SK1662004A3 - Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by spray drying process - Google Patents

Abstract

Orally disintegrating valdecoxib fast-melt tablets and processes for preparing such dosage forms are provided. The compositions are useful in treatment or prophylaxis of cycloosygenase-2 mediated conditions and disorders.

Description

intráorálne dezintegrujúce prípravky valdecoxibu pripravené rozprašovacím sušenímintraorally disintegrating formulations of valdecoxib prepared by spray drying

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka intráorálne dezintegrujúcich farmaceutických prípravkov obsahujúcich valdecoxib ako účinnú zložku, spôsobov prípravy takých prípravkov, a spôsobov liečby cyklooxygenázou-2 mediovaných porúch, ktoré zahrnujú orálne podanie takých prípravkov subjektovi.The invention relates to intraorally disintegrating pharmaceutical formulations containing valdecoxib as an active ingredient, to methods of preparing such formulations, and to methods of treating cyclooxygenase-2 mediated disorders that involve oral administration of such formulations to a subject.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Zlúčenina 4-(5-metyl-3-fenyl-4-izoxazolyl) benzénsulfonamid, tu tiež označovaná ako valdecoxib, je opísaná v patente US 5 633 272 (Talley ako!.), ktorého obsah je tu zabudovaný iba formou odkazu, spoločne so spôsobmi prípravy tejto a príbuzných zlúčenín. Valdecoxib má štruktúru:The compound 4- (5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl) benzenesulfonamide, also referred to herein as valdecoxib, is described in U.S. Patent No. 5,633,272 (Talley et al.), The contents of which are incorporated herein by reference, together with by methods of preparing this and related compounds. Valdecoxib has the structure:

Zlúčeniny zverejnené vo vyššie citovanom patente US 5 633 ',272, vrátane valdecoxibu, sú tu opísané ako použiteľné proti zápalové, analgetické a antipyretické účinné látky majúce vysoký stupeň selektivity pre inhibíciu cyklooxygenázy-2 (COX-2) v porovnaní s cyklooxygenázou-1 (COX-1). Vyššie citovaný patent US 5 633 272 tiež obsahuje všeobecné odkazy na formulácie určené na podávanie takých zlúčenín, vrátane orálne dopravitelných dávkových foriem, akými sú napríklad tablety a kapsule.The compounds disclosed in the above-cited U.S. Patent No. 5,633 ', 272, including valdecoxib, are described herein as being useful against inflammatory, analgesic and antipyretic drugs having a high degree of selectivity for inhibiting cyclooxygenase-2 (COX-2) over cyclooxygenase-1 ( COX-1). The above-cited U.S. Patent No. 5,633,272 also includes general references to formulations intended for administration of such compounds, including orally deliverable dosage forms such as tablets and capsules.

Valdecoxib má extrémne nízku rozpustnosť vo vode. Viď napríklad Dionne (1999), „COX-2 inhibitors-IBC Conference, 12-13 Apríl 1999, Coronado, CA, U. S. A., Drugs, 2 (7), 664-666.Valdecoxib has an extremely low solubility in water. See, for example, Dionne (1999), "COX-2 inhibitors-IBC Conference, 12-13 April 1999, Coronado, CA, U.S.A., Drugs, 2 (7), 664-666.

Patent US 5 576 014, zabudovaný tu formou odkazu, opisuje intrabukálne rozpúšťanie lisovaného výlisku pripraveného spôsobom granulácie za mokra, pri ktorom sa cukor s nízkou tvárnitelnosťou granuluj e spoločne s cukrom s vysokou tvárnitelnosťou za vzniku granulátu, ktorý sa následne lisuje a získa sa výlisok. Vo výslednom výlisku môže byť zabudovaná účinná látka a uvádza sa, že vykazuje rýchlu dezintegráciu a rozpúšťanie v ústach ale súčasne si zachováva dostatočnú tvrdosť, aby sa nelámal počas výroby a distribúcie. Výlisok podľa patentu US 5 576 014 je typom dávkovej formy, ktorý je známy ako „rýchlo tavná tableta, a ktorý vykazuje rýchlu dezintegráciu, spravidla súvisiacu s nosnými materiálmi, spravidla cukrami, a s tým súvisiace rýchle rozpúšťanie alebo dispergácia účinnej látky v ústach, spravidla bez potreby inej vody, ako ktorá je obsiahnutá v slinách. Účinná látka formulovaná v takej tablete sa ľahko prehltáva.U.S. Pat. No. 5,576,014, incorporated herein by reference, describes the intrabucal dissolution of a compressed molding prepared by a wet granulation process, wherein the low-formability sugar is granulated together with the high-formability sugar to form a granulate which is subsequently compressed to obtain a compact. The active ingredient may be incorporated into the resulting molding and is reported to exhibit rapid disintegration and dissolution in the mouth, while maintaining sufficient hardness not to break during production and distribution. The molded part of U.S. Pat. No. 5,576,014 is a type of dosage form known as a " fast-melt tablet " which exhibits rapid disintegration, generally associated with carrier materials, typically sugars, and associated rapid dissolution or dispersion of the active ingredient in the mouth the need for water other than that contained in saliva. The active ingredient formulated in such a tablet is readily swallowed.

Súvisiaca medzinárodná patentová publikácia WO 01/41761 opisuje orálne dopraviteľné prípravky valdecoxibu, ktoré majú schopnosť rýchleho nástupu. Žiadny z tu opísaných prípravkov nie je intraorálne dezintegrujúcim prípravkom.Related International Patent Publication WO 01/41761 discloses orally deliverable formulations of valdecoxib having rapid onset ability. None of the compositions described herein is an intraorally disintegrating composition.

Známym problémom mnohých intraorálne dezintegrujúcich prípravkov a to aj tých, ktoré obsahujú cukry a/alebo sladidlá a/alebo ochucovadlá, je nepríjemná chuť spôsobená prítomnosťou účinnej látky. Čím je množstvo účinnej látky v príslušnej intraorálne dezintegrujúcej dávkovej forme nižšie a/alebo čím je rozpustnosť účinnej látky vo vode nižšie, tým ménej horká a/alebo kyslá bude chuť dávkovej formy. Viď napríklad· Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol.l, pp. 381. Marcel Dekker, New York. Dalo by sa teda predpokladať, že valdecoxib, účinná látka s veľmi nízkou rozpustnosťou vo vode a s relatívne nízkymi dávkovými požiadavkami, bude mať po sformulovaní ako intraorálne dezintegrujúci prípravok prijateľné alebo, prinajhoršom, iba mierne nepríjemné organoleptické vlastnosti. Predsa len sa prekvapivo zistilo, že valdecoxib má extrémne nepríjemnú chuť. Takže úlohou zostáva dodať intraorálne dezintegrujúcim prípravkom valdecoxibu prijateľné organoleptické vlastnosti.A known problem of many intraorally disintegrating agents, including those containing sugars and / or sweeteners and / or flavoring agents, is the unpleasant taste caused by the presence of the active ingredient. The lower the amount of active ingredient in the respective intraorally disintegrating dosage form, and / or the lower the solubility of the active ingredient in water, the less bitter and / or acidic the taste of the dosage form will be. See, for example, Lieberman et al. (1989), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 381. Marcel Dekker, New York. Thus, it would be anticipated that valdecoxib, an active substance with very low water solubility and relatively low dosage requirements, would have acceptable or, at worst, only slightly unpleasant organoleptic properties when formulated as an intraorally disintegrating agent. However, it has surprisingly been found that valdecoxib has an extremely unpleasant taste. Thus, the task remains to impart acceptable organoleptic properties to the intraorally disintegrating formulations of valdecoxib.

Na farmaceutické dávkové formy sa aplikovali chuťmaskujúce technológie fungujúce tak, že inhibujú orálne rozpúšťanie účinných látok, ktoré sú mierne alebo vysoko rozpustné vo vode. Viď napríklad Lieberman et al. (1989), op. cit. V takých prípadoch sa predpokladá, že zlepšená chuť je výsledkom zníženia množstva účinnej látky, ktorá sa rozpúšťa v ústach pred vstupom do gastrointestinálneho traktu. Predsa len vzhľadom k už tak extrémne nízkej rozpustnosti valdecoxibu vo vode sa nedá očakávať, že akékoľvek ďalšie obmedzenie orálneho rozpúšťania valdecoxibu viedlo na zlepšenie organoleptických vlastností. Ďalej sa očakávalo, že by ďalšie obmedzenie rozpustnosti valdecoxibu vo vode viedlo k neprijateľnému oneskoreniu terapeutického nástupu. Predsa len teraz boli prekvapivo objavené spôsoby prípravy organolepticky prijateľných intraorálne dezintegrujúcich prípravkov valdecoxibu, ktoré vykazujú zlepšené organoleptické vlastnosti, a ktoré súčasne vykazujú rýchly nástup terapeutického účinku.Taste-masking technologies have been applied to pharmaceutical dosage forms to inhibit the oral dissolution of active ingredients that are moderately or highly water-soluble. See, for example, Lieberman et al. (1989), op. cit. In such cases, the improved taste is believed to result from a reduction in the amount of active ingredient that dissolves in the mouth before entering the gastrointestinal tract. However, due to the already extremely low solubility of valdecoxib in water, it is not expected that any further limitation of the oral dissolution of valdecoxib resulted in an improvement in organoleptic properties. Further, it was expected that further limiting the water solubility of valdecoxib would lead to an unacceptable delay in therapeutic onset. However, surprisingly, methods have now been discovered for the preparation of organoleptically acceptable intraorally disintegrating formulations of valdecoxib, which exhibit improved organoleptic properties while exhibiting a rapid onset of therapeutic effect.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vynález teda poskytuje spôsob prípravy intraorálne dezintegrujúceho prípravku valdecoxíbu (napr. rýchlo tavnej tablety), pričom tento spôsob zahrnuje krok poskytnutia valdecoxíbu v časticovej forme; krok rozpustenia aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipienta, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpustenie vo vode v nádobe; krok dispergácie valdecoxíbu vo vode, a prípadný krok ohrevu vody. Rozpúšťanie, dispergácia a prípadný ohrev sa uskutočňujú v lubovolnom poradí alebo súčasne, pričom výsledkom je rozprašovatelná kvapalina. Spôsob ďalej zahrnuje krok sušenia rozprašovatelnej kvapaliny rozprašovaním za vzniku tabletovej zmesi a krok lisovania tabletovej zmesi do formy tabliet. Pri uskutočňovaní spôsobu podlá vynálezu sa aspoň jeden farmaceutický prijatelný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, rozpustí vo vode v celkovom množstve, ktoré je také, že po ukončení spôsobu podlá vynálezu, aspoň jeden excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, predstavuje približne 50 % až približne 99 %, výhodne približne 50 % až približne 95 % a výhodnejšie približne 50 % až približne 90 %, hmotnosti tablety.Thus, the invention provides a process for preparing an intraorally disintegrating formulation of valdecoxib (e.g., a fast-melt tablet), the method comprising the step of providing valdecoxib in particulate form; a step of dissolving the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution in water in the container; a step of dispersing valdecoxib in water, and optionally a water heating step. The dissolution, dispersion and optional heating are carried out in any order or simultaneously, resulting in a sprayable liquid. The method further comprises the step of spray-drying the sprayable liquid to form a tablet mixture and the step of compressing the tablet mixture into tablets. In practicing the method of the invention, the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is dissolved in water in a total amount such that upon completion of the method of the invention, the at least one excipient that exhibits rapid oral dissolution is about 50% up to about 99%, preferably about 50% to about 95%, and more preferably about 50% to about 90%, by weight of the tablet.

Spôsob prípadne ďalej zahrnuje krok pridania namáčacieho činidla alebo vodného roztoku tohto namáčacieho činidla do nádoby pred rozprašovacím sušením .Optionally, the method further comprises the step of adding a soaking agent or an aqueous solution of the soaking agent to the container prior to spray drying.

Prípravky pripravené takým spôsobom uskutočnenie podlá vynálezu.Compositions prepared in such an embodiment according to the invention.

Vynález prípravok terapeuticky tiež poskytuje intraorálne obsahujúci (a) časticový účinnom množstve, a (b;The invention also provides a therapeutic composition intraorally comprising (a) a particulate effective amount, and (b;

reprezentuj ú dezintegruj úci valdecoxib v aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostrednom spojení s časticami valdecoxibu. Tento prípravok je organolepticky prijateľný a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % až približne 99 %, výhodne približne 50 % až približne 95 %, a výhodnejšie približne 50 % až približne 90 %, hmotnosti prípravku.represent a disintegrating valdecoxib into at least one pharmaceutically acceptable excipient which exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with the valdecoxib particles. The formulation is organoleptically acceptable and at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% to about 99%, preferably about 50% to about 95%, and more preferably about 50% to about 90%, weight of the preparation.

Výraz „v bezprostrednom spojení v kontexte vynálezu označuje napríklad valdecoxib zmiešaný s excipientom, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, valdecoxib zapuzdrený alebo zabudovaný v excipiente, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, valdecoxib tvoriaci povlak na časticiach excipienta, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie alebo vice verša, a v podstate homogénnu disperziu valdecoxibu v celom excipiente, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie. Toto bezprostredné spojenie je napríklad pripravené vyššie opísanými spôsobmi; alternatívne alebo naviac, je možné pri príprave prípravkov podlá vynálezu použiť ďalšie prostriedky na vytvorenie takého bezprostredného spojenia.The term "in close connection with the context of the invention" means, for example, valdecoxib mixed with an excipient that exhibits rapid oral dissolution, valdecoxib encapsulated or incorporated in an excipient that exhibits rapid oral dissolution, valdecoxib coating on excipient particles that exhibit rapid oral dissolution, or vice versa, and a substantially homogeneous dispersion of valdecoxib throughout the excipient which exhibits rapid oral dissolution. This immediate coupling is, for example, prepared by the methods described above; alternatively or additionally, other means for making such an immediate connection may be used in the preparation of the compositions of the invention.

Valdecoxib v bezprostrednom spojení s excipientom, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je tu tiež označovaný ako „kompozit valdecoxibu. Výraz „v podstate homogénne tu v spojení s kompozitom alebo farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje množinu zložiek, znamená, že zložky sú dostatočne premiešané, takže jednotlivé zložky nie sú prítomné ako diskrétne vrstvy a netvoria v prípravku koncentračné gradienty. Bez toho, že by sme sa viazali na určitú konkrétnu teóriu, dá sa predpokladať, že relatívne vysoký pomer excipienta, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, k valdecoxibu pri spôsoboch a prípravkoch podľa vynálezu a/alebo bezprostredné spojenie valdecoxibu s excipientcm, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, má za následok kompozit valdecoxibu, ktorý má vylepšené organoleptické vlastnosti.Valdecoxib in direct association with an excipient that exhibits rapid oral dissolution is also referred to herein as a "valdecoxib composite." The term "substantially homogeneous" herein in connection with a composite or pharmaceutical composition comprising a plurality of ingredients means that the ingredients are sufficiently mixed so that the individual ingredients are not present as discrete layers and do not form concentration gradients in the composition. Without wishing to be bound by theory, it is believed that the relatively high ratio of an excipient that exhibits rapid oral dissolution to valdecoxib in the methods and compositions of the invention and / or the immediate association of valdecoxib with an excipient that exhibits rapid oral dissolution results in a valdecoxib composite having improved organoleptic properties.

Zvlášť použiteľným intraorálne dezintegrujúcim prípravkom podľa vynálezu je rýchlo dezintegrujúca orálna dávková forma, ktorá sa rozpúšťa v ústach bez potreby zapíjania vodou alebo inou tekutinou (napr. rýchlo tavné). Výraz „rýchlo tavné, ako je tu použitý, označuje prípravok, akým je napríklad tableta, kde je účinná látka distribuovaná alebo dispergovaná v matrici tvorenej nosičom ktorá sa, po orálnom podaní prípravku subjektovi, dezintegruje v ústnej dutine, čím sa uvoľní účinná látka, spravidla v časticovej forme, na vstup do gastrointestinálneho traktu prehltaním a následnou absorpciou. Výraz „ústna dutina zahrnuje celú vnútrajšiu časť úst, zahrnujúcu nie len bukálnu dutinu (to je prednú časť ústnej dutiny až k zubom a d'asniam), ale tiež sublinguálne a supralinguálne priestory.A particularly useful intraoral disintegrant composition of the invention is a rapidly disintegrating oral dosage form that dissolves in the mouth without the need for swallowing with water or other liquid (e.g., fast melt). As used herein, the term " hot melt " refers to a formulation such as a tablet wherein the active ingredient is distributed or dispersed in a carrier matrix which, upon oral administration to the subject, disintegrates in the oral cavity to release the active ingredient, typically in particulate form, to enter the gastrointestinal tract by ingestion and subsequent absorption. The term " oral cavity includes the entire interior of the mouth, including not only the buccal cavity (i.e., the anterior portion of the oral cavity up to the teeth and the ducts), but also the sublingual and supralingeal spaces.

„Organolepticky prijateľnou dávkovou formou alebo dávkovou formou majúcou „prijateľné organoleptické vlastnosti tu označuje dávkovú formu, ktorá po intraorálnej interakcii v množstve poskytujúcom jednu dávku terapeutického činidla, nemá príliš nepríjemnú chuť, vôňu alebo pocit v ústach, napríklad výrazne horkú chuť, vnímané väčšinou ľudských subjektov, alebo stanovené analýzou hodnotenia chuti naslepo postupom, ktorý bude opísaný nižšie."Organoleptically acceptable dosage form or dosage form having" acceptable organoleptic properties herein refers to a dosage form which, upon intraoral interaction in an amount providing a single dose of therapeutic agent, does not have an unpleasant taste, smell or mouthfeel, for example a distinctly bitter taste perceived by most human subjects. , or determined by an appraisal of appetite appraisal procedure as described below.

Zistilo sa, že spôsoby a prípravky podlá vynálezu prekonávajú neprijateľné organoleptické vlastnosti valdecoxibu bez neprijateľnej straty schopnosti rýchleho nástupu alebo terapeutickej účinnosti. Významným pokrokom vIt has been found that the methods and compositions of the invention overcome the unacceptable organoleptic properties of valdecoxib without unacceptable loss of rapid onset or therapeutic efficacy. Significant progress in

Ί tejto oblasti je teda skutočnosť, že valdecoxib je teraz prezentovaný v organolepticky prijateľnej rýchlo cavnej formulácii. Výhodou prípravkov podľa vynálezu je teda najmä to, že majú zlepšené organoleptické vlastnosti, prijatelné charakteristiky terapeutického nástupu, pričom tieto prípravky je možné efektívne pripraviť tu opísanými spôsobmi.Thus, this area is the fact that valdecoxib is now presented in an organoleptically acceptable rapid formulation. Accordingly, an advantage of the compositions of the invention is that they have improved organoleptic properties, acceptable therapeutic onset characteristics, and can be effectively prepared by the methods described herein.

Konkrétnym uskutočnením vynálezu je orálny rýchlo tavný prípravok obsahujúci (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve a (b) aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie; pričom tento prípravok je organolepticky prijateľný. Aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je v bezprostrednom spojení s časticami valdecoxibu v prípravku, a je prítomný v celkovom množstve približne 50 % hmotn. až približne 99 % hmotn., výhodne približne 50 % hmotn. až približne 95 % hmotn., a výhodnejšie približne .50 % hmotn. až približne 90 % hmotn.A particular embodiment of the invention is an oral quick-melt preparation comprising (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution; wherein the composition is organoleptically acceptable. At least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is in direct association with the valdecoxib particles in the formulation, and is present in a total amount of about 50% by weight. % to about 99 wt.%, preferably about 50 wt. % to about 95 wt.%, and more preferably about. % to about 90 wt.

Príbuzné uskutočnenie vynálezu poskytuje intraorálne dezintegrujúci prípravok obsahujúci (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve a (b) aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostrednom spojení s uvedenými časticami valdecoxibu; pričom tento prípravok je organolepticky prijateľný; aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % hmotn. až približne 99 % hmotn., vztiahnuté k celkovej hmotnosti prípravku; a prípravok sa dezintegruje približne počas 60 s, výhodnej šie približne počas 30 s a výhodnejšie približne počas 15 s po umiestnení do dutiny ústnej ľudského subjekta.A related embodiment of the invention provides an intraorally disintegrating composition comprising (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with said valdecoxib particles; wherein the composition is organoleptically acceptable; at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% by weight. up to about 99% by weight based on the total weight of the formulation; and the formulation disintegrates within about 60 seconds, more preferably within about 30 seconds, and more preferably within about 15 seconds after being placed into the oral cavity of a human subject.

Ďalšie príbuzné uskutočnenie vynálezu poskytuje intracrálne dezintegrujúci prípravok obsahujúci (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve a (b) aspoň jeden farmaceutický prijateiný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostrednom spojení s uvedenými časticami valdecoxibu; pričom tento prípravok je organolepticky prijateľný; aspoň jeden farmaceutický prijateiný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % hmotn. až približne 99 % hmotn., vztiahnuté k celkovej hmotnosti prípravku; a prípravok, pokiaľ sa podrobí in vitro dezintegračnému testu číslo 701 podľa liekopisu Spojených štátov 24, vykazuje dezintegračný čas kratší ako približne 300 s, výhodne kratší ako približne 200 s, a výhodnejšie kratší ako približne 100 s.Another related embodiment of the invention provides an intracrally disintegrating composition comprising (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with said valdecoxib particles; wherein the composition is organoleptically acceptable; at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% by weight. up to about 99% by weight based on the total weight of the formulation; and the composition, when subjected to the in vitro disintegration test number 701 of United States Pharmacopoeia 24, exhibits a disintegration time of less than about 300 s, preferably less than about 200 s, and more preferably less than about 100 s.

Ďalšie uskutočnenie vynálezu poskytuje intraorálne dezintegrujúci prípravok obsahujúci (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve a (b) aspoň jeden farmaceutický prijateiný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostrednom spojení s uvedenými časticami valdecoxibu; pričom tento prípravok je organolepticky prijateiný; aspoň jeden farmaceutický prijateiný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % hmotn. až približne 99 % hmotn., vztiahnuté k celkovej hmotnosti prípravku; a orálne podanie prípravku ľudskému subjektovi vedie na dosiahnutie medznej koncentrácie valdecoxibu poskytujúce terapeutický účinok približne počas 0,5 h, výhodne počas približne 0,3 h po podaní.Another embodiment of the invention provides an intraorally disintegrating composition comprising (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with said valdecoxib particles; wherein the composition is organoleptically acceptable; at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% by weight. up to about 99% by weight based on the total weight of the formulation; and oral administration of the formulation to a human subject results in a limiting concentration of valdecoxib providing a therapeutic effect within about 0.5 h, preferably about 0.3 h after administration.

Výraz „medzná koncentrácia poskytujúca terapeutický účinok označuje minimálnu koncentráciu valdecoxibu v krvnom sére, ktorá poskytuje terapeutický prínos v prípade konkrétnej indikácie, ktorá vedie na podávanie valdecoxibu. Spravidla je touto medznou koncentráciou aspoň približne 20 ng/ml, napríklad približne 25 ng/ml až približne 75 ng/ml.The term "limiting concentration providing a therapeutic effect" refers to the minimum serum concentration of valdecoxib that provides therapeutic benefit in the case of a particular indication that results in valdecoxib administration. Generally, the cut-off concentration is at least about 20 ng / ml, for example about 25 ng / ml to about 75 ng / ml.

Je zrejmé, že množstvo valdecoxibu, ktoré bude účinné na poskytnutie medznej koncentrácie poskytujúcej terapeutický účinok je závislé, okrem iného, od telesnej hmotnosti liečeného subjekta. Pokial je napríklad subjektom dieťa alebo malé zviera (napr. pes), potom pravdepodobne relatívne nízke množstvo valdecoxibu, ktoré sa pohybuje v terapeuticky účinnom rozmedzí poskytne koncentráciu v krvnom sére približne 1 mg až približne 100 mg, čo je konzistentné s medznou koncentráciou a C_max kritériami. Pokial je subjektom dospelá osoba alebo velké zviera (napr. kôň), potom naznačené koncentrácie valdecoxibu v krvnom sére budú pravdepodobne vyžadovať pomerne vyššie dávkové množstvo valdecoxibu. V prípade dospelej osoby je vhodným množstvom valdecoxibu na dávku v prípravku podlá vynálezu, ktoré poskytne naznačené koncentrácie v krvnom sére, spravidla približne 5 mg až približne 40 mg.It will be appreciated that the amount of valdecoxib that will be effective to provide a limiting concentration providing a therapeutic effect is dependent, inter alia, on the body weight of the subject being treated. For example, if the subject is a child or a small animal (e.g., a dog), then a relatively low amount of valdecoxib that is within the therapeutically effective range will provide a blood serum concentration of about 1 mg to about 100 mg, consistent with the cut-off concentration and C _m x criteria. If the subject is an adult or a large animal (e.g., a horse), then the indicated serum serum valdecoxib concentrations are likely to require a relatively higher dose amount of valdecoxib. In the case of an adult, a suitable amount of valdecoxib per dose in a composition of the invention that provides the indicated blood serum concentrations is typically about 5 mg to about 40 mg.

Príbuzné uskutočnenie vynálezu poskytuje intraorálne dezintegrujúci prípravok obsahujúci (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve a (b) aspoň jeden farmaceutický prijatelný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostredom spojení s časticami valdecoxibu; pričom tento prípravok je organolepticky prijatelný; aspoň jeden farmaceutický prijatelný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % až približne 99 %, hmotnosti prípravku; a podanie prípravku iudskému subjektovi má za následok maximálnu koncentráciu v krvnom sére (Cmax) nie menšiu ako približne 100 ng/ml.A related embodiment of the invention provides an intraorally disintegrating composition comprising (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient which exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with the valdecoxib particles; wherein the composition is organoleptically acceptable; at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% to about 99%, by weight of the composition; and administration of the composition to a human subject results in a maximum blood serum concentration (C max) of not less than about 100 ng / ml.

ι.υι.υ

Ďalšie príbuzné uskutočnenie podlá vynálezu poskytuje intraorálne dezintecrujúci prípravok obsahujúci (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve a (b) aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostrednom spojení s časticami valdecoxibu; pričom prípravok je organolepticky prijateľný; aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % až približne 99 %, hmotnosti prípravku ; a podanie prípravku ľudskému subjektovi má za následok dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvnom sére (Tmax) počas doby nie dlhšej ako 5 h, výhodne nie dlhšej ako približne 4 h, a výhodnejšie nie dlhšej ako približne 3 h.Another related embodiment of the invention provides an intraorally disinfecting composition comprising (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with the valdecoxib particles; wherein the composition is organoleptically acceptable; at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% to about 99% by weight of the composition; and administration of the composition to a human subject results in a maximum serum concentration (Tmax) of no more than 5 hours, preferably no more than about 4 hours, and more preferably no more than about 3 hours.

Prísady prípravkov podlá vynálezuAdditives of the preparations according to the invention

Prípravok podía vynálezu zahrnuje valdecoxib ako účinnú zložku a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie. Prípadne môže prípravok podía vynálezu obsahovať jeden alebo viac ďalších farmaceutický prijateľných excipientov zahrnujúcich neobmedzujúcim spôsobom vo vode rozpustné mastivá, vo vode nerozpustné mastivá, dezintegračné činidlá, klzné činidlá, sladidlá, ochucovadlá, farbivá atď. Tieto prípadne ďalšie zložky by mali byť fyzikálne a chemicky zlučiteľné s ostatnými zložkami prípravku a nemali by mať škodlivý vplyv na príjemcu.The composition of the invention comprises valdecoxib as an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient which exhibits rapid oral dissolution. Optionally, the composition of the invention may comprise one or more other pharmaceutically acceptable excipients including, but not limited to, water-soluble lubricants, water-insoluble lubricants, disintegrants, glidants, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and the like. These, if any, other ingredients should be physically and chemically compatible with the other ingredients of the preparation and should not adversely affect the recipient.

Valdecoxibvaldecoxib

Spôsoby a prípravky podľa vynálezu sú zvlášť vhodné pre valdecoxib ako účinnú látku. Spôsoby prípravy časticového valdecoxibu sú o sebe známe, napríklad sú opísané vo vyššie citovanom patente US 5 474 995, ktorý je tu zabudovaný formou odkazu. Je dôležité, že pre spôsoby a prípravky podľa vynálezu je možné použiť ľubovoľnú pevnú formu valdecoxibu, napríklad pre ilustráciu formy, ktoré sú opísané v medzinárodnej patentovej publikácii WO 98/06708, ktorej obsah je tu zabudovaný formou odkazu.The methods and compositions of the invention are particularly suitable for valdecoxib as active ingredient. Methods for preparing particulate valdecoxib are known per se, for example as described in the above-cited U.S. Patent No. 5,474,995, incorporated herein by reference. It is important that any solid form of valdecoxib can be used for the methods and compositions of the invention, for example, to illustrate the form described in International Patent Publication WO 98/06708, the contents of which are incorporated herein by reference.

Dávková jednotka valdecoxibu podía vynálezu zahrnuje valdecoxib v terapeuticky účinno množstve približne 1 mg až približne 100 mg, výhodne približne 5 mg až približne 50 mg. Prípravky podľa vynálezu obsahujú valdecoxib v časticovej forme. Primárne častice valdecoxibu, vyrobené napríklad mletím alebo drvením alebo vyzrážaním z roztoku, je možné aglomerovať za vzniku sekundárnych agregátov častíc.The unit dose of valdecoxib of the invention comprises valdecoxib in a therapeutically effective amount of about 1 mg to about 100 mg, preferably about 5 mg to about 50 mg. The formulations of the invention contain valdecoxib in particulate form. The primary particles of valdecoxib, made, for example, by milling or crushing or by precipitation from solution, can be agglomerated to form secondary particle aggregates.

Výraz „veľkosť častíc, ako je tu použitý, označuje veľkosť, t.j. najdlhší rozmer, primárne častice, ak kontext nevyžaduje inú definíciu. Predpokladá sa, že veľkosť častíc je dôležitým parametrom ovplyvňujúcim klinickú účinnosť valdecoxibu. Pri jednom uskutočnení má dávková forma valdecoxibu distribúciu velkosti častíc valdecoxibu takú, že veľkosť častíc Dgo je menšia ako približne 75 pm. Výraz „veľkosť častíc Dgo je tu definovaný ako veľkosť častíc, pre ktorú platí, že 90 % hmotnosti častíc je menšia, v svojom najdlhšom rozmere, ako táto veľkosť častíc.As used herein, the term "particle size" refers to size, i. the longest dimension, primary particles, unless the context requires a different definition. Particle size is believed to be an important parameter affecting the clinical efficacy of valdecoxib. In one embodiment, the dosage form of valdecoxib has a particle size distribution of valdecoxib such that the particle size D 90 is less than about 75 µm. The term "particle size D 90" is defined herein as the particle size for which 90% by weight of the particles are smaller in its longest dimension than this particle size.

Naviac alebo alternatívne majú častice valdecoxibu v dávkovej forme podľa vynálezu výhodne hmotnostnú priemernú veľkosť častíc približne 1 pm až približne 10 pm, najvýhodnejšie približne 5 pm až približne 7 pm.Additionally or alternatively, the valdecoxib particles in the dosage form of the invention preferably have a weight average particle size of about 1 µm to about 10 µm, most preferably about 5 µm to about 7 µm.

Excipienty, ktoré vykazujú rýchle orálne rozpúšťanieExcipients that exhibit rapid oral dissolution

Vhodnými excipientamí, ktoré vykazujú rýchle orálne rozpúšťanie, sú tie farmaceutický prijatelné excipienty, ktoré sú rozpustné, volne rozpustné, alebo vysoko rozpustné vo vode, napríklad tie, ktoré sú opísané v Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms a Drug Delivery Systems 6th Ed, pp. 228. Williams & Wilkins, Baltimore. Výhodne majú tieto excipienty sladkú chuť. V súčasnosti sú výhodnou triedou excipientov, ktoré vykazujú rýchle orálne rozpúšťanie, na použitie v prípravkoch a spôsoboch podľa vynálezu cukry. Zvlášť výhodnými excipientmi, ktorí vykazujú rýchle orálne rozpúšťanie, sú sacharidy zahrnujúce ako nízkotvárnitelné, tak vysokotvárnitelné sacharidy.Suitable excipients that exhibit rapid oral dissolution are those pharmaceutically acceptable excipients that are soluble, freely soluble, or highly soluble in water, for example those described in Ansel et al. (1995) Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 6th Ed. 228. Williams & Wilkins, Baltimore. Preferably, these excipients have a sweet taste. Presently, sugars are a preferred class of excipients that exhibit rapid oral dissolution for use in the compositions and methods of the invention. Particularly preferred excipients which exhibit rapid oral dissolution are carbohydrates including both lowformable and highformable saccharides.

V súčasnosti výhodné nízkotvárnitelé sacharidy zahrnujú laktózu a mannitol, najmä mannitol v svojej nepriamo lisovanej alebo práškovej forme, ako je opísané v Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., Pharmaceutical Press, pp. 324-328. V súčasnosti výhodné vysokotvárnitelné sacharidy zahrnujú maltózu, maltitol a sorbitol. Alternatívne je možné použiť určité oligosacharidy. Použitý oligosacharid nie je nijako zvlášť obmedzený, pokial vykazuje rýchle rozpúšťanie v ústnej dutine a pozostáva z dvoch alebo viac monosacharidových zvyškov. Pokial sa použije oligosacharid, potom je výhodný ten, ktorý obsahuje 2 až 6 monosacharidových zvyškov, pričom typ a kombinácia monosacharidových zvyškov tvoriacich oligosacharid nie je obmedzená. Zvlášť výhodnými vysokotvárnitelnými sacharidmi sú maltóza a maltitol, pričom výhodnejšia je maltóza.Presently preferred lowforming carbohydrates include lactose and mannitol, especially mannitol in its indirectly compressed or powdered form, as described in Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed. 324-328. Presently preferred high-formable carbohydrates include maltose, maltitol and sorbitol. Alternatively, certain oligosaccharides may be used. The oligosaccharide used is not particularly limited as long as it exhibits rapid dissolution in the oral cavity and consists of two or more monosaccharide residues. When an oligosaccharide is used, one containing 2 to 6 monosaccharide residues is preferred, the type and combination of monosaccharide oligosaccharide residues not being limited. Particularly preferred high-formable carbohydrates are maltose and maltitol, with maltose being more preferred.

Pokiaľ je v prípravku podľa vynálezu prítomný ako vysokotvárnitelný sacharid, tak nízkotvárnitelný sacharid, potom je pre zachovanie vhodnej kombinácie prijateľnej tvrdosti tablety a rýchlej intraorálnej dezintegrácie dôležitý hmotnostný pomer vysokotvárnitelného sacharidu k nízkotvárnitelnému sacharidu. Vhodným pomerom je približne 2 až približne 20 dielov hmotnosti, výhodne približne 5 až približne 10 dielov hmotnosti, a výhodnejšie približne 5 až približne 7,5 dielov hmotnosti, vysokotvárnitelného sacharidu na 100 dielov hmotnosti nízkotvárnitelného sacharidu.When both a highformable carbohydrate and a lowformable carbohydrate are present in the formulation of the invention, the weight ratio of the highformable carbohydrate to the lowformable carbohydrate is important to maintain a suitable combination of acceptable tablet hardness and rapid intraoral disintegration. A suitable ratio is about 2 to about 20 parts by weight, preferably about 5 to about 10 parts by weight, and more preferably about 5 to about 7.5 parts by weight, of a high-formable carbohydrate per 100 parts by weight of a low-formable carbohydrate.

Pokial je pomer vysokotvárnitelného k nízkotvárnitelnému sacharidu približne 2:100 hmotnosti, potom tablety spravidla nedosahujú požadovanú tvrdosť, a v dôsledku toho dochádza k ich zvýšenej lámavosti a drobivosti počas skladovania, transportu alebo pri manipulácii. Alternatívne, pokial je pomer vysokotvárnitelného k nízkotvárnitelnému sacharidu vyšší ako približne 20:100 hmotnosti, potom sa tablety stanú príliš tvrdými a nedosiahnu požadovanú rýchlu dezintegráciu v ústnej dutine.If the ratio of high-formable to low-formable carbohydrate is about 2: 100 by weight, the tablets generally do not achieve the desired hardness, and as a consequence, they become more brittle and friable during storage, transport or handling. Alternatively, if the ratio of high-formable to low-formable carbohydrate is greater than about 20: 100 by weight, the tablets become too hard to achieve the desired rapid disintegration in the oral cavity.

Jeden alebo viac excipientov, ktoré vykazujú rýchle orálne rozpúšťanie, je spravidla v prípravkoch podlá vynálezu prítomný v celkovom množstve približne 45 % až približne 95 %, výhodne približne 50 % až približne 87 %, a výhodnejšie približne 55 % až približne 80 %.One or more excipients that exhibit rapid oral dissolution are generally present in the compositions of the invention in a total amount of about 45% to about 95%, preferably about 50% to about 87%, and more preferably about 55% to about 80%.

Namáčacie činidláSoaking agents

Prípravky pódia vynálezu prípadne obsahujú jeden alebo viac farmaceutický prijateľných namáčacích činidiel. Ako namáčacie činidlá, ktoré pomôžu namáčať hydrofóbnu účinnú látku, akou je napríklad valdecoxib, počas granulačného spôsobu rozprašovacím sušením je možné použiť povrchovo aktívne činidlá, hydrofilné polyméry a určité íly.The compositions of the invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable wetting agents. Surfactants, hydrophilic polymers and certain clays may be used as wetting agents to aid in wetting the hydrophobic active ingredient, such as valdecoxib, during the spray granulation process.

Neobmedzujúce príklady povrchovo aktívnych činidiel, ktoré je možné použiť ako namáčacie činidlá v prípravkoch podlá vynálezu, zahrnujú kvartérne amóniové zlúčeniny, napríklad benzalkóniumchlórid, benzetóniumchlórid a cetylpyridíniumchlórid, dioktylnátriumsulfosukcinát, polyoxyetylénalkyl-fenylétery, napríklad nonoxynol 9, nonoxynol 10 a oktoxynol 9, poloxamery (polyoxyetylénové a polyoxypropylénové blokové kopolyméry) , polyoxyetylénové glyceridy a oleje mastných kyselín, napríklad polyoxyetylén (8) monokaprylovej/kaprovej kyseliny spoločnosti olej a diglyceridNon-limiting examples of surfactants which may be used as wetting agents in the compositions of the invention include quaternary ammonium compounds, for example, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and cetylpyridinium chloride, dioctyl sodium sulfosuccinate, polyoxyethylene olefinol 9, polyoxyethylene olefinolol, polyoxyethylene olefinolol polyoxypropylene block copolymers), polyoxyethylene glycerides and fatty acid oils, for example, polyoxyethylene (8) monocaprylic / capric acid, oil and diglyceride

Labrasol '35) ricínový (napr.Labrasol '35) castor (e.g.

polyoxyetylénpolyoxyethylene

Gattefossé), polyoxyetylén (40) hydrogénovaný ricínový olej; polyoxyetylénalkylétery, napríklad polyoxyetylén (20) cetostearyléter, polyoxyetylénové estery mastnej kyseliny, napríklad polyoxyetylén (40) stearát, polyoxyetylén sorbitan estery, napríklad polysorbát 20 a polysorbát 80 (napr. Tween 80 spoločnosti ICI), propylénglykol esterov mastných kyselín, napríklad propylénglykollaurát (napr. Lauroglykol spoločnosti Gattefossé), nátriumlaurylsulfát, mastnej kyseliny a ich soli, napríklad kyselina olejová, oleát sodný a trietanolaminoleát, glycerylestery mastných kyselín, napríklad glycerylmonostearát, sorbitan estery, napríklad sorbitan monolaurát, sorbitan monooleát, sorbitan monopalmitát a sorbitan monostearát, tyloxapol, a ich zmesi. Laurylsulfát sodný je výhodným namáčacím činidlom v prípravkoch podía vynálezu.Gattefossé), polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil; polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene (20) cetostearyl ether, polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene (40) stearate, polyoxyethylene sorbitan esters such as polysorbate 20 and polysorbate 80 (e.g. Tween 80 from ICI), propylene glycol esters of fatty acids, e.g. Lauroglycol from Gattefossé), sodium lauryl sulfate, fatty acids and salts thereof, e.g. oleic acid, sodium oleate and triethanolamine oleate, glyceryl esters of fatty acids e.g. glyceryl monostearate, sorbitan esters e.g. sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate, sorbitan monopolymitate, sorbitan monopalmitate . Sodium lauryl sulfate is the preferred wetting agent in the compositions of the invention.

Jedno alebo viac namáčacích činidiel, pokiaľ sú žiadúce, sú spravidla v prípravkoch podľa vynálezu prítomné v celkovom množstve približne 0,05 % až približne 5 %, výhodne približne 0,075 % až približne 2,5 %, a výhodnejšie približne 0,25 % až približne 1 %, napríklad približneTypically, one or more wetting agents, if desired, are present in the compositions of the invention in a total amount of about 0.05% to about 5%, preferably about 0.075% to about 2.5%, and more preferably about 0.25% to about 5%. 1%, for example approximately

0,5 %, hmotnosti prípravku.0.5% by weight of the formulation.

Vo vode nerozpustné mastiváWater-insoluble lubricants

Prípravky podlá vynálezu prípadne obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode nerozpustných mastív ako nosný materiál. Vhodné vo vode nerozpustné mastivá zahrnujú, alebo samostatne alebo v kombinácii, glycerylbehapat (napr. Compritol 888), stearáty (horečnatý, vápenatý a sodný), kyselinu stearovú, hydrogénované rastlinné oleje (napr. Sterotex), koloidný oxid kremičitý, mastenec, vosky a ich zmesi. Prípadne je možné vo vode. nerozpustné mastivo použiť v zmesi s namáčacím činidlom, ako napríklad v zmesiach stearátu vápenatého a laurylsulfátu sodného (napr. Sterowet). Stearát horečnatý, kyselina stearová a ich zmesi sú výhodnými vo vode nerozpustnými mastivami.The compositions of the invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable water-insoluble lubricants as a carrier material. Suitable water-insoluble lubricants include, alone or in combination, glycerylbehapat (e.g. Compritol 888), stearates (magnesium, calcium and sodium), stearic acid, hydrogenated vegetable oils (e.g. Sterotex), colloidal silica, talc, waxes, and waxes. mixtures thereof. Alternatively, it is possible in water. insoluble grease may be used in admixture with a wetting agent, such as in mixtures of calcium stearate and sodium lauryl sulfate (e.g. Sterowet). Magnesium stearate, stearic acid and mixtures thereof are preferred water-insoluble lubricants.

Jedno alebo viac vo vode nerozpustných mastív sú prípadne v prípravkoch podľa vynálezu prítomné v typickom celkovom množstve približne 0,05 % až približne 5 %, výhodne približne 0,75 % až približne 2,5 %, a výhodnejšie približne 1 % až približne 2 %, napríklad približne 1,5 %, hmotnosti prípravku.The one or more water-insoluble lubricants are optionally present in the compositions of the invention in a typical total amount of about 0.05% to about 5%, preferably about 0.75% to about 2.5%, and more preferably about 1% to about 2% %, for example, about 1.5% by weight of the composition.

Vo vode rozpustné mastiváWater-soluble lubricants

Prípravky podľa vynálezu prípadne obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných mastív. Vo vode rozpustné mastivá môžu pomáhať zlepšovať rozpúšťacie charakteristiky tabliet. Vo vode rozpustné mastivá, ktoré je možné použiť v prípravkoch podľa vynálezu, alebo samostatne alebo v kombinácii, zahrnujú napríklad kyselinu borovú, benzoát sodný, acetát sodný, fumarát sodný, chlorid sodný, DL-leucin, polyetylénglykoly (napr. Carbowax 4000 a Carbowax 6000) a oleát sodný.The compositions of the invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable water-soluble lubricants. Water-soluble lubricants can help to improve the dissolution characteristics of tablets. Water-soluble lubricants that can be used in the compositions of the invention, or alone or in combination, include, for example, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium fumarate, sodium chloride, DL-leucine, polyethylene glycols (e.g., Carbowax 4000 and Carbowax 6000). ) and sodium oleate.

Dezintegračné činidláDisintegrants

Prípravky podlá vynálezu prípadne obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných dezintegračných činidiel. Predsa len tu poskytnuté orálne rýchlo tavné tablety spravidla dezintegrujú v ústnej dutine rýchlo a nevyžadujú teda prídavok ďalšieho dezintegračného činidla. Vhodné dezintegračné činidlá, pokial sú žiadúce, zahrnujú, alebo samostatne alebo v kombinácii, škroby, škrobglykolát sodný, íly (napríklad Veegum HV), celulózy (ako napríklad purifikovanú celulózu, metylcelulózu, nátriumkarboxymetylcelulózu a karboxymetylcelulózu) , nátriumkroskarmelózu, algináty, predželatínované kukuričné škroby (ako napríklad National 1551 a National 1550), krospovidón, a gumy (ako napríklad agarová guma, guarová guma, guma zo svätojánskeho chleba, guma Sterculie, pectin a tragant). Dezintegračné činidlá je možné pridávať v ľubovoľnom vhodnom kroku počas prípravy prípravku, najmä pred granuláciou alebo počas mletia pred lisovaním tabliet. Nátrium kroskarmelóza a nátriumškrobglykolát sú výhodnými dezintegračnými činidlami.The compositions of the invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable disintegrants. However, the oral fast melt tablets provided herein generally disintegrate rapidly in the oral cavity and thus do not require the addition of an additional disintegrant. Suitable disintegrants, if desired, include, either alone or in combination, starches, sodium starch glycolate, clays (e.g., Veegum HV), cellulose (such as purified cellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose), sodium croscarmellose, alginate carmellose, alginate carmellose, alginate such as National 1551 and National 1550), crospovidone, and gums (such as agar gum, guar gum, locust bean gum, Sterculia gum, pectin and tragacanth). The disintegrants may be added at any convenient step during the preparation of the formulation, particularly prior to granulation or during grinding prior to tablet compression. Croscarmellose sodium and sodium starch glycolate are preferred disintegrants.

Jedno alebo viac dezintegračných činidiel je prípadne prítomné v celkovom množstve približne 0,0% až približne 15 %, výhodne približne 0,5 % až približne 10 %, a výhodnejšie približne 1 % až približne 3,5 %, hmotnosti prípravku.The one or more disintegrants are optionally present in a total amount of about 0.0% to about 15%, preferably about 0.5% to about 10%, and more preferably about 1% to about 3.5%, by weight of the composition.

'7'7

Klzné činidláGlidants

Prípravky podľa vynálezu prípadne obsahujú jedno alebc; viac farmaceutický prijateľných klzných činidiel, napríklad na zlepšenie prúdenia tabletového materiálu do tabletovacích foriem, na zabránenie nalepenia tabletového materiálu na piesty a formy alebo na produkciu tablety majúcej lesk. Klzné činidlá je možné pridať v ľubovoľnom vhodnom kroku počas prípravy prípravku, najmä pred granuláciou alebo počas miešania pred lisovaním tablety.The compositions of the invention optionally comprise one or more; more pharmaceutically acceptable glidants, for example, to improve the flow of tablet material into tablet forms, to prevent sticking of the tablet material to the pistons and molds, or to produce a tablet having a gloss. The glidants may be added at any convenient step during the preparation of the formulation, particularly prior to granulation or during mixing prior to tablet compression.

Bez toho, že by sme sa viazali na určitú konkrétnu teóriu, dá sa predpokladať, že v niektorých situáciách budú klzné činidlá, napríklad mastenec alebo oxid kremičitý, znižovať interfaciálne napätie medzi časticami účinnej látky, ktorá má tendenciu inhibovat a/alebo obmedzovať aglomeráciu účinnej látky, znižovať elektrostatické náboje na povrchu práškovej účinnej látky, a znižovať trenie a povrchovú drsnosť medzi časticami účinnej látky. Viď napríklad, York (1975) J. Pharm. Sci., 64(7), 1216-1221.Without wishing to be bound by theory, it is anticipated that, in some situations, glidants, such as talc or silica, will reduce the interfacial tension between particles of the active agent, which tends to inhibit and / or reduce agglomeration of the active agent. , reduce electrostatic charges on the surface of the powdered active ingredient, and reduce friction and surface roughness between the active ingredient particles. See, for example, York (1975) J. Pharm. Sci., 64 (7), 1216-1221.

Oxid kremičitý je výhodným klzným činidlom. Vhodné produkty na báze oxidu kremičitého na použitie pri príprave prípravkov podľa vynálezu zahrnujú dymivý oxid kremičitý alebo koloidný oxid kremičitý (napr. Cab-O-Sil spoločnosti Cabot Corp. a Aerosil spoločnosti Degussa). Oxid kremičitý, pokiaľ je prítomný v prípravkoch podľa vynálezu, potom je prítomný v celkovom množstve približne 0,05 % až približne 5 %, výhodne približne 0,1 % až približne 2 %, a výhodnejšie približne 0,25 % až približne 1 %, napríklad približne 0,5 %, hmotnosti prípravku.Silica is a preferred glidant. Suitable silica-based products for use in the preparation of the compositions of the invention include fumed silica or colloidal silica (e.g., Cab-O-Sil from Cabot Corp. and Aerosil from Degussa). The silica, when present in the compositions of the invention, is present in a total amount of about 0.05% to about 5%, preferably about 0.1% to about 2%, and more preferably about 0.25% to about 1%, for example about 0.5%, by weight of the composition.

Sladidlásweeteners

Prípravky podľa vynálezu prípadne obsahujú jedno alebo viaca farmaceutický prijateľných sladidiel. Neobmedzujúce príklady sladidiel, ktoré je možné použiť v prípravkoch podľa vynálezu, zahrnujú mannitol, propylénglykol, sacharín sodný, acesulfam K, neotam, aspartám atď.The compositions of the invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable sweeteners. Non-limiting examples of sweeteners that can be used in the compositions of the invention include mannitol, propylene glycol, sodium saccharin, acesulfame K, neotame, aspartame, and the like.

Ochucovadláflavorings

Prípravky podľa vynálezu prípadne obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných ochucovadiel. Neobmedzujúce príklady ochucovadiel, ktoré je možné použiť v prípravkoch podľa vynálezu, zahrnujú peppermint, spearmint, hrozno, čerešne, jahody, citrón, atď.The compositions of the invention optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable flavoring agents. Non-limiting examples of flavoring agents that can be used in the compositions of the invention include peppermint, spearmint, grapes, cherries, strawberries, lemon, etc.

Vlastnosti tablietTablet properties

Velkosť a tvarSize and shape

Pri výhodnom uskutočnení majú prípravky podľa vynálezu formu diskrétnych pevných dávkových jednotiek, najvýhodnejšie tabliet. Tablety podľa vynálezu je možné vyrobiť v ľubovoľnej požadovanej velkosti, napríklad 8mm, lOmm, 12mm, atď.; v tvare, napríklad guľaté, oválne, obdĺžnikové atď.; hmotnosti; a hrúbke. Prípadne pevné dávkové jednotky podľa vynálezu môžu mať jednu alebo obe strany opatrené rytinami alebo monogramami.In a preferred embodiment, the formulations of the invention are in the form of discrete solid dosage units, most preferably tablets. The tablets of the invention may be made in any desired size, for example 8mm, 10mm, 12mm, etc .; shaped, for example, round, oval, rectangular, etc .; weight; and thickness. Optionally, the solid dosage units of the invention may have one or both sides provided with engravings or monograms.

Dezintegráciadisintegration

Výhodné tabletové . prípravky podľa vynálezu dezintegrujú v čase kratšom ako 300 s, výhodne kratšom akoPreferred tablet. the compositions according to the invention disintegrate in less than 300 s, preferably less than 300 s

-L približne 200 s, a výhodnejšie kratšom ako približne 100 s, napríklad približne 30 s po zahájení štandardného in vitro dezintegračného testu (napr. uskutočňovaného pódia liekopisu US 24 (2000), Test No. 701).-L about 200 s, and more preferably less than about 100 s, for example about 30 s after initiation of a standard in vitro disintegration test (e.g., performed under US 24 (2000), Test No. 701).

Alternatívne alebo naviac, výhodné rýchlo tavné prípravky podlá vynálezu dezintegrujú počas približne 60 s, výhodne počas približne 30 s, a výhodnejšie počas približne 15 s po umiestnení do ústnej dutiny subjekta.Alternatively or additionally, the preferred hot melt compositions of the invention disintegrate within about 60 seconds, preferably within about 30 seconds, and more preferably within about 15 seconds after being placed into the subject's oral cavity.

Tvrdosťhardness

Pevné dávkové formy podlá vynálezu majú tvrdosť, ktorá môže závisieť, okrem mnohých ďalších vlastností, od veikosti a tvaru a rovnako tak od konkrétneho prípravku. Tvrdosť tabliet je možné merať ľubovoľným v danom obore známym spôsobom, napríklad pomocou prístroja na meranie tvrdosti tabliet (napr. Schleuniger). Výhodne majú prípravky podľa vynálezu tvrdosť približne 9,8 N až približne 98 N, a výhodnejšie približne 9,8 N až približne 58,8 N.The solid dosage forms of the invention have a hardness which, depending on many other properties, may depend on size and shape as well as the particular formulation. Tablet hardness can be measured by any method known in the art, for example using a tablet hardness tester (e.g. Schleuniger). Preferably, the formulations of the invention have a hardness of about 9.8 N to about 98 N, and more preferably about 9.8 N to about 58.8 N.

Pri zvlášť výhodnom uskutočnení majú pevné dávkové formy podlá vynálezu dostatočnú tvrdosť na manipuláciu a je možné ich používať v praxi rovnako ako bežné tablety. Výraz „dostatočná tvrdosť pre manipulovatelnosť, ako je tu použitý, znamená tvrdosť, ktorá umožní vybratie tablety aspoň zo štandardného typu blistrového obalu, alebo taká tvrdosť, ktorá umožní tablete odolávať pri ostatných manipuláciách, ako napríklad balení, doprave prenášaní apod.In a particularly preferred embodiment, the solid dosage forms of the invention have sufficient hardness to handle and can be used in the same way as conventional tablets. The term "sufficient hardness for handling" as used herein means a hardness that allows the tablet to be removed from at least a standard type of blister pack, or a hardness that allows the tablet to withstand other handling such as packaging, transporting, and the like.

Tablety podľa vynálezu majú výhodne 'minimálnu tvrdosť, aby boli odolné proti porušeniu počas vyberania tablety zo štandardného blistrového obalu pretláčaním tablety cez kryciu fóliu. Vhodnou tvrdosťou je približne 9,8 N alebo viac pre tabletu majúcu priemer približne 8 mm, približne 14,8 N alebo viac pre tabletu majúcu priemer približne 10 mm, a približne 19,6 N alebo viac, pokial má tableta priemer približne 12 mm.The tablets of the invention preferably have a minimum hardness to be resistant to breakage during removal of the tablet from the standard blister pack by pushing the tablet through the cover foil. A suitable hardness is about 9.8 N or more for a tablet having a diameter of about 8 mm, about 14.8 N or more for a tablet having a diameter of about 10 mm, and about 19.6 N or more if the tablet has a diameter of about 12 mm.

Pri ďalšom v súčasnej dobé výhodnom uskutočnení majú tablety podlá vynálezu dostatočnú tvrdosť na to, aby mohla byť množina takých tabliet balená dohromady, napríklad v sklenenej alebo plastovej liekovke, bez zvláštneho balenia jednotlivých tabliet, a aby pri tom nedochádzalo na významnejšie porušenie alebo zlepovanie a/alebo. stavanie tabliet počas normálnej dopravy a manipulácie. Tablety určené na taký spôsob balenia majú výhodne tvrdosť približne 29,4 N alebo viac.In a further presently preferred embodiment, the tablets of the invention have sufficient hardness to allow a plurality of such tablets to be packaged together, for example in a glass or plastic vial, without separate packaging of individual tablets, without causing significant breakage or sticking and / or or. building tablets during normal transport and handling. Tablets intended for such a method of packaging preferably have a hardness of approximately 29.4 N or more.

Baleniepacking

Prípravky podlá vynálezu je možné baliť ľubovoľným v danom obore známym spôsobom. Množinu rýchlo tavných tabliet je možné napríklad baliť spoločne, napríklad do sklenenej alebo plastovej fľaše alebo do zásobníka. Alternatívne je možné rýchlo tavné tablety podľa vynálezu baliť jednotlivo, napríklad do plastu alebo fólie, alebo je možné ich baliť do známych blistrových balení. Blistrové balenia so zlepšenou distribúciu sily, ako sú napríklad opísané v patente US 5 954 204 (Grabowski) , ktorého obsah je tu zabudovaný formou odkazu, môžu byť zvlášť vhodné na balenie rýchlo tavných tabliet podľa vynálezu.The compositions of the invention may be packaged in any manner known in the art. For example, a plurality of fast-melt tablets may be packaged together, for example, in a glass or plastic bottle or container. Alternatively, the hot melt tablets of the invention may be packaged individually, for example in plastic or foil, or may be packaged in known blister packs. Blister packs with improved strength distribution, such as described in US Patent No. 5,954,204 (Grabowski), the contents of which are incorporated herein by reference, may be particularly suitable for packaging the hot melt tablets of the invention.

Podávanie rýchlo tavných tablietAdministration of fast-melt tablets

Prípravky podľa vynálezu je subjektovi možné podávať lubovlným orálnym spôspobom podania, ktorý je v súlade s voľbou alebo stavom subjekta. Rýchlo tavné tablety podľa vynálezu je možné napríklad podávať bez vody. Po vložení do dutiny ústnej a najmä do oblasti líc alebo nad jazyk, je táto tableta vystavená pôsobeniu sliň a rýchlo sa dezintegruje a rozpúšťa. Rýchlosť dezintegrácie a/alebo rozpúšťania sa ďalej zvyšuje, pokial sana tabletu aplikuje intraorálny tlak, napríklad tlak medzi podnebím a jazykom alebo lízanie alebo sací tlak.The compositions of the invention may be administered to a subject by any oral oral route of administration consistent with the subject's choice or condition. For example, the rapid-melt tablets of the invention may be administered without water. Upon insertion into the oral cavity and in particular in the cheek area or above the tongue, this tablet is exposed to the saliva and rapidly disintegrates and dissolves. The rate of disintegration and / or dissolution is further increased when the tablet sucks the intraoral pressure, for example, the pressure between the climate and the tongue or the licking or suction pressure.

Alternatívne je možné tablety podľa vynálezu podávať spoločne s vodou v množstve, ktoré je dostatočné na namáčanie ústnej dutiny a ktoré napomáha pri dezintegrácii tablety. Tablety podlá vynálezu je tiež možné prehltávať s malým množstvom vody po kompletnej alebo čiastočnej dezintegrácii v ústnej dutine.Alternatively, the tablets of the invention may be co-administered with water in an amount sufficient to soak the oral cavity to aid in tablet disintegration. The tablets of the invention may also be swallowed with a small amount of water after complete or partial disintegration in the oral cavity.

Prípravky podľa vynálezu je tiž možné prehltávať priamo s vodou.The compositions of the invention may also be ingested directly with water.

Spôsob výroby rýchlo tavných tablietMethod for producing fast-melt tablets

Spôsob opísaný nižšie predstavuje neobmedzujúci ilustratívny spôsob prípravy rýchlo tavných tabliet valdecoxibu podľa vynálezu. Je dôležité uviesť, že špecifické nastavenia a parametre výrobného spôsobu môže odborník v danom obore lahko optimalizovať s cieľom dosiahnuť produkciu tabliet so zvlášť požadovanými vlastnosťami.The process described below is a non-limiting illustrative process for preparing valdecoxib fast-melt tablets of the invention. It is important to note that the specific settings and parameters of the manufacturing process can be easily optimized by one skilled in the art in order to achieve the production of tablets with particularly desirable properties.

Pri tomto ilustratívnom spôsobe sa maltóza a mannitol rozpustia v nádobe s vodou, ktorá je zohriata približne na °C až približne 80 ’C, napríklad približne 70 °C. Valdecoxib sa následne v nádobe disperguje za použitia homogenizéra. V druhej nádobe s vodou sa rozpustí namáčacie činidlo, napríklad laurylsulfát sodný. Obsah prvej a druhej nádoby sa následne zmieša za vzniku zmesi. Získaná zmes sa následne suší rozprašovaním za použitia rozprašovacieho sušiča Liro Laboratory Mobile Minér Spray Dryer za vzniku suchých granúl. Tieto suché granule sa následne prípadne zmiešajú s ľubovoľnými požadovanými excipientmi, napríklad ochucovadlami, sladidlami a mastivami, za vzniku tabletovej zmesi. Výsledná tabletová zmes sa následne lisuje v rotačnom tabletovacom lise za účelom dosiahnutia cieľovej hmotnosti a tvrdosti tabliet. Výsledné tablety sa následne podrobia ošetreniu, akým je napríklad ošetrenie prúdom vzduchu v komore s riadenou vlhkosťou, účelom ktorého je zvýšenie tvrdosti tablety.In this illustrative method, maltose and mannitol are dissolved in a vessel of water that is heated to about ° C to about 80 ° C, for example about 70 ° C. Valdecoxib is then dispersed in the vessel using a homogenizer. In a second vessel of water, a wetting agent such as sodium lauryl sulfate is dissolved. The contents of the first and second containers are then mixed to form a mixture. The resulting mixture is then spray dried using a Liro Laboratory Mobile Miner Spray Dryer to form dry granules. These dry granules are then optionally mixed with any desired excipients, for example flavoring, sweetening and lubricating agents, to form a tablet mixture. The resulting tablet blend is then compressed in a rotary tablet press to achieve the target weight and hardness of the tablets. The resulting tablets are then subjected to a treatment, such as an airflow treatment in a controlled humidity chamber, to increase the hardness of the tablet.

Lisovanie tablietPressing of tablets

Lisovanie je spôsob, pomocou ktorého je možné z tabletovej zmesi produkovať granule s vhodným objemom, a to tak, že sa tabletovacia zmes lisuje medzi horným a spodným lisovníkom za účelom zhutnenia materiálu do jedinej pevnej dávkovej formy, napríklad do formy tabliet.Compression is a method by which granules of suitable volume can be produced from the tablet mixture by compressing the tablet mixture between the upper and lower punches to compact the material into a single solid dosage form, such as a tablet.

Pri uskutočňovaní spôsobov výroby rýchle tavných tabliet podľa vynálezu je možné použiť ľubovoľný vhodný prostriedok na lisovanie, napríklad vrátane tabletovacieho stroja s jedným lisovníkom alebo vysokorýchlostný rotačný .tabletovací lis. Tabletový tlak nie je nijako obmedzený a vhodný tlak je možné zvoliť v závislosti od požadovanej tvrdosti a schopnosti rozpúšťania výsledných tabliet. V prípade, že budú tablety podrobené teplotnému a vlhkostnému ošetreniu, ktoré je opísané v bezprostredne nasledujúcom odstavci, potom sú tablety výhodne lisované do počiatočnej tvrdosti (pred teplotným a vlhkostným ošetrením) približne 7,35 N až približne 14,7 N.Any suitable compression means may be used in the methods of making the instant hot melt tablets of the invention, including, for example, a single punch tableting machine or a high speed rotary tablet press. The tablet pressure is not particularly limited, and a suitable pressure may be selected depending on the desired hardness and dissolution capacity of the resulting tablets. If the tablets are subjected to the temperature and humidity treatment described in the immediately following paragraph, the tablets are preferably compressed to an initial hardness (prior to the temperature and moisture treatment) of about 7.35 N to about 14.7 N.

Teplotné a vlhkostné ošetrenieThermal and humidity treatment

Prípadne je možné tablety podlá vynálezu po zlisovaní podrobiť teplotnému a vlhkostnému ošetreniu. Toto ošetrenie je možné uskutočňovať vo vlhkostnej komore, napríklad za účelom zvýšenia tvrdosti tabliet. Počas tohto ošetrenia je možné napríklad tablety nejprv vystaviť prúdeniu vzduchu s nízkou teplotou a vysokou vlhkosťou, napríklad približne 25 °C až približne 32 °C a približne 80% s relatívnou vlhkosťou, po dobu približne 45 min až približne 120 min. Tablety sa potom vystavia vysokej teplote a nízkej vlhkosti, napríklad približne 35 °C až približne 50 °C a 30% relatívnej vlhkosti po dobu približne 45 min až približne 120 min. Bez toho, že by sme sa viazali na konkrétnu teóriu, dá sa predpokladať, že ošetrenie rýchlo tavných tabliet v komore s nízkou teplotou a vysokou vlhkosťou, po ktorom nasleduje ošetrenie v komore s vysokou teplotou a nízkou vlhkosťou zvýši tvrdosť tabliet a zníži krehkosť tabliet bez toho, že by boli zhoršené požadované rýchlo tavné vlastnosti, akými sú napríklad rýchla dezintegrácia a rýchle rozpúšťanie.Alternatively, the tablets of the invention may be subjected to a temperature and moisture treatment after compression. This treatment can be carried out in a moisture chamber, for example to increase the hardness of the tablets. During this treatment, for example, the tablets may be first exposed to a low temperature and high humidity air flow, such as about 25 ° C to about 32 ° C and about 80% relative humidity, for about 45 min to about 120 min. The tablets are then exposed to high temperature and low humidity, such as about 35 ° C to about 50 ° C and 30% relative humidity for about 45 min to about 120 min. Without wishing to be bound by theory, it is believed that treatment of fast-melt tablets in a low temperature and high humidity chamber followed by treatment in a high temperature and low humidity chamber will increase tablet hardness and reduce tablet fragility without that the desired rapid melt properties, such as rapid disintegration and rapid dissolution, would be impaired.

Použitelnosť prípravkov podlá vynálezuApplicability of the compositions of the invention

Tvárnené výrobky, tu tiež označované ako prípravky, podlá vynálezu sú použiteľné pri liečbe a prevencii širokého spektra porúch mediovaných bicyklooxygenázou-2 (COX-2), zahrnujúcich neobmedzujúcim spôsobom poruchy charakteristické zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Tieto potenciál pre gastrointestinálne gastrointestinálnej toxicitu a hornej obmedzený napríklad prípravky sú použiteľné najmä ako protizápalové činidlá, napríklad pri liečbe artritídy, pričom ďalším ich prínosom je to, že majú podstatne menšie škodlivé vedľajšie účinky ako prípravky konvenčných nesteroidných protizápalových účinných látok (NSAIDs) ktoré postrádajú selektivitu pre COX-2 oproti COX-1. Tieto prípravky majú najmä obmedzený gastrointestinálnu dráždenie vrátane ulcerácie a krvácania, potenciál pre renálne vedľajšie účinky, obmedzenie renálnej funkcie vedúcej na zadržiavanie tekutín a exacerbáciu hypertenzie, obmedzené účinky na doby krvácania vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek, a prípadne zníženú schopnosť indukovať astmatické záchvaty pri astmatických subjektoch citlivých na aspirín, v porovnaní s prípravkami konvenčných NSAIDs. Tieto prípravky podľa vynálezu obsahujúce selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú látku sú vhodné najmä ako alternatíva ku konvenčným NSAIDs tam, kde sú tieto konvenčné NSAIDs kontraindikované, napríklad u pacientov s peptickými vredmi, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceratívnou divertikulitídou alebo s rekurentnou kolitídou, históriou gastrointestinálnych léz; gastrointestinálneho krvácania, porúch zrážavosti hypoprotrombinémie, vrátane anémie, ako napríklad hemofílie alebo ďalších problémov spojených s krvácaním; ochorením obličiek; alebo u pacientov pred operáciou alebo u pacientov, ktorí berú antikoagulanty.Molded articles, also referred to herein as formulations, of the invention are useful in the treatment and prevention of a wide range of disorders mediated by bicyclooxygenase-2 (COX-2), including, but not limited to, disorders characterized by inflammation, pain and / or fever. These potentials for gastrointestinal gastrointestinal toxicity and upper limited, for example, formulations are particularly useful as anti-inflammatory agents, for example in the treatment of arthritis, with the added benefit of having substantially less harmful side effects than conventional non-steroidal anti-inflammatory active agents (NSAIDs). for COX-2 over COX-1. In particular, these formulations have limited gastrointestinal irritation including ulceration and bleeding, potential for renal side effects, reduced renal function leading to fluid retention and exacerbation of hypertension, limited effects on bleeding times including inhibition of platelet function, and possibly reduced ability to induce asthma attacks in asthma attacks aspirin-sensitive, as compared to conventional NSAIDs. These formulations of the present invention containing a selective COX-2 inhibitory drug are particularly useful as an alternative to conventional NSAIDs where such conventional NSAIDs are contraindicated, for example in patients with peptic ulcers, gastritis, regional enteritis, ulcerative diverticulitis or recurrent gastrointestinal colitis. lesions; gastrointestinal bleeding, coagulation disorders of hypoprothrombinemia, including anemia such as haemophilia or other bleeding problems; kidney disease; or in patients prior to surgery or in patients taking anticoagulants.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe artritických porúch, ktoré zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom kĺbový revmatizmus, spondyloartropatiu, artritídu prostaty, osteoartritídu, systemický lupus erytematodes a juvenilnú artritídu.These compositions are useful in the treatment of arthritic disorders, including, but not limited to, joint rheumatism, spondyloarthropathies, prostate arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus and juvenile arthritis.

Tieto prípravky sú tiež použiteľné pri liečbe astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitídy, bursitídy, alergickej neuritídy, cytomegalovírusovej infekcie, apoptózy vrátane HIVindukovanéj apoptózy, bolesti v krížoch, ochorenia pečene vrátane hepatitídy, chorobných stavov pokožky, napríklad psoriázy, ekzému, akné, popálenín, dermatitídy a poškodenia spôsobeného ultrafialovým žiarením vrátane spálenín od slnka, a pooperačného zápalu vrátane nasledujúceho po oftalmickom operačnom zákroku, napríklad operácie šedého zákalu alebo refrakcie.The compositions are also useful in the treatment of asthma, bronchitis, menstrual cramps, preterm labor, tendinitis, bursitis, allergic neuritis, cytomegalovirus infection, apoptosis including HIV-induced apoptosis, cross pain, liver disease including hepatitis, skin conditions, such as psoriasis, psoriasis, psoriasis, acne, burns, dermatitis and ultraviolet radiation damage including sunburn, and post-operative inflammation including following ophthalmic surgery such as cataract surgery or refraction.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe gastrointestinálnych stavov, napríklad zápalového ochorenia čriev, Crohnovej choroby, gastritídy, syndrómu dráždivej časti hrubého čreva a ulceratívnej kolitidy.These preparations are useful in the treatment of gastrointestinal conditions, for example inflammatory bowel disease, Crohn's disease, gastritis, irritable bowel syndrome and ulcerative colitis.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe zápalu, napríklad ochorenia, ako sú migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodóza, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerodermia, revmatická horúčka, diabetes typu I, ochorenia neuromuskulárnych spojov vrátane Myasthenia gravis, ochorenie bielej hmoty vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidózy, nefrotického syndrómu, Behcetovho syndrómu, polymyozitídy, zápalu ďasien, nefritídy, hypersenzitivity, otoko, ku ktorým dochádza po chirurgickom zákroku, napríklad mozgového edému, ischémie myokardu apod.These preparations are useful in the treatment of inflammation, for example, diseases such as migraine headaches, periarteritis nodosis, thyroiditis, aplastic anemia, Hodgkin's disease, scleroderma, rheumatic fever, type I diabetes, neuromuscular disease including Myasthenia gravis, white sclerosis including scattering , sarcoidosis, nephrotic syndrome, Behcet's syndrome, polymyositis, gum inflammation, nephritis, hypersensitivity, swelling occurring after surgery such as cerebral edema, myocardial ischemia, and the like.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe očných chorôb, ako napríklad retinitídy, skleritídy, episkleritídy, konjunktivitidy, retinopatie, uveitídy, okulárnej fotofóbie a akútneho poranenia očného tkaniva.These compositions are useful in the treatment of ophthalmic diseases such as retinitis, scleritis, episcleritis, conjunctivitis, retinopathy, uveitis, ocular photophobia and acute eye tissue injury.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe zápalu pľúc, ktorý napríklad súvisí s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou, a pri resorpcii kosti napríklad tej, ktorá súvisí s osteoporózcu.These compositions are useful in the treatment of pulmonary inflammation, for example related to viral infections and cystic fibrosis, and for bone resorption, for example, of osteoporosis.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe určitých porúch centrálneho nervového systému, ako napríklad kortikálnej demencie zahrnujúcej neurodegeneratívnu chorobuThese preparations are useful in the treatment of certain disorders of the central nervous system, such as cortical dementia including neurodegenerative disease

Alzheimerovu a poškodenie chorobu, centrálneho nervového systému v dôsledku mozgovej porážky, ischémiu a traumu. Výraz „liečba v kontexte parciálnu alebo celkovú inhibíciuAlzheimer's and damage to the disease, the central nervous system due to cerebral defeat, ischemia and trauma. The term "treatment in the context of partial or total inhibition."

Alzheimerovej multiinfarktovej choroby, demencie, vaskulárnej presenilnej vynálezu zahrnuje demencií, vrátane demencie, demencie, alkoholovej demencie a senilnej demencie.Alzheimer's multi-infarct disease, dementia, vascular presenile invention includes dementia, including dementia, dementia, alcohol dementia, and senile dementia.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe alergickej rinitídy, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, endotoxínového šokového syndrómu a ochorenia pečene.These compositions are useful in the treatment of allergic rhinitis, acute respiratory distress syndrome, endotoxin shock syndrome, and liver disease.

Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe bolesti, zahrnujúcej neobmedzujúcim spôsobom pooperačnú bolesť, bolesť zubov, muskulárnu bolesť, a bolesť spôsobenou rakovinou. Tieto prípravky sú napríklad použiteľné pri úľave od bolesti, horúčky a zápalu v prípade celého radu stavov, ktoré zahrnujú revmatickú horúčku, chrípku a ďalšie vírusové infekcie zahrnujúce bežné nachladnutie, bolesť krku a chrbta, dysmenoreu, bolesť hlavy, bolesť zubov, podvrknutie a natiahnutie, myositídu, neuralgiu, synovitídu, artritídu, vrátane kĺbového revmatizmu, degeneratívnych ochorení kĺbov (osteoartritídy), dnu a ankylozujúcu spondylitídu, bursitídu, popáleniny a traumu po chirurgickom alebo dentistickom zákroku.These formulations are useful in the treatment of pain, including but not limited to post-operative pain, toothache, muscular pain, and cancer pain. For example, the compositions are useful in relieving pain, fever and inflammation for a variety of conditions including rheumatic fever, influenza, and other viral infections including common colds, neck and back pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprain and strain, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis, including joint rheumatism, degenerative joint diseases (osteoarthritis), gout and ankylosing spondylitis, bursitis, burns and trauma following surgery or dental surgery.

Tieto prípravky sú použiteľné neobmedzujúcim spôsobom na liečbu alebo prevenciu so zápalmi spojených kardiovaskulárnych porúch pri subjekte. Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe a prevencii vaskulárnych ochorení, koronárneho arteriálneho ochorenia, aneuryzmy, vaskulárnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy vrátane aterosklerózy srdcového transplantu, infarktu myokardu, embolizmu, porážky, trombózy zahrnujúcej venóznu trombózu, angíny vrátane nestabilnej angíny, zápalu koronárneho plaku, bakteriálne vyvolaného zápalu vrátane Chlamýdiouvyvolaného zápalu, vírusovo indukovaného zápalu a zápalu súvisiaceho s chirurgickými zákrokmi, zavádzaní bypassu do koronárnej revaskularizačných procesoch zahrnujúcich angioplastiku, zavádzanie stentu, endarterektomiu, alebo ďalšími invazívnymi zákrokmi uskutočňovanými na cievach, žilách a kapilárach.These compositions are useful, without limitation, for treating or preventing inflammation-related cardiovascular disorders in a subject. These formulations are useful in the treatment and prevention of vascular diseases, coronary arterial disease, aneurysms, vascular rejection, arteriosclerosis, atherosclerosis including atherosclerosis of the heart transplant, myocardial infarction, embolism, stroke, thrombosis including plaque, venous, venous, venous, venous, induced inflammation including Chlamydial-induced inflammation, viral-induced inflammation and surgery-related inflammation, bypass grafting into coronary revascularization processes including angioplasty, stent delivery, endarterectomy, or other invasive procedures performed on vessels and veins.

napríklad pri artérie, prifor example, in the artery, in

Tieto prípravky sú neobmedzujúcim spôsobom použiteľné pri liečbe s angiogenéziou súvisiacich porúch pri subjekte, napríklad pri inhibícii nádorovej angiogenézie.These compositions are useful in the treatment of angiogenesis-related disorders in a subject, for example, in inhibiting tumor angiogenesis.

Tieto prípravky sú použitelné pri liečbe neoplázie, vrátane metastáz; oftalmologických stavov, ako napríklad odhojenia korneálneho transplantátu, okulárnej neovaskulárizácie, retinálnej neovaskulárizácie vrátane neovaskulárizácie nasledujúcej po zranení alebo po prekonaní infekcie, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentálnej fibroplázie a glaukómu, vrátane neovaskulárneho glaukómu; ulceratívnych chorôb, ako napríklad žalúdočného vredu; patologických, ale nie maligných, stavov, ako napríklad hemangiómov, vrátane infantilných hemangiómov, angiofibrómu nosohltanu a avaskulárnej nekrózy kostí; a porúch ženského reprodukčného systému, ako napríklad endometriózy.These preparations are useful in the treatment of neoplasia, including metastasis; ophthalmic conditions such as corneal graft rejection, ocular neovascularization, retinal neovascularization including neovascularization following injury or after infection, diabetic retinopathy, macular degeneration, retrolental fibroplasia, and glaucoma, including neovascular glaucoma; ulcerative diseases such as stomach ulcer; pathological, but not malignant, conditions such as hemangiomas, including infantile hemangiomas, nasopharyngeal angiofibroma, and avascular bone necrosis; and disorders of the female reproductive system, such as endometriosis.

Tieto prípravky sú použitelné pri prevencii alebo liečbe benigných a maligných nádorov/neoplazie vrátane karcinómov, napríklad kolorektálneho karcinómu, karcinómu mozgu, pThese compositions are useful in the prevention or treatment of benign and malignant tumors / neoplasia including carcinomas such as colorectal cancer, brain cancer, p

karcinómu kostí, z epiteliálnych buniek odvodenej neoplázie (epiteliálneho karcinómu), napríklad karcinómu gastrointestinálneho bazálnych karcinómu, buniek, adenokarcinómu, ako napríklad karcinómu pier, karcinómu úst, karcinómu pažeráka, karcinómu tenkého čreva, karcinómu žalúdka, karcinómu hrubého čreva, karcinómu pečene, karcinómu močového mechúra, karcinómu podžalúdkovej žľazy, karcinómu ovária, cervikálneho karcinómu, karcinómu pľúc, karcinómu prsníka a karcinómu kože, ako napríklad spinocelulárneho karcinómu a bazocelulárneho karcinómu, karcinómu prostaty, karcinómu obličiek a ďalších známych karcinómov, ktoré ovplyvňujú epiteliálne bunky v celom tele. Neopláziami, pri liečbe ktorých je možné použiť prípravky podľa vynálezu, sú najmä gastrointestinálny karcinóm, Barrettov pažerák, karcinóm pečene, karcinóm močového mechúra, karcinóm podžalúdkovej žľazy, karcinóm ovária, karcinóm prostaty, cervikálny karcinóm, pľúcny karcinóm, karcinóm prsníka a karcinóm kože, ako napríklad spinocelulárny karcinóm a bazocelulárny karcinóm. Prípravky podľa vynálezu je tiež možné použiť pri liečbe fibrózy, ktorá sa objavuje pri ožiarovacej terapii. Tieto prípravky je možné použiť pri liečbe subjektov majúcich adenomatózne polypy, vrátane tých s familiálnou adenomatóznou polypózou (FAP). Okrem toho je možné tieto prípravky použiť ako prevenciu pred tvorbou polypov u pacientov, existuje riziko FAP.bone carcinoma, epithelial cell derived neoplasia (epithelial carcinoma), such as gastrointestinal basal carcinoma, cells, adenocarcinoma such as lipid carcinoma, mouth carcinoma, esophageal carcinoma, small intestine carcinoma, gastric carcinoma, colon carcinoma, bladder, pancreatic carcinoma, ovarian carcinoma, cervical carcinoma, lung carcinoma, breast carcinoma and skin carcinoma such as squamous cell carcinoma and basocellular carcinoma, prostate carcinoma, kidney carcinoma and other known carcinomas in the epithelial cell. Neoplasias which can be used in the treatment of the compositions according to the invention are in particular gastrointestinal carcinoma, Barrett's esophagus, liver carcinoma, bladder carcinoma, pancreatic carcinoma, ovarian carcinoma, prostate carcinoma, cervical carcinoma, lung carcinoma, breast carcinoma and skin carcinoma for example squamous cell carcinoma and basocellular carcinoma. The compositions of the invention may also be used in the treatment of fibrosis that occurs in radiation therapy. These compositions can be used to treat subjects having adenomatous polyps, including those with familial adenomatous polyposis (FAP). In addition, these preparations can be used to prevent polyps in patients, there is a risk of FAP.

u ktorýchwhere

Tieto prípravky inhibujú prostanoidy indukovanú kontrakciu hladkého svalstva tým, že bránia syntéze kontrakčných prostanoidov a tak môžu byť použité pri liečbe bolestivej menštruácie, predčasného pôrodu, astmy a s eosinofilmi súvisiacich porúch. Tiež je možné ich použiť pri znižovaní kostnej straty, najmä u postmenopauzálnych žien (t.j. pri liečbe osteoporózy), a pri liečbe glaukómu.These preparations inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contractile prostanoids and thus can be used in the treatment of painful menstruation, premature labor, asthma and eosinophils-related disorders. They can also be used in reducing bone loss, especially in postmenopausal women (i.e., in the treatment of osteoporosis), and in the treatment of glaucoma.

Výhodné uplatnenie nachádzajú prípravky podlá vynálezu pri liebe kĺbovej artritídy a osteoartritídy, pri všeobecnom zvládaní bolesti (najmä bolesť prichádzajúca po operácii úst, bolesti po operácii v oblasti všeobecnej chirurgie, bolesti po operácii v oblasti ortopédie, a pri akútnom vzplanutí osteoartritídy), pri liečbe Alzheimerovej choroby, a pri chemo-prevencii karcinómu hrubého čreva.Preferred applications are the compositions of the invention in the treatment of joint arthritis and osteoarthritis, in general pain management (especially pain following oral surgery, post-surgery pain in general surgery, post-surgery pain in orthopedics, and in acute outbreaks of osteoarthritis), in the treatment of Alzheimer's disease, and in the chemo-prevention of colon cancer.

Okrem toho, že sú prípravky podlá vynálezu použiteľné pre humánnu medicínu, sú tiež použiteľné na veterinárnu liečbu domácich zvierat, exotických zvierat, hospodárskych zvierat apod., najmä cicavcov vrátane hlodavcov. Prípravky podía vynálezu sú najmä použiteľné pri veterinárnej liečbe cyklooxygenázou-2 mediovaných porúch u koní, psov a mačiek.In addition to being useful for human medicine, the compositions of the invention are also useful for the veterinary treatment of domestic animals, exotic animals, livestock and the like, particularly mammals, including rodents. The compositions of the invention are particularly useful in the veterinary treatment of cyclooxygenase-2 mediated disorders in horses, dogs and cats.

Vynález sa tiež týka terapeutického spôsobu liečby stavu alebo poruchy, pri ktorej je indukovaná liečba cyklooxygenázou-2 inhibujúcou účinnou látkou, pričom tento zahrnuje orálne podanie jeného alebo viac prípravkov podlá vynálezu pacientovi, ktorý túto liečbu potrebuje. Dávkový režim, ktorý pôsobí ako prevencia pred, poskytuje úlavu alebo zmierňuje stav alebo poruchu výhodne zodpovedá aplikácii jeden raz denne alebo dvakrát denne, ale je možné ho upraviť v závislosti od celého radu faktorov. Tieto zahrnujú typ, vek, hmotnosť, pohlavie, stravovací režim a zdravotný stav pacienta a povahu a závažnosť poruchy. Takže v praxi skutočne použitý dávkový režim je možné v širokom rozmedzí meniť a je možné ho teda odchýliť od vyššie uvedených výhodných dávkových režimov.The invention also relates to a therapeutic method for treating a condition or disorder in which treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is induced, which comprises orally administering one or more of the compositions of the invention to a patient in need thereof. A dosage regimen that acts to prevent, provide relief or ameliorate the condition or disorder preferably corresponds to once-daily or twice-daily administration, but can be adjusted according to a variety of factors. These include the type, age, weight, sex, diet and health of the patient, and the nature and severity of the disorder. Thus, in practice, the dosage regimen actually employed can be varied within wide limits and thus deviated from the above preferred dosage regimens.

Počiatočná liečba pacienta trpiaceho niektorým z uvedených chorobných stavov alebo porúch, keď sa indikuje liečba cyklooxygenázu-2 inhibujúcu účinnou látkou, je možné zahájiť vyššie naznačeným dávkovým režimom. V liečbe sa spravidla popkiai je to nevyhnutné pokračuje po dobu niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov pokiaľ nie je stav alebo porucha pod kontrolou alebo eliminovaná. Pacientov, ktorý podstupujú liečbu prípravkom podlá vynálezu, je možné bežne monitorovať ľubovoľnou v danom obore známou metódou na stanovenie účinnosti liečby. Kontinuálna analýza takto monitorovaných dát umožňuje uskutočniť modifikáciu liečebného režimu počas terapie, tak aby sa v ľubovoľnom okamžiku podávalo optimálne efektívne množstvo účinnej látky, a aby bolo možné stanoviť dobu trvania liečby. Týmto spôsobom je možné liečebný režim a harmonogram dávok v priebehu trvania liečby rozumne modifikovať, takže sa podáva najnižšie množstvo účinnej látky, které vykazuje uspokojujúcu účinnosť, a v podaní sa pokračuje iba po dobu nevyhnutnú na dosiahnutie úspešnej liečby stavu alebo poruchy.Initial treatment of a patient suffering from any of the aforementioned disease states or disorders when treatment with an active ingredient-inhibiting cyclooxygenase-2 is indicated may be initiated with the dosage regimen outlined above. Treatment is generally popkiai as it is necessary to continue for several weeks to several months or years until the condition or disorder is under control or eliminated. Patients undergoing treatment with a composition of the invention can be routinely monitored by any method known in the art to determine the effectiveness of the treatment. Continuous analysis of the data monitored in this way makes it possible to modify the treatment regimen during therapy so that an optimally effective amount of the active substance is administered at any time and to determine the duration of treatment. In this way, the treatment regimen and dosing schedule can be reasonably modified over the duration of the treatment, so that the lowest amount of active compound that exhibits satisfactory efficacy is administered, and is continued only for the time necessary to achieve successful treatment of the condition or disorder.

Prípravky je možné používať pri kombinovaných terapiách s opioidmi a ďalšími analgetikami, napríklad vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptora, antagonistov Kappa receptora, nenarkotických (t.j. nenávykových) analgetík, inhibítorov monaminového uptake, činidla regulujúceho adenosín, derivátov kannabínoidu, antagonistov Látky P, antagonistov receptora neurokinínu-1 a blokátorov sodíkových kanálikov. Výhodné kombinované terapie zahrnujú použitie prípravku podľa vynálezu s jednou alebo viac zlúčeninami zvolenými z aceclofenacu, acemetacínu, kyseliny e-acetamidokaprónovej, acetaminofénu, acetaminosalolu, acetanilidu, kyseliny acetylsalicylovej (aspirín), S-adenosylmetionínu, alclofenacu, alfentanilu, allylprodínu, alminoprofénu, aloxiprínu, alfaprodínu, aluminiumbis-(acetylsalicylátu), amfenacu, aminochlórtenoxazínu, kyseliny 3-amino-4-hydroxybutyrovej,The formulations may be used in combination therapies with opioids and other analgesics, including, but not limited to, narcotic analgesics, Mu receptor antagonists, Kappa receptor antagonists, non-narcotic (ie non-addictive) analgesics, monamine uptake inhibitors, adenosine regulating agents, cannabinoid P antagonists, L-antagonists neurokinin-1 and sodium channel blockers. Preferred combination therapies include the use of a composition of the invention with one or more compounds selected from aceclofenac, acemetacin, ε-acetamido-caproic acid, acetaminophen, acetaminosalol, acetanilide, acetylsalicylic acid (aspirin), S-adenosylmethionine, alclofenac, alfentanin, alxentanin, alxentanil, alphaprodine, aluminum bis (acetylsalicylate), amfenac, aminochlorothenoxazine, 3-amino-4-hydroxybutyric acid,

2-amino-4-pikolínu, aminopropylónu, aminopyrínu, amixetrínu, salicylatu amónneho, ampiroxicamu, amtolmetínu guacilu, anileridínu, antipyrínu, antipyrínu salicylátu, antrafenínu, apazónu, bendazacu, benorylátu, ben.oxaprofénu, benzpiperylónu, benzydamínu, benzylmorfínu, bermoprofénu, p-bromoacetanilidu, acetátu bromsaligenínu, bucetínu, bumadizonu, butopanolu, karbifénu, diclofenaku diflunisalu, acetátu, bezitramidu, a-bisabololu, bromfenacu, kyseliny 5-bromsalicylovej, kyseliny bukloxovej, bucolomu, bufexamacu, buprenorpínu, butacetínu, butibufénu, acetylsalicylatu vápenatého, karbamazepínu, kaprofénu, carsalámu, chlórbutanolu, chlórtenoxazínu, cholínu salicylátu, cinchofénu, cinmetacínu, ciramadolu, clidanacu, clometacínu, clonitazenu, clonixínu, clopiracu, klinčeka, kodeínu, kodeínu metylbromidu, kodeínu fosfátu, kodeínu sulfátu, cropropamidu, crotetamidu, desomorfínu, dexoxadrolu, dextromoramidu, dezocínu, diampromidu, sodného, difenamizolu, difenpiramidu, dihydrokodeínu, dihydrokodeinónu enolu dihydromorfínu, dihydroxyalumíniumacetylsalicylátu, dimenoxadolu, dimepeptanolu, dimetyltiambuténu, dioxafetylbutyrátu, dipipanónu, diprocetylu, dipyrónu, ditazolu, droxicamu, emorfazónu, kyseliny enfenámovej, epirizolu, eptazocínu, etersalátu, etenzamidu, etoheptazínu, etoxazénu, etylmetyltiambuténu, etylmorfínu, etodolacu, etofenamatu, etonitazénu, eugenolu, felbinacu, fenbufenu, kyseliny fenclozovej, fendosalu, fenoprofenu, fentiazacu, fepradinolu, feprazónu, kyseliny flufenámovej, flunoxaprofénu, lupirtínu, fluproquazónu, flurbiprofénu, fosfosalu, kyseliny gentisovej, glafenínu, glucametacínu, glykolsalicylátu, guaiazulénu, hydrokodónu, hydromorfónu, hydroxypetidínu, ibufenacu, ibuprofénu, fentanylu, floctafenínu, fluoresónu, imidazol ibuproxámu, indoprofénu, salicylátu, indometacínu, izofezolacu, izoladolu, izometadónu, izonixínu, izoxepacu, izoxicamu, ketobemidónu, ketoprofénu, ketorolacu, p32 lactofenetidu, lefetamínu, levorpanolu, ioŕentanilu, lonazolaca, lornoxicámu, loxoprofénu, lyz:nu acetylsalicylátu, acetylsalicylátu horečnatého, kyseliny meclofenámovej, kyseliny mefenámovej, meperidínu, meptazinolu, hydrochloridu, mesalamínu, metazocínu, metadónu metotrimeprazínu, kyseliny metiazínovej, metofolínu, metopónu, mofebutazónu, mofezolacu, morazónu, morfínu, morfínu hydrochloridu, morfínu sulfátu, morfolínu salicylátu, myrofínu, nabumetónu, nalbufínu, 1-naftylsalicylátu, naproxénu, narceínu, nefopámu, nikomorfínu, nifenazónu, kyseliny niflumómovej, nimesulídu, 5'-nitro-2'propoxyacetanilidu, norlevorfanolu, normorfínu, norpipanónu, olsalazínu, ópia, oxametacínu, oxaprozínu, oxycodónu, oxyfenbutazónu, papavereta, paranylínu, normetadónu, oxaceprolu, oxymorfónu, parsalmidu, fenadoxónu, fenocollu, pentazocínu, perisoxalu, fenazocínu, fenazopyridínu fenoperidínu, fenylbutazónu, piketoprofénu, piprofénu, pranoprofénu, propacetamolu, proquazónu, remifentanilu, fenacetínu, hydrochloridu, fenopyrazónu, fenylacety1salicylátu, fenylsalicylátu, fenyramidólu, piminodínu, pipebuzónu, piperylónu, piroxicamu, promedolu, pirazolacu, piritramidu, proglumetacínu, proeptazínu, propiramu, propoxyfenu, propyfenazónu, kyseliny protizínovej, ramifenazónu, rimazoliummetilsulfátu, salacetamidu, salicínu, salicylamidu, salicylamidu kyseliny o-octovej, kyseliny salicylsulfurovej, salsaltu, salverínu, simetridu, salicylátu sodného, sufentanilu, sulfasalazínu, sulindacu, superoxidu dismutasy, suprofénu, suxibuzónu, talniflumátu, tenidapu, tenoxicámu, terofenamátu, tetrandrínu, tiazolinobutazónu, kyseliny tiaprofénovej, tiaramidu, tilidinu, tinoridinu, kyseliny tolfenámovej, tolmetínu, tramadolu, tropesínu, viminolu, xenbucínu, ximoprofénu, zaltoprofénu a zomepíracu (viď The Merck Index,12th Edition (1996), Therapeutic Categóry a Biological Activity Index, zoznamy pod záhlavjm „Analgesic, „Anti-jnflammatory a „Antipyretic).2-amino-4-picoline, aminopropylone, aminopyrine, amixethrin, ammonium salicylate, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridine, antipyrine, antipyrine salicylate, anthrophenin, apazone, bendazac, benorylate, benopipermine, benzpiphermine, benzpiphermine, benzpiphermine, benzoprophenine, benzoprophenine, benzoprophenine -bromoacetanilide, bromosaligenin acetate, bucetin, bumadizone, butopanol, carbifen, diclofenac diflunisal, acetate, bezitramide, α-bisabolol, bromfenacic, 5-bromosalicylic acid, bucloxic acid, bucolomate, butexamorpine, butexamacin, butexamacin, butexanol, butexanol, caprophen, carsalam, chlorobutanol, chlorothenoxazine, choline salicylate, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonixin, clopirac, clove, codeine, codeine methyl bromide, codeine phosphate, codeine phosphate, codeine phosphate, codeine phosphate, codeine phosphate, codeine desocin, diampromide, sodium, diphene amizolu, difenpiramide, dihydrocodeine, dihydrocodeinone enol dihydromorphine, dihydroxyalumíniumacetylsalicylátu, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, diprocetylu, dipyrone, ditazolu, droxicam, emorfazone, enfenamic acid, epirizolu, eptazocine, etersalate, ethenzamide, ethoheptazine, etoxazénu, etylmetyltiambuténu, ethylmorphine , etodolac, etofenamate, etonitazene, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozic acid, fendosal, fenoprofen, fentiazac, fepradinol, feprazone, flufenamic acid, flunoxaprofen, lupirtine, fluproquazone, flurbiprofenisicin, phosposin, phosposin, phosposin, phosposin, phosposin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypetidine, ibufenac, ibuprofen, fentanyl, floctafenine, fluoresone, imidazole ibuproxam, indoprofen, salicylate, indomethacin, isofezolac, isoladol, isometadone, isonixin, isoxepac, ketoboxam , ketorolac, p32 lactofenetide, lefetamine, levorpanol, iorentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lysine of acetylsalicylate, acetylsalicylate of magnesium, metheciazole acid, methephamidine acid, meptaidinone, meperidine, metopone, mofebutazone, mofezolac, morazone, morphine, morphine hydrochloride, morphine sulfate, morpholine salicylate, myrophin, nabumetone, nalbuphine, 1-naphthylsalicylate, naproxen, narcein, nephopam, nicomorphine, nifenazone, nimesenazone, nimesenazone, nimesenazone, nimesenazone, nimesenazone propoxyacetanilide, norlevorfanol, normorphine, norpipanone, olsalazine, opium, oxametacin, oxaprozin, oxycodone, oxyfenbutazone, papaveret, paranyline, normetadone, oxaceprol, oxymorphone, parsalmid, peradoxone, phenocolide, phenocollu, phenocollu piprofen, p ranoprofen, propacetamol, proquazone, remifentanil, phenacetin, hydrochloride, phenopyrazone, phenylacetyl salicylate, phenylsalicylate, phenyramidol, piminodine, pipebuzone, piperylone, piroxicam, promedol, pirazolac, piramramine, proglumetin, proglumetin, proglumetin, proglumetin, proglumetin, proglumine, proglumine, progazone , saacetamide, salicin, salicylamide, salicylamide o-acetic acid, salicylsulfuric acid, salsalte, salverine, simetride, sodium salicylate, sufentanil, sulfasalazine, sulindac, superoxide dismutase, suprofen, suxibuzone, talniflumate, tiazapamate, tenxaphenate, tenxaphenate tiaprofenic acid, tiaramide, tilidine, tinoridine, tolfenamic acid, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucine, ximoprofen, zaltoprofen and zepherin (see The Merck Index, 12th Edition (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, Lists of Biological Activity Index) and "Analgesic", "Anti-inflammatory" and "Antipyretic".

Zvlášť výhodné kombinačné terapie zahrnujú použitie prípravku podlá vynálezu, napríklad prípravku valdecoxibu podľa vynálezu, s opioidovou zlúčeninou, výhodnejšie s opioidovou zlúčeninou, ktorou je kodeín, meperidín, morfín alebo ich deriváty.Particularly preferred combination therapies include the use of a composition of the invention, for example a valdecoxib composition of the invention, with an opioid compound, more preferably an opioid compound that is codeine, meperidine, morphine or derivatives thereof.

Zlúčeninu, ktorá má byť podávaná v kombinácii s valdecoxibem, je možné formulovať samostatne alebo spoločne s valdecoxibom v prípravku podľa vynálezu. Pokial je valdecoxib formulovaný spoločne s druhou účinnou látkou, napríklad opioidovou účinnou látkou, potom je možné druhú účinnú látku formulovať v okamžite sa uvoľňujúcej forme, forme s rýchlym nástupom, dlhodobo sa uvoľňujúcej forme alebo duálne sa uvoľňujúcej forme.The compound to be administered in combination with valdecoxib may be formulated alone or together with valdecoxib in a composition of the invention. When valdecoxib is formulated together with a second active agent, for example an opioid active agent, the second active agent may be formulated in an immediate release, rapid onset, sustained release or dual release form.

Pri uskutočnení podľa vynálezu, najmä pokial je cyklooxygenázou-2 mediovaným stavom bolesť hlavy alebo migréna, sa prípravok valdecoxibu podáva v kombinovanej liečbe s vasomodulátorom, výhodne derivátom xantínu majúcim vazomodulačný účinok, výhodnejšie alkylxantinónovou zlúčeninou.In an embodiment of the invention, particularly when the cyclooxygenase-2 mediated condition is a headache or migraine, the valdecoxib formulation is administered in combination therapy with a vasomodulator, preferably a xanthine derivative having a vasomodulatory effect, more preferably an alkylxantinone compound.

Kombinované terapie, kde sa alkylxantínová zlúčenina podáva spoločne s prípravkom valdecoxibu podľa vynálezu, spadajú do uskutočnenia podľa vynálezu, a to bez ohľadu na to, či je alkylxantín vazomodulátorom alebo nie a či terapeutická účinnosť kombinácie prispieva určitou merou k vazomodulačnému účinku alebo nie. Výraz „alkylxantín tu zahrnuje deriváty xantínu majúci jeden alebo viac Ci_₄ alkylových skupín, výhodne metylových skupín, alebo substituentov, a farmaceutický prijateľné soli týchto derivátov xantínu. Zvlášť výhodné sú dimetylxantíny a '3 a teofyllínu.Combination therapies wherein the alkylxanthine compound is co-administered with the valdecoxib formulation of the invention are within the scope of the invention whether or not the alkylxanthine is a vasomodulator and whether the therapeutic efficacy of the combination contributes to some extent to the vasomodulatory effect. The term "alkylxanthine" includes xanthine derivatives having one or more C _1-4 alkyl groups, preferably methyl groups, or substituents, and pharmaceutically acceptable salts of these xanthine derivatives. Dimethylxanthines α '3 and theophylline are particularly preferred.

trimetylxantíny, vrátane kofeínu, teobromínu Najvýhodnejšou alkylxantínovou zlúčeninou je kofeín.trimethylxanthines, including caffeine, theobromine The most preferred alkylxanthine compound is caffeine.

Celkové a relatívne dávkové množstvá valdecoxibu a vazomodulátora alebo alkylxantínu sa zvolia tak, aby boli terapeuticky a/alebo profylaktický účinné na úlavu od bolesti súvisiacu s bolesťou hlavy alebo s migrénou. Vhodné dávkové množstvá budú závisieť od závažnosti bolestí a konkrétnej voiby vazomodulátora alebo alkylxantínu. Napríklad pri kombinovanej terapii s valdecoxibom a kofeínom, bude valdecoxib spravidla podávaný v dennom dávkovom množstve približne 1 mg až približne 100 mg, výhodne približne 5 mg až približne 50 mg, a kofeín v dennom dávkovom množstve približne 1 mg až približne 500 mg, výhodne približne 10 mg až približne 400 mg, výhodnejšie približne 20 mg až približne 300 mg.The total and relative dosage amounts of valdecoxib and the vasomodulator or alkylxanthine are selected to be therapeutically and / or prophylactically effective for relieving the pain associated with headache or migraine. Suitable dosage amounts will depend on the severity of the pain and the particular choice of vasomodulator or alkylxanthin. For example, in combination therapy with valdecoxib and caffeine, valdecoxib will generally be administered in a daily dosage amount of about 1 mg to about 100 mg, preferably about 5 mg to about 50 mg, and caffeine in a daily dosage amount of about 1 mg to about 500 mg, preferably about 10 mg to about 400 mg, more preferably about 20 mg to about 300 mg.

Vazomodulatorovú alebo alkylxantínovú zložku kombinovanej terapie je možné podávať v ľubovoľne vhodnej dávkovej forme ľubovoľnou vhodnou cestou, výhodne orálne. Vazomodulátor alebo alkylxantín je možné prípadne formulovať spoločne s valdecoxibom v tvárnenom výrobku podľa vynálezu. Tento tvárnený výrobok podlá vynálezu prípadne zahrnuje ako valdecoxib, tak vazomodulátor alebo alkylxantín, ako napríklad kofeín, v celkových a relatívnych množstvách konzistentných s dávkovými množstvami uvedenými vyššie.The vasomodulator or alkylxanthine component of the combination therapy may be administered in any suitable dosage form by any suitable route, preferably orally. The vasomodulator or alkylxanthine may optionally be formulated together with valdecoxib in the molded article of the invention. The molded article of the invention optionally comprises both valdecoxib and a vasomodulator or an alkylxanthine such as caffeine in total and relative amounts consistent with the dosage amounts set forth above.

Výraz „celkové a relatívne množstvo účinné na úľavu od bolesti, v súvislosti s množstvom valdecoxibu a vazomodulátora alebo alkylxantínu v prípravku podľa niektorého uskutočnenia vynálezu, znamená to, že tieto množstvá sú také, že (a) tieto zložky sú spoločne účinné na úlavu od bolesti a (b) každá zložka je alebo by bola schopná prispievať k účinku uľavujúcemu od bolesti, pokiaľ druhá zložka (zložky) nie je alebo nie sú prítomné v takom veľkom množstve, ktoré poskytne tento príspevok.The term "total and relative amount effective for pain relief, in relation to the amount of valdecoxib and a vasomodulator or alkylxanthine in a formulation according to an embodiment of the invention, means that the amounts are such that (a) the components are jointly effective for pain relief and (b) each ingredient is or would be able to contribute to a pain relieving effect, unless the other ingredient (s) is or is present in an amount sufficient to provide that contribution.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Nasledujúce príkladné uskutočnenia vynálezu majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.The following exemplary embodiments of the invention are illustrative only and are not to be construed as limiting the scope of the invention as set forth in the appended claims.

Príklad 1Example 1

Rýchlotavné tablety valdecoxibu (Vsádzka A, ďalej tiež označované ako Rýchlotavné A) sa pripravili podľa nasledujúceho postupu. V prvej nádobe sa počas ohrievania (70 °C) a počas miešania vo vode rozpustili maltóza (28,03 g) a mannitol (367,6 g). Valdecoxib (46,25 g) sa rozpustil v roztoku maltózy a mannitolu a homogenizoval po dobu 10 min za použitia homogenizéra Silverson. V druhej nádobe sa počas mierneho miešania rozpustil vo vode laurylsulfat sodný (SLS) za vzniku roztoku namáčacieho činidla. Roztok namáčacieho činidla sa pridal do prvej nádoby za vzniku rozprašovatelného roztoku. Rozprašovatelný roztok sa za použitia sušičky Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer sušil rozprašovaním za nasledujúcich podmienok: rýchlosť rozprašovania: 32 g/min; prietok vstupného prevádzkového plynu: 0,28 kPa; systémový tlak: 0,16 kPa; tlak vstupného prevádzkového plynu 2 kPa; atomizačný tlak 0,16 kPa; percento atomizačného prúdu: 57; vstupná teplota: 160 °C; výstupná teplota: približne 55 °C; teplota horáku atomizačného vzduchu: 287 ’C, za vzniku suchých granúl.Valdecoxib high melting tablets (Batch A, also referred to as High Melting A) were prepared according to the following procedure. Maltose (28.03 g) and mannitol (367.6 g) were dissolved in the first vessel during heating (70 ° C) and stirring with water. Valdecoxib (46.25 g) was dissolved in a solution of maltose and mannitol and homogenized for 10 min using a Silverson homogenizer. In a second vessel, sodium lauryl sulfate (SLS) was dissolved in water with gentle stirring to form a soaking agent solution. The soaking agent solution was added to the first vessel to form a sprayable solution. The spray solution was spray dried using a Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer under the following conditions: spray rate: 32 g / min; input process gas flow: 0.28 kPa; system pressure: 0.16 kPa; an inlet process gas pressure of 2 kPa; atomization pressure 0.16 kPa; atomization current percentage: 57; inlet temperature: 160 ° C; outlet temperature: about 55 ° C; atomizing air burner temperature: 287 ° C, to form dry granules.

ϋ Όϋ Ό

Stearát horečnatý · (1 g), kyselina stearová (3 g), acesulfám K (1 g) a peppermintová príchuť (1 g) sa dali do polyetylénového vaku a intenzívne sa pretriasali za vzniku zmesi. Získaná zmes sa následne geometricky riedila vyššie pripraveným suchým granulátom až do okamžiku, keď bolo pridaných 200 g suchého granulátu. Tablety sa potom pripravili samostatným lisovaním 400 mg tabletovej zmesi za vzniku tabliet majúcich prechodnú tvrdosť 14,7 N. Výsledné tablety sa umiestnili do komory, kde sa 1 hodinu udržiavala teplota 25 °C a 80% relatívna vlhkosť, druhú hodinu sa tu udržiavala teplota 40 °C a 30% relatívna vlhkosť. Zloženie (% hmotn.) rýchlotavných tabliet A ukazuje nasledujúca tabulka 1.Magnesium stearate (1 g), stearic acid (3 g), acesulfame K (1 g) and peppermint flavor (1 g) were placed in a polyethylene bag and shaken vigorously to form a mixture. The resulting mixture was then geometrically diluted with the dry granulate prepared above until 200 g of dry granulate were added. The tablets were then prepared by separately compressing 400 mg of the tablet mixture to give tablets having an intermediate hardness of 14.7 N. The resulting tablets were placed in a chamber where the temperature was maintained at 25 ° C and 80% relative humidity for 1 hour, the temperature was maintained at 40 ° C. ° C and 30% relative humidity. The composition (% by weight) of the fast-melting tablets A is shown in Table 1 below.

Tabulka 1. Zloženie rýchlotavných tabliet ATable 1. Composition of fast-melting tablets

Zložka component Množstvo number Valdecoxib valdecoxib 10 10 Maltóza maltose 6,06 6.06 Mannitol mannitol 79,48 79.48 SLS SLS 1,45 1.45 Stearát horečnatý Magnesium stearate 0,5 0.5 Kyselina stearová Stearic acid 1,5 1.5 Acesulfám K Acesulfame K 0,5 0.5 Peppermint Peppermint 0,5 0.5

Príklad 2Example 2

Urobila sa štúdia, ktorej úlohou bolo stanoviť farmakokinetické vlastnosti rýchlotavného valdecoxibu A u bíglov. Rýchlotavný valdecoxib A sa jednotlivo podával každému zo 4 psov. Uskutočňoval sa odber krvi zo žily, a to pred podaním prvej dávky a 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12 a 24 hodín po podaní orálnej dávky. Plazma sa separovala z krvi odstreďovaním pri 3000 G a vzorky sa skladovali priA study was performed to determine the pharmacokinetic properties of rapid-melting valdecoxib A in beagles. Fast-boiling valdecoxib A was administered individually to each of the 4 dogs. Blood was collected from a vein before the first dose and at 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12 and 24 hours after the oral dose. Plasma was separated from blood by centrifugation at 3000 G and samples were stored at

-20 °C až do okamžiku analýzy. Koncentrácie valdecoxibu v plazme sa stanovili za použitia HPLC testu. Výsledky sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabulke 2.-20 ° C until analysis. Plasma valdecoxib concentrations were determined using an HPLC assay. The results are summarized in Table 2 below.

Tabuľka 2 Farmakokinetické vlastnosti rýchlotavného valdecoxibu A u psovTable 2 Pharmacokinetic properties of rapid-melting valdecoxib A in dogs

Parameter parameter Rýchlotavný A Fast Melting Cmax (ng/ml) Cmax (ng / ml) 8800 8800 AUC (h*ng/ml) AUC (h * ng / ml) 2710 2710 Tmax (Ú) Tmax 1,4 1.4

Príklad 3Example 3

Rýchlotavné tablety Valdecoxibu (Vsádzka B, ďalej tiež označované ako rýchlotavný B) sa pripravili podľa nasledujúceho postupu. Maltóza (0,158 kg) a mannitol (2,047 kg) sa počas miešania rozpustili vo vode (14,167 kg) za vzniku roztoku. Do roztoku sa počas miešania pridal laurylsulfat sodný (0,037 kg) a v miešaní sa pokračovalo až do úplného rozpustenia. Valdecoxib (0,258 kg) sa dispergoval v roztoku a homogenizoval za použitia homogenizéra Silverson približne pri 5000 min^-1 po dobu 15 min za vzniku suspenzie. Získaná suspenzia sa následne miešala za použitia konvenčného námorného rotačného miešadla pri približne 300 min^-1 približne 2 h. Suspenzia sa za použitia Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer sušila rozprašovaním za nasledujúcich podmienok: rýchlosť rozprašovania: 30 g/min; prietok vstupného prevádzkového plynu: 40 mm H2O; tlak v komore: -100 mm H2O; atomizačný tlak rozprašovacej tekutiny 0,1 MPa; percento atomizačného prúdu: 70; vstupná teplota vzduchu: 175 °C; výstupná teplota vzduchu: približne 90 °C; za vzniku suchého granulátu. Celkový teoretický výťažok bol 2,500 Kg. Vyššie opísaný spôsob sa uskutočnil dvakrát a získal sa rozprašovaním sušený granulát série A (1414,3 g) a série B (1971,9 g).Valdecoxib rapid-melting tablets (Batch B, hereinafter also referred to as rapid-melting B) were prepared according to the following procedure. Maltose (0.158 kg) and mannitol (2.047 kg) were dissolved in water (14.167 kg) with stirring to form a solution. Sodium lauryl sulfate (0.037 kg) was added to the solution while stirring and stirring was continued until complete dissolution. Valdecoxib (0.258 kg) was dispersed in solution and homogenized using a Silverson homogenizer at approximately 5000 min ^-1 for 15 min to form a suspension. The suspension is then stirred using a conventional marine-type impeller at approximately 300 ^min-1 of approximately 2 hours. The suspension was spray dried using a Niro Laboratory Mobile Minor Spray Dryer under the following conditions: spray rate: 30 g / min; input process gas flow: 40 mm H2O; chamber pressure: -100 mm H2O; atomizing pressure of the atomizing fluid of 0.1 MPa; atomization current percentage: 70; inlet air temperature: 175 ° C; air outlet temperature: approximately 90 ° C; to form a dry granulate. The total theoretical yield was 2,500 Kg. The above process was performed twice and spray-dried granules of series A (1414.3 g) and series B (1971.9 g) were obtained.

Rozprašovaním sušený granulát preosili a preoseté granuláty sa :The spray-dried granulate was sieved and the sieved granulates were:

série A a série B sa ό dobu 15 min miešali za sucha s peppermintovou príchuťou (17,5 g) a acesulfámom K (17,5 g) vo V-miešačke za vzniku zmesi. Do zmesi sa pridal stearát horečnatý (17,5 g), mikronizovaná kyselina stearová (52,5 g) a koloidný oxid kremičitý (8,8 g) a všetko sa miešalo za vzniku tabletovej zmesi. Tablety sa lisovali z tabletovej zmesi do cieľovej tvrdosti 14,7 N a cieľovej 391,58 mg. Po lisovaní sa komory na IBC vlhkostné hmotnosti tabliet premiestnili do tablety spracovanie (17 litrov), kde sa 1 h udržiavala teplota 25 °C, 80% relatívna vlhkosť a 75 CFM prietok vzduchu, a druhú hodinu pri 40 °C, 30% relatívnej vlhkosti a 75 CFM prietoku vzduchu. Zloženie rýchlotavných tabliet B (mg/tabletu) ukazuje tabulka 3.Series A and Series B were dry blended for 15 min with peppermint flavor (17.5 g) and acesulfame K (17.5 g) in a V-mixer to form a mixture. Magnesium stearate (17.5 g), micronized stearic acid (52.5 g) and colloidal silica (8.8 g) were added to the mixture and mixed to form a tablet mixture. The tablets were compressed from the tablet mixture to a target hardness of 14.7 N and a target of 391.58 mg. After compression, the chambers for the IBC's moisture weights of the tablets were transferred to a tablet processing (17 liters) where the temperature was maintained at 25 ° C, 80% RH and 75 CFM air flow for 1 hour, and at 40 ° C, 30% RH for a second hour. and 75 CFM airflow. The composition of the fast-melting tablets B (mg / tablet) is shown in Table 3.

Tabulka 3Table 3

Zloženie rýchlotavných tabliet BComposition of rapid - melting tablets

Zložka component Množstvo (mg) Quantity (mg) Granulát série A Granulate Series A 158,22 158.22 Granulát série B Granulate series B 220,61 220.61 Stearát horečnatý NF Magnesium stearate NF 1, 96 1, 96 Kyselina stearová NF (mikronizovaná) Stearic acid NF (Micronized) 5,87 5.87 Koloidný oxid kremičitý Colloidal silicon dioxide 1,00 1.00 Acesulfám K Acesulfame K 1,96 1.96 Peppermint Peppermint 1, 96 1, 96 Celkom Pretty 391,58 391.58

Príklad 4Example 4

Profily in vitro rozpúšťania rýchlotavných tabliet B z príkladu 3 a komerčných tabliet 40mg Bextra sa určovali za použitia 1000 ml 1% roztoku laurylsulfátu sodného a zariadenia USP Typu II. Dáta sú zhrnuté v tabuľke 4. Rýchlotavné tablety B vykazovali velmi rýchle rozpúšťanie. Všetok valdecoxib sa pri teste rozpustil počas 15 minút.The in vitro dissolution profiles of the B tablets of Example 3 and the commercial 40 mg Bextra tablets were determined using 1000 ml of a 1% sodium lauryl sulfate solution and a USP Type II device. The data are summarized in Table 4. The rapid-melting tablets B showed very rapid dissolution. All valdecoxib was dissolved in the assay for 15 minutes.

Tabuľka 4. Množstvo (% hmotn.) rozpusteného valdecoxibuTable 4. Amount (% by weight) of valdecoxib dissolved

Čas (min) Time (min) Rýchlotavný B A fast B Tableta Bextra Bextra tablet 15 15 101 101 62 62 30 30 101 101 79 79 45 45 100 100 88 88 60 60 101 101 93 93

Príklad 5Example 5

Rýchlotavné tablety B z príkladu 3 sa individuálne podávali 25 ľudským subjektom. Parametre orálnej biologickej dostupnosti sa stanovovali a porovnávali s parametrami orálnej biologickej dostupnosti komerčných tablet 40mg Bextra. Dáta sú zhrnuté v tabuľke 5.The rapid-melting tablets of Example 3 were individually administered to 25 human subjects. Oral bioavailability parameters were determined and compared to the oral bioavailability parameters of commercial 40 mg Bextra tablets. The data are summarized in Table 5.

Tabulka 5. Orálna biologická dostupnosť rýchlotavných tabliet S a tabliet 4C mg Bextra u ľudských subjektovTable 5. Oral bioavailability of Bextra S and 4C mg tablets in human subjects

Parameter parameter Rýchlotavný B High Speed B Tableta Bextra tablet Bextra Tmax (h) Tmax (h) 3,22 3.22 3,3 3.3 C_raax (ng/ml)C _raax (ng / ml) 580 580 468 468 AUC (ng/ml)/h AUC (Ng / ml) / h 6833 6833 6126 6126

Tieto dáta naznačujú, že rýchlotavné B vykazujú velmi dobrú biologickú dostupnosť po podaní ľudským subjektom.These data suggest that rapid boiling Bs exhibit very good bioavailability when administered to human subjects.

Príklad 6Example 6

U rýchlotavných tabliet B z príkladu 3 sa podľa nasledujúceho postupu hodnotila chuť. Zvolili sa štyri až päť profesionálnych degustátorov a každý z týchto degustátorov umiestnil pod svoj jazyk rýchlotavnú tabletu. Degustátor mierne pováľal tabletu proti podnebiu, a to bez žuvania, a súčasne zaznamenával senzorické informácie a čas úplnej dezintegrácie.The rapid melting tablets B of Example 3 were evaluated for taste according to the following procedure. Four to five professional tasters were chosen and each of these tasters placed a quick-melting tablet under their tongue. The deguster slightly rolled the tablet against the climate, without chewing, while recording sensory information and the time of complete disintegration.

Senzorické informácie zahrnujú organoleptické atribúty súvisiace s každou tabletou, ako napríklad kvalita príchute, horkosť, plnosť, textúra, pocit v ústach a chuť, ktorá zostane v ústach po rozpustení tablety. Každý z týchto atribútov získal známku na základe hodnotenia podľa stupnice 1 až 5, aby sa vyjadrili postrehnuteľné rozdiely, ktorými sa líši od ostatných komerčne predávaných tavných produktov, porovnaním s rýchlo tavnými tabletami valdecoxibu, ktoré obsahujú jednu z nasledujúcich príchuti: višňa, jahoda, pomaranč, peppermint alebo spearmint, a porovnaním s rýchlo tavnými tabletami obsahujúcimi rôzne účinné zložky.Sensory information includes organoleptic attributes associated with each tablet, such as flavor quality, bitterness, fullness, texture, mouthfeel, and taste that remains in the mouth upon dissolution of the tablet. Each of these attributes was graded on a scale of 1-5 to express perceptible differences that differ from other commercially available melt products by comparison with valdecoxib fast melt tablets containing one of the following flavors: sour cherry, strawberry, orange , peppermint or spearmint, and by comparison with fast-melt tablets containing various active ingredients.

Po úplnej dezintegrácii tabliet zaznamenal degustátor chuť, ktorá zostane v ústach 30 min po rozpustení tablety. Každá tableta sa hodnotila trikrát a všetky vzorky sa kódovali na prezentáciu degustátorov. Rýchlo tavné tablety B vykazovali priemernú dezintegračnú dobu 23,6 s. Celkovo rýchlo tavné tablety valdecoxibu B vykazovali prijatelnú príchuť (dáta nie sú uvedené) a dezintegračnú dobu.After complete disintegration of the tablets, the taster has experienced a taste that remains in the mouth 30 minutes after the tablet has dissolved. Each tablet was evaluated in triplicate and all samples were encoded for presentation of tasters. The high-melting tablets B exhibited an average disintegration time of 23.6 s. Overall, valdecoxib B hot melt tablets showed acceptable flavor (data not shown) and disintegration time.

Claims (30)

PATENTOVÉPATENT NÁROKY 1. Orálny rýchlo tavný prípravok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje: (a) časticový valdecoxib v terapeuticky účinnom množstve, a (b) aspoň jeden farmaceutický prijatelný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie a ktorý je v bezprostrednom spojení s časticami valdecoxibu; pričom aspoň jeden excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie je prítomný v celkovom množstve približne 50% až približne 99%, hmotnosti.An orally rapid melt formulation comprising: (a) particulate valdecoxib in a therapeutically effective amount, and (b) at least one pharmaceutically acceptable excipient which exhibits rapid oral dissolution and which is in direct association with the valdecoxib particles. ; wherein at least one excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% to about 99% by weight. 2. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným farmaceutický prijatelným excipientom, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je cukor.The composition of claim 1, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is sugar. 3. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným farmaceutický prijatelným excipientom, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je sacharid.The composition of claim 1, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is a carbohydrate. 4. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden farmaceutický prijatelný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, sa zvolí z množiny pozostávajúcej z maltózy, maltitolu, sorbitolu, laktózy a mannitolu.The composition of claim 1, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is selected from the group consisting of maltose, maltitol, sorbitol, lactose, and mannitol. vyznačujúci sacharacterized 4 44 4 5. Prípravok podlá nároku 1, tým, že aspoň jeden excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je prítomný v celkovom množstve približne 50 % hmotn. až približne 90 % hmotn.The composition of claim 1, wherein the at least one excipient that exhibits rapid oral dissolution is present in a total amount of about 50% by weight. % to about 90 wt. 6 Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden farmaceutický prijatelný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, zahrnuje vysokotvárniteľný sacharid a nízkotvárnitelný sacharid.The composition of claim 1, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution comprises a high-formable carbohydrate and a low-formable carbohydrate. 7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer vysokotvárniteľného sacharidu k nízkotvárnitelnému sacharidu je približne 2 až približne 20 dielov vysokotvárnitelného sacharidu na 100 dielov nízkotvárnitelného sacharidu.The composition of claim 6, wherein the weight ratio of high-formable carbohydrate to low-formable carbohydrate is about 2 to about 20 parts of high-formable carbohydrate per 100 parts of low-formable carbohydrate. 8. Prípravok podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer vysokotvárnitelného sacharidu k nízkotvárnitelnému sacharidu je približne 5 až približne 7,5 dielov vysokotvárnitelného sacharidu na 100 dielov nízkotvárnitelného sacharidu.The composition of claim 6, wherein the weight ratio of high-formable carbohydrate to low-formable carbohydrate is about 5 to about 7.5 parts of high-formable carbohydrate per 100 parts of low-formable carbohydrate. 9. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má tvrdosť približne 1 až približne 10 kp.The formulation of claim 1 having a hardness of about 1 to about 10 kp. 10. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že valdecoxib je prítomný v množstve približne 5 až približne 50 mg.The composition of claim 1, wherein valdecoxib is present in an amount of about 5 to about 50 mg. ^ι·. u ^ι ·. at 11. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pokial sa podrobí in vitro dezintegračnému testu číslo 701 podlá Liekopisu Spojených štátov 24, potom vykazuje dezintegračný čas kratší ako približne 300 s.11. The composition of claim 1, wherein the composition exhibits a disintegration time of less than about 300 seconds when subjected to the in vitro disintegration test number 701 of the United States Pharmacopoeia 24. 12. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pokial sa podrobí in vitro dezintegračnému testu číslo 701 podlá Liekopisu Spojených štátov 24, potom vykazuje dezintegračný čas kratší ako približne 100 s.12. The composition of claim 1, wherein the composition exhibits a disintegration time of less than about 100 seconds when subjected to the in vitro disintegration test number 701 of the United States Pharmacopoeia 24. 13. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa dezintegruje počas približne 60 s po umiestnení do dutiny ústnej ľudského subjekta.The composition of claim 1, which disintegrates within about 60 seconds after being placed into the oral cavity of a human subject. 14. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa dezintegruje počas približne 30 s po umiestnení do dutiny ústnej ludského subjekta.14. The composition of claim 1, which disintegrates within about 30 seconds after being placed into the oral cavity of a human subject. 15 Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je organolepticky prijateľný.A composition according to claim 1, characterized in that it is organoleptically acceptable. 16. Spôsob prípravy prípravku valdecoxibu vo forme intraorálne dezintegrujúcich tabliet, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:16. A process for the preparation of a preparation of valdecoxib in the form of intraorally disintegrating tablets, comprising: krok poskytnutia valdecoxibu v časticovej forme; krok rozpustenia aspoň jedného farmaceutický prijateľného excipienta, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie vo vode, v nádobe, pričom tento aspoň jeden excipient sa rozpustí v celkovom množstve, ktoré bude také, že po ukončení spôsobu podľa vynálezu bude excipient predstavovať približne 50 % až približne 99 % celkovej hmotnosti tabliet;a step of providing valdecoxib in particulate form; a step of dissolving the at least one pharmaceutically acceptable excipient having rapid oral dissolution in water in the container, wherein the at least one excipient is dissolved in a total amount such that upon completion of the method of the invention the excipient will be about 50% to about 99% the total weight of the tablets; krok dispergácie- valdecoxibu vo vode; pričom krok rozpúšťania a dispergácie sa uskutočňujú v ľubovoľnom poradí alebo súčasne za vzniku rozprašovateľnej kvapaliny;a dispersion step of valdecoxib in water; wherein the dissolution and dispersion step is performed in any order or simultaneously to form an atomizable liquid; krok sušenia rozprašovateľnej kvapaliny rozprašovaním za vzniku tabletovej zmesi; a krok lisovania tabletovej zmesi za vzniku tabliet.a spray drying step of the sprayable liquid to form a tablet mixture; and a step of compressing the tablet mixture to form tablets. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje krok ohrievania nádoby s vodou pred, súčasne s alebo po kroku rozpúšťania a/alebo dispergácie ale pred krokom sušenia rozprašovaním.The method of claim 16, further comprising the step of heating the water container before, at the same time as or after the dissolution and / or dispersion step but before the spray drying step. 18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje krok rozpúšťania namáčacieho činidla vo vode pred, súčasne s alebo po kroku rozpúšťania a/alebo dispergácie ale pred krokom sušenia rozprašovaním.The method of claim 16, further comprising the step of dissolving the wetting agent in water before, simultaneously with or after the dissolution and / or dispersion step but before the spray-drying step. 19. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje krok rozpúšťania vodného roztoku namáčacieho činidla vo vode pred, súčasne s alebo po kroku rozpúšťania a/alebo dispergácie ale pred krokom sušenia rozprašovaním.The method of claim 16, further comprising the step of dissolving an aqueous solution of the wetting agent in water before, simultaneously with or after the dissolution and / or dispersion step but before the spray drying step. 4 74 7 20. Spôsob podlá nároku.16, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je cukor.The method of claim 16, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is sugar. 21. Spôsob podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným farmaceutický prijateľným excipientom, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, je sacharid.The method of claim 16, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is a carbohydrate. 22. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že se aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, zvolí z množiny pozostávajúcej z maltózy, maltitolu, sorbitolu, laktózy a mannitolu.The method of claim 16, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution is selected from the group consisting of maltose, maltitol, sorbitol, lactose, and mannitol. 23. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že se aspoň jeden excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, rozpustí v celkovom množstve, ktoré je také, že po ukončení spôsobu podľa vynálezu excipient predstavuje približne 50 % hmotn. až približne 95 % hmotn. celkovej hmotnosti tablety.The method of claim 16, wherein at least one excipient that exhibits rapid oral dissolution is dissolved in a total amount such that upon completion of the process of the invention the excipient is about 50% by weight. % to about 95 wt. total tablet weight. 24. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že se aspoň jeden excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie rozpustí v celkovom množstve, ktoré je také, že po ukončení spôsobu podľa vynálezu excipient predstavuje približne 50 % hmotn. až približne 90 % hmotn. celkovej hmotnosti tablety.The method of claim 16, wherein the at least one excipient exhibiting rapid oral dissolution is dissolved in a total amount such that upon completion of the method of the invention the excipient is about 50% by weight. % to about 90 wt. total tablet weight. 25. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient, ktorý vykazuje rýchle orálne rozpúšťanie, zahrnuje vysokotvárnitelný sacharid a nízkotvárniteľný sacharid.The method of claim 16, wherein the at least one pharmaceutically acceptable excipient that exhibits rapid oral dissolution comprises a high-formable carbohydrate and a low-formable carbohydrate. 26. Spôsob podlá nároku 25, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer vysokotvárnitelného sacharidu k nízkotvárnitelnému sacharidu je približne 2 až približne 20 dielov vysokotvárnitelného sacharidu na 100 dielov nízkotvárnitelného sacharidu.26. The method of claim 25, wherein the weight ratio of highformable carbohydrate to lowformable carbohydrate is about 2 to about 20 parts of highformable carbohydrate per 100 parts of lowformable carbohydrate. 27. Spôsob podľa nároku 25, vyznačuj úci sa tým, že hmotnostný pomer vysokotvárnitelného sacharidu k nízkotvárnitelnému sacharidu je približne 5 až približne 7,5 dielov vysokotvárnitelného sacharidu na 100 dielov nízkotvárnitelného sacharidu.27. The method of claim 25, wherein the weight ratio of highformable carbohydrate to lowformable carbohydrate is about 5 to about 7.5 parts of highformable carbohydrate per 100 parts of lowformable carbohydrate. 28. Prípravok valdecoxibu vo forme intraorálne dezintegrujúcej tablety pripravený spôsobom podlá nároku 16.A preparation of valdecoxib in the form of an intraorally disintegrating tablet prepared by the method of claim 16. 29. Spôsob liečby alebo prevencie zdravotného stavu alebo poruchy u subjekta, kde je indikovaná liečba cyklooxygenázu-2 ínhibujúcou účinnou látkou, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje orálne podanie tablety podľa nároku 1 subjektovi.29. A method of treating or preventing a medical condition or disorder in a subject, wherein treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is indicated, comprising orally administering the tablet of claim 1 to the subject. 30. Spôsob liečby alebo prevencie , zdravotného stavu alebo poruchy u subjekts, kde je indikovaná liečba cyklooxygenázu-2 inhibujúcou účinnou látkou, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje orálne podanie prípravku podlá nároku 28 subjektovi.30. A method of treating or preventing, a medical condition or a disorder in a subject wherein the treatment with a cyclooxygenase-2 inhibitory drug is indicated, comprising orally administering the composition of claim 28 to the subject.