SK176898A3 - Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors - Google Patents

Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK176898A3
SK176898A3 SK1768-98A SK176898A SK176898A3 SK 176898 A3 SK176898 A3 SK 176898A3 SK 176898 A SK176898 A SK 176898A SK 176898 A3 SK176898 A3 SK 176898A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
propionic acid
formula
camphor
sulfonamido
Prior art date
Application number
SK1768-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Beate Diefenbach
Claus Fittschen
Simon Goodman
Joachim Marz
Peter Raddatz
Matthias Wiesner
Soheila Anzali
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19654483A external-priority patent/DE19654483A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK176898A3 publication Critical patent/SK176898A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Description

X chýba alebo znamená skupinu alkylénovú, arylénovú, cyklo alkylénovú s 4 až 8 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A, oxo a/alebo R4 substituovanú heterocykloalkylénovú skupinu 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry,
Y a Z vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=S), SO2NH, NHSO2, CA=CA' alebo -C=C-,
R1 skupinu H2N-C(=NH) alebo H2N-(C=NH)-NH, pričom aminoskupina má tiež prípadne bežné chrániace skupiny alebo je prípadne substituovaná jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A, Ar alebo R5, NH-CH2-R6, NH-R6,
NH-C(=NH)-NH-R6 alebo R6
R skupinu A, Ar alebo aralkylénovú,
R2 3 atóm vodíka alebo skupinu A,
R4 atóm vodíka, Hal, skupinu OA, NHA, NAA', -NH-acyl,
-O-acyl, CN, N02, SA, SOA, SO2A, SO2Ar alebo SO3H, r5 skupinu alkanoylovú alebo cykloalkanoylovú s 1 až 18 atómami uhlíka, pričom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry, Ar-CO- alebo Ar-alkylén-CO-,
A, A' na sebe nezávisle atóm vodíka alebo nesubstituovanú alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou R4 substituovanú skupinu alkylovú alebo cykloalkylovú s 1 až 15 atómami uhlíka, pričom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,
Ar nesubstituovaný alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A a/alebo R4 substituovaný jednojadrový alebo dvoj jadrový aromatický kruhový systém s 0, 1, 2, 3 alebo 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry,
R6 jednojadrový alebo dvojjadrový heterocyklický systém s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je nesubstituovaný alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát Hal, skupinou A, acyl, OH, CN, COOH, COOA, CONH2, NO2, =NH alebo =0 substituovaný,
Hal F, Cl, Br alebo J, za podmienky, že aspoň jeden prvok zo skupiny X, Y, Z musí byť ch2, a ich fyziologicky vhodných solí.
Podobné zlúčeniny sú známe napríklad z patentových spisov číslo EP 0 478363, EP 0 478328, WO 94/12181 a WO 95/32710.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, osobitne také, ktoré sa hodia na výrobu liečiv.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie av-integrínových receptorov s ligandami. Osobitnú účinnosť vykazujú zlú) čeniny v prípade integrínov ανβ3 a ανβ5· Úplne osobitne sú účinné zlúčeniny ako antagonisty adhéznych receptorov pre vitronektínový receptor ανβ3· Toto pôsobenie je možné doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J.Biol. Chem. 265, str. 11008 až 11013 a 12267 až 12271, 1990).
Inhibícia väzby vitronektínu na receptory bola pre niektoré reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I experimentálne dokázaná. Farmakologické hodnoty testov sú zhrnuté v tabulke I a II.
, B. Felding-Habermann a D.A. Cheresh opísali (Curr. Opin.
Celí. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrínov ako receptorov adhézie pre rôzne javy a pôvodcov chorôb, najmä v súvis losti s vitronektínovým receptorom ανβ3·
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str 569 až 571, 1994) opísali závislosť vzniku angiogenézy od vzá jomného pôsobenia vaskulárneho integrínu a extracelulárnych matricových proteinov.
Možnosť inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým navodenia apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu opísali P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Experimentálny dôkaz, že tiež zlúčeniny podľa vynálezu bránia väzbe žijúcich buniek na zodpovedajúce matricové proteíny a tým tiež bránia väzbe nádorových buniek na matricové proteíny, je možné tiež odvodzovať z testu adhézie buniek, vykonávanom podobným spôsobom, ako opísali F. Mitjans a kol.
(J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
P.C. Brooks a kol. (J. Clin. Invest. 96, str. 1815 až 1822, 1995) opísali ανβ3-antagonisty na potieranie rakoviny a na ošetrovanie nádorom navodených angiogénnych chorôb.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sa preto môžu používať ako účinné látky liečiv najmä na ošetrovanie nádorových ochorení, osteoporózy, osteolytických ochorení ako tiež na potlačovanie angiogenézy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú vzájomné pôsobenie inťegrínových receptorov a ligandov, ako napríklad fibrinogén na fibrinogénovom receptore (glykoproteín Ilb/IIIa) bránia ako GPIIb/IIIa antagonisty šíreniu nádorových buniek prostredníctvom metastáz. Tento poznatok dokladajú nasledujúce pozorovania:
Šírenie nádorových buniek z jedného miestneho nádoru do vaskulárneho systému prebieha viazaním mikroagregátov (mikrotrombov) vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú chránením v mikroagregátoch odtienené a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému.
Mikroagregáty sa môžu pevne zachytiť na stenách ciev, čím sa uľahčuje ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože väzba mikrotrombov fibrinogénovými väzbami na fibrinogénové receptory je sprostredkovávaná na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byt GPIIa/IIIb-antagonisty považované za účinnú brzdu metastáz.
Zlúčeniny podía vynálezu všeobecného vzorca I brzdia popri väzbe fibrinogénu, fibronektínu a Willebrandovho faktoru na fibrinogénové receptory krvných doštičiek tiež väzbu ďalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek Bránia najmä vzniku trombov krvných doštičiek a môžu sa preto používať na ošetrovanie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, » zápalov a artériosklerózy.
Vlastnosti zlúčenín sa môžu doložiť tiež spôsobmi, ktoré sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. Brzdenie väzby filbrinogénu na fibrinogénové receptory je možné doložiť tiež spôsobom, opísaným v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 381033.
Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podía vynálezu všeobecného vzorca I inhibujú väzbu fibrinogénu na zodpovedajúce receptory, bol vykonaný pre niektoré reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I. Farmakologické hodnoty testov sú uvedené v tabuíke III.
Agregácii trombocytov brzdiace pôsobenie je možné dokázať in vitro spôsobom, ktorý opísal Born (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).
Podstatou vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov použiteíných ako inhibítory integrínov. Podstatou vynálezu sú osobitne zlúčeniny všeobecného vzorca I, podía nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodné soli, kde znamená R2 gáfor-10-ylovú skupinu, na výrobu farmaceutických prostriedkov na boj proti patologicky angiogénnym chorobám, nádorom, osteoporóze, zápalom a infekciám.
Zlúčeniny podía vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu používať ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne v profylaxii a/alebo v liečbe trombóz, myokardiálneho infarktu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických ochorení ako je osteoporóza, patologických angiogénnych ochorení, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, svalovej degenerácie, myopie, očnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rubeotického glaukómu, nádorovej kolitídy, Crohnovej choroby, aterosklerózy, psoriázy, restenózy po angioplastii, vírusovej infekcie, bakteriálnej infekcie, hubovej infekcie, pri akútnom zlyhaní obličiek a pri hojení rán na podporu procesu hojenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne účinné látky pri operáciách, ked sa používajú biologické materiály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdca. Pôsobia totiž antiseptický. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal P.Valentin-Weigund a kol (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, spočíva podía vynálezu v tom, že
a) sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoíňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolytickým alebo hydrogenolytickým činidlom
b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde R1, R3, R4, X, Y a Z majú v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R2-SO2-L (III) kde R ma v nároku 1 uvedený význam, a L znamena Cl, Br, J, OH alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo
c) sa zmydelňuje ester všeobecného vzorca I, alebo i o η
d) premieňa sa skupina symbolu R a/alebo RJ na inú skupinu RA a/alebo R3 a/alebo
e) zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I sa spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju sol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých stereomérnych formách. Všetky tieto formy (napríklad D- a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy) všeobecný vzorec I zahŕňa.
Vynález zahŕňa tiež takzvané prodrogové deriváty, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú obmenené alkylovými skupinami alebo acylovými skupinami, cukry alebo oligopeptidy, ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia za uvoľnenia účinnej zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I.
Používané skratky majú nasledujúci význam: Ac acetyl
BOC terc.-butoxykarbonyl
CBZ alebo Z benzyloxykarbonyl
DCC1
DMF
EDC1
Et dicyklohexylkarbodiimid dimetylformamid
N-etyl-N,N'-(dimetylaminopropyl)karbodiimid etyl
Fmoc 9-fluórenylmetoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
Me metyl
Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl
HONSu N-hydroxysukcínimid
OBn benzylester
OBut terc.-butylester
Oct oktanoyl
OMe metylester
OEt etylester
POA fenoxyacetyl
TBTU 0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N,N-tetrametylurónium- tetrafluoroborát
TFA trifluóroctová kyselina
Trt trityl (trifenylmetyl)
Pokial sa niektoré zvyšky v zlúčenine vyskytujú niekoíkokrát, napríklad skupina symbolu A a A', sú tieto zvyšky rovnaké alebo rôzne, to znamená, že sú na sebe nezávislé.
Vo všeobecnom vzorci I sa alkylovou skupinou rozumie s výhodou skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, ďalej tiež skupina pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-,
1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová,
1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3 alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-lmetylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2- alebo 1,2,2trimetylpropylová, heptylová, oktylová nonylová alebo decylová
Cykloalkylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová alebo 3-metylová skupina. Cykloalkylovou skupinou sa rozumie najmä zvyšok bicyklického terpénu, osobitne skupina gáfor-10-ylová.
Alkylénovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentylénová, hexylénová, heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová. Aralkylénovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina alkylénfenylová napríklad predovšetkým skupina benzylová alebo fenetylová.
Cykloalkylénovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina cyklopropylénová, 1,2- alebo 1,3-cyklobutylénová, 1,2- alebo
1,3- cyklopentylénová, 1,2-, 1,3- alebo 1,4-cyklohexylénová a ďalej skupina 1,2-, 1,3- alebo 1,4-cykloheptylénová.
Alkanoylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pentanoylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, heptadekanoylová alebo oktadekanoylová skupina.
Acylovou skupinou sa rozumie s výhodou napríklad skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, trifluóracetylová alebo benzoylová skupina.
Ako výhodné substituenty skupiny alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, cykloalkylénovej, alkanoylovej a cykloalkanoylovej sa uvádzajú príkladne Hal, OA, NHA, NAA', CN, N02, SA, SOA, SO2A, S02Ar a/alebo SO3H, najmä napríklad F, Cl, hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, aminoskupina, dimetylaminoskupina, metyltioskupina, skupina metylsulfinylová, metylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.
Ako výhodné substituenty skupiny Ar a arylénovej sa uvádzajú príkladne skupina A a/alebo Hal, OA, NHA, NAA', CN, N02, SA, SOA, SO2A, SO2Ar a/alebo SO3H, najmä napríklad F, Cl hydroxyskupina, metoxyskupina, etoxyskupina, aminoskupina, dimetylaminoskupina, metyltioskupina, skupina metylsulfinylová, netylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.
V skupine alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, cykloalkylénovej, alkanoylovej a cykloalkanoylovej môžu byt vždy jedna, dve alebo tri metylové skupiny nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry.
Ar-CO znamená aroylovú skupinu, s výhodou skupinu benzoylovú alebo naftoylovú.
Ar znamená nesubstituovanú s výhodou, ako je hore uvedené monosubstituovanú fenylovú skupinu, s výhodou skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etylfenylovú, o-, malebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc.-butylfenylovú, o-, m- alebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxyfenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórfenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlórfenylovú, o-, m- alebo p- metyltiofenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfinylfenylovú, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenylovú, o-, m- alebo p-aminofenylovú, o-, m- alebo p-metylaminofenylovú, o-, m- alebo p-dimetylaminofenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú skupinu ďalej s výhodou skupinu 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metylfenylovú,
2-chlór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl-4-chlórfenylovú, 2-metyl-5-chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3chlór-4-metylfenylovú, 3-chlór-5-metylfenylovú alebo 3-metyl4-chlórfenylovú skupinu, skupinu 2-bróm-3-metylfenylovú, 2bróm-4-metylfenylovú, 2-bróm-5-metylfenylovú, 2-bróm-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú, 2-metyl-4-brómfenylovú, 2metyl-5-brómfenylovú, 2-metyl-6-brómfenylovú, 3-bróm-4-metyl11 fenylovú, 3-bróm-5-metylfenylovú alebo 3-metyl-4-brómfenylovú skupinu, skupinu 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,5- alebo
3.4- dimetoxyfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo
3.4.5— trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc.-butylfenylovú, 2,5dimetylfenylovú, p-jódfenylovú, 4-fluór-3-chlórfenylovú, 4fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4-brómfenylovú, 2,5-difluór4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5-metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxyfenylovú, 2-metoxy-5-metylfenylovú,
2.4.6- triizopropylfenylovú, naftylovú, 1,3-benzodioxol-5-ylovú,
1.4- benzodioxán-6-ylovú, benzotiadiazol-5-ylovú alebo benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.
Ďalej znamená Ar s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú,
2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-,
4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4triazol-1-, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú,
1.3.4- tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú,
3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5- benzimidazolylovú, 1-,3-, 4-, 5-, 6- alebo7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-,
5- , 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-,
5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- alebo 8-chinolylovú, 1-,3-,4-, 5-, 6-, 7- alebo 8izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-,
4- , 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.
Arylén má rovnaký význam ako symbol Ar, pričom je však ďalšou väzbou aromatického systému viazaný na susednú skupinu.
Heterocykloalkylén znamená s výhodou skupinu 1,2-, 2,3alebo 1,3-pyrolidinylovú, 1,2-, 2,4-, 4,5- alebo 1,5-imidazolidinylovú, 1,2-, 2,3- alebo 1,3-pyrazolidinylovú, 2,3-, 3,4,
4.5- alebo 2,5-oxazolidinylovú, 1,2-, 2,3-, 3,4, alebo 1,4izoxazolidinylovú, 2,3-, 3,4, 4,5- alebo 2,5-tiazolidinylovú,
2,3-, 3,4, 4,5- alebo 2,5-izotiazolidinylovú, 1,2-, 2,3-, 3,4-, alebo 1,4-piperidinylovú, 1,4- alebo 1,2-piperazinylovú skupinu, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-tetrahydrotriazol-l,2- alebo 1,4ylovú, 1,2,4-tetrahydrotriazol-l,2- alebo 3,5-ylovú, 1,2- alebo
2.5- tetrahydrotetrazolylovú, 1,2,3-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú, 1,2,4-tetrahydrooxadiazol-2,3-, -3,4- alebo -4,5-ylovú, 1,3,4-tetrahydrotiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú, 1,2,4-tetrahydrotiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5- alebo 1,5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-2,3-, -3,4-, -4,5alebo 1,5-ylovú, 2,3- alebo 3,4-morfolinylovú, 2,3-, 3,4alebo 2,4-tiomorfolinylovú skupinu.
Symbol R6 znamená s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú,
2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-,
4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4triazol-l-, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú,
1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú,
3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotieny13 lovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-,
5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-,
5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinnolinylovú, 2-,
4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.
Symbol R^ môže tiež znamenať napríklad skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4alebo 5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolán-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo 3-tienylovú, 2,3-dihydro1- , 2-, -3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, 2-, -3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-l-, -2- alebo 4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, 3-, -4- alebo 5-pyrazolylovú, tetrahydro-l-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú, 1,2,3,4tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-,
3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo 4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1,3-dioxán2- , -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-chinolylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú skupinu.
Skupinou chrániacou aminoskupinu sa rozumie s výhodou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, skupina POA, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, BOC, 2-jódetoxykarbonylová, CBT (karbobenzoxyskupina), skupina 4-metoxybenzyloxykarbonylová, skupina FMOC, Mtr alebo benzylová skupina
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ii, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci
la) R1 X Y R2 R3, R4 h2n-c(=nh), alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka, 0, A a atóm vodíka;
Ib) R1 h2n-c(=nh)-nh,
X alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Y 0,
R2 A a
R3, R4 atóm vodíka;
ic) X alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Y chýba,
R3, R4 atóm vodíka a
R2 aryl ;
Id) R1 h2n-c(=nh)-nh,
X alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Y CO-NH,
R3, R4 atóm vodíka a
R2 A;
Ie) X alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Y 0 alebo CO-NH,
Z chýba
R2 gáfor-10-yl,
R3 atóm vodíka alebo A a
R4 atóm vodíka;
If) R1 H2N-C(=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH,
X chýba,
Y alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z O,
R2 A a
R3, R4 atóm vodíka;
Ig) R1 H2N-C(=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH,
X chýba,
Y alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z 0,
R2 gáfor-10-yl a
R3, R4 atóm vodíka;
Ih) R1 NH-CH2-R6, NH-R6 alebo R6,
X chýba,
Y alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z 0,
R2 gáfor-10-yl a
R3, R4 atóm vodíka;
Ii) R1 H2N-C(=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH, pričom sú primárne aminoskupiny prípadne chránené bežnými skupinami chrániacimi aminoskupiny alebo sú sub stituované jedenkrát, dvakrát alebo trikrát sku pinou A, Ar alebo R5, NH-CH2~R6, NH-R6 alebo R6
X chýba,
Y alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka,
Z 0,
R2 gáfor-10-yl a
R , atóm vodíka alebo A,
R4 atóm vodíka
R acetylovu alebo benzyloxykarbonylovu skupinu a
R jednojadrovú alebo dvojjadrovú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, nesubstituovanú alebo substituovanú jedenkrát, dvakrát alebo trikrát Hal, skupinou A, acylovou, hydroxylovou, =NH alebo =0.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvoíňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolyzačnými alebo hydrogenolyzačnými činidlami.
Východiskovými látkami na solvolýzu prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú hore uvedeným všeobecným vzorcom, majú však miesto voíných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka majú skupinu chrániacu aminoskupinu, osobitne zlúčeniny, ktoré miesto skupiny HN majú skupinu R'-N, pričom R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré miesto atómu vodíka v hydroxylovéj skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré miesto skupiny -COOH majú skupinu -C00R, kde R znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť obsiahnutých niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, keď je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonananá. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo araikylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo po slede reakcií) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; aralkyloxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ),
4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, ďalej skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Odštepovanie skupiny chrániacej aminoskupinu sa darí podlá použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie vždy nutná. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, dalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristé v pomere 9 : 1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50°C, s výhodou 15 až 3O’C (teplota miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 3O’C, skupina FMOC 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30°C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátoru (napríklad katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu, ako paládia, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla vykonáva pri teplote približne 0 až 100°C, za tlaku približne 0,1 až 20 MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30’C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom (miesto vodíkom) v prítomnosti paládia na uhlí v systému metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30°C.
S výhodou sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu pripravovať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III, pričom jednotlivé symboly majú hore uvedený význam. Zlúčeniny všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III sú spravidla nové. Môžu sa však pripravovať známymi spôsobmi.
V zlúčeninách všeobecného vzorca III znamená L s výhodou atóm chlóru, brómu, jódu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou f enylsulf onyloxyskupinu alebo tolylsulfonyloxyskupinu). Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva spravidla v inertnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti činidla viazajúceho kyselinu s výhodou v prítomnosti organickej zásady, ako sú trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín. Môže byt priaznivá prísada hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka vápnika alebo cézia. Reakčný čas je podía reakčných podmienok niekoíko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne -30 až 140’C, spravidla -10 až 90’C a najmä približne 0 až približne 70’C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; organické karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu získať tak, že sa ester zlúčeniny všeobecného vzorca I zmydelní. Účelne sa to vykonáva solvolýzou alebo hydrogenolýzou, ako je hore uvedené, napríklad použitím hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného v zmesi dioxánu a vody pri teplote 0 až 60°C, s výhodou 10 až 40’C.
Ďalej je možné premieňať skupinu symbolu R1 a/alebo R3 na inú skupinu symbolu R1 a/alebo R3. Osobitne sa môže karboxylová kyselina premieňať na ester karboxylovej kyseliny.
Premena kyanoskupiny na amidinoskupinu sa vykonáva reakciou napríklad s hydroxylamínom a následnou redukciou Nhydroxyamidínu vodíkom v prítomnosti katalyzátoru, napríklad paládia na uhlí.
Okrem toho je možné bežnú skupinu, chrániacu aminoskupinu, nahradzovať atómom vodíka, pričom sa chrániaca skupina, ako je to hore uvedené, odštepuje solvolyticky alebo hydrogenolyticky alebo sa bežná skupina, chrániaca aminoskupinu, uvolňuje solvo· lýzou alebo hydrogenolýzou.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soí s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla.
Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoíkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, ptoluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová á laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou môžu premieňať na svoje fyziologicky vhodné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizoproipylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mat jedno alebo niekoľko chirálnych center a môžu byt preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. S výhodou sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takých deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová. Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril napríklad v objemovom pomere 82 : 15 : 3.
Je tiež samozrejme možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I získať niektorým z hore uvedených spôsobov, pričom sa vychádza z opticky aktívnych látok.
Výsledky testov ανβ3~ a ανβ5- inhibície niektorých reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca I sú uvedené v nasledujúcej tabuľke I a II. Pre test väzby vitronektínu sa udávajú hodnoty IC5Q, to znamená koncentrácia v nmol/1, ktorá inhibuje 50% väzby vitronektínu na zodpovedajúci izolovaný receptor.
Tabuľka I
Hodnoty IC50 (koncentrácia v nmol/1, ktorá inhibuje 50% väzby vitronektínu na izolovaný receptor) reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa získajú podobným spôsobom, ako opísal Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990) a namerané hodnoty FAB zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená Z vždy atóm kyslíka
R5 R2 R3 Y FAb IC50avP3 IC50aV^5
(D butyl H propylén 471 6,50 55,00
H butyl H propylén 429 1,10 2,10
(2) butyl H propylén 563 92,00
(2) (A) H propylén 657 61,00 136,00
H (A) H propylén 523 0,13 0,16
H (A) H propylén 551 16,00 13,00
etyl butyl H propylén 457 0,81
(2) (A) H butylén 671 252,00
H 4-tolyl H butylén 477 4,60
(2) butyl H butylén 443 6,20
H (A) H butylén 537 0,45
(1) = acetyl (2) = benzyloxykarbonyl (A) = (S)-gáfor-lO-yl
Tabuľka II
Hodnoty IC5Q (koncentrácia v nmol/1, ktorá inhibuje 50% väzby vitronektínu na izolovaný receptor) reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa získajú podobným spôsobom, ako opísal Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990) a namerané hodnoty FAB zlúčenín všeobecného vzorca I
R1 R2 R3 X Y Z FAb 1<350aV^3
(D (A) H - CH2 0 569 6,9
(D (A) H - propylén 0 597 7,0
(2) (B) H - propylén 0 564 82,0
(3) (B) H - propylén 0 547 33,0
(D (B) H - ch2 0 583 25,0
(4) (B) H - propylén 0 547 0,5
(5) (B) H propylén 0 577 970,0
R1 R2 R3 X Y Z FAb IC50aV^3
(6) (B) H - propylén 0 639 61
(4) (B) etyl - propylén 0 575 100
(D (B) etyl - propylén 0 625 98
(7) (B) H ch2-ch2- CONH - 549 45
(4) (B) H - ch2 0 519 55
(A) = (S)-gáfor-lO-yl (B) = (R)-gáfor-lO-yl
Farmakologické hodnoty dokladajú antagonistické pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I pre vitronektínové receptory ανβ3 a ανβ5·
Výsledky GPIIblIIa-inhibície pre niektoré reprezentatívne zlúčeniny všeobecného vzorca I sú v nasledujúcej tabulke III. Udávajú sa hodnoty IC5Q, to znamená koncentrácia v nmol/1, ktorá inhibuje 50% väzby fibrinogénu na zodpovedajúci izolovaný receptor.
Tabulka III
Hodnoty IC5Q (koncentrácia v nmol/1, ktorá inhibuje 50% väzby fibrinogénu na izolovaný receptor) reprezentatívnych zlúčenín všeobecného vzorca I a namerané hodnoty FAB zlúčenín všeobecného vzorca I
R5 R2 R3 Y Z FAb IC5Q GPIIblIIa
(D butyl H propylén 0 471 1860,0
H butyl H propylén 0 429 16,0
(2) butyl H propylén 0 563 5600,0
(2) (A) H propylén 0 657 167,0
R5 R2 R3 Y Z FAb IC5Q GPIIblIIa
H (A) H propylén 0 523 1,3
H (A) etyl propylén 0 551 78,0
(D = acetyl (2) = benzyloxykarbonyl
(A) = (S)-gáfor-lO-yl
Farmakologické hodnoty dokladajú antagonistické pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I pre fibrinogénové receptory GPIIblIa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glycerintriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia osobitne tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, osobitne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Pre podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacím plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhlovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych zariadení na tento účel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ako integrínové inhibítory v boji proti chorobám, ako sú najmä patologické angiogénne ochorenia, trombózy, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, zápaly a infekcie.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich n
fyziologicky vhodne soli, kde znamená R gáfor-10-ylovú skupinu na boj proti patologickým angiogénnym chorobám, nádorom, osteoporóze, zápalom a infekcii.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako zlúčeniny podlá amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktoroch, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz obvyklé spracovanie v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): EI (ionizácia razom elektrónov) M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Roztok 25 g benzyloxykarbonyl-L-tyrozín-terc.-butylesteru, 29 ml etylesteru 4-brómmaslovej kyseliny, 18,7 g uhličitanu draselného a 1,8 g 18-Krone-6 v 300 ml toluénu sa mieša 12 hodín pri teplote 85C. Po obvyklom spracovaní sa získa 25,3 g ( 2S)-2-benzyloxykarboxamino-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl ] terc.-butylesteru kyseliny propiónovej (A) v podobe bezfarbého sirupu; FAB 486.
Roztok 10 g (A) v 70 ml etylacetátu, 20 ml metanolu, ml vody a 2 ml TFA sa nechá reagovať s 1 g 10% paládia na aktívnom uhlí a hydrogenuje sa 4 hodiny pri teplote miestnosti Po oddelení katalyzátoru a obvyklom spracovaní sa získa 8,8 g (2S)-2-amino-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny, trifluóracetát (B); FAB 352. Roztok 8,8 g (B) v 100 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať pri teplote miestnosti s 5,5 ml trietylamínu a 3,9 ml 1-butánsulfonylchloridu a zmes sa mieša počas 5 hodín. Po obvyklom spracovaní sa získa 7,9 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny; FAB 472.
Obdobne sa získa reakciou B so (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchloridom (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-etoxy4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylester propiónovej kyseliny; FAB 566 s 4-tolylsulfonylchloridom (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4(4-etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylester propiónovej kyseliny; FAB 506.
Roztok 7,9 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny a 10 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 75 ml metanolu sa mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa ( 2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terc. butylester propiónovej kyseliny v podobe bezfarbého sirupu;
FAB 444.
Obdobne sa získa odštiepením etylesteru z (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terc.-butylester propiónovej kyseliny; FAB 538 a z (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terc.butylester propiónovej kyseliny; FAB 478.
Roztok 1,3 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny v 15 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať s 1,1 g 2-chlór-l-metylpyridíniumjodidu, s 3,9 ml etyldiizopropylamínu a s 2,8 g Zguanidínu a mieša 12 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa 1,0 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-Nbenzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovéj kyseliny; FAB 619.
Obdobne sa získa z (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny (2S) -2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylester propiónovej kyseliny; FAB 713 a z (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4(3-karboxypropyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylester propiónovej kyseliny; FAB 653.
Príklad 2
Roztok 1 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny v 18 ml dioxánu a 2 ml vody sa nechá reagovať s 250 mg paládia (10% na aktívnom uhlí) a hydrogenuje sa tri hodiny pri teplote miestnosti. Po oddelení katalyzátoru a po obvyklom spracovaní sa získa 0,78 g (2S)-2-butylsulfónamido-3- [ 4 - (4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl ] terc. -butylesteru propiónovej kyseliny; FAB 485.
Obdobne sa z (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy) fenyl ] terc. -butylesteru propiónovej kyseliny získa (2S)-2-[(S)-gáfor-lO-sulfónamido ] -3- [ 4- (4-guanidino-4-oxobutyloxy) fenyl ] terc. -butylester propiónovej kyseliny; FAB 579 a z (2S)-2-tolylsulfónamido-3[ 4- (4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy) f enyl ] terc. butylesteru propiónovej kyseliny sa získa (2S)-2-tolylsulfónamido-3- [ 4- (4-guanidino-4-oxobutyloxy) fenyl ] terc. -butylester propiónovej kyseliny; FAB 519.
Príklad 3
Roztok 0,78 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 2 ml TFA a mieša sa 12 hodín. Po obvyklom spracovaní a sušení vymrazovaním sa získa 0,87 g trifluóracetátu (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny v podobe bieleho amorfného prášku; FAB 429.
Obdobne sa z (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]terc.-butylesteru propiónovej kyseliny získa trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido] -3- [ 4- (4-guanidino-4-oxobutyloxy) fenyl ] propiónovej kyseliny; FAB 523 a z (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutyloxy)fenyl]-terc.-butylesteru propiónovej kyseliny sa získa trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4“(4-guanidino 4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 463.
Príklad 4
Roztok 50 mg trifluóracetátu (2S)-2-butylsulfónamido-3[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny v 5 ml pyridínu sa nechá reagovať pri teplote O’C s 10 μΐ ácetylchloridu a dve hodiny sa mieša. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,027 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino-4oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 471.
Obdobne sa z trifluóracetátu (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny získa trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylpropiónovej kyseliny; FAB 565 a z trifluóracetátu (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny sa získa trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino 4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 505.
Príklad 5
Roztok 0,05 g terc.-butylesteru (2S)-2-butylsulfónamido3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxo-butyloxy)fenyl ] propiónovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 1 ml TFA a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,045 g (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-Nbenzyloxykarbonylguanidino-4-oxo-butyloxy)fenyl]propiónove j kyseliny; FAB 563.
Obdobne sa z terc.-butylesteru (2S)-2-[(S)-gáfor-lO-sulfónamido]-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy) fenyl]propiónovej kyseliny získa (2S)-2-[(S)-gáfor-lO-sulfónamido ] -3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina; FAB 657 a z terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulf ónamido-3- [ 4- (4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny sa získa (2S)-2-tolylsulfónamido34
3- [ 4- (4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy) f enyl ] propiónová kyselina; FAB 597.
Príklad 6
Do roztoku 0,1 g trifluóracetátu (2S)-2-[(S)-gáfor-10sulfónamido ] -3- [ 4- (4-guanidino-4-oxobutyloxy) f enylpropiónove j kyseliny v 10 ml etanolu sa pridá 5 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a mieša sa 72 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní a vysušení vymrazovaním sa získa 0,055 mg etylesteru ( 2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 551.
Obdobne sa z trifluóracetátu (2S)-2-butylsulfónamido-3[4-(4-guanidino-4-oxo-butyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny získa etylester ( 2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny, FAB 457 a z trifluóracetátu (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenylpropiónove j kyseliny sa získa etylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3- [ 4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 491.
Príklad 7
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa reakciou terc.-butylesteru benzyloxykarbonyl-L-p-aminofenylalanínu a l-chlór-4-etoxybutándiónu získa terc.-butylester (2S)-(2)-benzylo-xykarboxamido-3[4-(3-etoxy-3-oxopropylkarboxamido)fenylJ propiónovej kyseliny. Odštiepením Z-chrániacej skupiny sa získa terc.-butylester (2S)
2-amín-3- [ 4- ( 3-etoxy-3-oxopropylkarboxamido) fenyl J -propiónove j kyseliny (C).
Reakciou zlúčeniny C s 1-butánsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-etoxy-3oxopropylkarboxamido) fenyl ]propiónovej kyseliny s 4-tolylsulfonylchloridom sa získa terc. -butylester (2Sj-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-etoxy-3-oxopropylkarboxamido) fenyl ] propiónove j kyseliny a s (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchloridom sa získa terc. -butylester (2S)—2—[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4—(3— etoxy-3-oxopropylkarboxamido) f enyl ] propiónove j kyseliny.
Odštiepením etylesteru sa z nich získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-karboxyetyl karboxamido) fenyl ] propiónove j kyseliny, terc. -butylester ( 2S) -2-tolylsulf ónamido-3- [ 4- (2-karboxyetyl karboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny a terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(2karboxyetylkarboxamido) fenyl ] propiónove j kyseliny.
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou s Z-guanidínom získa terc. -butylester ( 2S)-2-butylsulfónamido-3-[ 4- (3-N-benzyloxy karbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-N-benzyloxy karbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny a terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(3N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl] propiónovej kyseliny.
Odštiepením chrániacej Z-skupiny sa obdobne ako podlá príkladu 2 získajú nasledujúce zlúčeniny:
terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-guanidino3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-guanidino3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny a terc.-butylester (2S)—2—[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(3guanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny.
Obdobne ako podlá príkladu 3 sa terc.-butylester odštiepi TFA a získa sa trifluóracetát (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-guanidino3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny, trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-guanidino3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny a trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamidoJ-3-[4-(3guanxdino-3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny.
Obdobne ako podlá príkladu 4 sa reakciou s acetylchloridom získajú nasledujúce zlúčeniny:
(2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-N-acetylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenylJpropiónová kyselina, (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-N-acetylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónová kyseliny a (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(3—N-acetylguanidino-3oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina.
Obdobne ako podía príkladu 5 sa spracovaním s TFA terc.-butylesteru (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny a terc.-butylesteru (2S)—2—[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(3N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny získajú nasledujúce zlúčeniny:
(2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino3-oxopropylkarboxamido)feny1]propiónová kyselina, (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina a (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4- ( 3-N-benzyloxykarbonylguanidino-3-oxopropylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina.
Príklad 8
Obdobne ako podía príkladu 1 sa reakciou terc.-butylesteru benzyloxykarbonyl-L-p-aminofenylalanínu a l-chlór-5-etoxypentándiónu-1,5 získa terc.-butylester (2S)-(2)-benzyloxykarboxamido-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutylkarboxamido)fenylpropiónovej kyseliny. Odštiepením Z-chrániacej skupiny sa získa terc.-butyl38 ester (2S)-2-amino-3-[4-(4-etoxy-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny (D).
Nasledujúcou reakciou (D) s 1-butánsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-etoxy-4oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, s 4-tolylsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-etoxy-4oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, a s (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4(4-etoxy-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny.
Odštiepením etylesteru sa z nich získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropylkarboxamido)fenyl]karboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido] -3- [ 4- (3kyarboxypropylkarboxamido) fenyl ]propiónovej kyseliny.
Reakciou s Z-guanidínom sa z nich získa obdobne ako podlá príkladu 1:
terc.-butylester (2S) -2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3- [ 4- ( 4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]—3—[4—(4— N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny.
Odštiepenie chrániacej skupiny Z prebieha podľa príkladu 2 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]—3—[4—(4— guanidino-4-oxobutylkarboxamido) fenyl] propiónove j kyseliny,
Obdobne ako podľa príkladu 3 sa terc.-butylester štiepi TFA a získa sa:
trifluóracetát (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4guanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny.
Obdobne ako podľa príkladu 4 sa z nich získajú reakciou s acetylchloridom nasledujúce zlúčeniny:
(2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina, (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-N-acetylguanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina
Obdobne ako podlá príkladu 5 sa získajú spracovaním TFA z terc.-butylesteru (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido) f enyl ] propiónove j kyseliny, z terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido) fenyl ] propiónove j kyseliny, z terc.-butylesteru (2S)—2—[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4 N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónove j kyseliny, nasledujúce zlúčeniny:
(2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónová kyse1ina (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonyl guanidino-4-oxobutylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina.
Príklad 9
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa reakciou benzyloxykarbonyl L-p-aminofenylalanín-terc.-butylesteru a l-chlór-3-etoxypropándiónu-1,3 získa terc.-butylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-[ 4-( 2-etoxy-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny. Odštiepením chrániacej Z-skupiny sa získa terc.-butylester (2S) -2-amino-3- [ 4- (2-etoxy-2-oxobutylkarboxamido) fenyl ] propiónovej kyseliny (E).
Následnou reakciou (E) s 1-butánsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-etoxy-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, s 4-tolylsulfonylchlorid.om sa získa terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-etoxy-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, s (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(2etoxy-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny.
Odštiepením etylesteru sa z nich získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(karboxymetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(karboxymetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4karboxymetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny.
Obdobne ako podía príkladu 1 sa reakciou s Z-guanidínom získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoetylkarboxamido) fenyl ] propiónove j kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoetylkarboxamido) fenyl ]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido] -3-[4(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoetylkarboxamido) fenyl propiónovej kyseliny.
Odštiepenie chrániacej Z-skupiny sa vykonáva obdobne ako podía príkladu 2 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-guanidino2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-guanidino2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(2guanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny.
Obdobne ako podía príkladu 3 sa terc.-butylester odštiepi TFA a získa sa trifluóracetát (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-guanidino-2oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónovej kyseliny, trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-guanidino-2oxoetylkarboxamido)feny1]propiónovej kyseliny, trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamidoJ-3-[4-(2-guani dino-2-oxoetylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny.
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 4 sa reakciou s acetylchloridom získajú nasledujúce zlúčeniny (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-N-acetylguanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina, (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-N-acetylguanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenylJpropiónová kyselina, (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(2-N-acetylguanidino-2oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina.
Obdobne ako podlá príkladu 5 sa spracovaním TFA získajú z terc.-butylesteru (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny, z terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny a z terc.-butylesteru (2S)—2—[(S)-gáfor-10-sulfónamidoJ-3-[4(2-N-benzyloxykarbonylguanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenylJpropiónovej kyseliny nasledujúce zlúčeniny:
( 2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino2-oxoetylkarboxamido)fenylJpropiónová kyselina, (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonylguanidino2-oxoetylkarboxamido)fenyljpropiónová kyselina a ( 2S)—2—[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(2-N-benzyloxykarbonyl guanidino-2-oxoetylkarboxamido)fenyl]propiónová kyselina.
Príklad 10
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou benzyloxy karbonyl-L-tyrozín-terc.-butylesteru a etylesteru 5-brómvalérovej kyseliny terc.-butylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3 [4-(5-etoxy-5-oxopentyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny. Odštie pením chrániacej Z-skupiny sa získa terc.-butylester (2S)-2amino-3-[4-(5-etoxy-5-oxopentyloxyfenyloxy)fenyljpropiónovej kyseliny (F).
Následnou reakciou (F) s 1-butánsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(5-etoxy-5-oxopentyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny, s 4-tolylsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-tolylsulfónamido-3-[4-(5-etoxy-5-oxopentyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny, s (S)-(+)-gáfor-10-sulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamidoj-3-[4(5-etoxy-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny.
Štiepením etylestru sa z toho získa:
terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-karboxybutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-karboxybutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4(4-karboxybutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny.
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa z toho reakciou so Z-guanidínom získajú nasledujúce zlúčeniny:
terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[ 4-(5-N-benzyloxykarbonylguanidino-5-oxopenty loxy) fenyl ] propiónove j kyseliny, terc. -butylester ( 2S)-2-tolylsulfónamido-3-[ 4- ( 5-N-benzyloxykarbonylguanidino-5-oxopenty loxy) f enyl] propiónove j kyseliny, terc. -butylester ( 2S) -2- [ (S) -gáfor-10-sulfónamido ] -3- [ 4- (5-Nbenzyloxykarbonylguanidino-5-oxopentyloxy) fenyl] propiónove j kyseliny.
Nasleduje odštiepenie chrániacej Z-skupiny podlá príkladu 2 a získajú sa nasledujúce zlúčeniny:
terc. -butylester ( 2S) -2-butylsulfónamido-3-[ 4- ( 5-guanidino5-oxopentyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny, terc. -butylester ( 2S) -2-tolylsulf ónamido-3- [ 4- ( 5-guanidino5-oxopentyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny, terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4(5-guanidino-5-oxopentyloxy) f enyl ] propiónove j kyseliny.
Obdobne ako podlá príkladu 3 sa terc.-butylester odštiepi TFA a získa sa:
trifluóracetát (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(5-guanidino-5oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 443, trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(5-guanidino-5oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 477, trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(5guanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 537.
Obdobne ako podlá príkladu 4 sa reakciou s acetylchloridom získa:
(2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(5-N-acetylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónová kyselina, (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(5-N-acetylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónová kyselina, (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamidoJ-3-[4-(5-N-acetylguanidino5-oxopentyloxy)fenylJpropiónová kyselina.
Obdobne ako podlá príkladu 5 sa spracovaním TFA z terc.-butylesteru (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(5-N-benzyloxy karbonylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny, z terc.-butylesteru (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(5-N-benzyloxy karbonylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny a z terc.-butylesteru (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamidoJ-3-[4-(5N-benzyloxykarbonylguanidino-5-oxopentyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny získajú nasledujúce zlúčeniny:
- 47 ( 2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(5-N-benzyloxykarbonylguanidino5-oxopentyloxy)fenyl]propiónová kyselina; FAB 577 (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(5-N-benzyloxykarbonylguanidino5-oxopentyloxy)fenyl)propiónová kyselina a (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(5-N-benzyloxykarbonyl guanidino-5-oxopent.yloxy) fenyl] propiónová kyselina; FAB 671.
Príklad 11
Obdobne ako podía príkladu 1 sa reakciou benzyloxykarbonyl L-tyrozín-terc.-butylesteru s 5-bróm-2-oxo-valeronitrilom získa terc.-butylester (2S)-2-benzyloxykarboxamido-3-[4-(4-kyán-4-oxo butyloxy)fenyl)propiónovej kyseliny.
Odštiepením chrániacej Z-skupiny sa získa terc.-butylester (2S)-2-amino-3-[4-(4-kyan-4-oxobutyloxy)fenyl] propiónovej kyseliny (G).
Reakciou (G) s 1-butánsulfonylchloridom sa získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-kyan-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (H).
Pri teplote spätného toku sa 12 hodín zahrieva roztok (H) a ekvimolárne množstvo hydroxylamínu a hydrogenuhličitanu sodného v systému izopropanol/voda 6:1. Po obvyklom spracovaní sa získa terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4(5-amino-5-N-hydroxylimino-4-oxopentyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny (J).
Roztok (J) v kyseline octovej sa hydrogenuje za tlaku okolia dve hodiny pri teplote miestnosti pri použití ako katalyzátoru paládia (10% na aktívnom uhlí). Po oddelení katalyzátoru a po obvyklom spracovaní sa získa (2S)-2-butylsulfónamido3-(4-( 4-amidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina.
Príklad 12
Obdobným spôsobom ako podlá príkladu 1 sa reakciou N-benzyloxykarbonyl-N-etylguanidínu získa s terc.-butylesterom (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny terc.-butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonyl-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 647, s terc.-butylesterom (2S)-2-((S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4(3-karboxypropyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-Nbenzyloxykarbonyl-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 741, s terc.-butylesterom (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(3-karboxypropyloxy ) f enyl ] propiónovej kyseliny terc.-butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonyl-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 681.
Odštiepením chrániacej Z-skupiny obdobne ako podľa príkladu 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
terc.butylester (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny; FAB 513 terc.-butylester (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamido]-3-[4-(4-Netylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 607 terc. -butylester (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 547.
Obdobne ako podlá príkladu 3 sa odštiepením terc.-butylesteru pomocou TFA získajú nasledujúce zlúčeniny:
trifluóracetát (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 457 trifluóracetát (2S)-2-[(S)-gáfor-10-sulfónamidoJ-3-[4-(4-Netylguanidino-4-oxobutyloxy) fenyl J propiónove j kyseliny; FAB 551 trifluóracetát (2S)-2-tolylsulfónamido-3-[4-(4-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenylJpropiónovej kyseliny; FAB 491.
Príklad 13
Roztok 3,5 g BOC-L-tyrozínbenzylesteru, 5,5 g terc.-butylesteru brómoctovej kyseliny, 2,61 g uhličitanu draselného a 250 mg Krone-6 v 100 ml toluénu sa mieša 12 hodín pri teplote 85°C. Po obvyklom spracovaní sa získa 4,35 g benzylesteru (2S) — 2-terc.-butoxykarboxamido-3- (4 - (terc.-butoxykarbonylmetoxy)fenylJpropiónovej kyseliny (K); FAB 486.
Roztok 4,3 g (K) v 20 ml dichlórmetáu a 100 ml 3n kyseliny chlorovodíkovej v dietylétere sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa 2,8 g benzylesteru (2S) -2-amino-3- (4- (terc. -butoxykarbony lme toxy) fenyl) propiónovej kyseliny (L); FAB 386.
Roztok 2,8 g (L) v 50 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 3,7 g trietylamínu a 3,64 g (R)-gáfor-lO-chloridu sulfónovej kyseliny a mieša sa 2 hodiny. Po obvyklom spracovaní a po chromatografii na silikagéli (toluén:acetón 10:1) sa získa
3,8 g benzylesteru (2S)-2-(R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(terc.butoxykarbonylmetoxy)fenyl)propiónovej kyseliny (M); FAB 600.
Rozpustí sa 2,5 g (M) v 5 ml trifiuóroctovej kyseliny a mieša sa 2 hodiny. Po obvyklom spracovaní sa získa 1,9 g benzylesteru (2S)-2-(R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(karboxymetoxy)fenyl)propiónovej kyseliny (N); FAB 544.
Roztok 1 g N, 270 mg 2-aminoimidazolsulfátu, 770 mg TBTU, 85 mg HOBt a 1,3 g trietylamínu v 30 ml DMF sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa 1 g benzylesteru (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-N-(2-imidazolyl)-(karbamoylmetoxy)fenyl)propiónovej kyseliny (O);
FAB 609.
V 45 ml dioxánu a 5 ml vody sa rozpustí 1 g 0 a v prítomnosti 0,5 g paládia (10% na aktívnom uhlí) sa hydrogenuje 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po oddelení katalyzátoru a po obvyklom spracovaní sa získa po chromatografii preparatívnou HPLC (RP-18; elučný gradient acetonitril/voda + 0,3 % TFA 1:
na 99:1 behom jednej hodiny) a po následnom vysušení vymrazovaním 180 mg trifluóracetátu (2S)-2-( (R)-gáfor-10-sulfónamido )-3-(4-N-(2-imidazolyl)-(karbamoylmetoxy)fenyl)propiónovej kyseliny; FAB 519.
Príklad 14
Obdobne ako pri príprave 0 sa získa z terc.-butylesteru (2S )-2-( (R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-( 4-( 3-karboxypropoxy )f enyl) propiónovej kyseliny (P) ako východiskovej látky reakciou s 2-aminobenzimidazolem terc.-butylester ( 2S)-2-( (R)-gáfor-1051 sulfónamido)-3-(4-(3-(N-(2-benzimidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny.
Štiepením esteru TFA sa získa trifluóracetát (2S)-2-((R)gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3-(N-(2-benzimidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny; FAB 597.
Obdobne sa získa reakciou P s 2-aminoimidazolom a následným odštiepením esteru trifluóracetát (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3-(N(2-benzimidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny; FAB 547, s 5-aminotetrazolom a následným odštiepením esteru trifluóracetát (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-3-(N(5-tetrazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny;
FAB 549, s 3-aminoimidazolom a následným odštiepením esteru trifluóracetát (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3-(N(3-imidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny;
FAB 547, s 2-aminotiazolom a následným odštiepením esteru trifluóracetát (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3-(N(2-tiazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny;
FAB 564 a s 2-aminometylbenzimidazolom a následným odštiepením esteru trifluóracetát (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3-(N(benz imidazol-2-ylmetyl) karbamoyl) propoxy) fenyl) propiónovej kyseliny; FAB 583.
Príklad 15
Roztok 250 mg (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3(N-(2-benzimidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny a 25 mg toluénsulfónovej kyseliny v 25 ml etanolu sa mieša 7 dní pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní sa získa 170 mg etylesteru (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3(N-(2-benzimidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny FAB 625.
Obdobne sa získa etylester (2S)-2-((R)-gáfor-10-sulfónamido)-3-(4-(3-(N-(2-imidazolyl)karbamoyl)propoxy)fenyl)propiónovej kyseliny; FAB 575.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkónium-chloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zo zmesi 1 kg účinné látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Príklad F Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapsuly
Známym spôsobom sa 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I plnia do kapsúl z tvrdej želatíny tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát fenylalamínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    X chýba alebo znamená skupinu alkylénovú, arylénovú, cyklo alkylénovú s 4 až 8 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A, oxo a/alebo R4 substituovanú heterocykloalkylénovú skupinu 1 až 3 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry,
    Y a Z vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NH, C(=0), CONH, NHCO, C(=S), SO2NH, NHSO2, CA=CA' alebo -c=c-,
    R1 skupinu H2N-C(=NH) alebo H2N-(C=NH)-NH, pričom aminoskupina má tiež prípadne bežné chrániace skupiny alebo je prípadne substituovaná jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A, Ar alebo R5, NH-CH2~R6, NH-R6,
    NH-C(=NH)-NH-R6 alebo R6 n
    R skupinu A, Ar alebo aralkylenovu,
    R3 atóm vodíka alebo skupinu A,
    R4 atóm vodíka, Hal, skupinu OA, NHA, NAA', -NH-acyl,
    -O-acyl, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar alebo SO3H,
    R5 skupinu alkanoylovú alebo cykloalkanoylovú s 1 až 18 atómami uhlíka, pričom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry, Ar-CO- alebo Ar-alkylén-CO-,
    A, A' na sebe nezávisle atóm vodíka alebo nesubstituovaná alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou R4 substituovanú skupinu alkylovú alebo cykloalkylovú s 1 až 15 atómami uhlíka, pričom jedna, dve alebo tri metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,
    Ar nesubstituovaný alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A a/alebo R4 substituovaný jednojadrový alebo dvojjadrový aromatický kruhový systém s 0, 1, 2, 3 alebo 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry,
    R6 jednojadrový alebo dvojjadrový heterocyklický systém s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorý je nesubstituovaný alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát Hal, skupinou A, acyl, OH, CN, COOH, COOA, C0NH2, N02, =NH alebo =0 substituovaný,
    Hal F, Cl, Br alebo J, za podmienky, že aspoň jeden prvok musí byť volený zo skupiny X, Y, Za CH2, a ich fyziologicky vhodných solí.
  2. 2. Enantioméry a diastereoméry zlúčenín všeobecného vzorca
    I podľa nároku 1.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1, ktorými sú
    a) (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-acetylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    b) (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    c) (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido-3-[4-(4-N-etylguanidino-4oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    d) (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido-3-[4-(4-N-benzyloxykarbonylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    e) (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    f) etylester (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido-3-[4-(4-guanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónovej kyseliny,
    g) (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(4-N-etylguanidino-4-oxobutyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    h) (2S)-2-butylsulfónamido-3-[4-(5-guanidino-5-oxopentyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    i) (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido)-3-[4-(5-guanidino-5-oxopentyloxy)fenyl]propiónová kyselina,
    j) (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido)-3-[4-(3-(lH-imidazol2-ylkarbamoyl)propoxy)fenyl]propiónová kyselina
    k) (2S)-2-(gáfor-10-sulfónamido)-3-[4-(3-(lH-benzimidazol2-ylkarbamoyl)propoxy)fenyl]propiónová kyselina ako tiež ich fyziologicky vhodné soli.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že
    a) sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvolňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolytickým alebo hydrogenolytickým činidlom ΐ«
    b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II (II) kde R1, R3, R4, X, Y a Z majú v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III r2-so2-l (m) kde R 2 má v nároku 1 uvedený význam a L znamená Cl, Br, J, OH alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo
    c) zmydelňuje sa ester všeobecného vzorca I, alebo
    d) premieňa sa skupina symbolu R1 a/alebo R3 na inú skupinu R1 a/alebo R3 a/alebo
    e) zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I sa spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju sol.
  5. 5. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa spracováva zlúčenina všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky vhodné soli s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich fyziologicky vhodná soľ ako GPIIb/IIIa-antagonisty na liečbu trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca a artériosklerózy.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich fyziologicky vhodná soľ ako av-integrínové inhibítory na liečbu patologických angiogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 gáfor-10-ylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam a ich fyziologicky vhodné soli, ako av-integrínové inhibítory na liečbu patologických angiogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií .
  10. 10. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiv.
  11. 11. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo ich fyziologicky vhodné soli na výrobu liečiv vhodných ako av~integrínové inhibítory.
SK1768-98A 1996-06-28 1997-06-23 Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors SK176898A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19625929 1996-06-28
DE19654483A DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1996-12-27 Phenylalanin-Derivate
PCT/EP1997/003275 WO1998000395A1 (de) 1996-06-28 1997-06-23 Phenylalanin-derivate als integrin-inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK176898A3 true SK176898A3 (en) 1999-05-07

Family

ID=26027004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1768-98A SK176898A3 (en) 1996-06-28 1997-06-23 Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0907637A1 (sk)
JP (1) JP2000516575A (sk)
KR (1) KR20000022190A (sk)
AU (1) AU3343097A (sk)
CA (1) CA2259224A1 (sk)
CZ (1) CZ424998A3 (sk)
NO (1) NO986090D0 (sk)
PL (1) PL330915A1 (sk)
SK (1) SK176898A3 (sk)
WO (1) WO1998000395A1 (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063790A1 (en) * 1996-05-31 2004-04-01 The Scripps Research Institute Methods for inhibition of angiogenesis
DE19705450A1 (de) * 1997-02-13 1998-08-20 Merck Patent Gmbh Bicyclische aromatische Aminosäuren
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6313119B1 (en) 1998-01-23 2001-11-06 Adventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) * 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EE200100317A (et) * 1998-12-16 2002-08-15 Bayer Aktiengesellschaft Uued bifenüül- ja bifenüülanaloogsed ühendid kui integriini antagonistid
US6677360B2 (en) 1998-12-16 2004-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
JP4754693B2 (ja) 1999-01-22 2011-08-24 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４関連障害を処置するアシル誘導体
EP1147091A2 (en) 1999-01-22 2001-10-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6344484B1 (en) 1999-02-12 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tyrosine alkoxyguanidines as integrin inhibitors
EP1028114A1 (en) * 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
CA2361162A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7-receptor antagonists
CA2368049A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Basf Aktiengesellschaft Integrin receptor ligands
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
EP1244616A1 (en) * 1999-12-24 2002-10-02 SmithKline Beecham plc (hetero)bicyclylmethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US20020037897A1 (en) * 2000-08-07 2002-03-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
KR100854424B1 (ko) 2001-01-29 2008-08-27 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도
US6872730B2 (en) 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
FR2847254B1 (fr) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les refermant
FR2870541B1 (fr) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas Derives de pyrimidines antigonistes du recepteur de la vitronectine
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2006297180A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DK1940826T3 (da) 2005-09-29 2011-04-18 Elan Pharm Inc Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
DE102006059317A1 (de) * 2006-07-04 2008-01-10 Evonik Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von β-Amino-α-hydroxy-carbonsäureamiden
US8367836B2 (en) 2009-04-27 2013-02-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012181A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU701776B2 (en) * 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption

Also Published As

Publication number Publication date
CZ424998A3 (cs) 1999-03-17
NO986090L (no) 1998-12-23
NO986090D0 (no) 1998-12-23
EP0907637A1 (de) 1999-04-14
AU3343097A (en) 1998-01-21
WO1998000395A1 (de) 1998-01-08
KR20000022190A (ko) 2000-04-25
PL330915A1 (en) 1999-06-07
CA2259224A1 (en) 1998-01-08
JP2000516575A (ja) 2000-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK176898A3 (en) Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors
RU2187506C2 (ru) Бициклические ароматические аминокислоты
SK78398A3 (en) Tyrosin-derivate as alpha-v-integrin inhibitors, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositon containing same
US6559144B2 (en) Bicyclic amino acids
DE19654483A1 (de) Phenylalanin-Derivate
SK412001A3 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
US6849646B1 (en) Chromenone and chromanone derivatives as integrin inhibitors
SK2272002A3 (en) Alpha&#39;v&#39;beta&#39;3&#39; integrin inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
US6521646B1 (en) Dibenzoazulene derivatives for treating thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis
SK2282002A3 (en) Integrin alpha&#39;v&#39;beta&#39;3&#39; inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
SK1402002A3 (en) Fluorene derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP2004506717A (ja) ビフェニル誘導体およびそのインテグリン阻害剤としての使用
MXPA98010586A (en) Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA99007464A (en) Bicyclic amino acids