizovať reakciou zlúčeniny 4 v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 100 °C do približne 110 °C, v prítomnosti paládiového katalyzátora, bázy, výhodne uhličitanu cézneho alebo terc.butoxidu sodného alebo draselného, ligandu, pričom výhodnými ligandmi sú 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 binaftylová skupina, 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylová skupina a 2-(ditert.butylfosfino)bifenylová skupina a v prítomnosti vhodného arylhalogenidu alebo heteroarylhalogenidu, pričom výhodné sú arylbromidy alebo arylchloridy a heteroarylbromidy alebo heteroarylchloridy. Kovovým katalyzátorom môžu byť paládiové druhy, napríklad paládiumchlorid, paládiumacetát, dichlórbis(acetonitril)paládium alebo jeho deriváty, pričom výhodný je paládiumacetát. K odstránení ochrannej skupiny z medziproduktu 5 možno použiť reakciu zlúčeniny 5 v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne metylénchloridu alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, ktorou je výhodne kyselina trifluóroctová, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C. Týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina la, kde R3 reprezentuje väzbu a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.The reaction of 4 with an aryl halide or heteroaryl halide to form an intermediate of formula 5, wherein R 3 is - (CR 10 R R) a - (a bond), may be realized by reaction of 4 in a reaction inert solvent, preferably toluene at a reaction temperature from about 21 ° C to about 150 ° C, preferably from about 100 ° C to about 110 ° C, in the presence of a palladium catalyst, a base, preferably cesium carbonate or sodium or potassium tert-butoxide, a ligand, with preferred ligands being 2,2'- bis (diphenylphosphino) -1,1-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and 2- (ditert-butylphosphino) biphenyl and in the presence of a suitable aryl halide or heteroaryl halide, arylbromides or aryl chlorides and heteroarylbromides or heteroaryl chlorides being preferred. The metal catalyst may be palladium species, for example palladium chloride, palladium acetate, dichlorobis (acetonitrile) palladium or derivatives thereof, palladium acetate being preferred. Reaction of compound 5 in a reaction-inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, which is preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of from about 20 ° C to about 100 ° C, preferably from about 65 ° C to about 75 ° C. In this way, compound 1a is prepared wherein R 3 represents a bond and R 4 is as defined above for the compounds of formula (1).

Reakciu zlúčeniny obecného vzorca vedúcu k vzniku Nacylového derivátu obecného vzorca 6 (kde R3 znamenáReaction of a compound of formula to form a Nacyl derivative of formula 6 (wherein R 3 is a

C (=0) (CR10Rn)n-) možno uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne metylénchloride, pyridíne, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, v prítomhosti chloridu kyseliny CIC (=0 (CH2) nR4, anhydridu alebo aktivovaného derivátu XC (=0) (CH2)nR4/ kde X reprezentuje kyseliny R4 (CH2) nC (=0) ) 2O karboxylovej kyseliny aktivačnú skupinu, a vC (= O) (CR 10 R n ) n -) may be carried out in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride, pyridine, tetrahydrofuran or diethyl ether, in the presence of CIC (= O (CH 2 ) n R 4 , anhydride or activated derivative) XC (= O) (CH 2 ) n R 4 / where X represents R 4 (CH 2 ) n C (= O) 2 O carboxylic acid activating group, av

01-0037-03-Ma prítomnosti amínu, akým je napríklad trietylamín alebo diizopropyletylamín, pričom výhodnou kombináciou sú anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej a trietylamín, pri teplote od približne -78 °C do približne +40 °C. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny možno pripraviť z karboxylovej kyseliny a známeho aktivačného reakčného činidla, akým sú napríklad polymérom nesené väzobné činidlá alebo väzobné činidlá, akými sú napríklad, dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazol, anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej, alkylchlórformiát, chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej, benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát alebo ľubovoľné ďalšie aktivačné reakčné činidlo, napríklad v literatúre uvádzané štandardné reakčné činidlá. Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny obecného vzorca 6 možno realizovať reakciou zlúčeniny obecného vzorca 6 v reakčne inertnom rozpúšťadle, pričom výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, pričom výhodná je kyselina trifluóroctová, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C. Týmto spôsobom sa získa produkt obecného vzorca lb, kde R1 reprezentuje -C(=O) (CR10R11)n- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.01-0037-03-Ma in the presence of an amine such as triethylamine or diisopropylethylamine, a preferred combination being tripropylphosphonic anhydride and triethylamine, at a temperature of about -78 ° C to about +40 ° C. The activated carboxylic acid derivative may be prepared from a carboxylic acid and a known activating reagent, such as a polymer-supported binding agent or binding agents, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, tripropylphosphonic anhydride, alkyl chloroformate, bis (2-oxo-2-oxo) chloride oxazolidinyl) phosphine, benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or any other activating reagent, for example standard reagents reported in the literature. Deprotection of the compound of Formula 6 can be accomplished by reacting the compound of Formula 6 in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of about 20 ° C to about 100 ° C, preferably from about 65 ° C to about 75 ° C. In this way a product of formula 1b is obtained, wherein R 1 represents -C (= O) (CR 10 R 11 ) n - and R 4 is as defined above for compounds of formula 1.

Alternatívne možno na amin obecného vzorca 4 pôsobiť bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2,6-lutidín a alkylchlórformiátom, arylchlórformiátom alebo heteroarylchlórformiátom CIC(=0) OR4 (výhodnou kombináciou sú diizopropyletylamín a aryl- alebo heteroarylchlórformiát) pri teplote od približne -78 °C do približne +40 °C, za vzniku medziproduktu, kde R3 znamená -C(=0)0- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.Alternatively, the amine of formula 4 can be treated with a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or 2,6-lutidine and an alkyl chloroformate, aryl chloroformate or heteroaryl chloroformate CIC (= O) OR 4 (a preferred combination is diisopropylethylamine and aryl- or aryl- or aryl-) from about -78 ° C to about +40 ° C, to form an intermediate wherein R 3 is -C (= O) O- and R 4 is as defined above for compounds of Formula 1.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Odstránenie ochrannej skupiny z tohoto medziproduktu možno dosiahnuť popísaným spôsobom, t.j.Removal of the protecting group from this intermediate can be accomplished as described above, i.e., by the method described above.

v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloridu alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C. Týmto spôsobom sa získa karbamátová zlúčenina obecného vzorca 1, kde R3 znamená -C (=0)0- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of from about 20 ° C to about 100 ° C, preferably from about 65 ° C to about 75 ° C. In this way a carbamate compound of formula 1 is obtained, wherein R 3 is -C (= O) O- and R 4 is as defined above for compounds of formula 1.

Následné spracovanie karbamátu obecného vzorca 1 pripraveného podlá bezprostredne predchádzajúceho odseku primárnym alebo sekundárnym aminom v rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, výhodne 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi približne 40 °C a približne 90 °C, výhodne približne 70 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový produkt obecného vzorca 1, kde R1 znamená -C(=O)NR9- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.Subsequent treatment of the carbamate of formula 1 prepared according to the immediately preceding paragraph with a primary or secondary amine in a solvent such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, preferably a 1: 1 mixture of dioxane and dimethylformamide, at a temperature between about 40 ° C and about 90 ° C, preferably about 70 ° C, provides the corresponding urea product of Formula 1 wherein R 1 is -C (= O) NR 9 - and R 4 is as defined above for compounds of Formula 1.

Zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R3 znamená- (CR10R1:l) (i_3)-, možno stanoviť z medziproduktov obecného vzorca 4 reakciou s oxoskupinou (aldehydom alebo ketónom) v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, tetrahydrofuráne alebo metanole, pri reakčnej teplote od približne 0 °C do približne 110 °C, výhodne približne 21 °C, v prítomnosti redukčného činidla, pričom výhodným redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítny, čim sa získa medziprodukt obecného vzorca 6, kde R1 znamená - (CR1ORU) (i-3)-. Odstránenie ochrannej skupiny z tohto medziproduktu obecného vzorca 6 možno dosiahnuť popísaným spôsobom, t.j. v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v kyseline trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20Compounds of formula 1 wherein R 3 is - (CR 10 R 1: 1 ) (1-3) - can be determined from intermediates of formula 4 by reaction with an oxo group (aldehyde or ketone) in a reaction inert solvent, preferably toluene, tetrahydrofuran or methanol , at a reaction temperature of from about 0 ° C to about 110 ° C, preferably about 21 ° C, in the presence of a reducing agent, wherein the preferred reducing agent is sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride to provide an intermediate of formula 6 wherein R 1 is - (CR @ 1 O R U) (i-3) -. Deprotection of this intermediate of formula (6) can be achieved as described above, ie in a reaction-inert solvent, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of from about 20 ° C.

01-003 7-03-Ma °C do približne 100 °C, približne 75 °C.01-003 7-03-Ma ° C to about 100 ° C, about 75 ° C.

výhodne od približne 65 °C dopreferably from about 65 ° C to

Reakčná schéma 1Reaction scheme 1

Reakčná schéma 2 ilustruje alternatívny spôsob vhodný pre prípravu zlúčeniny obecného vzorca 1. Spôsob schematicky znázornený v reakčnej schéme 2 je výhodný, pokial R4 znamená elektrónovo deficitnú arylovú skupinu, akou je napríklad 4nitrofenylová skupina, alebo elektrónovo deficitnú heteroarylovú skupinu. Reakcia ketónu majúceho obecný vzorec 8, kde R1 a R2 majú vyššie definované významy pre zlúčeniny obecného vzorca 1, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, pri reakčnej teplote odReaction Scheme 2 illustrates an alternative method suitable for the preparation of a compound of Formula 1. The process schematically shown in Reaction Scheme 2 is preferred when R 4 represents an electron deficient aryl group such as a 4-nitrophenyl group or an electron deficient heteroaryl group. Reaction of a ketone having the formula (8), wherein R 1 and R 2 are as defined above for the compounds of formula (1), in a reaction inert solvent, preferably tetrahydrofuran or diethyl ether, at a reaction temperature of

01-0037-03-Ma približne -116 °C do približne 50 °C výhodne pri približne -78 °C až približne -65 °C, v prítomnosti bázy, výhodne bránenej amínovej bázy, a taktiež v prítomnosti izotiokyanátu obecného vzorca 9, kde R3 znamená väzba- (-(CR1^11) 0~) a R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 10. Príklady bránených amínových báz zahrnujú diizopropylamid lítny, bis(trimetylsilyl)amid draselný, bis(trimetylsilyl)amid lítny a ďalšie štandardné reakčné činidlá popísané v literatúre. Ošetrenie zlúčeniny obecného vzorca 10 v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom alkohole, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny octovej, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 100 °C výhodne od približne 75 °C do približne 85 °C, a v prítomnosti hydrazínu, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca la, kde R3 znamená väzbu a R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.01-0037-03-Ma about -116 ° C to about 50 ° C preferably at about -78 ° C to about -65 ° C, in the presence of a base, preferably a hindered amine base, and also in the presence of an isothiocyanate of formula 9, wherein R 3 is a bond - (- (CR 1 4 11 ) 0 -) and R 4 is an aryl or heteroaryl group, providing a compound of formula 10. Examples of hindered amine bases include lithium diisopropylamide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, bis (trimethylsilyl) lithium amide and other standard reagents described in the literature. Treatment of a compound of Formula 10 in a reaction inert solvent, preferably a lower alcohol, in the presence of an acid, preferably acetic acid, at a reaction temperature of from about 21 ° C to about 100 ° C preferably from about 75 ° C to about 85 ° C, and hydrazine, provides a compound of formula Ia wherein R 3 is a bond and R 4 is an aryl or heteroaryl group.

Syntéza zlúčenín obecného vzorca 1, kde je R1 substituovaný jedným alebo viacej substituentmi R5, je taktiež schematicky znázornená v reakčnej schéme 2. Reakcia zlúčeniny obecného vzorca 10 v reakčne inertnom rozpúšťadle, akými sú napríklad nižšie alkoholy, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny octovej, taktiež v prítomnosti hydrazínu, pri reakčnej teplote približne 0 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 75 °C do približne 85 °C, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 10a (kde R3 znamená väzbu, R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, R1 má vyššie definovaný význam a R5 znamená chránenú oxoskupinu (acetál alebo ketál).The synthesis of compounds of formula 1 wherein R 1 is substituted with one or more substituents R 5 is also shown schematically in reaction scheme 2. Reaction of a compound of formula 10 in a reaction inert solvent such as lower alcohols in the presence of an acid, preferably acetic acid also in the presence of hydrazine, at a reaction temperature of about 0 ° C to about 150 ° C, preferably from about 75 ° C to about 85 ° C, provides a compound of formula 10a (wherein R 3 is a bond, R 4 is an aryl group or heteroaryl R 1 is as defined above and R 5 is a protected oxo group (acetal or ketal).

Výhodnými hydrazínmni sú alkylhydrazíny, napríklad 4metoxybenzylhydrazín alebo terc.butylhydrazín.Preferred hydrazine are alkylhydrazines, for example 4-methoxybenzylhydrazine or tert-butylhydrazine.

Ochranu oxoskupiny R5 možno realizovať za použitia známych podmienok, ktoré možno nájsť v literatúre. Napríklad,.The protection of the oxo group R 5 can be carried out using known conditions which can be found in the literature. For example,.

01-003 7-03-Ma spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 10a v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom ketóne, napríklad v acetóne, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej, monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej alebo pyridínium-ptoluénsulfonátu, pri teplote od približne izbovej teploty do približne 80 °C, výhodne približne pri 75 °C, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 10b, kde R5 znamená oxo(karbonyl)skupinu, R1 má vyššie definovaný význam, R3 znamená väzbu a R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.Treating the compound of formula 10a in a reaction inert solvent, preferably a lower ketone, for example acetone, in the presence of an acid, preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid monohydrate or pyridinium p-toluenesulfonate, at a temperature of about room temperature temperatures up to about 80 ° C, preferably at about 75 ° C, provides a compound of formula 10b wherein R 5 is oxo (carbonyl), R 1 is as defined above, R 3 is a bond, and R 4 is an aryl or heteroaryl group .

Redukciu oxoskupiny, ktorá vedie k získaniu alkoholu (R5 znamená -OH) možno realizovať za použitia známych chemických reakcií. Alternatívne možno na oxoskupinu zlúčeniny obecného vzorce 10b pôsobiť amínom, a to primárnym alebo sekundárnym, pričom výhodným amínom je alkylamín, napríklad 4metoxybenzylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo tetrahydrofuráne, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 70 °C do približne 110 °C. Po spotrebe zlúčeniny obecného vzorca 10b, spravidla počas 12hodinové periódy, sa reakčná zmes ochladí na teplotu približne 21 °C až približne 50 °C a pridá sa redukčné činidlo, pričom výhodným redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítne. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina obecného vzorca 10c, kde má R1 vyššie definovaný význam, R3 znamená väzbu, R4 znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu a R5 znamená -NR7R8. Reakciu zlúčeniny obecného vzorca 10c poskytujúcu N-acylové deriváty obecného vzorca lOd, kde R5 znamená -NR7C(=O)R, možno uskutočňovať v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride, pyridíne, tetrahydrofuráne a dietyléteri, v prítomnosti alkylchlórformiátu, chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny alebo aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny, pri teploteReduction of the oxo group to yield the alcohol (R 5 is -OH) can be accomplished using known chemical reactions. Alternatively, the oxo group of 10b may be treated with an amine, either primary or secondary, with the preferred amine being an alkylamine such as 4-methoxybenzylamine in a reaction inert solvent, preferably toluene or tetrahydrofuran, at a reaction temperature of about 21 ° C to about 150 ° C. preferably from about 70 ° C to about 110 ° C. After consumption of the compound of formula 10b, typically over a 12 hour period, the reaction mixture is cooled to about 21 ° C to about 50 ° C and a reducing agent is added, with the preferred reducing agent being sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride. In this way, a compound of formula 10c, wherein R 1 is as defined above, R 3 is a bond, R 4 is an aryl or heteroaryl group, and R 5 is -NR 7 R 8, is thus obtained . The reaction of a compound of formula 10c to give N-acyl derivatives of formula 10d, wherein R 5 is -NR 7 C (= O) R, can be carried out in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride, pyridine, tetrahydrofuran and diethyl ether, in the presence of alkyl chloroformate, chloride acid, acid anhydride or activated carboxylic acid derivative, at a temperature of

01-0037-03-Ma od -78 °C do 40 °C. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny sa pripraví z karboxylovej kyseliny a známeho aktivačného reakčného činidla, akými sú napríklad polymérom nesené väzobné činidlá alebo alternatívne dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimidazo1, anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej, alkylchlórformiát, chlorid kyseliny bis(oxo-3-oxazolidinyl) fosfínovej, benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexánfluórfosfát alebo ľubovoľné ďalšie z literatúry známe štandardné reakčné činidlo, v prítomnosti trialkylaminu, akým sú napríklad trietylamin alebo diizopropyletylamin, pričom výhodnou kombináciou sú anhydrid kyseliny tripropylfosfónovej a trietylamin.01-0037-03-Ma from -78 ° C to 40 ° C. The activated carboxylic acid derivative is prepared from a carboxylic acid and a known activating reagent such as a polymer-supported coupling agent or alternatively dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, tripropylphosphonic anhydride, alkyl chloroformate, bis (oxo-3-oxazolidolyl) benzoic acid chloride. yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexane fluorophosphate or any other standard reagent known in the literature, in the presence of a trialkylamine such as triethylamine or diisopropylethylamine, a preferred combination of tripropylphosphonic anhydride and triethylamine.

Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín obecného vzorca 10b, 10c alebo lOd možno realizovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca 1, napríklad lc, ako je to znázornené v reakčnej schéme 2.Deprotection of compounds of formula 10b, 10c or 10d may be accomplished by reaction in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of about 20 ° C to about 100 ° C. preferably from about 65 ° C to about 75 ° C, to give the corresponding compound of Formula 1, for example 1c, as shown in Reaction Scheme 2.

Reakčná schéma 2Reaction scheme 2

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Reakčná schéma 3 ilustruje alternatívny spôsob vhodný pre prípravu zlúčenín obecného vzorca 1. Tento spôsob schematicky znázornený v reakčnej schéme 3 je výhodný, pokiaľ je R1 substituovaný R5 zvoleným z -NR7R8, -NR4C (=0) R8, -NR7C (=0) NR8R9, -NR7S (=0) 2R8, -NR7S (=0) 2NR8R9, C(=0)R7, -C(=0)0R7 a -C(=O)NR7R8.Reaction Scheme 3 illustrates an alternative process suitable for the preparation of compounds of Formula 1. This scheme schematically shown in Reaction Scheme 3 is preferred when R 1 is substituted with R 5 selected from -NR 7 R 8 , -NR 4 C (= O) R 8 , -NR 7 C (= O) NR 8 R 9 , -NR 7 S (= O) 2 R 8 , -NR 7 S (= O) 2 NR 8 R 9 , C (= O) R 7 , -C (= O) OR 7 and -C (= O) NR 7 R 8 .

Pokiaľ ide o reakčnú schému 3, reakcia organolítnej bázy, výhodne N-butyllítia, sek.butyllítia, fenyllítia alebo tert.butyllítia, pri reakčnej teplote od približne -116 °C do približne 50 °C, výhodne od približne -78 °C do približne 45 °C, v reakčne inertnom rozpúšťadle, najmä v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, v prítomnosti alkylnitrilu, výhodne acetonitrilu, a v prítomnosti estéru obecného vzorca 11, kde R1 má vyššie definovaný význam a R5 znamená chránenú oxoskupinu (najmä ketál alebo acetál) alebo má R5 vyššie definovaný význam, poskytne zlúčeninu obecného vzorca 3b, kde má R5 rovnaký význam ako v zlúčenine obecného vzorca 11.Referring to Reaction Scheme 3, the reaction of an organolithium base, preferably N-butyllithium, sec-butyllithium, phenyllithium or tert-butyllithium, at a reaction temperature of from about -116 ° C to about 50 ° C, preferably from about -78 ° C to about 45 ° C, in a reaction-inert solvent, in particular tetrahydrofuran or diethyl ether, in the presence of an alkylnitrile, preferably acetonitrile, and in the presence of an ester of formula 11 wherein R 1 is as defined above and R 5 is a protected oxo group (especially ketal or acetal) or R 5, as defined above, provides a compound of formula 3b wherein R 5 has the same meaning as in the compound of formula 11.

Spracovanie zlúčeniny obecného vzorca 3b na zlúčeninu obecného vzorca ld alebo obecného vzorce le, kde R1 znamená a R5 má rovnaký význam ako vo zlúčenine obecného vzorcaTreatment of a compound of Formula 3b to a compound of Formula 1d or Formula Ie, wherein R 1 is and R 5 has the same meaning as in the compound of Formula

11, možno realizovať spôsobom popísaným v reakčnej schéme11, may be carried out as described in the reaction scheme

1. Pokiaľ1. If

R5 znamená chránenú oxoskupinu, potom možno konverziu takejto skupiny na karbonylovú skupinu realizovať v rovnakom okamihu ako odstránenie ochrannej skupiny z pyrazolového dusíka.R 5 represents a protected oxo group, then the conversion of such a group to a carbonyl group can be carried out at the same time as the deprotection of the pyrazole nitrogen.

Alternatívne možno na amín obecného vzorca 4a pôsobiť bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín alebo 2,6-lutidín, a chlórformiátom CIC(=0)OR4 (výhodnou kombináciou je diizopropyletylamín a aryl alebo heteroarylchlórformiát) spôsobom podrobne popísaným v súvise s reakčnou schémou 1 za vzniku karbamátového medziproduktu 7a, kde R3 znamená -C(=0)0- a R4 má vyššie definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1.Alternatively, the amine of formula 4a can be treated with a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or 2,6-lutidine, and the chloroformate CIC (= O) OR 4 (a preferred combination is diisopropylethylamine and aryl or heteroaryl chloroformate) as described in detail below. by Scheme 1 to form carbamate intermediate 7a, wherein R 3 is -C (= O) O- and R 4 is as defined above for compounds of Formula 1.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Následné ošetrenie zlúčeniny obecného vzorca 7a pripravenej podlá bezprostredne predchádzajúceho odseku primárnym alebo sekundárnym arninom v rozpúšťadle, akými sú napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pričom výhodná je 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi približne 40 °C a približne 90 °C, výhodne približne 70 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový meddziprodukt 7b, kde R1 znamená -C(=O)NR9- a R4 má vyššie medziprodukt 7b, definovaný význam pre zlúčeniny obecného vzorca 1. Medziprodukt obecného vzorca 7c, kde R3 znamená - (CR10R11) (i-3j— možno pripraviť z medziproduktu obecného vzorca 4a reakciou zlúčeniny obecného vzorce 4a s oxoskupinou (aldehydom alebo ketónom) v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, tetrahydrofuráne alebo metanole pri reakčnej teplote od približne 0 °C do približne 110 °C, výhodne pri približne 21 °C, v prítomnosti redukčného činidla, pričom výhodným redukčným činidlom je triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítny, za vzniku medziproduktu obecného vzorca 6a, kde R3 znamená - (CR10Ri:l) (i-3)-· Odstránenie ochrannej skupiny z tohoto medziproduktu 6a možno dosiahnuť popísaným spôsobom, t. j. v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v kyseline trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C.Subsequent treatment of a compound of formula 7a prepared according to the immediately preceding paragraph with a primary or secondary arine in a solvent such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, with a 1: 1 mixture of dioxane and dimethylformamide at a temperature between about 40 ° C and about 90 ° C , preferably about 70 ° C, provides the corresponding urea intermediate 7b wherein R 1 is -C (= O) NR 9 - and R 4 has the above intermediate 7b as defined for compounds of formula 1. The intermediate of formula 7c wherein R 3 means - (CR 10 R 11 ) (1-3 ) - can be prepared from an intermediate of formula 4a by reacting a compound of formula 4a with an oxo group (aldehyde or ketone) in a reaction inert solvent, preferably toluene, tetrahydrofuran or methanol at a reaction temperature of about 0 ° C to about 110 ° C, preferably at about 21 ° C, in the presence of a reducing agent, e.g. a preferred reducing agent is sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride to form an intermediate of formula 6a wherein R 3 is - (CR 10 R 1: 1 ) (i- 3 ) - · Deprotection of this intermediate 6a can be achieved as described above, ie in a reaction inert solvent, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of from about 20 ° C to about 100 ° C, preferably from about 65 ° C to about 75 ° C.

Medziprodukty obecného vzorca 5a, 6a, 7a, 7b alebo 7c možno taktiež previesť na ďalšie zlúčeniny podlá vynálezu spôsobom, ktorý je schematicky znázornený v reakčnej schéme 3. Reakčná schéma 3 ukazuje použitie zlúčenín obecného vzorca 5a (kde R3 znamená väzbu) a 6a (kde R3 znamená -C (=0 (R1OR1:L) n _) ako reakčných činidiel, jednako len rovnakú chémiu možno aplikovať na medziprodukty obecných vzorcov 7a, 7b alebo 7c za vzniku analogických produktov. Pokiaľ ide o reakčnú schému 3, potom platí, že pokiaľ R5 v 5a a 6a znamená chránenú oxo(karbonylovú)Intermediates of formula 5a, 6a, 7a, 7b or 7c can also be converted to other compounds of the invention in a manner shown schematically in Reaction Scheme 3. Reaction Scheme 3 illustrates the use of compounds of Formula 5a (where R 3 is a bond) and 6a ( where R 3 is -C (= O (R 10 R 1: L ) n - ) as reagents, however, the same chemistry can be applied to the intermediates of formulas 7a, 7b or 7c to give analogous products. then applies that if R 5 in 5a and 6a is a protected oxo (carbonyl)

01-0037-03-Ma skupinu (najmä acetál alebo ketál), potom možno odstránenie ochrannej skupiny najskôr realizovať za použitie známych reakčných podmienok, ktoré možno nájsť v literatúre. Ošetrenie zlúčeniny 5a alebo 6a (alebo 7a, 7b alebo 7c) , v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v nižšom ketóne, napríklad v acetóne, v prítomnosti kyseliny, výhodnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, monohydrát kyseliny ptoluénsultónovej, pyridínium-p-toluénsulfonátu, pri teplote pohybujúcej sa približne od izbovej teploty do približne 80 °C, výhodne pri približne 75 °C, poskytuje zlúčeninu obecného vzorca 12, kde R3 znamená väzbu alebo zlúčeninu obecného vzorca 15, kde R3 znamená -C (=0) (CR1^11) n- alebo, pokiaľ sa ako reakčné činidlá použijú zlúčeniny obecného vzorca 7a, 7b alebo 7c, potom sa získajú zlúčeniny analogické so zlúčeninami obecného vzorca 12 a 15, ale v ktorých R3 znamená -C(=0)0-, -C (=0)NR9- alebo - (CR10Rn) (i_3) -, v každom prípade R1 znamená oxo(karbonylovú) skupinu.01-0037-03-Ma (especially acetal or ketal), then the deprotection can first be carried out using known reaction conditions found in the literature. Treatment of compound 5a or 6a (or 7a, 7b or 7c), in a reaction inert solvent, preferably in a lower ketone, e.g. acetone, in the presence of an acid, preferred acids are hydrochloric acid, ptoluenesulfonic acid monohydrate, pyridinium p-toluenesulfonate at ranging from about room temperature to about 80 ° C, preferably at about 75 ° C, provides a compound of formula 12 wherein R 3 is a bond or a compound of formula 15 wherein R 3 is -C (= O) (CR 1 - ); 11 ) n- or, if reagents 7a, 7b or 7c are used as reagents, then compounds analogous to those of formulas 12 and 15 are obtained, but wherein R 3 is -C (= O) O-, - C (= 0) NR 9 - or - (CR 10 R n) (i_ 3) -, in each case R 1 is oxo (carbonyl) group.

Oxoskupina medziproduktov získaných podľa bezprostredne predchádzajúceho odseku, akými sú napríklad zlúčeniny obecného vzorca 12 a 15, možno uviesť do reakcie s amínom, a to primárnym alebo sekundárnym, pričom výhodnými amínmi sú alkylamín, napríkladThe oxo group of intermediates obtained according to the immediately preceding paragraph, such as compounds of formulas 12 and 15, can be reacted with an amine, either primary or secondary, with preferred amines being alkylamine, e.g.

4-metoxybenzylamín, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo tetrahydrofuráne, pri reakčnej teplote od približne 21 °C do približne 150 °C, výhodne od približne 70 °C do približne 110 °C. Po spotrebovaní zlúčenín obecného vzorca 12 alebo 15, spravidla počas 12hodinovej periódy, možno reakčnú zmes ochladiť na teplotu približne 21 °C až približne 50 °C a pridať redukčné činidlo. Výhodným redukčným činidlom sú triacetoxyborohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný a hydrid hlinitolítny. Táto reakcia poskytuje napríklad v prípade zlúčenín obecného vzorca 12 alebo 15 zlúčeninu obecného vzorca 13, kde R3 znamená väzbu, respektíve, zlúčeninu obecného vzorca 16, kde R3 znamená4-methoxybenzylamine, in a reaction inert solvent, preferably toluene or tetrahydrofuran, at a reaction temperature of from about 21 ° C to about 150 ° C, preferably from about 70 ° C to about 110 ° C. After consumption of the compounds of formula 12 or 15, typically over a 12-hour period, the reaction mixture can be cooled to a temperature of about 21 ° C to about 50 ° C and a reducing agent added. Preferred reducing agents are sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and lithium aluminum hydride. This reaction provides, for example, for compounds of formula 12 or 15, a compound of formula 13 wherein R 3 is a bond, respectively, a compound of formula 16 where R 3 is

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

-C (=0) (CR1ORU) η-, a v oboch prípadoch R5 znamená -NR7R8. Analogické zlúčeniny k zlúčeninám obecného vzorca 13 a 16, kde R5 znamená -NR7R8 a R3 znamená -C (=0)0-, -C(=O)NR9- alebo-C (= 0) (CR 1 O U R) η -, and in each case R 5 is -NR 7 R eighth Analogous to the compounds of formulas 13 and 16, wherein R 5 is -NR 7 R 8 and R 3 is -C (= O) O-, -C (= O) NR 9 - or

- (CR10Rn) (1-3)-, možno taktiež pripraviť za použitia medziproduktov analogických s vyššie popísanými zlúčeninami obecného vzorca 12 a 15. Reakcia zlúčeniny obecného vzorca 13 alebo 16 alebo analogických medziproduktov, ktorá má poskytnúť N-acylový derivát obecného vzorca 14 alebo 17 alebo N-acylový derivát ich analógu, v ktorom ale R3 znamená -C(=0)0-, -C(=0)NR9- alebo - (CR10R1;L) d-3)-, možno uskutočňovať ako reakciu zlúčeniny obecného vzorca 13 alebo 16 alebo analogických medziproduktov v reakčne inertnom rozpúšťadle; výhodne v metylénchloride, pyridíne, tetrahydrofuráne a dietyléteri, v prítomnosti chloridu kyseliny, anhydridu kyseliny alebo aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny, približne od -78 °C do približne 40 °C. Aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny možno pripraviť vyššie popísaným spôsobom.- (CR 10 R n) (1-3) -, can also be prepared using the intermediates analogous to those described above the compounds of formula 12 and 15, reaction of a compound of formula 13 or 16 or the analogous intermediates that provide the N-acyl derivatives of of formula 14 or 17, or an N-acyl derivative thereof, but wherein R 3 is -C (= O) O-, -C (= O) NR 9 - or - (CR 10 R 1; L ) d-3) may be carried out as a reaction of a compound of formula 13 or 16 or analogous intermediates in a reaction inert solvent; preferably in methylene chloride, pyridine, tetrahydrofuran and diethyl ether, in the presence of an acid chloride, an acid anhydride or an activated carboxylic acid derivative, from about -78 ° C to about 40 ° C. The activated carboxylic acid derivative may be prepared as described above.

Alternatívne možno na amín obecného vzorca 16 alebo 13 alebo na ich analogické medziprodukty pôsobiť bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2, 6lutidín a alkylchlórformiát, arylchlórformiát alebo heteroarylchlórformiát C1C(=O)2R7 (výhodnú kombináciu predstavujú diizopropyletylamín a chlórformiáty), pri teplote približne od -78 °C do približne 40 °C, výhodne od približne -78 °C do približne -40 °C, za vzniku zlúčenín obecného vzorca 1, kde R5-NR7C(=0)OR8. Následné ošetrenie karbamátu obecného vzorca 1 primárnym alebo sekundárnym amínom v rozpúšťadle, akým je napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, pričom výhodná je 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi 40 °C a 90 °C, výhodne pri 7 0 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový medziprodukt, kde R5 znamená -NR7 C (=O)NR8R9.Alternatively, the amine of formula 16 or 13 or analogous intermediates thereof may be treated with a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or 2,6lutidine and alkyl chloroformate, aryl chloroformate or heteroaryl chloroformate C1C (= O) 2 R 7 (a preferred combination of diisopropylethylamines is diisopropylethylamine). ), at a temperature from about -78 ° C to about 40 ° C, preferably from about -78 ° C to about -40 ° C, to provide compounds of formula 1 wherein R 5 -NR 7 C (= O) OR 8 . Subsequent treatment of the carbamate of formula I with a primary or secondary amine in a solvent such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, a 1: 1 mixture of dioxane and dimethylformamide at a temperature between 40 ° C and 90 ° C, preferably at 70 ° C is preferred. provides the corresponding urea intermediate wherein R 5 is -NR 7 C (= O) NR 8 R 9 .

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín obecného vzorca 12, 13, 14, 15, 16 alebo 17 alebo ich ľubovoľného vyššie popísaného analógu, kde je R3 a/alebo R5 namiesto -0(=0)0-, -C(=O)NR9-, - (CR10R1;lj (1-3)-, možno realizovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, za vzniku príslušných zlúčenín obecného vzorca 1, napríklad zlúčeniny obecného vzorca lc, kde R3 znamená väzbu a R5 znamená -NR7C(=O)R8 alebo zlúčeniny obecného vzorca lf, kde R3 znamená -C(=0) (CR10Ru)n- a R5 znamená -NR7C(=O)R8.Removal of a protecting group from compounds of formula 12, 13, 14, 15, 16, or 17 or any analogue thereof as described above, wherein R 3 and / or R 5 is instead of -O (= O) O-, -C (= O) NR 9 -, - (CR 10 R 1; 1 j (1-3) -) may be carried out by reaction in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of about 20 ° C to about 100 ° C, preferably from about 65 ° C to about 75 ° C, to give the corresponding compounds of formula 1, for example a compound of formula 1c, wherein R 3 is a bond and R 5 is -NR 7 C (= O ) R 8 or a compound of formula lf, wherein R 3 is -C (= 0) (CR 10 R u) n -, and R 5 is -NR 7 C (= O) R eighth

Reakčná schéma 3Reaction scheme 3

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Reakčné schémy 4 a 5 ilustrujú výhodný spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorce 1, kde R1 je prípadne substituovaný OR7 alebo R7. Prípravu medziproduktov obecného vzorca 12 a 15 možno realizovať spôsobom popísaným v reakčnej schéme 3.Reaction Schemes 4 and 5 illustrate a preferred method of preparing compounds of Formula 1 wherein R 1 is optionally substituted with OR 7 or R 7 . The preparation of intermediates 12 and 15 can be carried out as described in Reaction Scheme 3.

R3 v medziprodukte obecného vzorca 12 znamená väzbu a R3 v medziprodukte obecného vzorca 15 znamená -C (=0) - (CR10R11) nTaktiež medziprodukty analogické so zlúčeninami obecnéhoR 3 in intermediate 12 is a bond and R 3 in intermediate 15 is -C (= O) - (CR 10 R 11 ) n Also intermediates analogous to compounds of the formula

01-0037-03-Ma vzorca 12 a 15, v ktorých však R3 znamená -C (=0)0-, -C(=0)NR9-, — (CR10RT1) (i-3) — a možno v reakčných schémach 4 a 5 použiť. Vo všetkých prípadoch (12, 15 alebo analogický medziprodukt) ,R5 znamená oxo(karbonylovú) skupinu.01-0037-03-Ma of formulas 12 and 15, but wherein R 3 is -C (= O) O-, -C (= O) NR 9 -, - (CR 10 R T1 ) (i-3) - and may be used in Reaction Schemes 4 and 5. In all cases (12, 15 or an analogous intermediate), R 5 represents an oxo (carbonyl) group.

Konverziu oxo(=0)skupiny na hydroxylovú skupinu (-0H), ako v prípade zlúčenín obecného vzorca 18 a 23, možno realizovať za použitia odborníkom v danom odbore známej chémie. Výhodným spôsobom je reakcia zlúčeniny obecného vzorca 12 alebo 15 alebo medziproduktu analogického k týmto zlúčeninám v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v zmesi tetrahydrofuránu a vody, pri reakčnej teplote od približne -78 °C do približne 50 °C, výhodne pri približne 20 °C, v prítomnosti redukčného činidla,Conversion of the oxo (= O) group to a hydroxyl group (-OH), as in the case of compounds of formulas 18 and 23, may be accomplished using chemistry known to those skilled in the art. Preferably, the reaction of a compound of formula 12 or 15, or an intermediate analogous thereto, is in a reaction inert solvent, preferably a mixture of tetrahydrofuran and water, at a reaction temperature of from about -78 ° C to about 50 ° C, preferably at about 20 ° C, in the presence of a reducing agent,

výhodne NaBH4 preferably NaBH 4 alebo or hydridú hlinitolítneho, lithium aluminum hydride, za vzniku formation zlúčeniny compound obecného vzorca of the general formula 18 18 alebo 23 alebo or 23 or zlúčeniny compound s nimi with them analogickej, (CR^R11) (1-3)-.analogue, (CR? R 11 ) (1-3) -. kde where R1 R 1 znamená -0(=0)0-, means -0 (= 0) 0- -C (=0)NR9--C (= O) NR 9 - ,alebo or

Reakcia zlúčeniny obecného vzorca 18 alebo 23 alebo zlúčenina s nimi analogická, kde R3 znamená -C(=0)0-,Reaction of a compound of formula 18 or 23, or a compound analogous thereof, wherein R 3 is -C (= O) O-,

-C(=0)NR9-, - (CR1^11) (1-3)-, v reakčne inertnom rozpúšťadle, teplote od približne poskytuje približne ’C, v zlúčeninu obecného kde R3 vzorca znamená pričom v každom výhodne v tetrahydrofuráne, pri reakčnej-C (= O) NR 9 -, - (CR 1 → 11 ) (1-3) -, in a reaction-inert solvent, at a temperature from about to approximately C, in a compound of the formula wherein R 3 of the formula is tetrahydrofuran, in the reaction

-20 °C do približne 50 ’C, výhodne pri prítomnosti R7-halogenidu, výhodne R7C1, alebo 24 alebo zlúčeninu s nimi analogickú, -C (=0)0-, -C(=0)NR9-, alebo-(CR^R11) (1-3)-, prípade R5 znamená -OR7. Odstránenie ochrannej možno uskutočňovať reakciou v reakčne skupiny rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride rozpúšťadla, v trifluóroctovej,-20 ° C to about 50 ° C, preferably in the presence of R 7 -halide, preferably R 7 Cl, or 24, or a compound analogous thereto, -C (= O) O-, -C (= O) NR 9 -, or - (CR 1 R 11 ) (1-3) -, where R 5 is -OR 7 . The deprotection may be carried out by reaction in a reaction group of a solvent, preferably methylene chloride of the solvent, in trifluoroacetic acid,

100 ’C, výhodne vzniku zlúčeniny100 ° C, preferably the formation of the compound

R5 = OR7, prítomnosti pri reakčnej od približne inertnom kyseliny, alebo za absencie výhodne kyseliny °C teplote od ’C do približne obecného vzorca lg, kde R3 znamená väzbu a zlúčeniny obecného vzorca lh, kde R3 znamená približne do ’C, za kdeR 5 = OR 7, present in the reaction from about inert acid, or absence, preferably of C at the 'C to about the general formula Ig wherein R 3 is a bond, and the compound of formula LH, wherein R 3 is of approximately the "C where

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

-C(=0) (CR10Rn) (0-3)-, alebo analogické zlúčeniny, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0)NR9- alebo-(CR10R11) .-C (= 0) (CR 10 R n) (0-3) -, or the analogous compounds wherein R3 is -0 (= 0) 0-, -C (= 0) NR 9 - or- (CR 10 R 11 ).

Alternatívne spracovanie roztoku zlúčeniny obecného vzorca 12 alebo 15 alebo analogického medziproduktu, kde R3 znamená C (=0)0-, -C(=O)NR9- alebo-(CR10R11) (1-3)- (v každom prípade R5 znamená oxoskupinu, najmä karbonylovú skupinu), v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne, organokovovým reakčným činidlom, akým sú napríklad halogenid organohorečnatý, organolítny, organocéru, organotitánu, organozinku, organomedi, organohliníka, pričom výhodné sú halogenid organohorečnatý (Grignardovo činidlo) alebo organolítne reakčné činidlo, pri teplote od približne -78 °C do približne 40 °C, výhodne od -78 °C do približne 0 °C, poskytuje alkoholový produkt obecného vzorca 21 alebo 26 alebo analogickú zlúčeninu, kde R3 znamená -C(=0)0-, -C(=0)NR9alebo-(CR1OR1:L) (1-3)- kde v každom prípade R1 je hydroxylovaný a substituovaný R7, napríklad (5-(3-hydroxy-3-fenylcyklobutyl)-2(Prot)pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamín. Odstránenie alkoholu sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny obecného vzorca 21 alebo 26 alebo analogické zlúčeniny v inertnom rozpúšťadle, akými sú napríklad metylénchlorid, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, alebo výhodne za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, a v prítomnosti silánu, výhodne trietylsilánu a trifenylsilánu, pri teplote od približne 10 °C do približne 50 °C, výhodne približne od 20 °C do približne 40 °C, a získa sa zlúčenina obecného vzorca 22 alebo 27 alebo zlúčenina s nimi analogická, kde však R3 znamená -C (=0)0-, -C(=0)NR9- alebo-(CR10R11) (1-3)-, medziprodukt v každom prípade obsahuje R7 naviazaný priamo na R1.Alternatively, treating a solution of a compound of Formula 12 or 15, or an analogous intermediate, wherein R 3 is C (= O) O-, -C (= O) NR 9 - or- (CR 10 R 11 ) (1-3) - (v). in each case R 5 represents an oxo group, in particular a carbonyl group), in a reaction-inert solvent, preferably tetrahydrofuran, with an organometallic reagent such as organo-magnesium halide, organo-lithium, organo-organo, organotitanium, organo-zinc, organo-copper, organoaluminum; reagent) or an organolithium reagent, at a temperature of from about -78 ° C to about 40 ° C, preferably from -78 ° C to about 0 ° C, provides an alcohol product of formula 21 or 26, or an analogous compound wherein R 3 is - C (= O) O-, -C (= O) NR 9 or- (CR 10 R 11: L ) (1-3) - wherein in each case R 1 is hydroxylated and substituted with R 7 , for example (5- ( 3-hydroxy-3-phenyl-cyclobutyl) -2- (Prot) -pyrazol-3-yl) naphthalen-2-ylamine; Getting. The alcohol is removed by reacting a compound of formula 21 or 26 or an analogous compound in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane, or preferably in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, and silane, preferably triethylsilane and triphenylsilane, at a temperature of from about 10 ° C to about 50 ° C, preferably from about 20 ° C to about 40 ° C, to give a compound of formula 22 or 27, or a compound thereof, but wherein R 3 is - C (= O) O-, -C (= O) NR 9 - or- (CR 10 R 11 ) (1-3) -, the intermediate in each case contains R 7 linked directly to R 1 .

Alternatívne spracovanie alkoholových produktov, akými sú napríklad produkty obecného vzorca 21 alebo 26 a približne jeden až desať ekvivalentov bázy, výhodne približne päťAlternative treatment of alcohol products such as those of formula 21 or 26 and about one to ten equivalents of base, preferably about five

01-003 7-03-Ma ekvivalentov pyridinu alebo 2,6-lutidínu, v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride, so silno kyselinovým reakčným činidlom, výhodne tionylchloridom, pri teplote od približne -110 °C do približne 0 °C, výhodne od približne +78 °C do približne -45 °C, vedie k náhrade alkoholu (-OH skupina) chloridom. Redukčné odstránenie chloridu možno realizovať vystavením zmesi uvedeného chloridu obecného vzorca 21 alebo 26 a katalyzátora na báze vzácneho kovu, pričom výhodné je paládium, atmosfére plynného vodíka pri tlaku približne 0,1 MPa do približne 10 MPa, pričom výhodným tlakom plynného vodíka je približne 0,1 MPa až približne 1 MPa, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca 22 alebo 27 alebo zlúčeniny s nimi analogické, kde R3 znamená -C(=0)0-, -C(=O)NR9- alebo -(CR10Rn)01-003 7-03-Ma equivalents of pyridine or 2,6-lutidine, in a reaction-inert solvent, preferably methylene chloride, with a strong acid reagent, preferably thionyl chloride, at a temperature from about -110 ° C to about 0 ° C, preferably from about +78 ° C to about -45 ° C, results in the substitution of the alcohol (-OH group) with chloride. Reductive removal of chloride may be accomplished by subjecting a mixture of said chloride of formula 21 or 26 and a noble metal catalyst, preferably palladium, to a hydrogen gas atmosphere at a pressure of about 0.1 MPa to about 10 MPa, with a preferred hydrogen gas pressure of about 0, 1 MPa to about 1 MPa, to form a compound of formula 22 or 27 or compound analogous to them, wherein R 3 is -C (= 0) 0-, -C (= O) NR 9 - or - (CR 10 R n )

Kovový katalyzátor môže byť bežne suspendovaný na inertnom pevnom nosiči, akými sú napríklad drevené uhlie, v rozpúšťadle, akým je napríklad etylacetát, tetrahydrofurán, dioxán alebo ich zmes.The metal catalyst may conveniently be suspended on an inert solid support such as charcoal in a solvent such as ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixture thereof.

V reakčných schémach 4 a 5, možno R5 znamenajúci hydroxy skupinu v zlúčeninách obecného vzorca 18 alebo 23 alebo v analogických zlúčeninách, kde R3 znamená -0(=0)0-, -C(=0)NR9alebo-(CR10R11) (1-3)-, derivovať za použitia v danom odbore známej chémie a získať odpovedajúce zlúčeniny, kde R5 znamená -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -OC(=O)NR7R8, a -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7 alebo -S (=0) 2NR7R8.In Reaction Schemes 4 and 5, R 5 may be a hydroxy group in compounds of Formula 18 or 23 or analogous compounds wherein R 3 is -O (= O) O-, -C (= O) NR 9, or - (CR 10 R 11 ) (1-3) -, derivative using known chemistry in the art to obtain corresponding compounds wherein R 5 is -OC (= O) R 7 , -OC (= O) OR 7 , -OC (= O) NR 7 R 8 , and -OC (= O) SR 7 , -SR 7 , -S (= O) R 7 , -S (= O) 2 R 7, or -S (= O) 2 NR 7 R 8 .

Napríklad amín obecného vzorca 18 alebo 23 alebo zlúčenina s nimi analogická, kde R3 znamená -C(=0)0-, -C(=0)NR9- alebo - (CR1^11) (1-3)-, možno spracovať bázou, akou je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridin alebo 2,6-lutidín a alkylchlórformiát, arylchlórformiát alebo heteroarylchlórformiát C1C(=O)2R7 (výhodnú kombináciuFor example, an amine of formula 18 or 23, or a compound analogous thereto, wherein R 3 is -C (= O) O-, -C (= O) NR 9 - or - (CR 1 - 11 ) (1-3) -, can be treated with a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine or 2,6-lutidine and an alkyl chloroformate, aryl chloroformate or heteroaryl chloroformate C1C (= O) 2 R 7 (a preferred combination

01-003 7-03-Ma predstavujú diizopropyletylamín a chlórformiáty) , od teploty približne -78 °C do približne 40 °C, výhodne od približne -78 °C do -4 0 °C, za vzniku karbonátového medziproduktu, kde R5 znamená -OC(=O)OR8. Následné ošetrenie karbonátu primárnym alebo sekundárnym aminom v rozpúšťadle, akými sú napríklad dioxán, dimetylformamid alebo acetonitril, výhodne 1:1 zmes dioxánu a dimetylformamidu, pri teplote medzi približne 40 °C a približne 90 °C, výhodne približne pri 70 °C, poskytuje odpovedajúci močovinový medziprodukt, kde R5 znamená01-003 7-03-Ma represent diisopropylethylamine and chloroformates), from about -78 ° C to about 40 ° C, preferably from about -78 ° C to -4 ° C, to form a carbonate intermediate wherein R 5 is -OC (= O) OR eighth Subsequent treatment of the carbonate with a primary or secondary amine in a solvent such as dioxane, dimethylformamide or acetonitrile, preferably a 1: 1 mixture of dioxane and dimethylformamide, at a temperature between about 40 ° C and about 90 ° C, preferably at about 70 ° C, provides the corresponding a urea intermediate wherein R 5 is

-OC (=0) NR8R9. Odstránenie ochrannej skupiny z oboch medziproduktov možno realizovať reakciou v reakčnom inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, a získať zlúčeninu obecného vzorca 1, kde R5 znamená-OC (= O) NR 8 R 9 . Deprotection of the two intermediates may be accomplished by reaction in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of about 20 ° C to about 100 ° C, preferably about 65 ° C. to about 75 ° C, and to obtain a compound of formula 1 wherein R 5 is

-OC (=0) OR7 alebo -OC (=0) NR8R9.-OC (= O) OR 7 or -OC (= O) NR 8 R 9 .

Odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčenín obecného vzorca 22, 27 alebo z derivátu obecného vzorca 19 alebo 24 možno uskutočňovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne metylénchloride, chloroforme, 1,2-dichlóretáne alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, a získať zlúčeninu obecného vzorca li, lk alebo ďalšie zlúčeniny obecného vzorca 1.Deprotection of compounds 22, 27 or a derivative of formula 19 or 24 can be carried out by reaction in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, a reaction temperature of from about 20 ° C to about 100 ° C, preferably from about 65 ° C to about 75 ° C, to obtain a compound of formula II, 1k or other compounds of formula 1.

Tu popísané zlúčeniny obecného vzorca 1, v ktorých R2 neznamená atóm vodíka, možno pripraviť transformáciami zlúčenín obecného vzorca 1, v ktorých R2 znamená atóm vodíka za použitia v odbore známych metód. Napríklad pokiaľ ide o reakčnú schému 3, viď vyššie, zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R2 znamená atóm fluóru, možno pripraviť spracovaním zlúčenínThe compounds of formula 1, wherein R 2 is not hydrogen, described herein can be prepared by transforming compounds of formula 1, wherein R 2 is hydrogen using methods known in the art. For example, with respect to Reaction Scheme 3, supra, compounds of formula 1 wherein R 2 is fluoro can be prepared by treatment of the compounds

01-0037-03-Ma obecného vzorca 17, 6a alebo 14 pomocou Nfluórbenzénsulfónimidu v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v toluéne, dioxánoch alebo xylénoch, od približne izbovej teploty do približne 150 °C, výhodne od približne 100 °C do približne 120 °C a získaním odpovedajúcich medziproduktov, kde R2 znamená atóm fluóru. Odstránenie ochrannej skupiny z týchto medziproduktov možno realizovať reakciou v reakčne inertnom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride alebo za absencie rozpúšťadla, v prítomnosti kyseliny, výhodne kyseliny trifluóroctovej, pri reakčnej teplote od približne 20 °C do približne 100 °C, výhodne od približne 65 °C do približne 75 °C, a získať tak zlúčeniny obecného vzorca 1, kde R2 znamená atóm fluóru.01-0037-03-Ma of formula 17, 6a or 14 with N-fluorobenzenesulfonimide in a reaction inert solvent, preferably in toluene, dioxanes or xylenes, from about room temperature to about 150 ° C, preferably from about 100 ° C to about 120 ° C and obtaining the corresponding intermediates wherein R 2 is fluorine. Deprotection of these intermediates can be accomplished by reaction in a reaction inert solvent, preferably methylene chloride or in the absence of a solvent, in the presence of an acid, preferably trifluoroacetic acid, at a reaction temperature of about 20 ° C to about 100 ° C, preferably about 65 ° C. to about 75 ° C to give compounds of formula 1 wherein R 2 is fluoro.

Reakčná schéma 4Reaction scheme 4

H 1íH 1i

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

Reakčná schéma 5Reaction scheme 5

Niektoré zlúčeniny obecného vzorca 1 pripravené vyššie popísanými spôsobmi možno získať ako zmes izomérov alebo enantiomérov. Tieto zmesi izomérov alebo enantiomérov patria taktiež do rozsahu vynálezu. Separácia takejto zmesi na jednotlivé izoméry alebo enantioméry za použitia konvenčných techník taktiež patrí do rozsahu vynálezu, pretože slúži k separácii samotných izomérov a enantiomérov.Certain compounds of Formula 1 prepared by the methods described above can be obtained as a mixture of isomers or enantiomers. These mixtures of isomers or enantiomers are also within the scope of the invention. Separation of such a mixture into the individual isomers or enantiomers using conventional techniques is also within the scope of the invention since it serves to separate the isomers and enantiomers themselves.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny obecného vzorca 1 možno pripraviť konvenčným spôsobom ošetrením roztoku alebo suspenzie odpovedajúcej voľnej bázy alebo kyseliny jedným chemickým ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny alebo bázy.Pharmaceutically acceptable salts of a compound of Formula 1 may be prepared in a conventional manner by treating a solution or suspension of the corresponding free base or acid with one chemical equivalent of a pharmaceutically acceptable acid or base.

Ol-OO37-O3-MaOl-OO37-O3-Ma

Pre izoláciu soli možno použiť bežné techniky na zahusťovanie alebo kryštalizačné techniky.Conventional densification or crystallization techniques can be used to isolate the salt.

Ilustratívnymi príkladmi octová, kyselina mliečna, vhodných kyselina kyselín sú sukcínová, kyselina kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina fumarová, kyselina sulfurová, fosforečná, kyselina kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sulfámová, sulfónové kyseliny, akými sú napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a odvodené kyseliny. Ilustratívnymi príkladmi báz sú sodná, draselná a vápenatá báza.Illustrative examples of acetic, lactic acid, suitable acids are succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, cinnamic acid, fumaric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and derived acids. Illustrative examples of bases are sodium, potassium and calcium bases.

Zlúčeninu podlá vynálezu možno podávať samotnú alebo v kombinácii s farmaceutický prijatelnými nosičmi, a to v jedinej alebo v niekoľkých dávkach. Vhodné farmaceutické nosiče zahrnujú inertné pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné roztoky a rôzne organické rozpúšťadlá. Farmaceutickú kompozíciu získanú kombináciou zlúčeniny obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli možno následne ľahko podávať v celom rade rôznych liekových foriem, akými sú napríklad tablety, prášky, pastilky, sirupy, injektovateľné roztoky apod. Tieto farmaceutické kompozície môžu, pokiaľ je to žiaduce, obsahovať ďalšie zložky, akými sú napríklad látky na ochutenie, spojivá, excipienty apod. Takže napríklad pre účely orálneho podania môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne excipienty, akými sú napríklad citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spoločne s rôznymi dezintegračnými činidlami, akými sú napríklad škrob, metylcelulóza, kyselina algínová a určité komplexné silikáty, spoločne s väzobnými činidlami, akými sú napríklad polyvinylpyrrolidôn, sacharóza, želatína a arabská guma. PriThe compound of the invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers, in single or multiple doses. Suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solutions and various organic solvents. The pharmaceutical composition obtained by combining a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof can subsequently be readily administered in a variety of different dosage forms such as tablets, powders, lozenges, syrups, injectable solutions and the like. The pharmaceutical compositions may, if desired, contain other ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. Thus, for example, for oral administration, tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate may be used together with various disintegrating agents such as starch, methylcellulose, alginic acid and certain complex silicates, together with binding agents. such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. At

01-0037-03-Ma výrobe tabliet sa často ďalej používajú lubrikačné činidlá, akými sú napríklad stearát hoŕečnatý, laurylsulfát hoŕečnatý a mastenec. Pevné kompozície podobného typu môžu byť taktiež použité ako plnivá do mäkkých alebo tvrdých plnených želatínových kapsúl. Výhodnými materiálmi pre tieto účely sú laktóza alebo mliečny cukor a polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pokiaľ sú pre orálne podanie požadované vodné suspenzie alebo elixíry, potom môže byť základná účinná zložka skombinovaná s rôznymi sladidlami alebo látkami na ochutenie, farbiacou látkou alebo farbivami a, pokiaľ je to žiaduce, emulgačnými alebo suspendačnými činidlami, spoločne s riedidlami, akými sú napríklad voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich kombinácie.Lubricants such as magnesium stearate, magnesium lauryl sulfate and talc are often further used in the manufacture of tablets. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft or hard filled gelatin capsules. Preferred materials for this purpose are lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are required for oral administration, the basic active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agent or coloring agents and, if desired, emulsifying or suspending agents, together with diluents such as water , ethanol, propylene glycol, glycerin and combinations thereof.

V prípade parenterálneho podania možno použiť roztoky obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v sezamovom nebo podzemnicovom oleji, vo vodnom roztoku propylénglykolu alebo v sterilnom vodnom roztoku. Takéto vodné roztoky by mali v prípade potreby vhodne tlmené a kvapalnému riedidlu by malo byť vopred urobené izotonickým pomocou dostatočného množstva soľného roztoku alebo glukózy. Najmä tieto vodné roztoky sú zvlášť vhodné pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne podanie. Použité sterilné vodné médiá možno ľahko pripraviť odborníkom v danom odbore známymi metódami.For parenteral administration, solutions containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in sesame or peanut oil, in aqueous propylene glycol solution or in sterile aqueous solution may be used. Such aqueous solutions should be suitably buffered, if necessary, and the liquid diluent pre-made isotonic with sufficient saline or glucose. In particular, these aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. The sterile aqueous media used can be readily prepared by methods known to those skilled in the art.

Zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ možno podávať orálne, transdermálne (napr. použitím náplasti), parenterálne (napr. intravenózne), rektálne alebo topicky. Spravidla sa bude denná dávka pre liečbu neurodegenerativnej choroby alebo stavu alebo choroby alebo stavu, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou dopamínom mediovanej neurotransmisie pohybovať v rozmedzí od približne 0,0001 mg/kg do približne 10,0 mg/kgThe compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered orally, transdermally (e.g., using a patch), parenterally (e.g., intravenously), rectally or topically. Generally, the daily dose for treating a neurodegenerative disease or condition or disease or condition that can be managed or sustained by the conversion of dopamine-mediated neurotransmission will range from about 0.0001 mg / kg to about 10.0 mg / kg

01-0037-03-Ma v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť liečený. Denná dávka pre liečbu rakoviny alebo choroby alebo stavu zahrnujúcich abnormálny bunkový rast benígnej povahy sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 500 mg/kg v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta, ktorý má byť liečený.01-0037-03-Ma depending on the body weight of the patient to be treated. The daily dose for treating a cancer or disease or condition involving an abnormal cell growth of benign nature will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 500 mg / kg depending on the body weight of the patient to be treated.

Napríklad zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ možno podávať pri liečbe neurodegenerativnej poruchy dospelému človeku s priemernou hmotnosťou (približne 70 kg) v dávke, ktorá sa pohybuje od približne 0, 01 mg až do približne 1000 mg za deň, výhodne od približne 0,1 mg do približne 500 mg za deň, a to v jedinej dávke alebo rozdelene (t.j. v niekoľkých dieloch). Úpravy vyššie spomínaného rozmedzí dávok môže uskutočňovať ošetrujúci lekár po zvážení takých faktorov, akými sú napríklad hmotnosť, ''vek a stav liečenej osoby, závažnosť postihnutia a konkrétne zvolený spôsob podania. Zlúčeniny obecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľné soli možno taktiež podávať alebo formulovať do farmaceutického prípravku s určitým množstvom jednej alebo viacej látok zvolených z anti-angiogénnych činidiel, inhibítorov transdukčného signálu a antiproliferačných činidiel, v množstve, ktoré v kombinácii s použitým množstvom účinnej látky spôsobuje inhibíciu abnormálneho bunkového rastu.For example, a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be administered to treat a neurodegenerative disorder in an adult of average weight (about 70 kg) at a dose ranging from about 0.01 mg to about 1000 mg per day, preferably from about 0 mg. , 1 mg to about 500 mg per day, in a single dose or in divided doses (ie in several portions). Adjustments to the above dosage ranges may be made by the attending physician, taking into consideration such factors as weight, age and condition of the subject, severity of the affliction, and the particular mode of administration chosen. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts may also be administered or formulated into a pharmaceutical composition with an amount of one or more agents selected from anti-angiogenic agents, transduction signal inhibitors and antiproliferative agents, in amounts that, in combination with the amount of active ingredient employed. inhibiting abnormal cell growth.

V spojení so zlúčeninou obecného vzorca 1, u tu popísaných spôsobov a farmaceutických kompozícií použiteľných pri liečbe abnormálneho bunkového rastu, vrátane rakovinného rastu možno použiť anti-angiogénne činidlá, akými sú napríklad inhibítory MMP-2 (matrix-metalloproteinázy 2), inhibítory MMP-9 (matrixmetalloproteinázy 9) a inhibítory COX-II (cyklooxygenázy II).Anti-angiogenic agents such as MMP-2 (matrix-metalloproteinase 2) inhibitors, MMP-9 inhibitors may be used in conjunction with a compound of Formula 1, in the methods and pharmaceutical compositions useful herein for the treatment of abnormal cell growth, including cancer growth. (matrix metalloproteinase 9) and COX-II (cyclooxygenase II) inhibitors.

01-0037-03-Ma použiteľných inhibítorov COX-II zahrnujú CELEBREX valdecoxib a rofecoxib.Useful COX-II inhibitors include CELEBREX valdecoxib and rofecoxib.

Príklady (celecoxib),Examples (celecoxib)

Príklady použiteľných inhibítorov matrix-metalloproteinázy sú popísané vo WOExamples of useful matrix metalloproteinase inhibitors are described in WO

96/33172 (publikovanej96/33172 (published

24. októbra,On 24 October,

1996), WO1996) WO

96/27583 (publikovanej96/27583 (published

7. marca, patentovej prihláškeOn March 7, patent application

č. 97304971.1 (podanej . júla, 1997), európskej patentovej prihláške č.no. 97304971.1 (filed July 1, 1997), European patent application no.

99308617.2 (podanej 29.99308617.2 (filed on 29.

októbra,October

1999), WO1999), WO

98/07697 (publikované 26. februára,98/07697 (published February 26,

1998), WO1998), WO

98/03516 (publikované 29. januára, 1998), WO 98/34918 (publikované 13. augusta, 1998), WO 98/34915 (publikované 13. augusta, 1998), WO 98/33768 (publikované 6. augusta, 1998), WO 98/30566 (publikované 16. júla, 1998), európskej patentovej publikácii 606,046 (publikované 13. júla, 1994), európskej patentovej publikácii 931 788 (publikované 28.júla, 1999), WO 90/05719 (publikované 31. mája, 1990), WO 99/52910 (publikované 21. októbra, 1999), WO 99/52889 (publikované 21. októbra, 1999), WO 99/29667 (publikované 17. júna, 1999), medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB98/01113 (podané 21. júla, 1998), európskej patentovej prihláške č. 99302232.1 (podané 25. marca, 1999), patentovej prihláške Veľkej Británie č.98/03516 (published January 29, 1998), WO 98/34918 (published August 13, 1998), WO 98/34915 (published August 13, 1998), WO 98/33768 (published August 6, 1998) , WO 98/30566 (published July 16, 1998), European Patent Publication 606,046 (published July 13, 1994), European Patent Publication 931 788 (published July 28, 1999), WO 90/05719 (published May 31, 1999). , 1990), WO 99/52910 (published October 21, 1999), WO 99/52889 (published October 21, 1999), WO 99/29667 (published June 17, 1999), International Patent Application PCT / IB98 / No. 01113 (filed Jul. 21, 1998), European Patent Application no. No. 99302232.1 (filed March 25, 1999);

9912961.1 (podané 3. júna, 1999), patentovej prihláške (provisional) US č.60/148,464 (podané 12. augusta, 1999), patente US 5 863 949 (udelené 26. januára, 1999), patente US 5 861 510 (udelené 19. januára, 1999) a európskej patentovej publikácii 780 386 (publikované 25. júna, 1997), pričom odkazy všetkých vyššie uvedených dokumentov sú tu uvedené iba formou odkazov. Výhodnými inhibítormi MMP-2 a MMP-9 sú tie, ktoré majú malú alebo vôbec žiadnu schopnosť inhibovať MMP-1. Výhodnejšie sú tie, ktoré selektívne inhibujú MMP2 a/alebo MMP-9, ale nie ostatné matrixmetalloproteinázy (t.j. MMP-1,No. 9912961.1 (filed June 3, 1999), U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 148,464 (filed August 12, 1999), U.S. Patent No. 5,863,949 (issued January 26, 1999), U.S. Patent No. 5,861,510 ( issued January 19, 1999) and European Patent Publication 780,386 (published June 25, 1997), all of which are incorporated herein by reference in their entirety. Preferred MMP-2 and MMP-9 inhibitors are those that have little or no ability to inhibit MMP-1. More preferred are those that selectively inhibit MMP2 and / or MMP-9, but not other matrix metalloproteinases (i.e., MMP-1,

MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP12, a MMP-13).MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP12, and MMP-13).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Konkrétnymi príkladmi inhibítorov MMP použiteľných v rámci vynálezu sú AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a zlúčeniny citované v nasledujúcom zozname:Specific examples of MMP inhibitors useful in the present invention are AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, and the compounds cited in the following list:

Kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónová;3 - [[4- (4-Fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclopentyl) amino] propionic acid;

hydroxyamid 3-exo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej kyseliny;3-exo-3- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide;

hydroxyamid kyseliny (2R,3R)1-[4-(2-chlór-4-fluórbenzyloxy) benzénsulfonyl] -3-hydroxy-3-metylpiperidín-2karboxylovej;(2R, 3R) 1- [4- (2-Chloro-4-fluoro-benzyloxy) -benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic acid hydroxyamide;

hydroxyamid kyseliny 4- [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej;4- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide;

kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1 -hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propiónová;3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylcyclobutyl) amino] propionic acid;

hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]tetrahydropyrán-4-karboxylovej;4- [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide;

hydroxyamid kyseliny (R)3-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulf onylamino] tetrahydropyrán-3-karboxylovej;(R) 3- [4- (4-Chloro-phenoxy) -benzenesulfonylamino] -tetrahydro-pyran-3-carboxylic acid hydroxyamide;

hydroxyamid kyseliny {2Rf3R)1-[4-(4-fluór-2-metylbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2karboxylovej;acid hydroxyamide {f 2 R 3 R) -1- [4- (4-fluoro-2-methyl-benzyloxy) benzenesulfonyl] -3-hydroxy-3-methyl-piperidine-2-carboxylic;

kyselina 3- [ [4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1hydroxykarbamoylmetyletyl)amino]propiónová;3 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (1-hydroxycarbamoylmethylethyl) amino] propionic acid;

kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(43 - [[4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonyl] - (4

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propiónová;-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl) -amino] -propionic acid;

hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.l]oktán-3karboxylovej;3-exo-3- [4- (4-chlorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide;

hydroxyamid kyseliny 3-endo-3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej;3-endo-3- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] -8-oxabicyclo [3.2.1] octane-3-carboxylic acid hydroxyamide;

a hydroxyamid kyseliny (R) 3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino] tetrahydrofurán-3-karboxylovej;and (R) 3- [4- (4-fluorophenoxy) benzenesulfonylamino] tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydroxyamide;

a farmaceutický prijateľné soli a solváty uvedených zlúčenín.and pharmaceutically acceptable salts and solvates of said compounds.

V rámci vynálezu možno taktiež použiť aj ďalšie antiangiogénne činidlá, vrátane ďalších inhibítorov COX-II a ďalších inhibítorov MMP.Other anti-angiogenic agents, including other COX-II inhibitors and other MMP inhibitors, may also be used in the invention.

Účinné množstvo inhibítor COX-II v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je odborník v danom odbore spravidla schopný určiť. Navrhnuté rozmedzie dennej účinnej dávky pre inhibítor COX-II v kombinácii s inhibítorom cdk5 je spravidla približne 0,1 mg/kg až približne 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať medzi približne 0,0001 mg/kg a približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo inhibítora COX-II a/alebo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie, ako by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri inhibícii abnormálneho bunkového rastu, pokiaľ by sa jednotlivé látky podávali individuálne.An effective amount of a COX-II inhibitor in combination with a compound of Formula 1 is generally within the ability of one of skill in the art to determine. The proposed daily effective dose range for a COX-II inhibitor in combination with a cdk5 inhibitor is generally about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg body weight. An effective daily amount of a compound of Formula 1 will generally be between about 0.0001 mg / kg and about 10 mg / kg of body weight. In some cases, the amount of COX-II inhibitor and / or the compound of Formula 1 in combination may be less than would be required to achieve the same effect in inhibiting abnormal cell growth if the individual agents were administered individually.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Zlúčeninu obecného vzorca 1 možno taktiež použiť v kombinácii s inhibitorom signálnej transdukcie, akým sú napríklad činidlá, ktoré môžu inhibovať odozvy EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora), akými sú napríklad EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, ktoré sú inhibítormi EGFR; inhibítory VEGF (vaskulárny endotelový rastový faktor); a inhibítory erbB2 receptora, akými sú napríklad organické molekuly alebo protilátky, ktoré sa viažu na receptor erbB2, napríklad HERCEPTIN (Genentech, Inc. of $outh San Francisco, California, USA). Takéto kombinácie sú použiteľné pri tu popísanej liečbe a prevencii abnormálneho bunkového rastu, vrátane rakovinného rastu.A compound of Formula 1 can also be used in combination with a signal transduction inhibitor, such as agents that can inhibit EGFR (epidermal growth factor receptor) responses, such as EGFR antibodies, EGF antibodies, and molecules that are EGFR inhibitors; VEGF (vascular endothelial growth factor) inhibitors; and erbB2 receptor inhibitors, such as organic molecules or antibodies that bind to the erbB2 receptor, for example HERCEPTIN (Genentech, Inc. of San Francisco, Calif.). Such combinations are useful in the treatment and prevention of abnormal cell growth, including cancer growth, described herein.

Inhibítory EGFR sú popísané napríklad vo WO 95/19970 (publikované 27. júla, 1995), WO 98/14451 (publikované 9. apríla, 1998), WO 98/02434 (publikované 22. januára, 1998) a patentu US 5 747 498 (udelené 5. mája, 1998) a tieto látky možno použiť v rámci tu popísaného vynálezu. Činidlá inhibujúce EGFR zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom monoklonálne protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), zlúčeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzny toxín (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes) . Tieto a ďalšie činidlá inhibujúce EGFR možno použiť v rámci vynálezu.EGFR inhibitors are described, for example, in WO 95/19970 (published July 27, 1995), WO 98/14451 (published April 9, 1998), WO 98/02434 (published January 22, 1998), and US Patent 5,747,498 (issued May 5, 1998) and these materials can be used in the present invention. EGFR inhibiting agents include, but are not limited to, monoclonal antibodies C225 and anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc.). of Annandale, New Jersey, USA) and OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) and EGF fusion toxin (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes). These and other EGFR inhibiting agents can be used in the present invention.

Inhibítory VEGF, napríklad SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) , možno taktiež kombinovať so zlúčeninou obecného vzorca 1. Inhibítory VEGF sú popísané napríklad vo WO 99/24440 (publikované 20. mája, 1999), medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB99/00797 (podané 3. mája, 1999), vo WO 95/21613 (publikované 17.VEGF inhibitors such as SU-5416 and SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA) may also be combined with a compound of Formula 1. VEGF inhibitors are described, for example, in WO 99/24440 (published May 20, 1999), International Patent Application PCT / IB99 / 00797 (filed May 3, 1999), in WO 95/21613 (published May 17, 1999).

01-0037-03-Ma augusta, 1995), WO 99/61422 (publikované 2. decembra, 1999), patente US 5 834 504 (udelené 10. novembra, 1998), WO 98/50356 (publikované 12. novembra, 1998), patente US 5 883 113 (udelené 16. marca,1999), patente US 5 886 020 (udelené 23. marca, 1999), patente US 5 792 783 (udelené 11. augusta,01-0037-03-Ma August, 1995), WO 99/61422 (published December 2, 1999), U.S. Patent 5,834,504 (issued November 10, 1998), WO 98/50356 (published November 12, 1998) ), U.S. Patent No. 5,883,113 (issued March 16, 1999), U.S. Patent No. 5,886,020 (issued March 23, 1999), U.S. Patent No. 5,792,783 (granted August 11,

1998), WO 99/10349 (publikované 4. marca, 1999), WO 97/32856 (publikované 12. septembra, 1997), WO 97/22596 (publikované 26. júna, 1997), WO 98/54093 (publikované 3. decembra, 1998), WO 98/02438 (publikované 22. januára, 1998), WO 99/16755 (publikované 8. apríla, 1999) a WO 98/02437 (publikované 22. januára, 1998), pričom odkazy všetkých vyššie uvedených dokumentov sú tu uvedené iba formou odkazov. Ďalšie príklady niektorých konkrétnych VEGF inhibitorov použiteľných v rámci vynálezu sú IM862 (Cytran Inc. Of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonálna protilátka spoločnosti Genentech, Inc. of South San Francisco, California; a angiozým, syntetický ribozým od spoločnosti Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California). Tieto a ďalšie inhibítory VEGF možno použiť v rámci tu popísaného vynálezu.1998), WO 99/10349 (published March 4, 1999), WO 97/32856 (published September 12, 1997), WO 97/22596 (published June 26, 1997), WO 98/54093 (published 3. December 1998, WO 98/02438 (published January 22, 1998), WO 99/16755 (published April 8, 1999) and WO 98/02437 (published January 22, 1998), all of which are incorporated herein by reference. are incorporated herein by reference only. Other examples of some particular VEGF inhibitors useful in the invention are IM862 (Cytran Inc. Of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoclonal antibody from Genentech, Inc. of South San Francisco, CA; and angiozyme, a synthetic ribozyme from Ribozyme (Boulder, Colorado) and Chiron (Emeryville, California). These and other VEGF inhibitors can be used in the present invention.

Inhibítory receptora ErbB2, akými sú napríklad GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) a monoklonálne protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceutic Inc. of The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1ErbB2 receptor inhibitors such as GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) and AR-209 monoclonal antibodies (Aronex Pharmaceutical Inc. of The Woodlands, Texas) and 2B-1

(Chiron), (Chiron); možno taktiež kombinovať so zlúčeninou obecného can also be combined with a compound of the general formula . vzorca 1, . formula 1, napríklad možno použiť inhibítory popísané vo WO for example, the inhibitors described in WO may be used 98/02434 98/02434 (publikované 22. januára, 1998), WO 99/35146 (published Jan. 22, 1998), WO 99/35146

(publikované 15. júla, 1999), WO 99/35132 (publikované 15. júla, 1999), WO 98/02437 (publikované 22. januára, 1998), WO 97/13760 (publikované 17. apríla, 1997), WO 95/19970 (publikované 27. júla, 1995), patente US 5 587 458 (udelené 24. decembra, 1996) a patente US 5 877 305 (udelené 2. marca,(published July 15, 1999), WO 99/35132 (published July 15, 1999), WO 98/02437 (published January 22, 1998), WO 97/13760 (published April 17, 1997), WO 95 / 19970 (published Jul. 27, 1995), U.S. Pat. No. 5,587,458 (issued December 24, 1996) and U.S. Pat. No. 5,877,305 (issued March 2, 1996,

1999), ktorých obsahy sú tu zabudované iba formou odkazov.1999), the contents of which are incorporated herein by reference only.

Inhibítory receptora ErbB2 použiteľné v rámci vynálezu sú taktiež popísané v patentovej prihláške (provisional) US č.ErbB2 receptor inhibitors useful in the present invention are also disclosed in U.S. Provisional Patent Application Ser.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

60/117 341, podané 27. januára, 1999 a v patentovej prihláške (provisional) US č. 60/117 346, podané 27. januára, 1999, pričom obsahy oboch týchto dokumentov sú tu zabudované iba formou odkazov. Receptor erbB2 inhibujúci zlúčeniny a látka popísané vo vyššie spomínaných PCT prihláškach, patentoch US a patentových (provisional) prihláškach US, a rovnako tak ďalšie zlúčeniny a látky, ktoré inhibujú receptor erbB2, možno použiť so zlúčeninou obecného vzorca 1 podlá vynálezu.No. 60 / 117,341, filed Jan. 27, 1999, and U.S. Provisional Patent Application Ser. 60/117 346, filed Jan. 27, 1999, the contents of both of which are incorporated herein by reference only. The erbB2 receptor inhibiting compounds and the substance described in the above-mentioned PCT applications, US patents and provisional US applications, as well as other compounds and agents that inhibit the erbB2 receptor, can be used with the compound of Formula 1 of the invention.

Zlúčeninu obecného vzorca 1, možno taktiež použiť s ďalšími činidlami použiteľnými pri liečbe abnormálneho bunkového rastu alebo rakoviny, ktoré zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom činidlá schopné zosilňovať protinádorové imunitné odpovedi, akými sú napríklad protilátky proti CTLA4 (cytotoxický lymfocytový antigén 4) a ďalšie činidlá schopné blokovať CTLA4; a anti-proliferačné činidlá, akými sú napríklad inhibítory farnezylproteíntransferázy. Konkrétne CTLA4 protilátky, ktoré možno použiť v rámci vynálezu zahrnujú protilátky popísané v americkej patentovej (provisional) prihláške č. 60/113 647 (podané 23. decembra, 1998), ktorých obsah je tu zabudovaný iba formou odkazu, jednako len v rámci vynálezu možno použiť aj ďalšie CTLA4 protilátky.The compound of Formula 1 may also be used with other agents useful in the treatment of abnormal cell growth or cancer, including, but not limited to, agents capable of enhancing anti-tumor immune responses such as anti-CTLA4 antibodies (cytotoxic lymphocyte antigen 4) and other agents capable of blocking CTLA4; and anti-proliferative agents such as farnesyl protein transferase inhibitors. Particular CTLA4 antibodies that can be used in the present invention include those described in U.S. Provisional Application Ser. No. 60 / 113,647 (filed December 23, 1998), the contents of which are incorporated herein by reference, but other CTLA4 antibodies may also be used in the present invention.

Zlúčeniny obecného vzorca 1 možno taktiež podávať v rámci spôsobu inhibície abnormálneho bunkového rastu u cicavcov v kombinácii s ožarovaním. Techniky pre aplikáciu ožarovania pri liečbe abnormálneho bunkového rastu sú odborníkom v danom odbore známe a sú použité v kombinácii s tu popísanou terapiou. Spôsob podania a dávkovania zlúčeniny podlá vynálezu v rámci tejto kombinovanej terapie možno stanoviť tu popísaným spôsobom.The compounds of Formula I may also be administered in a method of inhibiting abnormal cell growth in a mammal in combination with radiation. Techniques for applying radiation in the treatment of abnormal cell growth are known to those skilled in the art and are used in combination with the therapy described herein. The mode of administration and dosage of the compound of the invention in this combination therapy can be determined by the method described herein.

Zlúčeniny obecného vzorca 1 možno taktiež podávať v kombinácii s inhibitorom COX-II pri liečbe AlzheimerovejThe compounds of Formula I may also be administered in combination with a COX-II inhibitor in the treatment of Alzheimer's

01-0037-03-Ma choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom sa znižujúcej rozpoznávacej schopnosti. Konkrétne príklady inhibítorov COX-II použiteľných v tomto aspekte vynálezu, sú popísané vyššie, v súvislosti s použitím COX-II inhibítora v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 pri liečbe abnormálneho bunkového rastu. Účinné množstvo inhibítora COX-II v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopený odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinnej dennej dávky pre COX-II inhibítor v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,1 mg/kg do približne 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Denné účinné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať v rozmedzí od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo COX-II inhibítora a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie ako by bolo potreba pre dosiahnutie požadovaného účinku pri liečbe Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom súvislého zníženia rozpoznávacej schopnosti pri individuálnom podaní jednotlivých zlúčenín.01-0037-03-Ma disease, mild cognitive impairment or cognitive decline with age. Specific examples of COX-II inhibitors useful in this aspect of the invention are described above in connection with the use of a COX-II inhibitor in combination with a compound of Formula 1 in the treatment of abnormal cell growth. An effective amount of a COX-II inhibitor in combination with a compound of Formula 1 is generally within the ability of those skilled in the art to determine. The proposed effective daily dose range for a COX-II inhibitor in combination with a compound of Formula 1 ranges from about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg body weight. The daily effective amount of a compound of Formula 1 will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 10 mg / kg of body weight. In some cases, the amount of COX-II inhibitor and / or the amount of a compound of Formula 1 in combination may be less than would be required to achieve the desired effect in the treatment of Alzheimer's disease, slight cognitive impairment or age-related cognitive impairment with individual administration of the individual compounds. .

Zlúčeniny obecného vzorca 1 možno taktiež podávať v kombinácii s antagonistom NK-1 receptora pri liečbe depresie alebo úzkosti. Antagonista NK-1 receptora, ako je tu popísaný, je látka, ktorá je schopná antagonizovať NK-1 receptory, a tým inhibovať tachykinínom mediované odozvy, akými sú napríklad odozvy mediované látkou P. Rôzni antagonisti NK-1 receptorov sú v danom odbore známi a ktorýkoľvek z týchto antagonistov NK-1 receptora možno použiť v rámci vynálezu v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1. Antagonisti NK-1 receptorov sú popísaní napríklad v patente US 5 716 965 (udelené 10.The compounds of Formula I may also be administered in combination with an NK-1 receptor antagonist in the treatment of depression or anxiety. An NK-1 receptor antagonist as described herein is a substance that is capable of antagonizing NK-1 receptors and thereby inhibiting tachykinin-mediated responses, such as those mediated by substance P. Various NK-1 receptor antagonists are known in the art and any of these NK-1 receptor antagonists may be used in the present invention in combination with a compound of formula 1. NK-1 receptor antagonists are described, for example, in U.S. Patent 5,716,965 (issued May 10, 1992).

februára, 1998); patente US 5 852 038 (udelené 22. decembra, 1998); WO 90/05729 (dátum medzinárodnej publikácie 31. mája,February 1998); U.S. Patent 5,852,038 (issued December 22, 1998); WO 90/05729 (International Publication Date May 31,

1990); patente US 5 807 867 (udelené 15. septembra, 1998);1990); U.S. Patent 5,807,867 (issued Sep. 15, 1998);

01-0037-03-Ma patente US 5 886 009 (udelené 23. marca, 1999); patente US 5 939 433 (udelené 17. augusta, 1999); patente US 5 773 450 (udelené 30. júna, 1998); patente US 5 744 480 (udelené 28. apríla, 1998); patente US 5 232 929 (udelené 3. augusta, 1993); patente US 5 332 817 (udelené 26. júla, 1994); patente US 5 122 525 (udelené 16. júna, 1992), patente US 5 843 966 (udelené 1. decembra, 1998); patente US 5 703 240 (udelené 30. decembra, 1997); patente US 5 719 147 (udelené 17. februára, 1998); a patente US 5 637 699 (udelené 10. júna, 1997). Obsahy všetkých predchádzajúcich patentov US a predchádzajúcich PCT medzinárodných prihlášok sú tu zabudované iba formou odkazov. Zlúčeniny popísané v uvedených odkazoch majúce schopnosť antagonizovať NK-1 receptor možno použiť v rámci vynálezu. Jednako len v rámci vynálezu možno taktiež použiť aj ďalších antagonistov NK-1 receptorov.01-0037-03-Ma U.S. Patent No. 5,886,009 (issued March 23, 1999); U.S. Patent 5,939,433 (issued August 17, 1999); U.S. Patent No. 5,773,450 (issued June 30, 1998); U.S. Patent No. 5,744,480 (issued April 28, 1998); U.S. Patent 5,232,929 (issued Aug. 3, 1993); U.S. Patent No. 5,332,817 (issued July 26, 1994); U.S. Patent No. 5,122,525 (issued June 16, 1992); U.S. Patent No. 5,843,966 (issued December 1, 1998); U.S. Patent 5,703,240 (issued December 30, 1997); U.S. Patent No. 5,719,147 (issued Feb. 17, 1998); and U.S. Patent No. 5,637,699 (issued June 10, 1997). The contents of all prior US patents and prior PCT international applications are incorporated herein by reference only. The compounds described in the above references having the ability to antagonize the NK-1 receptor can be used in the present invention. However, other NK-1 receptor antagonists may also be used in the present invention.

Účinné množstvo antagonistu NK-1 receptora v kombinácii so zlúčeninou· obecného vzorca 1 je spravidla schopený odborník v Navrhnuté rozmedzie účinných denných receptora v kombinácii so danom odbore určiť.An effective amount of an NK-1 receptor antagonist in combination with a compound of Formula 1 is generally within the ability of those skilled in the art to determine the range of effective daily receptors in combination with the art.

dávok antagonistu NK-1 zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuj e mg/kg telesnej približne zlúčeninydoses of the NK-1 antagonist of a compound of Formula 1 are about mg / kg body weight of the compound

0,0001 mg/kg do približne prípadoch môže a/alebo množstvo od približne 0,07 hmotnosti. Účinné mg/kg do množstvo niektorých receptora obecného vzorca 1 sa bude pohybovať od mg/kg telesnej hmotnosti. V byť množstvo zlúčeniny približne antagonistu NK-1 obecného vzorca 1 v kombinácii nižšie ako množstvo, ktoré pre dosiahnutie rovnakého účinku pri úzkosti pri individuálnom podaní látok.0.0001 mg / kg to about instances may and / or amount from about 0.07 weight. Effective mg / kg to the amount of some receptors of Formula 1 will range from mg / kg body weight. The amount of the compound of approximately the NK-1 antagonist of Formula 1 in combination will be less than that to achieve the same anxiety effect when administered individually.

by bolo potreba použiť liečbe depresie alebowould need to be used to treat depression or

Predmet vynálezu taktiež poskytuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 s antagonistom 5HT1D receptora pri liečbe depresie alebo úzkosti. Antagonista 5HTiD receptora, ako je tu citovaný, označuje látku, ktorá antagonizuje 5HTiD subtypThe present invention also provides a combination of a compound of Formula 1 with a 5HT 1D receptor antagonist in the treatment of depression or anxiety. A 5HT 1 D receptor antagonist as referred to herein refers to a substance that antagonizes the 5HT 1 D subtype

01-0037-03-Ma serotoninového receptora. Akúkoľvek takú látku možno použiť v rámci vynálezu vyššie spomínaným spôsobom v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1. Odborníci v danom odbore sú schopní určiť látky majúce schopnosť antagonizovať 5HT1D receptor. Antagonistami 5HT1D receptora sú napríklad popísané vo WO 98/14433 (dátum medzinárodnej publikácie 9. apríla, 1998); WO 97/36867 (dátum medzinárodnej publikácie 9. októbra, 1997); WO 94/21619 (dátum medzinárodnej publikácie 29.01-0037-03-Ma serotonin receptor. Any such substance can be used in the invention in the above-mentioned manner in combination with a compound of formula 1. Those skilled in the art are able to identify substances having the ability to antagonize the 5HT 1D receptor. For example, 5HT 1D receptor antagonists are described in WO 98/14433 (International Publication Date April 9, 1998); WO 97/36867 (International Publication Date October 9, 1997); WO 94/21619 (International Publication Date 29.

septembra, 1994) ; v patente USSeptember, 1994); in U.S. Pat

23.apríla, 1996) ; patente US 5, 358,948April 23, 1996); No. 5,358,948

5,510,350 (udelené (udelené 25. októbra,5,510,350 (granted (granted on October 25,

1994) ; a GB1994); and GB

2276162 A (publikované 21.2276162 A (published 21.

septembra, 1994). Títo antagonistiSeptember 1994). These antagonists

5HTid receptora, a rovnako tak aj ďalšie, možno použiť v rámci vynálezu. Obsahy vyššie spomínaných publikovaných patentových prihlášok a patentov sú tu zabudované formou odkazov.The 5HTid receptor, as well as others, can be used in the present invention. The contents of the aforementioned published patent applications and patents are incorporated herein by reference.

Účinné množstvo antagonistu 5HTiD receptora v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopný odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinných denných dávok antagonistu 5HT1D receptora v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 40 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo antagonistu 5HTiD receptora a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie, ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe depresie alebo úzkosti pri individuálnom podaní látok.The effective amount of an antagonist of the 5HT, D receptor in combination with a compound of formula 1 is generally capable of skill in the art to determine. The proposed effective daily dose range of the 5HT 1D receptor antagonist in combination with a compound of Formula 1 ranges from about 0.01 mg / kg to about 40 mg / kg body weight. An effective daily amount of a compound of Formula 1 will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 10 mg / kg of body weight. In some instances the amount of 5HT antagonist D receptor and / or the amount of a compound of formula 1 in the combination may be less than would be required to achieve the same desired effect in treating depression or anxiety in the individual administration of the compounds.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok a spôsob liečby depresie alebo úzkosti u cicavca, ktoré zahrnujú zlúčeninu obecného vzorca 1 a SSRI. Príklady SSRI, ktoré možno kombinovať v rámci spôsobu alebo vo farmaceutickom prípravkuThe invention also provides a pharmaceutical composition and a method of treating depression or anxiety in a mammal comprising a compound of Formula 1 and an SSRI. Examples of SSRIs that can be combined in a method or in a pharmaceutical composition

01-0037-03-Ma so zlúčeninami obecného vzorca 1 a ich farmaceutický prijateľnými soľami zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom fluoxetín, paroxetín, sertralín a fluvoxamín. Ďalšie SSRI môžu byť kombinované alebo podávané v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnou soľou. Ďalšie antidepresíva a/alebo anxiolytické činidlá, s ktorými možno zlúčeninu obecného vzorca 1 kombinovať alebo podávať zahrnujú WELLBUTRIN, SERZONE a EFFEXOR.The compounds of formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine. Other SSRIs may be combined or administered in combination with a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Other antidepressants and / or anxiolytic agents with which a compound of Formula 1 may be combined or administered include WELLBUTRIN, SERZONE and EFFEXOR.

Účinné množstvo SSRI v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopený odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinných denných dávok SSRI v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 500 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. V niektorých prípadoch môže byť množstvo SSRI a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie, ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe depresie alebo úzkosti pri individuálnom podaní látok.An effective amount of an SSRI in combination with a compound of Formula 1 is generally within the ability of those skilled in the art to determine. The proposed effective daily dose range of SSRIs in combination with a compound of Formula 1 ranges from about 0.01 mg / kg to about 500 mg / kg body weight. An effective daily amount of a compound of Formula 1 will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 10 mg / kg of body weight. In some cases, the amount of SSRI and / or the amount of the compound of Formula 1 in combination may be less than would be required to achieve the same effect in the treatment of depression or anxiety when administered individually.

Zlúčeninu obecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ možno taktiež kombinovať s jedným alebo viacej antipsychotickými činidlami, napríklad dopaminergickými činidlami, pri liečbe chorôb alebo stavov, ktorých liečbu možno realizovať alebo podporovať úpravou neurotransmisie dopamínu, napríklad schizofrénie. Príklady antipsychotík, s ktorými možno zlúčeninu podľa vynálezu kombinovať, zahrnujú ziprazidón (5-(2-(4-(1,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperazinyl)etyl-6-chlór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón; patent US 4 831The compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be combined with one or more antipsychotic agents, for example dopaminergic agents, in the treatment of diseases or conditions that can be treated or promoted by modulating dopamine neurotransmission, such as schizophrenia. Examples of antipsychotics with which a compound of the invention may be combined include ziprazidone (5- (2- (4- (1,2-benzisothiazol-3-yl) -1-piperazinyl) ethyl) 6-chloro-1,3-dihydro- 2H-indol-2-one, U.S. Patent 4,831

031 a patent US 5,312,925);031 and U.S. Patent 5,312,925);

01-0037-03-Ma olanzapín (2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl-10-Htien(2,3b)(1,5)benzodiazepin; patent US 4 115 574 a patent US 5 229 382);01-0037-03-Malanazapine (2-methyl-4- (4-methyl-1-piperazinyl-10-hthien (2,3b) (1,5) benzodiazepine); US Patent 4,115,574 and US Patent 5,229,382 );

risperidón (3—[2—[4—(6-fluór-l, 2-benzizoxazol-3-yl)-1piperidinyl]etyl]-6,7, 8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2a]pyrimidin-4-ón; patent US 4 804 663);risperidone (3- [2- [4- (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl) -1-piperidinyl] ethyl] -6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1] 2a] pyrimidin-4-one; U.S. Pat. No. 4,804,663);

L-745870 (3-(4-(4-chlórfenyl)piperazin-l-yl)metyl-lHpyrrolo(2,3-b)pyridin; patent US 5 432 177);L-745870 (3- (4- (4-chlorophenyl) piperazin-1-yl) methyl-1H-pyrrolo (2,3-b) pyridine; U.S. Patent 5,432,177);

sonepiprazol (S-4-(4-(2-(izochroman-l-yl)etyl)piperazin-lyl) benzénsulfónamid; patent US 5 877 317);sonepiprazole (S-4- (4- (2- (isochroman-1-yl) ethyl) piperazin-1-yl) benzenesulfonamide; U.S. Patent 5,877,317);

RP 62203 (fananserín; 2-(3-(4-(4-fluórfenyl)-1piperazinyl)propyl)nafto(1,8-c,d)izotiazol-1,1-dioxid; patent US 5 021 420);RP 62203 (fananserin; 2- (3- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) propyl) naphtho (1,8-c, d) isothiazole-1,1-dioxide; U.S. Patent 5,021,420);

NGD 941 (patent US 5 633 376 a patent US 5 428 165);NGD 941 (U.S. Patent No. 5,633,376 and U.S. Patent No. 5,428,165);

balaperidón ((la, 5a, 6a)-3-(2-(6-(4-fluórfenyl)-3azabicyklo (3.2.0) hept-3-yl) etyl) -2, 4 (lff, 3H) chinazolindión;balaperidone ((1α, 5α, 6α) -3- (2- (6- (4-fluorophenyl) -3-azabicyclo (3.2.0) hept-3-yl) ethyl) -2,4 (1H, 3H) quinazolinedione);

patent US 5 475 105);U.S. Patent 5,475,105);

flezinoxán ((+)-4-fluór-N-[2-[4-5-(2-hydroxymetyl-l,4benzodioxanyl)]-1-piperazinyl]etyljbenzamid; patent US 4 833phlezinoxane ((+) - 4-fluoro-N- [2- [4-5- (2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanyl)] - 1-piperazinyl] ethyl] benzamide; US Patent 4,833

142); a gepirón (4, 4-dimetyl-l-(4-(4-(pyrimidinyl)-1-piperazi nyl)butyl)-2,6-piperidindión; patent US 4 423 049) patenty citované v tomto odseku sú tu uvedené iba formou odkazov.142); and gepirone (4,4-dimethyl-1- (4- (4- (pyrimidinyl) -1-piperazinyl) butyl) -2,6-piperidinedione; U.S. Pat. No. 4,423,049); in the form of links.

Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10An effective daily amount of a compound of Formula 1 will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 10

01-0037-03-Ma mg/kg telesnej hmotnosti. Množstvom ľubovoľného z vyššie spomínaných antipsychotických činidiel, ktoré možno použiť v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1, je spravidla množstvo, o ktorom je v danom odbore známe, že je použiteľné pre liečbu psychotických stavov. Jednako len, v niektorých prípadoch, môže byť množstvo antipsychotika a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie ako aké by bolo treba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe depresie alebo úzkosti pri individuálnom podaní látok. Ďalej je treba chápať, že vynález taktiež zahrnuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 aj s iným antipsychotikom alebo dopamínergickým činidlom, ako ktoré uvádza vyššie spomínaný zoznam.01-0037-03-Ma mg / kg body weight. The amount of any of the aforementioned antipsychotic agents that can be used in combination with a compound of Formula 1 is generally an amount known in the art to be useful in the treatment of psychotic conditions. However, in some cases, the amount of antipsychotic and / or amount of the compound of formula I in combination may be less than would be required to achieve the same effect in the treatment of depression or anxiety with the individual administration of the agents. It is further to be understood that the invention also encompasses the combination of a compound of Formula I with another antipsychotic or dopaminergic agent as set forth above.

Navrhnuté množstvo pre sonepiprazol sa vo vyššie popísanej kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 pohybuje od približne 0,005 mg/kg do približne 50 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta za deň. Navrhnuté množstvo RP 62203 v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,20 mg/kg do približne 6 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta za deň. Navrhnuté množstvo NGD 941 v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,1 mg/kg do približne 140 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo balaperidónu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 1 mg/kg do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo flezinoxánu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,02 mg/kg do približne 1,6 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo pre gepirón v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 2 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo L-745870 v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 250 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne od približne 0,05 mg/kg do približne 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo risperidónu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,05 mg/kg doThe proposed amount for sonepiprazole in the combination described above with a compound of Formula 1 ranges from about 0.005 mg / kg to about 50 mg / kg of the patient's body weight per day. The proposed amount of RP 62203 in this combination ranges from about 0.20 mg / kg to about 6 mg / kg of patient body weight per day. The proposed amount of NGD 941 in this combination ranges from about 0.1 mg / kg to about 140 mg / kg body weight per day. The proposed amount of balaperidone in this combination ranges from about 1 mg / kg to about 100 mg / kg body weight per day. The proposed amount of phlezinoxane in this combination ranges from about 0.02 mg / kg to about 1.6 mg / kg of body weight per day. The suggested amount for gepirone in this combination ranges from about 0.01 mg / kg to about 2 mg / kg of body weight per day. The proposed amount of L-745870 in this combination ranges from about 0.01 mg / kg to about 250 mg / kg body weight per day, preferably from about 0.05 mg / kg to about 100 mg / kg body weight per day. The proposed amount of risperidone in this combination ranges from about 0.05 mg / kg to

01-0037-03-Ma približne mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo olanzapínu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,0005 mg/kg do približne 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Navrhnuté množstvo ziprazidónu v tejto kombinácii sa pohybuje od približne 0,05 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Jednako len v niektorých prípadoch každej z vyššie spomínaných kombinácií, je množstvo každej špecifickej zložky v kombinácii nižšie ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe psychotického stavu pri individuálnom podaní látok.01-0037-03-Ma approximately mg / kg body weight per day. The proposed amount of olanzapine in this combination ranges from about 0.0005 mg / kg to about 0.6 mg / kg body weight per day. The proposed amount of ziprazidone in this combination ranges from about 0.05 mg / kg to about 10 mg / kg of body weight per day. However, in some cases of each of the aforementioned combinations, the amount of each specific component in the combination is less than would be required to achieve the same effect in the treatment of the psychotic condition with the individual administration of the substances.

Vynález taktiež poskytuje farmaceutický prípravok a spôsob liečby Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom súvislého zníženia rozpoznávacej schopnosti, pričom tento prípravok a spôsob zahrnujú zlúčeninu obecného vzorca 1 a inhibítor acetylcholínesterázy. Inhibítory acetylcholínesterázy sú v danom odbore známe a ľubovoľný z týchto inhibítorov acetylcholínesterázy možno použiť vo vyššie popísanom farmaceutickom prípravku alebo spôsobu. Príklady inhibítorov acetylcholínesterázy, ktoré možno použiť v rámci vynálezu sú ARICEPT (donepezil; patent US 4 895 841); EXELON (rivastigmín ((S)-[N-etyl-3-[1-(dimetylamino)etyl]fenyl karbamát) ; patent US 5 603 176 a patent US 4 948 807);The invention also provides a pharmaceutical composition and method for treating Alzheimer's disease, mild cognitive impairment or age-related cognitive impairment, the composition and method comprising a compound of Formula 1 and an acetylcholinesterase inhibitor. Acetylcholinesterase inhibitors are known in the art, and any of these acetylcholinesterase inhibitors can be used in the pharmaceutical composition or method described above. Examples of acetylcholinesterase inhibitors that can be used in the present invention are ARICEPT (donepezil; U.S. Patent No. 4,895,841); EXELON (rivastigmine ((S) - [N-ethyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] phenyl carbamate); US Patent 5,603,176 and US Patent 4,948,807);

metrifonát dimetylester kyseliny ((2,2,2-trichlór-lhydroxyetyl)fosfónovej ; patent US 2 701 225 a patent US 4 950 658); galantamín (patent US 4 663 318); fyzostigmín (Forest, USA); tacrín (1,2, 3, 4-tetrahydro-9-akridinamín; patent US 4 816 456) ; huperzín A (57?- (5α, 9β, 11E) ) -5-amino-lletylidién-5,6,9,10-tetrahydro-7-metyl-5,9-metáncyklookta (b) pyridin-2-(177)-ón) ; a icopezil (5, 7-dihydro-(2-(1(fenylmetyl)-4-piperidinyl)etyl)-6H-pyrrolo(3,2-f)-1,2benzizoxazol-6-ón; patent US 5 750 542 a WO 92/17475). Obsahy patentov a patentových prihlášok citovaných v tomto paragrafe sú tu zhrnuté iba formou odkazov.((2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl) phosphonic acid dimethyl ester; U.S. Pat. No. 2,701,225 and U.S. Pat. No. 4,950,658); galantamine (U.S. Patent 4,663,318); physostigmine (Forest, USA); tacrine (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine; U.S. Patent 4,816,456); huperzine A (5α- (5α, 9β, 11E)) -5-amino-1-ethyl-idiene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methanecycloocta (b) pyridine-2- (177) -on); and icopezil (5,7-dihydro- (2- (1 (phenylmethyl) -4-piperidinyl) ethyl) -6H-pyrrolo (3,2-f) -1,2-benzisoxazol-6-one); U.S. Patent 5,750,542; WO 92/17475). The contents of the patents and patent applications cited in this section are incorporated herein by reference only.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

Účinné množstvo inhibitora acetylcholínesterázy v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 je spravidla schopný odborník v danom odbore určiť. Navrhnuté rozmedzie účinných denných dávok inhibitora acetylcholínesterázy v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 sa pohybuje od približne 0,01 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti.An effective amount of an acetylcholinesterase inhibitor in combination with a compound of Formula 1 is generally within the ability of one of skill in the art to determine. The proposed effective daily dosage range of an acetylcholinesterase inhibitor in combination with a compound of Formula 1 ranges from about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg body weight. An effective daily amount of a compound of Formula 1 will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 10 mg / kg of body weight.

V niektorých prípadoch acetylcholínesterázy a/alebo vzorca 1 v kombinácii menšie môže byť množstvo inhibitora množstvo zlúčeniny obecného ako ktoré by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe Alzheimerovej choroby, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti alebo s vekom súvislého zníženia rozpoznávacej schopnosti pri individuálnom podaní látok.In some cases of acetylcholinesterase and / or Formula 1 in combination, the amount of inhibitor may be the amount of a compound of general formula that would be required to achieve the same effect in the treatment of Alzheimer's disease, slight cognitive impairment or age-related cognitive impairment with individual administration.

Vynález taktiež poskytuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 s neuroprotekčnými činidlami, napríklad s antagonistami NMDA receptora, pri liečbe Huntingtonovej choroby, mŕtvice, poranenia miechy, traumatického poškodenia mozgu, demencie spojenej s viacpočetným infarktom, epilepsie, amyotrofnej laterálnej sklerózy, bolesti, vírusovo indukovanej demencie napríklad AIDS indukovanej demencie, migrény, hypoglykémie, urinárnej inkontinencie, mozgovej ischémie, roztrúsenej sklerózy, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie Alzheimerovho typu, mierneho zhoršenia rozpoznávacej schopnosti, s vekom sa zhoršujúcej rozpoznávacej schopnosti, vracania, kortikobazálnej degenerácie, demencie pugilistica, Downovho syndrómu, myotonickej dystrofie, Niemann-Pickovej choroby, Pickovej choroby, priónovej choroby s komformačnými zmenami na proteínoch, progresívnej supranukleárnej obrny, nižšej laterálnej sklerózy alebo subakútnej sklerotizujúcejThe invention also provides the combination of a compound of Formula 1 with neuroprotective agents, for example, NMDA receptor antagonists, in the treatment of Huntington's disease, stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple heart attack dementia, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, pain, viral-induced dementia e.g. AIDS-induced dementia, migraine, hypoglycaemia, urinary incontinence, cerebral ischemia, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, senile dementia of the Alzheimer's type, mild cognitive impairment, age-related cognitive impairment, vomiting, dysfunction, corticobasic dementia, corticobasic degenerative dementia , Niemann-Pick disease, Pick disease, prion disease with conformational changes on proteins, progressive supranuclear palsy, lower lateral sclerosis or subacute sclerosing

01-0037-03-Ma panencefalitídy. Príklady antagonistov NMDA receptorov, ktoré možno použiť v rámci vynálezu zahrnujú (1S, 2S)-1-(4hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (patent US 5 272 160), eliprodil (patent US 4 690 931), andgavestenel (patent US 5 373 018). Ďalších antagonistov NMDA receptorov, ktorých možno taktiež použiť v rámci vynálezu, sú popísané v patente US 5 373 018; patent US 4 69D 931; patent US 5 272 160; patent US 5 185 343; patent US 5 356 905; patent US 5 744 483; WO 97/23216; WO 97/23215; WO 97/23214; WO01-0037-03-Ma panencephalitis. Examples of NMDA receptor antagonists that can be used in the invention include (1S, 2S) -1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl) -1-propanol (US Patent 5,272,160) , eliprodil (U.S. Patent No. 4,690,931), andgavestenel (U.S. Patent No. 5,373,018). Other NMDA receptor antagonists that can also be used in the invention are described in US Patent 5,373,018; U.S. Patent No. 4,669,931; U.S. Patent 5,272,160; U.S. Patent 5,185,343; U.S. Patent No. 5,356,905; U.S. Patent 5,744,483; WO 97/23216; WO 97/23215; WO 97/23214; WO

96/37222; WO 96/06081; WO 97/23458; WO 97/32581; WO 98/18793; WO 97/23202; a U.S. sériové č. 08/292, 651 (podané 18. augusta, 1994) . Obsahy vyššie spomínaných patentov a patentových prihlášok sú tu zabudované iba formou odkazu.96/37222; WO 96/06081; WO 97/23458; WO 97/32581; WO 98/18793; WO 97/23202; and U.S. Pat. serial no. 08/292, 651 (filed August 18, 1994). The contents of the aforementioned patents and patent applications are incorporated herein by reference only.

Účinné denné množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii s antagonistom NMDA receptora sa bude spravidla pohybovať od približne 0,0001 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Množstvo antagonistu NMDA receptora, ktorého možno použiť v kombinácii so zlúčeninou obecného vzorca 1 pri liečbe ľubovoľných z vyššie spomínaných porúch na poruchu, napríklad Alzheimerovu chorobu, sa spravidla pohybuje v rozmedzí od približne 0,02 mg/kg/deň do približne 10 mg/kg/deň. Jednako len v niektorých prípadoch je množstvo antagonistu NMDA a/alebo množstvo zlúčeniny obecného vzorca 1 v kombinácii menšie ako aké by bolo potreba pre dosiahnutie rovnakého účinku pri liečbe uvedenej poruchy pri individuálnom podaní látok.An effective daily amount of a compound of Formula 1 in combination with an NMDA receptor antagonist will generally range from about 0.0001 mg / kg to about 10 mg / kg body weight. The amount of an NMDA receptor antagonist that can be used in combination with a compound of Formula 1 in the treatment of any of the above disorders for a disorder, such as Alzheimer's disease, typically ranges from about 0.02 mg / kg / day to about 10 mg / kg /day. However, in some cases, the amount of the NMDA antagonist and / or the amount of the compound of formula I in combination is less than would be required to achieve the same effect in the treatment of said disorder by the individual administration of the agents.

Predmet vynálezu taktiež poskytuje kombináciu zlúčeniny obecného vzorca 1 a s určitými látkami, ktoré sú schopné liečiť mŕtvicu alebo traumatické poškodenie mozgu, akými sú napríklad ΤΡΆ, NIF alebo modulátory draselných kanálikov, napríklad BMS-204352. Takéto kombinácie sú použiteľné pri liečbe neurodegeneratívnych £>drúch, akými sú napríkladThe present invention also provides a combination of a compound of Formula I and certain agents that are capable of treating stroke or traumatic brain injury such as ΤΡΆ, NIF or potassium channel modulators, such as BMS-204352. Such combinations are useful in the treatment of neurodegenerative species, such as, for example

01-0037-03-Ma mŕtvica, poranenie miechy, traumatické poškodenie mozgu, demencia spojená s viacpočetným infarktom, epilepsia, bolesť, Alzheimerova choroba a senilná demencia.01-0037-03-Ma stroke, spinal cord injury, traumatic brain injury, multiple dysfunction dementia, epilepsy, pain, Alzheimer's disease and senile dementia.

Pre vyššie popísané kombinované terapie a farmaceutické kompozície, môžu odborníci v danom odbore určiť účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu a ďalšieho činidla spravidla na základe účinného množstva tu popísaných zlúčenín a na základe množstva známych alebo popísaných pre ďalšie činidlo v odbornej literatúre, napríklad množstvá popísaná vo vyššie citovaných patentoch a patentových prihláškach. Pre liekové formy a spôsoby podania pre tieto kombinované terapie a kompozície možno použiť informácie tu popísané pre kompozície a terapie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu ako jedinú účinnú látku v kombinácii s informáciami poskytnutými pre ďalšie činidlo.For the above-described combination therapies and pharmaceutical compositions, those skilled in the art can determine the effective amount of a compound of the invention and another agent generally based on the effective amount of the compounds described herein and on the amount known or described for the other agent in the literature, for example the amounts described above. patents and patent applications cited. For dosage forms and routes of administration for these combination therapies and compositions, the information described herein for compositions and therapies comprising a compound of the invention as the sole active agent in combination with the information provided for the additional agent may be used.

U špecifickej zlúčeniny obecného vzorca 1 možno určiť, či je schopná inhibovať cdk2, cdk5 alebo GSK-3 pomocou biologických testov, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe, napríklad pomocou nižšie popísaných testov.A specific compound of Formula 1 can be determined to be able to inhibit cdk2, cdk5, or GSK-3 by biological assays known to those skilled in the art, for example by the assays described below.

Špecifickú schopnosť zlúčeniny obecného vzorca 1 inhibovať cdk5 alebo cdk2 možno napríklad určiť pomocou nasledujúcich testov a za použitia materiálov, ktoré majú odborníci v danom odbore k dispozícii: Enzymatické aktivity možno testovať zabudovaním [33P] z gama-fosfátu [33P] ATP (Amersham, kat. č. AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Pri tomto teste sa reakcie uskutočňujú v pufri obsahujúcom 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3VO4, a 1 mM DTT. Finálna koncentrácia ATP je približne 0,5 pM (finálna špecifická rádioaktivita 4 pCi/nmol) a finálna koncentrácia substrátu 0,75 pM. Reakcie, iniciované pridaním cdk5 a aktivačného proteínu p25 alebo cdk2 a aktivačného cyklínu E,For example, the specific ability of a compound of Formula 1 to inhibit cdk5 or cdk2 can be determined using the following assays and materials available to those skilled in the art: Enzymatic activities can be tested by incorporating [33P] from gamma-phosphate [33P] ATP (Amersham, Cat. No. AH-9968) to the biotinylated peptide substrate PKTPKKAKKL. In this assay, reactions are performed in a buffer containing 50 mM Tris-HCl, pH 8.0; 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na 3 VO 4, and 1 mM DTT. The final ATP concentration is approximately 0.5 pM (final specific radioactivity 4 pCi / nmol) and the final substrate concentration 0.75 pM. Reactions initiated by the addition of cdk5 and activating protein p25 or cdk2 and activating cyclin E,

01-003 7-03-Ma možno uskutočňovať pri izbovej teplote po dobu približne 60 minút.01-003 7-03-Ma can be carried out at room temperature for approximately 60 minutes.

Reakcia sa zastaví pridaním 0,6 objemu pufra obsahujúceho (finálna koncentrácia): 2,5 mM EDTA, 0,05 % Triton-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml Streptavidínom potiahnutých SPA korálkov (Amersham kat. č. RPNQOOO7). Rádioaktivita spojená s korálkami sa kvantifikuje scintilačným sčítaním.The reaction is stopped by adding 0.6 volumes of buffer containing (final concentration): 2.5 mM EDTA, 0.05% Triton-X 100, 100 μΜ ATP and 1.25 mg / ml Streptavidin-coated SPA beads (Amersham Cat. RPNQOOO7). The radioactivity associated with the beads is quantified by scintillation counting.

Špecifickú schopnosť zlúčeniny obecného vzorca 1 inhibovať GSK-3 možno určiť ako v teste bez buniek, tak v testoch na báze buniek, pričom oba sú popísané v odbornej literatúra (viď napríklad, WO 99/65897). Test bez buniek možno obecne uskutočňovať inkubáciou GSK-3 s peptidovým substrátom, rádiologický označeným ATP (akým je napríklad y33P-ATP alebo γ32-Ρ-ΑΤΡ, oba dostupné u spoločnosti Amersham, Arlington Heights, Illinois), ióny horčíka a zlúčeniny, ktorá má byť testovaná. Zmes sa inkubuje po dobu, ktorá umožní zabudovanie rádiologický označeného fosfátu do peptidového substrátu vďaka GSK-3 aktivite. Reakčná zmes sa preplákala v snahe odstrániť nezreagovaný rádiologický označený ATP, spravidla po prvom prenose celej enzýmovej reakčnej zmesi alebo jej časti do jamky, ktorá obsahuje rovnomerné množstvo ligandu, ktorý je schopný viazať sa na peptidový substrát. Množstvo 33P alebo 32P, ktoré zostane v každej jamke po preplákaní sa následne kvantifikovali určením množstva rádiologický označeného fosfátu zabudovaného do peptidového substrátu. Inhibíciu možno sledovať ako redukciu, vztiahnutú ku kontrolnej vzorke, zabudovanie rádiologický označeného fosfátu do peptidového substrátu. Príkladom vhodného GSK-3 peptidového substrátu pre tento test je SGSG-viazaná CREB peptidová sekvencia odvodená z CREB DNA väzobného proteínu, popísaná vo Wang a kol., Anál. Biochem., 220: 397-402 (1994). Purifikovaný GSK-3 pre test možno napríklad získať z buniek transfektovaných humánnym GSK01-0037-03-Ma pre expresným plazmidom, spôsobom popísaným napríklad v Stambolic a kol., Current Biology 6: 1664-68 (1996). WO 99/65897; Obsahy textov Wang a kol. a Stambolic a kol. sú tu zabudované iba formou odkazov.The specific ability of a compound of formula 1 to inhibit GSK-3 can be determined in both the cell-free and cell-based assays, both of which are described in the literature (see, for example, WO 99/65897). The cell-free assay can generally be performed by incubating GSK-3 with a radio-labeled ATP peptide substrate (such as γ33P-ATP or γ32-Ρ-ΑΤΡ, both available from Amersham, Arlington Heights, Illinois), magnesium ions, and a compound having be tested. The mixture is incubated for a time that allows the incorporation of the radiolabeled phosphate into the peptide substrate due to GSK-3 activity. The reaction mixture was rinsed in an attempt to remove unreacted radiolabeled ATP, typically after the first transfer of all or part of the enzyme reaction mixture to a well containing an equal amount of ligand capable of binding to the peptide substrate. The amount of 33P or 32P remaining in each well after sparging was then quantified by determining the amount of radiolabeled phosphate incorporated into the peptide substrate. Inhibition can be monitored as the reduction relative to the control sample by incorporating the radiolabeled phosphate into the peptide substrate. An example of a suitable GSK-3 peptide substrate for this assay is the SGSG-linked CREB peptide sequence derived from the CREB DNA binding protein described by Wang et al., Anal. Biochem., 220: 397-402 (1994). For example, purified GSK-3 for the assay can be obtained from cells transfected with human GSK01-0037-03-Ma for an expression plasmid, as described, for example, in Stambolic et al., Current Biology 6: 1664-68 (1996). WO 99/65897; Contents of the Texts Wang et al. and Stambolic et al. they are built here only as links.

Ďalším príkladom GSK-3 testu je test podobný testu popísanému v bezprostredne predchádzajúcom odseku: Enzymatické aktivity sa testujú ako zabudovanie [33P] z gama-fosfátu [33P] ATP (Amersham, kat. č. AH-9968) do biotinylovaného peptidového substrátu PKTPKKAKKL. Reakcie sa uskutočňovali v pufri, ktorý obsahoval 50 mM Tris-HCl, pH 8,0; 10 mM MgC12, 0,1 mM NaeVCU, a 1 mM DTT. Finálna koncentrácia ATP je 0,5 μΜ (finálna špecifická rádioaktivita 4 pCi/nmol) a finálna koncentrácia substrátu je 0,75 mM.Another example of the GSK-3 assay is an assay similar to that described in the immediately preceding paragraph: Enzymatic activities are tested as incorporation of [33 P] from [33 P] gamma-phosphate ATP (Amersham, Cat # AH-9968) into the biotinylated PKTPKKAKKL peptide substrate. Reactions were carried out in a buffer containing 50 mM Tris-HCl, pH 8.0; 10 mM MgCl 2, 0.1 mM NaeVCU, and 1 mM DTT. The final concentration of ATP is 0.5 μΜ (final specific radioactivity 4 pCi / nmol) and the final substrate concentration is 0.75 mM.

Reakcie, iniciované pridaním enzýmu, sa uskutočňovali pri izbovej teplote po dobu približne 60 min. Reakcie sa zastavili pridaním 0,6 objemu pufra obsahujúceho (finálna koncentrácia): 2,5 mM EDTA, 0,05 % Triton-X 100, 100 μΜ ATP a 1,25 mg/ml Streptavidínom potiahnutých SPA korálkov (Amersham kat. č. RPNQOOO7). Rádioaktivita spojená s korálkami sa kvantifikuje by scintilačným čítaním.Reactions initiated by the addition of enzyme were performed at room temperature for about 60 min. Reactions were stopped by adding 0.6 volumes of buffer containing (final concentration): 2.5 mM EDTA, 0.05% Triton-X 100, 100 μ 100 ATP and 1.25 mg / ml Streptavidin-coated SPA beads (Amersham Cat. RPNQOOO7). The radioactivity associated with the beads is quantified by scintillation counting.

Všetky titulné zlúčeniny v nasledujúcich príkladoch vykazovali pri uskutočňovaní testu určujúceho cdk5 inhibíciu podlá predchádzajúceho testu IC50 inhibíciu fosforylácie peptidového substrátu nižšiu ako približne 50 μΜ.All of the title compounds in the following examples showed an inhibition of the peptide substrate phosphorylation of less than about 50 μΜ when performing the assay determining cdk5 according to the previous IC50 assay.

Niekolko titulných zlúčenín z nasledujúcich príkladov sa testovalo na GSK-3 inhibíciu za použitia testu, akým je napríklad vyššie popísaný test a všetky testované zlúčeniny mali IC50 pri inhibícii GSK-3P menej ako približne 50 μΜ.Several title compounds of the following examples were tested for GSK-3 inhibition using an assay such as the assay described above, and all test compounds had an IC 50 for inhibition of GSK-3P of less than about 50 µ 50.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

100100

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález. Jednako len je potreba chápať, že nasledujúce príklady majú iba ilustratívnyThe following examples illustrate the invention. However, it is to be understood that the following examples are illustrative only

charakter a nijako jednoznačne vymedzený character and not clearly defined neobmedzujú priloženými limit appended rozsah nárokmi. range claims. vynálezu, invention, ktorý je which is V nasledujúcich In next príkladoch examples „TFA "TFA označuj e tag e „kyselinu "acid

trifluóroctovú, „THF označuje „tetrahydrofurán, „MPLC označuje „stredne tlakovú kvapalinovou chromatografiu, „TLC označuje „chromatografiu na tenkej vrstve, „KOButn označuje „terc.butoxid draselný, „DMSO znamená „dimetylsulfoxid, a „EtOAc znamená „etylacetát. „MS, použitý v príkladoch v kontexte Práškové 4A MS označuje molekulové sito.trifluoroacetic acid, "THF refers to" tetrahydrofuran, "MPLC refers to" medium pressure liquid chromatography, "TLC refers to" thin layer chromatography, "KOBu tn refers to" potassium tert-butoxide, "DMSO refers to" dimethylsulfoxide, and "EtOAc refers to" ethyl acetate. The MS used in the examples in the context of the Powder 4A MS refers to the molecular sieve.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1 (5-Cyklobutyl-lH-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amínExample 1 (5-Cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) (4-nitrophenyl) amine

Krok 1Step 1

3-Cyklobutyl-N-(4-nitrofenyl)-3-oxo-tiopropionamid3-cyclobutyl-N- (4-nitrophenyl) -3-oxo-thiopropionamide

Do miešaného roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu (3,6 ml, 3,6 mol, 1,OM v tetrahydrofuráne) v tetrahydrofuráne (acetón/CO2 kúpeli) sa pri -78 °C pridal roztok metylcyklobutylketónu (400 μΐ, 360 mg, 3,6 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 1 h sa naraz pridal 4nitrofenylizotiokyanát (328 mg, 1,8 mmol). Reakčné činidlo sa nechalo pozvoľna cez noc ohriať na izbovú teplotu. Po 16 h sa reakčná zmes schladila NH4C1, nariedila CH2C2. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala CH2C12, vysušila nadTo a stirred solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (3.6 mL, 3.6 mol, 1.0 M in tetrahydrofuran) in tetrahydrofuran (acetone / CO2 bath) at -78 ° C was added a solution of methylcyclobutyl ketone (400 μΐ, 360 mg, 3 (6 mmol) in 10 mL of tetrahydrofuran. After 1 h, 4-nitrophenylisothiocyanate (328 mg, 1.8 mmol) was added in one portion. The reagent was allowed to warm slowly to room temperature overnight. After 16 h, the reaction mixture was quenched with NH 4 Cl, diluted with CH 2 Cl 2 . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 , dried over MgSO 4

MgSOí a zahustila za zníženého tlaku.MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.

K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC za použitia Biotage Flash systému aMPLC was used to purify this material using the Biotage Flash system a

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

101 elučný gradient hexánov až 50% EtOAc/hexánov. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli 3cyklobutyl-N-(4-nitrofenyl)-3-oxotiopropionamid (266 mg, 53% výťažok) vo forme žltého oleja. Rf = 0, 54 (30% acetón/ hexány) ; XH NMR (400 MHz,CDC13) δ 2,35-1, 80 (m, 6H) , 3,41 (dddd, J =101 elution gradient of hexanes to 50% EtOAc / hexanes. Product containing fractions were collected and concentrated to give 3-cyclobutyl-N- (4-nitrophenyl) -3-oxothiopropionamide (266 mg, 53% yield) as a yellow oil. Rf = 0.54 (30% acetone / hexanes); X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 2.35 to 1, 80 (m, 6H), 3.41 (dddd, J =

8,2, 8,2, 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 8.2, 8.2, 7.9, 7.9 Hz, 1H), 4,04 4.04 (s, (with, 2H) , 2H), 7,70 (d, 8,7 Hz, 7.70 (d, 8.7 Hz, 1H) , 8,11 (d, 9,1 Hz, 2H), (APC1+) 279 (M+l) .1H), 8.11 (d, 9.1 Hz, 2H), (APCI + ) 279 (M + 1). 8,23 8.23 (d, (D, 9,2 9.2 Hz, 2H) ; LRMS m/z Hz, 2H); LRMS m / z Krok 2 Step 2 Do miešaného roztoku Into the stirred solution 3-cyklobutyl- 3-cyclobutyl N- (4-nitrofenyl)-3- N- (4-nitrophenyl) -3- oxotiopropionamidu z kroku 1 oxothiopropionamide from step 1 (266 (266 mg, mg 0, 95 0, 95 mmol) v 2 ml EtOH mmol) in 2 mL EtOH

sa pridalo 150 pl kyseliny octovej a následne bezvodný hydrazín (283 μΐ, 306 mg, 9,6 mmol). Reakčná zmes sa ohriala na 71 ’C, pri tejto teplote sa udržovala 2 h a následne sa ochladila na izbovú teplotu. Reakcia sa následne tlmila vodným roztokom NaHCO3 nariedeným EtOAc a potom sa vrstvy oddelili. Organická vrstva sa preplákala vodou a vodná vrstva spätne extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Purifikácia tohto materiálu sa realizovala MPLC za použitia systému Biotage Flash, a za použitia elučného gradientu hexánov až 50% zmes acetónu a hexánov. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a zahustili za vzniku (5-cyklobutyl-lHpyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amínu (216 mg, 88%) vo forme bronzovo hnedej pevnej látky. Rf 0, 36 (30% acetón/hexány) ; ΤΗ150 µl of acetic acid was added followed by anhydrous hydrazine (283 µΐ, 306 mg, 9.6 mmol). The reaction mixture was heated to 71 ° C, kept at this temperature for 2 h and then cooled to room temperature. The reaction was then quenched with aqueous NaHCO 3 diluted with EtOAc, and then the layers were separated. The organic layer was washed with water and the aqueous layer back extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were dried over MgSO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification of this material was accomplished by MPLC using a Biotage Flash system, eluting with a hexanes to 50% acetone / hexanes gradient. Product containing fractions were collected and concentrated to give (5-cyclobutyl-1H-pyrazol-3-yl) (4-nitrophenyl) -amine (216 mg, 88%) as a bronze brown solid. Rf 0.36 (30% acetone / hexanes); Τ Η

NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 84-2,22 (m, 4H) , 2,38-2,42 (m, 2H) ,NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.84-2.22 (m, 4H), 2.38-2.42 (m, 2H),

3,50 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,2, 8,2 Hz, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 259, 3 (M+l) .3.50 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.2, 8.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.1Hz, 2H). LRMS m / z (APCl + ) 259.3 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

102102

Príklad 2 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-2-ylamínExample 2 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) naphthalen-2-ylamine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

2H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,75-1,98 (m, 2H) , 2,04-2,19 (m, 2H) , 2,20-2,28 (m, 2H) , 3,26 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 5,96 (s,lH), 7,18 (dd, J = 9,1, 8,7 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7, 8Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,61- 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.75-1.98 (m, 2H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H) 3.26 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 9.1, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 61-

7,71 (m, 3H) . LRMS m/z (APCI+) 264 (M+l) .7.71 (m, 3H). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 264 (M + 1).

Príklad 3 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-l-ylamínExample 3 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) naphthalen-1-ylamine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príkladel a za použití analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in the Example and using analogous reagents.

Rf 0, 35 (50% EtOAc/hexán), ľH NMR (400 MHz,R f 0.35 (50% EtOAc / hexane), 1 H NMR (400 MHz,

CDC13) δ 1,75-1,98CDCl 3 ) δ 1.75-1.98

2,04 -2,19 (m, 2H) , 2,20-2, 28 (m, 2H) , (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 5,92 (s, 1H) ,2.04 -2.19 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7 Hz, 1H) 5.92 (s, 1H).

3,36-3,443.36-3.44

7,31-7,44 (m, 5H) , 7,80 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 8,98 (d, J = 8,72 Hz, 1H) .7.31-7.44 (m, 5H), 7.80 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8.72 Hz, 1H).

LRMS m/z (APC1+) 2 64 (M+l) .LRMS m / z (APCl + ) 264 (M + 1).

Príklad 4Example 4

N- (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-N',N'-dimetylnaftalen-1,4diaminN- (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethylnaphthalene-1,4-diamine

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

103103

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

XH NMR(400 MHz, CDCI3) , δ 1,73-1,90 X H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.90 (m, 2H), 2,09-2,28 (m, (m, 2H), 2.09-2.28 (m, 2H) 4H) , 4H), 2, 85 (s, 6H) , 2.85 (s, 6H); 3,37 (dddd, J = 8,7, 3.37 (dddd, J = 8.7, 8, 7, 8, 3, 8, 3 Hz, 1H) , 8, 7, 8, 3, 8, 3 Hz, 1 H, 5, 81 5, 81 (S,1H), 7,02 (S, 1H), 7.02 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 7.36 (d, J = 7.8Hz, 1H) , 1H), 7,40 (dd, J > 7.40 (dd, J) = 6,6, 6,6 Hz, 1H), = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7,51(dd, J = 4,8, 4,8 7.51 (dd, J = 4.8, 4.8) Hz, Hz, 1H) (dd, 1H) , 1 H (dd, 1 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 8.04 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 1H), 8.30 (d, J = 8.3) Hz, Hz, 1H) . 13C NMR1H). 13 C NMR (100 MHz, CDCI3) . δ (100 MHz, CDCl 3). δ 153,4, 150,2, 145,5, 135,1, 153.4, 150.2, 145.5, 135.1,

129,9, 127,7, 128,6, 124,7, 122,1, 114,7, 113,4, 91,5, 45,8,129.9, 127.7, 128.6, 124.7, 122.1, 114.7, 113.4, 91.5, 45.8,

32, 3, 29, 5, 18, 9. LRMS m/Z (APC1+) 307, 3 (M+l).32, 3, 29, 5, 18, 9. LRMS m / z (APCl + ) 307.3 (M + 1).

Príklad 5 (3-Benzyloxyfenyl) (5-cyklobutyl-2 Jf-pyrazol-3-yl)aminExample 5 (3-Benzyloxyphenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v Príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1, 82-2, 00 (m, 2H) , 2,09-2, 20 (m, X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1, 82-2, 00 (m, 2H), 2.09 to 2, 20 (m,

2H) , 2,24-2, 32 (m, 2H) , 3,41 (dddd, J= 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 5,88 (s, 1H) , 6,47 (bs, 1H) , 6,50 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H) , 6,81 (dd, J = 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,9, 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H) . LRMS m/z (APC1+) 320, 4 (M+l).2H), 2.24-2, 32 (m, 2H), 3.41 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.47 (bs, 1H), 6.50 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9) Δ, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 8.3 Hz, 1H) 7.31-7.43 (m, 5H). LRMS m / z (APCl + ) 320.4 (M + 1).

Príklad 6 (4-Chlórbenzyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)aminExample 6 (4-Chlorobenzyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

104104

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,85-2,15 (m, 4H) , 2,26-2, 32(m, 2H) ,NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.85-2.15 (m, 4H), 2.26-2, 32 (m, 2H),

3,39 (dddd,J = 8,7, 8,7, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 4,29 (s, 2H) , 5,41 (s, 1H) , 5,80 (bs, 2H) , 7,26-7,31 (m, 4H) . LRMS m/z (APC1+)3.39 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.80 (s) bs, 2H), 7.26-7.31 (m, 4H). LRMS m / z (APCI + )

262,3 (M+l) .262.3 (M + 1).

Príklad 7 (3-Brómfenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amínExample 7 (3-Bromophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

4H NMR(400 MHz, CDC13) δ 1,82-1, 99 (m, 2H) , 2,06-2,17 (m, 2H) , 4 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.82-1, 99 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H),

2,21-2,29 (m, 2H), 3,39 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 6,78 (bS, 1H) , 6, 98-6, 92 (m, 2H) , 7,04 (dd, J = 7,9, 7,8 Hz, 1H) , 7,24 (s,lH), 9,80 (bs, 1H) . LRMS m/z (APC1+)2.21-2.29 (m, 2H), 3.39 (dddd, J = 8.8, 8.8, 8.8, 8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.78 (bS, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H) 9.80 (bs, 1 H). LRMS m / z (APCI + )

292,3, 294, 2 (M+l) .292.3, 294.2 (M + 1).

Príklad 8 [5- (1,4-Dioxaspiro [4.4] ηοη-7-yl) -líf-pyrazol-3-yl] -(3-trifluórmetylfenyl)amínExample 8 [5- (1,4-Dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) -1 H -pyrazol-3-yl] - (3-trifluoromethylphenyl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

4H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,72-2,16 (m, 5H) , 2,25 (ddd, J = 4 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.72-2.16 (m, 5H), 2.25 (ddd, J =

13,7, 8,7, 0 Hz, 1H) , 3,26 (dddd, J = 8,3, 8,2, 8,2, 7,8 Hz,13.7, 8.7, 0 Hz, 1H), 3.26 (dddd, J = 8.3, 8.2, 8.2, 7.8 Hz,

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

105105

1H), 3,91-3,97 (m, 4H) , 5,83 (s, 1H) , 6,71 (bs,lH), 7,06-7,32 (m, 4H) , 9,0 (bs,lH). LRMS m/z (APC Γ) 354, 1 (M+1).1H), 3.91-3.97 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 6.71 (bs, 1H), 7.06-7.32 (m, 4H), 9.0 (bs, lH). LRMS m / z (APC +) 354.1 (M + 1).

Príklad 9 (2-Chlór-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amínExample 9 (2-Chloro-4-nitrophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

Rf 0,35 (30% EtOAc/hexán) , NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,90-2,23 (m, 4H) , 2, 36-2,44 (m, 2H) , 3, 48-3,57 (dddd, J = 8,3, 8,3,R f 0.35 (30% EtOAc / hexane) NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.90 to 2.23 (m, 4H), 2, 36 to 2.44 (m, 2H), 3, 48-3.57 (dddd, J = 8.3, 8.3,

8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,96 (s,lH), 7,72-7,76 (d, 1H) , 8,05-8,08 (d, 1H) , 8,26 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 293 (M+1).8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.72-7.76 (d, 1H), 8.05-8.08 (d, 1H), 8.26 (s, 1 H). LRMS m / z (APCl + ) 293 (M + 1).

Príklad 10 (31 5-Bistriflórmetylfenyl) (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amínExample 10 (3 1 5-Bistrifluoromethyl-phenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

Rf 0, 35 (30% EtOAC/hexán) , 2H NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1, 802,21 (m, 4H, 2,31-2,40 (m, 2H) , 3,47-3,51 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 5,83 (s,lH), 7,26 (s,lH), 7,56 (s, 1H) , 7,56 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 350 (M+1).Rf 0.35 (30% EtOAC / hexane), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ 1, 802.21 (m, 4H, 2.31-2.40 (m, 2H), 3.47- 3.51 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.56 ( s, 1H), 7.56 (s, 1H), LRMS m / z (APCI + ) 350 (M + 1).

Príklad 11Example 11

4-(5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril4- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino) -benzonitrile

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

106106

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

Rf 0, 38 (50% EtOAc/hexán), 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,88-2,11 (m, 2H) , 2,15-2,25 (m, 2H) , 2,32-2, 40 (m, 2H) , 3,49-3,57 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 7,22-7,25 (dd, J = 2,5 Hz, 2H) , 7, 46-7, 49 (dd, J = 2,5 Hz, 2H) . LRMS m/z (APCI+) 239 (M+l).R f 0 38 (50% EtOAc / hexanes), 2 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.88 to 2.11 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H) 2.32-2, 40 (m, 2H), 3.49-3.57 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 5.85 ( s, 1H), 7.22-7.25 (dd, J = 2.5 Hz, 2H), 7.46-7.49 (dd, J = 2.5 Hz, 2H). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 239 (M + 1).

Príklad 12 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3—fluórfenyl)amínExample 12 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-fluorophenyl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

Rf 0, 30 (50% EtOAC/hexán) , XH NMR (500 MHz, CDC13) , δ 1, 862,04 (m, 2H), 2,12-2,19 (m, 2H) , 2,30-2, 36 (m, 2H) , 3,43-3,49 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 5,89 (s,lH), 6,53-6,57 (m, 1H) , 6, 80-6, 82 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 7,14-7,19 (m, 1H) .R f 0 30 (50% EtOAc / hexanes); H NMR (500 MHz, CDC1 3) δ 1, 862.04 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2, 30-2.36 (m, 2H), 3.43-3.49 (dddd, J = 8.8, 8.8, 8.8, 8.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H) ), 6.53-6.57 (m, 1H), 6.70-6.82 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.14-7.19 (m) , 1H).

LRMS m/z (APCI+) 232 (M+l).LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 232 (M + 1).

Príklad 13 (2-Brómfenyl) (5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) amínExample 13 (2-Bromophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

Rf 0, 33 (30% EtOAc/hexán). ΧΗ NMR (400 MHz,CDC13), δ 1,90-2,12 (m, 2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,33-2,41 (m, 2H), 3,4-3,51 (dddd,R f 0 33 (30% EtOAc / hexane). Χ Η NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.90-2.12 (m, 2H), 2.13-2.22 (m, 2H), 2.33-2.41 (m, 2H) 3.4-3.51 (dddd,

J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 5,90 (s,lH), 6, 69-6,73 (dd, J =J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Ηζ, ΙΗ), 5.90 (s, 1H), 6.96-6.73 (dd, J =

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

107107

6,6, 6,6 Hz, 1H) , 7,18-7,22 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H) , 7,477,49 (d, 1H), 7, 598-7,59 (d, 1H). LRMSm/z (APC1 + ) 292 (M+1).6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.18-7.22 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 7.477.49 (d, 1H), 7.58-7 59 (d, 1 H). LRMS m / z (APCl + ) 292 (M + 1).

Príklad 14 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3,5-dichlórfenyl)amínExample 14 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3,5-dichloro-phenyl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 1 using analogous reagents.

Rf 0,50 (50% EtOAc/hexán), XH NMR (CDC13) , δ 1, 86-2,07 (m, 2H) , 2,09-2,19 (m, 2H) , 2,29-2,38 (m, 2H), 3,42-3,50 (dddd, J = 8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 6,98 (s,lH). LRMSm/z (APC1+) 282 (M+1).R f 0.50 (50% EtOAc / hexane), X 1 HNMR (CDCl 3), δ 1, 86 to 2.07 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2, 29-2.38 (m, 2H), 3.42-3.50 (dddd, J = 8.5, 8.5, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H) 6.80 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.98 (s, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 282 (M + 1).

Príprava 1.1Preparation 1.1

Etylester kyseliny 2-kyano-3-cyklobutyl-3-oxo-propiónovej2-Cyano-3-cyclobutyl-3-oxo-propionic acid ethyl ester

Do bezvodného MgČlž (22,3 g, 0,19 mmol) v 320 . ml CH3CN sa pri 0 °C pridal etylkyanoacetát (21,5 g, 0,19 mmol). Po 15 min sa injekčnou striekačkou pridal EtaN (52,0 ml, 38,0 g, 0,37 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať ďalších 15 min a následne sa počas 5 min pridal cyklobutánkarbonylchlorid (21,0 ml 22,3 g, 0,19 mmol).To anhydrous MgCl 2 (22.3 g, 0.19 mmol) in 320. mL of CH 3 CN at 0 ° C was added ethyl cyanoacetate (21.5 g, 0.19 mmol). After 15 min, EtaN (52.0 mL, 38.0 g, 0.37 mmol) was added via syringe. The reaction mixture was allowed to stir for an additional 15 min followed by the addition of cyclobutanecarbonyl chloride (21.0 mL 22.3 g, 0.19 mmol) over 5 min.

Reakčná zmes sa nechala počas 20 min pozvoľna ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa následne ochladila na 0 °C, prudko zhášala vodným roztokom 0,5 M HC1 a následne nariedila 150 ml Et2O. Vodná vrstva sa extrahovala EtžO (3 x 150 ml) aThe reaction mixture was allowed to slowly warm to room temperature over 20 min. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C, quenched with an aqueous 0.5 M HCl solution and then diluted with 150 mL of Et 2 O. The aqueous layer was extracted with Et 2 O (3 x 150 mL) and

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

108 následne sa zlúčené organické vrstvy preplákali 150 ml solanky, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a po zahustení poskytli žlto-oranžový olej .108 then the combined organic layers preplákali 150 ml of brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated to give a yellow-orange oil.

Tento materiál sa purifikoval vákuovou destiláciou (95 °C až 105 °C, 2 mm až 3 mm) a poskytol titulnú zlúčeninu v kvantitatívnom výťažku vo forme bezfarebného oleja.This material was purified by vacuum distillation (95 ° C to 105 ° C, 2 mm to 3 mm) to give the title compound in quantitative yield as a colorless oil.

ľH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,32-1,36 (t, 3H) , 1,88-2,09 (m, 2H), 2,21-2,28 (m, 2H) , 2, 32-2, 43 (m, 2H) , 3,64-3,69 (dddd, J = 8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H) , 4,28-4,34 (q, 2H) , 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.32-1.36 (t, 3H), 1.88-2.09 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H) 2.32-2.43 (m, 2H), 3.64-3.69 (dddd, J = 8.5, 8.5, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.28- 4.34 (q, 2H).

13,81 (s,1H).13.81 (s, 1 H).

Príprava 2.1Preparation 2.1

Etylester kyseliny 2-kyano-3-oxopentánovej2-Cyano-3-oxopentanoic acid ethyl ester

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 1.1 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method of Preparation 1.1 using analogous reagents.

XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1,23-1,27 (t, 3H) , 1,34-1,37 (t, 3H) , 2,61-2,66 (q, 2H) , 4,30-4, 35 (q, 2H) , 13,70 (S,1H). X H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.27 (t, 3H), 1.34 to 1.37 (t, 3H), 2.61-2.66 (q, 2H); 4.30-4.35 (q, 2H), 13.70 (S, 1H).

LRMS m/z (APCľ) 168 (M-l) .LRMS m / z (APCl +) 168 (M-1).

Príprava 1.2Preparation 1.2

3-Cyklobutyl-3-oxo-propionitril3-cyclobutyl-3-oxo-propionitrile

Do etylesteru kyseliny 2-kyano-3-cyklobutyl-3oxopropiónovej (príprava 1.1) v 40 ml DMSO sa pridali 2 ml H2O a následne sa reakčná zmes ohriala na 118 °C. Po 35 min sa reakčná zmes ochladila v kúpeli ľadovej vody a následne saTo 2-cyano-3-cyclobutyl-3-oxopropionic acid ethyl ester (Preparation 1.1) in 40 mL of DMSO was added 2 mL of H 2 O and then the reaction mixture was heated to 118 ° C. After 35 min, the reaction mixture was cooled in an ice water bath and subsequently

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

109 reakcia zhášala nasýteným roztokom NaCl. Táto reakčná zmes sa ďalej nariedila H2O a CH2C12 a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala CH2C12. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a po zahustení za zníženého tlaku poskytli zlúčeninu z prípravy 1.2 vo forme žltého oleja. Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.The reaction was quenched with saturated NaCl solution. This reaction mixture was further diluted with H 2 O and CH 2 Cl 2 and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the compound of Preparation 1.2 as a yellow oil. This material was used without further purification.

ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,83-2,17 (m, 2H) , 2,19-2,30 (m, Χ Η NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.83-2.17 (m, 2H), 2.19-2.30 (m,

2H), 2,31-2,55 (m, 2H) , 3,39 (s, 2H) , 3,39-3,43 (dddd, J =2H), 2.31-2.55 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.39-3.43 (dddd, J =

8,5, 8,5, 8,5, 8,5 Hz, 1H) . LRMS m/Z (APCI“) 122 (M-l) .8.5, 8.5, 8.5, 8.5 Hz, 1H). LRMS m / Z (APCI &lt; + &gt;) 122 (M-1).

Príprava 1.3Preparation 1.3

5-Cyklobutyl-2- (4-metoxybenzyl) -2íf-pyrazol-3-ylamín5-Cyclobutyl-2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-ylamine

Do vyššie pripraveného surového 3-cyklobutyl-3oxopropionitrilu v 515 ml EtOH sa pridal 4metoxybenzylhydrazín (12,6 g, 82,9 mmol) a reakčná zmes sa ohriala na refluxnú teplotu (olejový kúpel pri 85 °C) . Po 2 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku za vzniku viskózneho oleja. Pre purifikáciu tohto materiálu sa použila MPLC a systém Biotage Flash 45S s elučným gradientom 10% až 20% EtOAc/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli zlúčeninu (10,2 g, 77% výťažok z dvoch krokov) vo forme bezfarebnej pevnej látky.To the above crude 3-cyclobutyl-3-oxopropionitrile in 515 mL EtOH was added 4-methoxybenzylhydrazine (12.6 g, 82.9 mmol) and the reaction mixture was heated to reflux (oil bath at 85 ° C). After 2 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a viscous oil. MPLC and a Biotage Flash 45S system eluting with a gradient of 10% to 20% EtOAc / hexanes were used to purify this material. Product containing fractions were collected and concentrated to give the compound (10.2 g, 77% yield over two steps) as a colorless solid.

Rf 0,3 (40% EtOAc/hexán) XH NMR(400 MHz, CDC13) δ 1,85-2,00 (m,2H), 2,12-2,20 (m, 2H) , 2,25-2,31 (m, 2H), 3,41-3,46 (dddd, J = 8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 5,07 (s, 2H) ,R f 0.3 (40% EtOAc / hexanes); H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.85-2.00 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2 25-2.31 (m, 2H), 3.41-3.46 (dddd, J = 8.1, 8.1, 8.1, 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.07 (s, 2H),

5,46 (s, 1H) , 6, 82-6, 84 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7,07-7,09 (d, J = 6,64 Hz, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 258 (M+l).5.46 (s, 1H), 6.82-6.84 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 7.07-7.09 (d, J = 6.64 Hz, 2H). LRMS m / z (APCl + ) 258 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

110110

Príprava 2.3Preparation 2.3

5-Etyl-2-(4-metoxy-benzyl)-2H-pyrazol-3-ylamín5-ethyl-2- (4-methoxy-benzyl) -2H-pyrazol-3-ylamine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 1.3 a za použitia prípravy 2.1 namiesto prípravy 1.1.The title compound was prepared according to Preparation 1.3 and Preparation 2.1 instead of Preparation 1.1.

Rf 0,4 (50% EtOAc/hexán, XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,16-1,20 (t, 3H), 2, 49-2,55 (q, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 5,05 (s, 2H) , 5,36 (S,1H), 6, 80-6, 82 (d, 2H) , 7,06-7,08 (d, 2H) .R f 0.4 (50% EtOAc / hexane; H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.16-1.20 (t, 3H), 2, 49 to 2.55 (q, 2H); 3.74 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 5.36 (S, 1H), 6.70-6.82 (d, 2H), 7.06-7.08 (d, 2H).

(LRMS m/z (APC1+) 232 (M+1).(LRMS m / z (APCl + ) 232 (M + 1).

Príprava 1.4 [5-Cyklobutyl-2-(4-metoxy-benzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6metoxypyridín-2-yl)amínPreparation 1.4 [5-Cyclobutyl-2- (4-methoxy-benzyl) -2H-pyrazol-3-yl] - (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine

Postup A:Procedure A:

Bezvodný toluénový roztok 5-Cyklobutyl-2-(4-metoxybenzyl)2H-pyrazol-3-ylamínu (príp. 1.3, 2,27g, 8,83 mmol), 2-chlór-6metoxypyridínu (l,06g, 7,36 mmol), tert.butoxidu sodného (1,09 g, 10,3 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylu (258 mg, 0,736 mmol) a paládiumacetátu (165 mg, 0,736 mmol) sa v priebehu jednej hodiny ohrial na 120 °C a následne sa ochladil na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez vložku Celíte, filtrát sa zahustil, chromatograficky purifikoval za použitia systému Biotage Flash 45S a elučné sústavy tvorené 20% EtOAc/hexány a poskytol zlúčeninu z prípravy 1.4 vo forme broskyňovo sfarbené pevné látky (2 g, 74% výťažok).Anhydrous toluene solution of 5-Cyclobutyl-2- (4-methoxybenzyl) 2H-pyrazol-3-ylamine (optionally 1.3, 2.27g, 8.83 mmol), 2-chloro-6-methoxy-pyridine (1.06g, 7.36 mmol) Sodium tert-butoxide (1.09 g, 10.3 mmol), 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl (258 mg, 0.736 mmol) and palladium acetate (165 mg, 0.736 mmol) were heated to 120 ° C over 1 hour. and then cooled to room temperature. Then, the reaction mixture was filtered through a pad of Celite, the filtrate was concentrated, chromatographed using Biotage Flash 45S, eluting with 20% EtOAc / hexanes to give the compound of Preparation 1.4 as a peach colored solid (2 g, 74% yield). .

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

111111

Rf 0,25 (20% EtOAC/hexán), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,82-2,00R f 0.25 (20% EtOAc / hexanes); H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.82-2.00

(m, (M, 2H) , 2H), 2, 11 2, 11 -2, -2, 34 (m, 34 (m, 4H) , 4H), 3,45 3.45 i-3,66 (dddd, i-3.66 (dddd, J = 8,7, 8,7, J = 8.7, 8.7, 8,7, 8.7. 8,7 8.7 Hz, Hz, 1H) 1H) , 3,71 , 3.71 (s, (with, 3H) , 3H), 3,80 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H); 5,10 (s, 2H) , 5.10 (s, 2H). 6, 01 6, 01 -6, 03 -6, 03 (d, (D, 1H) 1H) , 6,07 , 6.07 (s, (with, 1H) , 1H), 6,14-6,16 (d, 6.14-6.16 (d, 1H), 6,75-6,78 1H), 6.75-6.78 (d, (D, J = J = 6, 65 6, 65 Hz, Hz, 2H), ' 2H), ' 7, 03- 7, 03- 7,06 7.06 (d, J = 8,72 (d, J = 8.72 Hz, 2H) , 7,29- Hz, 2H), 7.29-

7,33 (apt, 1H) . LRMS m/z (APCI+) 365 (M+l) .7.33 (apt, 1 H). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 365 (M + 1).

Postup BProcedure B

Uhličitan cézny (296 mg, 0,454 mmol) sa sušil plameňom v reakčnej banke a potom sa premiestnilo 3,9 ml bezvodného toluénu a následne 200 mg (0,778 mmol) cyklobutyl-2-(4metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylaminu (prip. 1.3). Výsledná zmes sa miešala 10 min pri izbovej teplote a následne sa pridal 2chlór-6-metoxypyridin (93,2 mg, 0,648 mmol), 2(dicyklohexylfosfino)bifenyl (11,7 mg, 0,0334 mmol) a paládiumacetát (3,6 mg, 0,0162 mmol). Varom po celú noc pod spätným chladičom a pod dusíkom sa dosiahlo dokončenia reakcie. Filtrácia cez Celíte, zahustenie filtrátu a chromatografia realizovaná za rovnakých podmienok ako v postupu A poskytli titulnú zlúčeninu z prípravy 1.4 (120 mg, % výťažok) vo forme pevnej látky.Cesium carbonate (296 mg, 0.454 mmol) was flame dried in the reaction flask and then transferred with 3.9 mL of anhydrous toluene followed by 200 mg (0.778 mmol) of cyclobutyl-2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-ylamine (app. 1.3). The resulting mixture was stirred for 10 min at room temperature, followed by the addition of 2-chloro-6-methoxy-pyridine (93.2 mg, 0.648 mmol), 2 (dicyclohexylphosphino) biphenyl (11.7 mg, 0.0334 mmol) and palladium acetate (3.6). mg, 0.0162 mmol). The reaction was completed at reflux and under nitrogen overnight. Filtration through Celite, concentration of the filtrate, and chromatography under the same conditions as in Procedure A gave the title compound of Preparation 1.4 (120 mg,% yield) as a solid.

Postup CProcedure C

Do bezvodného toluénového (1,95 mol) roztoku 5-cyklobutyl2-(4-metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylamínu (prip. 1.3,To an anhydrous toluene (1.95 mol) solution of 5-cyclobutyl-2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-ylamine (app. 1.3,

100 mg,100 mg,

0,389 mmol) sa pri izbovej teplote pridal. 1,00.389 mmol) was added at room temperature. 1.0

M roztok terc.butoxidu draselného (628 μΐ,M potassium tert-butoxide solution (628 μΐ,

0,628 mmol).0.628 mmol).

Po 5 min miešania sa pridal 3-brómanizol (60 mg,After stirring for 5 min, 3-bromoanisole (60 mg,

0, 324 mmol),(324 mmol),

2(dicyklohexylfosfino)bifenyl (23 mg,2 (dicyclohexylphosphino) biphenyl (23 mg,

0, 065 mmol) paládiumacetát (7,5 mg, 0,032 mmol), reakčná zmes sa ohrialaPalladium acetate (7.5 mg, 0.032 mmol), the reaction mixture was warmed

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

112 na 105 °C a pri tejto teplote sa udržovala 6 h až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, prefiltrovala cez Celíte, chromatograficky purifikovala za rovnakých podmienok ako v postupe A a poskytla112 at 105 ° C and held at this temperature for 6 h until completion of the reaction. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite, chromatographed under the same conditions as in Procedure A to give

zlúčeninu compound z prípravy 1.4 from preparation 1.4 (72 mg, (72 mg, 61% výťažok) vo 61% yield) in forme a viskóznej viscous gumy. rubber. Rf 0,30 (R f 0.30 ( 30% EtOAC/hexány) , 30% EtOAC / hexanes), 3H NMR 1 H NMR (400 MHz, CDC13), δ(400 MHz, CDC1 3) δ 1,86- 1,86- 2,04 (m, 2.04 (m, 2H), 2,12-2,19 2H), 2.12-2.19 (m, 2H) , (m, 2H) 2,30-2,36 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2 H), 3, 54 3, 54

(dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 5, 12 (s, 2H) , 5, 98 (s, 1H) , 6, 29 (d, J = 10, 7 Hz, 1H) , 6, 32-6, 35 (m, 1H) , 6, 40-6, 43 (m, 1H) , 6,82 (d, J-6, 6 Hz, 2H) , 7, 10 (d, J = 8, 3 Hz, 2H) , 7, 25 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 364,2 (M+l).(dddd, J = 8.8, 8.8, 8.8, 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.12 (s, 2H) ), 5.98 (s, 1H), 6.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 6.36-6.35 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 364.2 (M + 1).

Príprava 2.4 [5-Etyl-2-(4-metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(6-metoxypyridin2-yl)amínPreparation 2.4 [5-Ethyl-2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] - (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 1.4 a za použitia prípravy 2.3 namiesto prípravy 1.3.The title compound was prepared according to Preparation 1.4 and Preparation 2.3 instead of Preparation 1.3.

Rf 0,28 (25% EtOAC/hexán) , NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,221, 26 (t, 3H) , 2, 60-2, 66 (g, 2H) , 3, 74 (s, 3H) , 3, 82 (s, 3H) , 5,12 (s, 2H) , 6,01-6,02 (d, 1H) , 6,04 (s,lH), 6,166, 18(d, 1H) , 6,79-6,81 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7, 07-7,09 (d, J = 6,64 Hz, 2H) , 7,32-7, 36 (apt, 1H) . LRMs m/z (APC1+) 339 (M+l).R f 0.28 (25% EtOAc / hexane) NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.221, 26 (t, 3H), 2, 60-2, 66 (q, 2H), 3, 74 (p. 3H), 3.82 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.01-6.02 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.166, 18 (d, 1H) 6.79-6.81 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 7.07-7.09 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 7.32-7, 36 ( apt, 1H). LRMs m / z (APCl + ) 339 (M + 1).

Príklad 15 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-metoxyfenyl)amínExample 15 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-methoxyphenyl) amine

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

113113

Do [5-Cyklobutyl-2-(4-metoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] (3metoxyfenyl)aminu (príprava 1,4, 120 mg, 0,331 mmol) sa pridala bezvodná kyselina trifluóroctová (2,0 ml) a reakčná zmes sa ohriala na 70 °C. Po 48 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage Flash a elučná sústava tvorená 40% EtOAc/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu (30 mg, 37% výťažok).To [5-Cyclobutyl-2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] (3-methoxyphenyl) amine (preparation 1.4, 120 mg, 0.331 mmol) was added anhydrous trifluoroacetic acid (2.0 mL) and the reaction mixture was heated to 70 ° C. After 48 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. MPLC, Biotage Flash and 40% EtOAc / hexanes were used to purify this material. Product containing fractions were collected and concentrated to give the title compound (30 mg, 37% yield).

Rf 0, 35 (75% EtOAC/hexán) , XH NMR (400 MHz, CD3) , δ 1,80-2,03 (m, 2H), 2,12-2,17(m, 2H), 2,29-2,33 (m, 2H), 3,40-3,48 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 5,88 (s,lH), 6,41-6,43 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6, 65-6, 68 (m, 1H) , 6,71-6,72 (m, 1H) , 7,11-7,15 (apt, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 244 (M+l).R f 0 35 (75% EtOAc / hexanes); H NMR (400 MHz, CD 3), δ 1.80-2.03 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H); 2.29-2.33 (m, 2H), 3.40-3.48 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 3.77 (s 3H), 5.88 (s, 1H), 6.41-6.43 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.71- 6.72 (m, 1H); 7.11-7.15 (apt, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 244 (M + 1).

Príklad 16 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-trifluórmetylpyridin-2-yl) amínExample 16 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15a using analogous reagents.

Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) , 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,86-2,19 (m, 2H), 2,21/2,32 (m, 2H) , 2,32-2,39 (m, 2H) , 3,51-3,57 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 6,15 (s,lH), 7,10 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 7,73-7,76 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 283 (M+l) .R f 0.50 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ), 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.86-2.19 (m, 2H), 2.21 / 2.32 (m (2H), 2.32-2.39 (m, 2H), 3.51-3.57 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7 Hz, 1H), 6 15 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.73-7.76 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 283 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

114114

Príklad 17 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetylfenyl)amínExample 17 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0, 30 (40% EtOAc/hexán) , ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1, 922,26 (m, 4H) , 2,38-2,46 (m, 2H) , 3, 50-3, 58 (dddd, J = 8,3,R f 0 30 (40% EtOAc / hexane), Σ Η NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1, 922.26 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3 , 50-3,58 (dddd, J = 8,3,

8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 6,01 (s,lH), 7,31-7,47 (m, 4H) . LRMS m/z (APCI+) 282 (M+1).8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 282 (M + 1).

Príklad 18Example 18

N-(5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N' ,N'-dimetyl-benzén-1,3diamínN- (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethyl-benzene-1,3-diamine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0,50 (5%MeOH/CH2Cl2) , ľH NMR(400Mz, CDCI3) , δ 1,91-2,18 (m,R f 0.50 (5% MeOH / CH 2 Cl 2), IH NMR (400Mz, CDCl3), δ 1.91 to 2.18 (m,

2H), 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,35-2,43 (m, 2H) , 3,11 (s, 6H), 3,483,56 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,13 (bs, 1H) , 6, 84-6, 95 (m, 2H) , 7,13-7. 28 (m, 2H) , 7,31-7,35 (apt,lH). LRMS m/z (APC1+) 257(M+1).2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.11 (s, 6H), 3,483.56 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 (m), 6.13 (bs, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.13-7. 28 (m, 2H), 7.31-7.35 (apt, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 257 (M + 1).

Príklad 19 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)-chinolin-2-yl-amínExample 19 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -quinolin-2-yl-amine

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

115115

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0, 35 (70% EtOAC/hexán), XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,92-2,20 (m, 2H) , 2,22-2,28 (m, 2H) , 2,41-2,45 (m, 2H) , 3,60-3,66 (dddd, ,J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Ηζ,ΙΗ), 6,08(s, 1H), 7,26-7,28 (d, J = 9,54 Hz, 1H) , 7, 60-7, 64 (m, 1H) , 7,87-7, 88 (m, 2H) , 7, 89-8, 00 (d, J = 7,46 Hz, 1H) , 8,49-8,51 (d, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 265 (M+l).R f 0 35 (70% EtOAc / hexanes); H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.92-2.20 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H ), 2.41-2.45 (m, 2H), 3.60-3.66 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Ηζ, ΙΗ), 6, 08 (s, 1H); 7.26-7.28 (d, J = 9.54 Hz, 1H); 7.60-7.64 (m, 1H); 7.87-7.88 (m, 1H); 2H), 7.89-8.00 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 8.49-8.51 (d, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 265 (M + 1).

Príklad 20 (6-Chlórpyridin-2-yl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)aminExample 20 (6-Chloro-pyridin-2-yl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0,40 (75% EtOAc/hexán), ľH NMR (400 MHz, CD3OD), δ 1,98-2,21 (m, 2H), 2,24-2,34 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 2H), 3,62-3,68 (dddd, J = 8,8, 8,8, 8,8, 8,8 Hz, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 6,87-6,89 (d, J = 8,29 Hz, 1H) , 7,05-7, 07 (d, J = 7,47 Hz, 1H) , 7,727,76 (apt,lH). LRMS m/z (APC1+) 249 (M+l).R f 0.40 (75% EtOAc / hexane), IH NMR (400 MHz, CD 3 OD), δ 1.98 to 2.21 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 2H 1.42-2.49 (m, 2H), 3.62-3.68 (dddd, J = 8.8, 8.8, 8.8, 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.87-6.89 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.05-7.07 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.727.76 ( flats, IH). LRMS m / z (APCl + ) 249 (M + 1).

Príklad 21 (5-Cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-metoxy-4-metylchinolin-2yl)aminExample 21 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

116116

Rf 0, 35 (75% EtOAC/hexán), 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,90-2,18 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H) , 2,37-2, 47 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 3, 60-3, 68 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 6,02 (s,lH), 7,10 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,46 (d, 1H) , 7,787,80 (d, 1H). LRMS m/z (APCI + ) 309 (M+l).R f 0 35 (75% EtOAc / hexanes), 2 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.90 to 2.18 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H) 2.37-2, 47 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.60-3.68 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7) Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 6.02 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.787.80 (d, IH). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 309 (M + 1).

Príklad 22 (5-Cyklobutyl-2Jf-pyrazol-3-yl) (3-trifluórmetoxyfenyl) amínExample 22 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethoxyphenyl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0,15 (30% EtOAc/hexán), XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,88-2,07R f 0.15 (30% EtOAc / hexanes); H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.88 to 2.07

(m, (M, 2H) , 2H), 2,10-2,20 2.10-2.20 (m, (M, 2H) , 2H), 2,30-2, 2.30 to 2, 38 38 (m, 2H), (m, 2H) 3,42-3,51 3.42-3.51 (dddd, J (dddd, J = 8,3, 8,3, = 8.3, 8.3, 8,3, 8.3. 8,3 8.3 Hz, 1H), Hz, 1H) 5, 5 84 (S,1H), 84 (s, 1 H), 6, 68-6, 70 6, 68-6, 70 (d, (D, 1H) , 1H), 6,99-7,19 6.99 to 7.19 (m, (M, 2H) , 2H), 7,21-7, 7.21 to 7, 24 24 (apt,1H). (Apt, 1H). LRMS m/z LRMS m / z

(APC1+) 298 (M+l) .(APCl + ) 298 (M + 1).

Príklad 23Example 23

N- (5-Cyklobutyl-2Jí-pyrazol-3-yl) -N', N' -dimetyl-pyridín-2,6diamínN- (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethyl-pyridine-2,6-diamine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0,50 (5% MeOH/CH2Cl2) , XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1,82-2,01 (m, 2H) , 2,11-2,21 (m, 2H) , 2,26-2, 33 (m, 2H) , 3,06 (s, 6H) ,R f 0.50 (5% MeOH / CH 2 Cl 2); H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82-2.01 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 3.06 (s, 6H),

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

117117

3, 42-3, 48 (dddd, J = 8,7, 8,7, 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 5,83 (s,lH),3.42-3.48 (dddd, J = 8.7, 8.7, 8.7, 8.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H),

5,93 (d, J = 8,31 Hz, 1H) , 6,09 (d, J = 7,89 Hz, 1H) , 7,297,33 (1 H, apt). LRMS m/Z (APC1+) 258 (M+l).5.93 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7,297.33 (1H, apt). LRMS m / Z (APCI + ) 258 (M + 1).

Príklad 24 (5-Etyl-2íf-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) aminExample 24 (5-Ethyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0,20 (50% EtOAC/hexán) , ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,20-1,28 (m, 3H), 2, 60-2, 68 (m, 2H) , 3,90-(s, 3H) ,R f 0.20 (50% EtOAc / hexane) Τ Η NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.20-1.28 (m, 3H), 2, 60-2, 68 (m, 2H) 3.90- (s, 3H).

6,25-6,276.25 to 6.27

6, 45-6, 47 (d, 1H) ,6.45-6.47 (d, 1H);

6,54 (s, 1H) ,6.54 (s, 1 H),

7,42-7,46 (apt, 1H). LRMS m/z (APC1 + ) 219 (M+l).7.42-7.46 (apt, 1 H). LRMS m / z (APCl + ) 219 (M + 1).

Príklad 25 (5-Cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) (6-metoxypyridin-2-yl) aminExample 25 (5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom popísaným v príklade 15 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared as described in Example 15 using analogous reagents.

Rf 0, 30 (50% EtOAc/hexán), ľH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,87-2,23 (m, 4H), 2,33-2,41 (m,2H), 3, 46-3, 55 (dddd, J= 8,3, 8,3, 8,3,Rf 0.30 (50% EtOAc / hexane), 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.87-2.23 (m, 4H), 2.33-2.41 (m, 2H), 3 , 46-3, 55 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3,

8,3 Hz, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 6, 26-6,28 (d, 1H) , 6, 46-6, 47 (d, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 7, 43-7,47 (apt, 1H) . LRMS m/z (APC1 + ) 245 (M+l).8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.26-6.28 (d, 1H), 6.46-6.47 (d, 1H), 6.57 (s, 1H) 7, 43-7.47 (apt, 1 H). LRMS m / z (APCl + ) 245 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

118118

Príprava 3.1Preparation 3.1

1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-yl)etanón1,4-dioxaspiro [4.4] non-7-yl) -ethanone

Do miešaného roztoku známeho nitrilu (1,25 g, 8,17 g) ((Aust. J. Chem. 1994, 47, 1833) v tetrahydrofuráne sa pri izbovej teplote pridal roztok metylmagnéziumbromidu (5,4 ml,To a stirred solution of the known nitrile (1.25 g, 8.17 g) ((Aust. J. Chem. 1994, 47, 1833)) in tetrahydrofuran was added a solution of methylmagnesium bromide (5.4 mL,

16,3 mmol, 3,0M roztok v THF) a následne bromid meďnatý (23 mg, 0,16 mmol) . Reakčná zmes sa následne ohriala na 65 °C. Po 20 h sa reakčná zmes ,ochladila na izbovú teplotu a následne na 0 °C (kúpeľ ľadu a vody) a zhášala nasýteným roztokom NH4C1. Táto zmes sa nariedila metylénchloridom (100 ml) a vrstvy sa separovali. Vodná vrstva sa extrahovala metylénchloridom (100 ml) a zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. Purifikácia sa uskutočňovala vákuovou destiláciou (120 °C, 2 mm) a poskytla zlúčeninu (1,39 g, 51% výťažok) vo forme bezfarebného oleja.16.3 mmol, 3.0 M solution in THF) followed by copper (I) bromide (23 mg, 0.16 mmol). The reaction mixture was then heated to 65 ° C. After 20 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and then to 0 ° C (ice-water bath) and quenched with saturated NH 4 Cl solution. This mixture was diluted with methylene chloride (100 mL) and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with methylene chloride (100 mL) and the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. Purification was by vacuum distillation (120 ° C, 2 mm) to give the compound (1.39 g, 51% yield) as a colorless oil.

XH NMR (400 MHz, CDCI3) , δ 1,79-2,08 (m, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 2,99 (dddd, J = 8,3 Hz, 1H) , 3, 87-3, 94 (m, 4H) . LRMS m/z (APC1+) 171 (M+l) . X H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.79-2.08 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.99 (dddd, J = 8.3 Hz, 1 H), 3 87-3.94 (m, 4H). LRMS m / z (APCl + ) 171 (M + 1).

Príprava 3.2Preparation 3.2

3-(1,4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-3-oxo-N- (3-trifluórmetylfenyl)tiopropionamid3- (1,4-Dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) -3-oxo-N- (3-trifluoromethylphenyl) thiopropionamide

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

119119

Do miešaného roztoku LiHMDS (3,2 ml, 3,2 mmol IM v THF) v ml THF sa pri -78 °C (acetón/CO2) pridal kanylou v dolnej časti banky predchladený roztok (-78 °C) 1-(1,4 dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)etanónu (príprava 3.1,To a stirred solution of LiHMDS (3.2 mL, 3.2 mmol IM in THF) in mL THF at -78 ° C (acetone / CO 2 ) was added via cannula at the bottom of the flask a pre-cooled solution (-78 ° C) 1- ( 1,4-dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) ethanone (preparation 3.1,

500 mg, 2, 94 mmol v 5 ml THF) .500 mg, 2.94 mmol in 5 mL THF).

Po 30 min sa po kvapkách inj ekčnou striekačkou pridal l-izotiokyanato-3-trifluórmetylbenzén (988 μΐ, 1,3 g, 6,5 mmol). Výsledná reakční zmes sa pozvoľna nechala cez noc ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa následne zhášala NaHCCb, nariedila EtOAc a vrstvy sa oddelili.After 30 min, 1-isothiocyanato-3-trifluoromethylbenzene (988 μΐ, 1.3 g, 6.5 mmol) was added dropwise via syringe. The resulting reaction mixture was allowed to warm slowly to room temperature overnight. The reaction mixture was then quenched with NaHCO 3, diluted with EtOAc, and the layers were separated.

K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC, systém BiotageMPLC, a Biotage system, was used to purify this material

Flash 45S a elučná sústava 20% EtOAc/toluén a následne druháFlash 45S, eluting with 20% EtOAc / toluene followed by a second

MPLC za použitia systému Biotage Flash 45S a elučnej sústavy tvorenej 20% acetón/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu.(598 mg, 55% výťažok) vo forme žltej viskóznej gumy.MPLC using Biotage Flash 45S and eluting with 20% acetone / hexanes. Product containing fractions were collected and concentrated to give the title compound (598 mg, 55% yield) as a yellow viscous gum.

Rf 0,3 (25% acetón/hexány). XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,841, 87 (m, 2H) , 1, 95-2,20 (m, 2H) , 2, 64-2,70 (m, 1H) , 3,283,32 (m, 1H), 3, 89-4,05 (m, 4H), 3,92 (s, 2H) , 7,50-7,54 (m,R f 0.3 (25% acetone / hexanes). X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.841, 87 (m, 2H), 1. 95 to 2.20 (m, 2H), 2, 64 to 2.70 (m, 1H), 3,283,32 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 7.50-7.54 (m,

2H) , 7,93-7, 97 (m, 1H) , 8,13-8,15 (m, 1H) . LRMS m/z (APCI + )2H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; )

374 (M+l) .374 (M + 1).

Príprava 3.3 [5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-2-(4-metoxybenzyl)-2Hpyrazol-3-yl](3-trifluórmetyl-fenyl)amínPreparation 3.3 [5- (1,4-Dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) -2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine

Do miešaného roztoku 3-(l,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)3-oxoN-(3-trifluórmetylfenyl)tiopropionamidu (príprava 3.1, 785 mg,To a stirred solution of 3- (1,4-dioxaspiro [4.4] non-7-yl) 3-oxo-N- (3-trifluoromethylphenyl) thiopropionamide (Preparation 3.1, 785 mg,

2,1 mmol) v 21 ml EtOH sa pridala kyselina octová (2,1 ml) a následne 4-metoxybenzylhydrazín (480 mg, 3,2 mmol) a výsledná2.1 mmol) in 21 mL EtOH was added acetic acid (2.1 mL) followed by 4-methoxybenzylhydrazine (480 mg, 3.2 mmol) and the resulting

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

120 zmes sa ohriala na 75 °C. Po 1 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu zhášala H20, nariedila EtOAc a vrstvy sa oddelili. Do vodnej vrstvy sa pridalo niekoľko kvapiek koncentrovaného amóniumhydroxidu a všetko sa následne extrahovalo EtOAc. Kombinované organické vrstvy sa vysušili nad MgSOí, prefiltrovali a zahustili za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage Flash 45S a elučná sústava 40% EtOAc/hexány. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení za zníženého tlaku poskytli zlúčeninu (788 mg, 79% výťažok) vo forme žltej viskóznej gumy.The 120 mixture was heated to 75 ° C. After 1 h, the reaction mixture was cooled to room temperature, quenched with H 2 O, diluted with EtOAc, and the layers were separated. A few drops of concentrated ammonium hydroxide were added to the aqueous layer and then extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4, filtered, and concentrated under reduced pressure. MPLC, Biotage Flash 45S and 40% EtOAc / hexanes were used to purify this material. Product containing fractions were collected and concentrated under reduced pressure to give the compound (788 mg, 79% yield) as a yellow viscous gum.

Rf 0,3 (50% EtOAc/hexány). XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,782,08 (m, 4H) ,‘ 2,16-2,20 (m, 1H) , 2,31-2,38 (m, 1H) , 3,30 (dddd,R f 0.3 (50% EtOAc / hexanes). X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1,782,08 (m, 4 H), "2.16 to 2.20 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 3, 30 (dddd)

J = 7,9, 9,5, 8,3, 8,7 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 85-4,00 (m,J = 7.9, 9.5, 8.3, 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85-4.00 (m,

4H) , 5,14 (s, 2H) , 5,95 (s, 1H) , 6,81-6,90 (m, 3H) , 7,07-7,11 (m, 3H) , 7,26-7,29 (m, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 474 (M+l) .4H), 5.14 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.81-6.90 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 3H), 7.26 -7.29 (m, 2 H). LRMS m / z (APCl + ) 474 (M + 1).

Príprava 3.4Preparation 3.4

3-(4-Metoxybenzyl)-5-(3-triflulórmetylfenylamino)-lK-pyrazol3-yl]cyklopentanón3- (4-methoxybenzyl) -5- (3-triflulórmetylfenylamino) -lk-pyrazol-3-yl] cyclopentanone

Do miešaného roztoku [5-(1,4-dioxaspiro[4.4]non-7-yl)2-(4metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-(3-trifluórmetylfenyl)amínu (príprava 3.3, 679 mg, 1,4 mmol), v 14 ml acetónu sa pridaloTo a stirred solution of [5- (1,4-dioxaspiro [4.4] non-7-yl) 2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] - (3-trifluoromethylphenyl) amine (Preparation 3.3, 679 mg, 1) (4 mmol) in 14 mL of acetone was added

700 μΐ H2O a následne katalytické množstvo monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (27,3 mg, 0,14 mmol).Reakčná zmes sa následne ohriala na 65 °C. Po 1 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zhášala sa H2O, nariedila EtOAc a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala700 μΐ H 2 O followed by a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid monohydrate (27.3 mg, 0.14 mmol). The reaction mixture was then heated to 65 ° C. After 1 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and quenched with H 2 O, diluted with EtOAc and the layers separated. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

121 a zahustila za zníženého tlaku a poskytla zlúčeninu (617 mg, kvantitatívny výťažok) vo forme žltého viskózneho oleja. Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.121 and concentrated under reduced pressure to give the compound (617 mg, quantitative yield) as a yellow viscous oil. This material was used without further purification.

Rf 0, 28 (50% EtOAc/hexány) . ľH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2, 022,14 (m, 1H) , 2, 20-2,30 (m, 1H) , 2, 36-2,50 (m, 3H) , 2,58-2,63 (m, 1H) , 3,45 (dddd, J = 6,2, 6,2, 6,2, 6,2 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 5,11 (s, 2H) , 5,94 (s, 1H) , 6, 79-6, 88 (m, 4H) , 7,04-7,10 (m, 3H) , 7,25-7,29 (m, 1H) . LRMS m/z (APCI+) 430 (M+l).Rf 0.28 (50% EtOAc / hexanes). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 2, 022.14 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 3H), 2 58-2.63 (m, 1H), 3.45 (dddd, J = 6.2, 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 5 11.11 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.79-6.88 (m, 4H), 7.04-7.10 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1 H). LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 430 (M + 1).

Príklad 26Example 26

3-trans[5-(3-Trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl] cyklopentanón3-trans [5- (3-Trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentanone

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 3.4 a za použitia hydrazínu namiesto 4-metoxybenzylhydrazínu (viď syntéza z prípravy 3.3, viď vyššie).The title compound was prepared by the method of Preparation 3.4 and using hydrazine instead of 4-methoxybenzylhydrazine (see synthesis of Preparation 3.3, supra).

XH NMR(400 MHz, CDC13) , δ 1,94-1, 99 (m, 1H) , 2,20-2,48 (m, 4H) , 2,62 (ddd, J = 18,2, 7,9, 0 Hz, 1H) , 3,38 (dddd, J = 9,5, 9,5, 7,5, 6,6 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H) , 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,26-7, 33 (m, 2H) . LRMS m/z (APC1+) 310,3 (M+l). X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.94 to 1, 99 (m, 1H), 2.20-2.48 (m, 4H), 2.62 (ddd, J = 18.2, 7.9, 0 Hz, 1H), 3.38 (dddd, J = 9.5, 9.5, 7.5, 6.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H). LRMS m / z (APCl + ) 310.3 (M + 1).

Príprava 3.5 {2-(4-Metoxybenzyl)-5-[3-(4-metoxybenzylamino)cyklopentyl]-2Hpyrazol-3-yl) (3-trifluórmetylfenyl)amínPreparation 3.5 {2- (4-Methoxybenzyl) -5- [3- (4-methoxybenzylamino) cyclopentyl] -2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethylphenyl) amine

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

122122

Do miešanej suspenzie 3-[1-(4-Metoxy-benzyl)-5-(3trifluórmetylfenylamino) -l/f-pyrazol-3-yl] cyklopentanónu (príprava 3.4, 3,3 g, 7,6 mmol) v 76 ml toluénu sa pridalo práškové 4A MS (16,1 g) a následne 4-metoxybenzylamin (2, 0 g,To a stirred suspension of 3- [1- (4-Methoxy-benzyl) -5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -1 H -pyrazol-3-yl] -cyclopentanone (Preparation 3.4, 3.3 g, 7.6 mmol) in 76 mL toluene was added 4A MS powder (16.1 g) followed by 4-methoxybenzylamine (2.0 g,

15,3 mmol) . Výsledná zmes sa cez noc ohrievala na 110 °C. Po 12 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu, pridal sa Na(OAc)3BH (3,2 g, 15,3 mmol) a zmes sa miešala ďalšiu hodinu pred tým, ako sa odfiltrovalo 4A MS a výsledný roztok sa zahustil za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC, systém Biotage Flash 755 a elučný gradient 5% až 8% MeOH/CH2Cl2 obsahujúci 0,1% NH4OH. Frakcia obsahujúca produkt sa zachytávala a zahustila za zníženého tlaku a poskytla zlúčeninu (3,9 g, 92% výťažok) vo forme žltého viskózneho oleja a 3:1 zmesi diastereomérov.15.3 mmol). The resulting mixture was heated to 110 ° C overnight. After 12 h, the reaction mixture was cooled to room temperature, Na (OAc) 3BH (3.2 g, 15.3 mmol) was added, and the mixture was stirred for an additional hour before being filtered off by 4A MS and the resulting solution was concentrated under reduced pressure. pressure. MPLC, a Biotage Flash 755 system and a 5% to 8% MeOH / CH 2 Cl 2 gradient containing 0.1% NH 4 OH were used to purify this material. The product-containing fraction was collected and concentrated under reduced pressure to give the compound (3.9 g, 92% yield) as a yellow viscous oil and a 3: 1 mixture of diastereomers.

Rf 0,28 (8% MeOH/CH2C12) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 551 (M+1) .R f 0.28 (8% MeOH / CH2 C12), 3: 2 ratio of cis, trans isomers seen by NMR obtained in CD 3 OD. LRMS m / z (APCl + ) 551 (M + 1).

Príklady 27 a 28Examples 27 and 28

Izoméry [5-(3-benzylaminocyklopentyl)-l#-pyrazol-3-yl]-(3trifluórmetyl-fenyl)amín[5- (3-Benzylamino-cyclopentyl) -1 H -pyrazol-3-yl] - (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine

Racemát obsahujúci cis:trans izoméry [5—(3— benzylaminocyklopentyl)-lH-pyrazol-3-yl]-(3-trifluórmetylfenyl)amín sa pripravil spôsobom prípravy 3.5 za použitia príkladu 26 namiesto prípravy 3.4. Cis:trans izoméry (príklady 27 a 28) sa zo zmesi izolovali pomocou MPLC za použitia systému Biotage flash 755 a elučného gradientu tvoreného 5% až 8% MeOH/CH2Cl2 obsahujúcom 0,1% NH4OH.The racemate containing the cis: trans isomers of [5- (3-benzylaminocyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl] - (3-trifluoromethylphenyl) amine was prepared according to Preparation 3.5 using Example 26 instead of Preparation 3.4. The cis: trans isomers (Examples 27 and 28) were isolated from the mixture by MPLC using a Biotage flash 755 system and an elution gradient of 5% to 8% MeOH / CH 2 Cl 2 containing 0.1% NH 4 OH.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

123123

Príklad 27 XH NMR (400 MHz, CD3COCD3) , δ 1, 65-1,79 (m, 1H) , 1,81-2,07 (m,Example 27; H NMR (400 MHz, CD3COCD3), δ 1, 65 to 1.79 (m, 1H), 1.81 to 2.07 (m,

4H), 2,25 (m, 1H), 2,50 (dddd, J= 7,1, 7,1, 7,1, 7,1 Hz, 1H) , 3,24 (dddd,, J = 2,1, 2,1, 2,1, 2,1 Hz, 1H) , 3,80 (s, 2H) ,4H), 2.25 (m, 1H), 2.50 (dddd, J = 7.1, 7.1, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.24 (dddd, J = 2) 1.1, 2.1, 2.1, 2.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H),

5,70 (s, 1H) , 7,01 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,22-7,55 (m, 5H) , 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 401,3 (M+1).5.70 (s, 1H); 7.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 7.22-7.55 (m, 5H); 7.56 (d, J = 2.1 Hz) 1 H, 7.98 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H). LRMS m / z (APCl + ) 401.3 (M + 1).

Príklad 28 XH NMR(400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,57-1,84 (m, 2H)., 1,85-1, 99 (m,Example 28; H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 1.57-1.84 (m, 2 H)., 1.85 to 1, 99 (m,

1H) , 2, 04-2,23 (m, 3H) , 3,34-3, 42 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 5,70 (S,1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,20-7,55 (m, 5H) , 7,56 (d, J = 2,0 HZ, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) . LRMS m/Z (APC1+)1H), 2.04-2.23 (m, 3H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 5.70 (S, 1H), 7.00 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.20-7.55 (m, 5H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H) 8.00 (s, 1 H). LRMS m / z (APC1 + )

401,3 (M+1).401.3 (M + 1).

Príklad 29 {5- (cis-3- (4-Metoxybenzylamino) cyklopentyl] -líf-pyrazol-3-yl}(3-trifluórmetylfenyl)amínExample 29 {5- (cis-3- (4-Methoxy-benzylamino) -cyclopentyl] - N -pyrazol-3-yl} (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 3.5 a za použitia titulnej zlúčeniny z príkladu 26 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.4.The title compound was prepared by the method of Preparation 3.5 and using the title compound of Example 26 instead of the title compound of Preparation 3.4.

XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,47-1,56 (m, 1H) , 1, 60-1, 69 (m, X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.47-1.56 (m, 1 H), 1, 60-1, 69 (m,

1H) , 1,90-1,97 (m, 2H) , 2,10-2,18 (m, 2H) , 3,28-3,31 (m, 2H) ,1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H),

3,67 (s, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 5,72 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 6,6 Hz,3.67 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 6.86 (d, J = 6.6 Hz,

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

124124

2H) , 6,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,317,35 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) . LRMS m/z (APC1+) 431, 3 (M+l).2H), 6.97 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.317.35 (m, 2H), 7.48 (s, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 431.3 (M + 1).

Príprava 3.6Preparation 3.6

N-(4-metoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-metoxybenzyl)-5-(3-trifluórmetylfenylamino)-lff-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}acetamidN- (4-methoxy-benzyl) -N- {3- [1- (4-methoxybenzyl) -5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -I H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -acetamide

Do miešaného roztoku {2-(4-metoxybenzyl)-5-3-(4metoxybenzylamino)cyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl}(3-trifluórmetyl f enyl) amín (príprava 3.5, 109 mg, 0,198 mmol) v 0,5 ml pyridínu sa pridal anhydrid kyseliny octovej (94 μΐ, 0,99 mmol) . Po 30 min sa TLC analýzou určilo ukončenie reakcie. Táto reakčná zmes sa zahustila za zníženého tlaku a poskytla N-(4-metoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-metoxybenzyl)-5(3-trifluórmetylfenylamino) -lJf-pyrazol-3-yl]-cyklopentyl]acetamid v 1:1 pomere cis a trans izomérov, stanovené 1H NMR, a to vo forme peny. Tento materiál sa použil bez ďalšej purifikácie.To a stirred solution of {2- (4-methoxybenzyl) -5-3- (4-methoxybenzylamino) cyclopentyl] -2H-pyrazol-3-yl} (3-trifluoromethylphenyl) amine (Preparation 3.5, 109 mg, 0.198 mmol) in 0 5 ml of pyridine was added acetic anhydride (94 μΐ, 0.99 mmol). After 30 min, completion of the reaction was determined by TLC analysis. This reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give N- (4-methoxybenzyl) -N- {3- [1- (4-methoxybenzyl) -5 (3-trifluoromethylphenylamino) -1H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl] acetamide in 1: 1 ratio of cis and trans isomers, determined by 1 H NMR, as a foam. This material was used without further purification.

Rf 0,75 (5% MeOH/CH2Cl2) : LRMS m/z (APC1+) 593 (M+l).R f 0.75 (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ): LRMS m / z (APCl + ) 593 (M + 1).

Analytická separácia štyroch izomérov titulnej zlúčeniny sa uskutočnila za použitia nasledujúcich podmienok: kolóna: Chiralcel OD, 5cm x 10 cm. Mobilná fáza: 95/5 heptán/EtOH obsahujúca 0,025 % DEA ako modifikátora. Prietok: 75 ml/min. Vzorka sa zaťažila za použitia 1:1 metylénchlorid/mobilná fáza. Retenčné časy pre štyri izoméry boli 30 min, 37 min, 45 min, resp. a 60 min.Analytical separation of the four isomers of the title compound was performed using the following conditions: column: Chiralcel OD, 5cm x 10 cm. Mobile phase: 95/5 heptane / EtOH containing 0.025% DEA as modifier. Flow rate: 75 ml / min. The sample was loaded using 1: 1 methylene chloride / mobile phase. The retention times for the four isomers were 30 min, 37 min, 45 min, respectively. and 60 min.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

125125

Príklad 30Example 30

N-ícis-3- [5- (3-Trifluórmetylfenylamino) -2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}acetamidN-cis-3- [5- (3-Trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -acetamide

Do N-(4-metoxybenzyl)-N-{3-[1-(4-metoxybenzyl)-5-(3trifluórmetylfenylamino) -líf-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}acetamidu (príprava 3.6, 0,20 mmol 140 mg) sa pridali 2 ml TFA a reakčná zmes sa ohriala na 76 °C. Po 72 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC a 10 g ISCO kolóna eluovaná 5% MeOH/CH2Cl2. Frakcie obsahujúce produkt sa zachytávali a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu (60 mg, 86% výťažok z dvoch krokov).To N- (4-methoxybenzyl) -N- {3- [1- (4-methoxybenzyl) -5- (3-trifluoromethylphenylamino) -1H-pyrazol-3-yl] cyclopentyl} acetamide (Preparation 3.6, 0.20 mmol) 140 mg 2 ml of TFA was added and the reaction mixture was heated to 76 ° C. After 72 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. MPLC and a 10 g ISCO column eluted with 5% MeOH / CH 2 Cl 2 were used to purify this material. Product containing fractions were collected and concentrated to give the title compound (60 mg, 86% yield over two steps).

Rf 0,30 (55 MeOH/CH2Cl2) : ΣΗ NMR (400 MHz, CD3COCD3) , δ 1,551,59 (m, 1H), 1, 66-1, 74 (m, 1H) , 1,83 (s, 3H) , 1, 97-2, 03 (m, Rf 0.30 (55 MeOH / CH 2 Cl 2): Σ Η NMR (400 MHz, CD 3 COCDIS 3), δ 1,551,59 (m, 1 H), 1, 66-1, 74 (m, 1 H) 1.83 (s, 3H), 1.97-2.03 (m,

2H) , 2,09-2,20 (m, 2H) , 3,32 (dddd, J= 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz,2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 3.32 (dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz,

1H), 4,33 (dddd, J = 12,9, 7,0, 7,0, 7,0 Hz, 1H) , 5,71 (s,1H), 4.33 (dddd, J = 12.9, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 5.71 (s,

1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (bs, 1H) , 7,36 (dd, J = 7, 9, 7,9 Hz, 1H) , 7, 55 (d, J = 8, 3 Hz, 1H) , 7, 99 (bs, 1H) , 8, 01 (bs, 1H) .1H), 7.01 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.16 (bs, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 7.9Hz, 1H), 7, 55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 8,01 (bs, 1H).

LRMS m/z (APCI+) 353,2 (M+l).LRMS m / z (APCI + ) 353.2 (M + 1).

Príklad 31 {3-[5-(3-Trifluórmetylfenylamino-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny pyridín-2-karboxylovejExample 31 Pyridine-2-carboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino-2H-pyrazol-3-yl) -cyclopentyl} -amide

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

126126

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,33 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z XH NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APC1+) 416 (M+l)R f 0.33 (5% MeOH / CH 2 Cl 2), 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from X H NMR obtained in CD 3 OD. LRMS m / z (APCl + ) 416 (M + 1)

1.1. 180,1 °C (HC1 soľ)1.1. 180.1 ° C (HCl salt)

Príklad 32 {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyljamid kyseliny pyridín-2-karboxylovejExample 32 Pyridine-2-carboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl] -amide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,28 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z :Η NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 483 (M+l),R f 0.28 (5% MeOH / CH 2 Cl 2), 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from Η NMR obtained in CD 3 OD. LRMS m / z (APCI + ) 483 (M + 1).

t.t. 162,5 °C (HC1 soľ)mp 162.5 ° C (HCl salt)

Príklad 33 {3-[5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2.H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklobutánkarboxylovejExample 33 Cyclobutanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,25 (5% MeOH/CH2Cl2) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 7H NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APCI + ) 393 (M+l),R f 0.25 (5% MeOH / CH 2 Cl 2), 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from 7 NMR obtained in CD 3 OD. LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 393 (M + 1),

t.t. 232,4 °C (HC1 soľ)mp 232.4 ° C (HCl salt)

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

127127

Príklad 34Example 34

2.2- Dimetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2E-pyrazol- yl]cyklopentyl}propionamid2,2-Dimethyl-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2E-pyrazol-yl] -cyclopentyl} -propionamide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,23 (5% MeOH/CH2C12) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CD30D. LRMS m/z (APC1+) 395(M+1),R f 0.23 (5% MeOH / CH2 C12), 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from the 1 H-NMR obtained in CD3 0D. LRMS m / z (APCl + ) 395 (M + 1),

t.t. 249,2 °C (HCI sol)mp 249.2 ° C (HCl sol)

Príklad 35Example 35

4-Fluór-N- {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3ylcyklopentylJbenzamid4-Fluoro-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl-cyclopentyl] -benzamide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Clz), 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z (APCI+) 433 (M+1); t.t. (rozklad) teplota topenia nebola detekovaná.R f 0.30 (5% MeOH / CH 2 Cl), 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen by NMR obtained in CD 3 OD. LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 433 (M + 1); mp (decomposition) melting point not detected.

Príklad 36Example 36

2.2.2- Trifluór-27-3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2ff-pyrazol3-yl]cyklopentyl}acetamid2.2.2-Trifluoro-27-3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -acetamide

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

128128

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) . 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z ’-H NMR získaného v CDCI3. LRMS m/z (APC1 + ) 407 (M+l) .R f 0.30 (5% MeOH / CH 2 Cl 2). 3: 2 ratio of cis to trans isomers as determined by 1 H-NMR obtained in CDCl 3. LRMS m / z (APCl + ) 407 (M + 1).

Príklad 37 {3- [5- (3-Trifluórmetyl-fenylamino) -2íf-pyrazol-3-yl-3~ cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovejExample 37 Cyclopropanecarboxylic acid {3- [5- (3-Trifluoromethyl-phenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl-3-cyclopentyl} -amide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,28 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 379 (M+l).R f 0.28 (8% MeOH / CH 2 Cl 2), 3: 2 ratio of cis, trans isomers seen from the 1 H-NMR obtained in CDC1 third LRMS m / z (APCl + ) 379 (M + 1).

Príklad 38Example 38

N- (3- [5- (3-Trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}propionamidN- (3- [5- (3-Trifluoromethylphenylamino) -2H-pyrazol-3yl] cyclopentyl} propionamide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 0,30 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 367 (M+l) .R f 0.30 (8% MeOH / CH 2 Cl 2), 3: 2 ratio of cis, trans isomers seen from the 1 H-NMR obtained in CDC1 third LRMS m / z (APCl + ) 367 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

129129

Príklad 39 {3-[5-(3-Trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklohexánkarboxylovejExample 39 Cyclohexanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 30 using analogous reagents.

Rf 025 (8% MeOH/CH2Cl2) , 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z ľH NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APCI+) 421 (M+l) . Rf 025 (8% MeOH / CH 2 Cl 2), 3: 2 ratio of cis, trans isomers seen from NMR apos obtained in CDC1 third LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 421 (M + 1).

Príprava 4.1 (1, 4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)oxoacetonitrilPreparation 4.1 (1,4-Dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) oxoacetonitrile

Do 9 ml THF sa pri -78 °C pridalo nBuLi (3,4 ml, 8,6 mmol, 2,5 M v hexánoch) . Po ustálení reakčnej teploty (-15 min) sa po kvapkách pridal acetonitril (449 μΐ, 359 mg, 8,6 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať jednu hodinu pred tým, ako sa od spodnej časti banky pridal roztok metylesteru kyseliny 1,4dioxaspiro[4.4]nonan-7-karboxylovej (723 mg, 4,3 mmol). Po 1 h sa reakčná zmes ohriala na -45 °C (acetonitril/C02) a nechala dve hodiny miešať. Reakčná zmes sa prudko schladila po kvapkách pridanou 2N HC1 ( — 4,3 ml), pH = 7 a následne sa nariedila Et2O. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a po zahustení za zníženého tlaku poskytla titulnú zlúčeninu vo forme hnedého oleja, ktorý sa použil bez ďalšej purifikácie.To 9 mL of THF at -78 ° C was added nBuLi (3.4 mL, 8.6 mmol, 2.5 M in hexanes). After the reaction temperature had stabilized (1515 min), acetonitrile (449 μΐ, 359 mg, 8.6 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to stir for one hour before a solution of 1,4-dioxaspiro [4.4] nonane-7-carboxylic acid methyl ester (723 mg, 4.3 mmol) was added from the bottom of the flask. After 1 h, the reaction mixture was warmed to -45 ° C (acetonitrile / CO 2 ) and allowed to stir for two hours. The reaction mixture was quenched by dropwise addition of 2N HCl (~ 4.3 mL), pH = 7 followed by dilution with Et 2 O. The layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound. the compound as a brown oil which was used without further purification.

Rf 0,19 (50% EtOAc/hexány); LRMS m/z (APCI+) 196 (M+l).R f 0.19 (50% EtOAc / hexanes); LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 196 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

130130

Príprava 4Preparation 4

2,5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]non-7-y1)-2-(4-metoxybenzyl)-2H pyrazol-3-ylamín2,5- (1,4-Dioxaspiro [4.4] non-7-yl) -2- (4-methoxybenzyl) -2H pyrazol-3-ylamine

Do surového (1,4-dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)oxoacetonitril (príprava 4.1) v EtOH (6,8 ml) sa pridal 4metoxybenzylhydrazín (0,60 g, 4,0 mmol) a potom sa reakčná zmes ohriala na 65 °C. Po 2 1/2 h sa reakčná zmes ochladila na izbovú teplotu a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohto materiálu sa použila MPLC a systém Biotage Flash 401 s elučným gradientom tvoreným zachytávali sa 18 mm frakcie, zachytávala a po zahustení zlúčeninu (0,83 g, 75% výťažokTo the crude (1,4-dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) oxoacetonitrile (Preparation 4.1) in EtOH (6.8 mL) was added 4-methoxybenzylhydrazine (0.60 g, 4.0 mmol) and then the reaction mixture was warmed. to 65 ° C. After 2 1/2 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. MPLC was used to purify this material and a Biotage Flash 401 system with an elution gradient of 18 mm fractions was collected, and after concentration the compound was collected (0.83 g, 75% yield).

50% až 100% EtOAc/hexány;50% to 100% EtOAc / hexanes;

Frakcia obsahujúca produkt sa za zníženého tlaku poskytla z dvoch krokov).The product-containing fraction was obtained in two steps under reduced pressure).

Rf 0,13 (50% EtOAC/hexány); 2H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 2, ΙΟΙ, 72 (m, 5H) , 2, 23 (dd, J =13,3, 7,9 Hz, 1H) , 3, 15 (dddd, J = 7,9, 7,9, 2,5, 2,5 Hz, 1H) , 3,39 (brs, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,91-3,84 (m, 4H) , 5,03 (s, 2H) , 5,34 (s, 1H) , 6,80 (d, J =R f 0.13 (50% EtOAC / hexanes); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 2, ΙΟΙ, 72 (m, 5H), 2.23 (dd, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 3.15 (dddd, J) = 7.9, 7.9, 2.5, 2.5 Hz, 1H), 3.39 (brs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.91-3.84 (m, 4H) 5.03 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.80 (d, J =

8,7 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ;8.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H);

13C NMR (100 Mz, CDCI3) δ 31,4, 36, 4, 37,2, 43,1, 51,2, 55, 5, 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 31.4, 36, 4, 37.2, 43.1, 51.2, 55, 5,

64,3, 64,5, 89, 0, 114,4, 117, 9, 128,3, 129, 1, 145, 2, 155, 0,64.3, 64.5, 89, 0, 114.4, 117, 9, 128.3, 129, 1, 145, 2, 155, 0,

159,3; LRMS m/z (APCI+) 330 (M+l).159.3; LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 330 (M + 1).

Príprava 4.3Preparation 4.3

N-[5-(1,4-Dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-2-(4-metoxybenzyl)-2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidN- [5- (1,4-dioxaspiro [4.4] ηοη-7-yl) -2- (4-methoxy-benzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalene-l-yl-acetamide

Do miešaného roztoku 5-(1,4-dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)2-(4metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-ylamín (príprava 4,2, 0,83 g, 2,5To a stirred solution of 5- (1,4-dioxaspiro [4.4] trans-7-yl) 2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-ylamine (Preparation 4.2, 0.83 g, 2.5

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

131 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridal čerstvo pripravený roztok naftalen-l-ylacetylchloridu (1,03 g, 5,0 mmol v CH2C12) a následne 1 ml pyridínu. Po 2 h sa reakčná zmes schladila H2O a pridal sa 2 ml roztoku NH40H (15%) . Táto zmes sa nariedila131 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) was added a freshly prepared solution of naphthalen-1-ylacetyl chloride (1.03 g, 5.0 mmol in CH 2 Cl 2 ) followed by 1 mL of pyridine. After 2 h, the reaction was quenched with H 2 O and 2 mL of NH 4 OH (15%) was added. This mixture was diluted

CH2C12 a vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC za systému Biotage Flash 401 s elučným gradientom 25% až 50% acetón/hexány pri zachytávaní 18mm frakcie. Frakcia obsahujúca produkt sa zachytávala a po zahustení za zníženého tlakuCH 2 Cl 2 and the layers were separated. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. MPLC was used to purify this material using a Biotage Flash 401 system eluting with a gradient of 25% to 50% acetone / hexanes collecting an 18mm fraction. The product-containing fraction was collected and concentrated under reduced pressure

poskytla zlúčeninu to give the compound (1/2 (1/2 g, 97% výťažok) vo g, 97% yield) in forme svetlo žltej form light yellow pevnej látky. T. t. solid. T. t. 162, 8 162, 8 °C; *H NMR (400 MHz, CDCI3) , C; 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3), δ 2,09- δ 2,09- 1,73 (m, 5H), 2,21 1.73 (m, 5H), 2.21 (dd, (Dd, J = 13,3, 7,9 Hz, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 3,18 1H), 3.18 (dddd, J (dddd, J =7,5, 5,0 Hz, 1H) , = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3, 68 3, 68 (s, 3H) , 3,89-3,81 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 4H), (m, 4H) 3,98 (s, 3.98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2H), 4.60 (s, 2H), 6,22 6.22 (s, 1H), 6,36 (d, (s, 1H). 6.36 (d, J = 8,7 J = 8.7 Hz, 2H) , Hz, 2H)

6,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,03 (brs, 1H) , 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 1H) , 7,53-7, 45 (m, 2H) , 7,887,83 (m, 2H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H) ;6.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (brs, 1H), 7.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7) 1, 7.1 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.887.83 (m, 2H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H);

13C NMR (100 Mz, CDCI3) δ 31,2, 36,4, 37,2, 42,0, 42,9, 51,9, 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3) δ 31.2, 36.4, 37.2, 42.0, 42.9, 51.9,

55, 4, 64,3, 64,5, 97,2, 114,2, 117,8, 123,7, 125, 9, 126,7,55, 4, 64.3, 64.5, 97.2, 114.2, 117.8, 123.7, 125, 9, 126.7,

127,4, 127,7, 127,9, 128,7, 129,1, 129,32, 130,2, 132,1,127.4, 127.7, 127.9, 128.7, 129.1, 129.32, 130.2, 132.1,

134,2, 135,3, 154,9, 159,2, 168, 6;134.2, 135.3, 154.9, 159.2, 168.6;

LRMS m/z (APC1+) 498 (M+l).LRMS m / z (APCl + ) 498 (M + 1).

Príprava 4.4Preparation 4.4

N- [2-(4-Metoxybenzyl)-5-(3-oxocyklopentyl)-2ff-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamidN- [2- (4-Methoxybenzyl) -5- (3-oxocyclopentyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom prípravy 3.4 a za použitia titulnej zlúčeniny z prípravy 4.3 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.3 ako reakčného činidla.The title compound was synthesized by the method of Preparation 3.4 and using the title compound of Preparation 4.3 instead of the title compound of Preparation 3.3 as reagent.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

132132

NMR(400 MHz, CDC13) , δ 1,99-2,18 (m, 1H) , 2,21-2,28 (m,NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.99-2.18 (m, 1H), 2.21-2.28 (m,

1H) , 2, 35-2, 45 (m, 3H) , 2,53-2, 62 (m, 1H) , 3,43 (dddd, J =1H), 2.35-2.45 (m, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 3.43 (dddd, J =

9,5, 9.5. 6, 2 6, 2 , 7,9, 9,5 Hz, 7.9, 9.5 Hz, 1H) , 1H), 3,75 (s, 3H) ,  3.75 (s, 3H); 4,12 (s, 4.12 (s, 2H) , 4,62 2H), 4.62 (s, (with, 2H) , 2H), 6,30 (s, 1H) , 6.30 (s, 1 H), 6, 33 6, 33 (d, J = 9,5 Hz, (d, J = 9.5Hz, 1H), 6, 1H), 6 55 (d, J = 55 (d, J = 8,7 8.7 Hz, Hz, 1H) , 7,31-7,33 1H), 7.31-7.33 (m, (M, 1H), 7,45-7,48 1H), 7.45-7.48 (m, 1H) , (m, 1 H), 7,56-7,60 7.56-7.60 (m, (M, 2H) , 2H), 7,89-7,97 (m, 7.89-7.97 (m, 3H) . 3H). LRMS m/z (APC1+)LRMS m / z (APCI + ) 454 (M+1 454 (M + 1) ) · ) ·

Príprava 4.5Preparation 4.5

N-{2-(4-Metoxybenzyl)-5-[3-(4-metoxybenzylamino)cyklopentyl]2H-pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamidN- {2- (4-methoxybenzyl) -5- [3- (4-methoxybenzylamino) cyclopentyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide

Titulná zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 3.5 a za použitia titulnej zlúčeniny z prípravy 4.4 ako reakčného činidla namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.4.The title compound was prepared by the method of Preparation 3.5 and using the title compound of Preparation 4.4 as the reagent instead of the title compound of Preparation 3.4.

Rf 0,25 (8% MeOH/CH2Cl2) (minoritný), Rf 0,20 (8% MeOH/ CH2C12) (majoritný), 3:2 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDCI3. LRMS m/z (APCI + ) 575(M+1).R f 0.25 (8% MeOH / CH 2 Cl 2) (minor), Rf 0.20 (8% MeOH / CH 2 C1 2) (major), 3: 2 ratio of cis, trans isomers seen from 1H NMR obtained in CDCl 3. LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 575 (M + 1).

Príprava 4.6Preparation 4.6

N-[5-{3- [Acetyl-(4-metoxybenzyl)amino]cyklopentyl)-2(metoxybenzyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidN- [5- {3- [Acetyl- (4-methoxybenzyl) amino] cyclopentyl] -2 (methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom prípravy 3.6 a za použitia titulnej zlúčeniny z prípravy 4,5 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravy 3.5 ako reakčného činidla.The title compound was synthesized according to Preparation 3.6 and using the title compound from Preparation 4.5 instead of the title compound from Preparation 3.5 as reagent.

Rf 0,30 (80% EtOAc/toluén) , Rf 0, 25 (80% EtOAC/toluén) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z ΧΗ NMR získaného v CDC13.R f 0.30 (80% EtOAc / toluene) R f 0 25 (80% EtOAc / Toluene), 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from Χ Η NMR obtained in CDC1 third

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

133133

Enantiomérna separácia izomérov s Rf 0,25 sa uskutočňovala za použitia nasledujúcich podmienok: Kolóna: Chiralcel OD, 5cm x 50cm. Mobilná fáza: 60/40 heptán/EtOH obsahujúca 0,025 % DEA ako modifikátora. Prietok: 50 ml/min. Vzorka sa zaťažila metanolom. Retenčné časy pre dva enantioméry boli 35 min a 45 min.Enantiomeric separation of the isomer with an R f of 0.25 was performed using the following conditions: Column: Chiralcel OD, 5cm x 50cm. Mobile phase: 60/40 heptane / EtOH containing 0.025% DEA as modifier. Flow rate: 50 ml / min. The sample was loaded with methanol. The retention times for the two enantiomers were 35 min and 45 min, respectively.

LRMS m/z (APCI+) 617 (M+l) .LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 617 (M + 1).

Príprava 5.1 (4-metoxybenzyl) - {3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2íf-pyrazol3-yl]cyklopentyljamid kyseliny cyklobutánkarboxylovejPreparation 5.1 Cyclobutanecarboxylic acid (4-methoxybenzyl) - {3- [5- (3-trifluoromethylphenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] cyclopentyl} amide

Titulní zlúčenina sa pripravila spôsobom prípravy 4.6 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was prepared by the method of Preparation 4.6 and using analogous reagents.

Rf 0,45 (5% MeOH/CH2C12) , 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z X NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 633 (M+l) .Rf 0.45 (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ), 1: 1 ratio of cis to trans isomers as determined from 1 H NMR obtained in CDCl 3 . LRMS m / z (APCl + ) 633 (M + 1).

Príklad 40Example 40

N-[5-(3-Acetylaminocyklopentyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamidN- [5- (3-Acetylaminocyklopentyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-lylacetamid

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia reakčného činidla z prípravy 4.6 namiesto prípravy 3.6.The title compound was synthesized according to the method of Example 30 and using the reagent of Preparation 4.6 instead of Preparation 3.6.

Rf 0,30 (8% MeOH/CH2C12) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z X NMR získaného v CD3OD. LRMS m/z(APCI+) 377 (M+l).R f 0.30 (8% MeOH / CH2 C12); 1: 1 ratio of cis to trans isomers as determined from 1 H NMR obtained in CD 3 OD. LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 377 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

134134

Príklad 41 {3-[5-(2-naftalen-l-yl-acetylamino)-lH-pyrazol-3-yl]cyklopentylamid kyseliny cyklopropánkarboxylovejExample 41 Cyclopropanecarboxylic acid {3- [5- (2-naphthalen-1-yl-acetylamino) -1H-pyrazol-3-yl] cyclopentylamide

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was synthesized according to the method of Example 30 using analogous reagents.

Rf 0,30 (S% MeOH/CH2C12) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z XH NMR získaného v CDC13. LRMs m/z (APC1+) 403 (M+l) .R f 0.30 (S% MeOH / CH 2 Cl 2 ); 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from X in the obtained NMR CDC1 third LRMs m / z (APCl + ) 403 (M + 1).

Príklad 42Example 42

2-naftalen-l-yl-N- {5-(3-(2,2,2-trifluóracetyl-aminocyklopentyl]-2H-pyrazol-3-yl(acetamid2-Naphthalen-1-yl-N- {5- (3- (2,2,2-trifluoroacetyl-aminocyclopentyl) -2H-pyrazol-3-yl) (acetamide)

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was synthesized according to the method of Example 30 using analogous reagents.

Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CD30D. LRMS m/z (APC1+) 431 (M+l) .R f 0.30 (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ); 1: 1 ratio of cis, trans isomers seen from the 1 H-NMR obtained in CD3 0D. LRMS m / z (APCl + ) 431 (M + 1).

Príklad 43Example 43

N- { 3- [ 5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -177-pyrazol-3yl]cyklopentyl(benzamidN- {3- [5- (2-Naphthalen-1-ylacetylamino) -177-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl (benzamide)

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

135135

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 30 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was synthesized according to the method of Example 30 using analogous reagents.

Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 1:1 pomer cis a trans izomérov zistený z 1H NMR získaného v CDC13. LRMS m/z (APC1+) 439 (M+l) .R f 0.30 (5% MeOH / CH 2 Cl 2); 1: 1 ratio of cis to trans isomers found from 1 H NMR obtained in CDCl 3 . LRMS m / z (APCl + ) 439 (M + 1).

Nasledujúce titulné zlúčeniny z príkladov 44 až 57 sa syntetizovali tak, že sa pripravil medziprodukt analogický s titulnou zlúčeninou prípravy 4.6, za použitia krokov popísaných v príprave 4.2 až príprave 4.5. Vo všetkých prípadoch sa použilo reakčné činidlo analogické s naftalen-1ylacetalchloridom použitým pri syntéze titulnej zlúčeniny z prípravy 4.3. Tento medziprodukt sa následne spracoval spôsobom popísaným pre syntézu titulnej zlúčeniny z príkladu 30:The following title compounds of Examples 44-57 were synthesized to prepare an intermediate analogous to the title compound of Preparation 4.6, using the steps described in Preparation 4.2 to Preparation 4.5. In all cases, a reagent analogous to the naphthalene-1-acetal chloride used in the synthesis of the title compound of Preparation 4.3 was used. This intermediate was subsequently worked up as described for the synthesis of the title compound of Example 30:

Príklad 44Example 44

3-Metoxy-N- (cis-3- [5- (2-naftalen-l-yl-acetylamino) -2íf-pyrazol3-yl]cyklobutyljbenzamid3-Methoxy-N- (cis-3- [5- (2-naphthalen-1-yl-acetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl) benzamide

Rf 0,33 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 1.1. 124,8 °C (mono HC1 sol) ;R f 0.33 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ); 1.1. 124.8 ° C (mono HCl salt);

XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,20 (dd, J = 10,2 Hz, 2H) ,2,722,66 (m, 2H), 3,14 (apt kvint, J = 8,8 Hz, 1H) ; 3,75 (s,3H), X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 2.20 (dd, J = 10.2 Hz, 2H), 2,722,66 (m, 2H), 3.14 (apt quint, J = 8.8 Hz, 1H); 3.75 (s, 3H);

4,12 (s, 2H) , 4,40 (apt kvint, 8,4 Hz, 1H) , 6,31 (s,1H) ,4.12 (s, 2H), 4.40 (apt quint, 8.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H),

7, 03-7, 00 (m, 1H) , 7,28 (dd, J = 7,8 Hz, 1H) , 7, 46-7,35(m,7.03-7.00 (m, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m,

6H) , 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ,8,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H);6H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ;

13C NMR (100 Mz, CD3OD) δ 170, 6, 168, 1, 160, 0, 149, 0, 146, 0, 13 C NMR (100 MHz, CD 3 OD) δ 170, 6, 168, 1, 160, 0, 149, 0, 146, 0,

135, 5, 134,2, 132,4, 131,3, 129, 4, 128, 6, 128, 1, 127,9, 126,2,135, 5, 134.2, 132.4, 131.3, 129, 4, 128, 6, 128, 1, 127.9, 126.2,

125, 7, 125, 4, 123, 7, 119,3, 117,3, 112, 5, 93, 8, 54,7,41,5,125, 7, 125, 4, 123, 7, 119.3, 117.3, 112.5, 93.8, 54.7, 41.5,

40, 2, 36, 9, 24, 8; LRMS m/Z (APCI+) 455, 1 (M+l).40, 2, 36, 9, 24, 8; LRMS m / Z (APCI + ) 455.1 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

136136

Príklad 45Example 45

N-{cis-3-[5-2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl)-3-trifluórmetylbenzamidN- {cis-3- [5-2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl) -3-trifluoromethyl-benzamide

Rf 0,56 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 1.1. 142,8 °C (mono HC1 soľ) ;R f 0.56 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ); 1.1. 142.8 ° C (mono HCl salt);

XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,22 (dd, J = 9,5, 9,5 Hz, 2H) , 2,73 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 2H) , 3,18 (apt kvint, J = 7,9 Hz, 1H), X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 2.22 (dd, J = 9.5, 9.5 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H) 3.18 (apt quint, J = 7.9 Hz, 1H),

4,14 (s, 2H), 4,46 (apt kvint, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H),4.14 (s, 2H), 4.46 (apt quint, J = 7.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H),

7, 48-4, 37 (m, 4H) , 7,83 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,03 (s, 1H),7.84-4.37 (m, 4H), 7.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H),

8,05 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) ;8.05 (s, 1H); 8.13 (s, 1H);

13C NMR (100 Mz, CD3OD) δ 170, 5, 166, 4, 148, 7, 146, 5, 135,2, 13 C NMR (100 MHz, CD 3 OD) δ 170, 5, 166, 4, 148, 7, 146, 5, 135.2,

134,2, 132,5, 131,5, 130, 9, 130,5, 129,3, 128, 5, 128, 0, 127,8, 126, 2, 125, 6, 125, 4, 124,1, 124,0, 123, 7, 94, 0, 41, 6, 40, 3,134.2, 132.5, 131.5, 130, 9, 130.5, 129.3, 128, 5, 128, 0, 127.8, 126, 2, 125, 6, 125, 4, 124, 1, 124.0, 123.7, 94, 0, 41, 6, 40, 3,

36, 9, 24,9; 36, 9, 24.9; LRMS m/Z (APC1+) 493, 0 (M+l).LRMS m / Z (APCl + ) 493.0 (M + 1).

Príklad 46Example 46

N- {cis-3- (5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}izobutyramidN- {cis-3- (5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl) cyclobutyl} isobutyramide

Rf 0,43 (10% MeOH/CH2Cl2 s 0,1 % NH4OH vodn.) ; 1.1. 130,6 °C (mono HC1 soľ);R f 0.43 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 with 0.1% NH 4 OH aq); 1.1. 130.6 ° C (mono HCl salt);

1H NMR (400 MHz, d6DMSO) δ 0,93 (s, 3H) , 0,95 (s, 3H) , 1,92 (dd, J = 9,9, 9,9 Hz, 2H) , 2,24 (apt kvint, J = 6,8 Hz, 1H) , 2, 54,-2, 48 (m, 2H) , 3,01 (apt kvint, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,08 (s, 2H); 4,15-4,08 (m, 1H) , 6,32 (s,lH), 7,54-7,43 (m, 4H) , 7,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7, 94-7,89 (m, 2H) , 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1 H NMR (400 MHz, d 6 DMSO) δ 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 9.9, 9.9 Hz, 2H), 2.24 (apt quint, J = 6.8 Hz, 1H), 2.54, -2, 48 (m, 2H), 3.01 (apt quint, J = 8.3 Hz, 1H), 4, 08 (s. 2H); 4.15-4.08 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.74-7.89 (m, 2H); 8.13 (d, J = 7.9 Hz);

1H) ;1H);

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

137 13C NMR (100 Mz, d6DMSO) δ 175, 7, 168,7, 147, 7, 134,0, 132, 6,137 13 C NMR (100 MHz, d 6 DMSO) δ 175.7, 168.7, 147.7, 134.0, 132.6,

129, 0, 128,5, 127,8, 126,7, 126, 3, 126,2, 125, 0, 94,0, 39, 6,129, 0, 128.5, 127.8, 126.7, 126, 3, 126.2, 125, 0, 94.0, 39, 6,

38,2, 34, 6, 24,5, 20, 2; LRMS m/z (APC1+) 391 (M+l).38.2, 34, 6, 24.5, 20, 2; LRMS m / z (APCl + ) 391 (M + 1).

Príklad 47 {cis-3- [5- (2-Naftalen-l-ylacetylamino) -277-pyrazol-3yl]cyklobutyl)amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovejExample 47 2-Phenyl-cyclopropanecarboxylic acid {cis -3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -277-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl) -amide

Rf 0,56 (10% MeOH/CH2Cl2 s 0,1 % NH4OH vodn.); t.t. 139,8 °C (mono HCI sol);R f 0.56 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 with 0.1% NH 4 OH aq); mp 139.8 ° C (mono HCl salt);

ľH NMR(400 MHz, d6DMSO) , δ 1,17-1,14 (m, 1H) , 1,32-1,28 (m; 1 H NMR (400 MHz, d 6 DMSO), δ 1.17-1.14 (m, 1H), 1.32-1.28 (m;

1H) ; 1,75-1,70 (m, 1H) , 1, 97-1, 89 (dd, J = 10,4, 10,4 Hz, 2H) , 2,20-2,16 (m, 1H) , 2, 55-2,49 (m, 2H), 3,02 (apt kvínt, J= 8,21H); 1.75-1.70 (m, 1H), 1.97-1.89 (dd, J = 10.4, 10.4 Hz, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 3.02 (apt flower, J = 8.2)

Hz, Hz, 1H) 1H) , 4,07 (s, 2H) , 4,17 (m, 4.07 (s, 2H); 4.17 (m, 1H), 6,30 (s, 1H) , 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7, 7 23-7,07 23 to 7.07 (m, (M, 5H) 5H) , 7,54-7,42(m, 4H) , 7,80 7.54-7.42 (m, 4H); 7.80 (d, (D, J = 7, 9 Hz, 1H) , J = 7.9 Hz, 1H), 7 7 ,90 (d, , 90 (d) J = J = 7,S 7, S ) Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 7 (Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7) 8 8 Hz, 1H), 8,37 (d, Hz, 1 H), 8.37 (d, J J = 7, 8 = 7, 8 Hz, Hz, 1H) 1H) f F !3C ! 3 C NMR NMR (100 MHz, deDMSO) δ 172,! (100 MHz, deDMSO) δ 172! 9, 9 170,8, 152,5, 142, 170.8, 152.5, 142, 8, 8 140,8, 140.8. 134 134 ,2, 2. 132,4, 130,3, 129,0, 128, 132.4, 130.3, 129.0, 128, 6, 6. 128,3, 126, 3, 126, 128.3 126.3 126 1, 1 125, 9, 125, 9, 125 125 ,8, 8. 125, 4, 123, 6, 92, 9, 41, 1, 125, 4, 123, 6, 92, 9, 41, 1 36 36 ,5, 25,5, 24, 8, 24 5, 25.5, 24, 8, 24 ,2 2 , 15,1; , 15.1;

LRMS m/Z (APC1+) 465, 0 (M+l).LRMS m / Z (APCl + ) 465.0 (M + 1).

Príklad 48Example 48

N-[5-(cis-3-Acetylaminocyklobutyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamidN- [5- (cis-3-Acetylaminocyklobutyl) -lH-pyrazol-3-yl] -2naftalen-l-yl-acetamide

Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; 3H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,86 (s,R f 0.50 (10% MeOH / CH 2 Cl 2); 3 H NMR (400 MHz, CD 3 OD), δ 1.86 (s,

3H),1 97-2, 05 (m, 2H) , 2,59-2, 66 (m, 2H), 3,07 (apt kvínt, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,13 (s, 2H) , 4,20 (apt kvínt, J = 7,8 Hz, 1H) ,3H), 1797-2.05 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.07 (apt flower, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s , 2H), 4.20 (apt quin, J = 7.8 Hz, 1H),

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

138138

6,25 (s, 1H), 7, 37-7,48 (m, 4H) , 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,81-7,85 (m, 1H), 8,01-8,03 (m, 1H).6.25 (s, 1H); 7.37-7.48 (m, 4H); 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.81-7.85 (m, 1H) 8.01-8.03 (m, IH).

13C NMR: 21,37, 24, 64, 37, 09, 40,20, 40,78, 93,59, 93, 65, 123, 71, 125, 41, 125, 70, 126,22, 127, 88, 128, 04, 128,58, 13 C NMR: 21.37, 24, 64, 37, 09, 40.20, 40.78, 93.59, 93, 65, 123, 71, 125, 41, 125, 70, 126.22, 127, 88, 128, 04, 128.58,

131,36, 132,45, 134,18, 146,36, 148,68, 170,53, 171,31.131.36, 132.45, 134.18, 146.36, 148.68, 170.53, 171.31.

MS LRMS m/z (APC1+) 363 (M+l), t.t. 209,4 °C (HC1 sol).MS LRMS m / z (APCl + ) 363 (M + 1), mp 209.4 ° C (HCl salt).

Príklad 49Example 49

N-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyljbenzamidN- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide

Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) : ^H NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,20-2,30 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,20 (apt kvínt, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,18 (s, 2H) , 4,48 (apt kvínt, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,24 (bs, 1H) ,R f 0.50 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ): 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD), δ 2.20-2.30 (m, 2H), 2.70-2.80 ( m, 2H), 3.20 (apt flower, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.48 (apt flower, J = 7.8 Hz, 1H), 6, 24 (bs, 1 H),

7,38-7,50 13C NMR: 13 C NMR:

24,68,24.68.

125,72,125.72.

126, 25,126, 25,

131,17,131.17.

170,60170.60

7,75-7,88 (m, 4H), 8,00-8,05 (m, 1H).7.75-7.88 (m, 4H); 8.00-8.05 (m, 1H).

36, 92, 40, 12, 41,47, 93, 54,36, 92, 40, 12, 41.47, 93.54,

127, 20, 127, 96,127, 20, 127, 96

132,44, 134,20,132.44, 134.20,

128,12,128.12,

123,68,123.68.

128,35,128.35.

125,39,125.39.

128,59,128.59.

131, 56,131, 56

MS LRMS m/Z (APCI+) 425 (M+l)MS LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 425 (M + 1)

145,86,145.86.

149,19,149.19.

168,39, , t.t. 194,0 °C (HC1 sol)168.39, m.p. 194.0 ° C (HCl sol)

Príklad 50Example 50

2-Cyklopropyl-N-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino)-2- pyrazol-3-yl]-cyklobutyl}acetamid2-Cyclopropyl-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} acetamide

Rf 0,60 (10% MeOH/CH2Cl2) : NMR (400 MHz,R f 0.60 (10% MeOH / CH 2 Cl 2): NMR (400 MHz,

CD3OD) , δ 0, 93 (t, JCD 3 OD), δ 0, 93 (t, J

7,5 Hz, 2H) , 1,34 (d,7.5 Hz, 2H), 1.34 (d,

J = 6,2 Hz, 1H) ,J = 6.2 Hz, 1 H),

1, 65 (d, J = 5,0 Hz,1.65 (d, J = 5.0 Hz)

1H) , 1,70-1, 78 (m, 2H) ,1H), 1.70-1.78 (m, 2H),

2,01-2,15 (m, 2H)2.01-2.15 (m, 2H)

2,62-2, 68 (m, 2H) , 3,20 (apt kvínt, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,20 (s,2.62-2.68 (m, 2H), 3.20 (apt flower, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (s,

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

139139

2H) , 5,40 (apt kvínt, J = 6,2 Hz, 1H), 6,22 (bs,lH), 7,40-7,56 (m, 4H) , 7,78-7, 88 (m, 2H) , 8,02-8, 08 (m, 1H) .2H), 5.40 (apt quin, J = 6.2 Hz, 1H), 6.22 (bs, 1H), 7.40-7.56 (m, 4H), 7.78-7, 88 ( m, 2H), 8.02-8.08 (m, 1H).

13C NMR: 8,27, 24,52, 26, 64, 36, 63, 36, 85, 36, 96, 39, 47, 40, 12, 40,77, 77,66, 93,27, 112,50, 123,67, 125,38, 125,73, 126,24, 13 C NMR: 8.27, 24.52, 26, 64, 36, 63, 36, 85, 36, 96, 39, 47, 40, 12, 40.77, 77.66, 93.27, 112, 50, 123.67, 125.38, 125.73, 126.24,

127,95, 128,14, 128,59, 132,45, 134,21, 146,71, 169,62,127.95, 128.14, 128.59, 132.45, 134.21, 146.71, 169.62,

170, 63, MS LRMS m/Z (APCI+) 403 (M+l) , 1.1. 93,2 °C (HC1 soľ).170.63; MS LRMS m / Z (APCI &lt; + &gt; ) 403 (M + 1). 93.2 ° C (HCl salt).

Príklad 51 {cis-3-[5-(2-Naftalen-l-yacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 6-Chlórpyridín-2-karboxylovejExample 51 6-Chloropyridine-2-carboxylic acid {cis -3- [5- (2-naphthalen-1-yacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide

Rf0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) : ľH NMR (400 MHz, CD30D) , δ 2,25-2,42R f 0.50 (10% MeOH / CH 2 Cl 2): lH NMR (400 MHz, CD 3 0D), δ 2.25-2.42

(m ,2H), (m, 2H) 2,76-2, 82 (m, 2H), 3,30 (apt kvínt, J = 7,9 Hz, 1H) , 2.76-2, 82 (m, 2H), 3.30 (apt quin, J = 7.9 Hz, 1H), 4,22 (s, 4.22 (s, 2H) , 4,54 (apt kvínt, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 2H), 4.54 (apt quin, J = 7.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H),

7, 42-7, 64 (m, 5H) , 7,81-7,89 (m, 2H) , 7,93-8,11 (m, 3H) .7, 42-7, 64 (m, 5H), 7.81-7.89 (m, 2H), 7.93-8.11 (m, 3H).

13C NMR: 13 C NMR: 24,58, 36,65, 40,17, 41,06, 77,50, 93,77, 121,03, 24.58, 36.65, 40.17, 41.06, 77.50, 93.77, 121.03, 122,58, 122.58. 123,67, 123,82, 124,50, 125,40, 125,72, 126,24, 123.67, 123.82, 124.50, 125.40, 125.72, 126.24, 127,37, 127.37. 128,01, 128,11, 128,59, 134,20, 140,63, 140,70, 128.01, 128.11, 128.59, 134.20, 140.63, 140.70,

144,41, 150, 36, 170,70, 182, 15. MS LRMS m/z (APCI+) 460 (M+l),144.41, 150, 36, 170.70, 182, 15. MS LRMS m / z (APCI + ) 460 (M + 1).

1.1, (rozkl.) (HC1 soľ).1.1, (dec.) (HCl salt).

Príklad 52 {cis-3- [5- (2-Naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolín-2-karboxylovejExample 52 Quinoline-2-carboxylic acid {cis -3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide

Rf 0,30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; 7Η NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,25-2,38 (m, 2H) , 2,76-2,78 (m, 2H) , 3,25 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) , 4,16 (s, 2H) , 4,56 (apt kvínt, 8,7 Hz, 1H) , 6,36 (bs, 1H) ,R f 0.30 (5% MeOH / CH 2 Cl 2); 7 Η NMR (400 MHz, CD 3 OD), δ 2.25-2.38 (m, 2H), 2.76-2.78 (m, 2H), 3.25 (apt kvt, J = 8, 3 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.56 (apt flower, 8.7 Hz, 1H), 6.36 (bs, 1H),

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

140140

8,13 (m, 13C NMR:8.13 (m, 13 C NMR):

3H) , 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H) .3H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

24,80,24.80.

94,03,94,03,

118,41,118.41.

123,70,123.70.

124,50,124.50.

125,39,125.39.

125, 70,125, 70,

126,22,126.22.

127,25,127.25.

127,82,127.82.

128,15,128.15.

128,57,128.57.

129,42,129.42.

129,54,129.54.

130,34,130.34.

132,43,132.43.

134,18,134.18.

137,70,137.70.

146, 02,146, 02,

170,57.170,57.

137,80,137.80.

MS LRMS m/z (APC1+)MS LRMS m / z (APCl + )

146, 73,146 73

149,60,149.60.

164,89,164.89.

476 (M+1)475 (M + 1)

t.t. 200,3 °C (HCImp 200.3 ° C (HCl

Príklad 53 {cis-3- [5- (2-Naftalen-l-ylacetylamino) -2íf-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazín-2-karboxylovejExample 53 Pyrazine-2-carboxylic acid {cis -3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide

Rf 0,30 Rf 0.30 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR(5% MeOH / CH 2 Cl 2 ); X H NMR (4 00MHz, CD30D)(400MHz, CD 3 0D) z δ z δ 2, 25- 2, 25- -2, 38 -2, 38 (m, 2H) (m, 2H) , 2,75-2,84 , 2.75-2.84 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3.26 (apt kvint, J = (apt quint, J = = 8,7 = 8.7 Hz, Hz, 1H) , 1H), 4,21 (s 4.21 (s , 2H), 4,55 (2H), 4.55 (apt kvint, J (apt quint, J = 8,7 Hz, 1H) , = 8.7 Hz, 1H) 6,28 6.28 (s, (with, 1H) , 1H), 7,42-7, 7.42 to 7, 54 (m, 4H) , 54 (m, 4 H), 7,81-7,89 (m, 7.81-7.89 (m, 2H), 8,03-8,07 2H), 8.03-8.07 (m, (M, 1H) , 1H), 8, 66 8, 66 (d, J = (d, J = 2,5 Hz, 1H)  2.5 Hz, 1H) , 8,75 (d, J 8.75 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , = 2.5 Hz, 1H) 9,20 9.20 (s, (with, 1H) . 1H). MS LRMS MS LRMS m/z (APC1 + )m / z (APC1 + ) 427 (M+1) . 427 (M + 1).

Príklad 54Example 54

4-Metoxy-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-4-Methoxy-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2H-pyrazol

3-yl]cyklobutylJbenzamid3-yl] cyklobutylJbenzamid

Rf 0,35 Rf 0.35 (5% MeOH/CH2Cl2) : ΧΗ NMR ((5% MeOH / CH 2 Cl 2): Χ Η-NMR ( :400 MHz, CD3OD) : 400MHz, CD3OD) Z δ Z δ 2,17 2.17 -2,25 -2.25 (m, 2H) , (m, 2H) 2, 68-2, 75 (m, 2H) , 3,18 2.68-2.75 (m, 2H), 3.18 (apt kvínt, J = (apt flower, J = 8, 3 8, 3 Hz, Hz, 1H) , 1H), 3,79 (s, 3.79 (s, 3H) , 4,15 (s, 2H) , 4,44 3H), 4.15 (s, 2H), 4.44 (apt kvint, J = (apt quint, J = 7,8 7.8 Hz, Hz, 1H) , 1H), 6,33 (s, 6.33 (s, 1H) , 6, 91 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7,37-7,49 2H), 7.37-7.49 (m, (M, 4H) , 4H), 7,77 7.77 (d, J = (d, J = 5,0 Hz, 2H) , 7, 82-7, 84 (m, 5.0 Hz, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7,96-8,04 1H), 7.96-8.04 (m, (M, 2H) . 2H).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

141141

13C NMR 13 C NMR : 24,80, : 24.80, 113,50, 113.50. 123,72, 123.72. 128,08, 128.08. 128,58, 128.58. 146,03, 146.03. 146,21, 146.21. (APC1+)(APC1 + ) 455 (M+1) 454 (M + 1) Príklad Example 55 55

129, 09,129, 09,

125,41,125.41.

37,02,37.02.

40,22, 41,46, 54,71, 54,76,40.22, 41.46, 54.71, 54.76,

125,70, 126,22, 127,24,125.70, 126.22, 127.24,

131,36, 132,44, 134,17,131.36, 132.44, 134.17,

149,14, 162,76, 167,93, 170,56. MS , t.t. 175,6 °C (HC1 sol).149.14, 162.76, 167.93, 170.56. MS, m.p. 175.6 ° C (HCl salt).

93,90,93.90.

127,88,127.88.

142,17,142,17,

LRMS m/zLRMS m / z

N-{cis-3-[5-(2-Naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamidN- {cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} -3-nitrobenzamide

Rf 0,35 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 3,25R f 0.35 (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ); X H NMR (m, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 3.25

4,19 (bs, 2H) , 4,50 (apt kvínt,4.19 (bs, 2H); 4.50 (apt flower,

1H), 7,37-7,49 (m, 4H), 7,63-7,801H), 7.37-7.49 (m, 4H), 7.63-7.80

8,58-8, 65 (m, 2H) 13C, NMR: 24,82,8.58-8.65 (m, 2H) 13 C, NMR: 24.82,

36,80, 40,10,36.80, 40.10,

122,22,122.22.

122,28,122.28.

123,81,123.81.

125, 87125, 87

128,56,128.56.

129, 81,129 81

131,39,131.39.

132,40132.40

141,96,141.96.

142,04,142,04,

146,50, 161,89, (400 MHz, CD3OD) , δ 2,26-2,34146.50, 161.89, (400 MHz, CD3OD), δ 2.26-2.34

(apt kvínt, J = 8,7 Hz, 1H) J = 8,3 Hz, 1H) , 6,31 (bs (m, 3H) , 8,19-8,33 (m, 2H) (apt flower, J = 8.7 Hz, 1H) J = 8.3 Hz, 1H), 6.31 (bs (m, 3H), 8.19-8.33 (m, 2H) 1,73, 93, 87, 115,43, 1.73, 93, 87, 115.43, 118,34 118.34 , 126,27, 127,38, , 126.27, 127.38, 127,87 127.87 , 133,22, 134,06, , 133.22, 134.06, 135,89 135.89 165, 60. MS LRMS m/z 165, 60. MS LRMS m / z (APC1+ (APC1 +

f ff f

t ft f

t ft f

))

470(M+1),470 (M + 1).

1.11.1

Príklad 56Example 56

3,5-Dimetoxy-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2pyrazol-3-yl]cyklobutyljbenzamid3,5-Dimethoxy-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -benzamide

Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) ; ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,23-2.,30 (, 2H) , 2,73-2,79 (m, 2H) , 3,23 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) ,R f 0.50 (10% MeOH / CH 2 Cl 2); Χ Η NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 2.23 to 2. 30 (2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.23 (apt quint, J = 8, 3 Hz, 1H)

01-003 7-03-Ma01-003 7-03-Ma

142142

3,78 3.78 (s, 6H), 4,19 (s, 6H) 4.19 (bs, (Bs, 2H) 2H) , 4,47 , 4.47 (apt (apt kvínt, J Kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) , = 8.3 Hz, 1H) 6, 30 6, 30 (bs, 1H) , 6, (bs, 1 H), 6, 62 62 (s, (with, 1H) , 1H), 6, 97 6, 97 (s, 2H), (s, 2H) 7,41-7,52 (m, 7.41-7.52 (m, 4H) , 4H), 7,85 (m, 2H) , 7.85 (m. 2H); 8,03 8.03 -8, -8 08 (m, 08 (m, 1H) . 1H). MS LRMS MS LRMS m/z(APCl + ) 485m / z (APCl + ) 485

(M+l).(M +).

Príklad 57Example 57

4-Dimetylamino-N- { cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2pyrazol-3-yl]cyklobutyl)benzamid4-Dimethylamino-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -benzamide

Rf 0,45 (10% MeOH/CH2Cl2) ; NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 2,18-2,28 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 3,20 (apt kvínt, J =R f 0.45 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ); NMR (400 MHz, CD 3 OD), δ 2.18-2.28 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 3.20 ( apt flower, J =

8, 2 8, 2 Hz, 1H) , Hz, 1H) 4,18 (bs 4.18 (bs , 2H), 4,46 2H, 4.46 (apt kvínt, (apt flower, J = 8,3 J = 8.3 Hz, Hz, 1H), 1H), 6,31 6.31 (bs, 1H) (bs, 1 H) , 6,69 , 6.69 (d, J = 8,7 (d, J = 8.7) Hz, 2H), 7, Hz, 2H), 7, 42-7,53  42 to 7.53 (m, (M, 4H), 4H), 7, 71 7, 71 (d, J = (d, J = 9,1 Hz, 9.1 Hz, 2H) , 7,80-7, 2H), 7.80-7, 88 (m, 2H), 88 (m, 2H). 8,06 (d, 8.06 (d, J J = 8,3 = 8.3

Hz, 1H) . MS LRMS m/Z (APCI+) 485 (M+l) .Hz, 1H). MS LRMS m / z (APCI &lt; + &gt; ) 485 (M + 1).

Príklad 58Example 58

N-[5-(1S)-Hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamidN- [5- (1 S) -hydroxyethyl) -2 H -pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-lylacetamid

Syntéza titulnej zlúčeniny sa realizovala spôsobom použitým pre titulnú zlúčeninu z prípravy 4.3 za použitia reakčného činidla analogického s naftalen-l-ylacetylchloridom. Ta sa následne zbavila ochrany. Výsledný medziprodukt sa spracoval spôsobom popísaným v príklade 30.Synthesis of the title compound was carried out by the method used for the title compound of Preparation 4.3 using a reagent analogous to naphthalen-1-ylacetyl chloride. It was subsequently deprived of protection. The resulting intermediate was worked up as described in Example 30.

Rf 0,50 (10% MeOH/CH2Cl2) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 4,12 (s, 2H) , 5,97 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 1H) ,R f 0.50 (10% MeOH / CH 2 Cl 2). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.12 (s, 2H), 5.97 (dd, J = 6.6, 6) (Hz, 1H),

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

143143

6,47 (s, 1H), 7,34-7, 40 (m, 2H) , 7,42-7,50 (m, 2H) , 7,74-7,87 (m, 3H). LRMS m/z (APC1+) 296 (M+l); t.t. 101,3 °C (HC1 soľ). .6.47 (s, 1H), 7.34-7, 40 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.74-7.87 (m, 3H). LRMS m / z (APCl + ) 296 (M + 1); mp 101.3 ° C (HCl salt). .

Príklad 59Example 59

N- [5- (2-Hydroxy- (1S) -metyletyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamidN- [5- (2-Hydroxy- (1S) -methyl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalenyl-acetamide

Syntéza titulnej zlúčeniny sa realizovala spôsobom prípravy 4.3 a za použitia reakčného činidla analogického s naftalen-l-yl-acetylchloridom. Táto sa následne zbavila ochrany. Výsledný medziprodukt sa spracoval spôsobom z príkladu 30.Synthesis of the title compound was accomplished using Preparation 4.3 using a naphthalen-1-yl-acetyl chloride analogue reagent. This was subsequently deprived of protection. The resulting intermediate was worked up as in Example 30.

XH NMR (400 MHz, CD3OD) , δ 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,92-3,01 (m, 1H) , 3, 58-3, 62 (m, 2H) , 4,20 (bs, 2H) , 6,22 (bs,1H) , X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3, 58-3, 62 ( m, 2H), 4.20 (bs, 2H), 6.22 (bs, 1H),

7,40-7,58 (m, 4H) , 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,88 (bs, (d,J =7.40-7.58 (m, 4H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (bs, (d, J =

7,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H) . LRMS m/z (APC1+)310 (M+l), t.t. 117,6 °C (HC1 soľ).7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H). LRMS m / z (APCl + ) 310 (M + 1), mp 117.6 ° C (HCl salt).

Príprava 6.1Preparation 6.1

N- [5- [1- (Benzotiazol-2-yloxy) etyl]-2- (4-metoxybenzyl) -2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidN- [5- [1- (Benzothiazol-2-yloxy) -ethyl] -2- (4-methoxy-benzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide

Do miešaného roztoku N- [5- (1-hydroxyetyl)-2-(4metoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl-2-naftalen-l-ylacetamidu (300 mg, 0,72 mmol) v 7,2 ml THF sa pridal chlórbenzotiazol (104 μΐ, 0,79 mmol, 135 mg) a následne sa po kvapkách pridal roztok KOBu11 (1,4 ml, 1,4 mmol, 1,0Μ V THF) . Po 2 h sa reakčná zmes schladila NH4CI a následne sa nariedila EtOAc. Vrstvy saTo a stirred solution of N- [5- (1-hydroxyethyl) -2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl-2-naphthalen-1-ylacetamide (300 mg, 0.72 mmol) in 7.2 mL of THF chlorobenzothiazole (104 µL, 0.79 mmol, 135 mg) was added followed by a dropwise addition of KOB 11 solution (1.4 mL, 1.4 mmol, 1.0 Μ in THF). After 2 h, the reaction mixture was quenched with NH 4 Cl and then diluted with EtOAc. Layers down

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

144 oddelili a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala a zahustila za zníženého tlaku. K purifikácii tohoto materiálu sa použila MPLC za použitia systému Biotage s 10 g ISCO nábojnicou eluovaným 30% EtOAc/hexány; zachytávala sa 8mm frakcia. Frakcia obsahujúca produkt sa zachytávala a po zahustení za zníženého tlaku poskytla zlúčeninu (100 mg, 25% výťažok) vo forme žltého viskózneho oleja.The 144 layers were separated and the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. MPLC was used to purify this material using a Biotage system with a 10g ISCO cartridge eluting with 30% EtOAc / hexanes; 8mm fraction was collected. The product-containing fraction was collected and concentrated under reduced pressure to give the compound (100 mg, 25% yield) as a yellow viscous oil.

Rf 0, 50 (50% EtOAc/hexány); X NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,82 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H) , 4,06 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 4,65Rf 0.50 (50% EtOAc / hexanes); 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ), δ 1.82 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.06 (d, J = 4.6 Hz, 2H) ), 4.65

(dd, (Dd, J = : J = : 15,8, 15.8. 15,8 Hz, 15.8 Hz, 2H) , 6,02 2H), 6.02 (dd, (Dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 1H) , J = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 6, 27 6, 27 (s, (with, 1H) , 1H), 6,29 (d, 6.29 (d, J = 8, 7 J = 8.7 Hz, Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 8,7 2H), 6.51 (d, J = 8.7) Hz, Hz, 2H) , 2H), 6, 99- 6, 99- 7,06 (m, 7.06 (m, 3H) , 7,27 3H), 7.27 -7,29 -7.29 (m, 1H) , 7,30-7,38 (m, (m, 1H); 7.30-7.38 (m, 1H); 1H) , 1H), 7,40 7.40 -7, 43 -7, 43 (m, 1H) , (m, 1 H), 7,50-7,60 7.50-7.60 (m, (M, 2H) , 7,87-7, 95 (m, 3H) . 2H), 7.87-7.95 (m, 3H). LRMS LRMS m/z m / z (APCI+ (APCI + ) 549(M+l) ) 549 (M + 1)

Príklad 60Example 60

N-{5-[(1S)-(Benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamidN- {5 - [(1S) - (benzothiazol-2-yloxy) -ethyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide

Titulná zlúčenina sa syntetizovala za použitia prípravyThe title compound was synthesized using the preparation

6.1 spôsobom z príkladu 15.6.1 as in Example 15.

Rf 0, 41 (5% MeOH/CH2Cl2) . XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1, 81 (d,R f 0 41 (5% MeOH / CH 2 Cl 2). X H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 81 (d,

J = J = 7, 1 Hz, 3H) , 4, 17 7.1 Hz (3H), 4.17 (s, 2H) (s, 2H) , 5, , 5, 84 (dd, 6, 7, 84 (dd, 6,7) 6, 7 6, 7 Hz, Hz, 1H) 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,85 6.68 (s, 1H); 6.85 (d, J = (d, J = 7,9 7.9 Hz, 1H) , 7,10- Hz, 1H), 7.10- 7,20 7.20 (m, (M, 2H) , 2H), 7,32-7,57 (m, 5H), 7 7.32-7.57 (m, 5H); ,79-7,86 , 79-7.86 (m, (M, 2H), 7,97-7,99 2H), 7.97-7.99 (m, (M, 1H) . 1H). LRMS LRMS m/z (APCI+) 429 (M+l).m / z (APCI + ) 429 (M + 1).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

145145

Príklad 61Example 61

N-[5-(Benzotiazol-2-yloxymetyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamidN- [5- (benzothiazol-2-yloxymethyl) -lH-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-lylacetamid

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 60 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was synthesized according to the method of Example 60 and using analogous reagents.

Rf 0,50 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,20 (s, 2H) , 5,38 (s, 2H), 6,46 (s, 1H) , 7, 40-7,58 (m, 5H) , 7,80-7,90 (m, 4H) , 8, 06-8,08 (m, 2H) . LRMS m/z (APCľ) 412 (M-l) .R f 0.50 (5% MeOH / CH 2 Cl 2); X H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 4.20 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.46 (s, 1 H), 7. 40 to 7.58 (m, 5 H 7.80-7.90 (m, 4H), 8.06-8.08 (m, 2H). LRMS m / z (APCl +) 412 (M-1).

Príklad 62Example 62

W-{5-[(ÍR)(Benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamidN- {5 - [(R) (benzothiazol-2-yloxy) -ethyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 60 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was synthesized according to the method of Example 60 and using analogous reagents.

Rf 0,41 (5% MeOH/CH2Cl2) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) , δ 1,85 (d, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 5,88 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,15-7,26 (m, 2H) , 7, 38-7, 60 (m, 5H) , 7,78-7, 95 (m, 3H) . LRMS m/z (APC1 + ) 429 (M+l) .R f 0.41 (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ); X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.20 (s, 2H), 5.88 (dd, J = 7.1, 7 1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.38-7 60 (m, 5H); 7.78-7.95 (m, 3H). LRMS m / z (APCl + ) 429 (M + 1).

Príklad 63Example 63

N-{5-[cís-3-(Benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamidN- {5- [cis-3- (Benzooxazol-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

146146

Titulná zlúčenina sa syntetizovala spôsobom z príkladu 60 a za použitia analogických reakčných látok.The title compound was synthesized according to the method of Example 60 and using analogous reagents.

Rf 0,24 (10% MeOH/CH2Cl2) ; t.t. 142,0 °C (mono HC1 sol); XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,43-2,17 (apt kvínt, J = 8,3 Hz, 1H) , = 7,3 Hz, 1H) , 6, 59 (s, 1H) , (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H) , 3,18R f 0.24 (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ); mp 142.0 ° C (mono HCl salt); X H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 2.43 to 2.17 (apt quint, J = 8.3 Hz, 1 H), = 7.3 Hz, 1 H), 6. 59 (s, 1H). (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 3.18

4,12 (s, 2H) , 5,21 (apt kvínt, J4.12 (s, 2H), 5.21 (apt quin, J

7,54-7,31 (m, 8H) , 7,72 (dd, J =7.54-7.31 (m, 8H); 7.72 (dd, J =

7,9 Hz, 1H) , 7,77 (dd, 7,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170, 3, 162,0, 151, 5, 148,4, 143,2, 140, 5, 134,0, 132,2, 129, 7, 129, 0, 128, 8, 126, 9, 125, 8, 125,7, 124,7, 123,8, 123, 5, 123, 4, 118,1, 110, 1, 94, 9, 71, 3, 41,5,7.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3 ) δ 170, 3, 162.0, 151, 5, 148.4, 143.2, 140, 5, 134.0, 132.2, 129, 7, 129, 0 , 128, 8, 126, 9, 125, 8, 125.7, 124.7, 123.8, 123, 5, 123, 4, 118.1, 110, 1, 94, 9, 71, 3, 41 5.

36,7, 22, 8 (m, 3H) . LRMS m/z (APCI+) 439, 1 (M+l).36.7, 22.8 (m, 3H). LRMS m / z (APCI + ) 439.1 (M + 1).

Príprava 7.1Preparation 7.1

N-[5-(cis-3-Hydroxy-3-fenylcyklobutyl)-2-(4-metoxy-benzyl)-2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidN- [5- (cis-3-hydroxy-3-phenyl-cyclobutyl) -2- (4-methoxy-benzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-l-yl-acetamide

Prípravu východzieho ketónu N-[2- (4-metoxy-benzyl)-5(3oxocyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidu možno realizovať za použitia spôsobu analogického so spôsobom popísaným v príprave 4.4 (vrátane syntézy príprav 4.1 až 4.3).Preparation of the starting ketone N- [2- (4-methoxybenzyl) -5 (3-oxocyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide can be carried out using a method analogous to that described in Preparation 4.4 ( including synthesis of preparations 4.1 to 4.3).

Roztok ketónu (50 mg, 0,11 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) ochladený na -30 °C sa po kvapkách ošetril fenylmagnéziumbromidom (500 μΐ, 0,5 mmol, IM roztok v THF). Po pridaní celého objemu sa reakčná zmes 40 min miešala pri -30 °C, potom sa pridal nasýtený vodný roztok amóniumchloridu a zmes sa ohriala na izbovú teplotu. THF sa odstránil za vákua a zvyšok sa nariedil metylénchloridom, ktorý sa preplákal vodou a solankou. Neriedený zvyšok sa následne vysušil aA solution of the ketone (50 mg, 0.11 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) cooled to -30 ° C was treated dropwise with phenylmagnesium bromide (500 µL, 0.5 mmol, 1M solution in THF). After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at -30 ° C for 40 min, then saturated aqueous ammonium chloride was added and the mixture was warmed to room temperature. THF was removed in vacuo and the residue was diluted with methylene chloride, which was washed with water and brine. The undiluted residue was then dried a

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

147 prefiltroval. Surový materiál sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (50:1 chloroform k metanolu) a poskytol 54 mg (80% výťažok) titulnej zlúčeniny.147 filtered. The crude material was purified by silica gel chromatography (50: 1 chloroform to methanol) to give 54 mg (80% yield) of the title compound.

XH NMR (400 X H NMR (400 MHz, MHz CDC13 CDC1 3 ) δ 7 ) δ 7 /9 / 9 (m, 3H), (m, 3H) 7,55 7.55 (m, (M, 4H) , 7,46 4H), 7.46 (m, (M, 1H), 7,35 1H), 7.35 (m, (M, 3H) , 3H), 7, 21 7, 21 (m, (M, 1H) , 6,90 1H), 6.90 (m, (M, 1H) , 1H), 6, 80 6, 80 (dd, (Dd, J = 0,8, J = 0.8, 8,7 8.7 Hz, Hz, 1H) , 1H), 6, 54 6, 54 (d, J = 8, (d, J = 8 ,1 Hz, , 1 Hz, r 2H) r 2H) , 6,37 , 6.37 (d, (D, J = 8,7 H: J = 8.7 H: s, 2H), s, 2H), 6,34 6.34 (s, (with, 1H), 4,65 1H), 4.65 (s, (with, 2H) , 2H), 4,12(s, 4.12 (s, 2H) , 2H), 3,74 (s, 3.74 (s, 3H) , 3H), 3,20 3.20 (m, (M, 1H) , 1H), 3,01 (m, 3.01 (m, 2H), 2H); 2, 55 2, 55 (m, 2H) ; (m, 2H);

MS(AP/C1): 518,2 (M+H)+.MS (AP / Cl): 518.2 (M + H) &lt; + &gt;.

Príprava 7.2Preparation 7.2

N-[2-(4-Metoxybenzyl)-5-(cís-3-fenylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3yl]-2-naftalen-l-ylacetamidN- [2- (4-methoxybenzyl) -5- (cis-3-phenyl-cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-l-yl-acetamide

Roztok N- [5-(3-hydroxy-3-fenylcyklobutyl) -2-(4metoxybenzyl) -27f-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-l-ylacetamidu (príprava 7,1, 54 mg, 0,10 mmol) v 1:1 metylénchloridu kyseliny trifluóroctovej (4 ml) sa pri 23 °C spracoval trietylsilánom (1,2 ml). Po 16 h miešania sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a zvyšok sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (100:1 chloroform k metanolu), čím sa získalo 39 mg (78% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme 10:1 zmesi cis-trans izomérov.A solution of N- [5- (3-hydroxy-3-phenylcyclobutyl) -2- (4-methoxybenzyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide (Preparation 7.1, 54 mg, 0.10) mmol) in 1: 1 methylene trifluoroacetic acid chloride (4 mL) was treated with triethylsilane (1.2 mL) at 23 ° C. After stirring for 16 h, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (100: 1 chloroform to methanol) to give 39 mg (78% yield) of the title compound as a 10: 1 mixture of cis-trans isomers.

XH NMR (400 MHz, X H NMR (400 MHz, CDCls) : δ (CDCl 3): δ 7, 90 7, 90 (m, (M, 3H) , 7,56 3H), 7.56 (m, (M, 2H) , 7,45 2H), 7.45 (dd, (Dd, J = 7, 1, 8, J = 7,1,8 3 Hz, 1H) 3 Hz, 1H) , 7, , 7, 30 30 (m, 3H) , 7, (m, 3H) 7 25 25 (m, 1H) , (m, 1 H), 7, 18 7, 18 (m, 1H) , 6,78 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), (s, 1 H), 6,55 6.55 (d, (D, J = 8,7 Hz, J = 8.7 Hz, 2H) , 2H), 6,36 (m, 6.36 (m, 3H) , 3H), 4,63 (s, 2H) , 4.63 (s, 2H). . 4,10 (s, . 4.10 (s, 2H) , 2H), 3, 3 74 (s, 3H), 74 (s. 3H), 3, 44 3, 44 (m, 2H) , (m, 2H)

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

148148

2,73 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (AP/C1): 502,2 (M+H)+; minoritný izomér, charakteristické 1H NMR signály: δ 4,66 (s), 4,12 (s),2.73 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); MS (AP / Cl): 502.2 (M + H) &lt; + &gt;; minor isomer, characterized by 1 H NMR signals: δ 4.66 (s), 4.12 (s),

2,60 (m) .2.60 (m).

Príklad 64Example 64

2-Naftalen-l-yl-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-lH-pyrazol-3yl]acetamid2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (cis-3-phenylcyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] acetamide

Roztok N- [2-(4-metoxybenzyl)-5-(3-fenylcyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl]-2-naftalen-l-ylacetamidu (príprava 7.2, 38 mg,A solution of N- [2- (4-methoxybenzyl) -5- (3-phenylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide (Preparation 7.2, 38 mg,

0,076 mmol) v kyseline trifluóroctovej (5 ml) sa pri izbovej teplote ošetril anizolom (165 μΐ, 1,5 mmol). Roztok sa ohrial na 70 °C a pri tejto izbovej teplote sa udržiaval 5 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa purifikoval silikagélovou chromatografiou (40:1 chloroform k metanolu) a poskytol 27 mg (89% výťažok) titulnej zlúčeniny vo forme 94:6 zmesi cis-trans izomérov. Produkt sa rozpustil v etylacetáte a ošetril chlorovodíkom v dietyléteri za vzniku HCI soli.0.076 mmol) in trifluoroacetic acid (5 mL) was treated with anisole (165 μ (, 1.5 mmol) at room temperature. The solution was heated to 70 ° C and held at this room temperature for 5 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography (40: 1 chloroform to methanol) to give 27 mg (89% yield) of the title compound as a 94: 6 mixture of cis-trans isomers. The product was dissolved in ethyl acetate and treated with hydrogen chloride in diethyl ether to give the HCl salt.

NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,50 (m, 4H) , 7,28 (m, 4H) , 7,17 (m, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,27 (s, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 2,30 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 382, 3 (M+H) + .NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.27 (s 2H), 3.59 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 2H); MS (AP / Cl): 382.3 (M + H) &lt; + &gt;.

Titulné zlúčeniny nasledujúcich príkladov 65 až 71 sa syntetizovali rovnako ako v Príklade 64, vrátane syntéz z priprav 7.1 a 7.2 a za použitia analogického východzieho ketónu.The title compounds of the following Examples 65 to 71 were synthesized as in Example 64, including the syntheses of Preparations 7.1 and 7.2 and using an analogous starting ketone.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

149149

Príklad 65Example 65

N- { 5- [cis-3- (2-Metoxyfenyl) cyklobutyl] -2ff-pyrazol-3yl}chinolin-6-ylacetamid 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9, 23 (s, 1H) , 8, 80 (dd, J = 1,N- {5- [cis-3- (2-Methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -quinolin-6-ylacetamide 3 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 9.23 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 1,

7, 4,1 Hz, 1H) , 7,93 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,27 (q, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,87 (td, J = 0,8, 7,5 Hz, 1H) , 6, 78 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 57 (s, 1H) , 3, 76 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H) , 3,61 (m, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,22 (m, 2H); MS (AP/C1): 413,2 (M+H)+.7, 4.1 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.7) Hz, 1H), 7.27 (q, J = 4.1Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.5Hz, 1H), 6.87 ( td, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.22 (m, 2H); MS (AP / Cl): 413.2 (M + H) &lt; + &gt;.

Príklad 66Example 66

N- {5- [cis-3- (2-Metoxyfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl) -2pyridin-3-ylacetamid XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,95 (s, 1H) , 8,82 (d, J = 5,8 Hz,N- {5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl) -2-pyridinyl-3-yl-acetamide; H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.95 (s (1H), 8.82 (d, J = 5.8 Hz,

1H) , 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 8,11 (m, 1H) , 7,17 (m, 2H) , 6,89 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 4,21 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) ,1H), 8.67 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.32 ( s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H),

3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,34 (m, 2H) ; MS (AP/C1): 363,2.3.76 (m, 1H); 3.62 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.34 (m, 2H); MS (AP / Cl): 363.2.

Príklad 67Example 67

N{5-[cis-3-(2-Metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-1-ylacetamid hydrochloridN {5- [cis-3- (2-Methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide hydrochloride

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

150 XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,89 (d, J 150; H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J

= 7,5 Hz, = 7.5 Hz, 1H), 7,83 1H), 7.83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,5 (m, 4H) , (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.5 (m, 4H), 7,17 (m, 7.17 (m, 2H) , 6,91 2H), 6.91 (m, (M, 2H) 2H) ♦ Λ ♦ Λ 6,22 (S, 1H) , 4,27 6.22 (s, 1H), 4.27 (S, 2H) , 3,80 (S, 2H), 3.80 (s, 3H) , (s, 3H) 3,75 (m, 3.75 (m, 1H) , 1H), 3, 3 60 60 (m, 1H) , 2,81 (m, (m, 1H), 2.81 (m, 2H) , 2,32 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) ; MS 2H); MS (AP/C1): (AP / C1): 412,2 412.2

Príklad 68Example 68

N- {5- [cis-3-(4-Metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,97 (m, 2H) , 7,83 (d, J = 7, 5 Hz, 1H) , 7, 77 (m, 1H) , 7, 49 (m, 2H) , 7, 40 (m, 2H) , 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 4,08 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 3,4 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 412,2; minoritný izomér, charakteristické 1H NMR signály: 6,65 (s), 2,51 (m).N- {5- [cis-3- (4-Methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide; H NMR (400 MHz, CDC1 3): δ 7.97 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.11 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (s) s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.18 (m, 2H); MS (AP / Cl): 412.2; minor isomer, characterized by 1 H NMR signals: 6.65 (s), 2.51 (m).

Príklad 69Example 69

N- (5-[cis-3-(4-Chlórfenyl)cyklobutyl]-2W-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,96 (d, JN- (5- [cis-3- (4-Chloro-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 7.96 (d, J

7,5 Hz, 1H) ,7.5 Hz, 1H)

7, 85 (m,7.85 (m,

2H) , 2H), 7,74 7.74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) 7.51 (m, 2H), (m, 2H) 7,42 7.42 (m, 2H) , (m, 2H) 7,26 (m, 1H) 7.26 (m, IH) 7,12 7.12 (d, J (d, J = 8,3 Hz, 2H) , = 8.3 Hz, 2H) 6,49 (s, 6.49 (s, 1H) , 1H), 4,12 (s, 4.12 (s, 2H), 3,40 (m 2H), 3.40 (m 2H) , 2H), 2, 72 2, 72 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H), 2.20 (m, 2H) (m, 2H) ; MS ; MS (AP/C1) : (AP / C1): 416,1, 418, 416.1, 418,

(M+H)+; minoritný izomér, charakteristické 1H NMR signály; δ(M + H) &lt; + &gt;; minor isomer, characterized by 1 H NMR signals; δ

6, 65 (s) , 2,55 (m) .6.65 (s), 2.55 (m).

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

151151

Príklad 70Example 70

2-Naftalen-l-yl-N- [5- (cís-3-p-tolylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3yl]acetamid XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,04 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 7,9 Hz,Naphthalene-2-yl-N- [5- (cis-3-p-tolyl-cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide; H NMR (400 MHz, CDC1 3): δ 8.04 (s, 1H) 7.95 (d, J = 7.9Hz)

1H) , 7,81 (d, J = 8,3 Ηζ,ΙΗ), 7,75 (m, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H), 7,10 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 4,06 (s, 2H) , 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,20 (m, 2H) ; MS(AP/C1): 396,2; minoritný izomér, charakteristické XH NMR signály: δ 6, 65 (s) , 3, 65 (m) , 2, 51 (m) .1H), 7.81 (d, J = 8.3%, δ), 7.75 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.10 ( m, 3H), 6.52 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (m, 2 H); MS (AP / Cl): 396.2; minor isomer, characteristic X H NMR signals: δ 6, 65 (a), 3, 65 (m), 2, 51 (m).

Príklad 71Example 71

2-(4-Metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 6,89 (m, 4H) , 6,21 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,76 (s, 3H) , 3,7 (m, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,59 (m, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H); MS(AP/C1). 392,2 (M+H) +.2- (4-Methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.89 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2, 29 (m. 2H); MS (AP / C1). 392.2 (M + H) &lt; + &gt;.

Tu uvedeným spôsobom sa syntetizovali aj nasledujúce príklady zlúčenín:The following examples of compounds were also synthesized here:

N-{5-[cis-3-(4-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide;

N- {5-[cis-3-(4-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-hydroxy-phenyl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

152152

2- naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl) 2íf-pyrazol-2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (cis-3-pyridin-3-ylcyclobutyl) -2H-pyrazole-

3- yl]acetamid;3-yl] acetamide;

N- [5-(cis-3-naftaien-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl]2pyridin-3-ylacetamid;N- [5- (cis-3-naphthalen-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-pyridin-3-ylacetamide;

N- (5-indan-2-yl-lH-pyrazol-3-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid;N- (5-indan-2-yl-1H-pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- (5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-2íí-pyrazol-3-yl]2chino1in-6-ylacetamid;N- (5- (cis-3-pyridin-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- (5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2JZ-pyrazol-3-yl] 2chinolin-6-ylacetamid;N- (5- (cis-3-pyridin-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl) -2quinolin-6-ylacetamide;

2-(4-metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklo butyl)-2Jf-pyrazol-3-yl]acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyclo butyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide;

N-{5-[3-(cís-2-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl]N- {5- [3- (cis-2-dimethylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl]

-2í/-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;-2H / pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3-[3-(2-Dimetylaminoetoxy)fenyl]-cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [3- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5-[cis-3-(4-Hydroxyfenyl)cyklobutyl]-líf-pyrazol-3-yl }-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (4-Hydroxy-phenyl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxy-phenyl) -acetamide;

N- (5-{cis-3- [2- (2-Dimetylaminoetoxy) fenyl] cyklobutyl}-2í/pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [2- (2-Dimethylaminoethoxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2- (4-Metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2H pyrazol-3-yl]acetamid;2- (4-Methoxyphenyl) -N- [5- (cis-3-phenylcyclobutyl) -2H pyrazol-3-yl] acetamide;

N-(5- [cis-3- (2-fluórfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3 yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- [cis-3- (2-fluorophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol-N- (5- {cis-3- [4- (azetidin-3-yloxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazole-

3- yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3-[2-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl)-2H-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [2- (azetidin-3-yloxy) phenyl] cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2-(4-metoxyfenyl)-N-{S-[cis-3-(2-metylsulfanyl fenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl) acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {S- [cis-3- (2-methylsulfanyl phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl) acetamide;

N- (5-[cis-3-(2-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- (5- [cis-3- (2-aminophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5- [cis-3- (4-kyanofenyl) cyklobutyl] -2í/-pyrazol-3-yl} -2- ( 4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (4-cyanophenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5-[cis-3-(2-kyanofenyl)-3-hydroxycyklobutyl]-2HN- {5- [cis-3- (2-cyanophenyl) -3-hydroxycyclobutyl] -2H

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

153153

-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5-[cis-3-(2-hydroxyetyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3N- {5- [cis-3- (2-hydroxyethyl) cyclobutyl] -1H-pyrazole-3

-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide;

N- {5- [cis-3- (3-kyanofenyl) cyklobutyl] -2/7-pyrazol-3 -yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-cyanophenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N-{5- [cis-3- (2-kyanofenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3N- {5- [cis-3- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazole-3

-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N-{5-[cis-3-(3-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3 -yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-aminophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

metylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl) acetylamino] -lff-pyrazol-3-yl}cyklobutyl) benzoovej ;4- (cis-3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -1H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -benzoic acid methyl ester;

N- {5-[cis-3-(4-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyra zol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (4-hydroxymethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- {5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lff-pyrazol-3N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazole-3

-yl}-2-fenylacetamid;yl} -2-phenyl-acetamide;

N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lfl-pyrazol-3 -yl]-2-chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl] -2-quinolin-6-ylacetamide;

N- [5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3N- [5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazole-3

-yl}acetamid;yl} acetamide;

[5- [cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3[5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazole-3

-yl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;cyclopropanecarboxylic acid-yl} amide;

N-[5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lff-pyrazol-3N- [5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazole-3

-yl}izobutyramid;yl} -isobutyramide;

N-{5-[cis-3-(3-aminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-aminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl] -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- [5-[cis-3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl] 2H-pyrazol-3-yl}-2-(metoxyfenyl)acetamid;N- [5- [cis-3- (3-dimethylaminomethylphenyl) cyclobutyl] 2H-pyrazol-3-yl} -2- (methoxyphenyl) acetamide;

metylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl) acetylamino]-lH-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej;3- (cis-3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -1H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -benzoic acid methyl ester;

N-{5- [cis-3-(3-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-hydroxymethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-[cis-3-(3-(1-hydroxy-l-metyletyl)-fenyl]cyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- [cis-3- (3- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

154154

N-{5-{cis-3-(3-etylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3yl}-2- (4-metoxyfenyl) acetamid;N- {5- {cis-3- (3-ethylaminomethyl-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxy-phenyl) -acetamide;

N- {5-(cis-3-(3-cyklobutylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- (cis-3- (3-cyclobutylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3propylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (3-propylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N- {5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-cyclopentylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

N- (5-{cis-3-[3-(benzylaminometyl)fenyl]cyklobutyl} -2H-pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [3- (benzylaminomethyl) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[3-(3-metylaminometylfenyl)cyklobutyl]2íf-pyrazol-3-yl} acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [3- (3-methylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide;

N-{5-[cis-3-(3-cyklopropylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Cyclopropylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide;

2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l-yl metylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl acetamide;

N-{5- [cis-3- (3-dietylaminometylfenyl) cyklobutyl]-2J7-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid; aN- {5- [cis-3- (3-diethylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; and

N- {5- [cis-3- (3-azetidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2ff-pyrazol-N- {5- [cis-3- (3-azetidin-1-ylmethyl-phenyl) -cyclobutyl] -2 H -pyrazole-

3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid.3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide.

01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma

155155

Claims (14)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Zlúčenina obecného vzorca kdeA compound of the general formula wherein R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka alebo päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu a kde je R1 prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi R5 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8,R @ 1 represents a straight or branched chain alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, a straight or branched chain alkenyl group having from 2 to 8 carbon atoms, a straight or branched chain alkynyl group having from 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms. 8 carbon atoms, cycloalkenyl of 4-8 carbon atoms, three to eight membered heterocycloalkyl, bicycloalkyl of 5 to 11 carbon atoms, bicycloalkenyl of 7 to 11 carbon atoms or a five-membered to jedenásťčlennú heterobicycloalky group, and wherein R1 is optionally substituted by up to six substituents R 5 independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, -CF 3 , -NR 7 R 8 , -NR 7 C (= O) R 8 , -NR 7 C ( = 0) OR 8 -NR7C(=0) NR8R9, -NR7S (=0) 2R®, -nr7s (=O)2N-R8R9, -OR7,-NR 7 C (= O) NR 8 R 9 , -NR 7 S (= O) 2 R ®, -nr 7 s (= O) 2N-R 8 R 9 , -OR 7 , 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 156 ~0C(=0)R7, ~0C(=0)0R7, ~C(=O)OR7, -C (=0) R7,-C (=0) NR7R8,156 ~ 0C (= 0) R7, ~ 0C (= 0) 0R 7, C (= O) OR 7, -C (= 0) R7, -C (0) NR 7 R 8, -OC(=O)NR7R8, -0C(=0)SR7 , -SR7, S (=0) R7, -S (=0) 2r7,-OC (= O) NR 7 R 8 , -OC (= O) SR 7 , -SR 7 , S (= O) R 7 , -S (= 0) 2 r 7 , -S(=O)2NR7R8 a R7;-S (= O) 2 NR 7 R 8 and R 7 ; R2 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, -CH3, -CN alebo -C (=0) OR7;R 2 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, -CH 3 , -CN or -C (= O) OR 7 ; R3 znamená -C(=O)NR9-, -C (=0)0-, -C(=0) (CR10Ru)n- aleboR 3 is -C (= O) NR 9 -, -C (= 0) 0-, -C (= 0) (CR 10 R u) n - or - (CR10R11)n-;- (CR 10 R 11 ) n -; R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným ' reťazcom , cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennú až osemčlennú heterocykloalkylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovú skupinu so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennú až jedenásťčlennú heterobicykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu; a kde je R4 prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi R6 nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, nitroskupiny, kyanoskupiny, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C (=0) OR8, -NR7C(=0) nr8r9, -nr7s (=0) 2r8, -nr7s (=0) 2n-r8r9, -OR7, -OC(=O)R7, -c (=0) OR7, -c (=0) OR7, -c (=0) R7, -C (=0) NR7R8, -0C (=0) NR7R8, -0C (=0) SR7 , -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S (=0) 2NR7R8 alebo R7;R 4 represents a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a straight or branched-chain alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a straight or branched chain alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 C 8 -C 8 cycloalkenyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 5 -C 11 bicycloalkyl, C 7 -C 11 bicycloalkenyl, C 5 -C 11 heterocycloalkyl, C 6 -C 6 heterocycloalkyl carbon atoms or a 5- to 14-membered heteroaryl group; and wherein R 4 is optionally substituted with one to three substituents R 6 independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, cyano, -CF 3 , -NR 7 R 8 , -NR 7 C (= O) R 8 , -NR 7 C (= O) OR 8 , -NR 7 C (= O) nr 8 r 9 , -nr 7 s (= 0) 2r 8 , -nr 7 s (= 0) 2n-r 8 r 9 , -OR 7 , -OC (= O) R 7 , -c (= O) OR 7 , -c (= O) OR 7 , -c (= O) R 7 , -C (= 0) NR 7 R 8 , -0C (= 0) NR 7 R 8 , -0C (= 0) SR 7 , -SR 7 , -S (= O) R 7 , -S (= O) 2 R 7 , -S (= O) 2NR 7 R 8 or R 7 ; každý R7, R8 R9 je nezávisle zvolený z atómu vodíkaeach R 7 , R 8 R 9 is independently selected from hydrogen 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 157 alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovéj skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny; a kde je R7, R8 a R9 sú každý nezávisle prípadne substituované jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, -N02, -CN,-CF3, -NR10R11, NR10C (=0) R11, -NR10C (=0) OR11, -NR10C (=0) NRnR12,NR10S (=0) 2Rm, -NR10S (=0) 2NRnR12, -OR10, -0C (=0) R10, OC(=O)OR10,-OC(=O)NR10R11,-OC(=O) SR10, -SR10,-S (=0) R10, S (=0) 2R10, -S (=0) 2NR10Rn, -C (=0) R10, -C (=0) OR10,Straight or branched chain alkyl groups having from 1 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkenyl groups having from 2 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkynyl groups having from 3 to 8 carbon atoms, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 5 -C 11 bicycloalkyl, C 7 -C 11 bicycloalkenyl, C 5 -C 11 heterocycloalkyl or C 6 -C 14 aryl a 5- to 14-membered heteroaryl group; and wherein R 7 , R 8 and R 9 are each independently optionally substituted with one to six substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, -NO 2, -CN, -CF 3, -NR 10 R 11 , NR 10 C (= 0) R 11, -NR 10 C (= 0) OR 11, -NR 10 C (= 0) NR n R 12, NR 10 S (= 0) 2 R m, -NR 10 S (= 0) 2 NR n R 12, -OR 10, -0C (= 0) R 10, OC (= O) OR 10, -OC (= O) NR 10 R 11, -OC (= O) SR 10, -SR 10, -S (= 0) R 10, S (= 0) 2 R 10, -S (= 0) NR 10 R 2, -C (= 0) R 10, -C (= 0) OR 10, -C (=0) NR10R11 a R10;-C (= O) NR 10 R 11 and R 10 ; alebo pokial sú R7 a R8 v NR7R8, potom môžu byť prípadne spojené tak, že tvoria s dusíkom z NR7R8, na ktorý sú naviazané, heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 7 kruhovými členmi, pričom uvedená heterocykloalkylová skupina prípadne obsahuje jeden alebo dva ďalšie heteroatómy nezávisle zvolené z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;or when R 7 and R 8 in NR 7 R 8 are then optionally joined to form with the nitrogen of NR 7 R 8 to which they are attached a heterocycloalkyl group having 3 to 7 ring members, said heterocycloalkyl group optionally contains one or two additional heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur; každý R10, R11 R12 je nezávisle zvolený z atómu vodíkaeach R 10 , R 11 R 12 is independently selected from hydrogen 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 158 alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovéj skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde je R10, R11 a R12 sú každý nezávisle prípadne substituované jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, N02, -CN,-CF3, -NR13R14,158 straight or branched chain alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkenyl group of 2 to 8 carbon atoms, straight or branched chain alkynyl group of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl group C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl, C 5 -C 11 bicycloalkyl, C 7 -C 11 bicycloalkenyl, C 5 -C 11 heterobicycloalkyl or C 6 -C 14 aryl and wherein R 10 , R 11, and R 12 are each independently optionally substituted with one to six substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, NO 2 , -CN, -CF 3 , -NR 13 R 14 , NR13C (=0) R14, -NR13C(=O)0R14, -NR13C(=0) nr14r15,NR13S (=0) 2R14, -NR13S (=0) 2NR14R15, -OR13, -0C (=0) R13,NR 13 C (= O) R 14 , -NR 13 C (= O) OR 14 , -NR 13 C (= O) nr 14 r 15 , NR 13 S (= O) 2 R 14 , -NR 13 S (= 0) 2NR 14 R 15 , -OR 13 , -0C (= 0) R 13 OC (=0) OR13,-0C (=0) NR13R14,-0C (=0) SR13, -SR13, -S(=O)R13,OC (= 0) OR 13, -0C (= 0) NR 13 R 14, -0C (= 0) SR 13, -SR 13, -S (= O) R 13, -S (=0) 2R13, -S (=0) 2NR13R14, -C (=0) R13, -C (=0) OR13, -C (=0) NR13R14 a R13;-S (= O) 2 R 13 , -S (= O) 2 NR 13 R 14 , -C (= O) R 13 , -C (= O) OR 13 , -C (= O) NR 13 R 14 and R 13 ; každý R13, R14 R15 sa nezávisle zvolí z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovéjeach R 13 , R 14 R 15 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, straight or branched chain C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl straight and branched chain carbon, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl of 4 to 8 carbon atoms, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, bicycloalkyl 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 159 skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny, a kde sú R13, R14 a R15 každý nezávisle prípadne substituovaný jedným až šiestimi substituentmi nezávisle zvolenými z atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu, atómu jódu, -N02, -CN,-CF3, -NR16R17,NR16C (=0) R17, -NR16C (=0) OR17, -NR16C (=O)NR17R18, -NR16S (=0) 2R17, -NR16S (=0) 2NR17R18, -OR16, -OC (=0) R16, -OC (=0) OR16, -OC (=0) NR16R17, -OC (=0) SR16, -SR16, -S (=0) R16,159 groups having 5 to 11 carbon atoms, bicycloalkenyl having 7 to 11 carbon atoms, 5- to 11-membered heterobicycloalkyl, aryl of 6 to 14 carbon atoms, or 5- to 14-membered heteroaryl, and wherein R 13 , R 14 and R 15 are each independently optionally substituted with one to six substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, -NO 2, -CN, -CF 3, -NR 16 R 17 , NR 16 C (= O) R 17 , -NR 16 C (= O) OR 17 , -NR 16 C (= O) NR 17 R 18 , -NR 16 S (= O) 2 R 17 , -NR 16 S (= O) 2 NR 17 R 18 , -OR 16 , -OC (= 0) R16, -OC (= 0) OR 16, -OC (= 0) NR 16 R 17, -OC (= 0) SR 16, -SR 16, -S (= 0) R 16 , -S (=0) 2R16, -S (=0) 2NR16R17, -C (=0) R16, -C (=0) OR16, -C (=0)NR16R17, a R16;-S (= O) 2 R 16 , -S (= O) 2 NR 16 R 17 , -C (= O) R 16 , -C (= O) OR 16 , -C (= O) NR 16 R 17 , and R 16 ; každý R16, R17 a R18 je nezávisle zvolený z atómu vodíka, alkylovej skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom, alkenylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , alkynylovej skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom , cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka, trojčlennej až osemčlennej heterocykloalkylovej skupiny, bicykloalkylovej skupiny s 5 až 11 atómami uhlíka, bicykloalkenylovej skupiny so 7 až 11 atómami uhlíka, päťčlennej až jedenásťčlennej heterobicykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennej až štrnásťčlennej heteroarylovej skupiny;each R 16 , R 17 and R 18 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, straight or branched chain C 2 -C 8 alkenyl, C 2 -C 8 alkynyl straight and branched chain carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms, cycloalkenyl of 4 to 8 carbon atoms, 3 to 8 membered heterocycloalkyl, bicycloalkyl of 5 to 11 carbon atoms, bicycloalkenyl of 7 to 11 carbon atoms, a 5- to 11-membered heterobicycloalkyl group, an aryl group of 6 to 14 carbon atoms, or a 5- to 14-membered heteroaryl group; n znamená 0, 1, 2 alebo 3;n is 0, 1, 2 or 3; pričom R10 a R11 v -C (=0) (CR10Rn)n- a - (CR10Ru)n- sú pre každý výskyt n definované nezávisle vyššie popísaným wherein R 10 and R 11 in -C (= 0) (CR 10 R n) n and - (CR 10 R u) n is for each occurrence of n defined independently as above 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 160 spôsobom;160 way; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 znamená - (CR10R11) n-, -C(=O)NH alebo -C(=0) (CR10Ru)n-.2. The compound according to claim 1, wherein R 3 is - (CR 10 R 11) n -C (= O) NH or -C (= 0) (CR 10 R u) n. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená pripadne substituovanú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo prípadne substituovanú bicykloalkylovú skupinu s 5 až 11 atómami uhlíka.The compound of claim 1, wherein R 1 is an optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl or an optionally substituted C 5 -C 11 bicycloalkyl group. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 znamená cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, norbornylovú skupinu, alebo bicyklo[3.1.0]hexylovú skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná.The compound of claim 3, wherein R 1 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl, or bicyclo [3.1.0] hexyl, each of which is optionally substituted. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom alebo pripadne substituovanú alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a s priamym alebo vetveným reťazcom. 6 * * * A compound according to claim 1, wherein R 1 is an optionally substituted straight or branched chain alkyl of 1 to 8 carbon atoms or an optionally substituted straight or branched chain alkenyl group of 2 to 8 carbon atoms. 6 * * * 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R4 znamená arylovú skupinu s 6 až 14 atómami uhlíka alebo päťčlennú až štrnásťčlennú heteroarylovú skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná.The compound of claim 1, wherein R 4 is an aryl group of 6 to 14 carbon atoms or a 5- to 14-membered heteroaryl group, each optionally substituted. 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 161161 7. Zlúčenina podlá nároku 6, kde R4 znamená fenylovú skupinu, pyridinylovú skupinu, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu alebo pyridazylovú skupinu, pričom každá je prípadne substituovaná.A compound according to claim 6 wherein R 4 is phenyl, pyridinyl, naphthyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazyl, each optionally substituted. 8. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde R2 znamená atóm vodíka.A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 2 is a hydrogen atom. 9. Zlúčenina podlá nároku 1 zvolená z množiny zostávajúcej z:A compound according to claim 1 selected from the group consisting of: (5-etyl-2-(6-metoxypyridín-2-yl) amín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-metoxypyridín-2-yl)amín; (5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) naftalen-2-ylamín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)naftalen-l-ylamín;(5-Ethyl-2- (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-methoxy-pyridin-2-yl) -amine (5-cyclobutyl-2H-pyrazole) (3-yl) naphthalen-2-ylamine (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) naphthalen-1-ylamine; N- (5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl) -N' ,N'-dimetyl-naftalén-l, 4diamín;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethyl-naphthalene-1,4-diamine; N- (5-cyklobutyl-27f-pyrazol-3-yl) -N' ,N'-dimetyl-pyridín-2, 6diamín;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethyl-pyridine-2,6-diamine; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(6-trifluórmetyl-pyridin-2y1)amín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (6-trifluoromethyl-pyridin-2Y1) amine; (3-benzyloxyfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetylfenyl)amín;(3-benzyloxyphenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -amine; (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethylphenyl) -amine; N- (5-cyklobutyl-2f/'-pyrazol-3-yl) -N',N'-dimetyl-benzén-l, 3diamín;N- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -N ', N'-dimethyl-benzene-1,3-diamine; (5-cyklobutyl-2íf-pyrazol-3-yl) (3-metoxyfenyl) amín; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(4-nitrofenyl)amín;(5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-methoxyphenyl) amine; (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (4-nitrophenyl) amine; (4-chlór-benzyl)(5-cyklobutyl-2ff-pyrazol-3-yl)amín; (3-brómfenyl) (5-cyklobutyl-2íT-pyrazol-3-yl) amín;(4-chloro-benzyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -amine; (3-Bromophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)chinolin-2-ylamín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) quinolin-2-ylamine; [5-(1,4-dioxaspiro[4.4]ηοη-7-yl)-lH-pyrazol-3-yl]-(3[5- (1,4-dioxaspiro [4.4] ηοη-7-yl) -lH-pyrazol-3-yl] - (3 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 162162 -trifluórmetylfenyl)amín;trifluoromethylphenyl) amine; (6-chlórpyridin-2-yl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3(6-chloro-pyridin-2-yl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3 -yl)amin;yl) -amine; 3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl ] cyklopentanón;3- [5- (3-Trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentanone; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -6-metoxy-4-metyl-chinolin-2yl)amin;(5-Cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -6-methoxy-4-methyl-quinolin-2-yl) -amine; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-trifluórmetoxy-fenyl)amin; (2-chlór-4-nitrofenyl) (5-cyklobutyl-2Jf-pyrazol-3-yl) amin;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-trifluoromethoxy-phenyl) -amine; (2-chloro-4-nitrophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) amine; 3- trans-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-33- trans- [5- (3-Trifluoromethylphenylamino) -2H-pyrazole-3 -yl]cyklopentanol;yl] cyclopentanol; (3,5-bistrifluórmetylfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol(3,5-Bis-trifluoromethylphenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol -3-yl)amin;3-yl) -amine; [5-(3-cŕs-benzylamino-p-cyklopentyl)-lK-pyrazol-3-yl ] (3-trifluórmetylfenyl)amín;[5- (3-cis-Benzylamino-β-cyclopentyl) -1H-pyrazol-3-yl] (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine; {5-[3-cis-(4-metoxybenzylamino)cyklopentyl]-lK-pyrazol-3-yl }(3-trifluórmetylfenyl)amín;{5- [3-cis- (4-methoxy-benzylamino) -cyclopentyl] -1H-pyrazol-3-yl} (3-trifluoromethyl-phenyl) -amine; 4- (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino)benzonitril;4- (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-ylamino) benzonitrile; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)(3-fluórfenyl)amín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3-fluoro-phenyl) -amine; (5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3, 5-dichlórfenyl)amin; (2-brómfenyl)(5-cyklobutyl-2H-pyrazol-3-yl)amín;(5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) (3,5-dichlorophenyl) amine; (2-bromophenyl) (5-cyclobutyl-2H-pyrazol-3-yl) -amine; N- {cis-3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2#-pyrazol-3yl]cyklopentyl}acetamid;N- {cis-3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -acetamide; pyridin-2-yl-{3-trans-[5-(3-trifluórmetylfenylamino) 2H-pyrazol-3-yl]cyklopentyl}amín;pyridin-2-yl- {3-trans- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amine; (5-cyklobutyl-lď-pyrazol-3-yl)(4-metoxyfenyl)amín;(5-cyclobutyl-I H-pyrazol-3-yl) (4-methoxy-phenyl) -amine; { 3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2íf-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}amid kyseliny pyridin-2-karboxylovej; 3-trifluórmetyl-N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenyl amino) -2íf-pyrazol-3-ylcyklopentyl }benzamid;Pyridine-2-carboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide; 3-Trifluoromethyl-N- {3- [5- (3-trifluoromethylphenyl amino) -2H-pyrazol-3-ylcyclopentyl} benzamide; {3-[5-(3-trifluoómetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}amid kyseliny cyklobutánkarboxylovej;Cyclobutanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide; 2,2-dimetyl-W- {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H -pyrazol-3-yl]cyklopentyl}propionamid;2,2-dimethyl-N- {3- [5- (3-trifluoromethylphenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclopentyl} propionamide; 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 163163 4-fluór-N- {3- [5- (3-trifluórmetylfenylamino) -2H-pyra zol-3-yl]cyklopentyl}benzamid;4-Fluoro-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -benzamide; 2,2,2-trifluór-N- {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2#-pyrazol3-yl]cyklopentyl}acetamid;2,2,2-trifluoro-N- {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2 H -pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -acetamide; {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;Cyclopropanecarboxylic acid {3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -amide; N-{3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3-yl] cyklopentyl}propionamid;N- {3- [5- (3-Trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclopentyl} -propionamide; {3-[5-(3-trifluórmetylfenylamino)-2H-pyrazol-3{3- [5- (3-trifluoromethyl-phenylamino) -2H-pyrazol-3 -yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklohexánkarboxylovej;cyclohexanecarboxylic acid-yl] cyclopentyl} amide; N-[5-(3-acetylaminocyklopentyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (3-acetylaminocyklopentyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-lylacetamid; {3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3yl]cyklopentyl}amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;Cyclopropanecarboxylic acid {3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -1H-pyrazol-3-yl] cyclopentyl} amide; 2-naftalen-l-yl-N- {5-[3-(2,2,2-trifluóracetylamino) cyklopentyl ] -2Jf-pyrazol-3-yl} acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [3- (2,2,2-trifluoroacetylamino) cyclopentyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide; N-{3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-lH-pyrazol-3yllcyklopentyl}benzamid;N- {3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -lH-pyrazole-3yllcyklopentyl} benzamide; N- (5-hydroxymetyl-lH-pyrazol-3-yl)-2-naftalen-l-ylacetamid;N- (5-hydroxymethyl-1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalen-1-ylacetamide; 2-naftalen-l-yl-N- [5- (tiazol-2-ylaminometyl) -lff-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (thiazol-2-ylaminomethyl) -1H-pyrazol-3-yl] acetamide; N- [5-((lSj-hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;N- [5 - ((1S-hydroxyethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalenyl-acetamide; N-{5-[(1S) (benzooxazol-2-yloxy) etyl]-lH'-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5 - [(1S) (Benzooxazol-2-yloxy) ethyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; J^/- {5-[(1S) (benzotiazol-2-yloxy)etyl]-lH-pyrazol-3-yl)-2naftalen-l-ylacetamid; N - {5 - [(1S) (Benzothiazol-2-yloxy) -ethyl] -1H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalen-1-ylacetamide; N-[5-(3-hydroxy-l-metylpropyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (3-hydroxy-l-methylpropyl) -lH-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-lylacetamid; N- [5- (benzotiazol-2-yloxymetyl) -l/f-pyrazol-3-yl] -2-naftalen-lylacetamid;N- [5- (benzothiazol-2-yloxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalenyl-acetamide; N-{5-[3-(benzotiazol-2-yloxy)-1-metylpropyl]-lH-pyrazol-3-yl }2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (benzothiazol-2-yloxy) -1-methylpropyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; N- [5- (2-hydroxy- (1S) -metyletyl) -2íf-pyrazol-3-yl] -2 N- [5- (2-hydroxy- (1S) -methyl-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 164 naftalen-l-ylacetamid;164 naphthalen-1-ylacetamide; N- {5-[(ÍR) (benzotiazol-2-yloxy)etyl]-líf-pyrazol-3N- {5 - [(1R) (Benzothiazol-2-yloxy) -ethyl] -1H-pyrazol-3 -yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide; N- [5- (3-acetylamino-l-metylpropyl) -l.H-pyrazol-3-yl] -2naftalen-l-ylacetamid;N- [5- (3-acetylamino-1-methylpropyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide; 3-metoxy-2V- { cis-3 - [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2íC-pyrazol-3-Methoxy-2H- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazole- 3- yl]cyklobutyl}benzamid;3-yl] cyclobutyl} benzamide; N- [5- (cis-3-acetylaminocyklobutyl) -lŕf-pyrazol-3-yl]-2naftalen-l-ylacetamid;N- [5- (cis-3-acetylaminocyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2-naphthalen-1-ylacetamide; N- { cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyljbenzamid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide; 2-cyklopropyl-W- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetyl amino)-2H-pyrazol-3-yl]cyklobutyl]acetamid;2-cyclopropyl-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetyl amino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl] acetamide; {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol-3{Cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2-pyrazol-3 -yl]cyklobutyl]amid kyseliny 6-chlórpyridin-2-karboxylovej;6-chloropyridine-2-carboxylic acid-yl] cyclobutyl] amide; {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny chinolin-2-karboxylovej;quinoline-2-carboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide; {cis-3- (5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny pyrazin-2-karboxylovej;Pyrazine-2-carboxylic acid {cis-3- (5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3-yl) cyclobutyl} amide; 4- metoxy-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H -pyrazol-3-yl]cyklobutyl}benzamid;4-Methoxy-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide; N- {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-nitrobenzamid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} -3-nitrobenzamide; N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}-3-trifluórmetylbenzamid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} -3-trifluoromethylbenzamide; N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}izobutyramid;N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} isobutyramide; {cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej;2-phenylcyclopropanecarboxylic acid {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2R-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} amide; N-{5-[cis-3-(benzooxazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (Benzooxazol-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide; 4-dimetylamino-2V-{cis-3- [5- (2-naftalen-l-ylacetylamino) -2Hpyrazol-3-yl]cyklobutylJbenzamid;4-dimethylamino-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] cyclobutyl} benzamide; 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 165165 3,5-dimetoxy-N- {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2Hpyrazol-3-ylcyklobutyl}benzamid;3,5-dimethoxy-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-ylcyclobutyl} benzamide; 2-naftalen-l-yl-l\7- [5- (cis-3-fenylcyklobutyl) -2H pyrazol-3-yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-1- [7- [5- (cis-3-phenylcyclobutyl) -2H pyrazol-3-yl] acetamide; N-{5-[cis-3-(3-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide; N-{5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl]-2Jf-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; N-{5-[cis-3- (4-metoxyfenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl) -2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl) -2-naphthalen-1-ylacetamide; 2-naftalen-l-yl-N- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl) -2íF-pyrazol-3yl]acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- [5- (cis-3-p-tolyl-cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -acetamide; N-[5-[cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- [5- [cis-3- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide; 2-(4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxy-phenyl) -N- {5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide; N-[5-[cis-3-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- [5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide; N-[5-[cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-3-yl}-2fenylacetamid;N- [5- [cis-3- (2-methoxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-phenylacetamide; N-{5- [cis-3- (2-metoxyfenyl) cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2pyridin-3-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2-pyridin-3-ylacetamide; N- [5-[cis-3-(4-metoxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- [5- [cis-3- (4-methoxy-phenyl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide; 2-chinolin-6-yl-N- [5- (cis-3-p-tolylcyklobutyl) -l/f-pyrazol-3yl]acetamid;2-quinolin-6-yl-N- [5- (cis-3-p-tolyl-cyclobutyl) -1H-pyrazol-3-yl] -acetamide; N-{5-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-9H-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-fluorophenyl) cyclobutyl] -9 H-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-yl-acetamide; N- {5- [cis-3- (4-chlórfenyl) cyklobutyl] -líf-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (4-chloro-phenyl) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide; 2-chinolin-6-yl-N-[5-(cis-3-m-tolylcyklobutyl)-1H-pyrazol-3-yl]acetamid;2-quinolin-6-yl-N- [5- (cis-3-m-tolyl-cyclobutyl) -1 H-pyrazol-3-yl] acetamide; 4-dimetylamino-N-{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetyl amino)-2H-pyrazol-3-yl]-cyklobutyl}benzamid;4-dimethylamino-N- {cis-3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetyl-amino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -benzamide; 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 166166 2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(pyridin-2-yloxy)cyklo butyl]-lH-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [cis-3- (pyridin-2-yloxy) cyclo butyl] -1H-pyrazol-3-yl} acetamide; {cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3{Cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2H-pyrazol-3 -yl]cyklobutyl]amid kyseliny 6-metylpyridin-2-karboxylovej;6-methylpyridine-2-carboxylic acid-yl] cyclobutyl] amide; metyl{cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2H-pyrazol-3yl]cyklobutyl}amid kyseliny 2-fenylcyklopropánkarboxylovej;2-phenylcyclopropanecarboxylic acid {{3- [5- (2-naphthalen-1-ylacetylamino) -2H-pyrazol-3-yl] -cyclobutyl} -amide; N- {5-[cis-3-(3-metylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-1H -pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (3-methyl-pyrazin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; {5-[cis-3-(2-metoxylfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-(6metoxypyridin-2-yl)amin;{5- [cis-3- (2-metoxylfenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} - (6metoxypyridin-2-yl) -amine; N- [5-[cis-3-(3,6-dimetylpyrazin-2-yloxy)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- [5- [cis-3- (3,6-dimethylpyrazin-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; N-{5- [cis-3- (3-metoxypyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -IN -pyrazol-3-yl}-2-naftalen-1-y1acetamid;N- {5- [cis-3- (3-methoxy-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -IN-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-yl-acetamide; [cis-3-[5-(2-naftalen-l-ylacetylamino)-2-pyrazol3yl]cyklobutyl}amid;[Cis-3- [5- (2-naphthalen-l-yl-acetylamino) -2-pyrazol3yl] cyclobutyl} -amide; 2-naftalen-l-yl-N- {5-[cis-3-(3-trifluórmetylpyridin-2yloxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [cis-3- (3-trifluoromethyl-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -acetamide; 2-naftalen-l-yl-N-{5- [cis-3- (3-nitro-pyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -lN-pyrazol-3-yl} acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [cis-3- (3-nitro-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1N-pyrazol-3-yl} -acetamide; N-{5-[cis-3-(benzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (benzothiazol-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide; 2-naftalen-l-yl-N-{5-[cis-3-(4-trifluórmetylpyrimidin-2yloxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}acetamid;Naphthalen-2-yl-N- {5- [cis-3- (4-trifluoromethyl-pyrimidin-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} acetamide; 2-naftalen-l-yl-N-{5- [3- (5-nitropyridin-2-yloxy) cyklobutyl] lN-pyrazol-3-yl} acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- [3- (5-nitropyridin-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} acetamide; 2-naftalen-l-yl-N-{5-[3-(pyrimidin-2-yloxy)cyklobutyl]-1Hpyrazol-3-yl}acetamid;Naphthalen-2-yl-N- {5- [3- (pyrimidin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} acetamide; 2-naftalen-l-yl-N-{5-(3-(5-trifluórmetylpyridin-2-yl oxy)cyklobutyl]-lN-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- (3- (5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl-oxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -acetamide; N-{5-(3-(6-metoxypyridazin-3-yloxy)cyklobutyl]-IN pyrazol-3-yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- (3- (6-methoxy-pyridazin-3-yloxy) -cyclobutyl] -IN-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; 2-naftalen-l-yl-N- {5-(3-(pyrazin-2-yloxy)cyklobutyl] -lN-pyrazol-3-yl}acetamid;2-Naphthalen-1-yl-N- {5- (3- (pyrazin-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} acetamide; 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 167167 N-{5- [3- (6-metylpyridin-2-yloxy) cyklobutyl] -lH-pyrazol-3-yl}2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (6-methyl-pyridin-2-yloxy) -cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; N- {5-(3-(6-chlórbenzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- (3- (6-chlorobenzothiazol-2-yloxy) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-1-ylacetamide; N-{5-[3-(6-metoxybenzotiazol-2-yloxy)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-2-naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [3- (6-methoxy-benzothiazol-2-yloxy) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2-naphthalen-l-yl-acetamide; N-{5- (cis-3- (4-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -l/f-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- (cis-3- (4-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide; N- {5- (cis-3- (3-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líf-pyrazol-3-yl} -2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- (cis-3- (3-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide; 2-naftalen-l-yl-27-(5-(cis-3-pyridin-3-ylcyklobutyl)-2Hpyrazol-3-yl]acetamid;Naphthalen-2-yl-27- (5- (cis-3-pyridin-3-yl-cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide; N- (5- (cis-3-naftalen-2-ylcyklobutyl) -27f-pyrazol-3-yl] -2pyridin-3-ylacetamid;N- (5- (cis-3-naphthalen-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl) -2-pyridin-3-ylacetamide; N- (5-indan-2-yl-lH-pyrazol-3-yl)-2-chinolin-6-ylacetamid;N- (5-indan-2-yl-1H-pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide; N-(5-(cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;N- (5- (cis-3-pyridin-2-ylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl) -2-quinolin-6-ylacetamide; N- [5- (cis-3-pyridin-2-ylcyklobutyl) -2H-pyrazol-3-yl]N- [5- (cis-3-pyridin-2-yl-cyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2-chinolin-6-ylacetamid;-2-quinolin-6-yl-acetamide; 2-(4-metoxyfenyl)-N-[5-(cis-3-pyridin-4-ylcyklo2- (4-methoxyphenyl) -N- [5- (cis-3-pyridin-4-ylcyklo -butyl) -2Jf-pyrazol-3-yl] acetamid;(butyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide; N- {5-(3-(cis-2-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2H-pyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- (3- (cis-2-dimethylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N- (5-{cis-3-[3-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [3- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(2-Hydroxyfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl)-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N- (5-{cis-3-[2-(2-dimetylaminoetoxy)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [2- (2-dimethylaminoethoxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 2-(4-metoxyfenyl)-N- [5-(cis-3-fenylcyklobutyl)-2H -pyrazol-3-yl]acetamid;2- (4-Methoxyphenyl) -N- [5- (cis-3-phenylcyclobutyl) -2H-pyrazol-3-yl] acetamide; N-{5-[cis-3-(2-fluórfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-fluorophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl-2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 168168 N-(5-{cis-3-[4-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H-pyrazol3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [4- (azetidin-3-yloxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-(5-{cis-3-[2-(azetidin-3-yloxy)fenyl]cyklobutyl}-2H -pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [2- (azetidin-3-yloxy) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 2-(4-metoxyfenyl)-N- {5-[cis-3-(2-metylsulfanylfenyl) cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (2-methylsulfanylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide; N-{5-[cis-3-(2-aminofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4methoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-aminophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(4-kyanofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3N- {5- [cis-3- (4-cyanophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3 -yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 2V-{5-[cis-3- (2-kyanofenyl) -3-hydroxycyklobutyl] -2H-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N - {5- [cis-3- (2-cyanophenyl) -3-hydroxycyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(2-hydroxyetyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl}-2naftalen-l-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyethyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -2naftalen-l-yl-acetamide; N-{5-[cis-3-(3-kyanofenyl)cyklobutyl]-2ff-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-cyanophenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cís-3-(2-kyanofenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}-2-(4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-cyanophenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5- [cis-3- (3-aminofenyl) cyklobutyl] -2Jf-pyrazol-3-yl}-2- (4metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-aminophenyl) cyclobutyl] -2 H -pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; metylester kyseliny 4-(cis-3-{5-[2-(4-metoxyfenyl)acetylamino] -lH-pyrazol-3-yl} cyklobutyl) benzoovej ;4- (cis-3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -1H-pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -benzoic acid methyl ester; N-{5-[cis-3-(4-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (4-hydroxymethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3-yl) -2fenylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl) -2-phenylacetamide; N- {5- [cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -lJf-pyrazol-3-yl}-2chinolin-6-ylacetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -2-quinolin-6-ylacetamide; N- {5- [ cis-3- (2-hydroxyfenyl) cyklobutyl] -líT-pyrazol-3yl)acetamid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl) acetamide; {5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}-amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej;Cyclopropanecarboxylic acid {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -1H-pyrazol-3-yl} -amide; N-{5-[cis-3-(2-hydroxyfenyl)cyklobutyl]-lH-pyrazol-3yl}izobutyramid;N- {5- [cis-3- (2-hydroxyphenyl) cyclobutyl] -lH-pyrazol-3-yl} -isobutyramide; 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 169169 N-{5- [cis-3- (3-aminometylfenyl) cyklobutyl] -2lf-pyrazol-3-yl) -2(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-aminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl) -2 (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(3-dimetylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2K-pyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-dimethylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2K-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; metylester kyseliny 3-(cis-3-{5-[2-(4metoxyfenyl)acetylamino]-ltt-pyrazol-3-yl}cyklobutyl)benzoovej; N- {5-[cis-3-(3-hydroxymetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3- (cis-3- {5- [2- (4-methoxy-phenyl) -acetylamino] -1 H -pyrazol-3-yl} -cyclobutyl) -benzoic acid methyl ester; N- {5- [cis-3- (3-hydroxymethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-(5-{cis-3-[3-(1-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]cyklobutyl}-2Hpyrazol-3-yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- (5- {cis-3- [3- (1-hydroxy-l-methylethyl) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(3-etylaminometylfenyl)cyklobutyll-2H-pyrazol-3yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Ethylaminomethyl-phenyl) cyklobutyll-2H-pyrazol-3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N-{5-[cis-3-(3-cyklobutylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-Cyclobutylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 2- (4-metoxyfenyl)-N- [5-[cis-3-(3-propylaminometyl2- (4-Methoxyphenyl) -N- [5- [cis-3- (3-propylaminomethyl) -fenyl)cyklobutyl]-2-pyrazol-3-yl}acetamid;phenyl) cyclobutyl] -2-pyrazol-3-yl} acetamide; N-{5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl] -2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-cyclopentylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N- (5-[cis-3- [3- (benzylaminometyl) fenyl] cyklobutyl}-2íf-pyrazol-N- (5- [cis-3- [3- (benzylaminomethyl) phenyl] cyclobutyl} -2H-pyrazole- 3- yl)-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl) -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 2-(4-metoxyfenyl)-N-{5-[3-(3-metylaminometylfenyl)cyklobutyl]2H-pyrazol-3-yl)acetamid;2- (4-methoxy-phenyl) -N- {5- [3- (3-methylaminomethyl-phenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl) acetamide; N- {5-[cis-3-(3-cyklopentylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2Hpyrazol-3-yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-cyclopentylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; 2- (4-metoxyfenyl)-N-{5-[cis-3-(3-pyrrolidin-l- ylmetylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3-yl}acetamid;2- (4-methoxyphenyl) -N- {5- [cis-3- (3-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} acetamide; N- { 5-[cis-3-(3-dietylaminometylfenyl)cyklobutyl]-2H-pyrazol-3yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;N- {5- [cis-3- (3-diethylaminomethylphenyl) cyclobutyl] -2H-pyrazol-3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; N- {5- [cis-3- (3-azetidin-l-ylmetylfenyl) cyklobutyl] -2íf-pyrazol-N- {5- [cis-3- (3-azetidin-1-ylmethyl-phenyl) -cyclobutyl] -2H-pyrazole- 3- yl}-2-(4-metoxyfenyl)acetamid;3-yl} -2- (4-methoxyphenyl) acetamide; a farmaceutický prijateľné soli predchádzajúcich zlúčenín.and pharmaceutically acceptable salts of the foregoing compounds. 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 170170 10. Farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorý zahrnuje abnormálny bunkový rast alebo neurodegeneratívne choroby alebo stav cicavca, vyznačujúci sa tým, že ako náhle obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstveA pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition comprising abnormal cell growth or neurodegenerative diseases or a mammal condition, characterized in that it suddenly contains the compound of claim 1 in an amount účinnom pre effective for liečbu treatment uvedenej that choroby disease alebo or stavu condition a farmaceutický and pharmaceutical prij ateľný acceptable nosič. support.
11. Farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu cicavca, ktorého liečbu možno realizovať alebo podporovať premenou vyznačujúci sa tým, dopamínom mediovanej že obsahuje zlúčeninu neurotransmisie, podľa nároku 1 v množstve účinnom pre v množstve účinnom pre inhibíciu cdk5 aktivity a liečbu uvedenej choroby alebo stavu alebo farmaceutický prijateľný nosič.A pharmaceutical composition for treating a disease or condition in a mammal, the treatment of which can be realized or sustained by a transformation characterized in that the dopamine-mediated compound comprises a neurotransmission compound according to claim 1 in an amount effective for a pharmaceutically acceptable carrier. 12. Farmaceutický prípravok pre liečbu choroby alebo stavu, ktorý je zvolený z poruchy mužskej plodnosti a pohyblivosti spermií; diabetes mellitus; tolerancie; metabolického syndrómu zhoršenej glukózovej alebo syndrómu X;A pharmaceutical composition for the treatment of a disease or condition selected from a disorder of male fertility and sperm motility; diabetes mellitus; tolerance; Metabolic Glucose Syndrome or Syndrome X; polycystického ovariálneho myogenézy a chúlostivosti, syndrómu;polycystic ovarian myogenesis and tenderness, syndrome; napríklad adipogenézy a obezity;for example adipogenesis and obesity; s vekom sa znižujúceho fyzického výkonu; akútnej a/alebo kachexie súvislej sarkopénie, napríklad atrofie svalov s popáleninami, pripútaním na lôžku, imobilizácie končatín alebo rozsiahlejšieho torakálneho, abdominálneho a/alebo ortopedického chirurgického zákroku;with age decreasing physical performance; acute and / or cachexia-related sarcopenia, such as muscle atrophy with burns, bed attachments, limb immobilization, or more extensive thoracic, abdominal and / or orthopedic surgery; sepsy; straty imunodeficiencie vlasov, rednutia vlasov a u cicavca, vyznačujúci sa tým, plešivením;sepsis; loss of hair immunodeficiency, hair thinning and in a mammal characterized by baldness; že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v množstve účinnom pre liečbu uvedenej choroby alebo stavucomprising containing the compound of claim 1 in an amount effective to treat said disease or condition 01-0037-03-Ma01-0037-03-Ma 171171 13. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 a druhý člen zvolený z množiny zostávajúcej z SSRI, antagonistu NK-1 receptora, 5HTlr antagonistu, ziprazidónu, olanzapínu, risperidónu, L-745870, sonepiprazolu, RP 62203, NGD 941, balaperidónu, flezinoxánu, gepirónu, inhibítora anacetylcholínesterázy, TPA, NIF, modulátora draslíkového kanálika, akým je napríklad BMS204352, a antagonistu NMDA receptora, pričom cdk5 inhibitor a druhý člen sú spoločne prítomné v účinnom množstve, a farmaceutický prijateľný nosič.A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a second member selected from the group consisting of SSRI, NK-1 receptor antagonist, 5 HT 1r antagonist, ziprazidone, olanzapine, risperidone, L-745870, sonepiprazole, RP 62203 NGD 941, balaperidone, phlezinoxane, gepirone, anacetylcholinesterase inhibitor, TPA, NIF, a potassium channel modulator such as BMS204352, and an NMDA receptor antagonist, wherein the cdk5 inhibitor and the second member are co-present in an effective amount, and a pharmaceutically acceptable carrier. 14. Zlúčenina obecného vzorca kde Prot znamená ochrannú skupinu;A compound of the formula wherein Prot represents a protecting group; R znamená atóm vodíka, atómu fluóru, -CH3, -CN alebo -C(=O)OR7;R represents a hydrogen atom, a fluorine atom, -CH 3 , -CN or -C (= O) OR 7 ; n znamená celé číslo zvolené z 1, 2,n is an integer selected from 1, 2, 3 a 4.3 and 4.
SK200-2003A 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors SK2002003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22941500P 2000-08-31 2000-08-31
PCT/IB2001/001540 WO2002018346A1 (en) 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2002003A3 true SK2002003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=22861151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK200-2003A SK2002003A3 (en) 2000-08-31 2001-08-24 Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors

Country Status (38)

Country Link
EP (1) EP1313710A1 (en)
JP (1) JP2004507526A (en)
KR (1) KR20030027093A (en)
CN (1) CN1518543A (en)
AP (1) AP2001002266A0 (en)
AR (1) AR035345A1 (en)
AU (1) AU2001280009A1 (en)
BG (1) BG107455A (en)
BR (1) BR0113574A (en)
CA (1) CA2420363A1 (en)
CR (1) CR6881A (en)
CZ (1) CZ2003468A3 (en)
DO (1) DOP2001000243A (en)
DZ (1) DZ3398A1 (en)
EA (1) EA200300205A1 (en)
EC (1) ECSP034480A (en)
EE (1) EE200300085A (en)
GT (1) GT200100179A (en)
HN (1) HN2001000192A (en)
HR (1) HRP20030140A2 (en)
HU (1) HUP0302669A3 (en)
IL (1) IL154016A0 (en)
IS (1) IS6687A (en)
MA (1) MA26946A1 (en)
MX (1) MXPA03001785A (en)
NO (1) NO20030958D0 (en)
NZ (1) NZ523656A (en)
OA (1) OA12368A (en)
PA (1) PA8528101A1 (en)
PE (1) PE20020470A1 (en)
PL (1) PL360742A1 (en)
SK (1) SK2002003A3 (en)
SV (1) SV2002000618A (en)
TN (1) TNSN01132A1 (en)
UY (1) UY26909A1 (en)
WO (1) WO2002018346A1 (en)
YU (1) YU14703A (en)
ZA (1) ZA200301064B (en)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (en) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ω-Carboxyaryl-substituted diphenylureas as p38 kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2422371C (en) 2000-09-15 2010-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20030105090A1 (en) 2000-12-21 2003-06-05 David Bebbington Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2458661A1 (en) * 2001-09-27 2003-04-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of increasing endogenous testosterone levels
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
CA2492673A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Pharmacia Italia S.P.A. Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors
CA2501799C (en) 2002-10-09 2008-06-17 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds for treatment of neurodegenerative disorders
WO2004035588A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Smithkline Beecham Corporation Pyradazine compounds as gsk-3 inhibitors
JP2006519234A (en) * 2003-02-27 2006-08-24 スミスクライン ビーチャム コーポレーション New compounds
ATE366108T1 (en) 2003-05-20 2007-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corp DIARYL UREAS FOR PDGFR-MEDIATED DISEASES
WO2005009344A2 (en) * 2003-06-05 2005-02-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
PL2256106T3 (en) * 2003-07-22 2015-08-31 Astex Therapeutics Ltd 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
JP2006528661A (en) * 2003-07-25 2006-12-21 ファイザー・インク Aminopyrazole compounds and use as CHK1 inhibitors
ATE473967T1 (en) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc AMINOPYRAZOLE DERIVATIVES AS GSK-3 INHIBITORS
US7244757B2 (en) * 2004-04-01 2007-07-17 Pfizer Inc Pyrazole-amine compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2005103010A2 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
JP2007535565A (en) 2004-04-30 2007-12-06 バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション Substituted pyrazolyl urea derivatives useful for the treatment of cancer
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
WO2006004865A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted quinoline compounds and their uses as inhibitors of the ige receptor signaling cascade
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
WO2006055831A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (en) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd PIPERIDIN ADDITION SALTS 4-IL-ACID AMID 4- (2,6-DICLORO-BENZOILAMINO) 1H-PIRAZOL-3-CARBOXILICO.
PL1846394T3 (en) 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
EP1847531A4 (en) * 2005-02-09 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical Pyrazole compound
KR101362621B1 (en) 2005-02-16 2014-02-13 아스트라제네카 아베 Chemical compouns
AU2006248780B2 (en) 2005-05-16 2010-06-03 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (en) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド Neurogenesis through modulation of muscarinic receptors
ES2535854T3 (en) 2005-09-30 2015-05-18 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted Pyrazole Compounds
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
PT1945631E (en) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
BRPI0619708A2 (en) 2005-11-03 2011-10-11 Vertex Pharma compound, composition, method for inhibiting aurora kinase activity in a biological sample, method for treating proliferative disorder and method for treating cancer
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
BRPI0717439A2 (en) * 2006-10-18 2013-11-19 Periness Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION, AND METHODS FOR TREATING MALE SUBFERTILITY, FOR DETERMINING A FERTLITY STATUS IN A MALE SEX, FOR ASSISTED REPRODUCTION TECHNIQUE FOR A SPECULAR SPULLET REPRODUCTION FOR CULLED SPLIT USE IN AN AUXILIARY REPRODUCTION TECHNIQUE.
US8642598B2 (en) * 2006-10-21 2014-02-04 Abbvie Inc. Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
WO2009017453A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
EP3078662A1 (en) 2007-09-21 2016-10-12 Array Biopharma, Inc. Pyridin-2-yl-amino-1,2,4-thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
JPWO2009130900A1 (en) * 2008-04-24 2011-08-11 日本曹達株式会社 Oxime derivatives, intermediate compounds and plant disease control agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
EP2488511A1 (en) * 2009-10-02 2012-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
BR112012012156A2 (en) 2009-11-06 2015-09-08 Plexxikon Inc compounds and methods for kinase modulation, and indications for this
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
TR201816421T4 (en) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation and their indications.
AR085279A1 (en) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc SOLID FORMS OF {3- [5- (4-CHLORINE-PHENYL) -1H-PIRROLO [2,3-B] PIRIDINA-3-CARBONIL] -2,4-DIFLUOR-PHENIL} -AMIDE OF PROPANE ACID-1- SULFONIC
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
MX2016001934A (en) * 2013-08-16 2016-06-10 Merck Patent Gmbh 3-substituted cyclopentylamine derivatives.
CN106580986B (en) * 2016-11-28 2017-09-15 王保亮 A kind of pharmaceutical composition for treating teen bra
MX2021007925A (en) 2018-12-31 2021-10-26 Biomea Fusion Llc Irreversible inhibitors of menin-mll interaction.
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
AU2020213761C1 (en) * 2019-01-31 2023-08-10 Pfizer Inc. 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1 Fi-pyrazole compounds having inhibitory activity on CDK2
WO2022135442A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 上海拓界生物医药科技有限公司 Cdk2 inhibitor and preparation method therefor
TW202317574A (en) 2021-06-28 2023-05-01 美商纜圖藥品公司 Cdk2 inhibitors
TW202317564A (en) * 2021-07-01 2023-05-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 Cdk2 inhibitor, a preparation method and a use thereof
TW202325280A (en) * 2021-11-09 2023-07-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 An aminopyrazole derivative, preparation method and use thereof
WO2023092088A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors and methods of making and using same
WO2023239629A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Plexium, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299156B6 (en) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituted heterocyclic ureas, pharmaceutical compositions in which they are comprised and their use
KR100579792B1 (en) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 Novel 2,5-pyridinedicarboxylic acid derivatives
GB9811427D0 (en) * 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2251395T3 (en) * 1999-07-26 2006-05-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. BIARILURE DERIVATIVES.
YU9602A (en) * 1999-08-12 2004-11-25 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US6387900B1 (en) * 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
JP3955468B2 (en) * 1999-11-30 2007-08-08 ファイザー・プロダクツ・インク 2,4-Diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
WO2001079198A1 (en) * 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030140A2 (en) 2003-04-30
NZ523656A (en) 2004-11-26
CR6881A (en) 2004-03-11
EP1313710A1 (en) 2003-05-28
MA26946A1 (en) 2004-12-20
AP2001002266A0 (en) 2001-09-30
OA12368A (en) 2004-04-13
BR0113574A (en) 2003-07-22
JP2004507526A (en) 2004-03-11
PL360742A1 (en) 2004-09-20
KR20030027093A (en) 2003-04-03
MXPA03001785A (en) 2003-06-04
CA2420363A1 (en) 2002-03-07
WO2002018346A1 (en) 2002-03-07
BG107455A (en) 2003-09-30
IL154016A0 (en) 2003-07-31
DZ3398A1 (en) 2002-03-07
AU2001280009A1 (en) 2002-03-13
EA200300205A1 (en) 2003-06-26
YU14703A (en) 2006-05-25
TNSN01132A1 (en) 2005-11-10
HN2001000192A (en) 2001-08-28
IS6687A (en) 2003-01-16
ZA200301064B (en) 2004-04-19
UY26909A1 (en) 2002-03-22
SV2002000618A (en) 2002-10-24
PA8528101A1 (en) 2002-07-30
AR035345A1 (en) 2004-05-12
CZ2003468A3 (en) 2004-05-12
HUP0302669A3 (en) 2004-03-29
GT200100179A (en) 2002-04-22
NO20030958L (en) 2003-02-28
DOP2001000243A (en) 2002-10-15
CN1518543A (en) 2004-08-04
NO20030958D0 (en) 2003-02-28
PE20020470A1 (en) 2002-06-18
EE200300085A (en) 2004-12-15
HUP0302669A2 (en) 2003-12-29
ECSP034480A (en) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2002003A3 (en) Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP4166084B2 (en) Imidazole derivatives
US20060149066A1 (en) Imidazole derivatives
US20050209297A1 (en) Pyrazole derivatives
US8084620B2 (en) Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JP4714686B2 (en) Novel γ-secretase inhibitor
JP2002338556A (en) Thiazole derivative
CZ20011563A3 (en) Tricyclic pyrazole derivatives
JP2003533514A (en) Tricyclic pyrazole derivatives as protein kinase inhibitors
AU2010328049A1 (en) Azocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2005000303A1 (en) Pyrazolo`3,4-b!pyridin-6-ones as gsk-3 inhibitors
WO2005000304A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-ones as gsk-3 inhibitors
US20020103185A1 (en) Pyrazole derivatives
US20030083352A1 (en) Synthesis of imidazole intermediates
MXPA06005849A (en) Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application