SK18272001A3 - New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias - Google Patents

Abstract

There is provided compounds of formula (I), wherein R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<41>, R<42>, R<43>, R<44>, R<45>, R<46>, A and B have meanings given in the description, which are useful in the prophylaxis and in the treatment of arrhythmias, in particular atrial and ventricular arrhythmias.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Tento vynález sa týka nových farmaceutický užitočných zlúčenín, najmä zlúčenín, ktoré sú užitočné pri liečbe srdcových arytmií.The present invention relates to novel pharmaceutically useful compounds, in particular to compounds that are useful in the treatment of cardiac arrhythmias.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Srdcové arytmie možno definovať ako abnormality vo frekvencii, pravidelnosti alebo mieste pôvodu srdcového impulzu alebo ako poruchy vo vedení, ktoré spôsobujú abnormálnu sekvenciu aktivácie. Arytmie možno klasifikovať klinicky pomocou predpokladaného miesta pôvodu (t.j. ako supraventrikulárne, vrátane atriálnych a atrioventrikulárnych arytmií a ventrikulárnych arytmií) a/alebo pomocou frekvencie (t.j. bradyarytmie (pomalé) a tachyarytmie (rýchle)).Cardiac arrhythmias can be defined as abnormalities in the frequency, regularity, or place of origin of the cardiac pulse or as conduction disorders that cause an abnormal activation sequence. Arrhythmias can be classified clinically by predicted place of origin (i.e., as supraventricular, including atrial and atrioventricular arrhythmias and ventricular arrhythmias) and / or by frequency (i.e., bradyarrhythmias (slow) and tachyarrhythmias (fast)).

Pri liečbe srdcových arytmií negatívny výsledok v niektorých klinických štúdiách (pozrite napríklad výsledok štúdie Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) uvedený v New England Journal of Medicíne, 321, 406 (1989)) s „tradičnými“ antiarytmickými liečivami, ktoré pôsobia primárne spomalením rýchlosti vedenia (antiarytmické liečivá triedy I) inicioval vývoj liečiv smerom k zlúčeninám, ktoré selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval EKG. Antiarytmické liečivá triedy III možno definovať ako liečivá, ktoré predlžujú trvanie transmembránového akčného potenciálu (čo môže byť spôsobené blokom prúdov K⁺ smerom von alebo zvýšením prúdu iónov smerom dnu) a refraktórnosť bez toho, aby postihovali srdcové vedenie.In the treatment of cardiac arrhythmias, a negative result in some clinical trials (see, for example, the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) result reported in the New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)) with "traditional" antiarrhythmic drugs that act primarily by slowing conduction velocity (class I antiarrhythmic drugs) initiated drug development towards compounds that selectively delay cardiac repolarization, thereby prolonging the ECG QT interval. Class III antiarrhythmic drugs can be defined as drugs that prolong the duration of the transmembrane action potential (which may be caused by an outward block of K ⁺ currents or an increase in the ion current) and refractory without affecting cardiac conduction.

Jednou z kľúčových nevýhod doposiaľ známych liečiv, ktoré pôsobia oneskorovaním repolarizácie (trieda III alebo iné), je, že podľa skúseností s nimi vykazujú unikátnu formu proarytmie známu ako torsades de pointes (otáčanie bodov), ktorá niekedy môže byť smrteľná. Z hľadiska bezpečnosti je minimalizácia tohto javu (o ktorom sa dokázalo, že sa prejavuje v dôsledku podania nesrdcových liečiv ako fenotiazínov, tricyklických antidepresív, antihistaminík a antibiotík) kľúčovým problémom, ktorý treba riešiť pri zabezpečovaní účinných antiarytmických liečiv.One of the key drawbacks of hitherto known drugs that act to delay repolarization (class III or other) is that they experience a unique form of proarrhythmia known as torsades de pointes, which can sometimes be fatal. In terms of safety, minimizing this phenomenon (which has been shown to be due to administration of non-cardiac drugs such as phenothiazines, tricyclic antidepressants, antihistamines and antibiotics) is a key issue to be addressed in providing effective antiarrhythmic drugs.

Antiarytmické liečivá na báze bispidínov (3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánov) sú známe medzi inými zmedzinárodnej patentovej prihlášky WO 91/07405, európskych patentových prihlášok' 306 871, 308 843 a 665 228 a paténtových prihlášok USA 3,962,449, 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 a 5,468,858, ako aj z článkov v časopisoch medzi inými vrátane J. Med. Chem. 39, 2559, (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) a Anál. Sci. 9, 429, (1993). Medzi známe antiarytmické zlúčeniny na báze bispidínu patrí bisaramil (3metyl-ľ-etyl-Oa^'-íCI-benzoyloxyJ-S.ľ-diazabicyklofS.a.Ijnonán), tedisamil (3',7'bis(cyklopropylmetyl)spiro-(cyklopentán-1,9')-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), SAZVII-22 (3-(4-chlórbenzoyl)-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), SAZ-VII-23 (3benzoyl-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), GLG-V-13 (3-[4-(1 H-imidazol-1 yl)benzoyl]-7-izopropyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán), KMC-IV-84 (7-[4'-(1Himidazolo-1-yl)benzénsulfonyl]-3-izopropyl-3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]nonán dihydroperchlorát a ambasilid (3-(4-aminobenzoyl)-7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 Jnonán).Bispidine-based antiarrhythmic drugs (3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes) are known among others in International Patent Application WO 91/07405, European Patent Applications' 306 871, 308 843 and 665 228, and U.S. Patent Applications 3,962,449, Nos. 4,556,662, 4,550,112, 4,459,301 and 5,468,858, as well as from journal articles, including J. Med. Chem. 39, 2559 (1996), Pharmacol. Res., 24, 149 (1991), Circulation, 90, 2032 (1994) and Anal. Sci. 9, 429 (1993). Known bispidine-based antiarrhythmic compounds include bisaramil (3-methyl-1'-ethyl-Oa-4'-t-benzoyloxy-5'-diazabicyclo-5'-ijnonane), tedisamil (3 ', 7'bis (cyclopropylmethyl) spiro (cyclopentane) -1,9 ') - 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane), SAZVII-22 (3- (4-chlorobenzoyl) -7-isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane), SAZ-VII-23 (3-benzoyl-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane), GLG-V-13 (3- [4- (1H-imidazol-1-yl)) benzoyl] -7-isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane), KMC-IV-84 (7- [4 '- (1H-imidazolo-1-yl) benzenesulfonyl] -3-isopropyl-3, 7-diaza-bicyclo [3.3.1] nonane dihydroperchlorate and ambasilide (3- (4-aminobenzoyl) -7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane).

Prekvapujúco sme zistili, že nová skupina zlúčenín na báze bispidínu vykazuje eletrofyziologickú aktivitu, s výhodou elektrofyziologickú aktivitu triedy III, a preto sa očakáva, že bude užitočná pri liečbe srdcových arytmií.We have surprisingly found that a new class of bispidine-based compounds exhibits electrophysiological activity, preferably class III electrophysiological activity, and is therefore expected to be useful in the treatment of cardiac arrhythmias.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález uvádza zlúčeniny vzorca I,The invention provides compounds of formula I,

R¹ a R² nezávisle predstavujú H, CM alkyl, 0R^2b alebo N(R^2c)R^2d, alebo spolu tvoria -O-íCHJa-O-, -(CH2)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-;R ¹ and R ² independently represent H, C 1-4 alkyl, OR ^2b or N (R ^2c ) R ^2d , or together form -O-CH 2a -O-, - (CH 2) ₃ -, - (CH ₂ ) ₄ - or - (CH ₂ ) ₅ -;

R^2b, R^2c a R^2d nezávisle predstavujú H alebo C,^ alkyl;R ^2b , R ^2c and R ^2d independently represent H or C 1-6 alkyl;

R³ prestavuje H, C,^ alkyl, alebo spolu s R⁴ predstavuje C₃.₆ alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými C,.₃ alkylmi);R ³ represents H, C 1-6 alkyl, or together with R ⁴ represents C ₃ . ₆ alkylene (which alkylene is optionally interrupted by O and / or is optionally substituted by one or more C _1-3 alkyl);

R⁴ predstavuje H, CV12 alkyl, CV6 alkoxy (pričom posledné dve skupiny sú obe voliteľne substituované . a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, alkyl a/alebo C14 alkoxy), -(CH2)q-aryl, -(CH2)q-oxyaryl, -(CH2)q-Het¹ (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované (na časti -(CH2)_q- a/alebo časti aryl/Heť) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, C,. 6 alkyl a/alebo alkoxy), -(CH₂)_qN(H)C(O)R⁸, -(CH2)qS(O)2R⁸, -(CH2)_qC(O)R⁸, -(CH2)qC(O)OR⁸, -(CH2)_qC(O)N(R⁹)R⁸, alebo spolu s R³ predstavuje C₃.₆ alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými 0,.3 alkylmi);R ⁴ represents H, C 12-12 alkyl, C 6 alkoxy (the latter two groups being both optionally substituted and / or terminated with one or more substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, alkyl and / or C 14 alkoxy), - (CH 2) q -aryl, - (CH 2) q -oxyaryl, - (CH 2) q -Het ¹ (wherein the last three groups are optionally substituted (on the - (CH 2) _q - and / or aryl / Het moiety) by one or a plurality of substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , -N (H) S (O) 2 R ^11a , C 1-6 alkyl and / or or alkoxy), - (CH ₂ ) _q N (H) C (O) R ⁸ , - (CH 2) q S (O) 2 R ⁸ , - (CH 2) _q C (O) R ⁸ , - (CH 2) q C ( O) OR ⁸ , - (CH 2) _q C (O) N (R ⁹ ) R ⁸ , or together with R ³ represents C ₃ . ₆ alkylene (which alkylene is optionally interrupted by O and / or is optionally substituted by one or more O 1-3 alkyl);

q predstavuje 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6;q is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

R⁸ predstavuje θ1-6 alkyl, aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, Cj.6 alkyl a/alebo Ον6 alkoxy), alebo spolu s R⁹ predstavuje C₃.₇ alkylén;R ⁸ represents C 1-6 alkyl, aryl (the latter group being optionally substituted and / or terminated by one or more substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , -N (H) S (O) 2 R ^11a , C 1-6 alkyl and / or C 1-6 alkoxy), or together with R ⁹ represents C ₃ . ₇ alkylene;

R⁹ predstavuje H, alkyl, alebo spolu s R⁸ predstavuje C₃.₇ alkylén;R ⁹ is H, alkyl, or together with R ⁸ is C ₃ . ₇ alkylene;

Het¹ predstavuje päť- až dvanásťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;Het ¹ represents a five to twelve membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur and which also optionally includes one or more substituents = O;

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ alebo R⁴⁶ nezávisle predstavujú H alebo 0,.3 alkyl;R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ or R ⁴⁶ independently represent H or 1-3 alkyl;

R⁵ predstavuje H, halogén, C_v3 alkyl, -OR¹², -N(R¹³)R¹², alebo spolu s R⁶ predstavuje =0;R ⁵ is H, halogen, _v3 alkyl, -OR ^12, -N (R ¹³⁾ R ¹² or, together with R ⁶ is = 0;

R⁶ predstavuje H, C_M alkyl, alebo spolu s R⁵ predstavuje =0;R ⁶ represents H, C _1-4 alkyl, or together with R ⁵ represents = O;

R¹² predstavuje H, alkyl, -S(O)₂-C_M-alkyl, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R^15a alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, C,. 6 alkyl a/alebo alkoxy);R ¹² is H, alkyl, -S (O) ₂ -C _1-4 -alkyl, -C (O) R ¹⁴ , -C (O) OR ¹⁴ , -C (O) N (R ¹⁵ ) R ^15a, or aryl ( the latter group being optionally substituted and / or terminated by one or more substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , -N (H) S ( O) 2R ^11a , C 1-6 alkyl and / or alkoxy);

R¹³ predstavuje H alebo C_M alkyl;R ¹³ represents H or C _1-4 alkyl;

R¹⁴ predstavuje H alebo C,^ alkyl;R ¹⁴ represents H or C 1-6 alkyl;

R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo C_M alkyl, alebo spolu predstavujú θ3-6 alkylén voliteľne prerušený atómom O;R ¹⁵ and R ^15a independently represent H or C _1-4 alkyl, or together represent a C 3-6 alkylene optionally interrupted by O;

A predstavuje jednoduchú väzbu, C,^ alkylén, -N(R¹⁶)(CH₂)_r- alebo -0(CH2)_r(pričom v posledných dvoch skupinách je skupina -(CH₂)_r- pripojená na dusíkový atóm bispidínu);A represents a single bond, C 1-6 alkylene, -N (R ¹⁶ ) (CH ₂ ) _r - or -O (CH 2) _r (wherein in the last two groups - (CH ₂ ) _r - is attached to the nitrogen atom of bispidine) ;

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_1Jt alkylén, -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH2)nS(O)p-, -(CH2)nO- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CH2)n- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -C(O)N(R¹⁷)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(0)- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -N(R¹⁷)C(O)O(CH2)_n-,B represents a single bond, C _1-6 alkylene, - (CH ₂ ) _n N (R ¹⁷ ) -, - (CH 2) n S (O) p -, - (CH ₂ ) _n O - (with the group - (CH ₂ ) in the last three groups ) n - attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ), -C (O) N (R ¹⁷ ) - (with the last group -C (O) - attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ) , -N (R ¹⁷ ) C (O) O (CH 2) _n -,

-N(R¹⁷)(CH2)n- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R¹⁷) naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶) alebo -(CH2)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- (pričom v poslednej skupine je skupina -(CH₂)_m- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶);-N (R ¹⁷ ) (CH 2) n - (wherein in the last two groups the group N (R ¹⁷ ) is attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ) or - (CH 2) _m C (H) (OH) (CH _{2) n} - (in which latter group, the - (CH _{2) m} - is attached to the carbon atom bearing ^R5 and ^R6);

m predstavuje 1,2 alebo 3;m is 1, 2 or 3;

n a r nezávisle predstavujú 0,1,2,3 alebo 4;n and r independently represent 0,1,2,3 or 4;

p predstavuje 0,1 alebo 2;p is 0, 1 or 2;

R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle predstavujú H alebo C_M alkyl;R ¹⁶ and R ¹⁷ independently represent H or C _1-4 alkyl;

R⁷ predstavuje alkyl, aryl alebo Het², pričom všetky tieto skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, Heť, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, alkyl, alkoxy, -N(H)S(O)2R¹⁸, -S(O)2R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, -C(O)N(H)R²² a/alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami);R ⁷ represents alkyl, aryl or Het ² , all of which are optionally substituted and / or terminated (as appropriate) by one or more substituents selected from: -OH, cyano, halogen, amino, nitro, Het, -C ( O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , alkyl, alkoxy, -N (H) S (O) 2 R ¹⁸ , -S (O) 2 R ¹⁹ , -OS (O) ₂ R ²⁰ , -N (H) C (O) N (H) R ²¹ , -C (O) N (H) R ²² and / or aryl (the latter being optionally substituted with one or more cyano groups);

Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až dvanásťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorá tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;Het ¹ and Het ³ independently represent a five to twelve membered heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur, and which also optionally includes one or more substituents = O;

R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú C_V6 alkyl;R ^18, R ¹⁹ and R ²⁰ independently are C _V6 alkyl;

R²¹ a R²² nezávisle predstavujú H alebo Ο_μ6 alkyl (voliteľne ukončený kyanoskupinou); aR ²¹ and R ²² independently represent H or Ο _μ6 alkyl (optionally terminated with cyano); and

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle predstavujú pri každom jednotlivom výskyte H alebo alkyl;R ¹⁰ and R ¹¹ independently represent, at each occurrence, H or alkyl;

R^11a predstavuje pri každom jednotlivom výskyte C_v6 alkyl;R ¹¹ represents, at each individual occurrence, C _v6 alkyl;

alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;or a pharmaceutically acceptable derivative thereof;

za predpokladu, že:provided that:

(a) keď A aj B sú jednoduché väzby a R⁷ je voliteľne substituovaný aryl, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú H;(a) when both A and B are single bonds and R ⁷ is optionally substituted aryl, then R ⁵ and R ⁶ do not simultaneously represent H;

(b) keď A predstavuje jednoduchú väzbu, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú =0; a (c) keď R⁵ predstavuje -OR¹² alebo -N(R¹³)R¹², potom:(b) when A represents a single bond, then R ⁵ and R ⁶ do not simultaneously represent = O; and (c) when R ⁵ is -OR ¹² or -N (R ¹³ ) R ¹² , then:

(i) A nepredstavuje -N(R¹⁶)(CH2)_r- ani -O(CH₂)_r-; a/alebo (ii) n nepredstavuje O, keď B predstavuje -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)_palebo -(CH₂)_nO-, ktoré zlúčeniny sa ďalej označujú ako „zlúčeniny podľa vynálezu“.(i) A is not -N (R ¹⁶ ) (CH 2) _r - or -O (CH ₂ ) _r -; and / or (ii) n does not represent O when B represents - (CH ₂ ) _n N (R ¹⁷ ) -, - (CH ₂ ) _n S (O) _p or - (CH ₂ ) _n O-, which compounds hereinafter referred to as "compounds of the invention".

Medzi arylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ aryl, napríklad fenyl, naftyl a podobne. Medzi oxyarylové skupiny, ktoré možno spomenúť, patria skupiny C₆.₁₀ oxyaryl, napríklad oxyfenyl (fenoxy), oxynaftyl (naftoxy) a podobne. Ak sú substituované, arylové a aryloxy skupiny sú s výhodou substituované jedným až troma substituentmi.Aryl groups which may be mentioned include C ₆ groups. ₁₀ aryl, e.g., phenyl, naphthyl and the like. Oxyaryl groups which may be mentioned include C ₆ groups. ₁₀ oxyaryl, such as oxyphenyl (phenoxy), oxynaphthyl (naphthoxy) and the like. When substituted, the aryl and aryloxy groups are preferably substituted with one to three substituents.

Medzi skupiny Het¹, Het² a Het³, ktoré možno spomenúť, patria tie, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy (vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslík, dusík a/alebo síra) a v ktorých je celkový počet atómov v systéme kruhu medzi piatimi a dvanástimi. Skupiny Het (Het¹, Het² a Het³) môžu byť celkom/čiastočne aromatické svojím charakterom a môžu byť bicyklické. Heterocyklické skupiny, ktoré možno spomenúť, zahŕňajú morfolinyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, ftalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidinyl, pyridinyl, triazolyl, imidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, dioxanyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl, benzomorfolinyl, indolyl, pyrazolyl, pyrolyl, benzotiofenyl, tiofenyl, chromanyl, tiochromanyl, benzofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl a podobne. Medzi hodnoty Het¹, ktoré možno spomenúť, patrí tetrahydropyranyl, izoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl a tiofenyl. Medzi hodnoty Het², ktoré možno spomenúť, patrí chinolinyl, izochinolinyl, benzomorfolinyl, benzodioxanyl, piperazinyl, indolyl and pyrazolyl. Medzi hodnoty Het³, ktoré možno spomenúť, patrí imidazolyl. Substituenty na skupinách Het (Het¹, Het² a Het³) môžu byť, ak sa to hodí, umiestnené na ktoromkoľvek atóme v systéme kruhu vrátane heteroatómu. Bod pripojenia skupín Het (Het¹, Heť a Heť) môže byť cez ktorýkoľvek atóm v systéme kruhu vrátane (kde sa hodí) heteroatómu. Skupiny Het (Het¹, Het² a Het³) môžu tiež byť v N- alebo S-oxidovanej forme.Among the Het ¹ , Het ² and Het ³ groups which may be mentioned are those containing 1 to 4 heteroatoms (selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and / or sulfur) and in which the total number of atoms in the ring system is between five and twelve. The Het groups (Het ¹ , Het ² and Het ³ ) may be wholly / partially aromatic in nature and may be bicyclic. Heterocyclic groups which may be mentioned include morpholinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, cinolinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, purinyl, benzimidazolyl, pyrimindinyl, piperazinyl, pyrazinyl, piperidinyl, pyridinyl, triazolyl, imidazolyl, quinolinyl, benzoinodioxol, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, isoquinolinyl, benzodioxepanyl, benzomorpholinyl, indolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, benzothiophenyl, thiophenyl, chromanyl, thiochromanyl, benzofuranyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, furanyl and the like. Het ¹ values that may be mentioned include tetrahydropyranyl, isoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxepanyl and thiophenyl. Het ² values that may be mentioned include quinolinyl, isoquinolinyl, benzomorpholinyl, benzodioxanyl, piperazinyl, indolyl and pyrazolyl. Het ³ values that may be mentioned include imidazolyl. The substituents on the Het groups (Het ¹ , Het ^2, and Het ³ ) may, if appropriate, be located on any atom in the ring system including the heteroatom. The point of attachment of the Het groups (Het ¹ , Het ¹ and Het 1) can be through any atom in the ring system including (where appropriate) the heteroatom. The Het groups (Het ¹ , Het ² and Het ³ ) may also be in N- or S-oxidized form.

Farmaceutický prijateľné deriváty zahŕňajú soli a solváty. Medzi soli, ktoré možno spomenúť, patria kyselinové adičné soli. Medzi farmaceutický prijateľné deriváty patria aj Y alkylové kvartérne amóniové soli na bispidínových dusíkoch a N-oxidy, za predpokladu, že keď je prítomný N-oxid:Pharmaceutically acceptable derivatives include salts and solvates. Salts which may be mentioned include acid addition salts. Pharmaceutically acceptable derivatives also include the Y alkyl quaternary ammonium salts on bispidine nitrogen and N-oxides, provided that when the N-oxide is present:

(a) žiadna skupina Het (Het¹, Het², Het³) neobsahuje neoxidovaný atóm S; a/alebo (b) p nepredstavuje 0, keď B predstavuje -(CH₂)_nS(O)_p-.(a) no Het group (Het ¹ , Het ² , Het ³ ) contains an unoxidized S atom; and / or (b) p is not 0 when B is - (CH ₂ ) _n S (O) _p -.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky tautomérne formy a ich zmesi sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.The compounds of the invention may exhibit tautomerism. All tautomeric forms and mixtures thereof are included within the scope of the invention.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero asymetrických uhlíkových atómov a môžu preto vykazovať optickú a/alebo diastereoizoméríu. Diastereoizoméry možno rozdeliť konvenčnými technikami, napr. chromatografiou alebo trakčnou kryštalizáciou. Rôzne stereoizoméry možno izolovať separáciou racemickej alebo inej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napr. trakčnej kryštalizácie alebo HPLC. Alternatívne možno žiadané optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu alebo epimerizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad s homochirálnou kyselinou s následnou separáciou diastereomérnych esterov konvenčnými prostriedkami (napr. HPLC, chromatografia na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.The compounds of the invention may also contain one or more asymmetric carbon atoms and may therefore exhibit optical and / or diastereoisomerism. Diastereoisomers may be resolved by conventional techniques, e.g. chromatography or traction crystallization. The various stereoisomers may be isolated by separation of a racemic or other mixture of compounds using conventional techniques, e.g. traction crystallization or HPLC. Alternatively, the desired optical isomers may be prepared by reacting the appropriate optically active starting materials under conditions that do not cause racemization or epimerization, or derivatization, for example, with a homochiral acid followed by separation of the diastereomeric esters by conventional means (e.g. HPLC, silica chromatography). All stereoisomers are included within the scope of the invention.

Alkylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R¹, R², R^2b, R^2c, R^2d, R³, R⁴, R⁵,Alkyl groups that R ^1, R ^2, R ^2b, R ^2c, R ^2d, R ^3, R ^4, R ^5,

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶, ktoré môže zahŕňať R¹², a ktorými môžu byť substituované R³, R⁴, R⁷, R⁸ a R¹²; a alkoxylové skupiny, ktoré môže predstavovať R⁴, a ktorými môžu byť substituované R⁴, R⁷, R⁸ a R¹²; môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. troch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené a/alebo cyklické. Ďalej v prípade dostatočného počtu (t.j. štyroch) atómov uhlíka také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť aj čiastočne cyklické/acyklické. Také alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom.R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ , which may include R ¹² and which may be substituted with R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ and R ¹² ; and alkoxy groups which R ⁴ may represent and which may be substituted with R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ and R ¹² ; they may be linear or, in the case of a sufficient number (ie three) of the carbon atoms, may be branched and / or cyclic. Further, in the case of a sufficient number (ie four) carbon atoms, such alkyl and alkoxy groups may also be partially cyclic / acyclic. Such alkyl and alkoxy groups may also be saturated, or if sufficient (ie two) carbon atoms are present, they may be unsaturated and / or interrupted by oxygen.

Alkylénové skupiny, ktoré môžu predstavovať R³ a R⁴, R® a R⁹, R¹⁵ a R^15a, A, a B; a -(CHJn,-, -(CH2)n-, -(CH2)q- a -(CH2)r- reťazce, ktoré môžu zahŕňať A, B a R⁴ (ako sa hodí), môžu byť lineárne, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť rozvetvené. Také alkylénové skupiny a reťazce obsahujúce -(CH2)- môžu byť tiež nasýtené, alebo v prípade dostatočného počtu (t.j. dvoch) atómov uhlíka môžu byť nenasýtené a/alebo prerušené kyslíkom.Alkylene groups which may be R ³ and R ⁴ , R ⁸ and R ⁹ , R ¹⁵ and R ^15a , A, and B; and - (CH 3n, -, - (CH 2) n -, - (CH 2) q - and - (CH 2) r- chains, which may include A, B and R ⁴ (as appropriate), may be linear, or in Such alkylene groups and chains containing - (CH 2) - may also be saturated, or in the case of a sufficient number (ie two) carbon atoms they may be unsaturated and / or interrupted by oxygen.

Medzi halogénové skupiny, ktoré môže R⁵ predstavovať, a ktorými môže byť R⁴, R⁷, R⁸ a R¹² substituované, patrí fluór, chlór, bróm a jód.Halogen groups which R ^{5 may} represent and which may be substituted by R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ and R ¹² include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Aby sa predišlo pochybnostiam, každá skupina R¹⁰, R¹¹ a R^11a tu identifikovaná je nezávislá od ostatných skupín R¹⁰, R¹¹ a R^11a. Napríklad keď R⁴ aj R⁷ predstavujú aryl substituovaný -C(O)R¹⁰, dva jednotlivé substituenty -C(O)R¹⁰ sú navzájom nezávislé a nemusia byť nutne identické (hoci táto možnosť sa nevylučuje).For the avoidance of doubt, each of the groups R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^11a identified herein is independent of the other groups R ¹⁰ , R ¹¹ and R ^11a . For example, when both R ⁴ and R ⁷ represent aryl substituted -C (O) R ¹⁰ , the two individual substituents -C (O) R ¹⁰ are independent of each other and need not necessarily be identical (although this is not excluded).

Skratky sú uvedené na konci tejto špecifikácie.Abbreviations are given at the end of this specification.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádzajú zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, ale s ďalšími výhradami, že:According to a further aspect of the invention there are provided compounds of formula I as defined above, but with further reservations that:

(a) keď A predstavuje -N(R¹⁶)(CH₂)_r- alebo -O(CH₂)_r-, potom r nepredstavuje 0 alebo 1; a (b) keď R⁵ predstavuje -OH alebo -N(R¹³) R¹², potom B nepredstavuje -N(R¹⁷)C(O)O(CH2)n- ani -N(R¹⁷)(CH2)_n-.(a) when A is -N (R ¹⁶ ) (CH ₂ ) _r - or -O (CH ₂ ) _r - then r is not 0 or 1; and (b) when R ⁵ is -OH or -N (R ¹³ ) R ¹² , then B is not -N (R ¹⁷ ) C (O) O (CH 2) n - or -N (R ¹⁷ ) (CH 2) _n -.

Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:Preferred compounds of the invention include those wherein:

R¹ predstavuje H;R ¹ represents H;

R² predstavuje H;R ² is H;

R³ predstavujeR ³ represents

H;H;

C_b2 alkyl; alebo spolu s R⁴ predstavuje C₄.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými metylmi;C _{b 2} alkyl; or together with R ⁴ represents C ₄ . C ₅ alkylene optionally interrupted by O and / or optionally substituted with one or more methyl;

R⁴ predstavujeR ⁴ represents

H;H;

lineárny alebo rozvetvený a/alebo nasýtený alebo nenasýtený a/alebo cyklický, acyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický Ο,.θ alkyl (pričom tento alkyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými kyanoskupinami alebo halogénom a/alebo prerušený atómom O);linear or branched and / or saturated or unsaturated and / or cyclic, acyclic and / or partially cyclic / acyclic Ο, θ alkyl (which alkyl is optionally substituted by one or more cyano or halogen and / or interrupted by O);

Ο_ν6 alkoxy; _{C 1-6} alkoxy;

-(CH₂)_qS(O)₂R⁸, -(CH2)qC(O)OR⁸, -(CH2)qN(H)C(O)R⁸,- (CH ₂ ) _q S (O) ₂ R ⁸ , - (CH 2) q C (O) OR ⁸ , - (CH ₂ ) _q N (H) C (O) R ⁸ ,

-(CH₂)_qC(O)R⁸, (pričom v posledných štyroch skupinách q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický C_M alkyl alebo fenyl (pričom fenyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami kyano a/alebo C,.₃ alkyl));- (CH ₂ ) _q C (O) R ⁸ , (wherein in the last four groups q represents 0, 1 or 2 and R ⁸ represents linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or partially cyclic / acyclic C _1-4 alkyl, or phenyl (wherein phenyl is optionally substituted with one or more cyano and / or C _1-3 alkyl));

-(CH₂)_qC(O)N(R⁹)R⁸ (pričom v poslednej skupine q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ a R⁹ nezávisle predstavujú H, lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický C_M alkyl, alebo spolu predstavujú C_4Í alkylén);- (CH ₂ ) _q C (O) N (R ⁹ ) R ⁸ (wherein in the last group q represents 0, 1 or 2 and R ⁸ and R ⁹ independently represent H, linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or part cyclic / acyclic C _M alkyl, or together are C _{4 H} alkylene);

-(CH₂)q-fenyl, -(CH₂)_q-oxyfenyl alebo -(CH₂)_q-Het¹ (pričom v posledných troch skupinách q predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, časť -(CH2)q- je voliteľne substituovaná kyanoskupinou, a fenyl alebo Het¹ je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený alkyl, lineárny alebo rozvetvený Cw alkoxy a N(H)S(O)₂R^11a); alebo spolu s R³ predstavuje C₄.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými metylmi;- (CH ₂ ) q -phenyl, - (CH ₂ ) _q -oxyphenyl, or - (CH ₂ ) _q -Het ¹ (wherein in the last three groups q represents 0, 1, 2 or 3, part of - (CH 2) q - is optionally substituted with cyano, and phenyl or Het ¹ is optionally substituted with one or more substituents selected from cyano, nitro, linear or branched alkyl, linear or branched C 1-4 alkoxy and N (H) S (O) ₂ R ^11a ); or together with R ³ represents C ₄ . C ₅ alkylene optionally interrupted by O and / or optionally substituted with one or more methyl;

R⁵ predstavujeR ⁵ represents

H;H;

fluór;fluoro;

OR¹² (kde R¹² predstavuje H, fenyl (voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými metoxyskupinami) alebo C(O)N(H)R^15a (kde R^15a predstavuje lineárny alebo rozvetvený C_M alkyl));OR ¹² (wherein R ¹² is H, phenyl (optionally substituted with one or more methoxy) or C (O) N (H) R ^15a (wherein R ^15a is linear or branched C _1-4 alkyl));

-N(R¹³)(R¹²) (kde R¹² predstavuje H, C,.2 alkyl, -8(0),-0,.2 alkyl, -C(O)R¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje Cv2 alkyl), -C(O)OR¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje lineárny alebo rozvetvený C,.5 alkyl) alebo -C(O)N(R¹⁵)(R^15a) (kde R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo lineárny alebo rozvetvený 0,.3 alkyl alebo spolu predstavujú C₄.₅ alkylén, ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O) a R¹³ predstavuje H alebo C,.₂ alkyl); alebo spolu s R⁶ predstavuje =0 (najmä v prípade, kde R⁷ predstavuje alkyl alebo Het²);-N (R ¹³ ) (R ¹² ) (wherein R ¹² represents H, C 1-2 alkyl, -8 (O), -0,2 alkyl, -C (O) R ¹⁴ (wherein R ¹⁴ represents C 12 alkyl) ), -C (O) OR ¹⁴ (wherein R ¹⁴ represents linear or branched C 1-5 alkyl) or -C (O) N (R ¹⁵ ) (R ^15a ) (wherein R ¹⁵ and R ^15a independently represent H or linear branched or 0, .3 alkyl or together are a C _{4. 5} alkylene, which alkylene is optionally interrupted by O), and R ¹³ is H or C ₂ alkyl ,.); or together with R ⁶ represents = O (especially in the case where R ⁷ represents alkyl or Het ² );

R⁶ predstavuje H alebo 0,.₂ alkyl alebo spolu s R⁵ predstavuje =0 (najmä v prípade, kedy R⁷ predstavuje alkyl alebo Het²);R ⁶ is H or O; ₂ alkyl or together with R ⁵ represents = O (especially when R ⁷ represents alkyl or Het ² );

A predstavuje jednoduchú väzbu, lineárny alebo rozvetvený alkylén (ktorá skupina je tiež voliteľne prerušená atómom O), -N(H)(CH₂)_r- alebo -O(CH₂)_r(pričom v posledných dvoch skupinách je r 1 alebo 2);A represents a single bond, a straight or branched alkylene (which group is also optionally interrupted by O), N (H) (CH _{2) r} - or -O (CH _{2) r} (in which latter two groups r is 1 or 2 );

B predstavuje jednoduchú väzbu, C_1ut alkylén, -(CH₂)_nO-, -(CH₂)_nS(O)₂-, -(CH₂)_nN(H)- alebo -N(H)(CH₂)_n- (pričom v posledných štyroch prípadoch je n 0,1,2 alebo 3);B represents a single bond, C _1UT alkylene, - (CH _{2) n} -O-, - (CH _{2) n} S (O) ₂ -, - (CH _{2) n} N (H) - or -N (H) (CH ₂ ) _n - (with n 0,1,2 or 3 in the last four cases);

R⁷ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený skupinou OH);R ⁷ represents linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or partially cyclic / acyclic alkyl (optionally substituted and / or terminated with OH);

Het² (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, CV3 alkyl, fenyl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami), =0, C(O)R¹⁰ (kde R¹⁰ je lineárny alebo rozvetvený 0,.3 alkyl) alebo S(O)₂R¹⁹ (kde R¹⁹ je O1.2 alkyl)); alebo fenyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený C_V3 alkyl, lineárny alebo rozvetvený C_v3 alkoxy, fluór, chlór, C(O)N(H)R²² (kde R²² predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický CM alkyl, pričom posledná skupina je voliteľne ukončená kyanoskupinou), N(H)S(O)2R¹⁸ (kde R¹⁸ predstavuje CV2 alkyl) alebo Het³);Het ² (optionally substituted with one or more substituents selected from cyano, CV 3 alkyl, phenyl (the latter being optionally substituted with one or more cyano)) = 0, C (O) R ¹⁰ (wherein R ¹⁰ is linear or branched 0 1-3 alkyl) or S (O) ₂ R ¹⁹ (wherein R ¹⁹ is O _1-2 alkyl)); or phenyl (optionally substituted with one or more substituents selected from: cyano, nitro, linear or branched C _3-6 alkyl, linear or branched C _1-3 alkoxy, fluoro, chloro, C (O) N (H) R ²² (wherein R ²² represents linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or partially cyclic / acyclic C 1-4 alkyl, the latter being optionally terminated by cyano), N (H) S (O) 2 R ¹⁸ (where R ¹⁸ represents C 2 alkyl) or Het ³ ) ;

R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavuje H.R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are both H.

Medzi výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria tie, v ktorých:More preferred compounds of the invention include those wherein:

R³ predstavuje H;R ³ represents H;

R⁵ predstavuje H, OH alebo-N(H)C(O)N(R¹⁵)(R^15a);R ⁵ represents H, OH or -N (H) C (O) N (R ¹⁵ ) (R ^15a );

R⁶ predstavuje H;R ⁶ represents H;

A predstavuje -CH₂- alebo -(CH₂)₂-;A is -CH ₂ - or - (CH ₂ ) ₂ -;

B predstavuje jednoduchú väzbu, -CH₂N(H)- alebo -CH₂O- (kde - aby sa predišlo pochybnostiam - časť -CH₂- je naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶);B represents a single bond, -CH ₂ N (H) - or -CH ₂ O- (wherein - for the avoidance of doubt - the -CH ₂ moiety is attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ );

R⁷ predstavuje fenyl (substituovaný kyanoskupinou (s výhodou v polohe 4 voči B) a jedným alebo viacerými voliteľnými substituentmi C(O)N(H)R²²).R ⁷ is phenyl (substituted with cyano (preferably in the 4-position with respect to B) and one or more optional C (O) N (H) R ²² substituents).

Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú zlúčeniny z nižšie uvedených príkladov.Preferred compounds of the invention include those of the Examples below.

Prípravapreparation

Vynález tiež uvádza postup na výrobu zlúčenín vzorca I, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:The invention also provides a process for the preparation of compounds of formula I which comprises the following steps:

(a) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ je H, reakcia zlúčeniny vzorca II,(a) for compounds of formula I wherein R ³ is H, the reaction of a compound of formula II,

R⁶ kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca III,R ⁶ wherein R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above, with a compound of formula III,

R⁴-N=C=O (III) kde R⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri 0 °C až teplote refluxu za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu), alebo prostredníctvom syntézy v tuhej fáze za podmienok známych odborníkom v danej oblasti;R ⁴ -N = C = O (III) wherein R ⁴ is as defined above, for example at 0 ° C to reflux temperature in the presence of a suitable organic solvent (e.g. dichloromethane), or via solid phase synthesis under conditions known to those skilled in the art; area;

(b) reakcia zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom s derivátom kyseliny uhličitej vzorca IV, (R³)(R⁴)NC(O)-L¹ (IV) kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad halogén, imidazol alebo R²³O- (kde R²³ predstavuje napríklad alkyl, aryl alebo C_b3 alkylaryl, ktoré skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi alebo nitroskupinami) a R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote až teplote refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, THF, acetonitrilu, toluénu alebo ich zmesí);(b) reacting a compound of formula II as defined above with a carbonic acid derivative of formula IV, (R ³ ) (R ⁴ ) NC (O) -L ¹ (IV) wherein L ¹ represents a leaving group, for example halogen, imidazole or R ²³ O- (wherein R ²³ represents, for example, alkyl, aryl or C _3-6 alkylaryl, which groups are optionally substituted by one or more halogens or nitro groups) and R ³ and R ⁴ are as defined above, e.g. at room temperature to reflux temperature in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine or potassium carbonate) and a suitable organic solvent (e.g. dichloromethane, THF, acetonitrile, toluene or mixtures thereof);

(V) kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A, B a Ľ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VA, (R³)(R⁴)NH (VA) kde R³ a R⁴ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote miestnosti až teplote refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, THF, acetonitrilu, toluénu alebo ich zmesí), alebo syntézou v tuhej fáze za podmienok známych odborníkom v danej oblasti;(V) wherein R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A, B and L are as defined above, with a compound of the formula VA, (R ³ ) (R ⁴ ) NH (VA) wherein R ³ and R ⁴ are as defined above, for example at room temperature to reflux temperature in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine or potassium carbonate) and a suitable organic solvent (e.g. (dichloromethane, THF, acetonitrile, toluene or mixtures thereof), or by solid phase synthesis under conditions known to those skilled in the art;

(d) pre zlúčeniny vzorca I, kde A predstavuje CH₂ a R⁵ predstavuje -OH alebo -N(H)R¹², kde R¹² má vyššie uvedený význam, reakcia zlúčeniny vzorca VI,(d) for compounds of formula I wherein A is CH ₂ and R ⁵ is -OH or -N (H) R ¹² , wherein R ¹² is as defined above, the reaction of a compound of formula VI,

N (VI) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VII,N (VI) wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are as defined above, with a compound of formula VII,

(VII) kde X predstavuje O alebo N (R¹²) a R⁶, R⁷, R¹² a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. 60 °C až po reflux) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu (napr. IPA), acetonitrilu alebo zmesi nižšieho alkylalkoholu a vody);(VII) wherein X represents O or N (R ¹² ) and R ⁶ , R ⁷ , R ¹² and B are as defined above, for example at elevated temperature (e.g. 60 ° C to reflux) in the presence of a suitable solvent (e.g. a lower alkyl alcohol (e.g., IPA), acetonitrile or a mixture of a lower alkyl alcohol and water);

(e) reakcia zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca VIII, ^R\ Á—^A—^L2 (e) reacting a compound of formula VI as defined above with a compound of formula VIII, ^R 1 ^-A - ^{L 2}

R⁶ (vili) kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu (napr. mezylát, tozylát alebo halogén) a R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. medzi 35 °C a teplotou refluxu) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. ačetonitrilu alebo DMSO);R ⁶ (VII) wherein L ² represents a leaving group (e.g., mesylate, tosylate or halogen) and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , A and B are as defined above, e.g. at elevated temperature (e.g. between 35 ° C and reflux temperature) in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine or K ₂ CO ₃ ) and a suitable organic solvent (e.g. acetonitrile or DMSO);

(f) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje H alebo OH a R⁶ predstavuje H, redukcia zlúčeniny vzorca IX, (IX)(f) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents H or OH and R ⁶ represents H, reduction of the compound of formula IX, (IX)

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného redukčného činidla a za vhodných reakčných podmienok; napríklad pri príprave zlúčenín vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, možno redukciu uskutočniť za miernych reakčných podmienok za prítomnosti napr. bórhydridu sodného a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF); a pri príprave zlúčenín vzorca I, kde R⁵ predstavuje H, možno redukciu uskutočniť aktiváciou relevantnej skupiny C=O pomocou vhodného činidla (napríklad tozylhydrazínu) za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho (napr. C, J alkylalkoholu);wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above, in the presence of a suitable reducing agent and with suitable reaction conditions; for example, in the preparation of compounds of formula I wherein R ⁵ is -OH, the reduction may be carried out under mild reaction conditions in the presence of e.g. sodium borohydride and a suitable organic solvent (e.g. THF); and in the preparation of compounds of formula I wherein R ⁵ is H, the reduction may be accomplished by activating the relevant C = O group with a suitable reagent (e.g. tosylhydrazine) in the presence of a suitable reducing agent (e.g. sodium borohydride or sodium cyanoborohydride) and a suitable organic solvent (e.g. lower (e.g., C, J alkyl alcohol);

(g) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ aj R² predstavujú H, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca X,(g) for compounds of formula I wherein both R ¹ and R ² are H, reduction of the corresponding compound of formula X,

kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, a kde skupina 0=0 v hlave mostíka môže byť aktivovaná použitím vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. bórhydridu sodného alebo kyanobórhydridu sodného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkylalkoholu), alebo za štandardných Wolff-Kischnerových podmienok známym odborníkom v danej oblasti; keď je skupina C=0 aktivovaná, krok aktivácie možno uskutočniť medzi teplotou miestnosti a refluxu za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. nižšieho alkoholu, napríklad metanolu, etanolu alebo IPA), po čom možno do reakčnej zmesi pridať redukčné činidlo a redukciu uskutočniť pri 60 °C až teplotou refluxu, s výhodou za prítomnosti vhodnej organickej kyseliny (napr. kyseliny octovej);wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above, and wherein the group 0 = 0 in the head the bridge may be activated using a suitable reagent, for example tosylhydrazine, in the presence of a suitable reducing agent (e.g. sodium borohydride or sodium cyanoborohydride) and a suitable organic solvent (e.g. lower alkyl alcohol), or under standard Wolff-Kischner conditions known to those skilled in the art; when the C = O group is activated, the activation step can be performed between room temperature and reflux in the presence of a suitable organic solvent (e.g., a lower alcohol such as methanol, ethanol or IPA), after which a reducing agent can be added to the reaction mixture and ° C to reflux temperature, preferably in the presence of a suitable organic acid (e.g. acetic acid);

(h) pre zlúčeniny vzorca I, kde R¹ a R² spolu predstavujú -O(CH₂)₂O-, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca X s vyššie uvedeným významom s etán-1,2diolom za vhodných reakčných podmienok, napríklad refluxom za prítomnosti pTSA a vhodného organického rozpúšťadla (napr. toluén);(h) for compounds of formula I wherein R ¹ and R ² together represent -O (CH ₂ ) ₂ O-, reacting the corresponding compound of formula X as defined above with ethane-1,2-diol under suitable reaction conditions, for example reflux in the presence of pTSA and a suitable organic solvent (e.g. toluene);

(i) pre zlúčeniny vzorca I, kde B predstavuje -(CH₂)_nO-, reakcia zlúčeniny vzorca XI,(i) for compounds of formula I wherein B is - (CH ₂ ) _n O-, the reaction of a compound of formula XI,

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a n majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIA,wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and n are as defined above, with a compound of formula XIA,

R⁷OH (XIA) kde R⁷ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok Mitsunobuho typu, napr. medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu za prítomnosti terciárneho fosílnu (napr. tributylfosfínu alebo trifenylfosfínu), azodikarboxylátového derivátu (napr. dietylazodikarboxylátu alebo 1,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu alebo toluénu);R ⁷ OH (XIA) wherein R ⁷ is as defined above, for example under Mitsunobu type conditions, e.g. between ambient temperature (e.g. 25 ° C) and reflux temperature in the presence of a tertiary fossil (e.g. tributylphosphine or triphenylphosphine), an azodicarboxylate derivative (e.g. diethylazodicarboxylate or 1,1'- (azodicarbonyl) dipiperidine) and a suitable organic solvent (e.g. dichloromethane or toluene);

(j) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidácia príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. kyseliny m-chlórperbenzoovej), napríklad pri 0 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DOM);(j) for compounds of formula I which are N-oxide derivatives of bispidine nitrogen, oxidation of the corresponding bispidine nitrogen of the corresponding compound of formula I in the presence of a suitable oxidizing agent (e.g. m-chloroperbenzoic acid), for example at 0 ° C in the presence of a suitable organic solvent ( e.g. DOM);

(k) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,(k) for compounds of formula I which are alkyl quaternary ammonium salts in which the alkyl group is attached to bispidine nitrogen, reacting the corresponding compound of formula I on bispidine nitrogen with a compound of formula XII,

R^bL³ (XII) kde R^b predstavuje CM alkyl a L³ je odchádzajúca skupina, napríklad halogén, alkánsulfonát alebo arylsulfonát, napríklad pri teplote miestnosti za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DMF) s nasledujúcim vyčistením (napr. pomocou HPLC) za prítomnosti vhodného zdroja kontraiónov (napr. NH4OAc);R ^b L ³ (XII) wherein R ^b represents C 1-4 alkyl and L ³ is a leaving group, for example halogen, alkanesulfonate or arylsulfonate, for example at room temperature in the presence of a suitable organic solvent (e.g. DMF) followed by purification (e.g. by HPLC) in the presence of a suitable counterion source (e.g. NH 4OAc);

(l) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ aj R⁶ predstavujú H, A predstavuje alkylén a B predstavuje -N(R¹⁷)(CH₂)_n*. reakcia zlúčeniny vzorca XIII,(1) for compounds of formula I wherein both R ⁵ and R ⁶ are H, A is alkylene and B is -N (R ¹⁷ ) (CH ₂ ) _n *. reaction of a compound of formula XIII,

kde A^a predstavuje C,^ alkylén a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R¹⁷ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIV,wherein A ^a represents C 1-6 alkylene and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ and R ¹⁷ are as defined above, with a compound of formula XIV .

R⁷-(CH₂)_n-L² (XIV) kde R⁷, n a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad pri 40 °C za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetónitrilu);R ⁷ - (CH ₂ ) _n -L ² (XIV) wherein R ⁷ , on L ² are as defined above, for example at 40 ° C in the presence of a suitable organic solvent (e.g. acetonitrile);

(m) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -NH₂, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca XV,(m) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -NH ₂ , reduction of the corresponding compound of formula XV,

kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad hydrogenáciou za vhodného tlaku za prítomnosti vhodného katalyzátora (napr. paládia na uhlíku) a vhodného rozpúšťadla (napr. zmesi vody a etanolu);wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above, for example by hydrogenation at a suitable pressure in the presence of a suitable catalyst (e.g., palladium on carbon) and a suitable solvent (e.g., a mixture of water and ethanol);

(n) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)NH(R¹⁵), reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVI,(n) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -N (R ¹³ ) C (O) NH (R ¹⁵ ), reacting the corresponding compound of formula I where R ⁵ is -N (R ¹³ ) H with a compound of formula XVI .

R¹⁵N=C=O (XVI) kde R¹⁵ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. benzénu);R ¹⁵ N = C = O (XVI) wherein R ¹⁵ is as defined above, for example at ambient temperature (e.g. 25 ° C) in the presence of a suitable solvent (e.g. benzene);

(o) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)R¹⁴, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVII,(o) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -N (R ¹³ ) C (O) R ¹⁴ , reacting the corresponding compound of formula I where R ⁵ is -N (R ¹³ ) H with a compound of formula XVII,

R¹⁴C(O)R^X (XVII) kde R^x predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu, napríklad C_w alkoxy, halogén (napr. Cl, Br) alebo p-nitrofenyl, a R¹⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia až teplote refluxu za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu alebo acetonitrilu) a voliteľne za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného);R ¹⁴ C (O) ^X (XVII) wherein R ^x represents a suitable leaving group, such as C _w alkoxy, halo (e.g. Cl, Br) or p -nitrophenyl and ^R14 is as defined, for example at room temperature to a reflux temperature in the presence of a suitable solvent (e.g. dichloromethane or acetonitrile) and optionally in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine or potassium carbonate);

(p) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -N(H)R¹², kde R¹² má vyššie uvedený význam s tým, že nepredstavuje H, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -NH₂, so zlúčeninou vzorca XVIII,(p) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -N (H) R ¹² , wherein R ¹² is as defined above, other than H, the reaction of the corresponding compound of formula I wherein R ⁵ is -NH ₂ , so a compound of formula XVIII,

R^12aL¹ (XVIII) kde R^12a predstavuje R¹² s vyššie uvedeným významom, ale kde nepredstavuje H a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom z danej oblasti;R ^12a L ¹ (XVIII) wherein R ^12a represents R ¹² as hereinbefore defined, but where it is not H and L ¹ is as defined above, for example under conditions generally known to those skilled in the art;

(q) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca XIX,(q) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents -OR ¹² , wherein R ¹² represents alkyl or optionally substituted aryl, reacting a corresponding compound of formula I wherein R ⁵ represents -OH with a compound of formula XIX,

R^12aOH (XIX) kde R^12a predstavuje C,.₆ alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok reakcie Mitsunobuho typu (t.j. za prítomnosti napr. trifenylfosfínu, azodikarboxylátového derivátu (napr. 1,ľ-(azodikarbonyl)dipiperidínu) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu));R ^12a OH (XIX) wherein R ^12a represents C 1-6 alkyl; ₆ alkyl or optionally substituted aryl, for example at between ambient (e.g. 25 C) and reflux temperature, under Mitsunobu-type conditions (i.e. in the presence of e.g. triphenylphosphine, an azodicarboxylate derivative (e.g. 1, L (azodicarbonyl) dipiperidine) and a suitable organic solvent (e.g., dichloromethane));

(r) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakcia zlúčeniny vzorca XX,(r) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents -OR ¹² , wherein R ¹² represents alkyl or optionally substituted aryl, the reaction of a compound of formula XX,

kde L², R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XIX s vyššie uvedeným významom, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu, za podmienok typu Williamsonovej reakcie (t.j. za prítomnosti vhodnej bázy (napr. KOH alebo NaH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. dimetylsulfoxidu alebo DMF));wherein L ² , R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above, with the compound of formula XIX as defined above, for example between ambient temperature (e.g. 25 ° C) and reflux temperature, under Williamson reaction conditions (ie in the presence of a suitable base (e.g. KOH or NaH) and a suitable organic solvent (e.g. dimethylsulfoxide or DMF) ));

(s) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OR¹² a R¹² predstavuje C(O)R¹⁴ a R¹⁴ má vyššie uvedený význam, reakcia príslušnej zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, kde R⁵ predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XXI,(s) for compounds of formula I wherein R ⁵ is OR ¹² and R ¹² is C (O) R ¹⁴ and R ¹⁴ is as defined above, reacting an appropriate compound of formula I as defined above wherein R ⁵ is OH with a compound formula XXI,

R¹⁴CO₂H (XXI) kde R¹⁴ má vyššie uvedený význam, napríklad pri teplote prostredia (napr. 25 °C) za prítomnosti vhodného spájacieho činidla (napr. 1 -(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidu), vhodného katalyzátora (napr. 4-dimetylaminopyridínu) a voči reakcii inertného organického rozpúšťadla (napr. THF);R ¹⁴ CO ₂ H (XXI) wherein R ¹⁴ is as defined above, for example at ambient temperature (e.g. 25 ° C) in the presence of a suitable coupling agent (e.g. 1- (3-dimethylaminopropyl) 3-ethylcarbodiimide), a suitable catalyst ( e.g. 4-dimethylaminopyridine) and to react with an inert organic solvent (e.g. THF);

(t) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje halogén, substitúcia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, pomocou vhodného halogenačného činidla (napr. pre zlúčeniny, kde R⁵ predstavuje fluór, reakcia s dietylaminosulfurtrifluoridom);(t) for compounds of formula I wherein R ⁵ is halogen, substitution of the corresponding compound of formula I where R ⁵ is -OH with a suitable halogenating agent (e.g., for compounds where R ⁵ is fluorine, reaction with diethylaminosulfurtrifluoride);

(u) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ podľa vhodnosti predstavujú alkylové skupiny (napr. alebo C_V12 alkyl), alkylácia príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ (ako sa hodí) predstavujú H, za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti;(u) for compounds of formula I wherein ^R3 and / or ^R4, as appropriate represent alkyl groups (e. c _V12 alkyl), alkylating a corresponding compound of formula I, wherein R ³ and / or R ⁴ (as appropriate) represent H, under conditions generally known to those skilled in the art;

(v) konverzia jednej skupiny R⁴ na inú (napr. konverzia -(CH2)qC(O)OR⁸ na -(CH2)_qC(O)N(R⁹)R⁸, kde R⁸, R⁹ a q majú vyššie uvedený význam) použitím techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti; alebo (w) pre zlúčeniny vzorca I, kde jedno z R¹ a R² predstavuje H a druhé predstavuje -OH, redukcia príslušnej zlúčeniny vzorca X s vyššie uvedeným významom za prítomnosti mierneho redukovadla, napr. bórhydridu sodného, a vhodného organického rozpúšťadla (napríklad nižšieho alkoholu, napríklad metanolu alebo etanolu);(v) converting one R ⁴ group to another (e.g., converting - (CH 2) q C (O) OR ⁸ to - (CH 2) _q C (O) N (R ⁹ ) R ⁸ , wherein R ⁸ , R ^{9 and} q have as defined above) using techniques generally known to those skilled in the art; or (w) for compounds of formula I wherein one of R ¹ and R ² is H and the other is -OH, reducing the corresponding compound of formula X as defined above in the presence of a mild reducing agent, e.g. sodium borohydride, and a suitable organic solvent (e.g., a lower alcohol such as methanol or ethanol);

(x) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R² a R³ predstavuje -NH₂ a druhé predstavuje H, redukcia zlúčeniny vzorca XXIA,(x) for compounds of formula I wherein one of R ² and R ³ is -NH ₂ and the other is H, a reduction of the compound of formula XXIA,

(XXIA) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶,· A a B majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. LiAIH₄), napríklad za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti;(XXIA) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above, in the presence of a suitable reducing agent agents (e.g., LiAlH ₄ ), for example, under conditions generally known to those skilled in the art;

(y) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R¹ a R² alebo obe predstavujú -N(R^2c)R^2d, kde jedno z R^2c a R^2d alebo obe predstavujú Ο_1Έ alkyl, alkylácia príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a/alebo R² predstavuje -N(R^2c)R^2d (ako sa hodí), kde R^2c a/alebo R^2d (ako sa hodí) predstavuje H, použitím zlúčeniny vzorca XXIB,(y) for compounds of formula I wherein one of R ¹ and R ^2, or both, is -N (R ^2c ) R ^2d , wherein one of R ^2c and R ^2d, or both, is Ο _1Έ alkyl, alkylation of the corresponding compound of formula I, wherein R ¹ and / or R ² is -N (R ^2c ) R ^2d (as appropriate), wherein R ^2c and / or R ^2d (as appropriate) represents H, using a compound of formula XXIB,

R^2eL¹ (XXIB) kde R^2e predstavuje C_b6 alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam, napríklad za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti; alebo (z) konverzia jedného substituenta na R⁷ na iný pomocou techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti.R ^{2 e} L ¹ (XXIb) wherein R ^{2 e} is C _b6 alkyl and L ¹ is as hereinbefore defined, for example under conditions that are well known to those skilled in the art; or (z) converting one substituent to R ⁷ to another using techniques generally known to those skilled in the art.

Zlúčeniny vzorca II možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII, (XXII)Compounds of formula II may be prepared by reacting a compound of formula XXII, (XXII)

kde R¹, R², R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VIII s vyššie uvedeným významom, napríklad ako je uvedené vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (e)), alebo v prípade zlúčenín vzorca II, kde A predstavuje CH₂ a R⁵ predstavuje OH alebo N(H)R^1Z, so zlúčeninou vzorca VII s vyššie uvedeným významom, napríklad ako je uvedené vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (d)).wherein R ¹ , R ² , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are as defined above, with a compound of formula VIII as defined above, for example as described above for the synthesis of compounds of formula I (step of process (e)) or, in the case of compounds of formula II, wherein A is CH ₂ and R ⁵ is OH or N (H) R ^1Z , with a compound of formula VII as defined above, for example as described above for the synthesis of compounds of formula I (process step (d)).

Zlúčeniny vzorca II, v ktorom R¹ aj R² predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XIII,Compounds of formula II in which both R ¹ and R ² are H may be prepared by reduction of a compound of formula XIII,

O (XXIII)O (XXIII)

kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, AaB majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=O môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (g)).wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined above and wherein the C = O group can be activated with a suitable reagent, for example tosylhydrazine, e.g. as described above for the synthesis of compounds of Formula I (process step (g)).

Zlúčeniny vzorca IV možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VA s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXIV,Compounds of formula IV may be prepared by reacting a compound of formula VA as defined above with a compound of formula XXIV,

L¹-C(O)-L¹ (XXIV) kde L¹ má vyššie uvedený význam a kde dve skupiny L¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne, napríklad pri 0 °C až teplote refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. trietylamínu alebo uhličitanu draselného) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. toluénu alebo dichlórmetánu).L ¹ -C (O) -L ¹ (XXIV) wherein L ¹ is as defined above and wherein the two L ¹ groups may be the same or different, for example at 0 ° C to reflux temperature in the presence of a suitable base (e.g. triethylamine or carbonate) potassium) and a suitable organic solvent (e.g. toluene or dichloromethane).

Zlúčeniny vzorca V možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXIV s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca IV.Compounds of formula V may be prepared by reacting a compound of formula II as hereinbefore defined with a compound of formula XXIV as hereinbefore defined, for example as described above for the synthesis of compounds of formula IV.

Zlúčeniny vzorca VI možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca III s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca I (krok postupu (a)), alebo so zlúčeninou vzorca IV s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (b)).Compounds of formula VI may be prepared by reacting a compound of formula XXII as defined above, with a compound of formula III as defined above, for example as described above for the synthesis of compounds of formula I (process step (a)), or with a compound of formula IV above. as described above for the synthesis of compounds of formula I (process step (b)).

Zlúčeniny vzorca VI možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXII s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXIV s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pri syntéze zlúčenín vzorca IV s nasledujúcou reakciou vzniknutého intermediátu so zlúčeninou vzorca VA s vyššie uvedeným významom, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre syntézu zlúčenín vzorca I (krok postupu (c)).Compounds of formula VI may alternatively be prepared by reacting a compound of formula XXII as hereinbefore defined with a compound of formula XXIV as hereinbefore defined, for example as described above in the synthesis of compounds of formula IV followed by reacting the resulting intermediate with a compound of formula VA as above, for example as described above for the synthesis of compounds of Formula I (process step (c)).

Zlúčeniny vzorca VI, kde R¹ a R² predstavujú H, možno alternatívne pripraviť redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca XXV,Compounds of formula VI wherein R ¹ and R ² are H may alternatively be prepared by reduction of the corresponding compound of formula XXV,

OABOUT

N (XXV) kde R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú vyššie uvedený význam a kde skupina C=0 môže byť aktivovaná pomocou vhodného činidla, napríklad tozylhydrazínu, napríklad tak, ako je opísané vyššie pre zlúčeniny vzorca I (krok postupu (g)).N (XXV) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are as defined above and wherein the C = O group may be activated with a suitable reagent, for example tosylhydrazine, e.g. as described above for compounds of Formula I (process step (g)).

Zlúčeniny vzorca VI, kde jedno alebo viacero z R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/alebo R⁴⁶ predstavuje 0,.3 alkyl, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI, kde R⁴¹, R⁴², R⁴⁵ a/alebo R⁴⁶ (ako sa hodí) predstavujú H, s vhodným alkylačným činidlom (napr. dimetylsulfátom), napríklad za prítomnosti vhodnej silnej bázy (napr. s-BuLi), Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyléndiamínu a rozpúšťadla inertného voči reakcii (napr. THF).Compounds of formula VI wherein one or more of R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴⁵ and / or R ⁴⁶ is 0-3 alkyl may be prepared by reacting a compound of formula VI wherein R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴⁵ and / or R ⁴⁶ as appropriate, represent H, with a suitable alkylating agent (e.g. dimethyl sulfate), for example in the presence of a suitable strong base (e.g. s-BuLi),,, Ν, Ν ', ,'-tetramethylethylenediamine and a reaction inert solvent (e.g. THF).

Zlúčeniny vzorca VII možno pripraviť technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti. Napríklad zlúčeniny vzorca VII, kde:Compounds of formula VII may be prepared by techniques known to those skilled in the art. For example, compounds of formula VII wherein:

(1) B predstavuje -CH_ZO- a X predstavuje O, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIA s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXVI,(1) B represents _-CH-O-, and X is O may be prepared by reaction of a compound of formula XIA, as hereinbefore defined, with a compound of formula XXVI,

kde R⁸ a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad za zvýšenej teploty (napr. medzi 60 °C a teplotou refluxu) za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K₂CO₃ alebo NaOH) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu alebo zmesi toluénu a vody), alebo ako je inak opísané v doterajšom stave techniky;wherein R ⁸ and L ² are as defined above, for example at elevated temperature (e.g. between 60 ° C and reflux temperature) in the presence of a suitable base (e.g. K ₂ CO ₃ or NaOH) and a suitable organic solvent (e.g. acetonitrile or mixture) toluene and water), or as otherwise described in the prior art;

(2) R⁸ predstavuje H a X predstavuje O, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXVII,(2) R ⁸ represents H and X represents O, may be prepared by reduction of a compound of formula XXVII,

RR

(XXVII) kde R⁷ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad pri -15 °C až laboratórnou teplotou za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. NaBHJ a vhodného organického rozpúšťadla (napr. THF) s nasledujúcou internou vytesňovacou reakciou získaného intermediátu, napríklad pri laboratórnej teplote za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K₂CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu);(XXVII) wherein R ⁷ and B are as defined above, for example at -15 ° C to room temperature in the presence of a suitable reducing agent (e.g. NaBH 4 and a suitable organic solvent (e.g. THF) followed by an internal displacement reaction of the obtained intermediate, e.g. room temperature in the presence of a suitable base (e.g. K ₂ CO ₃ ) and a suitable organic solvent (e.g. acetonitrile);

(3) B predstavuje C_M alkylén, -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH₂)_nS(O)₂- alebo -(CH_z)_nO- (pričom v posledných troch skupinách n predstavuje 1,2,3 alebo 4) alebo -(CH₂)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- a X predstavuje O, možno pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca XXVIII, (XXVIII) v ktorom B^a predstavuje jednoduchú väzbu, .C^ alkylén, -(CH2)n1N(R¹⁷)-, -(CHJ^SÍO)^ alebo -(CH2)_n.,O- (pričom v posledných troch skupinách n predstavuje 1, 2, 3 alebo 4) alebo -(CH^CÍHXOHXCH;,),,- (pričom v poslednej skupine n má vyššie uvedený význam) a vo všetkých prípadoch R¹⁷ a m majú vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného oxidačného činidla (napr. mCPBA), napríklad refluxom za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. DCM); alebo (4) B predstavuje -(CH₂)_nO- a X predstavuje N (R¹²) a R¹² predstavuje -S(O)₂-C_M-alkyl alebo -C(O)OR¹⁴, možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca XXVIIIA,(3) B is C _M alkylene, - (CH _{2) n} N (R ¹⁷⁾ -, - (CH _{2) n} S (O) ₂ - or - (CH _{z) n} O- (in which latter three groups n represents 1,2,3 or 4) or - (CH ₂ ) _m C (H) (OH) (CH ₂ ) _n - and X represents O, may be prepared by oxidation of a compound of formula XXVIII, (XXVIII) in which B ^a represents a simple a bond, C 1-4 alkylene, - (CH 2) n 1 N (R ¹⁷ ) -, - (CH 3 R 4 SiO) 4, or - (CH 2) _n -, O- (wherein in the last three groups n represents 1, 2, 3 or 4 ) or - (CH 2 CH 2 CH 2 OHXCH 2,), - (wherein n is as defined above in the last group) and in all cases R ¹⁷ and m is as defined above, in the presence of a suitable oxidizing agent (e.g. mCPBA), e.g. in the presence of a suitable organic solvent (e.g. DCM); or (4) B is - (CH ₂ ) _n O- and X is N (R ¹² ) and R ¹² is -S (O) ₂ -C _1-4 alkyl or -C (O) OR ¹⁴ , may be prepared by cyclization of a compound formula XXVIIIA,

(XXVIII A) kde R^12a predstavuje -S(O)₂-C_M-alkyl alebo -C(O)OR¹⁴ a n, R⁶, R⁷, R¹⁴ a L² majú vyššie uvedený význam, napríklad pri 0 °C až teplotou refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. hydroxidu sodného), vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu, vody alebo ich zmesi) a v prípade potreby katalyzátora fázového prenosu (napríklad tetrabutylamónium hydrogensulfátu).(XXVIII A) wherein R ^12a represents -S (O) ₂ -C _1-4 -alkyl or -C (O) OR ¹⁴ an, R ⁶ , R ⁷ , R ¹⁴ and L ² are as defined above, for example at 0 ° C to reflux temperature in the presence of a suitable base (e.g. sodium hydroxide), a suitable solvent (e.g. dichloromethane, water or a mixture thereof) and, if desired, a phase transfer catalyst (e.g. tetrabutylammonium hydrogen sulfate).

Zlúčeniny vzorca VIII možno pripraviť štandardnými technikami. Napríklad zlúčeniny vzorca VIII, kde:Compounds of formula VIII may be prepared by standard techniques. For example, compounds of formula VIII wherein:

(1) B predstavuje -(CH₂)_nO-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca XIA s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXIX,(1) B represents - (CH ₂ ) _n O -, may be prepared by coupling a compound of formula XIA as defined above with a compound of formula XXIX,

Ľ-(CH₂)_n-C(R⁵)(R⁶)-A-L² (XXIX) kde L⁴ predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu (napr. halogén) a n, R⁵, R⁶, A a L² majú vyššie uvedený význam; alebo (2) B predstavuje -C(O)N(R¹⁷)-, možno pripraviť spojením zlúčeniny vzorca XXX,L 1 - (CH ₂ ) _n -C (R ⁵ ) (R ⁶ ) -AL ² (XXIX) wherein L ⁴ represents a suitable leaving group (e.g., halogen) and n, R ⁵ , R ⁶ , A and L ² have the foregoing meaning; or (2) B represents -C (O) N (R ¹⁷ ) -, may be prepared by coupling a compound of formula XXX,

R⁷N(H)R¹⁷ (XXX) kde R⁷ a R¹⁷ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XXXI,R ⁷ N (H) R ¹⁷ (XXX) wherein R ⁷ and R ¹⁷ are as defined above, with a compound of formula XXXI,

L⁴-C(O)-C(R⁵)(R⁶)-A-L² (XXXI) kde L⁴, R⁵, R⁶, A a L² majú vyššie uvedený význam;L ⁴ -C (O) -C (R ⁵ ) (R ⁶ ) -AL ² (XXXI) wherein L ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , A and L ² are as defined above;

v oboch prípadoch za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.in both cases, under conditions known to those skilled in the art.

Zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom A predstavuje C₂-alkylén a R⁵ predstavuje OR¹², kde R¹² predstavuje C,^ alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, možno alternatívne pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIX s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXXIA,Compounds of formula VIII wherein A is C ₂ -alkylene and R ⁵ is OR ¹² wherein R ¹² is C 1-6 alkyl or optionally substituted aryl may alternatively be prepared by reacting a compound of formula XIX as defined above with a compound of formula XXXIA,

kde R^y predstavuje CM alkyl alebo aryl (pričom tieto dve skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi alkylu alebo halogénu) a R⁶, R⁷ a B majú vyššie uvedený význam, napríklad medzi teplotou prostredia (napr. 25 °C) a teplotou refluxu za prítomnosti vhodnej bázy (napr. K2CO₃) a vhodného organického rozpúšťadla (napr. acetonitrilu), s nasledujúcou konverziou esterickej funkcie na skupinu L² (kde L² má vyššie uvedený význam) za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti.wherein R ^y is C 1-4 alkyl or aryl (the two groups being optionally substituted with one or more substituents selected from alkyl or halogen) and R ⁶ , R ⁷ and B are as defined above, for example between ambient temperature (e.g. 25 ° C) and reflux temperature in the presence of a suitable base (e.g. K ₂ CO ₃ ) and a suitable organic solvent (e.g. acetonitrile), followed by conversion of the ester function to a L ² group (wherein L ² is as defined above) under conditions generally known to those skilled in the art.

Zlúčeniny vzorcov VII a VIII, kde B predstavuje -(CH₂)_nS(O)- alebo -(CH₂)_nS(O)₂-, možno pripraviť oxidáciou príslušných zlúčenín vzorcov VII a VIII, kde B predstavuje -(CH^S-, kde n má vyššie uvedený význam, za prítomnosti vhodného množstva vhodného oxidačného činidla (napr. mCPBA) a vhodného organického rozpúšťadla.Compounds of formulas VII and VIII wherein B is - (CH ₂ ) _n S (O) - or - (CH ₂ ) _n S (O) ₂ - may be prepared by oxidation of the corresponding compounds of formulas VII and VIII, wherein B represents - (CH Wherein n is as defined above, in the presence of a suitable amount of a suitable oxidizing agent (e.g., mCPBA) and a suitable organic solvent.

II

Zlúčeniny vzorcov IX a XI možno pripraviť podobne ako zlúčeniny vzorca I (pozrite napríklad kroky postupu (a), (b), (c) alebo (d)).Compounds of formulas IX and XI may be prepared in a similar manner to compounds of formula I (see, for example, process steps (a), (b), (c) or (d)).

Alternatívne možno zlúčeniny vzorca IX, kde A predstavuje C₂ alkylén, pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom, so zlúčeninou vzorca XXXII,Alternatively, compounds of formula IX in which A represents C ₂ alkylene may be prepared by reaction of a compound of formula VI, as hereinbefore defined, with a compound of formula XXXII,

R⁷-B-C(O)-CH=ČH₂ (XXXII) kde B a R⁷ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. etanolu).R ⁷ -BC (O) -CH = CH ₂ (XXXII) wherein B and R ⁷ are as defined above, for example at room temperature in the presence of a suitable organic solvent (e.g. ethanol).

Zlúčeniny vzorca XIII možno pripraviť odstránením voliteľne substituovanej benzyloxykarbonylovej jednotky (teda odstránením chrániacej skupiny) z príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁷ predstavuje voliteľne substituovaný fenyl, R⁵ aj R⁶ predstavujú H, B predstavuje -N(R¹⁷)C(O)O(CH₂)-, A predstavuje A^a a A^a má vyššie uvedený význam, za podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej Oblasti.Compounds of formula XIII may be prepared by removing an optionally substituted benzyloxycarbonyl unit (i.e., deprotecting) from the corresponding compound of formula I wherein R ⁷ is optionally substituted phenyl, R ⁵ and R ⁶ are both H, B is -N (R ¹⁷ ) C (O) O (CH ₂ ) -, A is A ^and A ^and is as defined above, under conditions known to those skilled in the art.

Zlúčeniny vzorca XV možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, kde R⁵ predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca XXXIII,Compounds of formula XV may be prepared by reacting an appropriate compound of formula I as defined above, wherein R ⁵ is -OH, with a compound of formula XXXIII,

R^yS(O)₂CI (XXXIII) kde R^y má vyššie uvedený význam, napríklad medzi -10 a 25 °C za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. dichlórmetánu), s nasledujúcou reakciou s vhodným zdrojom azidového iónu (napr. azidom sodným), napríklad medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. DMF) a vhodnej bázy (napr. NaHCO₃).R ^y S (O) ₂ CI (XXXIII) wherein R ^y is as defined above, for example between -10 and 25 ° C in the presence of a suitable solvent (e.g. dichloromethane), followed by reaction with a suitable azide ion source (e.g. sodium azide) ), for example between room temperature and reflux temperature in the presence of a suitable solvent (e.g. DMF) and a suitable base (e.g. NaHCO ₃ ).

Zlúčeniny vzorca XV možno alternatívne pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XXXIIIA,Alternatively, compounds of formula XV may be prepared by reacting an appropriate compound of formula VI as defined above with a compound of formula XXXIIIA,

R⁷-B-C(R⁶)(N₃)-A-L² (XXXII ΙΑ) kde L², R⁶, R⁷, A a B majú vyššie uvedený význam, napríklad za analogických podmienok, ako je opísané vyššie pri príprave zlúčenín vzorca I (krok postupu (e)).R ⁷ -BC (R ⁶ ) (N ₃ ) -AL ² (XXXII-A) wherein L ² , R ⁶ , R ⁷ , A and B are as defined above, for example under analogous conditions to those described above for the preparation of compounds of formula I (process step (e)).

Zlúčeniny vzorca XX možno pripraviť náhradou OH skupiny zlúčerťiny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OH, skupinou L² za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.Compounds of formula XX may be prepared by replacing the OH group of a compound of formula I wherein R ⁵ is OH with a group L ² under conditions generally known to those skilled in the art.

Zlúčeniny vzorca XXIA možno pripraviť reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca X s hydroxylamínom, napríklad za zvýšenej teploty (napr. za refluxu) za prítomnosti vhodného organického rozpúšťadla (napr. metanolu).Compounds of formula XXIA may be prepared by reacting the corresponding compound of formula X with hydroxylamine, for example at elevated temperature (e.g. reflux) in the presence of a suitable organic solvent (e.g. methanol).

Zlúčeniny vzorca XXII sú známe z literatúry, alebo sú ľahko dostupné pomocou známych techník. Napríklad zlúčeniny vzorca XXÍI, kde R¹ a R² spolu predstavujú -O-ÍCHJ^O-, -(CH^-, -(CHJ,- alebo -(CH₂)₅-, a R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ všetky predstavujú H, možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca XXXIV,Compounds of formula XXII are known in the literature or are readily available by known techniques. For example, compounds of formula XXIII, wherein R ¹ and R ² together represent -O-CH 3 -, - (CH 2 -, - (CH 3 -) - or - (CH ₂ ) ₅ -, and R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ all represent H, may be prepared by reduction of a compound of formula XXXIV,

(XXXIV) kde R^1a a R^2a spolu predstavujú -O-ÍCH^-O-, -(CH^-, -(CH₂)₄- alebo -(CHJg-, za prítomnosti vhodného redukčného činidla (napr. LiAIH₄) za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.(XXXIV) wherein R ^1a and R ^2a together represent -O-CH 2 -O-, - (CH 2 -, - (CH ₂ ) ₄ - or - (CH 3 -), in the presence of a suitable reducing agent (e.g. LiAlH ₄ ) under conditions generally known to those skilled in the art.

Zlúčeniny vzorca XXXIIIA možno pripraviť analogicky ako zlúčeniny vzorca XV (teda z príslušného alkoholu).Compounds of formula XXXIIIA may be prepared analogously to compounds of formula XV (i.e. from the corresponding alcohol).

Zlúčeniny vzorcov X, XXIII a XXV (kde vo všetkých prípadoch R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavujú H), možno s výhodou pripraviť reakciou (ako sa hodí) buď (i) zlúčeniny vzorca XXXV,Compounds of formulas X, XXIII and XXV (wherein in all cases R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are H) may be conveniently prepared by reacting (as appropriate) either (i) the compounds of formula XXXV,

R42R42

(XXXV) kde R^z predstavuje Ο_νιο alkyl alebo C,.₃ alkylaryl (napr. alkylfenyl, napríklad benzyl) a R⁴¹, R⁴², R⁴³ a R⁴⁴ majú vyššie uvedený význam, alebo (ii) 4-piperidónu (alebo jeho chráneného derivátu), s (ako sa hodí) buď (1) zlúčeninou vzorca XXXVI,(XXXV) wherein R is ^the _Ο νιο alkyl or C ,. ₃ alkylaryl (e.g. alkylphenyl, e.g. benzyl) and R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ and R ⁴⁴ are as defined above, or (ii) 4-piperidone (or a protected derivative thereof), with (as appropriate) either (1) ) a compound of formula XXXVI,

R⁷-B-C(R⁵)(R⁶)-A-NH₂ (XXXVI) kde R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú vyššie uvedený význam, alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným (napr. benzylovým) derivátom), vo všetkých prípadoch za prítomnosti formaldehydu (t.j. vhodného zdroja formaldehydu, napríklad paraformaldehydu alebo formalínového roztoku) a v prípade zlúčenín vzorcov X a XXV, konverziou skupiny C(O)OR^Z v získanom intermediáte na skupinu C(O)N(R³)(R⁴) použitím techník, napríklad tých, ktoré sú tu opísané (napr. vyššie uvedený krok postupu (c)).R ⁷ -BC (R ⁵ ) (R ⁶ ) -A-NH ₂ (XXXVI) wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , A and B are as defined above, or (2) NH ₃ (or a protected (e.g. (benzyl) derivative), in all cases in the presence of formaldehyde (ie a suitable source of formaldehyde, for example paraformaldehyde or formalin solution) and in the case of compounds of formulas X and XXV, by converting the C (O) OR ^{Z group} in the intermediate obtained to C (O) N (R ³ ) (R ⁴ ) using techniques, for example those described herein (e.g., step (c) above).

Prípravu zlúčenín vzorcov X, XXIII a XXV možno takto uskutočniť napríklad medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu (v závislosti od koncentrácie reaktantov) za prítomnosti vhodného rozpúšťadla (napr. etanol alebo metanol) a s výhodou za prítomnosti organickej kyseliny (napr. karboxylovej kyseliny, najmä kyseliny octovej).The preparation of compounds of formulas X, XXIII and XXV may thus be carried out, for example, between room temperature and reflux temperature (depending on the concentration of the reactants) in the presence of a suitable solvent (e.g. ethanol or methanol) and preferably in the presence of an organic acid (e.g. acid).

Odborníkom v danej oblasti bude tiež zrejmé, že aj zlúčeniny vzorca XXII, kde R¹ aj R² predstavujú H, možno pripraviť touto metódou (t.j. reakciou zlúčeniny 4-piperidónu (alebo jej chráneného derivátu) s NH₃ (alebo jeho chráneným derivátom) za prítomnosti formaldehydu), za predpokladu, že takto vytvorený intermediát sa následne zredukuje za vhodných reakčných podmienok.It will also be appreciated by those skilled in the art that even compounds of formula XXII, wherein both R ¹ and R ² are H, can be prepared by this method (ie, by reacting a 4-piperidone compound (or a protected derivative thereof) with NH ₃ (or a protected derivative thereof) to in the presence of formaldehyde), provided that the intermediate thus formed is subsequently reduced under appropriate reaction conditions.

Odborníkovi bude tiež zrejmé, že tento proces možno použiť aj na prípravu zlúčenín vzorca I, kde R⁴¹ a R⁴² sú H a R⁴⁵ a/alebo R⁴⁶ sú iné ako H, napríklad:It will also be apparent to one skilled in the art that this process can also be used to prepare compounds of formula I wherein R ⁴¹ and R ⁴² are H and R ⁴⁵ and / or R ⁴⁶ are other than H, for example:

(i) reakciou zlúčeniny vzorca XXXV, R⁴¹ a/alebo R⁴² je iné ako H, napríklad s benzylamínom alebo jeho derivátom;(i) the reaction of a compound of Formula XXXV, R ⁴¹ and / or R ⁴² is other than H, for example, with benzylamine or a derivative thereof;

(ii) odstránením jednotky -C(O)XR^Z;(ii) removing the -C (O) XR ^{Z unit} ;

(iii) reakciou na voľnom bispidínovom dusíku výslednej zlúčeniny so zlúčeninou vzorca VIII s vyššie uvedeným významom;(iii) reaction on the free bispidine nitrogen of the resulting compound with a compound of formula VIII as defined above;

(iv) odstránením benzylovej chrániacej skupiny; a (v) reakciou na voľnom bispidínovom dusíku výslednej zlúčeniny napríklad so zlúčeninou vzorca III alebo IV s vyššie uvedeným významom, za podmienok všeobecne známych odborníkom v danej oblasti vrátane vyššie opísaných podmienok. Táto reakcia bude v určitom bode sprevádzaná konverziou karbonylovej funkcie v hlave mostíka na požadované skupiny R¹/R².(iv) removing the benzyl protecting group; and (v) reacting the free bispidine nitrogen of the resulting compound with, for example, a compound of formula III or IV as defined above, under conditions generally known to those skilled in the art, including those described above. This reaction will be accompanied at some point by the conversion of the carbonyl function in the bridge head to the desired R ¹ / R ² groups.

Zlúčeniny vzorca XXXIV možno pripraviť technikami, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti. Napríklad zlúčeniny vzorca XXXIV, kde R^1a a R^2a spolu predstavujú -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XXXVII,Compounds of formula XXXIV may be prepared by techniques generally known to those skilled in the art. For example, compounds of formula XXXIV wherein R ^1a and R ^2a together represent - (CH ₂ ) ₃ -, - (CH ₂ ) ₄ - or - (CH ₂ ) ₅ - may be prepared by reacting a compound of formula XXXVII,

(XXXVII) kde R^1a' a R^2a' spolu predstavujú -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄- alebo -(CH₂)₅-, so zmesou kyseliny fosforečnej a kyseliny sírovej, napríklad pri 120 °C.(XXXVII) wherein R ^1a 'and R ^2a ' together represent - (CH ₂ ) ₃ -, - (CH ₂ ) ₄ - or - (CH ₂ ) ₅ -, with a mixture of phosphoric acid and sulfuric acid, for example at 120 ° C .

Zlúčeniny vzorca XXXVI sú všeobecne známe z literatúry, alebo sú ľahko dostupné pomocou známych techník. Napríklad zlúčeniny vzorca XXXVI, kde R⁵ predstavuje OH, R⁶ predstavuje H a A predstavuje CH₂, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VII, v ktorom R⁶ predstavuje H aX predstavuje O, s hydroxidom amónnym za podmienok, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v danej oblasti.Compounds of formula XXXVI are generally known in the literature, or are readily available by known techniques. For example, compounds of formula XXXVI wherein R ⁵ is OH, R ⁶ is H and A is CH ₂ can be prepared by reacting a compound of formula VII wherein R ⁶ is H and X is O with ammonium hydroxide under conditions generally known to those skilled in the art. the area.

Zlúčeniny vzorcov III, VA, XIA, XII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIB, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXVIIIA, XXIX, XXX, XXXI, XXXIA, XXXII, XXXIII, XXXV a XXXVII a ich deriváty sú buď komerčne dostupné, známe z literatúry, alebo ich možno získať buď procesmi analogickými stu opísanými alebo konvenčnými syntetickými postupmi podľa štandardných techník z ľahko dostupných východiskových látok použitím vhodných činidiel a reakčných podmienok.Compounds of formulas III, VA, XIA, XII, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXI, XXIB, XXIV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXVIIIA, XXIX, XXX, XXXI, XXXIA, XXXII, XXXIII, XXXV and XXXVII; their derivatives are either commercially available, known from the literature, or can be obtained either by processes analogous to those described above or by conventional synthetic procedures according to standard techniques from readily available starting materials using appropriate reagents and reaction conditions.

Substituenty na aryle (napr. fenyle) a (ak sa hodí) heterocyklické skupiny v zlúčeninách tu definovaných možno konvertovať na iné substituenty podľa nárokov pomocou techník všeobecne známych odborníkom v danej oblasti. Napríklad nitrobenzén možno redukovať na aminobenzén, hydroxy možno konvertovať na alkoxy, alkoxy možno hydrolyzovať na hydroxy atď.Aryl substituents (e.g., phenyl) and (if appropriate) heterocyclic groups in the compounds defined herein can be converted to other substituents according to the claims by techniques generally known to those skilled in the art. For example, nitrobenzene can be reduced to aminobenzene, hydroxy can be converted to alkoxy, alkoxy can be hydrolyzed to hydroxy, and the like.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno izolovať z ich reakčných zmesí pomocou konvenčných techník.The compounds of the invention can be isolated from their reaction mixtures by conventional techniques.

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že vo vyššie opísaných postupoch funkčné skupiny intermediátov môžu vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami.It will be apparent to those skilled in the art that in the procedures described above, the functional groups of the intermediates may require protection by protecting groups.

Medzi funkčné skupiny, ktoré vyžadujú ochranu, patrí hydroxy, amino a karboxylová skupina. Medzi vhodné chrániace skupiny pre hydroxyl patria trialkylsilyl alebo diarylalkylsilyl (napr. ŕerc-butyldimetylsilyl, ŕerc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), tetrahydropyranyl a alkylkarbonyloxy (napr. metyl- a etylkarbonyloxy). Medzi vhodné chrániace skupiny pre amino patrí benzyl, fercbutyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl. Medzi vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu patria C^-alkyl- alebo benzylestery.Functional groups requiring protection include hydroxy, amino and carboxyl groups. Suitable hydroxyl protecting groups include trialkylsilyl or diarylalkylsilyl (e.g. tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethylsilyl), tetrahydropyranyl and alkylcarbonyloxy (e.g. methyl- and ethylcarbonyloxy). Suitable amino protecting groups include benzyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl. Suitable protecting groups for the carboxyl group include C 1-4 -alkyl or benzyl esters.

Naviazanie a odstránenie funkčných skupín môže prebehnúť pred ktorýmkoľvek z reakčných krokov opísaným vyššie alebo po ňom.The attachment and removal of the functional groups may take place before or after any of the reaction steps described above.

Chrániace skupiny možno odstrániť v súlade s technikami, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti a podľa nižšie uvedeného opisu.Protecting groups may be removed according to techniques known to those skilled in the art and as described below.

Použitie chrániacich skupín je vyčerpávajúco opísané v monografii „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydavateľ J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973), a „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).The use of protecting groups is exhaustively described in the monograph "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by JWF McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience (1991) ).

Odborníkom z danej oblasti bude zrejmé, že aby sa získali zlúčeniny podľa vynálezu alternatívnym a niekedy praktickejším spôsobom, vyššie uvedené kroky postupu možno uskutočniť v inom poradí a/alebo možno jednotlivé reakcie vykonať v inej fáze celkového postupu (t.j. možno pridať substituenty a/alebo uskutočniť chemické transformácie na rôznych intermediátoch voči tým, ktoré sú spomenuté vyššie v spojení š konkrétnou reakciou). Toto bude závisieť medzi iným od faktorov ako povaha iných funkčných skupín prítomných na konkrétnom substráte, dostupnosť kľúčových intermediátov a prípadná plánovaná stratégia chrániacich skupín. Je jasné, že použitý typ chémie ovplyvní výber činidla, ktoré sa použije pri daných syntetických krokoch, potrebu a typ použitých chrániacich skupín a postupnosť uskutočnenia syntézy.It will be appreciated by those skilled in the art that in order to obtain the compounds of the invention in an alternative and sometimes more practical manner, the above process steps may be performed in a different order and / or individual reactions may be performed at a different stage of the overall process. chemical transformations on various intermediates over those mentioned above in connection with a particular reaction). This will depend, inter alia, on factors such as the nature of the other functional groups present on the particular substrate, the availability of key intermediates, and any planned protecting group strategy. It is clear that the type of chemistry used will affect the choice of reagent to be used in the given synthetic steps, the need and type of protecting groups used, and the sequence of the synthesis.

Odborníkom bude tiež zrejmé, že hoci isté chránené deriváty zlúčenín vzorca I, ktoré možno pripraviť pred štádiom konečného odstránenia chrániacich skupín, nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, možno ich podávať parenterálne alebo orálne a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú farmakologicky aktívne. Také deriváty možno preto opísať ako „prekurzory“. Navyše sme zistili, že isté zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako prekurzory iných zlúčenín vzorca I.It will also be appreciated by those skilled in the art that although certain protected derivatives of the compounds of formula I that may be prepared prior to the final deprotection stage may not have pharmacological activity per se, they may be administered parenterally or orally and then metabolized in the body to produce compounds of the invention pharmacologically active. Such derivatives can therefore be described as "precursors". In addition, we have found that certain compounds of formula I may act as precursors to other compounds of formula I.

Všetky prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.All prodrugs of the compounds of formula I are included within the scope of the invention.

Niektoré zo skôr spomenutých intermediátov sú nové. Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádza: (a) zlúčenina vzorca II s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát za predpokladu, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl; (b) zlúčenina vzorca V s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát za predpokladu, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl; (c) zlúčenina vzorca X s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (d) zlúčenina vzorca XI s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (e) zlúčenina vzorca XIII s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (f) zlúčenina vzorca XV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (g) zlúčenina vzorca XX s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát; (h) zlúčenina vzorca XXIII s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát za predpokladu, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl; a (i) zlúčenina vzorca XXV s vyššie uvedeným významom alebo jej chránený derivát.Some of the intermediates mentioned above are new. Accordingly, in a further aspect of the invention there is provided: (a) a compound of formula II as defined above, or a protected derivative thereof, provided that R ^{7 is} not an optionally substituted phenyl; (b) a compound of formula V as defined above, or a protected derivative thereof, provided that R ^{7 is} not an optionally substituted phenyl; (c) a compound of formula X as defined above or a protected derivative thereof; (d) a compound of formula XI as defined above or a protected derivative thereof; (e) a compound of formula (XIII) as hereinbefore defined or a protected derivative thereof; (f) a compound of formula XV as defined above or a protected derivative thereof; (g) a compound of formula XX as defined above or a protected derivative thereof; (h) a compound of formula XXIII as defined above, or a protected derivative thereof, provided that R ^{7 is} not an optionally substituted phenyl; and (i) a compound of formula XXV as defined above or a protected derivative thereof.

Medicínske a farmaceutické použitieMedical and pharmaceutical use

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu. Sú preto indikované ako farmaceutiká.The compounds of the invention are useful because they possess pharmacological activity. They are therefore indicated as pharmaceuticals.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda uvádzajú zlúčeniny podľa vynálezu na použitie ako farmaceutiká.Accordingly, in a further aspect of the invention there is provided the compounds of the invention for use as pharmaceuticals.

Zlúčeniny podľa vynálezu konkrétne vykazujú myokardiálnu elektrofyziologickú aktivitu, ako je napríklad demonštrované v nižšie opísanom teste.In particular, the compounds of the invention exhibit myocardial electrophysiological activity, as demonstrated, for example, in the assay described below.

Očakáva sa preto, že zlúčeniny podľa vynálezu budú užitočné pri profylaxii a liečbe arytmií a najmä predsieňových a komorových arytmií.It is therefore expected that the compounds of the invention will be useful in the prophylaxis and treatment of arrhythmias, and in particular atrial and ventricular arrhythmias.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované pri liečbe alebo profylaxii srdcových chorôb alebo pri indikáciách týkajúcich sa srdcových chorôb, pri ktorých sa predpokladá, že arytmie hrajú významnú úlohu, vrátane ischemickej choroby srdca, náhleho infarktu, infarktu myokardu, zlyhania srdca, operácie srdca a tromboembolických príhod.Thus, the compounds of the invention are indicated for the treatment or prophylaxis of heart disease or for indications related to heart disease where arrhythmias are believed to play a significant role, including ischemic heart disease, sudden infarction, myocardial infarction, heart failure, heart surgery and thromboembolic events .

Zistilo sa, že pri liečbe arytmií zlúčeniny podľa vynálezu selektívne oneskorujú srdcovú repolarizáciu, čím predlžujú QT interval a najmä vykazujú aktivitu triedy III. Hoci sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä aktivitu triedy III, pri liečbe arytmií ich režim aktivity nie je nutne obmedzený na túto triedu.It has been found that in the treatment of arrhythmias, the compounds of the invention selectively delay cardiac repolarization, thereby prolonging the QT interval and, in particular, exhibiting class III activity. Although it has been found that the compounds of the invention exhibit mainly class III activity, their treatment regimen is not necessarily limited to this class in the treatment of arrhythmias.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza spôsob liečby arytmie, ktorý spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej voči nemu.According to a further aspect of the invention there is provided a method of treating an arrhythmia which method comprises administering to a subject suffering from or susceptible to such a condition a therapeutically effective amount of a compound of the invention.

Farmaceutické prípravkyPharmaceutical preparations

Zlúčeniny podľa vynálezu sa budú bežne podávať orálne, subkutánne, intravenózne, intraarteriálne, transdermálne, intranazálne, inhaláciou alebo akoukoľvek inou parenterálnou cestou vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich aktívnu zložku buď ako voľnú bázu, farmaceutický prijateľnú iónomeničovú alebo netoxickú organickú alebo anorganickú kyselinovú adičnú soľ, vo farmaceutický prijateľnej liekovej forme. V závislosti od poruchy a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj cesty podania, kompozície možno podávať v rôznych dávkach.The compounds of the invention will conveniently be administered orally, subcutaneously, intravenously, intraarterially, transdermally, intranasally, by inhalation or by any other parenteral route in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either as a free base, a pharmaceutically acceptable ion exchange or nontoxic organic or inorganic acid addition salt. a pharmaceutically acceptable dosage form. Depending on the disorder and the patient to be treated, as well as the route of administration, the compositions may be administered at various dosages.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež kombinovať s akýmikoľvek inými liečivami užitočnými pri liečbe arytmií a/alebo iných kardiovaskulárnych chorôb.The compounds of the invention may also be combined with any other drugs useful in the treatment of arrhythmias and / or other cardiovascular diseases.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa teda poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.Accordingly, in a further aspect of the invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier.

Vhodné denné dávky zlúčenín podľa vynálezu v terapeutickej liečbe ľudí sú okolo 0,05 až 5,0 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.Suitable daily dosages of the compounds of the invention in the therapeutic treatment of humans are about 0.05 to 5.0 mg / kg body weight for parenteral administration.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú výhodu, že sú účinné proti srdcovým arytmiám.The compounds of the invention have the advantage of being effective against cardiac arrhythmias.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež mať výhodu, že môžu byť účinnejšie, menej toxické, môžu mať širšie spektrum aktivity (vrátane vykazovania akejkoľvek kombinácie aktivity triedy I, triedy II, triedy III a/alebo triedy IV (najmä aktivity triedy I, triedy II a/alebo triedy IV popri aktivite triedy III)), môžu byť potentnejšie, môžu pôsobiť dlhšie, vyvolávať menej vedľajších účinkov (vrátane nižšej incidencie proarytmií ako torsades de pointes), môžu sa ľahšie absorbovať, alebo môžu mať iné užitočné farmakologické vlastnosti v porovnaní so zlúčeninami známymi v doterajšom stave techniky.The compounds of the invention may also have the advantage of being more effective, less toxic, of a broader spectrum of activity (including exhibiting any combination of Class I, Class II, Class III and / or Class IV activity (particularly Class I, Class II and / or class IV in addition to class III activity), may be more potent, prolonged, cause fewer side effects (including a lower incidence of proarrhythmias than torsades de pointes), may be more easily absorbed, or may have other useful pharmacological properties compared to known compounds in the prior art.

Biologické testyBiological tests

Test ATest A

Primárne elektrofyziologické účinky u anestetizovaných morčiatPrimary electrophysiological effects in anesthetized guinea pigs

Použili sa morčatá vážiace 660 až 1100 g. Zvieratá sa chovali aspoň jeden týždeň pred experimentom a mali počas tohto obdobia voľný prístup k potrave a vodovodnej vode.Guinea pigs weighing 660 to 1100 g were used. The animals were kept at least one week prior to the experiment and had free access to food and tap water during this period.

Anestézia sa indukovala intraperitoneálnou injekciou fenobarbitalu (40 až 50 mg/kg) a zaviedli sa im katétre do karotídy (na záznam krvného tlaku a odber vzoriek krvi) a do jednej krčnej žily (na infúzie liečiva). Na končatiny sa umiestnili ihlové elektródy na záznam EKG (zvod II). Do rekta sa umiestnil termistor a zviera sa umiestnilo na vyhrievanú podložku nastavenú na rektálnu teplotu medzi 37,5 a38,5°C.Anesthesia was induced by intraperitoneal injection of phenobarbital (40-50 mg / kg) and catheters were inserted into carotid (for blood pressure recording and blood sampling) and into one jugular vein (for drug infusions). Needle electrodes for ECG recording (lead II) were placed on the limbs. A thermistor was placed in the rectum and the animal was placed on a heated pad set to a rectal temperature between 37.5 and 38.5 ° C.

Uskutočnila sa tracheotómia a zviera sa umelo ventilovalo vzduchom z miestnosti pomocou malého zvieracieho ventilátora nastaveného tak, aby sa krvné plyny udržali v normálnom intervale pre tento druh. Aby sa znížili autonómne vplyvy, oba blúdivé nervy sa prerezali v krku a 15 minút pred začiatkom experimentu sa intravenózne podalo 0,5 mg/kg propanololu.A tracheotomy was performed and the animal was artificially ventilated with air from the room using a small animal fan set to maintain blood gases at a normal interval for this species. In order to reduce the autonomous effects, both wander nerves were cut through the throat and 0.5 mg / kg propanolol was administered intravenously 15 minutes before the start of the experiment.

Ľavé komorové epikardium sa exponovalo ľavostrannou torakotómiou a na ľavú komorovú voľnú stenu sa aplikovala špeciálne konštruovaná sacia elektróda na záznam monofázového akčného potenciálu (MAP). Elektróda sa udržiavala na mieste, kým bolo možné zaznamenať prijateľný signál, inak sa premiestnila na novú pozíciu. Na i’avú predsieň sa prisvorkovala bipolárna elektróda na stimuláciu činnosti srdca. Stimulácia (trvanie 2 ms, dvojnásobok diastolického prahu) sa uskutočnila špeciálne konštruovaným stimulátorom s konštantným prúdom. Srdce sa stimulovalo vo frekvencii bezprostredne nad normálnou sínusovou frekvenciou v priebehu 1 minúty každú piatu minútu v priebehu celej štúdie.The left ventricular epicardium was exposed to left ventricular thoracotomy, and a specially designed suction electrode to record a monophasic action potential (MAP) was applied to the left ventricular free wall. The electrode was held in place until an acceptable signal could be recorded, otherwise it was moved to a new position. A bipolar electrode was placed on the left atrium to stimulate the heart. Stimulation (duration of 2 ms, twice the diastolic threshold) was performed with a specially designed constant current stimulator. The heart was stimulated at a frequency immediately above the normal sinus frequency for 1 minute every fifth minute throughout the study.

Krvný tlak, signál MAP a EKG zo zvodu II sa zaznamenávali na atramentovom zapisovači Mingograph (Siemens-Elema, Švédsko). Všetky signály sa zaznamenávali (frekvencia záznamu 1000 Hz) na PC v priebehu posledných 10 sekúnd každej stimulačnej sekvencie a posledných 10 sekúnd nasledujúcej minúty sínusového rytmu. Signály sa spracúvali použitím špeciálneho programu vyvinutého na záznam a analýzu fyziologických signálov nameraných na pokusných zvieratách (pozrite Axenborg a Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).Blood pressure, MAP signal and ECG from Lead II were recorded on an Mingograph ink recorder (Siemens-Elema, Sweden). All signals were recorded (1000 Hz recording frequency) on the PC during the last 10 seconds of each stimulation sequence and the last 10 seconds of the following minute of sinus rhythm. The signals were processed using a special program developed to record and analyze physiological signals measured on experimental animals (see Axenborg and Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)).

i.i.

Postup testu spočíval v zázname dvoch bazálnych kontrolných záznamov po 5 minútach počas stimulácie aj sínusového rytmu. Po druhom kontrolnom zázname sa uskutočnila infúzia prvej dávky testovanej látky v objeme 0,2 ml do katétra v krčnej žile v priebehu 30 sekúnd. Po troch minútach sa začala stimulácia a uskutočnil sa nový záznam. Päť minút po predchádzajúcej dávke sa podala ďalšia dávka testovanej látky. V priebehu každého experimentu sa podalo šesť až desať po sebe nasledujúcich dávok.The test procedure consisted of recording two baseline control records at 5 minutes during both pacing and sinus rhythm. After the second control record, a first dose of 0.2 ml of test substance was infused into the cervical vein catheter for 30 seconds. After three minutes, stimulation was started and a new recording was made. Five minutes after the previous dose, the next dose of test substance was administered. Six to ten consecutive doses were administered during each experiment.

Analýza dátData analysis

Z mnohých premenných meraných v tejto analýze sa vybrali tri ako najdôležitejšie na porovnanie a výber aktívnych zlúčenín. Troma vybranými premennými boli trvanie MAP pri 75-percentnej repolarizácii v priebehu stimulácie, čas atrio-ventrikulárneho (AV) vedenia (definovaný ako interval medzi predsieňovým stimulačným pulzom a začiatkom komorového MAP) počas stimulácie, a srdcová frekvencia (definovaná ako interval RR počas sínusového rytmu). Systolický a diastolický krvný tlak sa meral s cieľom posúdiť hemodynamický stav anestetizovaného zvieraťa. Ďalej sa kontroloval EKG na arytmie a/alebo morfologické zmeny.Of the many variables measured in this assay, three were selected as the most important for comparison and selection of active compounds. The three selected variables were the duration of MAP at 75 percent repolarization during pacing, atrio-ventricular (AV) conduction time (defined as the interval between atrial pacing pulse and ventricular MAP onset) during pacing, and heart rate (defined as RR interval during sinus rhythm) ). Systolic and diastolic blood pressure were measured to assess the hemodynamic state of the anesthetized animal. Further, the ECG was checked for arrhythmias and / or morphological changes.

Stredná hodnota dvoch kontrolných záznamov sa nastavila na nulu a účinky zaznamenané po konzekutívnych dávkach testovanej zlúčeniny sa vyjadrili ako percentuálne zmeny oproti tejto hodnote. Vynesením týchto percentuálnych hodnôt oproti kumulatívnej dávke podanej pred každým záznamom bolo možné skonštruovať krivky dávka - odozva. Takto sa v každom experimente získali tri krivky dávka - závislosť, jedna pre trvanie MAP, jedna pre čas AV vedenia a jedna pre sínusovú frekvenciu (interval RR). Vypočítala sa stredná krivka všetkých experimentov uskutočnených s testovanou látkou a zo strednej krivky sa odvodili hodnoty potencie. Všetky krivky dávka - závislosť v týchto experimentoch sa skonštruovali lineárnym spojením získaných dátových bodov. Kumulatívna dávka predlžujúca trvanie MAP o 10 % od východiskovej hodnoty sa použila ako index na hodnotenie elektrofyziologickej potencie triedy III skúmanej látky (D₁₀).The mean of the two control records was set to zero, and the effects recorded after consecutive doses of the test compound were expressed as percent changes from this value. By plotting these percentages against the cumulative dose given before each record, it was possible to construct dose-response curves. Thus, in each experiment, three dose-response curves were obtained, one for MAP duration, one for AV conduction time, and one for sinusoidal frequency (RR interval). The mean curve of all experiments performed with the test substance was calculated and potency values were derived from the mean curve. All dose-response curves in these experiments were constructed by linearly linking the data points obtained. A cumulative dose extending the duration of MAP by 10% from baseline was used as an index to assess the electrophysiological potency of the class III test compound (D ₁₀ ).

Test BTest B

Metabolická stabilita testovaných zlúčenínMetabolic stability of test compounds

Zostavil sa in vitro skríningový test na určenie metabolickej stability zlúčenín podľa vynálezu.An in vitro screening assay was established to determine the metabolic stability of the compounds of the invention.

Použila sa hepatická frakcia S-9 zo psa, človeka, králika a potkana sNADPH ako kofaktorom. Podmienky testu boli nasledovné: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), tlmivý roztok Tris-HCI (50 mM) pri pH 7,4 a 10 μΜ testovanej zlúčeniny.The hepatic fraction S-9 from dog, human, rabbit and rat with NADPH was used as a cofactor. The test conditions were as follows: S-9 (3 mg / ml), NADPH (0.83 mM), Tris-HCl buffer (50 mM) at pH 7.4 and 10 μΜ of the test compound.

Reakcia sa začala pridaním testovanej zlúčeniny a ukončila sa po 0,1,5,15 a 30 minútach zvýšením pH vo vzorke nad 10 (NaOH; 1 mM). Po extrakcii rozpúšťadla sa zmerala koncentrácia testovanej zlúčeniny oproti internému štandardu pomocou LC (fluorescencia/UV detekcia).The reaction was started by adding the test compound and terminated after 0.1.5, 15 and 30 minutes by increasing the pH in the sample above 10 (NaOH; 1 mM). After solvent extraction, the concentration of test compound was measured against an internal standard by LC (fluorescence / UV detection).

Vypočítalo sa percento testovanej zlúčeniny ostávajúcej po 30 minútach (a teda t_1/2) a použilo sa ako miera metabolickej stability.The percentage of test compound remaining after 30 minutes (and thus t _1/2 ) was calculated and used as a measure of metabolic stability.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.The invention is illustrated by the following examples.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Všeobecné experimentálne postupyGeneral experimental procedures

Hmotnostné spektrá sa zaznamenali na trojkvadrupólovom hmotnostnom spektrometri Finnigan MAT TSQ 700 vybavenom elektrosprejovým rozhraním (FAB-MS) a hmotnostnom spektrometri VG Platform II vybavenom elektrosprejovým rozhraním (LC-MS), plynovom chromatografe Hewlett Packard model 6890 pripojenom na hmotnostný spektrometer Hewlett-Packard model 5973A cez plynovochromatografickú kolónu Hewlett Packard HP-5-MS alebo na plynovochromatografickom/hmotnostnom spektrometri Shimadzu QP-5000 (Cl, metán). Merania ¹H NMR a ¹³C NMR sa uskutočnili na spektrometroch BRUKER ACP 300 a Varian UNITY plus 400 a 500 pracujúcich pri frekvenciách ¹H 300, 400, a 500 MHz a pri frekvenciách ¹³C 75,5,100,6 a 125,7 MHz. Alternatívne sa merania ¹³C NMR uskutočnili na spektrometri BRUKER ACE 200 pri frekvencii 50,3 MHz.Mass spectra were recorded on a Finnigan MAT TSQ 700 triple quadrupole mass spectrometer equipped with an electrospray interface (FAB-MS) and a VG Platform II mass spectrometer equipped with an electrospray interface (LC-MS), a Hewlett Packard model 6890 gas chromatograph attached to a Hewlett-Packard model 59 via a Hewlett Packard HP-5-MS gas chromatographic column or a Shimadzu QP-5000 gas chromatographic / mass spectrometer (C1, methane). ¹ H NMR and ¹³ C NMR measurements were performed on BRUKER ACP 300 and Varian UNITY plus 400 and 500 spectrometers operating at ¹ H 300, 400, and 500 MHz and at ¹³ C 75.5,100.6 and 125.7 MHz. Alternatively, ¹³ C NMR measurements were performed on a BRUKER ACE 200 spectrometer at a frequency of 50.3 MHz.

Rotaméry môžu alebo nemusia byť v spektrách vyznačené v závislosti od ľahkosti interpretácie spektier. Ak nie je uvedené inak, chemické posuny sú uvedené v ppm, pričom ako interný štandard je použité rozpúšťadlo.Rotamers may or may not be indicated in the spectra depending on the ease of interpretation of the spectra. Unless otherwise stated, chemical shifts are given in ppm, using a solvent as internal standard.

Syntéza intermediátovSynthesis of intermediates

Príklad AExample A

4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril4- (2-Oxiranylmethoxy) benzonitrile

Epichlórhydrín (800 ml) a K₂CO₃ (414 g) sa pridali do miešaného roztoku pkyanofenolu (238 g) v 2,0 I MeCN a reakčná zmes sa refluxovala pod inertnou atmosférou 2 hodiny. Horúci roztok sa prefiltroval a filtrát sa nakoncentroval, čím sa získal číry olej, ktorý vykryštalizoval z diizopropyléteru, čím sa získal produkt vo výťažku 75 %.Epichlorohydrin (800 mL) and K ₂ CO ₃ (414 g) were added to a stirred solution of cyanophenol (238 g) in 2.0 L MeCN and the reaction mixture was refluxed under an inert atmosphere for 2 hours. The hot solution was filtered and the filtrate was concentrated to give a clear oil which crystallized from diisopropyl ether to give the product in 75% yield.

¹³C NMR (CDCIg): δ 44,4, 49,7, 69,0, 104,5, 115,3, 118,9, 134,0, 161,6 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 44.4, 49.7, 69.0, 104.5, 115.3, 118.9, 134.0, 161.6

Príklad BExample B

2(S)-Oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonát m-Nitrobenzénsulfonylchlorid (12,6 g; 57 mmol) sa pridal do studeného (-20 °C) roztoku (fí)-(+)-glycidolu (5,5 g; 74 mmol) a TEA (10,3 ml; 74 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri -20 °C 96 hodín. Roztok sa prefiltroval a filtrát sa premyl kyselinou vínnou (10% hmotnostných), roztokom NaCl, H_ZO a nakoncentroval sa, čím sa získala titulná zlúčenina v 97 % výťažku.2 (S) -Oxiranylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate m-Nitrobenzenesulfonyl chloride (12.6 g; 57 mmol) was added to a cold (-20 ° C) solution of (R) - (+) - glycidol (5.5 g; 74 mmol) and TEA (10.3 mL; 74 mmol). The reaction mixture was stirred at -20 ° C for 96 hours. The solution was filtered and the filtrate washed with tartaric acid (10%), NaCl, H _Z O, then concentrated to give the title compound in 97% yield.

¹H NMR (CDCI₃): δ 2,62 (dd,1 H), 2,84 (dd,1H), 3,22 (m,1H), 4,07 (dd,1H), 4,49 (dd,1 H), 7,80 (t,1 H), 8,25 (m,1H), 8,52 (m,1H), 8,78 (m,1H) ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.62 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.49 ( dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.78 (m, 1H)

Príklad CExample C

4-[(2S)-Oxiranylmetoxy]benzonitril4 - [(2 S) -Oxiranylmethoxy] benzonitrile

Titulná zlúčenina bola pripravená v 90 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade A vychádzajúc z (R)-(-)-epichlórhydrínu.The title compound was prepared in 90% yield according to the procedure described in Example A above, starting from (R) - (-) - epichlorohydrin.

Príklad DExample D

4-[(2R)-Oxiranylmetoxy]benzonitril4 - [(2 R) -Oxiranylmethoxy] benzonitrile

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade A vychádzajúc z (S)-(-)-epichlórhydrínu.The title compound was prepared according to the procedure described in Example A above, starting from (S) - (-) - epichlorohydrin.

[_a]_D ²⁰ = -14,1° (c = 1,0; acetón) ’H NMR (CDCI₃): δ 2,79 (1H, m); 2,98 (1H, m); 3,39 (1H, m); 3,98 (1H, m);[ _α ] _D ²⁰ = -14.1 ° (c = 1.0; acetone) 1 H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.79 (1H, m); 2.98 (1 H, m); 3.39 (1 H, m); 3.98 (1 H, m);

4,37 (1 H, m); 6,99 (2H, d); 7,60 (2H, d)4.37 (1H, m); 6.99 (2 H, d); 7.60 (2 H, d)

Príklad EExample E

3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán (a) 3,7-Dibeňzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán3-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (a) 3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa metódy opísanej v J. Org. Chem. 41, 1593, (1976) stým rozdielom, že namiesto A/-benzyl-A/-metylbispidónu sa použil 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan-9-ón (tiež pripravený podľa metódy opísanej v J. Org. Chem. 41,1593 (1976)).The title compound was prepared according to the method described in J. Org. Chem. 41, 1593, (1976), except that 3,7-dibenzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonan-9-one (also prepared according to N-benzyl-N-methylbispidone) the method described in J. Org. Chem., 41, 1593 (1976).

(b) 3-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán(b) 3-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane

3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán (1,97 g; 6,4 mmol; z vyššie uvedeného kroku (a)) sa rozpustil v EtOH (95 %) a hydrogenoval sa nad 5 % Pd/C pri 1 atmosfére, kým TLC neindikovala skončenie reakcie. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.3,7-Dibenzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (1.97 g; 6.4 mmol; from step (a) above) was dissolved in EtOH (95%) and hydrogenated over 5% Pd / C at 1 atmosphere until TLC indicated completion of reaction. The catalyst was removed by filtration through a pad of Celite and the residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound in quantitative yield.

¹³C NMR (CDCIg): δ 30,1, 33,4, 36,0, 52,5, 59,6, 64,3, 126,9, 128,3, 128,7, ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 30.1, 33.4, 36.0, 52.5, 59.6, 64.3, 126.9, 128.3, 128.7,

138,8138.8

Príklad F terc-Butyl 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (a) ŕerc-Butyl 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátExample F tert-Butyl 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (a) tert-Butyl 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane- 3-carboxylate

Paraformaldehyd (4,00 g; 127 mmol) sa pridal do roztoku benzylamínu (13,7 g; 126 mmol) v etanole (190 ml). Roztok sa zahrieval na 60 °C a v priebehu 2 hodín sa pridal roztok kyseliny octovej (15,2 g; 252 mmol) v etanole (160 ml). Po ďalšej hodine miešania sa roztok ochladil na teplotu miestnosti. Tento roztok sa pridal (v priebehu 2 hodín) do zmesi 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidónu (25,5 g; 127 mmol) a paraformaldehydu (4,80 g; 152 mmol) v etanole (270 ml), ktorá sa zahrievala na 60 °C. Po refluxovaní cez noc sa roztok sa ochladil na teplotu miestnosti. Etanol sa odstránil odparením. Zmes sa extrakčne spracovala v systéme toluén - voda a materiál sa prefiltroval cez oxid kremičitý v systéme toluén - etylacetát. Odparením eluentu sa získala tuhá látka (37,4 g). Čistota bola 90 % plošných (HPLC) a výťažok bol 60 %. Kryštalizáciou z izopropanolu sa získala zlúčenina s čistotou 98 % plošných (HPLC) vo výťažku 70 %.Paraformaldehyde (4.00 g; 127 mmol) was added to a solution of benzylamine (13.7 g; 126 mmol) in ethanol (190 mL). The solution was heated to 60 ° C and a solution of acetic acid (15.2 g; 252 mmol) in ethanol (160 mL) was added over 2 hours. After stirring for an additional hour, the solution was cooled to room temperature. This solution was added (over 2 hours) to a mixture of 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (25.5 g; 127 mmol) and paraformaldehyde (4.80 g; 152 mmol) in ethanol (270 mL) which heated to 60 ° C. After refluxing overnight, the solution was cooled to room temperature. Ethanol was removed by evaporation. The mixture was extracted with toluene-water and the material was filtered through silica in toluene-ethyl acetate. Evaporation of the eluent gave a solid (37.4 g). The purity was 90% by area (HPLC) and the yield was 60%. Crystallization from isopropanol gave a compound with a purity of 98% by area (HPLC) in a yield of 70%.

MS (El; 70 eV): m/z 91 (100 %), m/z 57 (42 %), m/z 273 (32 %), m/z 330 (5 %) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,72, 47,71, 49,91, 50,60, 58,83, 59,16, 61,96, 80,18, 127,37, 128,45, 128,89, 137,57, 154,89, 213,66 (sTMS ako štandardom) (b) ŕerc-Butyl /-benzyl-g-oxy-SJ-diazabicykloíS.SJjnonán-S-karboxylát (alternatívna príprava)MS (EI; 70eV): m / z 91 (100%), m / z 57 (42%), m / z 273 (32%), m / z 330 (5%) ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) : δ 28.72, 47.71, 49.91, 50.60, 58.83, 59.16, 61.96, 80.18, 127.37, 128.45, 128.89, 137.57, 154.89, 213.66 (sTMS as standard) (b) tert-Butyl t -benzyl- g -oxy- SJ- diazabicycloS.Sjonane- S- carboxylate (alternative preparation)

Benzylamín (6,51 g; 60,2 mmol), kyselina octová (72,3 g, 1200 mmol), paraformaldehyd (3,71 g; 120 mmol) a 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidón (12,0 g;Benzylamine (6.51 g; 60.2 mmol), acetic acid (72.3 g, 1200 mmol), paraformaldehyde (3.71 g; 120 mmol) and 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone (12.0 g) ;

60,2 mmol) sa pridali do etanolu (300 ml). Roztok sa zahrial na 65 °C a miešal sa pri tejto teplote 2 hodiny. Použil sa rovnaký postup spracovania ako vo vyššie uvedenom kroku (a), čím sa získalo 15,78 g látky s čistotou 92 plošných % (HPLC) a výťažkom 70 %. Rekryštalizáciou z izopropanolu sa získala zlúčenina s čistotou 94 plošných % (HPLC) vo výťažku 54 %.60.2 mmol) was added to ethanol (300 mL). The solution was heated to 65 ° C and stirred at this temperature for 2 hours. The same work-up procedure as in step (a) above was used, yielding 15.78 g of the substance with a purity of 92 area% (HPLC) and a yield of 70%. Recrystallization from isopropanol gave a compound with a purity of 94 area% (HPLC) in a yield of 54%.

(c) ŕerc-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát(c) tert-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate

Zmes 4-toluénsulfónhydrazidu (12,4 mmol; 2,30 g) a ŕerc-butyl 7-benzyl-9oxy-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (10,1 mrnol; 4,00 g; 83,3%; z vyššie uvedeného kroku (a)) sa rozpustila v izopropanole (30 ml) a zahrievala sa na reflux 2 hodiny. Pridala sa kyselina octová (2,5 mmol; 0,15 g) a kyanobórhydrid sodný (12,1 mmol, 0,76 g) a zmes sa znova zahrievala na reflux 2 hodiny. Suspenzia sa ochladila na teplotu prostredia a prefiltrovala sa. Filtrát sa nakoncentroval a spracoval extrakciou v systéme toluén - voda. Toluénový roztok sa nakoncentroval, čím sa získalo 0,95 g titulnej zlúčeniny s čistotou 90 plošných % (plynová chromatografia) vo výťažku 60 %.A mixture of 4-toluenesulfone hydrazide (12.4 mmol; 2.30 g) and tert-butyl 7-benzyl-9-oxy-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (10.1 mol; 00 g; 83.3%; from above (a)) was dissolved in isopropanol (30 mL) and heated at reflux for 2 hours. Acetic acid (2.5 mmol; 0.15 g) and sodium cyanoborohydride (12.1 mmol, 0.76 g) were added and the mixture was again heated at reflux for 2 hours. The suspension was cooled to ambient temperature and filtered. The filtrate was concentrated and treated by toluene-water extraction. The toluene solution was concentrated to give 0.95 g of the title compound with a purity of 90 area% (gas chromatography) in a yield of 60%.

MS (El; 70 eV): m/z 259 (100 %), m/z 91 (95 %), m/z 169 (45 %), m/z 57 (35%), m/z 316 (25%) ¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,67, 28,95, 31,11,47,55, 48,38, 58,70, 58,96, 63,46, 78,71, 126,57, 128,00, 128,53, 138,94, 155,20 (sTMS ako štandardom) (d) ŕerc-Butyl 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát ferc-Butyl 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylát (z vyššie uvedeného kroku (c)) sa debenzyloval podľa metódy opísanej vo vyššie uvedenom príklade E(b), čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.MS (EI; 70eV): m / z 259 (100%); m / z 91 (95%); m / z 169 (45%); m / z 57 (35%); ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 28.67, 28.95, 31.11, 47.55, 48.38, 58.70, 58.96, 63.46, 78.71, 126.57 , 128.00, 128.53, 138.94, 155.20 (sTMS as standard) (d) tert-Butyl 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate tert-Butyl 7-benzyl -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (from step (c) above) was debenzylated according to the method described in Example E (b) above to afford the title compound in quantitative yield.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,05, 28,29, 31,33, 48,35, 49,11,51,53, 79,34, 155,16 Príklad G 4-[3-(3,7-Diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitril ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 28.05, 28.29, 31.33, 48.35, 49.11, 51.53, 79.34, 155.16 Example G 4- [3- (3, 7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropoxy] -benzonitrile

EtOAc nasýtený chlorovodíkom (600 ml) sa pridal do roztoku ŕerc-butyl 7-[3(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (62 g; pozrite príklad 2 medzinárodnej patentovej prihlášky č. PCT/SE98/02276) v EtOAc (600 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej miestnosti 4 hodiny.EtOAc saturated with hydrogen chloride (600 mL) was added to a solution of tert-butyl 7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (62 g; see Example 2 of International Patent Application No. PCT / SE98 / 02276) in EtOAc (600 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.

Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v MeCN (1,3 I) a pridal sa K₂CO₃ (100 g). Suspenzia sa miešala 12 h a prefiltrovala sa. Nakoncentrovaním filtrátu sa získala titulná zlúčenina v 90 % výťažku.The solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in MeCN (1.3 L) and K ₂ CO ₃ (100 g) was added. The suspension was stirred for 12 h and filtered. Concentration of the filtrate afforded the title compound in 90% yield.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,9, 29,2, 32,3, 50,9, 57,7, 60,8, 62,1, 66,0, 71,2, 104,0,115,3,119,1,133,9,162,1 (Titulná zlúčenina sa tiež ľahko skonvertovala na hydrochloridovú soľ použitím štandardných techník.) ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 28.9, 29.2, 32.3, 50.9, 57.7, 60.8, 62.1, 66.0, 71.2, 104.0, 115.3, 119 , 1,133,9,162,1 (The title compound was also easily converted to the hydrochloride salt using standard techniques.)

Príprava zlúčenín vzorca IPreparation of compounds of formula I

Príklad 1Example 1

7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Etylizokyanát (1,42 g, 16,6 mmol) sa pridal do roztoku 4-{[(2S)-3-(3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu) (5,0 g, 20 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a vyčistila stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (95 : 5), čím sa získalo 3,2 g (51 %) titulnej zlúčeniny.Ethyl isocyanate (1.42 g, 16.6 mmol) was added to a solution of 4 - {[(2S) -3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropyl] oxy} benzonitrile) (5.0 g, 20 mmol, see Example G above) in 30 mL of dichloromethane. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane: methanol (95: 5) to give 3.2 g (51%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,52, 29,19, 29,50, 31,89, 35,77, 48,00, 49,17, 57,21, 60,49, 61,83, 65,41, 70,71, 103,88, 115,34, 119,15, 133,78, 133,84, 158,87, 162,19 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.52, 29.19, 29.50, 31.89, 35.77, 48.00, 49.17, 57.21, 60.49, 61.83, 65 , 41, 70.71, 103.88, 115.34, 119.15, 133.78, 133.84, 158.87, 162.19

Príklad 2Example 2

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklópropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid (a) Cyklopropylmetyl izokyanát7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N - (cyclopropylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) Cyclopropylmethyl isocyanate

Cyklopropylmetylamín (1,4 g, 19,7 mmol) sa pridal do suspenzie 1,ľkarbonyldiimidazolu (3,2 g, 19,7 mmol) vTHF (10 ml). Získaný roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote a podrobil sa destilácii, čím sa získalo 0,4 g (21 %) titulnej zlúčeniny.Cyclopropylmethylamine (1.4 g, 19.7 mmol) was added to a suspension of 1,1'-carbonyldiimidazole (3.2 g, 19.7 mmol) in THF (10 mL). The resulting solution was stirred overnight at room temperature and subjected to distillation to give 0.4 g (21%) of the title compound.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklopropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid(b) 7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N - (cyclopropylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Cyklopropylmetyl izokyanát (0,4 g, 4 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) sa pridal do roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxyjbenzonitrilu (1,2 g, 4 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) v DCM. Roztok sa miešal cez noc a nakoncentroval sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou dichlórmetánom a metanolom (93 : 7), čím sa získalo 0,85 g (50 %) titulnej zlúčeniny.Cyclopropylmethyl isocyanate (0.4 g, 4 mmol, from step (a) above) was added to a solution of 4- [3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2- hydroxypropoxy] benzonitrile (1.2 g, 4 mmol, see Example G above) in DCM. The solution was stirred overnight and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane and methanol (93: 7) to give 0.85 g (50%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 3,29, 11,21, 29,31, 29,61, 32,10, 46,11, 48,14, 49,39, 57,24, 60,58, 62,04, 65,46, 70,76, 104,03, 115,37, 119,18, 133,88, 150,97, 162,22 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 3.29, 11.21, 29.31, 29.61, 32.10, 46.11, 48.14, 49.39, 57.24, 60.58, 62 , 04, 65.46, 70.76, 104.03, 115.37, 119.18, 133.88, 150.97, 162.22

Príklad 3Example 3

4-({(2S)-2-Hydroxy-3-[7-(4-morfolinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]non-3yl] propy Ijoxy) benzon itril4 - ({(2S) -2-Hydroxy-3- [7- (4-morpholinylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] propyloxy) benzonitrile

Do roztoku 4-{[(2S)-3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu) (2,0 g, 6,6 mmol pripraveného analogicky ako vo vyššie uvedenom príklade G) v DCM (10 ml) sa pridal vodný NaOH (0,8 ml, 10 M) a po ňom 4-morfolínkarbonylchlorid (1,2 g, 8 mmol). Získaná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridala voda. Organická vrstva sa oddelila, premyla 2 M NaOH a potom roztokom NaCI pred oddelením, vysušila sa (MgSOJ a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa dvakrát rekryštalizoval, najprv z izopropanolu a potom z etanolu, čím sa získalo 0,73 g (26,5 %) titulnej zlúčeniny.To a solution of 4 - {[(2S) -3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropyl] oxy} benzonitrile) (2.0 g, 6.6 mmol) prepared analogously to Example G above) in DCM (10 mL) was added aqueous NaOH (0.8 mL, 10 M) followed by 4-morpholinecarbonyl chloride (1.2 g, 8 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then water was added. The organic layer was separated, washed with 2 M NaOH and then with NaCl solution before separation, dried (MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized twice, first from isopropanol and then from ethanol to give 0.73 g (26.5%). ) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI3): δ 23,36, 29,59, 30,05, 32,34, 47,45, 49,51, 52,18, 56,86, 60,78, 62,82, 65,35, 66,66, 70,82, 104,03, 115,33, 119,17, 133,88, 162,23, 164,99 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 23.36, 29.59, 30.05, 32.34, 47.45, 49.51, 52.18, 56.86, 60.78, 62.82, 65, 35, 66.66, 70.82, 104.03, 115.33, 119.17, 133.88, 162.23, 164.99

Príklad 4Example 4

7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(metánsulfonyl)amino]-propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)benzonitril7- {3- (4-Cyanophenoxy) -2 - [(methanesulfonyl) amino] -propyl} - N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 4- (3) amino-2-hydroxypropoxy) benzonitrile

4-(2-Oxiranylmetoxy)benzonitril (100 g, 0,57 mol, pozrite vyššie uvedený príklad A) sa pridal do zmesi koncentrovaného hydroxidu amónneho (500 ml) a izopropanolu (300 ml). Získaná suspenzia sa miešala pri teplote miestnosti 3 dni. Reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa odstránil nerozpustný vedľajší produkt, afiltrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku na surový produkt, ktorý sa prekryštalizoval z acetonitrilu, čím sa získalo 50 g (46 %) titulnej zlúčeniny.4- (2-Oxiranylmethoxy) benzonitrile (100 g, 0.57 mol, see Example A above) was added to a mixture of concentrated ammonium hydroxide (500 mL) and isopropanol (300 mL). The resulting suspension was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was filtered to remove insoluble by-product, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to a crude product which was recrystallized from acetonitrile to give 50 g (46%) of the title compound.

(b) 2-(4-Kyanofenoxy)-14[(metánsulfonyl)amino]metyl}etyl metánsulfonát(b) 2- (4-Cyanophenoxy) -14 [(methanesulfonyl) amino] methyl} ethyl methanesulfonate

Metánsulfonylchlorid (17,5 g, 153 mmol) sa pomaly pridal do chladeného (-10 °C) roztoku 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzonitrilu (13,3 g, 69 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a 4-(dimetylamino)pyridínu (0,2 g, 1,64 mmol) vpyridíne (100 ml). Žltý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny, nakoncentroval sa za zníženého tlaku a potom sa znova rozpustil v DCM. Tento roztok sa premyl dvakrát 2 M HCI a raz roztokom NaHCO₃, organická fáza sa oddelila, vysušila (MgSOJ a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získaloMethanesulfonyl chloride (17.5 g, 153 mmol) was slowly added to a cooled (-10 ° C) solution of 4- (3-amino-2-hydroxypropoxy) benzonitrile (13.3 g, 69 mmol, from step (a) above). and 4- (dimethylamino) pyridine (0.2 g, 1.64 mmol) in pyridine (100 mL). The yellow solution was stirred at room temperature for 1.5 hours, concentrated under reduced pressure and then redissolved in DCM. This solution was washed twice with 2 M HCl and once with NaHCO ₃ solution, the organic phase was separated, dried (MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give

23,5 g (100 %) titulnej zlúčeniny.23.5 g (100%) of the title compound.

(c) 4-{[1 -(Metánsulfonyl)aziridin-2-yl]metoxy}benzonitril(c) 4 - {[1- (Methanesulfonyl) aziridin-2-yl] methoxy} benzonitrile

K miešanému roztoku 2-(4-kyanofenoxy)-1-{[(metánsulfonyl)amino]metyl}etyl metánsulfonátu (23,5 g, 67 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v acetonitrile (200 ml) sa pridal uhličitan draselný (30 g, 210 mmol), pričom sa vytvorila hustá zrazenina. Po 1 hodine sa pridala ďalšia časť K₂CO₃ (30 g, 210 mmol). Miešanie pokračovalo 2 h pri laboratórnej teplote, reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Získaný olej (13 g) sa prekryštalizoval z toluénu, čím sa získalo 8 g (47 %) titulnej zlúčeniny.To a stirred solution of 2- (4-cyanophenoxy) -1 - {[(methanesulfonyl) amino] methyl} ethyl methanesulfonate (23.5 g, 67 mmol, from step (b) above) in acetonitrile (200 mL) was added carbonate Potassium (30 g, 210 mmol) formed a thick precipitate. After 1 h another portion of K ₂ CO ₃ (30 g, 210 mmol) was added. Stirring was continued at room temperature for 2 h, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oil (13 g) was recrystallized from toluene to give 8 g (47%) of the title compound.

T. t. 79 - 81 °C (d) A/-{2-(7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1-[(4kyanofenoxy)metyl]etyl}metánsulfónamidT. t. 79-81 ° C (d) N- {2- (7-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -1 - [(4-cyanophenoxy) methyl] ethyl} methanesulfonamide

Zmes 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (2 g, 10 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E) a 4-{[1-(metánsulfonyl)aziridin-2-yl]metoxy}benzonitrilu (2,5 g, 10 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) v izopropanole sa refluxovala cez noc. Zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa potom rozpustil vo vode (pH 3) a extrahoval sa éterom. Vodná vrstva sa zalkalizovala pomocou 2 M NaOH a extrahovala sa DCM. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom DCM:metanol:metanolický amoniak (98:2:0 až 97:0:3), čím sa získalo 2,5 g (53 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (2 g, 10 mmol, see Example E above) and 4 - {[1- (methanesulfonyl) aziridin-2-yl] methoxy} benzonitrile (2.5 g, 10 mmol, from step (c) above) in isopropanol was refluxed overnight. The mixture was then concentrated under reduced pressure to give a residue which was then dissolved in water (pH 3) and extracted with ether. The aqueous layer was basified with 2 M NaOH and extracted with DCM. The dichloromethane layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography eluting with a gradient of DCM: methanol: methanolic ammonia (98: 2: 0 to 97: 0: 3) to give 2.5. g (53%) of the title compound.

(e) /V-[2-(4-Kyanofenoxy)-1 -(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3ylmetyl)etyl]metánsulfónamid(e) N- [2- (4-Cyanophenoxy) -1- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-methylmethyl) ethyl] methanesulfonamide

Roztok A/-(2-(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1-[(4-kyanofenoxy)metyl]etyl}metánsulfónamidu (2,3 g 4,9 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) vo vodnom etanole (95 %; 55 ml) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa riakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,6 g surového produktu. Ten sa rekryštalizoval z metanolu, čím sa získalo 0,3 g (16 %) titulnej zlúčeniny.A solution of N- (2- (7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -1 - [(4-cyanophenoxy) methyl] ethyl} methanesulfonamide (2.3 g 4 9 mmol, from above (d)) in aqueous ethanol (95%; 55 mL) was hydrogenated over 5% Pd / C at normal pressure, and the catalyst was removed by filtration through a pad of celite and the residue concentrated under reduced pressure to give a residue. 1.6 g of crude product was obtained, which was recrystallized from methanol to give 0.3 g (16%) of the title compound.

(f) 7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(metánsulfonyl)amino]propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid(f) 7- {3- (4-Cyanophenoxy) -2 - [(methanesulfonyl) amino] propyl} -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K suspenzii /V-[2-(4-kyanofenoxy)-1 -(3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-ylmetyl)etyljmetánsulfónamidu (0,29 g, 0,77 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) v DCM (10 ml) sa pridal etyl izokyanát (66 μΙ, 0,84 mmol), čím sa získal číry roztok. Zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote, nakoncentrovala sa za zníženého tlaku a potom sa vyčistila stĺpcovou chromatografiou elúciou 5 % MeOH v DCM, čím sa získala titulná zlúčenina v 73 % výťažku.To a suspension of N- [2- (4-cyanophenoxy) -1- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-ylmethyl) ethyl] methanesulfonamide (0.29 g, 0.77 mmol, from above) Step (e)) in DCM (10 mL) was added ethyl isocyanate (66 µL, 0.84 mmol) to give a clear solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography eluting with 5% MeOH in DCM to give the title compound in 73% yield.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,41, 28,88, 29,18, 30,77, 35,87, 41,78, 47,93, 48,65, 49,98, 58,24, 58,51,60,15, 68,82, 104,51, 115,28, 118,95, 134,05, 158,58, 161,55 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.41, 28.88, 29.18, 30.77, 35.87, 41.78, 47.93, 48.65, 49.98, 58.24, 58 , 51.60.15, 68.82, 104.51, 115.28, 118.95, 134.05, 158.58, 161.55

Príklad 5Example 5

7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 7-Benzyl-/V-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid /zo-Propyl izokyanát (1,7 g, 20 mmol) sa pomaly pridal do roztoku 3-benzyl-7 - [(2S) -3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N -isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 7-Benzyl- (N -) - propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide] -z-Propyl isocyanate (1.7 g, 20 mmol) was slowly added to the 3-benzyl- solution.

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (3,1 g, 14,3 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E) v DCM (10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 4,2 g (97 %) titulnej zlúčeniny.3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (3.1 g, 14.3 mmol, see Example E above) in DCM (10 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated under reduced pressure to give 4.2 g (97%) of the title compound.

(b) /V-/žo-Propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(b) N- (6-Propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide)

Roztok 7-benzyl-/V-/žo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (4,2 g, 14 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) vmetanole a vode (17 ml zmesi 15:2) sa hydrogenovaí nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 2,6 g (87 %) titulnej zlúčeniny.A solution of 7-benzyl- N - / - propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (4.2 g, 14 mmol, from step (a) above) in methanol and water (17 ml of a 15: 2 mixture) was hydrogenated over 5% Pd / C at normal pressure. The catalyst was removed by filtration through a pad of Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 2.6 g (87%) of the title compound.

(c) 7-[(2S)-3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(c) 7 - [(2S) -3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N -isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 4-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzonitrilu (0,55 g, 3,14 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad C) a A/-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (0,85 g, 4 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v zmesi izopropanolu a vody (6,5 ml zmesi 12:1) sa miešala cez noc pri 60 °C. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v DCM. Organický roztok sa premyl H₂O a roztokom NaCI, vysušil (MgSO₄) a nakoncentroval, čím sa získala titulná zlúčenina v 91 % výťažku.A mixture of 4 - [(2S) -oxiranylmethoxy] benzonitrile (0.55 g, 3.14 mmol, see Example C above) and N - isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane Of 3-carboxamide (0.85 g, 4 mmol, from step (b) above) in isopropanol / water (6.5 mL of 12: 1) was stirred at 60 ° C overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in DCM. The organic solution was washed with H ₂ O and NaCl solution, dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give the title compound in 91% yield.

¹³C NMR (CDCIJ: δ 23,49, 29,29, 31,78, 42,26, 47,71, 49,09, 56,92, 60,27, 61,65, 65,19, 70,61, 103,54, 115,21, 119,09, 133,65, 158,11,162,08 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 23.49, 29.29, 31.78, 42.26, 47.71, 49.09, 56.92, 60.27, 61.65, 65.19, 70.61 , 103.54, 115.21, 119.09, 133.65, 158.11, 162.08

Príklad 6Example 6

7-[(2fí)‘3-(4-Kyano-2-{[(2-kyanoetyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2-hydroxypropyl]-/\/etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 7-Benzyl-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid7 - [(2R) of 3- (4-cyano-2 - {[(2-cyanoethyl) amino] carbonyl} phenoxy) -2-hydroxypropyl] - / \ / ethyl-3,7-diazabicyclo [3,3, 1] nonane-3-carboxamide (a) 7-Benzyl- N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K chladenému (O °C) roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (32,45 g, 0,15 mol, pozrite vyššie uvedený príklad E) v DOM (300 ml) sa po kvapkách pridal etylizokyanát (11,4 g, 0,16 mol). Roztok sa miešal 2 h pri laboratórnej teplote a nakoncentroval sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou gradientom DCM : MeOH (100:0 až 90 :10), čím sa získalo 36,4 g (84 %) titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (32.45 g, 0.15 mol, see Example E above) in DOM (300 mL) was added. Ethyl isocyanate (11.4 g, 0.16 mol) was added dropwise. The solution was stirred for 2 h at room temperature and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography eluting with a gradient of DCM: MeOH (100: 0 to 90: 10) to give 36.4 g (84%) of the title compound.

(b) /V-Etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(b) N-Ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Roztok 7-benzyl-A/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (4,4 g,A solution of 7-benzyl-N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (4.4 g,

15,3 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) vo vodnom metanole (25 ml, 95%) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 2,88 g (95 %) titulnej zlúčeniny.15.3 mmol, from step (a) above, in aqueous methanol (25 mL, 95%) was hydrogenated over 5% Pd / C at normal pressure. The catalyst was removed by filtration through a pad of celite and the residue was concentrated under reduced pressure to give 2.88 g (95%) of the title compound.

(c) Metyl 5-bróm-2-hydroxybenzoát(c) Methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate

Br₂ (52 g) sa pomaly pridal do miešaného roztoku metylsalicylátu (50 g; 330 mmol) v 300 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 10 h, vyliala sa do zmesi ľadu a vody a zrazenina sa rekryštalizovala z MeOH, čím sa získala titulná zlúčenina v 83 % výťažku.Br ₂ (52 g) was slowly added to a stirred solution of methyl salicylate (50 g; 330 mmol) in 300 mL acetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 h, poured into ice-water and the precipitate was recrystallized from MeOH to give the title compound in 83% yield.

(d) Metyl 5-kyano-2-hydroxybenzoát(d) Methyl 5-cyano-2-hydroxybenzoate

Metyl 5-bróm-2-hydroxybenzoát (190,8 g; z vyššie uvedeného kroku (c)) a CuCN (73,9 g) sa refluxovali v DMF (500 ml) počas 7 h. Teplota sa nechala klesnúť na 80 °C a pridali sa HCI (500 ml) a FeCI₃ (165,0 g). Reakčná zmes sa miešala 30 min, nakoncentrovala sa a rozdelila medzi H₂O a DCM. Organická vrstva sa vysušila, nakoncentrovala a zvyšok sa rekryštalizoval z metyletylketónu, čím sa získala titulná zlúčenina v 61 % výťažku.Methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate (190.8 g; from step (c) above) and CuCN (73.9 g) were refluxed in DMF (500 mL) for 7 h. The temperature was allowed to drop to 80 ° C and HCl (500 mL) and FeCl ₃ (165.0 g) were added. The reaction mixture was stirred for 30 min, concentrated and partitioned between H ₂ O and DCM. The organic layer was dried, concentrated and the residue recrystallized from methyl ethyl ketone to give the title compound in 61% yield.

(e) 5-Kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-hydroxybenzamid(e) 5-Cyano- N - (2-cyanoethyl) -2-hydroxybenzamide

Zmes metyl 5-kyano-2-hydroxybenzoátu (20 g, 0,113 mol, z vyššie uvedeného kroku (d)), 3-aminopropánnitrilu (15,4 g, 0,22 mol) a kyanidu sodného (1 g, 20 mmol) v metanole (200 ml) sa refluxovala cez noc. TLC ukazovala neúplnú reakciu, preto sa pridal DMSO (50 ml) a reflux pokračoval ďalších 5 h. Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, pridala sa voda a po nej koncentrovaná HCI, kým sa nevytvorila zrazenina. Produkt sa odfiltroval, premyl vodou a vysušil, čím sa získalo 19,4 g (80 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of methyl 5-cyano-2-hydroxybenzoate (20 g, 0.113 mol, from step (d) above), 3-aminopropanenitrile (15.4 g, 0.22 mol) and sodium cyanide (1 g, 20 mmol) in methanol (200 mL) was refluxed overnight. TLC showed incomplete reaction, so DMSO (50 mL) was added and reflux continued for an additional 5 h. The solution was concentrated under reduced pressure, water was added followed by concentrated HCl until a precipitate formed. The product was filtered off, washed with water and dried to give 19.4 g (80%) of the title compound.

(f) 5-Kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-[(2R)-oxiranylmetoxy]benzamid(f) 5-Cyano- N - (2-cyanoethyl) -2 - [(2 R) -oxiranylmethoxy] benzamide

II

Zmes 5-kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-hydroxybenzamidu (2,1 g, 9,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) a 10 ekvivalentov (S)-epichlórhydrínu v zmesi izopropanolu a vody (55 ml, 10:1) sa refluxovala cez noc. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou etylacetátom, čím sa získalo 0,63 g (24 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 5-cyano- N - (2-cyanoethyl) -2-hydroxybenzamide (2.1 g, 9.8 mmol, from step (e) above) and 10 equivalents of (S) -epichlorohydrin in a mixture of isopropanol and water ( 55 mL, 10: 1) was refluxed overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography eluting with ethyl acetate to afford 0.63 g (24%) of the title compound.

(g) 7-[(2fl)-3-(4-Kyano-2-{[(2-kyanoetyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(g) 7 - [(2 R) -3- (4-Cyano-2 - {[(2-cyanoethyl) amino] carbonyl} phenoxy) -2-hydroxypropyl] - N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] 1] nonane-3-carboxamide

Zmes 5-kyano-/V-(2-kyanoetyl)-2-[(2fí)-oxiranylmetoxy]benzamidu (0,63 g,A mixture of 5-cyano- N - (2-cyanoethyl) -2 - [(2 H) -oxiranylmethoxy] benzamide (0.63 g,

2,3 mmol, z vyššie uvedeného kroku (f)) a A/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidu (0,59 g, 3 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v zmesi izopropanolu a vody (33 ml, 10:1) sa miešala za refluxu cez noc. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou DCM aMeOH (9:1), čím sa získalo 0,78 g (73%) titulnej zlúčeniny.2.3 mmol, from above (f)) and N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (0.59 g, 3 mmol, from above (b)) ) in isopropanol / water (33 mL, 10: 1) was stirred at reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography eluting with DCM and MeOH (9: 1) to give 0.78 g (73%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,40, 15,55, 17,94, 28,04, 29,21, 29,55, 31,31,32,03, 35,69, 35,89, 36,21, 47,93, 48,65, 49,36, 57,00, 60,47, 61,05, 65,32, 72,21, 105,39, 114,37, 118,22, 118,45, 123,28, 136,36, 136,45, 158,53, 159,20, 160,08, 163,75 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.40, 15.55, 17.94, 28.04, 29.21, 29.55, 31.31.32.03, 35.69, 35.89, 36 , 21, 47.93, 48.65, 49.36, 57.00, 60.47, 61.05, 65.32, 72.21, 105.39, 114.37, 118.22, 118.45 , 123.28, 136.36, 136.45, 158.53, 159.20, 160.08, 163.75

ES-MS (M+1)⁺469,0 (m/z)ES-MS (M + 1) ^&lt; ^{+ &gt;} 469.0 (m / z)

Príklad 7Example 7

7-((2S)-3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/V-etyl-7 - ((2 S) -3- {4-Cyano-2 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxy-propyl) - / V-ethyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) /V¹-Cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamid3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) N ¹ -Cyclopropyl-5-cyano-2-hydroxybenzamide

Cyklopropylamín (14,3 g) a Na (100 mg) sa pridali do roztoku metyl 5-kyano-Cyclopropylamine (14.3 g) and Na (100 mg) were added to a solution of methyl 5-cyano-

2-hydroxybenzoátu (10,0 g; z vyššie uvedeného kroku (d)) v DMSO (40 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C v uzavretej oceľovej nádobe cez noc, zriedila sa H₂O, okyslila a extrahovala EtOAc, čím sa po nakoncentrovaní organickej vrstvy získala titulná zlúčenina (11,0 g).Of 2-hydroxybenzoate (10.0 g; from step (d) above) in DMSO (40 mL). The reaction mixture was heated at 80 ° C in a sealed steel vessel overnight, diluted with H ₂ O, acidified and extracted with EtOAc to give the title compound (11.0 g) after concentration of the organic layer.

(b) 5-Kyano-/\/-cyklopropyl-2-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzamid(b) 5-Cyano-N-cyclopropyl-2 - [(2S) -oxiranylmethoxy] benzamide

Zmes /\/¹-cyklopropyl-5-kyano-2-hydroxybenzamidu (1,56 g, 7,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)), (2S)-oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonátu (2 g, 7,7 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad B) a K2CO3 (1,16 g, 8,4 mmol) v 2-butanóne (15 ml) sa miešala pri 60 °C 18 h. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vykryštalizoval zo zmesi diizopropyléteru a MeCN (9:1), čím sa získalo 0,97 g (97 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of / \ / ^{1-cyclopropyl-5-cyano-2-hydroxybenzamide} (1.56 g, 7.7 mmol, from step (a)), (2 S) -oxiranylmetyl 3-nitrobenzenesulfonate (2 g, 7.7 mmol, see Example B above) and K 2 CO 3 (1.16 g, 8.4 mmol) in 2-butanone (15 mL) was stirred at 60 ° C for 18 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was crystallized from a mixture of diisopropyl ether and MeCN (9: 1) to give 0.97 g (97%) of the title compound.

(c) 7-((2S)-3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(c) 7 - ((2S) -3- {4-Cyano-2 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxypropyl) -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane 3-carboxamide

Zmes 5-kyano-/V-cyklopropyl-2-[(2S)-oxiranylmetoxy]benzamidu (0,97 g, 3,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a /V-etyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamidu (0,89 g, 4,5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) v zmesi izopropanolu a vody (22 ml, 10:1) sa refluxovala cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou DCM a MeOH (9:1), čím sa získaloA mixture of 5-cyano- N -cyclopropyl-2 - [(2 S) -oxiranylmethoxy] benzamide (0.97 g, 3.8 mmol, from step (b) above) and N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane-3-carboxamide (0.89 g, 4.5 mmol, see Example 6 (b) above) in a mixture of isopropanol and water (22 mL, 10: 1) was refluxed overnight. The solvent was removed under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM: MeOH (9: 1) to give

1,37 g (79 %) titulnej zlúčeniny.1.37 g (79%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI3): δ 6,62, 6,78, 15,81, 23,55, 29,61, 29,90, 32,48, 36,20, 48,32, 49,84, 53,68, 57,48, 60,92, 62,06, 65,61, 71,72, 105,42, 113,69, 118,64, 123,78, 136,26, 136,77, 159,70, 159,97, 164,75 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 6.62, 6.78, 15.81, 23.55, 29.61, 29.90, 32.48, 36.20, 48.32, 49.84, 53, 68, 57.48, 60.92, 62.06, 65.61, 71.72, 105.42, 113.69, 118.64, 123.78, 136.26, 136.77, 159.70, 159.97, 164.75

Príklad 8Example 8

A/-Etyl-7-(4-nitrofenetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidA / Ethyl-7- (4-nitrophenethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 1-(2-brómetyl)-4-nitrobenzénu (1,6 g, 7,0 mmol), /V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1,0 g, 5,1 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a K₂CO₃ (1,38 g, 10 mmol) sa miešala pri laboratórnej tepíote cez noc. Zmes sa potom prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom DCM a MeOH (100:0 až 90 :10), čím sa získalo 1,5 g (85 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 1- (2-bromomethyl) -4-nitrobenzene (1.6 g, 7.0 mmol), N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (1.0 g, 5.1 mmol, see Example 6 (b) above, and K ₂ CO ₃ (1.38 g, 10 mmol) was stirred at room temperature overnight. The mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography eluting with a gradient of DCM and MeOH (100: 0 to 90: 10) to give 1.5 g (85%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,71, 28,83, 30,11, 33,03, 35,67, 47,97, 59,22, 59,49, 123,34, 129,65, 146,26, 149,15, 157,95 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.71, 28.83, 30.11, 33.03, 35.67, 47.97, 59.22, 59.49, 123.34, 129.65, 146 , 26, 149.15, 157.95

Príklad 9 /V-(Kyanometyl)-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)“2‘hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) Kyanometyl izokyanátExample 9 N- (Cyanomethyl) -7 - [(2S) -3- (4-cyanophenoxy) -2'-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) Cyanomethyl isocyanate

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(a) použitím 2-aminoacetonitrilu namiesto cyklopropylmetylamínu.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 2 above (a) using 2-aminoacetonitrile instead of cyclopropylmethylamine.

(b) /V-(Kyanometyl)-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(b) N - (Cyanomethyl) -7 - [(2S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina sa pripravila v 26 % výťažku (počítajúc kroky (a) a (b) spolu) podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 2(b) použitím kyanometyl izokyanátu (z vyššie uvedeného kroku (a)) namiesto cyklopropylmetyl izokyanátu.The title compound was prepared in 26% yield (counting steps (a) and (b) together) according to the procedure described in Example 2 above (b) using cyanomethyl isocyanate (from step (a) above) instead of cyclopropylmethyl isocyanate.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 28,99, 29,27, 29,47, 31,77, 48,32, 49,33, 56,88, 60,33, 61,61,65,32, 70,63, 103,96, 115,31, 117,63, 119,21, 133,93, 157,74, 162,08 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 28.99, 29.27, 29.47, 31.77, 48.32, 49.33, 56.88, 60.33, 61.61.65.32, 70 , 63, 103.96, 115.31, 117.63, 119.21, 133.93, 157.74, 162.08

Príklad 10Example 10

W-Etyl-7-{4-[(metánsulfonyl)amino]fenetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 4-[(Metánsulfonyl)amino]fenetyl metánsulfonátN-Ethyl-7- {4 - [(methanesulfonyl) amino] phenethyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 4 - [(Methanesulfonyl) amino] phenethyl methanesulfonate

II

Metánsulfonyl chlorid (45 g, 0,39 mol) sa pridal po kvapkách v priebehu 30 minút do chladeného (-5 °C) roztoku 4-aminofenetylalkoholu (25,2 g, 0,18 mol) v pyridíne (200 ml). Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Získaná červená suspenzia sa vyliala do zmesi ľadu (300 ml) a koncentrovanej HCI (60 ml). Vytvorená ružová zrazenina sa odfiltrovala, rozpustila v DCM, vysušila a spracovala aktívnym uhlím. Získaný roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku na zvyšok, z ktorého sa po rekryštalizácii z etylacetátu získalo 34,5 g (64 %) titulnej zlúčeniny.Methanesulfonyl chloride (45 g, 0.39 mol) was added dropwise over 30 minutes to a cooled (-5 ° C) solution of 4-aminophenethyl alcohol (25.2 g, 0.18 mol) in pyridine (200 mL). The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature overnight. The resulting red suspension was poured into a mixture of ice (300 mL) and concentrated HCl (60 mL). The pink precipitate formed was filtered off, dissolved in DCM, dried and treated with charcoal. The resulting solution was concentrated under reduced pressure to a residue, after which recrystallization from ethyl acetate yielded 34.5 g (64%) of the title compound.

T.t. 133-134 °C (b) /V-Etyl-7-{4-[(metánsulfonyl)amino]fenetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidMP: 133-134 ° C (b) N-Ethyl-7- {4 - [(methanesulfonyl) amino] phenethyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes /V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1 g, 5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)), 4-[(metánsulfonyl)amino]fenetyl metánsulfonátu (1,5 g, 5 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a NaHCO₃ (3 g, 35,7 mmol) v MeCN (50 ml) sa refluxovala 3 h pod dusíkom. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 2,2 g surového produktu, ktorý sa prefiltroval cez vrstvu oxidu kremičitého pomocou MeOH/2 N HCI. pH frakcií sa zvýšilo na 6 a tie sa potom extrahovali DCM, čím sa získalo 0,2 g titulnej zlúčeniny.A mixture of N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (1 g, 5 mmol, see Example 6 (b) above), 4 - [(methanesulfonyl) amino] phenethyl methanesulfonate (1.5 g, 5 mmol, from above (a)) and NaHCO ₃ (3 g, 35.7 mmol) in MeCN (50 mL) were refluxed for 3 h under nitrogen. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give 2.2 g of crude product, which was filtered through a pad of silica with MeOH / 2 N HCl. The pH of the fractions was raised to 6 and then extracted with DCM to afford 0.2 g of the title compound.

^,3C NMR (CDCI₃): Ô 15,75, 28,87, 30,23, 32,58, 35,64, 35,76, 39,14, 48,18, 59,17, 60,26, 121,41, 129,85, 134,72 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.75, 28.87, 30.23, 32.58, 35.64, 35.76, 39.14, 48.18, 59.17, 60.26, 121.41, 129.85, 134.72

Príklad 11Example 11

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-fluórpropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnonán-7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-fluoropropyl] -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-

3-karboxamid3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 1 použitím 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxyjbenzonitrilu (pozrite vyššie uvedený príklad G) namiesto 4-{[(2S)-3-(3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropyl]oxy}benzonitrilu, (b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-fluórpropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3karboxamidThe title compound was prepared according to the procedure described in Example 1 above using 4- [3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxy-propoxy] -benzonitrile (see Example G above) instead of 4. - {[(2S) -3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropyl] oxy} benzonitrile, (b) 7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2 -fluoropropyl) - N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Roztok 7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1,0 g, 2,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v DCM (2,5 ml) sa ochladil na -78 °C. Počas miešania sa pomaly pridal roztok (dietylamino)sulfurtrifluoridu v DCM (2,5 ml). Miešanie pokračovalo 35 minút, počas ktorých sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti. Pridal sa dichlórmetán a reakčná zmes sa potom premyla NaHCO₃, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou DCM a MeOH (98:2), čím sa získalo 0,68 g (67 %) titulnej zlúčeniny.A solution of 7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (1.0 g, 2.7 mmol, from step (a) above in DCM (2.5 mL) was cooled to -78 ° C. While stirring, a solution of (diethylamino) sulfur trifluoride in DCM (2.5 mL) was added slowly. Stirring was continued for 35 minutes, during which time the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Dichloromethane was added and the reaction mixture was then washed with NaHCO ₃ , dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography eluting with DCM and MeOH (98: 2) to afford 0.68 g (67%) of the title compound.

'³C NMR (CDCÍ₃): δ 15,63, 29,00, 30,33, 35,70, 47,78, 47,93, 58,36, 58,67, 59,82, 60,39, 68,60, 68,89, 89,56, 91,86, 104,15, 115,56, 119,25, 133,97, 157,61, 161,92 ^'3 C NMR _(CDCl3): δ 15.63, 29.00, 30.33, 35.70, 47.78, 47.93, 58.36, 58.67, 59.82, 60.39, 68.60, 68.89, 89.56, 91.86, 104.15, 115.56, 119.25, 133.97, 157.61, 161.92

Príklad 12Example 12

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-[2-oxo-2-(propylamino)-etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) Etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl}karbonyl)amino]acetát7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N - [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a ) Ethyl 2 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} carbonyl) amino] acetate

K ochladenému (O°C) roztoku 4-(3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (23,1 g, 77 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) vDCM (70Ô ml) sa pridal etyl 2-izokyanatoacetát (9,92 g, 77 mmol) a zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote 7 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 33,6 g (100 %) titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of 4- (3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropoxy] benzonitrile (23.1 g, 77 mmol, see above) Example G) in DCM (70ky mL) was added ethyl 2-isocyanatoacetate (9.92 g, 77 mmol) and the mixture was then stirred at room temperature for 7 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 33.6 g ( 100%) of the title compound.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]norián-3-karboxamid(b) 7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N- [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] norian-3-carboxamide

Zmes etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetátu (0,76 g 1,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)), propylamínu (5 ml, 3,6 g, 69,1 mmol) a NaCN (0,01 g, 0,2 mmol) v metanole (10 ml) sa zahrievala na 75 °C v zatavenej ampule cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku a zvyšok sa zriedil roztokom Na₂CO₃. Vodná zmes sa potom extrahovala DCM a výsledná organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom dichlórmetánu a metanolu (100:0 až 90 :10), čím sa získala titulná zlúčenina v 70 % výťažku.A mixture of ethyl 2 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} carbonyl) amino] acetate (0.76) g 1.8 mmol, from above (a)), propylamine (5 mL, 3.6 g, 69.1 mmol) and NaCN (0.01 g, 0.2 mmol) in methanol (10 mL) was heated to 75 ° C in a sealed vial overnight. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was diluted with Na ₂ CO _{3 solution} . The aqueous mixture was then extracted with DCM and the resulting organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography eluting with a gradient of dichloromethane and methanol (100: 0 to 90: 10) to give the title compound in 70% yield.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 11,36, 22,65, 29,12, 29,42, 31,78, 41,15, 44,75, 48,15, ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 11.36, 22.65, 29.12, 29.42, 31.78, 41.15, 44.75, 48.15,

49.10, 56,99, 60,40, 61,35, 65,33, 70,74, 103,99, 115,27, 119,12, 133,91, 158,71,49.10, 56.99, 60.40, 61.35, 65.33, 70.74, 103.99, 115.27, 119.12, 133.91, 158.71,

162.10, 170,62162.10, 170.62

Príklad 13Example 13

743-(4-Kyanofenoxy)-2-[(4-morfolinylkarbonyl)amino]propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) íerc-Butyl 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamát743- (4-Cyanophenoxy) -2 - [(4-morpholinylcarbonyl) amino] propyl} -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) tert-Butyl 3- ( 4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropylcarbamate

K chladenému (O °C) roztoku 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)benzonitrilu (44,6 g, 0,23 mol, pozrite vyššie uvedený príklad 4(a)) vTHF a H₂O (1,5 I, 1:1) sa pridal di-ŕerc-butyl dikarbonát (53 g, 0,24 mol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, po čom sa pridal NaCl a získaná organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala éterom a spojené organické fázy sa vysušili a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Získaný olej (70 g) sa prefiltroval cez vrstvu oxidu kremičitého a potom sa vykryštalizoval zo zmesi dietyléteru a diizopropyléteru, čím sa získalo 50 g titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of 4- (3-amino-2-hydroxypropoxy) benzonitrile (44.6 g, 0.23 mol, see Example 4 (a) above) in THF and H ₂ O (1.5 L) , 1: 1) was added di-tert-butyl dicarbonate (53 g, 0.24 mol). The mixture was stirred at room temperature overnight, after which NaCl was added and the resulting organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with ether and the combined organic phases were dried and concentrated under reduced pressure. The obtained oil (70 g) was filtered through a pad of silica and then crystallized from a mixture of diethyl ether and diisopropyl ether to give 50 g of the title compound.

(b) 2-[(ŕerc-Butoxykarbonyl)amino]-1 -[(4-kyanofenoxy)metyl]etyl metánsulfonát(b) 2 - [(tert -Butoxycarbonyl) amino] -1 - [(4-cyanophenoxy) methyl] ethyl methanesulfonate

Metánsulfonylchlorid (22,3 g 0,195 mol) sa pridal v priebehu 1,5 hodiny do chladeného (0 °C) roztoku ŕerc-butyl 3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylkarbamátu (51,2 g, 0,177 mol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a 4-(dimetylamino)pyridínu (1,3 g, 10,6 mmol) v pyridíne (250 ml) udržiavaného pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote a pridala sa voda a DCM. Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, vysušila (MgSOJ a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 68,1 g (100 %) titulnej zlúčeniny.Methanesulfonyl chloride (22.3 g 0.195 mol) was added over 1.5 hours to a cooled (0 ° C) solution of tert-butyl 3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropylcarbamate (51.2 g, 0.177 mol, from above). of step (a)) and 4- (dimethylamino) pyridine (1.3 g, 10.6 mmol) in pyridine (250 mL) maintained under an inert atmosphere. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature and water and DCM were added. The organic layer was separated, washed with water, dried (MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to afford 68.1 g (100%) of the title compound.

(c) ŕerc-Butyl 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]‘1-aziridínkarboxylát(c) tert-Butyl 2 - [(4-cyanophenoxy) methyl] -1-aziridinecarboxylate

K chladenému (0 °C) roztoku 2-[(ŕerc-butoxykarbonyl)amíno]-1-[(4-kyanofenoxy)metyl]etyl metánsulfonátu (30,6 g, 82,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a tetrabutylamónium hydrogensulfátu (3 g, 8,8 mmol) v DCM (100 ml) sa pridal vodný roztok NaOH s koncentráciou 50 % hmotnostných (60 ml) pod inertnou atmosférou. Získaná zmes sa miešala a teplota sa pomaly nechala vystúpiť na teplotu miestnosti v priebehu 4 h a zmes sa potom extrahovala éterom. Organická vrstva sa premyla vodou a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (s dichlórmetánom ako eluentom). Kryštalizáciou zo zmesi dietyléteru a diizopropyléteru sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.To a cooled (0 ° C) solution of 2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -1 - [(4-cyanophenoxy) methyl] ethyl methanesulfonate (30.6 g, 82.6 mmol, from step (b) above) and tetrabutylammonium hydrogen sulfate (3 g, 8.8 mmol) in DCM (100 mL) was added aqueous 50% NaOH (60 mL) under an inert atmosphere. The resulting mixture was stirred and the temperature was slowly allowed to rise to room temperature over 4 h and the mixture was then extracted with ether. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by column chromatography (with dichloromethane as eluent). Crystallization from diethyl ether / diisopropyl ether gave the title compound in quantitative yield.

(d) ŕerc-Butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát(d) tert-Butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate

Zmes /V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (2,88 g, 14,6 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a ŕerc-butyl 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1aziridínkarboxylátu (4,0 g, 14,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) v izopropanole (20 ml) sa refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku na 7,4 g žltého oleja, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou gradientom DCM a MeOH (100 : 0 až 90:10), čím sa získalo 3,33 g titulnej zlúčeniny.A mixture of N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (2.88 g, 14.6 mmol, see Example 6 (b) above) and tert-butyl 2- [ (4-cyanophenoxy) methyl] -1-aziridinecarboxylate (4.0 g, 14.6 mmol, from step (c) above) in isopropanol (20 mL) was refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to 7.4 g of a yellow oil which was purified by column chromatography eluting with a gradient of DCM and MeOH (100: 0 to 90:10) to afford 3.33 g of the title compound.

(e) 7-[2-Amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid(e) 7- [2-Amino-3- (4-cyanophenoxy) propyl] -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Roztok ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamátu (2,4 g, 5,1 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) v etylacetáte nasýtenom HCI sa miešal 1 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa rozpustil vo vode. K vodnému roztoku sa pridal vodný NaHCO₃ a extrahoval sa DCM, ktorého organická vrstva sa potom vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získali 2 g titulnej zlúčeniny.A solution of tert-butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate (2.4 g, 5.1 mmol, from above (d)) in ethyl acetate saturated with HCl was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was dissolved in water. To the aqueous solution was added aqueous NaHCO ₃ and extracted with DCM, the organic layer of which was then dried and concentrated under reduced pressure to give 2 g of the title compound.

(f) 7-{3-(4-Kyanofenoxy)-2-[(4-morfolinylkarbonyl)amino]propyl}-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(f) 7- {3- (4-Cyanophenoxy) -2 - [(4-morpholinylcarbonyl) amino] propyl} -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K chladenému (5 °C) roztoku 7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-To a cooled (5 ° C) solution of 7- [2-amino-3- (4-cyanophenoxy) propyl] - N -ethyl-

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (0,33 g, 0,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) a trietylamínu (0,4 ml, 3,0 mmol) v DCM (5 ml) sa pridal 4morfolínkarbonylchlorid (0,11 g, 0,7 mmol) a zmes sa potom miešala pri 5 °C počas 3 h. Po ďalšom miešaní pri laboratórnej teplote cez noc TLC analýza indikovala neúplnú reakciu, preto sa pridala ďalšia časť 4-morfolínkarbonylchloridu (40 mg, 0,27 mmol). Miešanie pokračovalo znova pri laboratórnej teplote a pridal sa roztok NaHCO₃. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 400 mg surového produktu, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou dichlórmetánu s metanolickým amoniakom (95 :5), čím sa získalo 250 mg titulnej zlúčeniny.3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (0.33 g, 0.7 mmol, from step (e) above) and triethylamine (0.4 mL, 3.0 mmol) in DCM (5 mL) was added 4-morpholinecarbonyl chloride (0.11 g, 0.7 mmol) and the mixture was then stirred at 5 ° C for 3 h. After further stirring at room temperature overnight, TLC analysis indicated incomplete reaction, so an additional portion of 4-morpholinecarbonyl chloride (40 mg, 0.27 mmol) was added. Stirring was continued at room temperature again and NaHCO ₃ solution was added. The organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give 400 mg of crude product which was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane / methanolic ammonia (95: 5) to give 250 mg of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 161,94, 158,26, 157,81, 133,94, 119,15, 115,37,103,90, ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 161.94, 158.26, 157.81, 133.94, 119.15, 115.37,103.90,

67,26, 66,66, 60,66, 60,51,57,99, 48,93, 48,37, 47,39, 44,06, 35,93, 30,71,29,34, 29,02, 15,5167.26, 66.66, 60.66, 60.51.57.99, 48.93, 48.37, 47.39, 44.06, 35.93, 30.71, 29.34, 29, 02, 15.51

Príklad 14 /V-(4-Kyanofenetyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxannid (a) 3-Benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánExample 14 N- (4-Cyanophenethyl) -7- (4-oxoheptyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxannide (a) 3-Benzyl-7- [3- (2) propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane

Zmes 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (10,5 g, 48,5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E), 2-(3-brómpropyl)-2-propyl-1,3-dioxolánu (11,5 g,A mixture of 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (10.5 g, 48.5 mmol, see Example E above), 2- (3-bromopropyl) -2-propyl-1, 3-dioxolane (11.5 g,

48,5 mmol, Bajrowicsz ef a/., Tetrahedron, 41 (1985) 1833) a K₂CO₃ (13,8 g, 0,1 mol) v MeCN (50 ml) sa refluxovala cez noc. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 18,8 g (100%) titulnej zlúčeniny.48.5 mmol, Bajrowicsz ef et al., Tetrahedron, 41 (1985) 1833) and K ₂ CO ₃ (13.8 g, 0.1 mol) in MeCN (50 mL) was refluxed overnight. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give 18.8 g (100%) of the title compound.

(b) 3-[3-(2-Propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán(b) 3- [3- (2-Propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane

Roztok 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (18,8 g, 4,85 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v etanole (100 ml) sa hydrogenoval nad 5 % Pd/C pri normálnom tlaku. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 13,7 g (100 %) titulnej zlúčeniny.A solution of 3-benzyl-7- [3- (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (18.8 g, 4.85 mmol, from above (a)) in ethanol (100 mL) was hydrogenated over 5% Pd / C at normal pressure. The catalyst was removed by filtration through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 13.7 g (100%) of the title compound.

(c) /V-(4-Kyanofenetyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid(c) N- (4-Cyanophenethyl) -7- (4-oxoheptyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K roztoku 4-(2-aminoetyl)benzonitrilu (1,0 g, 6,9 mmol, Wiley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1996) 2387) v suchom THF (10 ml) sa pridal 1,1’karbonyldiimidazol (1,17 g, 7,2 mmol) a zmes sa miešala 30 min. Do reakčnej zmesi sa pridal roztok 3-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7 diazabicyklo[3,3,1]nonánu (1,3 g, 4,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom nakoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa zriedil MeOH a 2 M HCI, ktorý roztok sa miešal 2 h pri laboratórnej teplote. Zmes sa zalkalizovala a extrahovala sa DCM. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou elúciou zmesou DCM a MeOH (92:8), čím sa získalo 0,57 g (30 %) titulnej zlúčeniny.To a solution of 4- (2-aminoethyl) benzonitrile (1.0 g, 6.9 mmol, Wiley et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6 (1996) 2387) in dry THF (10 mL) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (1.17 g, 7.2 mmol) and the mixture was stirred for 30 min. A solution of 3- [3- (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7 diazabicyclo [3.3.1] nonane (1.3 g, 4.6) was added to the reaction mixture. mmol, from step (b) above in THF (5 mL) and stirring was continued overnight at room temperature. The solution was then concentrated under reduced pressure and the obtained residue was diluted with MeOH and 2 M HCl, which solution was stirred for 2 h at room temperature. The mixture was basified and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash chromatography eluting with DCM: MeOH (92: 8) to give 0.57 g (30%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCIJ: δ 13,73, 17,21, 20,85, 28,79, 30,38, 36,91,39,84, 41,83, 44,73, 47,94, 57,65, 59,05, 110,06, 118,93, 129,67, 132,20, 145,52, 157,47, 211,67 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 13.73, 17.21, 20.85, 28.79, 30.38, 36.91.39.84, 41.83, 44.73, 47.94, 57.65 , 59.05, 110.06, 118.93, 129.67, 132.20, 145.52, 157.47, 211.67

Príklad 15Example 15

A/'-(4-Kyanobenzoyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karbohydrazidA / - (4-cyanobenzoyl) -7- (4-oxoheptyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carbohydrazide

Zmes 4-kyanobenzohydrazidu (0,82 g, 5,0 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (0,82 g, 5 mmol) v THF (15 ml) sa miešala 10 min pri laboratórnej teplote a pridal sa 3-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo-Í3,3,1]nonán (1,44 g, 5,0 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 14(b)). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl sa vodou. Organická vrstva sa oddelila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa rozpustil v zmesi metanolu a 2 M HCI. Odparením MeOH za zníženého tlaku a extrakciou získaného vodného roztoku DCM sa získalo po vyčistení flash chromatografiou na sillkagéle (s dichlórmetánom a metanolickým amoniakom ako eluentom) 0,5 g (25 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 4-cyanobenzohydrazide (0.82 g, 5.0 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (0.82 g, 5 mmol) in THF (15 mL) was stirred for 10 min at room temperature and 3- [3] was added. - (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo-1,3,3,1] nonane (1.44 g, 5.0 mmol, see Example 14 above (b) )). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was separated and concentrated under reduced pressure to give a residue which was dissolved in a mixture of methanol and 2 M HCl. Evaporation of MeOH under reduced pressure and extraction of the resulting aqueous DCM gave 0.5 g (25%) of the title compound after purification by flash chromatography on silica gel (with dichloromethane and methanolic ammonia as eluent).

¹³C NMR (CDCI3): δ 213,21, 164,24, 157,01, 136,31, 132,19, 128,24, 118,11, ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 213.21, 164.24, 157.01, 136.31, 132.19, 128.24, 118.11,

115,11, 58,65, 57,89, 48,38, 44,31,40,55, 31,52, 29,12, 21,60, 17,08, 13,69115.11, 58.65, 57.89, 48.38, 44.31.40.55, 31.52, 29.12, 21.60, 17.08, 13.69

Príklad 16Example 16

4-(2-Amino-3-[7-(1 -piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yljpropoxyjbenzonitril (a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl(1-piperidinyl)metanón4- (2-Amino-3- [7- (1-piperidinylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] propoxy] benzonitrile (a) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] 1] non-3-yl (1-piperidinyl) methanone

Titulná zlúčenina bola pripravená reakciou medzi 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánom (pozrite vyššie uvedený príklad E) a 1piperidínkarbonylchloridom (Boon, J. Chem. Soc., (1947) 307, 313).The title compound was prepared by reaction between 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (see Example E above) and 1-piperidinecarbonyl chloride (Boon, J. Chem. Soc., (1947) 307, 313).

(b) 3,7-Diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl(1 -piperidinyl)metanón(b) 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl (1-piperidinyl) methanone

Titulná zlúčenina bola získaná v kvantitatívnom výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 14(b) použitím 7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl(1-piperidinyl)metanónu (z vyššie uvedeného kroku (a)) namiesto 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.The title compound was obtained in quantitative yield according to the procedure described in Example 14 above (b) using 7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl (1-piperidinyl) methanone (from the above step ( (a)) in place of 3-benzyl-7- [3- (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane.

(c) ŕerc-Butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1 -{[7-(1 -piperidiny Ikarbony I)-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl]metyl}etylkarbamát(c) tert-Butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - {[7- (1-piperidinescarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] methyl} ethylcarbamate

Zmes terc-butyl 2-[(4-kyanofenoxy)metyl]-1-aziridínkarboxylátu (1,92 g, 7 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 13(c)) a 3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]non-3-yl(1piperidinyl)metanónu (1,85 g, 7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v izopropanole (15 ml) sa refluxovala 30 h. Roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 3,7 g surového produktu, ktorý sa vyčistil chromatografiou použitím 2,5 % MeOH v DCM, čím sa získalo 2,0 g (56 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of tert-butyl 2 - [(4-cyanophenoxy) methyl] -1-aziridinecarboxylate (1.92 g, 7 mmol, see Example 13 (c) above) and 3,7-diaza-bicyclo [3.3.1] 1-Non-3-yl (1-piperidinyl) methanone (1.85 g, 7 mmol, from step (a) above) in isopropanol (15 mL) was refluxed for 30 h. The solution was concentrated under reduced pressure to give 3.7 g of crude product which was purified by chromatography using 2.5% MeOH in DCM to afford 2.0 g (56%) of the title compound.

(d) 4-{2-Amino-3-[7-(1-piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl]propoxy}benzonitril(d) 4- {2-Amino-3- [7- (1-piperidinylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] propoxy} benzonitrile

K chladenému (0°C) roztoku ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-{[7-(1piperidinylkarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl]metyl}etylkarbamátu (1,9 g, 3,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) vetylacetáte sa pridal etylacetát nasýtený chlorovodíkom. Zmes sa miešala 4 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil vo vode, zalkalizoval sa pomocou NaHCO₃ a extrahoval sa DCM. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,5 g (100 %) titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of tert-butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - {[7- (1-piperidinylcarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] methyl} ethylcarbamate (1.9 g, 3.7 mmol, from step (c) above) in ethyl acetate was added ethyl acetate saturated with hydrogen chloride. The mixture was stirred for 4 h and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in water, basified with NaHCO ₃ and extracted with DCM. The organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give 1.5 g (100%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 24,73, 25,72, 29,62, 29,95, 32,11, 47,44, 48,14, 49,53, 50,98, 57,87, 60,57, 62,59, 72,03, 103,90, 115,30, 119,22, 133,91, 162,23, 164,35 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 24.73, 25.72, 29.62, 29.95, 32.11, 47.44, 48.14, 49.53, 50.98, 57.87, 60 , 57, 62.59, 72.03, 103.90, 115.30, 119.22, 133.91, 162.23, 164.35

Príklad 17 /V-Etyl-7-{2-hydroxy-3-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenoxy]propyl}-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 1 -[4-(2-Oxiranylmetoxy)fenyl]-1 H-imidazolExample 17 N-Ethyl-7- {2-hydroxy-3- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] propyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 1- [4- (2-Oxiranylmethoxy) phenyl] -1H-imidazole

Zmes 4-(1H-imidazol-1-yl)fenolu (10 g, 60 mmol), K₂CO₃ (8,63 g, 60 mmol) aA mixture of 4- (1H-imidazol-1-yl) phenol (10 g, 60 mmol), K ₂ CO ₃ (8.63 g, 60 mmol) and

2-oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonátu (15,5 g, 60 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad B) v DMF (140 ml) sa miešala pri 40 °C cez noc. Zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa zriedil DCM, premyl sa vodou, vysušil a potom nakoncentroval za zníženého tlaku. Surový produkt sa potom vyčistil flash chromatografiou elúciou gradientom dichlórmetánu a metanolu (100:0 až 70 : 30), čím sa získalo 3,4 g, (72,6 %) titulnej zlúčeniny.2-Oxiranylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate (15.5 g, 60 mmol, see Example B above) in DMF (140 mL) was stirred at 40 ° C overnight. The mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue obtained was diluted with DCM, washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure. The crude product was then purified by flash chromatography eluting with a gradient of dichloromethane and methanol (100: 0 to 70:30) to afford 3.4 g (72.6%) of the title compound.

(b) A/-Etyl-7-{2-hydroxy-3-[4-(1H-imidazol-1 -yl)fenoxy]propyl}-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(b) N-Ethyl-7- {2-hydroxy-3- [4- (1H-imidazol-1-yl) phenoxy] propyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 1-[4-(2-oxiranylmetoxy)fenyl]-1H-imidazolu (3,16 g, 14,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a /V-etyl-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamidu (2,88 g 14,6 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) v izopropanole s H₂O (18 ml, 9 :1) sa refluxovala 3 hodiny, nakoncentrovala sa za zníženého tlaku a vyčistila sa acidobázickou extrakciou, čím sa získalo 4,4 g (72,6 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 1- [4- (2-oxiranylmethoxy) phenyl] -1H-imidazole (3.16 g, 14.6 mmol, from step (a) above) and N-ethyl-3,7-diazabicyclo- [3] 3.1] nonane-3-carboxamide (2.88 g 14.6 mmol, see Example 6 (b) above) in isopropanol with H ₂ O (18 mL, 9: 1) was refluxed for 3 hours, concentrated under reduced pressure. pressure and purified by acid-base extraction to give 4.4 g (72.6%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,52, 29,13, 29,44, 31,84, 35,70, 47,92, 49,07, 57,21, ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.52, 29.13, 29.44, 31.84, 35.70, 47.92, 49.07, 57.21,

60,44, 61,94, 65,45, 70,76, 115,49, 118,58, 122,90, 129,86, 130,56, 135,66,60.44, 61.94, 65.45, 70.76, 115.49, 118.58, 122.90, 129.86, 130.56, 135.66,

158,16, 158,78158.16, 158.78

Príklad 18Example 18

A/-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-7-(2-hydroxyetyl)-3,7-diazabicyklo-[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 4-(3-Brómpropoxy)benzonitrilN- [3- (4-Cyanophenoxy) propyl] -7- (2-hydroxyethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 4- (3-Bromopropoxy) benzonitrile

1,3-Dibrómpropán (1,02 I; 10 mol) sa pridal do miešanej suspenzie pkyanofenolu (238 g; 2 mol) a K₂CO₃ (276,4 g; 2 mol) v MeCN (2,7 I). Reakčná zmes sa refluxovala 4 h, prefiltrovala a nakoncentrovala. Zvyšok sa rekryštalizoval z izopropyléteru, čím sa získala titulná zlúčenina v 69 % výťažku.1,3-Dibromopropane (1.02 L; 10 mol) was added to a stirred suspension of cyanophenol (238 g; 2 mol) and K ₂ CO ₃ (276.4 g; 2 mol) in MeCN (2.7 L). The reaction mixture was refluxed for 4 h, filtered and concentrated. The residue was recrystallized from isopropyl ether to give the title compound in 69% yield.

(b) 4-(3-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2/-f-izoindol-2-yl)propoxy]benzonitril(b) 4- (3- (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) propoxy) benzonitrile

Zmes 4-(3-brómpropoxy)benzonitrilu (20 g, 84 mmol, pozrite vyššie uvedený krok (a)) aftalimidu draselného (15,5 g, 84 mmol) v DMF (120 ml) sa miešala pri 95 °C 4 h. Roztok sa potom nakoncentroval vo vákuu a získaný zvyšok sa rozpustil v DCM a premyl vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 25,5 g (99 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 4- (3-bromopropoxy) benzonitrile (20 g, 84 mmol, see step (a) above), potassium phthalimide (15.5 g, 84 mmol) in DMF (120 mL) was stirred at 95 ° C for 4 h. The solution was then concentrated in vacuo and the residue was dissolved in DCM and washed with water. The organic layer was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to afford 25.5 g (99%) of the title compound.

(c) 4-(3-Aminopropoxy)benzonitril(c) 4- (3-Aminopropoxy) benzonitrile

Zmes 4-(3-(1,3-dioxo-1 ₎3-dihydro-2F/-izoindol-2-yl)propoxy]benzonitrilu (25,5 g, 83 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a hydrazínhydrátu (4,15 g, 83 mmol) vmetanole (100 ml) sa refluxovala 1 h a pridala sa voda (120 ml). Metanol sa odparil za zníženého tlaku a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (120 ml). Získaná zmes sa zahrievala na parnom kúpeli 1,5 h a potom sa cez noc chladila v chladničke. Získaná zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. K získanému zvyšku sa pridala voda a roztok sa zalkalizoval. Vodný roztok sa extrahoval DCM, ktorého organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 6 g (41 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 4- (3- (1,3-dioxo-1 ₎ 3-dihydro-2 H -isoindol-2-yl) propoxy] benzonitrile (25.5 g, 83 mmol, from step (b) above) and hydrazine hydrate (4.15 g, 83 mmol) in methanol (100 mL) was refluxed for 1 h and water (120 mL) was added. Methanol was evaporated under reduced pressure and concentrated hydrochloric acid (120 mL) was added. The resulting mixture was heated on a steam bath for 1.5 h and then cooled in a refrigerator overnight. The resulting precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue and the solution basified. The aqueous solution was extracted with DCM, the organic layer of which was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give 6 g (41%) of the title compound.

(d) 7-Benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-etanol(d) 7-Benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-ethanol

Táto zlúčenina bola pripravená v 72% výťažku reakciou 3-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu (pozrite vyššie uvedený príklad E) s 2-brómetanolom.This compound was prepared in 72% yield by reaction of 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (see Example E above) with 2-bromoethanol.

(e) 3,7-Diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-etanol(e) 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-ethanol

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 14(b) použitím 7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-etanolu (z vyššie uvedeného kroku (e)) namiesto 3-benzyl-7-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2yl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 14 above (b) using 7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-ethanol (from step (e) above) instead of 3-benzyl 7- [3- (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane.

(f) /V-[3-(4-Kyanofenoxy)propyl]-7-(2-hydroxyetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-(f) N- [3- (4-Cyanophenoxy) propyl] -7- (2-hydroxyethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-

3-karboxamid3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 11 % výťažku podlá postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 14(c) použitím 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3etanolu (z vyššie uvedeného kroku (e)) a 4-(3-aminopropoxy)benzonitrilu (z vyššie uvedeného kroku (c)) namiesto 3-[3-(2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl)propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonánu a 4-(2-aminoetyl)benzonitrilu.The title compound was prepared in 11% yield according to the procedure described in Example 14 above (c) using 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-ethanol (from step (e) above) and 4- (3- aminopropoxy) benzonitrile (from step (c) above) instead of 3- [3- (2-propyl-1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane and 4- (2-aminoethyl) benzonitrile.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 162,04, 158,99, 133,66, 118,99, 115,03, 103,35, 66,55, 60,24, 57,87, 57,18, 50,02, 48,63, 37,93, 31,81,29,26, 28,96 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 162.04, 158.99, 133.66, 118.99, 115.03, 103.35, 66.55, 60.24, 57.87, 57.18, 50 02, 48.63, 37.93, 31.81, 29.26, 28.96

Príklad 19 /V-{[7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl]karbonyl}-4-^metylbenzénsulfónamidExample 19 / V - {[7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] carbonyl} -4-ethyl-benzenesulfonamide ^m

K roztoku 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2-hydroxypropoxy]benzonitrilu (200 mg, 0,66 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) v chloroforme (20 ml) sa po kvapkách pridal roztok p-toluénsulfonyl izokyanátu (110 μΙ s 96% čistotou, 0,136 g, 0,69 mmol v chloroforme (4 ml). Okamžite sa vytvorila biela zrazenina a zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa podrobil chromatografii na silikagéle elúciou zmesou hexánu, etylacetátu a metanolického amoniaku (75: 75 :50), čím sa získala titulná zlúčenina v 53 % výťažku.To a solution of 4- [3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropoxy] benzonitrile (200 mg, 0.66 mmol, see Example G above) in chloroform ( 20 ml) was added dropwise a solution of p-toluenesulfonyl isocyanate (110 μΙ of 96% purity, 0.136 g, 0.69 mmol in chloroform (4 ml). A white precipitate formed immediately and the mixture was then concentrated under reduced pressure. the crude product was chromatographed on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate / methanolic ammonia (75:75:50) to give the title compound in 53% yield.

¹³C NMR (CDCI3): δ 15,77, 29,18, 32,37, 36,13, 48,72, 52,27, 56,32, 109,83, ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 15.77, 29.18, 32.37, 36.13, 48.72, 52.27, 56.32, 109.83,

113.13, 118,27, 118,93, 120,10, 127,80, 131,39, 132,46, 132,73, 134,62, 138,75,113.13, 118.27, 118.93, 120.10, 127.80, 131.39, 132.46, 132.73, 134.62, 138.75,

159.14, 167,09159.14, 167.09

Príklad 20Example 20

A/-Alyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidA / N-allyl-7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes alylamínu (125 μΙ, 1,66 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (269 mg, 1,66 mmol) v THF (10 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote 40 min. K zmesi sa potom pridal roztok 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2hydroxypropoxyjbenzonitrilu (pozrite vyššie uvedený príklad G) v THF (5 ml) a miešanie pokračovalo cez noc. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou hexánu a metanolického amoniaku (1 :1), čím sa získala titulná zlúčenina v 57 % výťažku.A mixture of allylamine (125 µL, 1.66 mmol) and 1,1'-carbonyldiimidazole (269 mg, 1.66 mmol) in THF (10 mL) was stirred at room temperature for 40 min. A solution of 4- [3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropoxy] benzonitrile (see Example G above) in THF (5 mL) was then added to the mixture and stirring was continued overnight . The mixture was concentrated under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel chromatography eluting with hexane / methanolic ammonia (1: 1) to give the title compound in 57% yield.

¹³C NMR (MeOD): δ 29,37, 30,79, 41,95, 42,91, 58,91, 59,55, 61,12, 66,52, 70,75, 103,31, 113,81, 115,39, 118,72,133,73, 135,57, 136,06, 158,93, 162,67 ¹³ C NMR (MeOD): δ 29.37, 30.79, 41.95, 42.91, 58.91, 59.55, 61.12, 66.52, 70.75, 103.31, 113, 81, 115.39, 118.72, 133.73, 135.57, 136.06, 158.93, 162.67

Príklad 21Example 21

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-[2-(2-tienyl)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N / - [2- (2-thienyl) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 83 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 19 použitím 2-(2-izokyanatoetyl)tiofénu namiesto ptoluénsulfonyl izokyanátu.The title compound was prepared in 83% yield according to the procedure described in Example 19 above using 2- (2-isocyanatoethyl) thiophene instead of ptoluenesulfonyl isocyanate.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 29,19, 29,50, 30,59, 32,11, 42,26, 47,94, 49,37, 56,23, 60,47, 61,95, 65,32, 70,74, 103,88, 115,36, 119,52, 123,69, 125,25, 127,04, 133,90, 142,19, 158,74, 162,22 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 29.19, 29.50, 30.59, 32.11, 42.26, 47.94, 49.37, 56.23, 60.47, 61.95, 65 , 32, 70.74, 103.88, 115.36, 119.52, 123.69, 125.25, 127.04, 133.90, 142.19, 158.74, 162.22

Príklad 22Example 22

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[3-(etylamino)-3-oxopropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) Etyl 3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non_ľ3yl}karbonyl)amino]propanoát7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N - [3- (ethylamino) -3-oxopropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) Ethyl 3 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} _{I 'carbonyl)} amino] propanoate

Titulná zlúčenina bola pripravená v 90 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(a) použitím etyl 3-izokyanatopropanoátu namiesto etyl 2-izokyanatoacetátu.The title compound was prepared in 90% yield according to the procedure described in Example 12 above (a) using ethyl 3-isocyanatopropanoate instead of ethyl 2-isocyanatoacetate.

(b) 7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-[3-(etylamino)-3-oxopropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(b) 7- [3- (4-Cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N- [3- (ethylamino) -3-oxopropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 22 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(b) použitím etyl 3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}-karbonyl)amino]propanoátu (z vyššie uvedeného kroku (a)) aetylamínu namiesto etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2hyďroxypropyl]-3,7-diazabicyklo-[3,3,1 ]non-3-yl}karbonyl)amino]acetátu a propylamínu.The title compound was prepared in 22% yield according to the procedure described in Example 12 above (b) using ethyl 3 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] h. 1] non-3-yl} -carbonyl) amino] propanoate (from step (a) above) aethylamine instead of ethyl 2 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo] - [3,3,1] non-3-yl} carbonyl) amino] acetate and propylamine.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 172,46, 162,17, 158,89, 133,96, 119,14, 115,37, 104,16, ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 172.46, 162.17, 158.89, 133.96, 119.14, 115.37, 104.16,

65,27, 61,73, 60,58, 56,97, 49,23, 47,89, 37,51,36,60, 34,26, 32,00, 29,54, 29,16, 14,8765.27, 61.73, 60.58, 56.97, 49.23, 47.89, 37.51.36.60, 34.26, 32.00, 29.54, 29.16, 14, 87

Príklad 23Example 23

A/-(1-Kyanoetyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid (a) 2-AminopropánnitrilN- (1-Cyanoethyl) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 2-Aminopropanenitrile

Laktonitril (28 g, 375 mmol) sa pridal do kvapalného amoniaku pri -78 °C v reakčnej ampule. Ampula sa zatavila a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Amoniak sa odstránil odparením a surový produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.Lactonitrile (28 g, 375 mmol) was added to liquid ammonia at -78 ° C in a reaction vial. The vial was sealed and the mixture was stirred overnight at room temperature. The ammonia was removed by evaporation and the crude product was used directly in the next step without further purification.

(b) Λ/-(1 -Kyanoetyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid(b) N - (1-Cyanoethyl) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 2-aminopropánnitrilu (250 mg, 3,58 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a /V-etyl di-/zo-propylamínu (0,67 ml, 0,50 g, 3,84 mmol) v DCM (9 ml) sa pridala (striekačkovým čerpadlom) v priebehu 1 hodiny do roztoku trifosgénu (352 mg, 1,19 mmol) v DCM (7 ml). Získaná zmes sa miešala 1 h pri laboratórnej teplote a pridala sa zmes 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2hydroxypropoxy]benzonitrilu (1,08 g, 3,58 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad G) a /V-etyl di-/zo-propylamínu (0,67 ml, 0,50 g, 3,84 mmol) v DCM (14 ml). Miešanie pokračovalo ďalších 20 min, roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (95 : 5), čím sa získala titulná zlúčenina v 65 % výťažku.A mixture of 2-aminopropanenitrile (250 mg, 3.58 mmol, from step (a) above) and N-ethyl di- / isopropylamine (0.67 mL, 0.50 g, 3.84 mmol) in DCM (9 mL) was added (via syringe pump) over 1 hour to a solution of triphosgene (352 mg, 1.19 mmol) in DCM (7 mL). The resulting mixture was stirred for 1 h at room temperature and a mixture of 4- [3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropoxy] benzonitrile (1.08 g, 3.58) was added. mmol, see Example G above) and N-ethyl di-iso-propylamine (0.67 mL, 0.50 g, 3.84 mmol) in DCM (14 mL). Stirring was continued for another 20 min, the solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash chromatography eluting with dichloromethane: methanol (95: 5) to give the title compound in 65% yield.

¹³C NMR (CDCIg): δ 20,02, 20,16, 29,11, 29,32, 29,46, 31,91, 37,83, 37,89, 48,23, 48,47, 49,36, 49,61, 56,95, 60,26, 60,51, 61,58, 62,077, 65,43, 70,69, 104,06, 115,40, 119,27, 120,77, 133,96, 157,08,162,21 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 20.02, 20.16, 29.11, 29.32, 29.46, 31.91, 37.83, 37.89, 48.23, 48.47, 49, 36, 49.61, 56.95, 60.26, 60.51, 61.58, 62.077, 65.43, 70.69, 104.06, 115.40, 119.27, 120.77, 133, 96, 157.08, 162.21

Príklad 24Example 24

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,2,2-trifluóretyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (2,2,2-trifluoroethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 46 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 23(b) použitím 2,2,2-trifluóretylamínu namiesto 2aminopropánnitrilu.The title compound was prepared in 46% yield according to the procedure described in Example 23 above (b) using 2,2,2-trifluoroethylamine instead of 2 aminopropanenitrile.

¹³C NMR (CDCIg): δ 29,11, 29,42, 31,79, 42,17, 42,51, 48,36, 49,58, 57,09, 60,45, 61,77, 65,39, 70,76, 104,08, 115,39, 119,23, 123,28, 126,05, 133,93, 157,76, 162,21 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 29.11, 29.42, 31.79, 42.17, 42.51, 48.36, 49.58, 57.09, 60.45, 61.77, 65, 39, 70.76, 104.08, 115.39, 119.23, 123.28, 126.05, 133.93, 157.76, 162.21

Príklad 25Example 25

7-[3-(4-Kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- [2-Oxo-2- (1-piperidinyl) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 49 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(b) použitím piperidínu namiesto propylamínu.The title compound was prepared in 49% yield according to the procedure described in Example 12 (b) above, using piperidine instead of propylamine.

¹³C NMR (CDCI₃)·. δ 24,33, 25,41, 26,06, 28,74, 29,29, 29,44, 32,13, 42,67, 43,10, 45,30, 47,99, 48,09, 49,14, 49,28, 57,18, 60,42, 61,90, 65,55, 70,77, 94,22, 103,89, 115,24,115,43, 119,24, 133,74, 134,02,158,49, 162,20, 167,42 ¹³ C NMR (CDCl ₃ )? δ 24.33, 25.41, 26.06, 28.74, 29.29, 29.44, 32.13, 42.67, 43.10, 45.30, 47.99, 48.09, 49 , 14, 49.28, 57.18, 60.42, 61.90, 65.55, 70.77, 94.22, 103.89, 115.24, 115.43, 119.24, 133.74, 134 , 02.158.49, 162.20, 167.42

Príklad 26Example 26

A/-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidA / - (1,3-benzodioxol-5-yl) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 33 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 23(b) použitím 1,3-benzodioxol-5-amínu namiesto 2aminopropánnitrilu.The title compound was prepared in 33% yield according to the procedure described in Example 23 above (b) using 1,3-benzodioxol-5-amine instead of 2 aminopropanenitrile.

¹³C NMR (CDCI3): δ 162,22, 156,51, 147,47, 143,20, 133,98, 133,83, 119,41, 115,40, 113,68, 107,68, 103,83, 103,59, 100,96, 70,70, 65,98, 61,34, 60,34, 57,87, 49,17, 48,13, 31,52, 29,41,29,11 ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 162.22, 156.51, 147.47, 143.20, 133.98, 133.83, 119.41, 115.40, 113.68, 107.68, 103, 83, 103.59, 100.96, 70.70, 65.98, 61.34, 60.34, 57.87, 49.17, 48.13, 31.52, 29.41, 29.11

Príklad 27Example 27

7-[3-(4-Kyanoanilino)propyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-[(3-Hydroxypropyl)amino]benzonitril7- [3- (4-Cyanoanilino) propyl] -N- [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 4- [ (3-hydroxypropyl) amino] -benzonitrile

Zmes 4-fluórbenzonitrilu (12,0 g, 99,1 mmol) a 3-amino-1-propanolu (59,6 g, 793 mmol) sa miešala pri 80 °C pod inertnou atmosférou 3 hodiny a pridala sa voda (150 ml). Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa extrahovala dietyléterom. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 17 g (97%) titulnej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý pri státí vykryštalizoval.A mixture of 4-fluorobenzonitrile (12.0 g, 99.1 mmol) and 3-amino-1-propanol (59.6 g, 793 mmol) was stirred at 80 ° C under an inert atmosphere for 3 hours and water (150 mL) was added. ). The mixture was allowed to cool to room temperature and then extracted with diethyl ether. The organic layer was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure to give 17 g (97%) of the title compound as an oil which crystallized on standing.

(b) 3-(4-Kyanoanilino)propyl 4-metylbenzénsulfonát(b) 3- (4-Cyanoanilino) propyl 4-methylbenzenesulfonate

K chladenému (0 °C) roztoku 4-[(3-hydroxypropyl)amino]benzonitrilu (17 g,To a cooled (0 ° C) solution of 4 - [(3-hydroxypropyl) amino] benzonitrile (17 g,

96,5 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v suchom MeCN (195 mí) sa pridal trietylamín (9,8 g, 96,5 mmol) a potom p-toluénsulfonylchlorid (20,2 g, 106 mmol). Zmes sa miešala 90 minút pri 0 °C a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridala voda (200 ml) a vodný roztok sa extrahoval DCM. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil kryštalizáciou z izopropanolu, čím sa získalo 24,6 g (77 %) titulnej zlúčeniny.96.5 mmol, from above (a)) in dry MeCN (195 mL) was added triethylamine (9.8 g, 96.5 mmol) followed by p-toluenesulfonyl chloride (20.2 g, 106 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C for 90 minutes and concentrated under reduced pressure. Water (200 mL) was added to the residue and the aqueous solution was extracted with DCM. The organic phase was dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by crystallization from isopropanol to give 24.6 g (77%) of the title compound.

(c) Etyl 2-{[(7-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)karbonyl]amino}acetát(c) Ethyl 2 - {[(7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) carbonyl] amino} acetate

Titulná zlúčenina bola pripravená v 99 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 5(a) použitím 4-[3-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-2hydroxypropoxyjbenzonitrilu (pozrite vyššie uvedený príklad G) a etyl 2izokyanatoacetátu namiesto 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu a /zo-propyl izokyanátu.The title compound was prepared in 99% yield according to the procedure described in Example 5 above (a) using 4- [3- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -2-hydroxypropoxy] benzonitrile (see above). Example G) and ethyl 2-isocyanatoacetate instead of 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane and isopropyl isocyanate.

(d) 7-Benzyl-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid(d) 7-Benzyl-N- [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená v 88 % výťažku podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 12(b) použitím etyl 2-{[(7-benzyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)karbonyl]amino}acetátu (z vyššie uvedeného kroku (c)) namiesto etyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}karbonyl)amino]acetátu.The title compound was prepared in 88% yield according to the procedure described in Example 12 above (b) using ethyl 2 - {[(7-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) carbonyl] amino} acetate (from step (c) above) instead of ethyl 2 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] } carbonyl) amino] acetate.

(e) /V-[2-Oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(e) N- [2-Oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu opísaného vo vyššie uvedenom príklade 5(b) použitím 7-benzyl-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7 diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (z vyššie uvedeného kroku (d)) namiesto 7-benzyl-/V-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu.The title compound was prepared according to the procedure described in Example 5 above (b) using 7-benzyl- N - [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7 diazabicyclo [3.3.1] nonane-3 -carboxamide (from step (d) above) instead of 7-benzyl- N - isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide.

(f) 7-[3-(4-Kyanoanilino)propyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid(f) 7- [3- (4-Cyanoanilino) propyl] -N- [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K zmesi N-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonán-3karboxamidu (3,35 g, 12,5 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)), KgCOg (6,9 g, 50 mmol) ajodidu sodného (0,19 g, 1,25 mmol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal 3-(4kyanoanilino)propyl 4-metylbenzénsulfonát (4,2 g, 12,7 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a zmes sa miešala pod refluxom 5 h a potom ďalších 21 h pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala, nakoncentrovala za zníženého tlaku a takto získaný surový produkt sa zriedil vodou. Vodný roztok sa extrahoval DOM, ktorého organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou DOM a MeOH (95 : 5), čím sa získalo 3,08 g (58 %) titulnej zlúčeniny.To a mixture of N- [2-oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (3.35 g, 12.5 mmol, from above (e)). KgCO 3 (6.9 g, 50 mmol) sodium iodide (0.19 g, 1.25 mmol) in acetonitrile (600 mL) was added 3- (4-cyanoanilino) propyl 4-methylbenzenesulfonate (4.2 g, 12 g). 7 mmol, from step (b) above), and the mixture was stirred at reflux for 5 h and then for an additional 21 h at room temperature. The mixture was filtered, concentrated under reduced pressure, and the crude product thus obtained was diluted with water. The aqueous solution was extracted with DOM, the organic layer of which was separated, dried and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained was purified by silica gel chromatography eluting with DOM: MeOH (95: 5) to afford 3.08 g (58%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 11,49, 22,85, 25,11, 29,09, 31,03, 40,78, 41,40, 44,80, 48,41,56,22, 59,32, 97,43, 111,99, 120,97, 133,74, 151,98, 157,92, 170,37 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 11.49, 22.85, 25.11, 29.09, 31.03, 40.78, 41.40, 44.80, 48.41.56.22, 59 , 32, 97.43, 111.99, 120.97, 133.74, 151.98, 157.92, 170.37

Príklad 28Example 28

7-(2-[2-(4-Kyanofenoxy)etoxy]etyl}-/\/-etyl-3,7-diazabicyklo[3_I3,1]nonán-3karboxamid (a) 4-[2-(2-Hydroxyetoxy)etoxy]benzonitril7- (2- [2- (4-cyanophenoxy) ethoxy] ethyl} - / \ / - Ethyl-3,7-diazabicyclo [3 _L 3.1] nonane-3-carboxamide (a) 4- [2- (2- ethoxy) ethoxy] benzonitrile

Zmes p-kyanofenolu (11,9 g, 100 mmol), K₂CO₃ (15 g, 110 mmol) a chlóretoxyetanolu (12,4 g 100 mmol) v CH₃CN sa refluxovala 24 h a potom sa miešala pri laboratórnej teplote ďalšie 2 dni. Reakčná zmes sa prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal surový produkt, ktorý sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (hexán a etyl acetát (1:1) ako eluent). Takto sa získalo 10 g (50 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of p-cyanophenol (11.9 g, 100 mmol), K ₂ CO ₃ (15 g, 110 mmol) and chloroethoxyethanol (12.4 g 100 mmol) in CH ₃ CN was refluxed for 24 h and then stirred at room temperature for another 2 days. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by silica gel chromatography (hexane and ethyl acetate (1: 1) as eluent). Thus, 10 g (50%) of the title compound were obtained.

(b) 2-[2-(4-Kyanofenoxy)etoxy]etyl metánsulfonát(b) 2- [2- (4-Cyanophenoxy) ethoxy] ethyl methanesulfonate

Metánsulfonylchlorid (3,0 g, 26 mmol) sa pridal po kvapkách do chladenej (-5 °C) zmesi 4-[2-(2-hydroxyetoxy)etoxy]benzonitrilu (5,0 g, 24 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a trietylamínu (4 ml, 2,9 g, 29 mmol) v DCM (50 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu rpiestnosti v priebehu 2 h. Reakčná zmes sa potom premyla dvakrát vodou, organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂CO₃) a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 7 g (100 %) titulnej zlúčeniny.Methanesulfonyl chloride (3.0 g, 26 mmol) was added dropwise to a cooled (-5 ° C) mixture of 4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] benzonitrile (5.0 g, 24 mmol, from the above step ( a)) and triethylamine (4 mL, 2.9 g, 29 mmol) in DCM (50 mL). After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 2 h. The reaction mixture was then washed twice with water, the organic layer was separated, dried (Na ₂ CO ₃ ) and concentrated under reduced pressure to give 7 g (100%) of the title compound.

(c) 7-{2-[2-(4-Kyanofenoxy)etoxy]etyl}-/\/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid(c) 7- {2- [2- (4-Cyanophenoxy) ethoxy] ethyl} -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 2-[2-(4-kyanofenoxy)etoxy]etyl metánsulfonátu (2 g, 7,0 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)), /V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (1,4 g, 7,0 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a K₂CO₃ (1,5 g, 10,5 mmol) vMeCN (50 ml) sa miešala pod refluxom cez noc. Reakčná zmes sa potom nakoncentrovala za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (9:1), čím sa získalo 0,8 g (30 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 2- [2- (4-cyanophenoxy) ethoxy] ethyl methanesulfonate (2 g, 7.0 mmol, from step (b) above), N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (1.4 g, 7.0 mmol, see Example 6 (b) above) and K ₂ CO ₃ (1.5 g, 10.5 mmol) in MeCN (50 mL) was stirred under reflux during the night. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by flash chromatography on silica gel eluting with dichloromethane: methanol (9: 1) to give 0.8 g (30%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 162,18,133,92, 119,24,115,34,103,92, 69,07, 67,86, 59,52, 58,42, 48,18, 35,68, 30,25, 28,81, 15,69 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 162.18.133.92, 119.24.115.34.103.92, 69.07, 67.86, 59.52, 58.42, 48.18, 35.68, 30.25 , 28.81, 15.69

Príklad 29Example 29

7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-[1 -(3,4-Dimetoxyfenoxy)-3-butenyl]benzonitril7- [4- (4-Cyanophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl] -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 4- [1 - (3,4-dimethoxy-phenoxy) -3-butenyl] benzonitrile

K chladenej (0 °C) zmesi 4-(1-hydroxy-3-butenyl)benzonitrilu (14,6 g, 84,3 mmol) a 3,4-dimetoxyfenolu (19,5 g, 125,4 mmol) v toluéne (500 ml) sa pridal tributylfosfín (32,14 ml s97% čistotou, 25,6 g, 126,4 mmol) apo ňom 1,ľ(azodikarbonyl)dipiperidín (31,8 g, 126,4 mmol). Po skončení pridávania reakčná zmes zhustla a teplota stúpla na 15 °C. Pridal sa ďalší toluén (500 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Zrazenina tributylfosfínoxidu sa potom odstránila filtráciou a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získaloTo a cooled (0 ° C) mixture of 4- (1-hydroxy-3-butenyl) benzonitrile (14.6 g, 84.3 mmol) and 3,4-dimethoxyphenol (19.5 g, 125.4 mmol) in toluene (500 mL) was added tributylphosphine (32.14 mL with 97% purity, 25.6 g, 126.4 mmol) followed by 1,1 '(azodicarbonyl) dipiperidine (31.8 g, 126.4 mmol). After the addition was complete, the reaction mixture was concentrated and the temperature rose to 15 ° C. Additional toluene (500 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The tributylphosphine oxide precipitate was then removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford

65,8 g surového produktu. Ten sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou toluénu a metanolu (98 : 2), čím sa získalo 17,9 g titulnej zlúčeniny.65.8 g of crude product. This was purified by chromatography on silica gel eluting with toluene / methanol (98: 2) to give 17.9 g of the title compound.

(b) 4-[1-(3,4-Dimetoxyfenoxy)-4-hydroxybutyl]benzonitril(b) 4- [1- (3,4-Dimethoxyphenoxy) -4-hydroxybutyl] benzonitrile

Borán-metylsulfidový komplex (2 M v éteri, 11 ml, 22 mmol) sa pridal po kvapkách do chladeného (-5 °C) roztoku 4-[1 -(3,4-dimetoxy-fenoxy)-3butenyljbenzonitrilu (17,6 g, 56,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) y suchom THF (15 ml) v priebehu 15 minút (počas ktorých reakčná teplota stúpla na 0 °C). Výsledná zmes sa miešala medzi 0 a 10 °C 1,5 h a potom sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu. Miešanie pokračovalo ďalšie 3,5 h pri tejto teplote a pridala sa voda (22 ml) atetrahydrát peroxoboritanu sodného (11 g, 66 mmol). Dvojfázová zmes sa miešala 2 h pri laboratórnej teplote a vodná vrstva sa oddelila a extrahovala éterom. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom chloridu sodného, vysušili a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou izopropanolu, etylacetátu a heptánu (5:25: 70), čím sa získalo 14,5 g (77 %) titulnej zlúčeniny.Borane-methylsulfide complex (2 M in ether, 11 mL, 22 mmol) was added dropwise to a cooled (-5 ° C) solution of 4- [1- (3,4-dimethoxy-phenoxy) -3-butenyl] -benzonitrile (17.6 g). , 56.8 mmol, from above (a)) and dry THF (15 mL) over 15 minutes (during which the reaction temperature rose to 0 ° C). The resulting mixture was stirred between 0 and 10 ° C for 1.5 h and then allowed to warm to room temperature. Stirring was continued for an additional 3.5 h at this temperature and water (22 mL) sodium perborate tetrahydrate (11 g, 66 mmol) was added. The biphasic mixture was stirred for 2 h at room temperature and the aqueous layer was separated and extracted with ether. The combined organic layers were washed with brine, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography eluting with isopropanol, ethyl acetate and heptane (5:25: 70) to give 14.5 g (77%) of the title compound.

(c) 4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl metánsulfonát(c) 4- (4-Cyanophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl methanesulfonate

Roztok metánsulfonylchloridu (3,4 ml, 5,0 g, 44 mmol) v DCM (15 ml) sa pomaly pridal do chladenej (-5 °C) zmesi 4-[1 -(3,4-dimetoxyfenoxy)-4hydroxybutyljbenzonitrilu (11 g, 34 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) a trietylamínu (7 ml, 5,2 g, 50,6 mmol) v DCM (50 ml), pričom počas pridávania teplota nestúpla nad 2 °C. Miešanie pokračovalo pri 0 až 5 °C ďalšie 2 h a pridala sa voda. Získaná organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, znova oddelila a vysušila, čím sa získala titulná zlúčenina v 100 % výťažku.A solution of methanesulfonyl chloride (3.4 mL, 5.0 g, 44 mmol) in DCM (15 mL) was slowly added to a cooled (-5 ° C) mixture of 4- [1- (3,4-dimethoxyphenoxy) -4-hydroxybutyl] benzonitrile (11 mL). g, 34 mmol, from step (b) above) and triethylamine (7 mL, 5.2 g, 50.6 mmol) in DCM (50 mL) while the temperature did not rise above 2 ° C during the addition. Stirring was continued at 0-5 ° C for an additional 2 h and water was added. The obtained organic layer was separated, washed with water, separated again and dried to give the title compound in 100% yield.

(d) terc-Butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxylát(d) tert-Butyl 7- [4- (4-cyanophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate

Zmes 4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl metánsulfonátu (522 mg, 1,29 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)), terc-butyl 3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (307 mg, 1,356 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad F) a K₂CO₃ (216 mg, 1,56 mmol) v zmesi chloroformu a acetonitrílu (10 ml, 1 :1) sa miešala pri 70 °C 23 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 708 mg surového produktu. Ten sa vyčistil flash chromatografiou elúciou gradientom toluénu a metanolu (97 : 3 až 10:1), čím sa získalo 607 mg, (88 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 4- (4-cyanophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl methanesulfonate (522 mg, 1.29 mmol, from step (c) above), tert-butyl 3,7-diazabicyclo [3.3.1] ] nonane-3-carboxylate (307 mg, 1.356 mmol, see Example F above) and K ₂ CO ₃ (216 mg, 1.56 mmol) in chloroform-acetonitrile (10 mL, 1: 1) were stirred at 70 ° C. ° C. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 708 mg of crude product. This was purified by flash chromatography eluting with a gradient of toluene and methanol (97: 3 to 10: 1) to afford 607 mg (88%) of the title compound.

I (e) 4-[4-(3,7-Diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]benzonitrilI (e) 4- [4- (3,7-Diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl] benzonitrile

K chladenému (0 °C) roztoku íerc-butyl 7-[4-(4-kyanofenyl)-4-(3,4dimetoxyfenoxy)butylÍ-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (1,92 g, 3,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) v etylacetáte (20 ml) sa pridal etylacetát nasýtený chlorovodíkom (30 ml). Získaná zmes sa miešala 2 h pri 0 až 5 °C a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v acetonitrile (50 ml) a pridal sa K₂CO₃ (3,5 g, 25,2 mmol) a voda (2,25 ml). Táto zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote a tuhá fáza sa odstránila filtráciou, rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku (s prídavkom toluénu, aby sa azeotropicky odstránila voda), čím sa získalo 1,5 g titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of tert-butyl 7- [4- (4-cyanophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (1) , 92 g, 3.6 mmol, from step (d) above in ethyl acetate (20 mL) was added ethyl acetate saturated with hydrogen chloride (30 mL). The resulting mixture was stirred at 0-5 ° C for 2 h and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (50 mL) and K ₂ CO ₃ (3.5 g, 25.2 mmol) and water (2.25 mL) were added. This mixture was stirred for 3 h at room temperature and the solid phase was removed by filtration, the solvent was removed under reduced pressure (with toluene added to azeotropically remove water) to give 1.5 g of the title compound.

(f) 7-[4-(4-Kyanofenyl)-4-(3,4-dimetoxyfenoxy)butyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(f) 7- [4- (4-Cyanophenyl) -4- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl] -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K roztoku 4-[4-(3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl)-1 -(3,4-dimetoxyfenoxy)butyljbenzonitrilu (109 mg, 0,25 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)) v CHCI₃ (1,43 ml) sa pridal roztok etylizokyanátu (18,6 μΙ, 16,8 mg, 0,237 mmol) v MeCN (0,5 ml). Získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 hodín. Roztok sa potom naniesol na iónovýmennú extrakčnú vrstvu v tuhej fáze (SiO₂, 0,5 g od firmy ISOLUTE). Táto vrstva sa premyla CHCI₃ (2,5 ml) a produkt sa eluoval pomocou MeCN (3 x 2,5 ml). Takto sa získala titulná zlúčenina (93 mg, 73 %) v čistote lepšej ako 90 % (podľa určenia HPLC: UV pri 254 nm a ELS detekcia).To a solution of 4- [4- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl) -1- (3,4-dimethoxyphenoxy) butyl] benzonitrile (109 mg, 0.25 mmol) from the above step (e) in CHCl ₃ (1.43 mL) was added a solution of ethyl isocyanate (18.6 μΙ, 16.8 mg, 0.237 mmol) in MeCN (0.5 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The solution was then applied to an ion-exchange solid phase extraction layer (SiO ₂ , 0.5 g from ISOLUTE). This layer was washed with CHCl ₃ (2.5 mL) and the product eluted with MeCN (3 x 2.5 mL). Thus, the title compound (93 mg, 73%) was obtained in a purity of better than 90% (as determined by HPLC: UV at 254 nm and ELS detection).

MS (ES) m/z = 507 (M + 1)⁺, 505 (M - 1)'MS (ES) m / z = 507 (M + 1) ^&lt; ^{+ &gt};, 505 (M-1) &lt; - &gt;

Príklad 30Example 30

7-(3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/V-fenyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 5-Kyano-/V-cyklopropyl-2-[2-oxiranylmetoxy]benzamid7- (3- {4-Cyano-2 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxypropyl) - N -phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 5 cyano- / V-cyclopropyl-2- [2-oxiranylmethoxy] -benzamide

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa metódy opísanej vo vyššie uvedenom príklade 7(b) použitím 2-oxiranylmetyl 3-nitrobenzénsulfonátu (pripraveného analogicky ako vo vyššie uvedenom príklade B).The title compound was prepared according to the method described in Example 7 above (b) using 2-oxiranylmethyl 3-nitrobenzenesulfonate (prepared analogously to Example B above).

(b) 7-Benzyl-/\/-fenyl·3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(b) 7-Benzyl-1H-phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K chladenému (0 °C) roztoku 3-benzyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonánu (10 g, 46 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad E) v DCM (100 ml) sa pridal fenylizokyanát (4,9 ml, 45 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Produkt sa vytvoril vo forme bielych kryštálov, ktoré sa oddelili filtráciou, čím sa získalo 10 g (66 %) titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of 3-benzyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane (10 g, 46 mmol, see Example E above) in DCM (100 mL) was added phenyl isocyanate (4, 10 mL). 9 mL, 45 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The product was formed as white crystals which were collected by filtration to give 10 g (66%) of the title compound.

(c) A/-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(c) N-phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Roztok 7-benzyl-/V-fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (10 g,A solution of 7-benzyl- N -phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (10 g,

29,8 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v etanole (100 ml) sa podrobil hydrogenácii nad 10 % Pd/C pri normálnom tlaku cez noc. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu celitu a zvyšok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získala titulná zlúčenina v kvantitatívnom výťažku.29.8 mmol, from above (b)) in ethanol (100 mL) was subjected to hydrogenation over 10% Pd / C at normal pressure overnight. The catalyst was removed by filtration through a pad of Celite and the residue was concentrated under reduced pressure to give the title compound in quantitative yield.

(d) 7-(3-{4-Kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-A/fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(d) 7- (3- {4-Cyano-2 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxypropyl) - N -phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 5-kyano-/V-cyklopropyl-2-[2-oxiranylmetoxy]benzamidu (0,8 g, 3,1 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a /V-fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidu (0,9 g, 3,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) v zmesi izopropanolu a H₂O (10 ml, 9:1) sa refluxovala 180 min, pridal sa dichlórmetán a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Vyčistením získaného zvyšku flash chromatografiou elúciou DCM a MeOH (9 : 1) sa získalo 1 g (64 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 5-cyano- N -cyclopropyl-2- [2-oxiranylmethoxy] benzamide (0.8 g, 3.1 mmol, from step (a) above) and N-phenyl-3,7-diazabicyclo [3] 3.1] nonane-3-carboxamide (0.9 g, 3.6 mmol, from step (c) above) in a mixture of isopropanol and H ₂ O (10 mL, 9: 1) was refluxed for 180 min, dichloromethane was added. and the solvent was removed under reduced pressure. Purification of the obtained residue by flash chromatography eluting with DCM and MeOH (9: 1) afforded 1 g (64%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 6,33, 6,56, 23,23, 29,18, 29,51, 31,66, 48,27, 49,60, 53,44, 57,94, 60,51, 65,74, 71,28, 104,93, 113,46, 118,45, 119,54, 119,65, 122,88, ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 6.33, 6.56, 23.23, 29.18, 29.51, 31.66, 48.27, 49.60, 53.44, 57.94, 60 , 51, 65.74, 71.28, 104.93, 113.46, 118.45, 119.54, 119.65, 122.88,

123,27, 128,84, 136,07, 156,44, 159,69, 164,53123.27, 128.84, 136.07, 156.44, 159.69, 164.53

Príklad 31 /V-(4-Kyanofenyl)-7-[3-(etánsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid (a) 3-(Etánsulfonyl) propyl 4-metylbenzénsulfonátExample 31 N- (4-Cyanophenyl) -7- [3- (ethanesulfonyl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 3- (Ethanesulfonyl) propyl 4-methylbenzenesulfonate

II

Trietylamín (13,36 g, 132 mmol) sa pridal po kvapkách do zmesi 3(etánsulfonyl)-l-propanolu (13,4 g, 88 mmol, Martin-Smit et al., J. Farm. Farmacol., 19, (1967) 649) a p-toluénsulfonylchloridu (16,78 g, 88 mmol) v DCM (150 ml), čo spôsobilo mierne exotermickú reakciu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes premyla dvakrát vodným roztokom chloridu amónneho, organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi dietyléteru a DCM, čím sa získalo 17,9 g (65 %) titulnej zlúčeniny.Triethylamine (13.36 g, 132 mmol) was added dropwise to a mixture of 3 (ethanesulfonyl) -1-propanol (13.4 g, 88 mmol, Martin-Smit et al., J. Farm. Farmacol., 19, ( 1967 (649) and p-toluenesulfonyl chloride (16.78 g, 88 mmol) in DCM (150 mL), causing a slightly exothermic reaction. After the addition was complete, the reaction mixture was washed twice with aqueous ammonium chloride solution, the organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from diethyl ether / DCM to give 17.9 g (65%) of the title compound.

(b) ŕerc-Butyl 7-[(4-kyanoanilino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxylát(b) tert-Butyl 7 - [(4-cyanoanilino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate

K suspenzii ŕerc-butyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (2,0 g, 8,8 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad F) v chloroforme (15 ml) sa pridal 4izokyanatobenzonitril (1,53 g, 10,6 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teploteTo a suspension of tert-butyl 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (2.0 g, 8.8 mmol, see Example F above) in chloroform (15 mL) was added 4-isocyanatobenzonitrile ( 1.53 g, 10.6 mmol). The mixture was stirred at room temperature

1,5 h, pričom sa v zmesi pozorovali tuhé častice. Pridalo sa ďalších 10 ml chloroformu, aby sa častice rozpustili. Hmotnostno-spektroskopická analýza zmesi indikovala, že východiskové látky sa spotrebovali, preto sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou gradientom DCM : MeCN (5:1 až 2 :1), čím sa získalo 2,31 g (71 %) titulnej zlúčeniny.1.5 h, with solid particles observed in the mixture. An additional 10 mL of chloroform was added to dissolve the particles. Mass spectroscopic analysis of the mixture indicated that the starting materials were consumed, therefore the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash chromatography eluting with a gradient of DCM: MeCN (5: 1 to 2: 1) to afford 2.31 g (71%) of the title compound.

(c) /V-(4-Kyanofenyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(c) N- (4-Cyanophenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K chladenému (O °C) roztoku terc-butyl 7-[(4-kyanoanilino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxylátu (2,2 g, 5,94 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v etylacetáte (40 ml) sa v priebehu 30 minút pridal etylacetát nasýtený chlorovodíkom (65 ml). Získaná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote ďalšie 4 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku, čím sa získalo 1,8 g (99%) hydrochloridovej soli titulnej zlúčeniny.To a cooled (0 ° C) solution of tert-butyl 7 - [(4-cyanoanilino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxylate (2.2 g, 5.94 mmol, from above) of step (b)) in ethyl acetate (40 mL) was added ethyl acetate saturated with hydrogen chloride (65 mL) over 30 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for another 4 h and concentrated under reduced pressure to give 1.8 g (99%) of the hydrochloride salt of the title compound.

(d) A/-(4-Kyanofenyl)-7-[3-(etánsulfonyl)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid(d) N- (4-Cyanophenyl) -7- [3- (ethanesulfonyl) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K zmesi A/-(4-kyanofenyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (67,6 mg, 0,25 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) a K₂CO₃ (80 mg, 0,57 mmol) v DMF (0,5 ml) sa pridal roztok 3-(etánsulfonyl)propyl 4-metylbenzénsulfonátu (153 mg, 0,50 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v MeCN (1,0 ml). Získaná suspenzia sa miešala 5 dní pri 50 °C, ochladila sa a prefiltrovala. Filtrát sa potom naniesol na iónovýmennú extrakčnú vrstvu v tuhej fáze (CBA, 2 g, od firmy ISOLUTE). Po 1 h sa vrstva premyla CHCI₃ (3 x 2,5 ml) a produkt sa eluoval zmesou CHCI₃, MeOH a Et₃N (8:1 :1), čím sa získala titulná zlúčenina (63,6 mg, 63 %) v čistote lepšej ako 90 % (podľa určenia HPLC: UV pri 254 nm a EĽS detekcia).To a mixture of N- (4-cyanophenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (67.6 mg, 0.25 mmol, from step (c) above) and K ₂ CO ₃ (80 mg, 0.57 mmol) in DMF (0.5 mL) was added a solution of 3- (ethanesulfonyl) propyl 4-methylbenzenesulfonate (153 mg, 0.50 mmol, from above (a)) in MeCN (1.0 mL). The resulting suspension was stirred at 50 ° C for 5 days, cooled and filtered. The filtrate was then applied to an ion-exchange solid phase extraction layer (CBA, 2 g, from ISOLUTE). After 1 h, the layer was washed with CHCl ₃ (3 x 2.5 mL) and the product eluted with CHCl ₃ , MeOH and Et ₃ N (8: 1: 1) to give the title compound (63.6 mg, 63%). ) of a purity better than 90% (as determined by HPLC: UV at 254 nm and ELS detection).

MS (ES): m/z = 405 (M + 1)⁺, m/z = 403 (M - 1)’MS (ES): m / z = 405 (M + 1) ^&lt; ^{+ &gt};, m / z = 403 (M-1) &lt; - &gt;

Príklad 32Example 32

7-{3-[(2-Kyano-1H-indol-4-yl)oxy]-2-hydroxypropyl}-/V-fenyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid7- {3 - [(2-Cyano-1H-indol-4-yl) oxy] -2-hydroxypropyl} -N-phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 4-(2-oxiranylmetoxy)-1H-indol-2-karbonitrilu (1,0 g, 4,7 mmol, Pitha et al., J. Med. Chem., 30 (1987) 612) a /V-fenyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamidu (1,4 g, 5,5 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 30(d)) v zmesi izopropanolu a H₂O (10 ml, 9: 1) sa miešala pod refluxom 3 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chrómatografiou na silikagéle elúciou gradientom DCM : MeOH (99 :1 až 97 : 3), čím sa získalo 0,8 g (37 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of 4- (2-oxiranylmethoxy) -1H-indole-2-carbonitrile (1.0 g, 4.7 mmol, Pitha et al., J. Med. Chem., 30 (1987) 612) and N-phenyl -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (1.4 g, 5.5 mmol, see Example 30 (d) above) in a mixture of isopropanol and H ₂ O (10 mL, 9: 1) ) was stirred under reflux for 3 h and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, eluting with a gradient of DCM: MeOH (99: 1 to 97: 3) to give 0.8 g (37%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 29,03, 29,39, 31,27, 48,37, 49,31, 57,89, 60,42, 61,41, 66,07, 70,04, 100,72, 104,39, 105,13, 111,31, 114,95, 117,66, 120,18, 120,30, 123,00, 126,54, 128,84, 138,39, 139,16, 152,55,156,29 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 29.03, 29.39, 31.27, 48.37, 49.31, 57.89, 60.42, 61.41, 66.07, 70.04, 100 , 72, 104.39, 105.13, 111.31, 114.95, 117.66, 120.18, 120.30, 123.00, 126.54, 128.84, 138.39, 139.16 , 152,55,156,29

Príklad 33Example 33

7-[(7-Kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid (a) 5-Bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)benzaldehyd7 - [(7-Cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl] - N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (a) 5-Bromo-2- (3-chloro-2-hydroxy-propoxy) -benzaldehyde

Zmes 5-bróm-2-hydroxybenzaldehydu (20,1 g, 0,1 mol), epichlórhydrínu (25 ml, 0,32 mol) a 6 kvapiek piperidínu sa miešala pod refluxom 6 h a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v chloroforme (25 ml) a pridala sa koncentrovaná HCI (10 ml). Získaná zmes sa miešala 3 h pri laboratórnej teplote, organická vrstva sa premyla vodou, oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 28,2 g (96%) titulnej zlúčeniny. Tá sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.A mixture of 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (20.1 g, 0.1 mol), epichlorohydrin (25 mL, 0.32 mol) and 6 drops of piperidine was stirred at reflux for 6 h and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in chloroform (25 mL) and concentrated HCl (10 mL) was added. The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature, the organic layer was washed with water, separated, dried and concentrated under reduced pressure to give 28.2 g (96%) of the title compound. This was used directly in the next step without further purification.

(b) 5-Bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)fenyl formiát(b) 5-Bromo-2- (3-chloro-2-hydroxypropoxy) phenyl formate

K roztoku 5-bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)benzaldehydu (28,2 g, 96 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) v DCM (200 ml) sa pridala kyselina 3chlórperoxybenzoová (25 g, 70 - 75 % čistota, približne 100 mmol). Vzniknutá exotermická reakcia spôsobila, že zmes 20 minút refluxovala. Miešanie pokračovalo ďalšie 3 dni a zmes sa prefiltrovala (aby sa odstránila vyzrážaná kyselina 3-chlórbenzoová). Filtrát sa premyl roztokom K₂CO₃ a vodou, vysušil a nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 26,1 g titulnej zlúčeniny. Tá sa použila priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.To a solution of 5-bromo-2- (3-chloro-2-hydroxypropoxy) benzaldehyde (28.2 g, 96 mmol, from step (a) above) in DCM (200 mL) was added 3-chloroperoxybenzoic acid (25 g, 70 - 75% purity, about 100 mmol). The resulting exothermic reaction caused the mixture to reflux for 20 minutes. Stirring was continued for an additional 3 days and the mixture was filtered (to remove the precipitated 3-chlorobenzoic acid). The filtrate was washed with K ₂ CO _{3 solution} and water, dried and concentrated under reduced pressure to give 26.1 g of the title compound. This was used directly in the next step without further purification.

(c) (7-Bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metanol(c) (7-Bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methanol

K roztoku 5-bróm-2-(3-chlór-2-hydroxypropoxy)fenyl formiátu (26,1 g, 84 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v etanole (100 ml) sa pridal roztok hydroxidu draselného (6,1 g, 85% čistota, približne 92 mmol) vo vode (10 ml). Získaná reakčná zmes sa refluxovala 1,5 h, prefiltrovala sa a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získalo 28,8 g surového produktu. Ten sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou dietyléteru a hexánu (70 :30), čím sa získalo 10,0 g (49,1 %) titulnej zlúčeniny.To a solution of 5-bromo-2- (3-chloro-2-hydroxypropoxy) phenyl formate (26.1 g, 84 mmol, from step (b) above) in ethanol (100 mL) was added potassium hydroxide solution (6, 1 g, 85% purity, about 92 mmol) in water (10 mL). The resulting reaction mixture was refluxed for 1.5 h, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was dissolved in ethyl acetate and washed with brine. The organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give 28.8 g of crude product. This was purified by column chromatography on silica gel eluting with diethyl ether-hexane (70:30) to give 10.0 g (49.1%) of the title compound.

(d) 3-(Hydroxymetyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-6-karbonitril(d) 3- (Hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbonitrile

Zmes (7-bróm-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metanolu (10,0 g, 41,2 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)) a CuCN (4, 0 g, 45,3 mmol) v DMF (10 ml, vysušený nad molekulovými sitami) sa miešala pri 170 °C 4,5 h. Reakčná zmes sa vyliala do teplého vodného roztoku kyanidu sodného (8,10 g, 165 mmol NaCN v 25 ml H₂O). Výsledná zmes sa extrahovala toluénom a DCM. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a potom roztokom chloridu sodného, vysušili a nakoncentrovali za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok sa vykryštalizoval zo zmesi toluénu a DCM, čím sa získalo 2,8 g (35 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of (7-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methanol (10.0 g, 41.2 mmol, from step (c) above) and CuCN (4.0 g, 45.3 mmol) in DMF (10 mL, dried over molecular sieves) was stirred at 170 ° C for 4.5 h. The reaction mixture was poured into a warm aqueous solution of sodium cyanide (8.10 g, 165 mmol NaCN in 25 mL H ₂ O). The resulting mixture was extracted with toluene and DCM. The combined organic layers were washed with water and then brine, dried and concentrated under reduced pressure. The residue thus obtained was crystallized from toluene / DCM to give 2.8 g (35%) of the title compound.

(e) (7-Kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metyl metánsulfonát(e) (7-Cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl methanesulfonate

Roztok metánsulfonylchloridu (1,81 g, 15,8 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridal po kvapkách do chladenej (0 °C) zmesi 3-(hydroxymetyl)-2,3-dihydro-1,4benzodioxin-6-karbonitrilu (2,75 g, 14,4 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)) apyridínu (1,26 g, 16 mmol) v DCM (25 ml). Po skončení pridávania sa zmes miešala pri 0 °C 1 hodinu a potom pri laboratórnej teplote cez noc. TLC analýza indikovala neúplnú reakciu, preto sa pridali ďalšie dávky metánsulfonylchloridu (0,4 g, 3,5 mmol) a pyridínu (0,5 ml, 0,49 g, 6,2 mmol). Zmes sa refluxovala 3,5 h, premyla sa dvakrát nasýteným roztokom Na₂CO₃, vysušila a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt (4,5 g) sa vyčistil flash chromatografiou elúciou DCM, čím sa získalo 3,5 g titulnej zlúčeniny, ktorá vykryštalizovala pri státí.A solution of methanesulfonyl chloride (1.81 g, 15.8 mmol) in dichloromethane (5 mL) was added dropwise to a cooled (0 ° C) mixture of 3- (hydroxymethyl) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbonitrile (2.75 g, 14.4 mmol, from above (d)) apyridine (1.26 g, 16 mmol) in DCM (25 mL). After the addition was complete, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature overnight. TLC analysis indicated incomplete reaction, so additional portions of methanesulfonyl chloride (0.4 g, 3.5 mmol) and pyridine (0.5 mL, 0.49 g, 6.2 mmol) were added. The mixture was refluxed for 3.5 h, washed twice with saturated Na ₂ CO _{3 solution} , dried, and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained (4.5 g) was purified by flash chromatography eluting with DCM to give 3.5 g of the title compound, which crystallized on standing.

(f) 7-[(7-Kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl)metyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(f) 7 - [(7-Cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-yl) methyl] -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes (7-kyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)metyl metánsulfonátu (150 mg, 0,9 mmol, z vyššie uvedeného kroku (e)), /V-etyl-3,7-diaza-bicyklo[3,3,1]nonán¹ 3-karboxamidu (186 mg, 0,94 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)), K₂CO₃ (265 mg, 2,0 mmol) a Nal (14 mg, 0,09 mmol) v CH₃CN sa refluxovala 20 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a k získanému zvyšku sa pridal DCM a voda. Organická vrstva sa oddelila, vysušila (Na₂SO₄) a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou elúciou DCM a MeOH (95 : 5), čím sa získalo 113,2 mg (34 %) titulnej zlúčeniny.A mixture of (7-cyano-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) methyl methanesulfonate (150 mg, 0.9 mmol, from step (e) above), N-ethyl-3,7 -diaza-bicyclo [3.3.1] nonane ¹ 3-carboxamide (186 mg, 0.94 mmol, see Example 6 (b) above), K ₂ CO ₃ (265 mg, 2.0 mmol) and NaI (14 mg, 0.09 mmol) in CH ₃ CN was refluxed for 20 h. The solvent was removed under reduced pressure and DCM and water were added to the obtained residue. The organic layer was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ) and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by flash chromatography eluting with DCM and MeOH (95: 5) to afford 113.2 mg (34%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,61, 29,19, 30,72, 35,72, 47,78, 58,34, 59,02, 60,64, 67,01, 71,38, 71,49, 71,60, 104,10, 120,76, 120,89, 125,39, 125,79, 143,50, 147,80, 157,46 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.61, 29.19, 30.72, 35.72, 47.78, 58.34, 59.02, 60.64, 67.01, 71.38, 71 , 49, 71.60, 104.10, 120.76, 120.89, 125.39, 125.79, 143.50, 147.80, 157.46

Príklad 34Example 34

7-{[(2S)-6-Kyano-4-(metánsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]metyl}-/Vetyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) (2R)-2-(Hydroxymetyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-6-karbonitril7 - {[(2 S) -6-Cyano-4- (methanesulfonyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl] methyl} - / in ethyl 3,7-diazabicyclo [3. 3,1] nonane-3-carboxamide (a) (2R) -2- (Hydroxymethyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-6-carbonitrile

Zmes 3-amino-4-hydroxybenzonitrilu (25 g, 0,186 mol) a S-epichlórhydrínu (10,7 g, 0,22 mol) vo vodnom etanole (500 ml, 99 %) sa miešala pri 60 °C 24 h. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a pridal sa etanol (500 ml) a po ňom K₂CO₃ (27 g, 0,1 &5 mol). Získaná zmes sa refluxovala 1 h a prefiltrovala sa. Filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získalo 61 g čierneho oleja. Ten sa zriedil vodou (500 ml) a potom sa extrahoval dvakrát DCM a etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušili a nakoncentroval! za zníženého tlaku, čím sa získalo 20 g (57 %) titulnej zlúčeniny vo forme žltých kryštálov.A mixture of 3-amino-4-hydroxybenzonitrile (25 g, 0.186 mol) and S-epichlorohydrin (10.7 g, 0.22 mol) in aqueous ethanol (500 mL, 99%) was stirred at 60 ° C for 24 h. The mixture was concentrated under reduced pressure and ethanol (500 mL) was added followed by K ₂ CO ₃ (27 g, 0.1 & 5 mol). The resulting mixture was refluxed for 1 h and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 61 g of a black oil. This was diluted with water (500 mL) and then extracted twice with DCM and ethyl acetate. The combined organic extracts were dried and concentrated! under reduced pressure to give 20 g (57%) of the title compound as yellow crystals.

(b) (2fí)-6-Kyano-4-(metánsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl]metyl metánsulfonát(b) (2 R) -6-Cyano-4- (methanesulfonyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl] methyl methanesulfonate

Metánsulfonylchlorid (45 g, 0,395 mol) sa pridal po kvapkách do chladenej (0 °C) zmesi (2/?)-2-(hydroxymetyl)-3,4-dihydro-2/-/-1,4-benzoxazín-6-karbonitrilu (30 g, 0,158 mol, z vyššie uvedeného kroku (a)) a pyridínu (200 ml, nadbytok). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. K získanému zvyšku sa pridala voda a kryštály produktu sa izolovali filtráciou. Tie sa rekryštalizovali z MeCN, čím sa získalo 29 g čistej látky. Matičný roztok sa nakoncentroval za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval z chloroformu, čím sa získal ďalší podiel (7,5 g) produktu. Celkový výťažok titulnej zlúčeniny bol 36,5 g (67 %).Methanesulfonyl chloride (45 g, 0.395 mol) was added dropwise to a cooled (0 ° C) mixture of (2 R) -2- (hydroxymethyl) -3,4-dihydro-2 H -1,4-benzoxazine-6. - carbonitrile (30 g, 0.158 mol, from step (a) above) and pyridine (200 mL, excess). The mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue and the product crystals were collected by filtration. These were recrystallized from MeCN to give 29 g of pure material. The mother solution was concentrated under reduced pressure to give a residue which was recrystallized from chloroform to give an additional crop (7.5 g) of product. The total yield of the title compound was 36.5 g (67%).

(c) 7-[[(2S)-6-Kyano-4-(metánsulŤonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2yl]metyl}-/\/-etyl·3_I7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(c) 7 - [[(2S) -6-Cyano-4- (methanesulfonyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-yl] methyl} -N-ethyl · _3L- 7- diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

K roztoku (2fí)-6-kyano-4-(metánsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2yljmetyl metánsulfonátu (1 g, 2,89 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)) v MeCN (5 ml) sa pridal trietylamín (8 ml, 5,8 g, 57,4 mmol) apo ňom /V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (0,85 g, 4,33 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)). Získaná zmes sa miešala pri 70 °C 5 hodín a potom pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a vyčistila sa acidobázickou extrakciou nasledovanou stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou DCM a MeOH, čím sa získalo 100 mg (14 %) titulnej zlúčeniny.To a solution of (2 R) -6-cyano-4- (methanesulfonyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethyl methanesulfonate (1 g, 2.89 mmol, from step (b) above) in MeCN (5 mL) was added triethylamine (8 mL, 5.8 g, 57.4 mmol) followed by N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (0.85 g, 4.33 mmol, see Example 6 (b) above). The resulting mixture was stirred at 70 ° C for 5 hours and then at room temperature overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and purified by acid-base extraction followed by column chromatography eluting with DCM and MeOH to give 100 mg (14%) of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,63, 28,87, 29,09, 30,48, 35,73, 39,50, 45,96, 47,65, 48,11,59,03, 59,19, 60,59, 73,40, 104,15, 118,72, 119,90, 124,92, 126,51, 128,92, 150,04,157,74 ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.63, 28.87, 29.09, 30.48, 35.73, 39.50, 45.96, 47.65, 48.11.59.03, 59 , 19, 60.59, 73.40, 104.15, 118.72, 119.90, 124.92, 126.51, 128.92, 150.04,157.74

Príklad 35Example 35

7-[2-({2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetyl}amino)etyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid (a) 4-[(E)-1 -(4-Kyanobenzoyl)-2-(dimetylamino)etenyl]benzonitril7- [2 - ({2- [4,5-Bis (4-cyanophenyl) -1 H -pyrazol-1-yl] acetyl} amino) ethyl] -N / ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1 Nonane-3-carboxamide (a) 4 - [(E) -1- (4-Cyanobenzoyl) -2- (dimethylamino) ethenyl] benzonitrile

A/,/V-Dimetylformamid dimetylacetál (135,2 g, 0,29 mol) sa pridal po kvapkách pod inertnou atmosférou do zahrievaného (60 °C) roztoku 4-(2-(4kyanofenyl)acetyl]benzonitrilu (60,2 g, 0,24 mol, Ashley et al., J. Chem. Soc. (1942) 103, 110) v 1,2-dimetoxyetáne. Získaná zmes sa potom prefiltrovala a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval z MeOH. Takto sa získalo 27,9 g (38 %) titulnej zlúčeniny.N, N-Dimethylformamide dimethylacetal (135.2 g, 0.29 mol) was added dropwise under an inert atmosphere to a heated (60 ° C) solution of 4- (2- (4-cyanophenyl) acetyl) benzonitrile (60.2 g). , 0.24 mol, Ashley et al., J. Chem. Soc. (1942) 103, 110) in 1,2-dimethoxyethane, and the resulting mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue which was recrystallized. 27.9 g (38%) of the title compound were obtained.

(b) Etyl 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yljacetát(b) Ethyl 2- [4,5-bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetate

K roztoku 4-[(E)-1-(4-kyanobenzoyl)-2-(dimetylamino)etenyl]benzonitrilu (6,2 g, 20 mmol, z vyššie uvedeného kroku (a)) vo vodnom etanole (100 ml, 99 %) sa pridal etyl 2-hydrazinoacetát hydrochlorid (3,5 g, 22,6 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa zriedil vodou a získaná vodná zmes sa extrahovala DCM. Organická vrstva sa potom oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku na zvyšok, ktorý sa rekryštalizoval z dietyléteru, čím sa získalo 1,7 g (23,5 %) titulnej zlúčeniny.To a solution of 4 - [(E) -1- (4-cyanobenzoyl) -2- (dimethylamino) ethenyl] benzonitrile (6.2 g, 20 mmol, from step (a) above) in aqueous ethanol (100 mL, 99 Ethyl 2-hydrazinoacetate hydrochloride (3.5 g, 22.6 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was diluted with water and the resulting aqueous mixture was extracted with DCM. The organic layer was then separated, dried and concentrated under reduced pressure to a residue which was recrystallized from diethyl ether to give 1.7 g (23.5%) of the title compound.

(c) 2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-/V-(2-hydroxyetyl)acetamid(c) 2- [4,5-Bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] - N - (2-hydroxyethyl) acetamide

Zmes etyl 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetátu (3,9 g, 10,9 mmol, z vyššie uvedeného kroku (b)), 2-amino-1 -etanolu (1,3 g, 21,8 mmol) a trietylamínu (0,8 g, 76 mmol) sa miešala pri 100°C cez noc. Pridala sa voda a DCM, produkt vykryštalizoval a izoloval sa filtráciou, čím sa získalo 3,53 g titulnej zlúčeniny.A mixture of ethyl 2- [4,5-bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetate (3.9 g, 10.9 mmol, from step (b) above), 2-amino-1 -ethanol (1.3 g, 21.8 mmol) and triethylamine (0.8 g, 76 mmol) were stirred at 100 ° C overnight. Water and DCM were added, the product crystallized and isolated by filtration to give 3.53 g of the title compound.

(d) 2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-/V-(2-brómetyl)acetamid(d) 2- [4,5-Bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] - N - (2-bromomethyl) acetamide

Zmes 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1H-pyrazol-1-yl]-/V-(2-hydroxyetyl)acetamidu (0,7 g, 1,88 mmol, z vyššie uvedeného kroku (c)), /V-brómsukcínimidu (0,75 g, 5,64 mmol) a trifenylfosfínu (2,22 g, 8,4 mmol) v DCM (100 ml) sa miešala pod refluxom 3 h. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a premyla sa vodou. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vyčistil flash chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a metanolu (95 : 5), čím sa získalo 0,7 g titulnej zlúčeniny kontaminovanej trifenylfosfínoxidom. Tento produkt sa použil priamo v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.A mixture of 2- [4,5-bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] - N - (2-hydroxyethyl) acetamide (0.7 g, 1.88 mmol, from above (c) N, N-bromosuccinimide (0.75 g, 5.64 mmol) and triphenylphosphine (2.22 g, 8.4 mmol) in DCM (100 mL) were stirred and refluxed for 3 h. The reaction mixture was allowed to cool and washed with water. The organic layer was separated, dried and concentrated under reduced pressure to give a residue which was purified by flash chromatography eluting with diethyl ether-methanol (95: 5) to afford 0.7 g of the title compound contaminated with triphenylphosphine oxide. This product was used directly in the next step without further purification.

(e) 7-[2-({2-[4,5-Bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]acetyl}amino)etyl]-/V-etyl-3,7- diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid(e) 7- [2 - ({2- [4,5-Bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] acetyl} amino) ethyl] - N -ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide

Zmes 2-[4,5-bis(4-kyanofenyl)-1 H-pyrazol-1 -yl]-/V-(2-brómetyl)acetamidu (0,7 g, 1,6 mmol, z vyššie uvedeného kroku (d)), N-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamidu (0,32 g, 1,6 mmol, pozrite vyššie uvedený príklad 6(b)) a K₂CO₃ (0,55 g, 4 mmol) v acetonitrile (15 ml) sa miešala pod refluxom cez noc. Extrakciou dietyléterom a vodou sa získala organická vrstva, ktorá sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala za zníženého tlaku. Získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle elúciou dietyléterom a metanolom (95 : 5), čím sa získalo 0,27 g titulnej zlúčeniny.A mixture of 2- [4,5-bis (4-cyanophenyl) -1H-pyrazol-1-yl] - N - (2-bromomethyl) acetamide (0.7 g, 1.6 mmol, from above ( d)), N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide (0.32 g, 1.6 mmol, see Example 6 (b) above) and K ₂ CO ₃ (0) , 55 g, 4 mmol) in acetonitrile (15 mL) was stirred and refluxed overnight. Extraction with diethyl ether and water gave an organic layer which was separated, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography eluting with diethyl ether and methanol (95: 5) to give 0.27 g of the title compound.

¹³C NMR (CDCI₃): δ 15,77, 29,18, 32,37, 36,13, 48,72, 52,27, 56,32, 109,83, ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 15.77, 29.18, 32.37, 36.13, 48.72, 52.27, 56.32, 109.83,

113.13, 118,27, 118,93, 120,10, 127,80, 131,39, 132,46, 132,73, 134,62, 138,75,113.13, 118.27, 118.93, 120.10, 127.80, 131.39, 132.46, 132.73, 134.62, 138.75,

159.14, 167,09159.14, 167.09

Príklad 36Example 36

Nasledujúce zlúčeniny (z ktorých všetky sú titulnými zlúčeninami tohto príkladu 36) boli rovnako pripravené použitím podobných metód, ako je tu opísané:The following compounds (all of which are the title compounds of Example 36) were also prepared using methods similar to those described herein:

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 R) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N / ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N-propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [2- (4-cyanophenoxy) ethyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3I ' .7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3I '.

karboxamid;amide;

7-(4-kyanofnetyl)-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- (4-kyanofnetyl) - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/,A/-dimetyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7 - [(2S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N, N-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;tert-butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-{[(etylamino)karbonyl]amino}propyl)-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- (3- (4-cyanophenoxy) -2 - {[(ethylamino) carbonyl] amino} propyl) -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-{[(etylannino)karbonyl]amino}propyl)-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- (3- (4-cyanophenoxy) -2 - {[(etylannino) carbonyl] amino} propyl) - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-([(dimetylamino)karbonyl]amino}propyl)-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- (3- (4-cyanophenoxy) -2 - ([(dimethylamino) carbonyl] amino} propyl) - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

metyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;methyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

7-[2-(acetylamino)-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [2- (acetylamino) -3- (4-cyanophenoxy) propyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-(3-(2,4-dikyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- (3- (2,4-dicyano-phenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

ŕerc-butyl (1 S)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;tert-butyl (1S) -2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate ;

7-[(2S)-2-((aminokarbonyl)amino]-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/V-etyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -2 - ((aminocarbonyl) amino] -3- (4-cyanophenoxy) propyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

terc-butyl (1 fí)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;tert-butyl (1H) -2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate ;

A/-acetyl-7-[(2fí)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;A / N-acetyl-7 - [(2R) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

A/-acetyl-7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;A / N-acetyl-7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2/?)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 /?) - 3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyano-2-{[(2-kyanoetyl)amino]karbonyl}fenoxy)-2hydroxypropyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3₎1]nonán-3-kaŕboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyano-2 - {[(2-cyanoethyl) amino] carbonyl} phenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo _[3.3) 1] nonane-3-carboxamide;

metyl (1 fí)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;methyl (1 R) -2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

7-[(2fí)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2R) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/\/-propyl-3_>7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / \ / - _propyl-3> 7diazabicyklo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-((2S)-3-{4-kyano-2-[(metylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/\/-etyl-7 - (of (2S) -3- {4-cyano-2 - [(methylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxypropyl) - / \ / - ethyl

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/\/-propionyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / \ / - propionyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2/?)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-propionyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 R) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N -propionyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxyetyl]-/V-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonán-3karboxamid;7- [2- (4-cyanophenyl) -2-hydroxyethyl] - / V-ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2-propinyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (2-propynyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-(4-kyanofenetyl)-A/-/zo-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- (4-cyanophenethyl) -N / - / i-propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

ŕ\/-etyl-7-[(2S)-2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]-3,7diazabicykloÍ3,3,1]nonán-3-karboxamid;t \ / - ethyl-7 - [(2 S) -2-hydroxy-3- (4-nitrophenoxy) propyl] -3,7diazabicykloÍ3,3,1] nonane-3-carboxamide;

metyl (1 S)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(etylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;methyl (1S) -2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(ethylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklopropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (cyclopropylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(4-nitrofenyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;/ N- (4-nitrophenyl) -7- (4-oxoheptyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2-propinyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7 - [(2R) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N - (2-propynyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-(3-{4-kyano-2-[(cyklopropylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxy-propyl)-A/propionyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- (3- {4-Cyano-2 - [(cyclopropylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxy-propyl) N / propionyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-fenyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[(2R)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(cyklopropylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 R) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (cyclopropylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3,3,1] nonane-3-carboxamide;

ŕerc-butyl (1 R)-2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(propionylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;tert-butyl (1R) -2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(propionylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

7-(3-{4-kyano-2-[(/zo-propylamino)karbonyl]fenoxy}-2-hydroxypropyl)-/\/-etyl-7- (3- {4-Cyano-2 - [(/ i-propylamino) carbonyl] phenoxy} -2-hydroxypropyl) - / \ / - ethyl

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nohán-3-karboxamid;3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(propionylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;tert-butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(propionylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

ŕerc-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1-({7-[(/zo-propylamino)karbonyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}metyl)etyl(metyl)karbamát;tert-butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(iso -propylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethyl (methyl) carbamate ;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-(metylamino)propyl]-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2- (methylamino) propyl] - / N / i-propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-{3-(4-kyanofenoxy)-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]propyl}-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- {3- (4-cyanophenoxy) -2- [methyl (methylsulfonyl) amino] propyl} - N - isopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(ŕerc-butyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;/ N- (tert-butyl) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-3,7-diazabicyklo[3,3_l1]nonán-3karboxamid;7- [2-amino-3- (4-cyanophenoxy) propyl] -3,7-diazabicyclo [3.3 _l 1] nonane-3-carboxamide;

terc-butyl 2-[7-(aminokarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1 Jnon -3-y I]-1 -[(4kyanofenoxy)metyl]etylkarbamát;tert-butyl 2- [7- (aminocarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] -1 - [(4-cyanophenoxy) methyl] ethylcarbamate;

tera-butyl 2-(4-kyanofenoxy)-1 -({7-[(tetrahydro-2H-pyran-2ylamino)karbonyl]-3,7-diazabicykló[3,3J]non-3-yl}metyl)etylkarbamát;tert-butyl 2- (4-cyanophenoxy) -1 - ({7 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-ylamino) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} methyl) ethylcarbamate;

/V-(4-kyanofenyl)-7-(4-oxoheptyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;/ N- (4-cyanophenyl) -7- (4-oxoheptyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,2-dimetylpropanoyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (2,2-dimethylpropanoyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(ŕerc-butoxy)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;/ N- (tert-butoxy) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

2-[7-(aminokarbonyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl]-1-[(4-kyano-2metylfenoxy)metyl]etyl ŕerc-butylkarbamát;2- [7- (aminocarbonyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl] -1 - [(4-cyano-2-methylphenoxy) methyl] ethyl tert-butylcarbamate;

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-/zo-propyl-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / N / i-propyl, / V-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

Ν-(4^3ηοί6πβΙγΙ)-7-/ζθφΓοργΗ3,7-όί3Ζ8όίογΗο[3,3,1]ηοηέπ-3-Κ3ΐτ)θΧ3ηηίΰ;Ν- (4 ^ 3ηοί6πβΙγΙ) -7 / ζθφΓοργΗ3,7-όί3Ζ8όίογΗο [3.3.1] ηοηέπ-3-Κ3ΐτ) θΧ3ηηίΰ;

A/-(ŕerc-butoxy)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;A / - (tert-butoxy) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-methyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(4-kyanofenetyl)-7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;/ N- (4-cyanophenethyl) -7- (3,4-dimethoxyphenethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-cyklopropyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-cyclopropyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

, J, J

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-A/-(ŕerc-butyl)-3,7diazabicy klo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- [2-amino-3- (4-cyanophenoxy) propyl] -N- (tert-butyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

A/-[3-(4-kyanofenoxy)propyl]-7-[5-(etylamino)-5-oxopentyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;N- [3- (4-cyanophenoxy) propyl] -7- [5- (ethylamino) -5-oxopentyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropylJ-A/-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropylJ-A / - (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanoanilino)propyl]-/V-/zo-propyl-3_l7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;7- [3- (4-cyanoanilino) propyl] - / N / i-propyl-3 _S 7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[4-(4-kyanofenyl)-4-hydroxybutyl]-/V-etyl-3_I7-diazabicyklo[3,3_I1]-nonán-3karboxamid;7- [4- (4-cyanophenyl) -4-hydroxybutyl] - / V-ethyl-3 _I, 7-diazabicyclo [3,3 _I 1] nonane-3-carboxamide;

etyl {7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3_l3,1]non-3yljkarbonylkarbamát;ethyl {7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3 _l 3,1] non-3yljkarbonylkarbamát;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,6-dimetoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N- (2,6-dimethoxyphenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(4-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (4-cyanophenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

A/-benzyl-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydrc)xypiOpyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;N -benzyl-7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydropyloxy] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-hexyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V-Hexyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

etyl 3-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3yl}karbonyl)amino]propanoát;ethyl 3 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3yl} carbonyl) amino] propanoate;

A/-(4-butoxyfenyl)-7-[3“(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;A / - (4-butoxy-phenyl) -7- [3 '(4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (3-cyanophenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4-dimetoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (3,4-dimethoxyphenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

butyl 2-[({7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non3-yl}karbonyl)amino]acetát;butyl 2 - [({7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} carbonyl) amino] acetate;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-A/-(4-metoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N / - (4-methoxyphenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4-dimetoxyfenetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (3,4-dimethoxyphenethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3_I4-dimetoxybenzyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (3 _I, 4-dimethoxy-benzyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1 ] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2,6-dimetylfenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- (2,6-dimethylphenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/zo-propyl {7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]non-3-yl}karbonylkarbamát;iso-propyl {7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} carbonylcarbamate;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-(2-fluóretyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -N- (2-fluoroethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-{2-[(cyklopropylmetyl)amino]-2oxoetyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1 ]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - N - {2 - [(cyclopropylmethyl) amino] -2-oxoethyl} -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

Λ/- (terc-butyl)-7-{2-hydroxy-3-[(2-metyl-1 -oxo-1,2-dihydro-4izochinolinyl)oxy]propyl}-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;N - (tert -butyl) -7- {2-hydroxy-3 - [(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydro-4-isoquinolinyl) oxy] propyl} -3,7-diazabicyclo [3.3] 1] nonane-3-carboxamide;

N-(1 -kyano-1 -metyletyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;N- (1-cyano-1-methylethyl) -7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[2-amino-3-(4-kyanofenoxy)propyl]-/\/-(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [2-amino-3- (4-cyanophenoxy) propyl] - / \ / - (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-/zo-propyl-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / N / i-propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

4-(3-(7-((2,6-dimetyl-4-morfolinyl)karbonyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-non-3-yl}-4- (3- (7 - ((2,6-dimethyl-4-morpholinyl) carbonyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3-yl} -

2- hydroxypropoxy)benzonitril;2-hydroxypropoxy) benzonitrile;

/V-[kyano(4-fluórfenyl)metyl]-7-(3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxy-propyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;/ N- [cyano (4-fluorophenyl) methyl] -7- (3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(kyanometyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklop.S.IJnonán-S-karboxamid;/V-(kyanometyl)-7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-metyl-3,7diazabicyklop.S.IJnonán-S-karboxamid;

7-(4-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxybutyl]-/\/-etyl-3,7-diazabicyklo[3₎3,1]nonán-3karboxamid;7- (4- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxybutyl) -N-ethyl-3,7-diazabicyclo [3 _] 3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [4- (4-cyanophenyl) butyl] - / V- [2-Oxo-2- (propylamino) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-/V-propyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;7- [4- (4-cyanophenyl) butyl] - / V-propyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[2-amino-4-(4-kyanofenoxy)butyl]-A/-propyl-3,7-diazabicyklo(3,3,1]-nonán-7- [2-amino-4- (4-cyanophenoxy) butyl] -N / propyl-3,7-diazabicyclo (3.3.1] -nonán-

3- karboxamid;3-carboxamide;

7-[4-(4-kyanofenyl)butyl]-A/-etyl-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;7- [4- (4-cyanophenyl) butyl] -N / ethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

7-[3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-(2-metoxyetoxy)etyq-3,7diazabicyklo(3,3,1]nonán-3-karboxamid;-7- [3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- [2- (2- methoxyethoxy) etyq-3,7-diazabicyclo (3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(4-kyanofenyl)-7-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;/ N- (4-cyanophenyl) -7- (3,3-dimethyl-2-oxobutyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

/V-(4-kyanofenyl)-7-(3,4-dimetoxyfenetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;/ N- (4-cyanophenyl) -7- (3,4-dimethoxyphenethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

A/-(4-kyanofenyl)-7-(cyklopropylmetyl)-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3karboxamid;A / - (4-cyanophenyl) -7- (cyclopropylmethyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

N-(4-kyanofenyl)-7-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-3,7-diazabicyklo[3,3,1]-nonán-3karboxamid;N- (4-cyanophenyl) -7- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide;

A/-(4-kyanofenyl)-7-[2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-2-oxoetyl]-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid;A / - (4-cyanophenyl) -7- [2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-ethyl] -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3 amide;

7-[3-(4-acetyl-1-piperazinyl)propyl]-A/-(4-kyanofenyl)-3,7diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid; a7- [3- (4-acetyl-1-piperazinyl) propyl] -N / - (4-cyanophenyl) -3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide; and

7-[(2S)-3-(4-kyanofenoxy)-2-hydroxypropyl]-/V-[2-oxo-2-(propylamino)etyl]-7 - [(2 S) -3- (4-cyanophenoxy) -2-hydroxypropyl] - / V- [2-Oxo-2- (propylamino) ethyl] -

3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonán-3-karboxamid.3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane-3-carboxamide.

Príklad 37Example 37

Titulné zlúčeniny z vyššie uvedených príkladov sa testovali vo vyššie uvedenom teste A a zistilo sa, že vykazujú hodnoty D₁₀ vyššie ako 6,0.The title compounds of the above examples were tested in Test A above and were found to have D ₁₀ values greater than 6.0.

Skratkyabbreviations

AcOH = kyselina octováAcOH = acetic acid

ADDP = 1,1 '-(azodikarbonyl)dipiperidín aq. = aqueous (vodný) atm. = atmosféryADDP = 1,1 '- (azodicarbonyl) dipiperidine aq. = aqueous atm. = atmosphere

CBz = benzyloxykarbonylCBz = benzyloxycarbonyl

CDI = karbonyldiimidazolCDI = carbonyldiimidazole

Bu = butylBu = butyl

DCM = dichlórmetánDCM = dichloromethane

DMF = dimetylformamidDMF = dimethylformamide

DMSO = dimetylsulfoxidDMSO = dimethylsulfoxide

Et = Et = etyl ethyl EtOAc = EtOAc = etylacetát acetate EtOH = EtOH = etanol ethanol ESI = ESI = elektrónové sprejové rozhranie electron spray interface eq. = FAB = eq. = FAB = ekvivalenty bombardovanie rýchlymi atómami fast atom bombardment equivalents h = h = hodiny hours IPA = IPA = izopropanol isopropanol /-PrOH = / -PrOH = izopropanol isopropanol LC = LC = liquid chromatography (kvapalinová chromatografia) liquid chromatography HPLC = HPLC = high performance liquid chromatography (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia) high performance liquid chromatography (high performance liquid chromatography) mCPBA = mCPBA = meía-chlórperbenzoová kyselina meta-chloroperbenzoic acid Me = Me = metyl methyl MeCN = MeCN = acetonitril acetonitrile MeOH = MeOH = metanol methanol mesyl = min. = mesyl = min. = metánsulfonát minúty minutes methanesulfonate Ms = Ms = mezylát mesylate MS = MS = mass spectroscopy (hmotnostná spektroskopia) mass spectroscopy NADPH = NADPH = nikotínamidadeníndinukleotid fosfát, redukovaná forma nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, reduced form NMR = NMR = nukleárna magnetická rezonancia nuclear magnetic resonance imaging OSu = OSu = O-sukcinyl O-succinyl Pd/C = pTSA = rt. = Pd / C = pTSA = rt. = paládium na uhlíku para-toluénsulfónová kyselina teplota miestnosti palladium on carbon para-toluenesulfonic acid room temperature nas. = us. = nasýtený saturated TEA = TEA = trietylamín triethylamine THF = THF = tetrahydrofurán tetrahydrofuran TLC = TLC = thin layer chromatography (tenkovrstvová chromatografia) thin layer chromatography TMS = TMS = tetrametylsilán tetramethylsilane

Predpony η-, s-, i-, L sekundárny a terciárny.Prefixes η-, s-, i-, L secondary and tertiary.

·-, í- a terc- majú svoj zvyčajný význam: normál, izo,· -, i- and tert- have their usual meanings: normal, iso,

Claims (37)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Zlúčenina vzorca I (O kdeA compound of formula I (O wherein R¹ a R² nezávisle predstavujú H, CM alkyl, OR^2b alebo N(R^2c)R^2d, alebo spolu tvoria -O-ÍCH^-O-, -(CHJa-, -(CH2)₄- alebo -(CHJg-;R ¹ and R ² independently represent H, C 1-4 alkyl, OR ^2b or N (R ^2c ) R ^2d , or together form -O-CH 2 -O-, - (CH ₃ -, - (CH 2) ₄ - or - (CH 3) -; R^2b, R^2c a R^2d nezávisle predstavujú H alebo alkyl;R ^2b , R ^2c and R ^2d independently represent H or alkyl; R³ prestavuje H, alkyl, alebo spolu s R⁴ predstavuje C₃^ alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými C_V3 alkylmi);R ³ represents H, alkyl, or together with ^R4 is _C3 ^ alkylene (which alkylene is optionally interrupted by O and / or is optionally substituted by one or more alkyl C _V3); R⁴ predstavuje H, Ο,_12 alkyl, 0ν6 alkoxy (pričom posledné dve skupiny sú obe voliteľne substituované a/alebo ukončené jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, CM alkyl a/alebo CM alkoxy), -(CH^-aryl, -(CH^-oxyaryl, -(CH2)q-Het¹ (pričom posledné tri skupiny sú voliteľne substituované (na časti -(CH2)_qa/alebo časti aryl/Het¹) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, alkyl a/alebo alkoxy), -(CH2)_qN(H)C(O)R⁸,R ⁴ represents H, Ο, 12 12 alkyl, C 1-6 alkoxy (wherein the last two groups are both optionally substituted and / or terminated by one or more substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, C 1-4 alkyl and / or C 1-4 alkoxy) - (CH 2 -aryl, - (CH 2 -oxyaryl, - (CH 2) q -Het ¹ (wherein the last three groups are optionally substituted (on the - (CH 2) _q and / or aryl / Het ¹ portions) by one or a plurality of substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , -N (H) S (O) 2 R ^11a , alkyl and / or alkoxy), - (CH 2) _q N (H) C (O) R ⁸ , -(CH2)_qS(O)₂R⁸, -(CH2)qC(O)R⁸, -(CH2)_qC(O)OR⁸, -(CH2)qC(O)N(R⁹)R⁸, alebo spolu s R³ predstavuje C3< alkylén (ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O a/alebo je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými ϋ,_₃ alkylmi);- (CH 2) _q S (O) ₂ R ⁸ , - (CH 2) q C (O) R ⁸ , - (CH 2) _q C (O) OR ⁸ , - (CH 2) q C (O) N (R ⁹ ) R ⁸ , or together with R ³ represents C 3-6 alkylene (which alkylene is optionally interrupted by O and / or is optionally substituted by one or more C _1-3 alkyl); q predstavuje 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6;q is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R⁸ predstavuje H, alkyl, aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, C,_6 alkyl a/alebo CA alkoxy), alebo spolu s R⁹ predstavuje C3.₇ alkylén;R ⁸ represents H, alkyl, aryl (the latter group being optionally substituted and / or terminated by one or more substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , -N (H) S (O) 2 R ^11a , C 1-6 alkyl and / or C 3 alkoxy), or together with R ⁹ represents C 3. ₇ alkylene; R⁹ predstavuje H, alkyl, alebo spolu s R⁸ predstavuje C₃.₇ alkylénHet¹ predstavuje päť- až dvanásťčlenný heterocyklicky kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorý tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;R ⁹ is H, alkyl, or together with R ⁸ is C ₃ . ₇ alkyleneHet ¹ represents a five to twelve membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur, and which also optionally includes one or more substituents = O; R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ alebo R⁴⁶ nezávisle predstavujú H alebo C,.₃ alkyl;R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ or R ⁴⁶ independently represent H or C 1-6. ₃ alkyl; R⁵ predstavuje H, halogén, alkyl, -OR¹², -N(R¹³)R¹², alebo spolu s R⁶ predstavuje =0;R ⁵ represents H, halogen, alkyl, -OR ¹² , -N (R ¹³ ) R ¹² , or together with R ⁶ represents = O; R⁶ predstavuje H, C_w alkyl, alebo spolu s R⁵ predstavuje =0;R ⁶ is H, _C-alkyl, or together with ^R5 represents = 0; R¹² predstavuje H, CA alkyl, -S(O)2-CM-alkyl, -C(O)R¹⁴, -C(0)0R¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R^15a alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, halogén, kyano, nitro, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, -N(H)S(O)2R^11a, CA alkyl a/alebo alkoxy);R ¹² represents H, CA alkyl, -S (O) 2-C 1-4 alkyl, -C (O) R ¹⁴ , -C (O) OR ¹⁴ , -C (O) N (R ¹⁵ ) R ^15a, or aryl ( the latter group being optionally substituted and / or terminated by one or more substituents selected from: -OH, halogen, cyano, nitro, -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , -N (H) S ( O) 2R ^11a , CA alkyl and / or alkoxy); R¹³ predstavuje H alebo C_M alkyl;R ¹³ represents H or C _1-4 alkyl; R¹⁴ predstavuje H alebo CA alkyl;R ¹⁴ represents H or C 1 alkyl; R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo alkyl, alebo spolu predstavujú C₃.R ¹⁵ and R ^15a independently represent H or alkyl, or together represent C ₃ . ₆ alkylén voliteľne prerušený atómom O; ₆ alkylene optionally interrupted by O; A predstavuje jednoduchú väzbu, Calkylén, -N(R¹⁶)(CH₂)_r- alebo -O(CH₂)_r(pričom v posledných dvoch skupinách je skupina -(CH₂)_r- pripojená na dusíkový atóm bispidínu);A represents a single bond, Calkylene, -N (R ¹⁶ ) (CH ₂ ) _r - or -O (CH ₂ ) _r (wherein in the last two groups - (CH ₂ ) _r - is attached to the nitrogen atom of bispidine); B predstavuje jednoduchú väzbu, alkylén, -(CH^NÍR¹⁷)-, -(CH2)nS(O)p-, -(CH2)nO- (pričom v posledných troch skupinách je skupina -(CHJn- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -C(O)N(R¹⁷)- (pričom v poslednej skupine je skupina -C(O)- naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶), -N(R¹⁷)C(O)O(CH2)_n-, -N(R¹⁷)(CH2)n- (pričom v posledných dvoch skupinách je skupina N(R¹⁷) naviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶) alebo -(CH2)_mC(H)(OH)(CH₂)_n- (pričom v poslednej skupine je skupina -(CH₂)_mnaviazaná na atóm uhlíka nesúci R⁵ a R⁶);B represents a single bond, alkylene, - (CH 2 -NR ¹⁷ ) -, - (CH 2) n S (O) p -, - (CH 2) n O - (with the last three groups - (CH 3 n -) attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ), -C (O) N (R ¹⁷ ) - (with the last group -C (O) - attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ), -N (R ¹⁷ ) C (O) O (CH 2) _n -, -N (R ¹⁷ ) (CH 2) n - (wherein in the last two groups, the group N (R ¹⁷ ) is attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ) or - (CH 2) _m C (H) (OH) (CH ₂ ) _n - (with the last group - (CH ₂ ) _m attached to a carbon atom bearing R ⁵ and R ⁶ ); m predstavuje 1,2 alebo 3;m is 1, 2 or 3; n a r nezávisle predstavujú 0,1,2, 3 alebo 4;n and r independently represent 0,1,2, 3 or 4; p predstavuje 0,1 alebo 2;p is 0, 1 or 2; R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle predstavujú H alebo C_w alkyl;R ¹⁶ and R ¹⁷ independently represent H or _C-alkyl, R⁷ predstavuje Calkyl, aryl alebo Het², pričom všetky tieto skupiny sú voliteľne substituované a/alebo ukončené (ako sa hodí) jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: -OH, kyano, halogén, amino, nitro, Het³, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹¹, alkyl, Ο1Έ alkoxy, -N(H)S(O)ZR¹⁸, -S(O)2R¹⁹, -OS(O)₂R²⁰, -N(H)C(O)N(H)R²¹, -C(O)N(H)R²² a/alebo aryl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami);R ⁷ is Calkyl, aryl or Het ² , all of which are optionally substituted and / or terminated (as appropriate) by one or more substituents selected from: -OH, cyano, halogen, amino, nitro, Het ³ , -C (O) R ¹⁰ , -C (O) OR ¹¹ , alkyl, Ο 1Έ alkoxy, -N (H) S (O) 2 R ¹⁸ , -S (O) 2 R ¹⁹ , -OS (O) ₂ R ²⁰ , -N (H) C (O) N (H) R ²¹ , -C (O) N (H) R ^22, and / or aryl (the latter being optionally substituted with one or more cyano groups); Het¹ a Het³ nezávisle predstavujú päť- až dvanásťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacero heteroatómov vybraných spomedzi kyslíka, dusíka a/alebo síry a ktorá tiež voliteľne zahŕňa jeden alebo viacero substituentov =0;Het ¹ and Het ³ independently represent a five to twelve membered heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur, and which also optionally includes one or more substituents = O; R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ nezávisle predstavujú C,.₆ alkyl;R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ independently represent C 1-6. C _1-6 alkyl; R²¹ a R²² nezávisle predstavujú H alebo alkyl (voliteľne ukončený kyanoskupinou); aR ²¹ and R ²² independently represent H or alkyl (optionally terminated with cyano); and R¹⁰ a R¹¹ nezávisle predstavujú pri každom jednotlivom výskyte H alebo alkyl;R ¹⁰ and R ¹¹ independently represent, at each occurrence, H or alkyl; II R^11a predstavuje pri každom jednotlivom výskyte alkyl;R ^11a is alkyl at each occurrence; alebo jej farmaceutický prijateľný derivát;or a pharmaceutically acceptable derivative thereof; za predpokladu, že:provided that: (a) keď A aj B sú jednoduché väzby a R⁷ je voliteľne substituovaný aryl, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú H;(a) when both A and B are single bonds and R ⁷ is optionally substituted aryl, then R ⁵ and R ⁶ do not simultaneously represent H; (b) keď A predstavuje jednoduchú väzbu, potom R⁵ a R⁶ súčasne nepredstavujú =0; a (c) keď R⁵ predstavuje -OR¹² alebo -N(R¹³)R¹², potom:(b) when A represents a single bond, then R ⁵ and R ⁶ do not simultaneously represent = O; and (c) when R ⁵ is -OR ¹² or -N (R ¹³ ) R ¹² , then: (i) A nepredstavuje -N(R¹⁶)(CH2)_r- ani -O(CH₂)_r-; a/alebo (ii) n nepredstavuje O, keď B predstavuje -(CH₂)_nN(R¹⁷)-, -(CH2)_nS(0)_palebo -(CH₂)_nO-.(i) A is not -N (R ¹⁶ ) (CH 2) _r - or -O (CH ₂ ) _r -; and / or (ii) n does not represent O when B is - (CH ₂ ) _n N (R ¹⁷ ) -, - (CH 2) _n S (O) _p or - (CH ₂ ) _n O-. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ predstavuje H.The compound of claim 1, wherein R ¹ is H. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R² predstavuje H.The compound of claim 1 or claim 2, wherein R ² is H. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje H; CV2 alkyl; alebo spolu s R⁴ predstavuje C4.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými metylovými skupinami.A compound according to any one of the preceding claims wherein R ³ represents H; C 2 alkyl; or together with R ⁴ is C 4. ₅ alkylene optionally interrupted by O and / or optionally substituted by one or more methyl groups. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R³ predstavuje H.The compound of claim 4, wherein R ³ is H. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴ predstavuje H; lineárny alebo rozvetvený a/alebo nasýtený alebo nenasýtený a/alebo cyklický, acyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický Ομ8 alkyl (ktorý alkyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými kyanoskupinami alebo halogénmi a/alebo prerušený atómom O); alkoxy; -(CH2)qS(O)2R^{7 8}, -(CH2)_qC(O)OR⁸, -(CHz)qN(H)C(O)R⁸, -(CH2)_qC(O)R⁸, (pričom v posledných štyroch skupinách q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl, alebo fenyl (ktorý fenyl je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými kyanoskupinami a/alebo Cj.3 alkylmi)); -(CH2)qC(O)N(R⁹)R⁸ (pričom v poslednej skupine q predstavuje 0, 1 alebo 2 a R⁸ a R⁹ nezávisle predstavujú H, lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl, alebo spolu predstavujú Ο4_θ alkylén); -(CHJq-fenyl, -(CH₂)_q-oxyfenyl alebo -(CH₂)_q-Het¹ (pričom v posledných troch skupinách q predstavuje 0, 1, 2 alebo 3, časť -(CHJq- je voliteľne substituovaná kyanoskupinou, a fenylová alebo Het¹ časť je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený CM alkyl, lineárny alebo rozvetvený CM alkoxy a N(H)S(O)2R^11a); alebo spolu s R³ predstavuje C4.₅ alkylén voliteľne prerušený atómom O a/alebo voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými metylovými skupinami.A compound according to any one of the preceding claims wherein R ⁴ represents H; linear or branched and / or saturated or unsaturated and / or cyclic, acyclic and / or partially cyclic / acyclic C 1-8 alkyl (which alkyl is optionally substituted by one or more cyano or halogens and / or interrupted by O); alkoxy; - (CH 2) q S (O) 2 R ^{7 8} , - (CH 2) _q C (O) OR ⁸ , - (CH 2) _q N (H) C (O) R ⁸ , - (CH 2) _q C (O) R ⁸ , (wherein in the last four groups q is 0, 1 or 2 and R ⁸ is linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or partially cyclic / acyclic alkyl, or phenyl (which phenyl is optionally substituted with one or more cyano groups and / or or C 1-3 alkyl)); - (CH 2) q C (O) N (R ⁹ ) R ⁸ (wherein in the last group q represents 0, 1 or 2 and R ⁸ and R ⁹ independently represent H, linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or partially cyclic / acyclic alkyl, or taken together are _4θ alkylene); - (CH _{2 q} -phenyl, - (CH ₂ ) _q -oxyphenyl, or - (CH ₂ ) _q -Het ¹ (wherein in the last three groups q is 0, 1, 2 or 3, part of - (CH _{2 q} ) is optionally substituted by cyano, and the phenyl or Het ¹ moiety is optionally substituted with one or more substituents selected from the following: cyano, nitro, linear or branched C 1-4 alkyl, linear or branched C 1-4 alkoxy and N (H) S (O) 2 R ^11a ), or together with R ³ is 4. ₅ alkylene optionally interrupted by O and / or optionally substituted by one or more methyl groups. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ predstavuje H; fluór; OR¹² (kde R¹² predstavuje H, fenyl (voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými metoxyskupinami) alebo C(O)N(H)R^15a (kde R^15a predstavuje lineárny alebo rozvetvený CM alkyl)); -N(R¹³)(R¹²) (kde R¹² predstavuje H, C12 alkyl, -S(O)₂-C_V2 alkyl, -C(O)R¹⁴ (kde R¹⁴ predstavujeA compound according to any one of the preceding claims wherein R ⁵ represents H; fluoro; OR ¹² (wherein R ¹² is H, phenyl (optionally substituted with one or more methoxy) or C (O) N (H) R ^15a (wherein R ^15a is linear or branched C 1-4 alkyl)); -N (R ¹³ ) (R ¹² ) (wherein R ¹² represents H, C 12 alkyl, -S (O) ₂ -C ₁₂ alkyl, -C (O) R ¹⁴ (wherein R ¹⁴ represents C1-2 alkyl), -C(O)OR¹⁴ (kde R¹⁴ predstavuje lineárny alebo rozvetvený C,.₅ alkyl) alebo -C(O)N(R¹⁵)(R^15a) (kde R¹⁵ a R^15a nezávisle predstavujú H alebo lineárny alebo rozvetvený Ο,.θ alkyl alebo spolu predstavujú C₄.₅ alkylén, ktorý alkylén je voliteľne prerušený atómom O) a R¹³ predstavuje H alebo C_v2 alkyl);C 1-2 alkyl), -C (O) OR ¹⁴ (wherein R ¹⁴ represents linear or branched C ,. ₅ alkyl) or -C (O) N (R ¹⁵⁾ (R ¹⁵⁾ (wherein ^R15 and R ¹⁵ independently, are H or a linear or branched Ο, .θ alkyl or together are a C _{4. 5} alkylene, which alkylene is optionally interrupted by O), and R ¹³ is H or alkyl _v2); alebo spolu s R⁶ predstavuje =0.or together with R ⁶ represents = O. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde R⁵ predstavuje H, OH alebo -N(H)C(O)N(R¹⁵)(R^15a).A compound according to claim 7, wherein R ⁵ represents H, OH or -N (H) C (O) N (R ¹⁵ ) (R ^15a ). 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁶ predstavuje H alebo Ο_ν2 alkyl, alebo spolu s R⁵ predstavuje =0.A compound according to any preceding claim, wherein R ⁶ represents H or C _1-2 alkyl, or together with R ⁵ represents = _O. I ' ·I '· 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde R⁶ predstavuje H.The compound of claim 9, wherein R ⁶ is H. 11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje jednoduchú väzbu, lineárny alebo rozvetvený alkylén (ktorá skupina je tiež voliteľne prerušená atómom O), -N(H)(CH₂)_r- alebo -OfCH^r(pričom v posledných dvoch prípadoch je r 1 alebo 2).A compound according to any one of the preceding claims, wherein A represents a single bond, a linear or branched alkylene (which group is also optionally interrupted by an O atom), -N (H) (CH ₂ ) _r - or -OfCH 2 - ( in two cases, r is 1 or 2). 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde A predstavuje -CH₂- alebo -(θΗ₂)₂-.A compound according to claim 11, wherein A is -CH ₂ - or - (θ ₂ ) ₂ -. 13. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde B predstavuje jednoduchú väzbu, alkylén, -(CH₂)_nO-, -(CH₂)_nS(O)₂-, -(CHJnNÍH)- alebo -N(H)(CH₂)_n- (pričom v posledných štyroch prípadoch je n 0,1,2 alebo 3).A compound according to any one of the preceding claims, wherein B represents a single bond, alkylene, - (CH ₂ ) _n O-, - (CH ₂ ) _n S (O) ₂ -, - (CH 3 nNEH) - or -N (H) (CH ₂ ) _n - (wherein in the last four cases n is 0, 1, 2 or 3). 14. Zlúčenina podľa nároku 13, kde B predstavuje jednoduchú väzbu, -CH₂N(H)alebo -CH₂O-.The compound of claim 13, wherein B represents a single bond, -CH ₂ N (H) or -CH ₂ O-. 15. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁷ predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický alkyl (voliteľne substituovaný a/alebo ukončený OH); Het² (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich: kyano, C,.3 alkyl, fenyl (pričom posledná skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo viacerými kyanoskupinami), =0, C(O)R¹⁰ (kde R^{15 * * 10} je lineárny alebo rozvetvený CV3 alkyl) alebo S(O)₂R^{19 * *} (kde R¹⁹ je Ο_ν2 alkyl)); alebo fenyl (voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými spomedzi nasledujúcich:A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ⁷ represents linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or partially cyclic / acyclic alkyl (optionally substituted and / or terminated with OH); Het ² (optionally substituted with one or more substituents selected from the following: cyano, C 1-3 alkyl, phenyl (the latter being optionally substituted with one or more cyano)) = 0, C (O) R ¹⁰ (where R ^{15 * *) 10} is linear or branched (C 3 alkyl) or S (O) ₂ R ^{19 *} (wherein R ¹⁹ is C ₁₂ alkyl)); or phenyl (optionally substituted with one or more substituents selected from the following: kyano, nitro, lineárny alebo rozvetvený C_v3 alkyl, lineárny alebo rozvetvený C_{v 3} alkoxy, fluór, chlór, C(O)N(H)R²² (kde R²² predstavuje lineárny alebo rozvetvený a/alebo acyklický, cyklický a/alebo čiastočne cyklický/acyklický C_M alkyl, ktorý alkyl je voliteľne ukončený kyanoskupinou), N(H)S(O)₂R¹⁸ (kde R¹⁸ predstavuje C_V2 alkyl) alebo Het³).cyano, nitro, linear or branched C _v3 alkyl, linear or branched C _{for 3} alkoxy, fluoro, chloro, C (O) N (H) R ²² (wherein R ²² represents linear or branched and / or acyclic, cyclic and / or part cyclic / acyclic C _M alkyl, which alkyl group is optionally terminated by cyano), N (H) S (O) ₂ R ¹⁸ (wherein R ¹⁸ is C _{V 2} alkyl) Het, or ^3). 16. Zlúčenina podľa nároku 15, kde R⁷ predstavuje fenyl (substituovaný kyanoskupinou (s výhodou v polohe 4 voči B) a jedným alebo viacerými voliteľnými súbstituentmi C(O)N(H)R²²).The compound of claim 15, wherein R ⁷ is phenyl (substituted with cyano (preferably in the 4-position with respect to B) and one or more optional substituents C (O) N (H) R ²² ). 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavujú H.A compound according to any one of the preceding claims wherein R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are both H. 18. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 17 in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. 19. Farmaceutický prípravok na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17.A pharmaceutical composition for use in the prophylaxis or treatment of an arrhythmia comprising a compound as defined in any one of claims 1 to 17. 20. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie ako farmaceutikum.A compound as defined in any one of claims 1 to 17 for use as a pharmaceutical. 21. Zlúčenina s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.A compound as defined in any one of claims 1 to 17 for use in the prophylaxis or treatment of an arrhythmia. 22. Použitie zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 ako aktívnej zložky pri výrobe liečiva na použitie pri profylaxii alebo liečbe arytmie.Use of a compound as defined in any one of claims 1 to 17 as an active ingredient in the manufacture of a medicament for use in the prophylaxis or treatment of an arrhythmia. 23. Použitie podľa nároku 22, kde arytmiou je predsieňová alebo komorová arytmia.The use of claim 22, wherein the arrhythmia is atrial or ventricular arrhythmia. 24. Spôsob profylaxie alebo liečby arytmie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny s významom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17 osobe trpiacej takým stavom alebo vnímavej na taký stav.A method for the prophylaxis or treatment of an arrhythmia comprising administering to a subject suffering from or susceptible to such a condition a therapeutically effective amount of a compound as defined in any one of claims 1 to 17. 25. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:A process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, characterized in that it comprises the following steps: (a) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ je H, reakciu zlúčeniny vzorca II,(a) for compounds of formula I wherein R ³ is H, reacting a compound of formula II, R⁶ kde R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III,R ⁶ wherein R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1, with a compound of formula III, R⁴-N=C=O (III) kde R⁴ má význam podľa nároku 1;R ⁴ -N = C = O (III) wherein R ⁴ is as defined in claim 1; (b) reakciu zlúčeniny vzorca II s derivátom kyseliny uhličitej vzorca IV, s vyššie uvedeným významom (R³)(R⁴)NC(O)-L¹ (IV) kde L¹ predstavuje odchádzajúcu skupinu a R³ a R⁴ majú význam podľa nároku 1;(b) reacting a compound of formula II with a carbonic acid derivative of formula IV as defined above (R ³ ) (R ⁴ ) NC (O) -L ¹ (IV) wherein L ¹ represents a leaving group and R ³ and R ⁴ are as defined above according to claim 1; (c) reakciu zlúčeniny vzorca V, (V) kde L¹ má vyššie uvedený význam a R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵,(c) reacting a compound of formula V, (V) wherein L ¹ is as defined above and R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VA, (R³)(R⁴)NH VA kde R³ a R⁴ majú význam podľa nároku 1;R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1, with a compound of formula VA, (R ³ ) (R ⁴ ) NH VA wherein R ³ and R ⁴ are as defined in claim 1; (d) pre zlúčeniny vzorca I, kde A predstavuje CH₂ a R⁵ predstavuje -OH alebo -N(H)R¹², reakciu zlúčeniny vzorca VI, (d) for compounds of formula I wherein A is CH ₂ and R ⁵ is -OH or -N (H) R ¹² , the reaction of a compound of formula VI, R³ (VI) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VII, kde X predstavuje O alebo N(R¹²) a R⁶, R⁷, R¹² a B majú význam podľa nároku 1;R ³ (VI) wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are as defined in claim 1, with a compound of formula VII wherein X is O or N (R ¹² ) and R ⁶ , R ⁷ , R ¹² and B are as defined in claim 1; (e) reakciu zlúčeniny vzorca VI s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca VIII,(e) reacting a compound of formula VI as defined above with a compound of formula VIII, R⁶ (vili) kde L² predstavuje odchádzajúcu skupinu a R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú význam podľa nároku 1;R ⁶ (VII) wherein L ² represents a leaving group and R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , A and B are as defined in claim 1; (f) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje H alebo OH a R⁶ predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca IX,(f) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents H or OH and R ⁶ represents H, reduction of the compound of formula IX, R⁷\R ⁷ \ R³ kde R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;R ³ wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1; 100 (g) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R¹ a R² predstavuje H alebo OH a druhé predstavuje H, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca X, (X) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;100 (g) for compounds of formula I wherein one of R ¹ and R ² is H or OH and the other is H, reduction of the corresponding compound of formula X, (X) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1; (h) pre zlúčeniny vzorca I, kde R¹ a R² spolu predstavujú -OÍCH^O-, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca X s vyššie uvedeným významom s etán-(h) for compounds of formula I wherein R ¹ and R ² together represent -OCH 2 O-, reacting the corresponding compound of formula X as defined above with ethane- 1,2-diolom;1,2-diol; (i) pre zlúčeniny vzorca I, kde B predstavuje -(CH₂)_nO-, reakciu zlúčeniny vzorca XI, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a n majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIA,(i) for compounds of formula I wherein B is - (CH ₂ ) _n O-, reacting a compound of formula XI wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and n are as defined in claim 1, with a compound of formula XIA, 101101 ROH (ΧΙΑ) kde R⁷ má význam podľa nároku 1;ROH (ΧΙΑ) wherein R ⁷ is as defined in claim 1; (j) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú N-oxidovými derivátmi dusíka bispidínu, oxidáciu príslušného bispidínového dusíka príslušnej zlúčeniny vzorca I;(j) for compounds of formula I which are N-oxide derivatives of bispidine nitrogen, oxidizing the respective bispidine nitrogen of the corresponding compound of formula I; (k) pre zlúčeniny vzorca I, ktoré sú C_M alkylové kvartérne amóniové soli, v ktorých je alkylová skupina pripojená na bispidínový dusík, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I na bispidínovom dusíku so zlúčeninou vzorca XII,(k) for compounds of formula I which are C _1-4 alkyl quaternary ammonium salts in which the alkyl group is attached to bispidine nitrogen, reacting the corresponding compound of formula I on bispidine nitrogen with a compound of formula XII, R^bL³ (XII) kde R^b predstavuje alkyl a L³ je odchádzajúca skupina;R ^b L ³ (XII) wherein R ^b represents alkyl and L ³ is a leaving group; (l) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ aj R⁶ predstavujú H, A predstavuje alkylén a B predstavuje -N(R¹⁷)(CH₂)_n-, reakciu zlúčeniny vzorca XIII, (XIII) kde A^a predstavuje alkylén a R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ a R¹⁷ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIV,(1) for compounds of formula I wherein both R ⁵ and R ⁶ are H, A is alkylene and B is -N (R ¹⁷ ) (CH ₂ ) _n -, reacting a compound of formula XIII, (XIII) wherein A ^a is alkylene and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ and R ¹⁷ are as defined in claim 1, with a compound of formula XIV, R⁷-(CH₂)_n-L² (XIV) kde L² má vyššie uvedený význam a R⁷ a n majú význam podľa nároku 1;R ⁷ - (CH ₂ ) _n -L ² (XIV) wherein L ² is as defined above and R ⁷ and n are as defined in claim 1; 102 (m) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -NH₂, redukciu príslušnej zlúčeniny vzorca XV, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;102 (m) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents -NH ₂ , reduction of the corresponding compound of formula XV wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1; (n) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)NH(R¹⁵), reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVI,(n) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -N (R ¹³ ) C (O) NH (R ¹⁵ ), reacting the corresponding compound of formula I where R ⁵ is -N (R ¹³ ) H with a compound of formula XVI . R¹⁵N=C=O (XVI) kde R¹⁵ má význam podľa nároku 1;R ¹⁵ N = C = O (XVI) wherein R ¹⁵ is as defined in claim 1; (o) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)C(O)R¹⁴, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -N(R¹³)H, so zlúčeninou vzorca XVII,(o) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -N (R ¹³ ) C (O) R ¹⁴ , reacting the corresponding compound of formula I where R ⁵ is -N (R ¹³ ) H with a compound of formula XVII, R¹⁴C(O)R^X (XVII) kde R^x predstavuje vhodnú odchádzajúcu skupinu a R¹⁴ má význam podľa nároku 1;R ¹⁴ C (O) R ^X (XVII) wherein R ^x represents a suitable leaving group and R ¹⁴ is as defined in claim 1; (p) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -N(H)R¹², kde R¹² má význam podľa nároku 1 stým, že nepredstavuje H, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -NH₂, so zlúčeninou vzorca XVIII, (p) for compounds of formula I wherein R ⁵ is -N (H) R ¹² , wherein R ¹² is as defined in claim 1, other than H, the reaction of the corresponding compound of formula I wherein R ⁵ is -NH ₂ ; a compound of formula XVIII, 103103 R^12aL¹ (XVIII) kde R^12a predstavuje R¹² s významom podľa nároku 1, ale kde nepredstavuje H a L¹ má vyššie uvedený význam;R ^12a L ¹ (XVIII) wherein R ^12a represents R ¹² as defined in claim 1 but wherein it is not H and L ¹ is as defined above; (q) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, so zlúčeninou vzorca XIX,(q) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents -OR ¹² , wherein R ¹² represents alkyl or optionally substituted aryl, reacting a corresponding compound of formula I wherein R ⁵ represents -OH with a compound of formula XIX, R^12aOH (XIX) kde R^1Za predstavuje C,^ alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl;R ^12a OH (XIX) wherein R ^12a represents C 1-6 alkyl or optionally substituted aryl; (r) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom R⁵ predstavuje -OR¹², kde R¹² predstavuje alkyl alebo voliteľne substituovaný aryl, reakciu zlúčeniny vzorca XX, (XX) kde L² má vyššie uvedený význam a R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XIX s vyššie uvedeným významom;(r) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents -OR ¹² , wherein R ¹² represents alkyl or optionally substituted aryl, reacting a compound of formula XX, (XX) wherein L ² is as defined above and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1, with a compound of formula XIX as defined above; (s) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OR¹² a R¹² predstavuje C(O)R¹⁴, reakciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje OH, so zlúčeninou vzorca XXI,(s) for compounds of formula I wherein R ⁵ is OR ¹² and R ¹² is C (O) R ¹⁴ , reacting the corresponding compound of formula I where R ⁵ is OH with a compound of formula XXI, R¹⁴CO₂H (XXI)R ¹⁴ CO ₂ H (XXI) 104 kde R¹⁴ má význam podľa nároku 1;104 wherein R ¹⁴ is as defined in Claim 1; (t) pre zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje halogén, substitúciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R⁵ predstavuje -OH, pomocou vhodného halogenačného činidla;(t) for compounds of formula I wherein R ⁵ represents halogen, substitution of the corresponding compound of formula I wherein R ⁵ represents -OH with a suitable halogenating agent; (u) pre zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ predstavujú alkylové skupiny, alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R³ a/alebo R⁴ (ako sa hodí) predstavujú H;(u) for compounds of formula I wherein R ³ and / or R ⁴ are alkyl groups, alkylation of a corresponding compound of formula I wherein R ³ and / or R ⁴ , as appropriate, is H; (v) konverziu jednej skupiny R⁴ na inú;(v) converting one R ⁴ group to another; (w) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R² a R³ predstavuje -NH₂ a druhé predstavuje H, redukciu zlúčeniny vzorca XXIA,(w) for compounds of formula I wherein one of R ² and R ³ is -NH ₂ and the other is H, reducing the compound of formula XXIA, R⁷\ (XXIA) kde R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, A a B majú význam podľa nároku 1;R ^{7 '} (XXIA) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1; (x) pre zlúčeniny vzorca I, v ktorom jedno z R¹ a R² alebo obe predstavujú -N(R^2c)R^2d, kde jedno z R^2c a R^2d alebo obe predstavujú alkyl, alkyláciu príslušnej zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a/alebo R² predstavuje -N(R^2c)R^2d (ako sa hodí), kde R^2c a/alebo R^2d (ako sa hodí) predstavuje H, použitím zlúčeniny vzorca XXIB,(x) for compounds of Formula I wherein one of R ¹ and R ^2, or both, is -N (R ^2c ) R ^2d , wherein one of R ^2c and R ^2d, or both, is alkyl, alkylation of a corresponding compound of Formula I wherein R ¹ and / or R ² represents -N (R ^2c ) R ^2d (as appropriate), wherein R ^2c and / or R ^2d (as appropriate) represents H, using a compound of formula XXIB, R^2eL¹ (XXI B)R ^2e L ¹ (XXI) 105 kde R²® predstavuje alkyl a L¹ má vyššie uvedený význam;105 wherein R is alkyl ® ² and L ¹ is as defined above; (y) konverzia jedného substituentu R⁷ na iný; alebo (z) odstránenie chrániacej skupiny z chráneného derivátu zlúčeniny vzorca I s významom podľa nároku 1.(y) converting one R ⁷ to another; or (z) deprotecting a protected derivative of a compound of formula I as defined in claim 1. 26. Zlúčenina vzorca II s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát s tým, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl.A compound of formula II as defined in claim 25, or a protected derivative thereof, wherein R ^{7 is} not an optionally substituted phenyl. 27. Zlúčenina vzorca V s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát s tým, že R⁷ nepredstavuje voliteľne substituovaný fenyl.A compound of formula V as defined in claim 25, or a protected derivative thereof, wherein R ^{7 is} not an optionally substituted phenyl. 28. Zlúčenina vzorca X s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.A compound of formula X as defined in claim 25 or a protected derivative thereof. 29. Zlúčenina vzorca XI s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.A compound of formula XI as defined in claim 25 or a protected derivative thereof. 30. Zlúčenina vzorca XIII s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.A compound of formula XIII as defined in claim 25 or a protected derivative thereof. 31. Zlúčenina vzorca XV s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.A compound of formula XV as defined in claim 25 or a protected derivative thereof. 32. Zlúčenina vzorca XX s významom podľa nároku 25 alebo jej chránený derivát.A compound of formula XX as defined in claim 25 or a protected derivative thereof. 33. Zlúčenina vzorca XXIII,A compound of formula XXIII, OABOUT R⁶ (XXIII)R ⁶ (XXIII) 106 kde R⁵, R⁶, R⁷, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, AaB majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.106 wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ , R ⁴⁶ , A and B are as defined in claim 1, or a protected derivative thereof. 34. Zlúčenina vzorca XXV, (XXV) kde R³, R⁴, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵ a R⁴⁶ majú význam podľa nároku 1, alebo jej chránený derivát.A compound of formula XXV, (XXV) wherein R ³ , R ⁴ , R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ , R ⁴⁴ , R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are as defined in claim 1, or a protected derivative thereof. 35. Postup na prípravu zlúčeniny vzorca X, vzorca XXIII alebo vzorca XXV (kde vo všetkých prípadoch R⁴⁵ aj R⁴⁶ predstavujú H), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (ako sa hodí) reakciu buď:A process for the preparation of a compound of formula X, formula XXIII or formula XXV (wherein in all cases R ⁴⁵ and R ⁴⁶ are both H), comprising (as appropriate) the reaction of either: (i) zlúčeniny vzorca XXXV, (XXXV)(i) compounds of formula XXXV, (XXXV) OABOUT 107 kde R^z predstavuje C_v10 alkyl alebo C_S3 alkylaryl a R⁴¹, R⁴², R⁴³ a R⁴⁴ majú význam podľa nároku 1, alebo (ii) 4-piperidónu (alebo jeho chráneného derivátu), s (ako sa hodí) buď:107 wherein R ^z is C ₁₀ alkyl or C ₃ alkylaryl and R ⁴¹ , R ⁴² , R ⁴³ and R ⁴⁴ are as defined in claim 1, or (ii) 4-piperidone (or a protected derivative thereof), with (as appropriate) either: (1) zlúčeninou vzorca XXXVI,(1) a compound of formula XXXVI, R⁷-B-C(R⁵)(R⁶)-A-NH₂ (XXXVI) kde R⁵, R⁶, R⁷, A a B majú význam podľa nároku 1, alebo (2) NH₃ (alebo jeho chráneným derivátom), vo všetkých prípadoch zä prítomnosti formaldehydu a v prípade zlúčenín vzorcov X a XXV s nasledujúcou konverziou skupiny C(O)OR^Z vo výslednom intermediáte na skupinu C(O)N(R³)(R⁴).R ⁷ -BC (R ⁵ ) (R ⁶ ) -A-NH ₂ (XXXVI) wherein R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , A and B are as defined in claim 1, or (2) NH ₃ (or a protected derivative thereof) ), in all cases due to the presence of formaldehyde and in the case of compounds of formulas X and XXV followed by conversion of the C (O) OR ^{Z group} in the resulting intermediate to the C (O) N (R ³ ) (R ⁴ ) group. 36. Postup podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje za prítomnosti organickej kyseliny.The process of claim 35, wherein the reaction is carried out in the presence of an organic acid. 37. Postup podľa nároku 36, vyznačujúci sa tým, že organickou kyselinou je kyselina octová.37. The process of claim 36 wherein the organic acid is acetic acid.