SK16472001A3

SK16472001A3 - Kryštalické formy makrolidového antibiotika

Info

Publication number: SK16472001A3
Application number: SK1647-2001A
Authority: SK
Inventors: Robert John Rafka; Douglas John Meldrum Allen; Colman Brendan Ragan; Barry James Morton
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-05-18
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2003-02-04
Also published as: DZ3043A1; JP3897983B2; AP2001002325A0; KR100474229B1; HN2000000056A; PE20010151A1; MA26735A1; TWI225066B; US6583274B1; EP1189912B1; UY26144A1; IL145946A0; NO320195B1; IS6127A; TNSN00103A1; PT1189912E; EP1189912A1; CN1351607A; NO20015598D0; AU3572900A

Description

Vynález sa týka nových kryštalických foriem makrolidového antibiotika, kompozícií, ktoré ich obsahujú a spôsobov výroby a použitia týchto foriem.

Doterajší stav techniky

Makrolidová zlúčenina, ktorá je v tomto texte označovaná ako CP-472 295, zodpovedá vzorcu 1

CP-472 295 vykazuje antibiotické vlastnosti a je užitočná napríklad pri liečení bakteriálnych a protozoálnych infekcií. Ako je to i pri iných liečivách, bezpečnosť a efektívnosť použitia CP-472 295 závisí od schopnosti odborníka v tomto odbore správne podať túto látku v presných množstvách.

Správna dodávka presných množstiev liečiva je ulahčená prípravou dávkovacích foriem. Je dobre známe, že lahkost prípravy dávkovacích foriem závisí okrem iných od takých faktorov, r rt r e e 9 c r c r _ľ e * a f O _? a r <· * »» r r r f «' < - r r ako sú rozpustnosť, homogenita, hygroskopickost a tokové vlastnosti liečiva. Tieto vlastnosti sa často zlepšia, pokial je možné vyrobiť kryštalickú, a nie amorfnú formu. Existuje teda potreba dobre charakterizovať kryštalické formy CP-472 295. Potrebné sú predovšetkým nehygroskopické formy CP-472 295.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú kryštalické formy CP-472 295, kompozície, ktoré ich obsahujú a spôsoby výroby a použitia týchto kryštalických foriem.

Podlá prvého aspektu sú predmetom tohto vynálezu kryštalické formy zlúčeniny vzorca 1.

Prednostnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca 1 je forma bezvodá.

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má róntgenový práškový difrakčný obraz, ktorý vykazuje charakteristické piky vyjadrené v 2-téta pri asi 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 a 21. Osobitne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúci rôntgenový práškový difrakčný obraz:

15000-

f f f 8

Graf 1 znázorňuje charakteristický róntgenový práškový difrakčný obraz kryštalickej bezvodej CP-472 295. Na vertikálnej ose je vynesená intenzita (počet impulzov za sekundu); a na l

horizontálnej ose sú vynesené hodnoty 2-téta (stupne).

Prednostná kryštalická formy zlúčeniny vzorca 1 má diferenciálne skanové kalorimetrické spektrum obsahujúce jav s nástupom pri asi 193“C. Osobitne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúce diferenciálne skanové kalorimetrické spektrum:

Graf 2 znázorňuje charakteristický termogram diferenciálne j skanovej kalorimetrie kryštalickej bezvodej CP-472 295, meraný pri použití systému Mettler Toledo Star^^R^. Na vertikálnej ose sú vynesené hodnoty v mW a na horizontálnej ose je vynesená teplota (’C). Teplota sa zvyšuje rýchlosťou asi 5°C/min.

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 je nehygroskopická pri skladovaní pri 87% vlhkosti a 25°C počas asi 72 hodín.

Prednostnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca 1 je monohydrát.

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má rontgenový práškový difŕakčný obraz, ktorý vykazuje charakteristické piky, vyjadrené v 2-téta, pri asi 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 4,6, 17,8 a 19,5. Osobitne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúci róntgenový

Graf 3 znázorňuje charakteristický róntgenový práškový difrakčný obraz kryštalického monohydrátu CP-472 295. Na vertikálnej ose je vynesená intenzita (počet impulzov za sekundu) a na horizontálnej ose sú vynesené hodnoty 2-téta (v stupňoch).

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má parametre monokryštálu, ktoré sú v podstate rovnaké ako parametre uvedené v tabulke 1:

n p » r p P r c p r

Tabulka 1

Parametre kryštálu

Dimenzie.elementárnej bunky	a = 10,557(1).,10^-1 .nm b = 19,396(1).10^-1 nm c = 23,223(1).10^-1 nm alfa = 90,00° beta = 90,00° gama = 90,00° V = 4755,2(6).10^-3 nm
Priestorová skupina	P2₁2₁2₁
Molekuly na elementárnu bunku	4
Hustota (g/cm)	1,151

Mimoriadne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 obsahuje atómy v polohách, vzhladom na počiatok elementárnej bunky, uvedených ďalej v tabulke 2, dĺžky väzieb uvedené ďalej v tabulke 3 alebo uhly väzieb uvedené v tabulke 4. Osobitne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúcu štruktúru monokryštálu:

C26E • · · · · · • · · · · * e • · · · * * • * » · ο f e * · _c f _{r c} ,* f <» r r r c c n

Konfigurácia kryštalického monohydrátu CP-472 295

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má spektrum diferenciálnej skanovej kalorimetrie obsahujúce jav s nástupom pri asi 75’C. Osobitne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúce spektrum diferenciálnej skanovej kalorimetrie:

Graf 4 znázorňuje charakteristický termogram z diferenciálnej skanovej kalorimetrie kryštalického monohydrátu CP-472 296 meraný pri použití systému Mettler Toledo Star^^R\ Na vertikálnej ose sú vynesené hodnoty v mW a na horizontálnej ose je vynesená teplota (C). Teplota sa zvyšuje rýchlosťou asi 5°C/min.

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 je nehygroskopická pri skladovaní pri 87% vlhkosti a 25°C počas asi 7 dní.

Prednostnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca 1 je seskvihydrát.

Γ f r *

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má rôntgenový práškový difrakční obraz, ktorý vykazuje charakteristické piky, vyjadrené v 2-téta, pri asi 5,2, 7,4, 11,2 11,7, 12,3, 12,9, 14,9, 15,4, 16,7 a 17,9. Mimoriadne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúci rôntgenový práškový difrakčný obraz:

Graf 5 znázorňuje vyrátaný rôntgenový práškový difrakčný obraz kryštalického seskvihydrátu CP-472 295. Na vertikálnej ose je vynesená intenzita (počet impulzov za sekundu) a na horizontálnej ose je vynesená 2-téta (v stupňoch).

Prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má spektrum diferenciálnej skanovej kalorimetrie obsahujúci jav s nástupom pri asi 101’C. Osobitne prednostná kryštalická forma zlúčeniny vzorca 1 má nasledujúce spektrum diferenciálnej skanovej kalorimetrie:

r r f c

- 8 c c r t ·: ·cc - c

Graf 6 znázorňuje charakteristický termogram diferenciálnej skanovej kalorimetrie kryštalického seskvihydrátu CP-472 296 meraný pri použití systému Mettler Toledo Star(^R\ Na vertikálnej ose sú vynesené hodnoty v mW a na horizontálnej ose je vynesená teplota (°C). Teplota sa zvyšuje rýchlosťou asi 5^eC/min.

Podlá druhého aspektu sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú kryštalickú formu zlúčeniny vzorca 1 a farmaceutický vhodný nosič. Kryštalickou formou zlúčeniny vzorca 1 môže byť forma bezvodá, monohydrát alebo seskvihydrát. Farmaceutické kompozície podlá vynálezu sú vhodné na perorálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne), transdermálne, bukálne, nazálne, sublingválne alebo subkutánne podávanie.

Podlá tretieho aspektu sú predmetom vynálezu spôsoby výroby kryštalických foriem zlúčeniny vzorca 1.

r < r e t f r r c· r r r r r r

T C ^r c r : c

- 9 Prednostným spôsobom je spôsob výroby kryštalickej bezvodej formy zlúčeniny vzorca 1, ktorého podstata spočíva v tom, že sa množstvo zlúčeniny vzorca 1 rozpustí v bezvodom rozpúštadle s nízkou polaritou; vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu, pri ktorej všetko množstvo zlúčeniny vzorca 1 je už v rozpúštadle nerozpustné a všetok vzniknutý kryštalický produkt sa izoluje filtráciou. Produkty získané týmto spôsobom spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Prednostným spôsobom je spôsob výroby kryštalickej monohydrátovej formy zlúčeniny vzorca 1, ktorého podstata spočíva v tom, že sa množstvo zlúčeniny vzorca 1 rozpustí v nevodnom rozpúštadle, ktoré obsahuje asi 0,05 až asi 15 obj. vody, vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu, pri ktorej všetko množstvo zlúčeniny vzorca 1 je už v rozpúštadle nerozpustné a všetok vytvorený kryštalický produkt sa izoluje filtráciou. Produkty získané týmto spôsobom spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Prednostným spôsobom je spôsob výroby kryštalickej seskvihydrátovej formy zlúčeniny vzorca 1, ktorého podstata spočíva v tom, že sa množstvo zlúčeniny vzorca 1 rozpustí v etylacetáte, ktorý obsahuje asi 1 až asi 10 % obj. vody, vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu, pri ktorej všetko množstvo zlúčeniny vzorca 1 je už v rozpúštadle nerozpustné a všetok vytvorený kryštalický produkt sa izoluje filtráciou. Produkty získané týmto spôsobom spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Podlá štvrtého aspektu je predmetom vynálezu spôsob liečenia bakteriálnych alebo protozoálnych infekcií u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo kryštalickej formy zlúčeniny vzorca 1. Kryštalickou formou zlú• · · · ceniny vzorca 1 môže byč forma bezvodá, monohydrát alebo seskvihydrát.

Pod pojmom nehygroskopický ša v súvislosti s opisom látky rozumie, že táto látka pri 90% relatívnej vlhkosti absorbuje vlhkosť rýchlosťou menšou ako asi 0,4 % za 24 hodín.

Pod pojmom cicavec sa rozumie človek, 'pes alebo mačka.

Pod pojmom bakteriálna infekcia a protozoálna infekcia sa, pokial to nie je uvedené inak, rozumie bakteriálna infekcia a protozoálna infekcia, ktoré sa vyskytujú pri cicavcoch, rybách a vtákoch, ako tiež choroby súvisiace s bakteriálnymi infekciami a protozoálnymi infekciami, ktoré je možné liečiť, alebo ktorým je možné predchádzať podávaním antibiotík, ako sú zlúčeniny podlá vynálezu. Ako také bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby s nimi spojené je možné uviesť pneumóniu, otitis média, sinusitídu, bronchitídu, tonžilitídu a mastoiditídu, ktoré súvisia s infekciami Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus alebo Peptostreptococcus spp.; faryngitídu, reumatickú horúčku a glomerulonefritídu súvisiace s infekciami Streptococcus pyogenes. streptokokmi skupiny C a G, Clostridium diptheriae alebo Actinobacillus haemolyticum; infekcie dýchacieho traktu spojené s infekciami Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abscesy, osteomyelitída a horúčky spojené s infekciami Staphylococcus aureus, koaguláza pozitívnymi stafylokokmi (tzn. S. epidermidis, S♦ haemolyticus apod.), Steptococcus pyoqenes. Streptococcus agalactiae, streptokokmi skupín C-F (streptokoky s malými kolóniami), streptokokmi viridans, Korynebacterium minutír r r c' ssimum, Clostridium spp. alebo Bartonella henselae; nekomplikované akútne infekcie močového traktu súvisiace s infekciami Staphylococcus saprophyticus alebo Enterococcus spp.; uretritídu a cervicitídu; a pohlavne prenosné choroby spojené s infekciami Chlamydia trachomatis, Heamophilus ducreyi. Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum alebo Neiserria aonorrheae; choroby z toxínov spojené s infekciami S. aureus (otrava jedlom a syndróm toxického šoku) alebo streptokokmi skupiny A, B a C; vredy spojené s infekciami Helicobacter pylori; systemický febrilný syndróm spojený s infekciou Borrelia recurrentis; Lymská choroba spojená s infekciou Borrelia buradorferi; konjunktivitída, keratitída a dakrocystitída spojené s infekciou Chlamydia trachomatis. Neisseria aonorrhoeae, S. aureus. B. pneumoniae. S♦ pyogenes. H. influenzae alebo Listeria spp.; disseminovaná choroba z mykobaktérií,komplexu Mycobacterium avium spojená s infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracelulare; gastroenteritída spojená s infekciou Campylobacter jeiuni; črevové protozoálne infekcie spojené s infekciami Cryptosporidium spp.; odontogénne infekcie spojené s infekciou streptokokmi viridans; perzistentný kaše! spojený s infekciou Bordetella pertussis; plynatá sneť spojená s infekciou Clostridium perfrigens alebo Bacteroides spp.; ateroskleróz spojená s infekciami Helicobacter pylori alebo Chlamydia pneumoniae. Ako bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby spojené s takými infekciami, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať pri zvieratách podávaním antibiotík, ako sú zlúčeniny podlá vynálezu, je možné uviest respiračnú chorobu hovädzieho dobytka spojenú s infekciou P. haem.. P. multocida, Mycoplasma bovis alebo Bordetella spp.; enterickú chorobu hovädzieho dobytka spojenú s infekciou E. coli alebo prvokmi (tzn. kokcídiami, kryptosporídiami apod.); mastitídu mliečneho dobytka spojenú s infekciou Staph. aureus. Strep. uberis. Strep. aqalactiae, Strep. dysqalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium alebo Enterococcus spp.; respiračnú chorobu ošípaných spojenú s infekciou A. pleuro. , P. multocida alebo Mycoplasma spp.;

.· r r :

enterickú chorobu ošípaných spojenú s infekciou E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Serpulina hyodyisinteriae; paznechtica u hovädzieho dobytka spojená s infekciou Fusobacterium spp., metritída hovädzieho dobytka spojená s infekciou E. coli. prstovitá dermatitída hovädzieho dobytka, spojená s infekciou Fusobacterium necrophorum alebo Bacteroides nodosus; zápal spojiviek hovädzieho dobytka spojený s infekciou Moraxella bovis; zmetanie pri hovädzom dobytku spojené s infekciou prvokmi (tzn. neosporium); infekcie močového traktu psov a mačiek spojené s infekciami E. coli; infekcie kože a mäkkých tkanív psov a mačiek spojené s infekciami Staph. epidermidis, Staph. intermedius. koaguláza nega tívnymi Staph. alebo P. muitocida; infekcie zubov alebo tlamy psov a mačiek spojené s infekciami Alcaliqenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium Peptostreptococcus, Porphyromonas alebo Prevotella. Ďalšie bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby spojené s takými infekciami, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať spôsobmi podlá vynálezu, je možné nájsť v J. P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydanie (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Vynález je založený na zistení troch osobitných polymorfov (tzn. kryštalických štruktúr) CP-472 295. Tieto polymorfy vykazujú neočakávané fyzikálne vlastnosti, ktoré ulahčujú výrobu dávkovacích foriem s obsahom tejto zlúčeniny.

Prednostným polymorfom uvedenej zlúčeniny je kryštalická bezvodá forma. Táto forma má ihlicovitý habitus s miernym dvoj lomom. Paralelne zdvojenie môže spôsobiť, že sa kryštály vyskytujú ako latovité a komplikuje izoláciu monokryštálu vhodného na meranie pomocou róntgenového žiarenia. Hore uvedený graf 1 znázorňuje charakteristický róntgenový práškový difrakčný obraz kryštalickej bezvodej formy.

C. r

Graf 2 znázorňuje charakteristický termogram diferenciálnej skahóvej kalorimetrie (DSC) kryštalickej bezvodej formy, ktorý obsahuje iba jediný jav, ktorého nástup je pri asi 193°C. Fúznou mikroskopiou tejto formy CP-472 295' sa zistilo, že okrem topenia nedochádza k žiadnemu javu.

Osobitnou výhodou tejto formy je jej nehygroskopickosť.

V nasledujúcom grafe 7 sú znázornené charakteristické hodnoty hygroskopickosti tejto formy:

Hmotnosť (%) - Relatívna vlhkosť (%)

Relatívna vlhkosť (%)

Graf 7 znázorňuje charakteristické hodnoty hygroskopickosti kryštalickej bezvodej formy CP-472 295. Zvýšenie absorpcie pary sa mieri pri použití analyzátoru VTI^^R^.

Na základe týchto a iných údajov bolo zistené, že kryštalická bezvodá CP-472 295 je nehygroskopická pri asi 87% relatívnej Vlhkosti počas asi 72 hodín pri teplote miestnosti.

Táto neočakávaná vlastnosť umožňuje nenákladnú, efektívnu manipuláciu a skladovanie a tiež ulahčuje začlenenie presného množstva tohto liečiva do rôznych dávkovacích foriem.

e r · · c r · * e e e e e · t e e · ŕ * e p r r f P e r r c r r ': r t r rf r ^{r r} pr·. C

Podobne ako bezvódá forma, je kryštalický monohydrát CP-472 295 tiež neočakávane nehygroskopický. Táto forma má habitus doskovitý alebo rovnakorozmerový, čo môže byt výsledkom nakopenia alebo aglomerácie dosiek. Graf 3 znázorňuje charakteristický róntgenový práškový difrakčný obraz tejto formy. Kryštály vhodné na róntgenovú analýzu monokryštálu je možné získať, a údaje získané z takej analýzy reprezentujú kryštalickú štruktúru znázornenú hore.

Graf 4 znázorňuje charakteristický DSC termogram kryštalického monohydrátu CP-472 295. DSC a fúzna mikroskopia ukazujú, že táto forma začína strácať vodu a prechádza na pseudomorf v rozmedzí od asi 70 do asi 75C. Tento pseudomorf je rovnako možné pripraviť tak, že sa kryštalický monohydrát umiestni pod vákuum pri teplote miestnosti. Pokiaí nie je pod vákuom, pseudomorf sa topí pri asi 165“C a potom rýchlo prechádza na kryštalickú bezvodú formu, ktorá má teplotu topenia asi 193°C, ako už bolo uvedené hore.

Kryštalický monohydrát CP-472 295 vykazuje, rovnako ako kryštalická bezvodá forma opísaná hore, výhodnú vlastnosť, ktorou je nehygroskopicnosť. Graf 4 znázorňuje charakteristické hodnoty hygroskopickosti tejto formy. Na základe týchto a iných údajov bolo zistené, že kryštalický monohydrát CP-472 295 je nehygroskopický počas asi 7 dní pri asi 87% relatívnej vlhkosti a teplote miestnosti. Táto neočakávaná vlastnosť umožňuje nenákladnú, efektívnu manipuláciu a skladovanie a tiež ulahčuje začlenenie presného množstva tohto liečiva do rôznych dávkovacích foriem.

Oproti tomu pseudomorf, vznikajúci po strate vody monohydrátu, je hygroskopický, a reabsorbuje vodu pri hydratácii počas 4 hodín pri skladovaní za podmienok 87% relatívnej vlhkosti a teploty miestnosti.

r c c r r e n r p r r r r e r r

Kryštalická seskvihydrátová forma CP-472 295 vykazuje iné fyzikálne vlastnosti ako dve formy opísané hore. Táto forma má latovitý habitus s miernym dvojlomom. Graf 5 znázorňuje charakteristický róntgenový práškový difrakčný obraz tejto formy.

Na rozdiel od monohydrátu táto forma CP-472 295 lahko stráca vodu za podmienok bežnej manipulácie (napríklad pri 25°C a 70% relatívnej vlhkosti). Graf 6 znázorňuje charakteristický DSC termogram kryštalického seskvihydrátu CP-472 295. DSC a fúzna mikroskopia ukazujú stratu vody pri asi 35°C, po ktorej nasleduje kryštalizácia bezvodej formy, ktorá sa, ako je uvedené hore, topí pri asi 193°C.

Každú z opísaných.troch kryštalických látok je možné pripraviť z amorfnej (tj. nekryštalickej) alebo nečistej CP-472 295. Syntéza CP-472 295 je opísaná v prihláške WO 98/56802, ktorá je citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.

V prednostnej realizácii sa kryštalická bezvodá CP472 295 pripravuje tak, že sa amorfná zlúčenina rozpustí v suchom rozpúšťadle alebo rozpúšťadlovéj zmesi. Ako prednostné rozpúšťadlá je možné uviesť heptán, acetón a acetonitril. Je možné použiť tiež iné rozpúšťadlá, ako etanol, izopropylalkohol a tetrahydrofurán, ktoré však majú tendenciu vytvárať produkt, ktorý je zmesou bezvodej formy, monohydrátu a seskvihydrátu. V prednostnej realizácii sa rozpúšťadlo zahrieva, amorfná zlúčenina sa v ňom rozpúšťa približne až do nasýtenia a výsledný roztok sa nechá schladnúť na teplotu, pri ktorej všetko množstvo rozpustenej zlúčeniny už nie je v rozpúšťadle rozpustné. Kryštály sa izolujú filtráciou a vysušia na vzduchu.

Kryštalickú bezvodú formu je možné tiež pripraviť difúznou kryštalizáciou, napríklad tak, že sa k roztoku, v r r· e n r r r r f r e p

- 16 ktorom je rozpustená CP-472 295 pridá jedno alebo viac miešatelných rozpúšťadiel, v ktorých je CP-472 295 špatné rozpustná .

Iný spôsob prípravy kryštalickej bezvodej CP-472 295 zahŕňa dehydratáciu kryštalického monohydrátu tejto zlúčeniny Túto dehydratáciu je možné vykonávať pri použití tepla, prípadne pri zníženom tlaku.

Kryštalický monohydrát CP-472 295 je možné izolovať z rozpúšťadla alebo rozpúšťadlovej zmesi, ktorá obsahuje určité množstvo vody, prednostne 0,05 až 15 % obj . vody, výhodnejšie asi 1 až asi 10 % obj. vody. S výnimkou etylacetátu sa nezdá, že by izolácia tejto formy bola ovplyvňovaná polaritou rozpúšťadla. V prednostnom rozpracovaní sa monohydrát izoluje tak, že sa rozpúštadlová zmes, ako etanol s 10 % vody alebo izopropyléter s 1 % vody, zahreje a rozpustí sa v nej amorfný CP-472 295 tak, že sa získa nasýtený alebo takmer nasýtený roztok, vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu, pri ktorej všetko rozpustené množstvo zlúčeniny už v rozpúšťadlovej zmesi nie je rozpustné. Kryštály sa izolujú filtráciou a vysušia na vzduchu.

Kryštalický seskvihydrát CP-472 295 je tiež možné izolovať z vlhkého rozpúšťadla pri použití obvyklých kryštalizačných postupom. V prednostnom rozpracovaní sa však seskvihydrát pripraví tak, že sa amorfný CP-472 295 rozpustí v zahria tom etylacetáte obsahujúcom od asi 1 do asi 10 % obj. vody, výhodnejšie od asi 2 do asi 6 % obj. vody a výsledná zmes sa ochladí na teplotu, pri ktorej všetko rozpustené množstvo zlú ceniny už v rozpúšťadle nie je rozpustné. Kryštály sa izolujú filtráciou a vysušia na vzduchu.

O f

r. r f r

Farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia

Zlúčeniny podlá vynálezu (tzn. kryštalická bezvodá CP-472 295, kryštalický monohydrát CP-472 295 a kryštalický seskvihydrát CP-472 295, ďalej označované ako účinné zlúčeniny) je pri liečení bakteriálnych a protozoálnych infekcií možné podávat perorálne, rektálne, parenterálne (tzn. intravenózne, intramuskulárne), transdermálne, bukálne, nazálne, sublingválne a subkutánne. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny budú najvýhodnejšie podávat v denných dávkach v rozmedzí od asi 0,2 mg na kg hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, vo forme jedinej alebo niekolkých čiastkových dávok (napríklad vo forme 1 až 4 dávok za deň). V závislosti od druhu, hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétne zvoleného spôsobu podávania však bude nezbytne dochádzať k odchýlkam v dávkovaní. Prednosť sa však venuje dávkam v rozmedzí od asi 1 mg/kg/deň do asi 100 mg/kg/deň, a najvhodnejšie denné dávky makrolidového antibiotika ležia v rozmedzí od asi 2 mg/kg do asi 50 mg/kg. Avšak, v závislosti od druhu liečeného cicavca, ryby alebo vtáka a jeho individuálnej odpovedi na také liečivo, ako tiež od zvoleného typu farmaceutickej formulácie a času a intervalu v akom sa podávanie uskutočňuje, môže byť dávkovanie odlišné. V niektorých prípadoch môžu postačovať dávky nižšie ako je limitná dávka v hore uvedenom rozmedzí. V iných prípadoch je možné použit dávky vyššie ako je horná hranica tohto rozmedzia, bez toho aby to vyvolalo škodlivé vedlajšie účinky, pričom sa taká velká dávka najskôr rozdelí na niekolko menších dávok, ktoré sa podávajú počas celého dňa.

Účinné zlúčeniny sa môžu podávat samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z hore uvedených spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Konkrétnejšie sa účinné zlúčeniny môžu podávat vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, tzn. farmaceutických kompozícií v ktorých sú zmiešané s rôznymi farma» e o « · r e c r r t r r ¹ · ^r r c r n - o ,· · r λ r .· r c r r c r t?

- 18 ceuticky vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevná riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Farmaceutické prostriedky na perorálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady. Účinné zlúčeniny sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.

Na perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvolňujúcimi látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, povrchovo aktívne činidlá a klzné látky, ako sú stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byt tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na perorálne podávanie, sa môže účinná zlúčenina miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokial je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Okrem obvyklých dávkovacích foriem uvedených hore je zlúčeniny podlá vynálezu možné podávať vo forme kompozícií s riadeným uvolňovaním a/alebo pri použití zariadení, ktoré sú schopné účinnú zlúčeninu uvolňovat požadovanou rýchlosťou, c r r r t c aby sa konštantná farmakologická aktivita udržala v požadovanom čase. Také dávkovacie formy umožňujú dodávať liečivá do organizmu vo vopred stanovenom období a tým udržovať jeho hladinu v terapeutickom rozmedzí po dlhší čas, ako sú schopné obvyklé formulácie š neriadeným uvoľňovaním. Vhodné farmaceutické kompozície a zariadenia na dodávku, ktoré je možné prispôsobiť na podávanie aktívnych zlúčenín podľa vynálezu sú opísané v US patentoch č. 3 847 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123,

630 200, 4 008 719, 4 687 610, 4 769 027, 5 674 533,

059 595, 5 591 767, 5 120 548, 5 073 543, 5 639 476,

354 566 a 5 733 566, ktoré sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohto textu. Aktívne zlúčeniny môžu byt napríklad kopulované k biodegradovateľným polymérom, ktoré sú užitočné pri riadenom uvoľňovaní liečiva, ako je napríklad kyselina polymliečna, kyselina polyglykolová, kopolyméry kyseliny polymliečnej a polyglykolovej, polyepsilon kaprolaktón, polyhydroxymaslová kyselina, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanoakryláty a zositované alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.

Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky účinných zlúčenín buď v sezamovom alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byt účelne pufrované, pokiaľ je to nutné, a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takých roztokov za sterilných podmienok sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobré známe.

Účinné zlúčeniny je tiež možné podávať topicky, čo je možné prednostne realizovať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií. Účinné zlúčeniny je možné tiež por c r «s e r e f·

- 20 dávať zvieratám v krmivu alebo perorálne vo forme kompozícií na nútené podávanie.

Účinné zlúčeniny je tiež možné podávať vo forme lipozomálnych systémov na dodávku liečiv, ako sú malé unilamelárne vezikulá, veľké unilamelárne vezikulá a multilamelárne vezikulá. Lipozómy je možné pripravovať z rôznych fosfolipidov, ako cholesterolu, stearylamínu alebo fosfatidylcholínov.

Účinné zlúčeniny rovnako môžu byť naviazané na rozpustné polyméry, ako nosiče na cielenú dodávku liečiv. Takými polymérmi sú napríklad polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylamid fenyl, polyhydroxyetylaspartamid-fenol alebo polyetylénoxid-polylyzín substituovaný palmitóylovými zvyškami. Účinné zlúčeniny môžu byt ďalej naviazané na polymér z triedy biodegradovateľných polymérov, pomocou ktorých je možné dosiahnuť riadené uvoľňovanie liečiv.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustrativny charakter a rozsah vynálezu, ktorý je daný pripojenými patentovými nárokmi, v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príkladl

Príprava kryštalickej bezvodej CP-472 295

Asi 20 mg amorfnej CP-472 295, pripravenej spôsobom opísaným vo WO 98/56802, sa predloží do l,772g vopred poškriabaných fľaštičiek. Kryštalizácia sa skúša pri použití dietyléteru, acetonitrilu, acetónu, metylizobutylketónu (MIBK), terc-butylmetyléteru (MTBE) a benzénu.

r .π r r P ,c c r t r r

Amorfná zlúčenina v každej flaštičke sa privedie do roztoku pridaním malých zahriatych množstiev každého rozpúšťadla. Nádobky sa nechajú stáť, aby sa ochladili na teplotu miestnosti. Tvorba kryštálov (bielych ihličiek) je pozorovaná v acetónovom, acetonitrilovom a MIBK systému.

Kryštály sa tiež získajú difúznou kryštalizáciou, pri ktorej sa ako difúzne rozpúštadlo použije dietyléter, a ako základné rozpúštadlo sa použije etylacetát, etanol, acetonitril, n-propanol a MIBK. Rast kryštálov je pozorovaný v systému etanol/dietyléter.

Príklad 2

Príprava .kryštalického monohydrátu CP-472 295

Trepaním dietyléteru s vodou sa pripraví vodou nasýtený dietyléterový roztok (0,9 % obj. vody). Vodná vrstva sa odstráni a organická vrstva sa prefiltruje, čím sa získa číry roztok, ku ktorému sa pridáva CP-472 295, kým sa nezíska nasýtený roztok. Z roztoku uchovávaného pri teplote miestnosti sa počas 1 minúty vyzráža kryštalický monohydrát.

Kryštalický monohydrát je tiež možné pripraviť tak, že sa amorfná CP-472 295 rozpúšťa v 2 ml vodou nasýteného MTBE, kým sa nedosiahne nasýtenie. Roztok sa potom dekantuje. Vyzrážanie zlúčeniny je pozorované po asi 15minútovom státí dekantovaného roztoku pri teplote miestnosti.

r r

- 22 Príklad 3

Štruktúra monokryštálu kryštalického monohydrátu CP-472 ,295

Reprezentatívny kryštál získaný spôsobom opísaným v príklade 2 (pri použití dietyléteru) sa podrobí skúmaniu a pri použití difraktometru Siemens R3RA/v sa zhromaždí sada údajov 1 A. Atomárne faktory rozptylu sú prevzaté z medzinárodných tabuliek pre rôntgenovú kryštalografiu zv. IV, str. 55, 99,

149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). Všetky kryštalografické výpočty boli uskutočnené pri použití systému SHELXTL (pozri Sheldrich, G. M., SHELXTL, User Manual, Nicolet Inštrument Co., 1981). Všetky difraktometrické údaje boli zistené pri teplote miestnosti.

Štruktúra vzorky, získaná pri použití priamych metód, sa rutinným spôsobom koriguje. Diferenčná mapa ukáže kryštalizáciu vody. Pokial je to možné, vyrátajú sa polohy vodíkov. Metylové vodíky a atómy vodíka viazané k dusíku a kyslíku sa lokalizujú pomocou Fourierovej diferenčnej metódy. Parametre vodíkov sa doplnia do výpočtov štruktúrnych faktorov, ale nekorigujú sa. Všetky posuny vyrátané v záverečnom cykle korekcie metódou najmenších štvorcov robia menej ako 0,1 ich zodpovedajúcej štandardnej odchýlky a konečný index R robí 6,29 %. Konečná Fourierova diferencia ukazuje, že žiadna hustota elektrónu nechýba, ani nie je špatné lokalizovaná.

Podrobné kryštalografické údaje sú uvedené hore v tabulke 1. Vybrané súradnice atómov a izotropné termálne parametre stanovené na základe týchto údajov sú uvedené v tabulke 2.

r r

Tabulka 2

Súradnice atómov (xlO) a izotropné termálne parametre (Axi 03) monohydrátu CP-472 295

Atóm	x	y	z	U
0(1)	5018(3)	5945	7383(2)	54(1)
C(2)	6028(4)	5657(3)	7336(3)	48(1)
C(3)	6207(4)	4909(3)	7462(3)	38(1)
C(4)	7653(3)	4785(3)	7299(3)	37(1)
C(5)	7779(4)	4493(3)	6693(3)	38(1)
C(6)	9169(4)	4552(3)	6488(3)	40(1)
C(7)	9473(4)	5214(3)	6143(3)	43(1)
C(8)	8867(4)	5199(3)	5533(3)	53(1)
C(9)	9018(4)	5840(3)	5153(3)	56(1)
C(10)	7862(4)	6306(3)	5163(3)	65(1)

r r r - 24 -

Atdm	x	y	z	U
N(11)	7626(4)	6592(3)	5752(3)	58(1)
C(12)	6355(4)	6834(3)	5878(3)	62(1)
C(13)	6206(4)	6810(3)	6530(3)	56(1)
C(14)	4850(4)	6951(3)	6783(3)	65(1)
C(15)	4855(4)	6702(3)	7412(3)	57(l)
0(16)	6722(3)	5972(3)	7961(2)	72(1)
C(17)	5690(4)	4443(3)	7941(3)	51(1)
0(18)	8252(3)	4328(2)	7703(2)	35(1)
C(19)	8710(4)	4657(3)	8205(3)	40(1)
0(20)	9792(3)	5060(2)	8098(2)	50(1)
C(21)	10918(4)	4662(3)	7972(3)	50(1)
C(22)	11306(4)	4210(3)	8482(3)	52(1)
C(23)	10160(4)	3726(3)	8628(3)	54(1)
C(24)	8940(4)	4147(3)	8677(3)	44(1)
C(25)	11894(4)	5207(3)	7790(3)	63(1)
0(26)	12354(3)	3795(3)	8296(2)	68(1)
C(26A)	11874(4)	4605(3)	8987(3)	77(1)
N(26B)	11031(4)	5067(3)	9292(3)	83(1)
C(26C)	11775(4)	5397(4)	9731(3)	141(1)
C(26D)	11128(4)	5662(3)	10254(3)	139(1)
C(26E)	10157(4)	5184(3)	10518(3)	111(1)
C(27)	10373(4)	3322(3)	9184(3)	76(1)
0(28)	10149(3)	3265(2)	8140(2)	54(1)
C(28A)	9134(4)	2782(3)	8089(3)	75(1)
C(29)	7248(4)	3748(3)	6662(3)	49(1)
0(30)	9525(3)	3988(2)	6110(2)	46(1)
C(31)	10221(4)	3448(3)	6344(3)	47(1)
0(32)	11465(3)	3717(2)	6464(2)	43(1)
C(33)	12290(4)	3201(3)	6706(3)	46(1)
C(34)	12517(4)	2638(3)	6246(3)	55(1)
C(35)	11236(4)	2339(3)	6062(3)	42(1)
C(36)	10313(4)	2892(3)	5889(3)	51(1)
C(37)	13499(4)	3556(3)	6870(3)	59(1)
N(38)	11254(4)	1800(3)	5606(3)	60(1)

r r r t: c r <- r r r · f r r r r · c r

- 25 - ......' . j. ,ί

Atóm	x	y	z	U
C(39)	11779(4)	1156(3)	5816(3)	78(1)·
0(40)	11874(4)	2009(3)	5072(3)	79(1)
0(41)	9105(3)	2605(3)	5813(3)	77(1)
C(42)	10909(4)	5304(3) '	6094(3)	66(1)
C(43)	9284(4)	5634(3)	4531(3)	68(1)
0(45)	6057(4)	7527(3)	5597(3)	74(1)
0(46)	7068(3)	7282(3)	6783(2)	68(1)
0(47)	4657(4)	7681(2)	6786(3)	80(1)
0(48)	3797(4)	6626(30	6434(3)	69(1)
0(49)	3668(4)	6856(3)	7762(3)	69(1)
0(51)	8999(3)	5783(2)	6477(2)	54(1)
0(52)	3794(4)	6731(3)	8391(3)	85(1)
O(1W)	8868(4)	6632(3)	7432(2)	83(1)

e c

Vybrané dĺžky väzieb stanovené na základe analýzy monokrystálu sú uvedené v tabulke 3.

Tabulka 3

Dĺžky väzieb monohydrátu CP-472 295

0(l>C(2)	1,340(6)	0(1 K(1 5)	1,480(6)
0(2)-0(3)	1,517(8)	C(2)-O(16)	1,217(7)
C(3)-C(4)	1,591(6)	C(3)-C(17)	1,533(8)
C(4)-C(5)	1,522(8)	0(4)-0(18)	1,438(7)
C(5)-C(6)	1,547(6)	C(5)-C(29)	1,552(8)
C(6)-C(7)	1,549(8)	0(6)-0(30)	1,450(7)
0(7)-0(6)	1,554(8)	C(7)-C(42)	1,530(6)
0(7)-0(51)	1,438(7)	C(8)-C(9)	1,532(9)
C(9)-C(10)	1,519(7)	C(9)-C(43)	1,525(9)
C(10)-N(11)	1,499(9)	N(I1)-C(12)	1,450(6)
0(12)-0(13)	1,523(9)	C(I2)-C(45)	1,529(9)
C(I3)-C(14)	1,571(7)	C(l 3)-0(46)	1,418(7)
C(I4)-C(15)	1,539(10)	C(1 4)-0(47)	1,431(8)
C(14)-C(48)	1,513(8)	0(15)-0(49)	1,524(7)
0(18)-0(19)	1,413(7)	0(19)-0(20)	1,405(6)
C(19)-C(24)	1,498(8)	0(20)-0(21)	1,446(6)
C(2I)-C(22)	1,528(9)	C(21)-C(25)	1,535(8)
C(22)-C(23)	1,568(7)	C(22)-0(26)	1,434(6)
C(22)-C(26A)	1,525(9)	0(23)-0(24)	1,530(7)
0(23)-0(27)	1,528(9)	0(23)-0(28)	1,444(8)
C(26A)-N(26B)	1,448(8)	N(26B)-C(26C)	1,437(8)
C(26C)-C(26D)	1,485(9)	C(26D)-C(26E)	1,512(8)
O(28)-C(28A)	1,428(7)	0(30)-0(31)	1,391(7)
C(3t)-O(32)	1,441(6)	C(31)-C(36)	1,512(9)
0(32)-0(33)	1,441(7)	0(33)-0(34)	1,547(9)
C(33)-C(37)	1,499(7)	0(34)-0(35)	1,532(6)
C(35)-C(36)	1,503(7)	C(35)-N(38)	1,489(8)
0(36)-0(41)	1,403(6)	N(38)-C(39)	1,450(8)
N(38)-C(40)	1.461(8)	0(49)-0(52)	1,486(10)

f r tete e · r e e c

V tabulke 4 sú uvedené uhly väzieb stanovené na základe analýzy monokryštálu.

Tabulka 4

Uhly väzieb monohydrátu CP-472 295

C(2)-O(1)-C(1 5)	119,1(4)	(l>C(2)-C(3)	112,4(4)
0(3)-C(2 >0(16)	122.7(5)	C(3)-C(2)O(16)	124,8(5)
C(2)-C(3>C(4)	109,2(4)	C(2)-C(3>C(I 7)	109,1(5)
C(4)-C(3>C(17)	115,2(4)	C(3>C(4>C(5)	111,2(4)
C(3>C(4)-O(18)	111,1(4)	C(5)-C(4)-O(18)	109,7(4)
C(4)-C(5>C(6)	109,9(4)	C(4>C(5)-C(29)	110,9(5)
C(6>C(5)-C(29)	113,3(4)	C(5)-C(6>C(7)	114,6(4)
C(5)-C(6)-O(30)	112,3(4)	C(7)-C(6>0(30)	105,0(5)
C(6>C(7)-C(8)	111,7(4)	C(6>C(7)-C(42)	109,7(4)
C(8>C(7)-C(42)	110,1(5)	C(6)-C(7>0(51)	106,6(4)
C(8)-C(7)-O(51)	111,3(4)	C(42>C(7)-O(51)	107,3(4)
C(7)-C(8>C(9)	117,8(5)	C(8>C(9)-C(10)	113,0(4)
C(8>C(9)-C(43)	110,7(5)	C(10)-C(9>C(43)	108,5(5)
C(9>C(10)-N(11)	111,6(5)	C(10)-Ň(11)-C(12)	117,3(5)
N(11)-C(1 2>C(13)	106,6(4)	N(11>C(12)-C(45)	112,9(5)
C(13>C(12)-C(45)	115,4(5)	C(12>C(13)-C14)	117,4(4)
C(12>C(l3>0(46)	109,1(5)	C(14>C(13)-0(46)	108,5(5)
C(13>C(14)-C(1 5)	107,3(4)	C(13)-C(14)-0(47)	107,7(4)
C(15)-C(14)-0(47)	107,8(5)	C(13>C(14)-C(48)·	113,4(5)
C(15)-C(14)-C(48)	112,3(5)	O(47)-C(14>C(48)	108,1(4)
O(1)-C(I5)-C(14)	105,6(5)	O(1)-C(15>C(49)	108,3(4)
O(14>C(15)-C(49)	116,3(4)	C(4>O(18)-C(19)	114,3(4)
0(18)-C(19>0(20)	112,6(5)	O(18)-C(19>C(24)	111,2(5)
O(20>C(l 9>C(24)	111,4(4)	C(19)-O(20>C(21)	1 14,0(4)
0(20>C(21>C(22)	111,8(5)	C(20>C(21)-C(25)	103,9(4)
C(22>C(21)-C(25)	115,3(4)	C(2I>C(22)-C(23)	107,7(4)
C(21)-C(22)-0(26)	107,3(5)	C(23)-C(22)-0(26)	108,9(5)
C(21>C(22)-C(26A)	114,4(5)	C(23)-C(22>C(26A)	115,9(5)
0(26>C(22)-C(26A)	102,1(4)	C(22)-C(23>C(24)	110,2(5)
C(22>C(23)-C(27)	112,294)	C(24)-C(23>C(27)	109,5(5)
C(22)-C923)0(28)	101,9(4)	C(24>C(23)-O(28)	112,5(4)
C(27)-C(23)-O(28)	110,4(5)	C(19)-C(24>C(23)	115,7(5)
C(22>C(26A)-N(26B)	116,5(4)	C(26A>N(26B)-C(26C)	106,6(4)
N(26B)-C(26C)-C(26D)	118,8(4)	C(26C)-C(26D)-C(26E)	115,6(6)

r r

C(23)-O(28)-C(28A)	118,5(4)	0(6)-0(30)-((31)	118.0(5)
0(30)-0(31)-0(32)	106,5(4)	0(30)-C(31)C(36)	107,5(5)
0(32>C(3l}-C(36)	109,6(4)	0(31)-0(32)0(33)	112,0(4)
0(32)-0(33)-0(34)	108,3(5)	0(32)-0(3^-0(37)	107,2(5)
0(34)-0(33)-0(37)	111,6(4)	0(33)-6(34)-0(35)	108,9(4)
0(34)-0(35-0(36)	112,2(5)	C(34)-C(35)-N(38)	116,9(4)
C(36)-C(35)-N(38)	108,7(5)	C(31)-C(36)-C(35)	111,3(5)
0(31)-0(36)-0(41)	108.2(4)	0(35)-0(36)-0(41)	109,9(5)
C(35)-N(38)-C(39)	• 111,8(5)	C(35)-N(38)-C(40)	114,5(5)
C(39)-N(38)-C(40)	110,7(5)	0(15)-0(49)-0(52)	114,8(4)

Hore uvedená trojrozmerná štruktúra graficky znázorňuje spresnenú štruktúru kryštálu. Absolútna konfigurácia pri analýze stanovená nebola, pretože štruktúra obsahuje tažký atóm.

Príklad 4

Príprava kryštalického seskvihydrátu CP-472 295

CP-472 295 (0,3 g) sa pri teplote miestnosti rozpustí v 1 ml etylacetátu. K číremu roztoku sa pridá 0,4 ml vody. Vodný roztok sa cez noc mieša, pričom dôjde k vytvoreniu seskvihydrátu vo forme zrazeniny. Táto zrazenina sa odfiltruje.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY r c c r c· e r r r * (D kryštalická forma bezvodá, monohydrát alebo seskvihydrát.
3. Kryštalická forma podlá nároku 1, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obraz vykazujúci charakteristické piky vyjadrené v 2-téta pri asi 6,0, 8,6, 9,7, 15,4, 15,9, 17,5, 18,2, 18,7 a 21.
4. Kryštalická forma podlá nároku 3, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obraz

Γ r c. r r c r r c f r r r r r- . C f* ₍ « f r

- 30
5. Kryštalická forma podlá nároku 1, ktorá má diferenciálne skanové kalorimetrické spektrum obsahujúce jav s nástupom pri asi 75°C alebo asi 193°C.
6. Kryštalická forma podlá nároku 5, ktorá má diferen-
7. Kryštalická forma podlá nároku 1, ktorá je nehygroskopická pri skladovaní pri 87% vlhkosti a 25°C počas asi 72 hodín alebo až asi 7 dní.
8. Kryštalická forma podlá nároku 1, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obraz vykazujúci charakteristické piky vyjadrené v 2-téta pri asi 6,2, 7,6, 9,2, 9,5, 12,3, 12,9, 14,2, 14,6, 17,8 a 19,5.
9. Kryštalická forma podlá nároku 8, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obraz:

r r r r e r B e r· c c c. c, o ^r r
10. Kryštalická forma podía nároku 1, ktorá má parametre monokryštálu v podstate zhodné s parametrami uvedenými v tabuľke 1.

I
11. Kryštalická forma podľa nároku 10, ktorá obsahuje atómy v polohách, vzhľadom na počiatok elementárnej bunky, uvedených v tabuľke 2, dĺžky väzieb uvedené v tabulke 3 alebo uhly väzieb uvedené v tabulke 4.

13. Kryštalická forma podľa nároku diferenciálnej skanovej kalorimetrie
12, ktorá má spektrum r ŕr r r c
14. Kryštalická forma podlá nároku 1, ktorá má rontgenový práškový difrakčný obraz vykazujúci charakteristické piky vyjadrené v 2-téta pri asi 5,2, 7,4, 11,2, 11,7, 12,3, 12,9, 14,9, 15,4, 16,7 a 17,9.
15. Kryštalická forma podlá nároku 14, ktorá má rontgenový práškový difrakční obraz
16. Kryštalická forma podlá nároku 1, ktorá má spektrum diferenciálnej skanovej kalorimetrie obsahujúci jav s nástupom pri asi 101°C.
17. Kryštalická forma podlá nároku 16, ktorá má spektrum diferenciálnej skanovej kalorimetrie ,· r r o r r
18. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj ú c a s a tým, že obsahuje kryštalickú formu zlúčeniny vzorca 1 a farmaceutický vhodný nosič.
19. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že kryštalickou formou je forma bezvodá, monohydrát alebo seskvihydrát.
20. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 18, vyznačujúca sa tým, že je vhodná na perorálne, rektálne, parenterálne, ako intravenózne alebo intramuskulárne, transdermálne, bukálne, nazálne, sublingválne alebo subkutánne podávanie.
21. Spôsob výroby kryštalickej bezvodej formy, monohydrátu a seskvihydrátu zlúčeniny vzorca 1,vyznačujúci sa tým, že sa množstvo zlúčeniny Vzorca 1 rozpustí v bezvodom rozpúšťadle v prípade výroby bezvodej formy, alebo v nevodnom rozpúšťadle v prípade výroby monohydrátu, alebo v etylacetátovom rozpúšťadle v prípade výroby seskvihydrátu;

r c ŕ e «· r

- 34 vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu, pri ktorej všetko množstvo zlúčeniny vzorca 1 je už v rozpúšťadle nerozpustné a všetok vzniknutý kryštalický produkt sa izoluje filtráciou.
22. Produkt vyrobený spôsobom podía nároku 21.
23. Spôsob liečenia bakteriálnych alebo protozoálnych infekcií cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý také liečenie potrebuje, podáva terapeuticky účinné množstvo kryštalickej formy zlúčeniny vzorca 1.
24. Spôsob podía nároku 23, vyznačujúci sa tým, že kryštalickou formou je forma bezvodá, monohydrát alebo seskvihydrát.