SK14612002A3 - Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with AT1-receptor antagonists - Google Patents
Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with AT1-receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK14612002A3 SK14612002A3 SK1461-2002A SK14612002A SK14612002A3 SK 14612002 A3 SK14612002 A3 SK 14612002A3 SK 14612002 A SK14612002 A SK 14612002A SK 14612002 A3 SK14612002 A3 SK 14612002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hypertension
- renal failure
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- restenosis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Predložený vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú inhibítor aldosterónsyntázy samotný alebo v kombinácii s antagonistom ATi-receptora alebo s antagonistom ATi-receptora kombinovaného s diuretikom.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an aldosterone synthase inhibitor alone or in combination with an AT 1 -receptor antagonist or an AT 1 -receptor antagonist combined with a diuretic.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuj e (i) inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, samotný alebo v kombinácii s (ii) antagonistom ΑΤχ-receptora alebo antagonistom ATi-receptora kombinovaným s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnou solou, a (iii) farmaceutický prijateľný nosič.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising (i) an aldosterone synthase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with (ii) an α 1 -receptor antagonist or an AT 1 -receptor antagonist combined with a diuretic or, in any case, a pharmaceutically acceptable thereof a salt, and (iii) a pharmaceutically acceptable carrier.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;The present invention further relates to a method of preventing, delaying the progression or treating a disease or condition selected from the group consisting of (a) hypertension, congestive heart failure, renal failure, particularly chronic renal failure, restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and restenosis after coronary artery bypass surgery ;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie, zahŕňajúceho podávanie farmaceutickej kompozície podľa predloženého vynálezu.(b) atherosclerosis, insulin resistance and syndrome X, type 2 diabetes mellitus, obesity, nephropathy, renal failure, e.g. chronic kidney failure, hypothyroidism, survival after myocardial infarction (MI), coronary heart disease, old age hypertension, congenital dyslipidemic hypertension, increased collagen production, fibrosis and remodeling after hypertension (antiproliferative effect of the combination) or all of these diseases and conditions without hypertension; and (c) endothelial dysfunction with or without hypertension, comprising administering the pharmaceutical composition of the present invention.
Podľa výhodného uskutočnenia sa predložený vynález týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia endotelovej dysfunkcie s alebo bez hypertenzie, zahŕňajúcehopodávanie účinného množstva inhibítora aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.According to a preferred embodiment, the present invention relates to a method of preventing, delaying the progression or treating endothelial dysfunction with or without hypertension, comprising administering an effective amount of an aldosterone synthase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a warm-blooded animal, including a human in need thereof.
Pojmom antagonisty ATi-receptora (tiež nazývaní ako antagonisty receptora pre angiotenzín II) sú myslené tie účinné zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptor subtypu ΑΤχ-receptorov pre angiotenzín II, avšak nevedú k aktivácii receptora. V dôsledku inhibície ΑΤχ-receptora je možné tieto antagonisty napríklad použiť ako antihypertenzíva alebo na liečenie kongestívneho srdcového zlyhania.By AT1 receptor antagonists (also referred to as angiotensin II receptor antagonists) are meant those active compounds that bind to the angiotensin II receptor subtype but do not result in receptor activation. Due to the inhibition of the α-receptor, these antagonists can be used, for example, as antihypertensives or for the treatment of congestive heart failure.
Trieda antagonistov ATi-receptora zahŕňa zlúčeniny rozličných štruktúrnych vlastností, obzvlášť výhodnými sú nepeptidoví antagonisty. Je možné napríklad uviesť zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, zlúčeninu s označením E-1477 nasledujúceho vzorcaThe class of AT 1 -receptor antagonists includes compounds of different structural properties, particularly preferred are non-peptide antagonists. For example, compounds selected from the group consisting of valsartan, losartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, the compound designated E-1477 of the following formula
zlúčeninu s označením SC-52458 nasledujúceho vzorcathe compound designated SC-52458 of the following formula
a zlúčeninu s označením ZD-8731 nasledujúceho vzorcaand the compound designated ZD-8731 of the following formula
N NH \ /N NH \ /
N = N a, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú sol.N = N and, in each case, a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Výhodnými antagonistami ΑΤχ-recéptora sú tie prostriedky, ktoré sú na trhu, naj výhodnejší je valsartan alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.Preferred alpha-receptor antagonists are those marketed, most preferably valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Diuretikom je napríklad tiazidový derivát, zvolený zo skupiny zahŕňajúcej chlortiazid, hydrochlortiazid, metylclotiazid a chlortalidon. Najvýhodnejší je hydrochlortiazid.For example, the diuretic is a thiazide derivative selected from the group consisting of chlortiazide, hydrochlorothiazide, methylclothiazide, and chlortalidone. Most preferred is hydrochlorothiazide.
Inhibítor aldosterónsyntázy je enzým, ktorý konvertuje kortikosterón na aldosterón pomocou hydroxylácie kortikcsterónu, pričom vzniká 18-OH-kortikosterón a 18-OH-kortikosterón, na aldosterón. Trieda inhibítorov aldosterónsyntázy, o ktorej je známe, že ju je možné použiť na liečenie hypertenzie a primárneho aldosteronizmu, zahŕňa ako steroidné, tak nesteroidné inhibítory aldosterónsyntázy, pričom posledné uvedené sú najvýhodnejšie.An aldosterone synthase inhibitor is an enzyme that converts corticosterone to aldosterone by hydroxylation of corticosterone to give 18-OH-corticosterone and 18-OH-corticosterone to aldosterone. The class of aldosterone synthase inhibitors known to be useful in the treatment of hypertension and primary aldosteronism includes both steroidal and non-steroidal aldosterone synthase inhibitors, the latter being most preferred.
Výhodné sú komerčne dostupné inhibítory aldosterónsyntázy alebo inhibítory aldosterónsyntázy, ktoré sú schválené zdravotníckymi orgánmi.Preferred are commercially available aldosterone synthase inhibitors or aldosterone synthase inhibitors that are approved by the health authorities.
Trieda inhibítorov aldosterónsyntázy zahŕňa zlúčeniny s rozličnými štruktúrnymi vlastnosťami. Je možné uviesť napríklad zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej nesteroidné inhibítory aromatézy anastrozol, fadrozol (vrátane ich (+)-enantioméru), a tiež tak steroidné inhibítory aromatázy exemestan alebo, v každom prípade, kde ich je možné použiť, ich farmaceutický prijateľné soli.The class of aldosterone synthase inhibitors includes compounds with different structural properties. For example, compounds selected from the group consisting of non-steroidal aromatase inhibitors anastrozole, fadrozole (including their (+) - enantiomer), as well as steroidal aromatase inhibitors exemestane or, in any case where applicable, pharmaceutically acceptable salts thereof.
Najvýhodnejším nesteroidným inhibítorom aromatázy je (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu (US patenty 4617307 aThe most preferred non-steroidal aromatase inhibitor is the (+) - enantiomer of fadrozole hydrochloride (US Patents 4617307 and
HClHCl
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu prekvapujúco vykazujú priaznivý, najmä synergicky (to znamená vyšší ako aditívny), terapeutický účinok, ďalej priaznivé účinky, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby, ako sú prekvapujúce predĺženie účinku, širšie spektrum terapeutického ošetrenia a prekvapujúce priaznivé účinky na ochorenia a stavy spojené s ATi-receptormi, prípadne inhibítormi aldosterónsyntázy.Surprisingly, the pharmaceutical compositions of the present invention exhibit favorable, particularly synergistic (i.e., higher than additive), therapeutic effect, as well as beneficial effects resulting from combination therapy, such as surprising prolongation of effect, broader spectrum of therapeutic treatment and surprising beneficial effects on diseases and conditions. associated with AT 1 -receptors or aldosterone synthase inhibitors.
Kompozície podlá predloženého vynálezu je možné použiť na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;The compositions of the present invention may be used to prevent, delay progression or to treat a disease or condition selected from the group consisting of (a) hypertension, congestive heart failure, renal failure, especially chronic renal failure, restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and restenosis after surgery by coronary arterial bypass;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežicie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenzíu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypercenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.(b) atherosclerosis, insulin resistance and syndrome X, type 2 diabetes mellitus, obesity, nephropathy, renal failure, e.g. chronic renal failure, hypothyroidism, survival after myocardial infarction (MI), coronary heart disease, old age hypertension, congenital dyslipidemic hypercension, increased collagen production, fibrosis and remodeling after hypertension (antiproliferative effect of the condition or combination), all of these without hypertension; and (c) endothelial dysfunction with or without hypertension.
Odborník v príslušnom odbore je na preukázanie skôr a ďalej uvedených terapeutických indikácií a priaznivých účinkov plne schopný zvoliť relevantný testovací živočíšny model.One of ordinary skill in the art is fully able to select a relevant test animal model to demonstrate the therapeutic and therapeutic effects and benefits listed below.
Tieto priaznivé účinky je možné napríklad ukázať na testovacom modeli opísanom v G. Jeremic a kol., J. Cardiovasc. Pharmacol. 27: str. 347 až 354, 1996.These beneficial effects can be demonstrated, for example, in the test model described in G. Jeremic et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 27: p. 347-354, 1996.
Plán štúdieStudy plan
V uskutočnenej štúdii sa, ako model akútneho infarktu myokardu, použila permanentná oklúzia koronárnej artérie (CAO) u krýs. Pokusy sa uskutočňovali s 5 liečebnými skupinami charakterizovanými nasledujúcimi vlastnosťami:In the study performed, permanent coronary artery occlusion (CAO) in rats was used as a model for acute myocardial infarction. Experiments were performed with 5 treatment groups characterized by the following properties:
- falošne operované zvieratá,- falsely operated animals,
- CAO + vehikulum,- CAO + vehicle,
- CAO + valsartan,- CAO + valsartan,
- CAO + inhibítor aldosterónsyntázy,- CAO + aldosterone synthase inhibitor,
- CAO + antagonista ATi-receptora + inhibítor aldosterónsyntázy.- CAO + AT 1 -receptor antagonist + aldosterone synthase inhibitor.
Mohli sa použiť nasledujúce dávky a spôsoby podávania:The following dosages and routes of administration could be used:
Napríklad pre antagonistu ATi-receptora valsartanFor example, for the AT 1 -receptor antagonist valsartan
a) -3d až +2d: s.c. injekcia 2,5 mg/kg BW (telesnej hmotnos6 ti )/12 hodín,a) -3d to + 2d: s.c. injection of 2.5 mg / kg BW / 12 hours,
b) +3d až + 28d: s.c. osmotickej minipumpy Alza 5 mg/kg/deň.b) + 3d to + 28d: s.c. osmotic minipump Alza 5 mg / kg / day.
Pre (+)-enantiomér hydrochloridu fadrazolu osmotickej minipumpy Alza 0,4 mg/kg/deňFor the (+) - enantiomer of fadrazole hydrochloride osmotic minipump Alza 0.4 mg / kg / day
V priebehu štúdie sa merali nasledujúce parametre:The following parameters were measured during the study:
- velkosť infarktu,- size of heart attack,
- komorový objem ľavej komory (LV),- left ventricular chamber volume (LV),
- denzita intersticiálneho a perivaskulárneho kolagénu v zostávajúcom myokarde LV,- density of interstitial and perivascular collagen in the remaining LV myocardium,
- obsah proteínu COL-I a COL-III v zostávajúcom myokarde LV pomocou Westernovej škvrny,- COL-I and COL-III protein content in the remaining LV myocardium by Western blot,
- plocha priečneho prierezu a dĺžka kardiomyocytov na rezoch myokardu LV,- cross-sectional area and length of cardiomyocytes on LV myocardial sections,
- plazmatické koncentrácie Ang II a aldosterónu,- plasma concentrations of Ang II and aldosterone,
- krvný tlak u bdejúcich zvierat,- blood pressure in waking animals,
- LV a karotický krvný tlak u anestézovaných zvierat.- LV and carotid blood pressure in anesthetized animals.
Metodikamethodics
Veľkosť infarktuInfarct size
Priečne histologické rezy ľavej komory hrubé 6 μπι sa farbili pomocou prostriedku nitroblue-tetrazólium a snímali videokamerou B/W XC-77CE CCD (Sony). Výsledný obrázok sa spracoval na analyzačnom systéme obrazov KS 300 (Carl Zeiss Vision) pomocou špecificky vyvinutého softwaru (Porzio a kol., 1995). Jediný operátor, neinformovaný o liečbe, interaktívne definoval hranice interventrikulárneho septa a plocha infarktu na každom reze sa poloautomaticky identifikovala ako plocha nesfarbeného komorového tkaniva. Software automaticky vypočítal pre každého z komponentov komorového rezu, ktoré sú definované ako komora, septum, plocha infarktu, stena LV postihnutá infarktom a životaschopná stena LV, sadu geometrických parametrov (Porzio a kol., 1995).Left ventricular transverse sections of 6 μπι were stained with nitroblue-tetrazolium and scanned with a B / W XC-77CE CCD (Sony). The resulting image was processed on a KS 300 image analysis system (Carl Zeiss Vision) using specifically developed software (Porzio et al., 1995). A single operator, uninformed about treatment, interactively defined the boundaries of the interventricular septum and the infarct area at each section was semi-automatically identified as the unstained ventricular tissue area. The software automatically calculated a set of geometric parameters for each of the ventricular section components defined as ventricular, septum, infarct area, LV affected wall and viable LV wall, (Porzio et al., 1995).
Histológiahistology
Srdce bolo po zástave v diastole pomocou i.v. injekcie 0,5M KCl fixované in situ, pomocou retrográdnej perfúzie pufrovaným 4% formaldehydom. Po fixácii sa oddelene odvážili ľavá komora (LV) a volná stena pravej komory; kaliperom sa odmeral dlhší priemer LV. Histologické rezy LV boli pre kvalitatívnu analýzu a pre ’ kvantifikáciu plochy priečneho rezu kardiomvocytov pomocou rutinnej poloautomatickej obrazovej analýzy sfarbené hematoxylínom a eozínom. Intersticiálna depozícia kolagénu v LV sa hodnotila na rezoch zafarbených prostriedkom Sirius red pomocou rutinnej poloautomatickéj obrazovej analýzy (Masson a kol., 1998) .The heart was post-diastolic by i.v. injection of 0.5 M KCl fixed in situ, by retrograde perfusion buffered with 4% formaldehyde. After fixation, the left ventricle (LV) and the free wall of the right ventricle were weighed separately; a longer diameter LV was measured by caliper. LV histological sections were stained with hematoxylin and eosin for qualitative analysis and for quantifying the cross-sectional area of cardiomyocytes using a routine semi-automatic image analysis. Interstitial collagen deposition in LV was assessed on sections stained with Sirius red using routine semi-automatic image analysis (Masson et al., 1998).
Obsah kolagénu v zostávajúcom myokarde LVCollagen content in the remaining LV myocardium
Zostávajúci myokard tkaniva LV sa homogenizoval, podrobil elektroforéze PAGE-SDS a elektroblotoval na nitrocelulózovú membránu. Bloty sa vystavili pôsobeniu primárnych protilátok, to znamená králičieho antiséra proti krysiemu kolagénu typu Z alebo typu III (Chemicon). Primárne protilátky sa rozpoznávali pomocou sekundárnych protilátok konjugovaných s alkalickou fosfatázou (pre kolagén typu I) alebo peroxidázou (pre kolagén typu III).The remaining LV tissue myocardium was homogenized, subjected to PAGE-SDS electrophoresis and electroblotted onto a nitrocellulose membrane. The blots were exposed to primary antibodies, i.e. rabbit antisera against rat type Z or type III collagen (Chemicon). Primary antibodies were recognized by secondary antibodies conjugated to alkaline phosphatase (for type I collagen) or peroxidase (for type III collagen).
Komorový objem lavej komoryLeft ventricular chamber volume
Komorový objem LV sa stanovoval na srdciach zastavených v diastole (KCl) a fixovaných formalínom pri hydrostatickom tlaku ekvivalentnom tlaku meranej LV na konci diastoly. Na odmeranie vnútornej dĺžky LV sa do LV zaviedlo metrické meradlo. Priečne priemery LV sa merali v dvoch priečnych rezoch blízko bázy a hrotu komory hrubých 1 mm (Jeremic a kol., 1996). Komorový objem sa vypočítal pomocou počítača z rovnice integrujúcej priečne priemery a vnútornú dĺžku.The LV ventricular volume was determined on diastolic arrested hearts (KCl) and formalin fixed at a hydrostatic pressure equivalent to that measured by LV at the end of the diastole. A metric gauge was introduced into the LV to measure the inner length of the LV. The LV transversal diameters were measured in two cross sections near the base and the 1 mm thick chamber tip (Jeremic et al., 1996). The ventricular volume was calculated using a computer from the equation integrating the transverse diameters and the internal length.
Systémová hemodynamika a hemodynamika ľavej komorySystemic and left ventricular haemodynamics
Mikrohrotový snímač tlaku (Millar SPC-320) spojený so záznamovým zariadením (Windograf, Gould Electronics) sa na zaznamenávanie systolického a diastolického krvného tlaku zaviedol do pravej karotickej artérie. Snímač tlaku s'a zasunul do LV na stanovenie systolického tlaku LV (LVSP) a tlaku v LV na konci diastoly (LVEDP), prvej derivácie tlaku LV podľa času (+dP/dt) a srdcovej frekvencie.A micro-point pressure sensor (Millar SPC-320) coupled to a recording device (Windograf, Gould Electronics) was inserted into the right carotid artery to record systolic and diastolic blood pressure. The pressure sensor was inserted into LV to determine LV systolic pressure (LVSP) and diastolic end LV pressure (LVEDP), the first derivative of LV pressure by time (+ dP / dt) and heart rate.
Neinvazívne stanovenie krvného tlakuNon-invasive blood pressure determination
Systolický krvný tlak a srdcové frekvencie sa stanovili pomocou chvostovej manžetovej metódy (Letica LE 5002) u bdelých krýs .Systolic blood pressure and heart rates were determined using the tail cuff method (Letica LE 5002) in alert rats.
Močové elektrolyty, hormónyUrinary electrolytes, hormones
Krysy sa chovali individuálne v metabolických klietkach a moč sa zhromažďoval 24 hodín (1 ml HCI 6N) . Meral sa príjem vody. Močové katecholamíny sa extrahovali pomocou stĺpcov Bondelut Cis (Varian), separovali pomocou kvapalinovej chromatografie s vysokou rozlišovacou schopnosťou, to znamená HPLC, (Apex-II C18, 3 pm, 50 x 4,5 mm analytický stĺpec, Jones Chromatografy) a kvantifikovali elektrochemickým detektorom (Coulochem II, ESA) (Goldstein a kol., 1981). Plazmatický a močový aidosterón a plazmatický angiotenzín II sa stanovovali pomocou špecifických rádioimunoanalyzačných metód (Aldoctk-2, DiaSorin a Angiotensin II, Nichols Diagnostics). Močový sodík a draslík sa stanovovali pomocou plameňovej fotometrie.Rats were housed individually in metabolic cages and urine was collected for 24 hours (1 mL HCl 6N). Water intake was measured. Urinary catecholamines were extracted using Bondelut Cis columns (Varian), separated by high resolution liquid chromatography, i.e. HPLC, (Apex-II C18, 3 µm, 50 x 4.5 mm analytical column, Jones Chromatographs) and quantified by electrochemical detector. (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). Plasma and urinary aidosterone and plasma angiotensin II were determined using specific radioimmunoassay methods (Aldoctk-2, DiaSorin and Angiotensin II, Nichols Diagnostics). Urinary sodium and potassium were determined by flame photometry.
Veľkosť vzoriekSample size
Na zistenie biologicky významných rozdielov stačilo 10 analyzovatelných zvierat v každej liečebnej skupine. Do výslednej analýzy sa zahrnuli len krysy s veľkosťou infarktu predstavujúcou aspoň 10% plochy rezu LV.Ten analysable animals in each treatment group were sufficient to detect biologically significant differences. Only rats with infarct size representing at least 10% LV cut area were included in the resulting analysis.
Preto je možné kompozície podlá predloženého vynálezu použiť na prevenciu, na oddialenie progresie a liečenie prežitia po infarkte myokardu.Therefore, the compositions of the present invention can be used to prevent, delay progression and treat survival after myocardial infarction.
Potvrdilo sa, že endotelová dysfunkcia je kritickým faktorom u cievnych ochorení. Endotel hrá dvojakú úlohu ako zdroj rôznych hormónov alebo vedľajších produktov s opačnými účinkami: vazodilatácia a vazokonštrikcia, inhibícia alebo podpora rastu, fibrinolýza alebo trombogenéza, produkcia antioxidantov alebo oxidačných činidiel. Správny model na zhodnotenie účinnosti kardiovaskulárnej terapie predstavujú živočíchy s genetickou predispozíciou k hypertenzii s endotelovou dysfunkciou.Endothelial dysfunction has been confirmed to be a critical factor in vascular diseases. Endothelium plays a dual role as a source of various hormones or by-products with opposite effects: vasodilation and vasoconstriction, growth inhibition or growth, fibrinolysis or thrombogenesis, production of antioxidants or oxidizing agents. Animals with a genetic predisposition to hypertension with endothelial dysfunction represent the right model for assessing the effectiveness of cardiovascular therapy.
Endotelová dysfunkcia je charakterizovaná napríklad zvýšeným oxidačným stresom, spôsobujúcim znížený obsah oxidu dusnatého, zvýšenými faktormi zapájajúcimi sa do koagulácie alebo fibrinolýzy, ako sú inhibítor aktivácie plazminogénu 1 (PAI-1), tkanivový faktor (TF), tkanivový aktivátor plazminogénu (tPA), zvýšenými adhéznymi molekulami, ako sú ICAM a VCAM, zvýšenými rastovými faktormi, ako sú bEGE, ΤΰΕβ, PDGF, VEGE, všetky faktory spôsobujúce bunkový rast, zápal a fibrózu.Endothelial dysfunction is characterized, for example, by increased oxidative stress, causing reduced nitric oxide content, increased factors involved in coagulation or fibrinolysis, such as plasminogen 1 (PAI-1) activation inhibitor, tissue factor (TF), plasminogen activator tissue (tPA), increased adhesion molecules such as ICAM and VCAM, increased growth factors such as bEGE, βΕβ, PDGF, VEGE, all factors causing cell growth, inflammation and fibrosis.
Liečenie napríklad endotelovej dysfunkcie je možné ukázať na nasledujúcom farmakologickom teste:Treatment of, for example, endothelial dysfunction can be demonstrated in the following pharmacological assay:
Materiály a metódyMaterials and methods
Samčie 20 až 24 týždňov staré krysy SHR, získané od RCC Ltd (Fullingsdorf, Švajčiarsko), sa chovali v miestnosti s kontrolou teploty a svetla s voľným prístupom ku krysej potrave (Nafag 9331, Gossau, Švajčiarsko) a k vode z vodovodu. Pokus sa uskutočňoval v súlade so smernicami NIH a schválil Kantonálnym veterinárnym úradom (Bew 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Švajčiarsko). Všetky krysy sa liečili inhibítorom NO syntázy L-NAME (Sigma Chemicals) podávaným v pitnej vode- (50 mg/1) počas 12 týždňov. Priemerná denná dávka L-NAME vypočítaná zo spotrebo10 vanej vody predstavovala 2,5 mg/kg/deň (rozsah 2,1 až 2,7).Male 20-24 week old SHR rats, obtained from RCC Ltd (Fullingsdorf, Switzerland), were housed in a temperature and light control room with free access to rat food (Nafag 9331, Gossau, Switzerland) and tap water. The experiment was conducted in accordance with the NIH guidelines and approved by the Canton Veterinary Office (Bew 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Switzerland). All rats were treated with a NO synthase inhibitor L-NAME (Sigma Chemicals) administered in drinking water (50 mg / L) for 12 weeks. The average daily dose of L-NAME calculated from the water consumption was 2.5 mg / kg / day (range 2.1 to 2.7).
Krysy sa rozdelili do piatich skupín: skupina 1 - kontrola (n = 40); skupina 2 - valsartan (5 mg/kg/deň; n = 40); skupina 3 - (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu (n = 30); skupina 4 kombinácia (+)-enantioméru hydrochloridu fadrozolu a valsartanu (5 mg/kg/deň; n = 30) a skupina 5 - valsartan (50 mg/kg/deň; n = 30). Lieky sa podávali v pitnej tekutine. Presorický účinok mg/kg Ang II získaný u kontrolných normotenzívnych krýs bol po liečení valsartanom v dávke 5, prípadne 50 mg/kg/deň, znížený o 49%, prípadne 73% (Gervais a kol., 1999). Odozva na Ang I injekčné podaného krysám Wistar Kyoto dopredu liečených (+)-enantiomérom hydrochloridu fadrozolu alebo valsartanom v dávke 5 mg/kg/deň bola podobná.Rats were divided into five groups: group 1 - control (n = 40); Group 2 - valsartan (5 mg / kg / day; n = 40); 3 - (+) - enantiomer of fadrozole hydrochloride (n = 30); Group 4 combination of the (+) - enantiomer of fadrozole hydrochloride and valsartan (5 mg / kg / day; n = 30) and Group 5 - valsartan (50 mg / kg / day; n = 30). Drugs were administered in drinking fluid. The peroral effect of mg / kg Ang II obtained in control normotensive rats was reduced by 49% and 73%, respectively, after treatment with valsartan 5 and 50 mg / kg / day, respectively (Gervais et al., 1999). The response to Ang I injected Wistar Kyoto rats pretreated with the (+) - enantiomer of fadrozole hydrochloride or valsartan at 5 mg / kg / day was similar.
Telesná hmotnosť sa merala každý týždeň. Systolický krvný tlak a srdcová frekvencia sa zaznamenávali pomocou chvostovej manžetovej pletysmografie 3 a 2 týždne pred začatím štúdie a v týždňoch po podávaní liečiva. Moč sa zhromažďoval počas 24 hodín od krýs chovaných v individuálnych (metabolických) klietkach týždeň pred začatím liečby a v týždňoch 4 a 12 na stanovenie objemu a proteínov, kreatinínu, sodíka a draslíka pomocou štandardných laboratórnych metód. V rovnakých termínoch sa odoberali krvné vzorky z retroorbitálneho plexu (maximálne 1 ml) na stanovenie kreatinínu, Na+ a K+.Body weight was measured every week. Systolic blood pressure and heart rate were recorded using tail cuff plethysmography 3 and 2 weeks prior to study initiation and weeks after drug administration. Urine was collected within 24 hours of rats housed in individual (metabolic) cages the week before treatment and at weeks 4 and 12 to determine volume and protein, creatinine, sodium and potassium using standard laboratory methods. At the same time, blood samples were taken from the retro-orbital plexus (maximum 1 ml) for creatinine, Na + and K + determination .
Desať krýs z každej skupiny sa v 4 týždňoch usmrtilo na odobratie obličiek a srdca na morfologickú analýzu. Zvyšné krysy sa usmrtili v 12 týždňoch. Hmotnosť srdca a obličiek sa zaznamenávala. Odber terminálnych krvných vzoriek sa uskutočnil do 5% kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (EDTA) v 4 (morfometrická štúdia) a 12 (koniec štúdie) týždňoch pre aldosterón, stanovovaný rádioimunologickou analýzou pomocou kitu DPC coat-a-count aldosterone-RIA (Buhlmann, Švajčiarsko).Ten rats from each group were sacrificed at 4 weeks for kidney and heart collection for morphological analysis. The remaining rats were sacrificed at 12 weeks. Heart and kidney weights were recorded. Terminal blood sampling was performed in 5% ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) at 4 (morphometric study) and 12 (end of study) weeks for aldosterone, as determined by radioimmunoassay using the DPC coat-a-count aldosterone-RIA kit (Buhlmann, Switzerland).
Štatistická analýzaStatistical analysis
Všetky údaje sa vyjadrili ako stredná hodnota ± štandardná chyba merania (SEM). Štatistická analýza sa uskutočnila pomocou jednocestnej ANOVA, nasledovanej Duncanovým mnohonásobným poradovým testom a Newman-Keulsovým testom, na porovnanie medzi rôznymi skupinami. Výsledky s hodnotou pravdepodobnosti menšou ako 0,05 sa považovali za štatisticky významné.All data were expressed as mean ± standard measurement error (SEM). Statistical analysis was performed using a one-way ANOVA, followed by Duncan's multiple rank test and the Newman-Keuls test, to compare between different groups. Results with a probability value less than 0.05 were considered statistically significant.
Zlepšenie regresie aterosklerózy bez ovplyvnenia hladín sérových lipidov je možné ukázať napríklad pomocou živočíšneho modelu, ako je opísané H. Kanoom a kol., v Biochemical and Biophysical Research Communications 259, str. 414 až 419 (1999).Improvement of atherosclerosis regression without affecting serum lipid levels can be demonstrated, for example, by the animal model as described by H. Kano et al., In Biochemical and Biophysical Research Communications 259, p. 414-419 (1999).
Skutočnosť, že zlúčeniny alebo kombinácie podľa predloženého vynálezu je možné použiť na regresiu aterosklerózy vyvolanej cholesterolovou diétou, je možné ukázať pomocou testovacieho modelu opísaného napríklad C. Jiangom a kol.,. v Br. J. Pharmacol. (1991), 104, str. 1033 až 1037.The fact that the compounds or combinations of the present invention can be used for regression of cholesterol diet-induced atherosclerosis can be demonstrated using the test model described, for example, by C. Jiang et al. in Br. J. Pharmacol. (1991), 104, p. 1033 to 1037.
Skutočnosť, že zlúčeniny alebo kombinácie podlá predloženého vynálezu je možné použiť na liečenie zlyhania obličiek, najmä chronického zlyhania obličiek, je možné ukázať pomocou testovacieho modelu opísaného napríklad D. Cohenom a kol., v Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: str. 87 až 95 (1998).The fact that the compounds or combinations of the present invention can be used to treat renal failure, particularly chronic renal failure, can be demonstrated using the test model described, for example, by D. Cohen et al., In Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: p. 87-95 (1998).
Ďalšími priaznivými účinkami aplikácie kompozícií podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že nižšie dávky jednotlivých liečiv kombinované podľa predloženého vynálezu je možné použiť na zníženie dávkovania, dávky napríklad nemusia byť často len nižšie, avšak tiež môžu byť podávané menej často, alebo je ich možné použiť s cieľom obmedziť výskyt vedľajších účinkov. Toto je v súlade s požiadavkami liečených pacientov.Other beneficial effects of administering the compositions of the present invention are the fact that lower doses of the individual drugs combined according to the present invention can be used to reduce dosages, for example, dosages may not only be often lower, but may also be administered less frequently, or reduce the occurrence of side effects. This is in accordance with the requirements of the treated patients.
Ešte prekvapujúcejšie je experimentálne zistenie, že kombinované podávanie kombinácie podľa predloženého vynálezu vedie k priaznivému, najmä synergickému (to znamená vyššiemu ako aditívnemu účinku) účinku, ďalej k priaznivým účinkom, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby a ďalším prekvapujúcim priaznivým účinkom v porovnaní s monoterapiou, v priebehu ktorej sa podáva len jedna z farmaceutický účinných zlúčenín použitých v rámci tu opísanej kombinácie.Even more surprising is the experimental finding that the combined administration of the combination of the present invention results in a beneficial, particularly synergistic (i.e., greater than additive) effect, as well as beneficial effects resulting from the combination therapy and other surprising beneficial effects compared to monotherapy in during which only one of the pharmaceutically active compounds used in the combination described herein is administered.
Ešte prekvapujúcejšie je najmä experimentálne zistenie, že kombinácia podľa predloženého vynálezu vedie k priaznivému, najmä synergickému, terapeutickému účinku, avšak tiež k priaznivým účinkom, ktoré sú výsledkom kombinovanej liečby, ako sú prekvapujúce predĺženie účinnosti, širšie spektrum terapeutického ošetrenia a prekvapujúce priaznivé účinky na ochorenia a stavy špecifikované skôr a ďalej.Even more surprising is the experimental finding that the combination of the present invention results in a beneficial, especially synergistic, therapeutic effect, but also in the beneficial effects resulting from the combination therapy, such as surprising prolongation of efficacy, broader spectrum of therapeutic treatment and surprising beneficial effects on diseases. and conditions specified before and on.
Ďalším priaznivým účinkom podávania kompozície podľa predloženého vynálezu je skutočnosť, že je možné nižšie dávky jednotlivých liečiv kombinovaných podľa predloženého vynálezu použiť na zníženie dávkovania, dávky napríklad často nemusia byť len nižšie, avšak môžu byť tiež podávané menej často, alebo je ich možné použiť s cieľom obmedziť výskyt vedľajších účinkov. Toto je v súlade s požiadavkami liečených pacientov.Another beneficial effect of administering the composition of the present invention is that lower doses of the individual drugs combined according to the present invention can be used to reduce dosages, for example, dosages may not only be lower, but may also be administered less frequently, or reduce the occurrence of side effects. This is in accordance with the requirements of the treated patients.
Výsledky štúdie jasne ukazujú, že je možné kompozíciu podlá predloženého vynálezu použiť na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;The results of the study clearly show that the composition of the present invention can be used to prevent, delay progression or to treat a disease or condition selected from the group consisting of (a) hypertension, congestive heart failure, renal failure, especially chronic renal failure, restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and restenosis after surgical treatment with coronary arterial bypass;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hyperten13 zie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.(b) atherosclerosis, insulin resistance and syndrome X, type 2 diabetes mellitus, obesity, nephropathy, renal failure, e.g. chronic kidney failure, hypothyroidism, survival after myocardial infarction (MI), coronary heart disease, old age hypertension, congenital dyslipidemic hypertension, increased collagen production, fibrosis and remodeling after hypertension (antiproliferative effect of the combination) or all of these diseases and conditions without hyperten13 zie; and (c) endothelial dysfunction with or without hypertension.
Kompozície podlá predloženého vynálezu je možné tiež použiť na prevenciu a na oddialenie progresie, a výhodne na liečenie ďalších ochorení.The compositions of the present invention can also be used to prevent and delay progression, and preferably to treat other diseases.
Výhodná kompozícia obsahuje (+)-enantiomér hydrochloridu fadrozolu a valsartan alebo valsartan kombinovaný s hycrochlórtiazidom.A preferred composition comprises the (+) - enantiomer of fadrozole hydrochloride and valsartan or valsartan combined with hydrochlorothiazide.
Výhodne je možné spoločne terapeuticky účinné množstvo antagonistu ΑΤχ-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom, v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a inhibítora aldosterónsyntázy vo voľnej forme alebo vo forme farmaceuticky prijateľnej soli podávať súbežne alebo postupne v ľubovoľnom poradí, oddelene alebo v pevnej kombinácii.Advantageously, a therapeutically effective amount of an α 1 -receptor antagonist or an AT 1 -receptor antagonist combined with a diuretic, in each case in free or pharmaceutically acceptable salt form, and an aldosterone synthase inhibitor in free or pharmaceutically acceptable salt form may be administered concurrently or sequentially in in any order, separately or in a fixed combination.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prevencie, oddialenia progresie alebo liečenia ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;The present invention further relates to a method of preventing, delaying the progression or treating a disease or condition selected from the group consisting of (a) hypertension, congestive heart failure, renal failure, particularly chronic renal failure, restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and restenosis after coronary artery bypass surgery ;
(b) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hypertenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenzie; a (c) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie;(b) atherosclerosis, insulin resistance and syndrome X, type 2 diabetes mellitus, obesity, nephropathy, renal failure, e.g. chronic kidney failure, hypothyroidism, survival after myocardial infarction (MI), coronary heart disease, old age hypertension, congenital dyslipidemic hypertension, increased collagen production, fibrosis and remodeling after hypertension (antiproliferative effect of the combination) or all of these diseases and conditions without hypertension; and (c) endothelial dysfunction with or without hypertension;
zahŕňajúceho podávanie terapeuticky účinného množstva inhibítora aldosterónsyntázy vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a to buď samotného alebo v kombinácii s antagonistom ATi-receptora alebo antagonistom ATi-receptora kombinovaným s diuretikom, v každom prípade vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, teplokrvnému živočíchovi, vrátane človeka.comprising administering a therapeutically effective amount of an aldosterone synthase inhibitor in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, either alone or in combination with an AT 1 receptor antagonist or an AT 1 receptor antagonist combined with a diuretic, in each case in free form or a pharmaceutically acceptable salt , a warm-blooded animal, including a human.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia (a) farmaceutickej kompozície obsahujúcej (i) antagonistu ATi-receptora alebo antagonistu ATi-receptora kombinovaného s diuretikom alebo, v každom prípade, ich farmaceutický prijateľnú soľ, (ii) inhibítor aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a (iii) farmaceutický prijateľný nosič; alebo (b) inhibítora aldosterónsyntázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiva na prevenciu, na oddialenie progresie alebo na liečenie ochorenia alebo stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej (a) hypertenziu, kongestívne srdcové zlyhanie, zlyhanie obličiek, najmä chronické zlyhanie obličiek, restenózu po perkutánnej transluminálnej angioplastike a restenózu po chirurgickom ošetrení pomocou koronárneho arteriálneho bypasu;The present invention further relates to the use of (a) a pharmaceutical composition comprising (i) an AT 1 -receptor antagonist or an AT 1 -receptor antagonist combined with a diuretic or, in any case, a pharmaceutically acceptable salt thereof, (ii) an aldosterone synthase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof; iii) a pharmaceutically acceptable carrier; or (b) an aldosterone synthase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for preventing, delaying progression or treating a disease or condition selected from the group consisting of (a) hypertension, congestive heart failure, renal failure, especially chronic renal failure, restenosis after percutaneous transluminal angioplasty and restenosis after surgical treatment with coronary arterial bypass;
(β) aterosklerózu, inzulínovú rezistenciu a syndróm X, diabetes mellitus typu 2, obezitu, nefropatiu, zlyhanie obličiek, napr. chronické zlyhanie obličiek, hypotyreózu, prežitie po infarkte myokardu (MI), koronárne srdcové ochorenie, hyper15 tenziu v starobe, vrodenú dyslipidemickú hypertenziu, zvýšenú tvorbu kolagénu, fibrózu a remodeláciu po hypertenzii (antiproliferatívny účinok kombinácie), všetky tieto ochorenia a stavy spojené s hypertenziou alebo bez hypertenz i e; a (χ) endotelovú dysfunkciu s hypertenziou alebo bez hypertenzie.(β) atherosclerosis, insulin resistance and syndrome X, type 2 diabetes mellitus, obesity, nephropathy, renal failure, e.g. chronic kidney failure, hypothyroidism, survival after myocardial infarction (MI), coronary heart disease, hyper15 tension in old age, congenital dyslipidemic hypertension, increased collagen production, fibrosis and remodeling after hypertension (antiproliferative effect of the combination), all of these diseases or without hypertension; and (χ) endothelial dysfunction with or without hypertension.
Predložený vynález sa týka tiež kit of parts, napríklad v tom zmysle, že zložky kombinované pódia vynálezu je možné dávkovať nezávisle alebo pomocou rôznych pevných kombinácií s rozdielnymi množstvami zložiek, to znamená súbežne alebo v rôznych termínoch. Časti kit of parts je možné potom napríklad podávať súbežne alebo rovnomerne rozložené v čase, to znamená v rôznych termínoch a s rovnakými alebo rozdielnymi intervalmi pre akúkoľvek časť kit of parts. Výhodne sa intervaly zvolia tak, že účinok na liečené ochorenie alebo stav je pri kombinovanom použití vyšší ako účinok, ktorý je možné dosiahnuť použitím len ktorejkoľvek jednej zo zložiek.The present invention also relates to a kit of parts, for example in the sense that the components of the combined stage of the invention can be dosed independently or by different fixed combinations with different amounts of components, i.e. simultaneously or at different times. For example, the kit of parts may be administered concurrently or equally spaced over time, i.e., at different times and with equal or different intervals for any portion of the kit of parts. Preferably, the intervals are selected such that the effect on the disease or condition being treated is greater than the effect that can be achieved by using only one of the components when used in combination.
Vynález sa ďalej týka obchodného balenia obsahujúceho kombináciu podľa predloženého vynálezu spoločne s návodom na súbežné, oddelené alebo postupné podávanie.The invention further relates to a commercial package comprising a combination according to the present invention together with instructions for simultaneous, separate or sequential administration.
Tieto farmaceutické prípravky sú na enterálne, ako je orálne, a tiež na rektálne alebo parenterálne podávanie teplokrvným živočíchom, a zahŕňajú prípravky obsahujúce farmakologicky účinnú zlúčeninu buď samotnú alebo spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Farmaceutické prípravky obsahujú napríklad asi od 0,1% do 90%, výhodne od asi 1% do asi 80%, účinnej zlúčeniny. Farmaceutické prípravky na enterálne alebo parenterálne, a tiež na očné podávanie sú napríklad v jednotkových liekových formách, ako sú potiahnuté tablety, kapsuly alebo čapíky a tiež ampulky. Tieto sa pripravujú známymi spôsobmi, napríklad pomocou bežného miešania, granulácie, poťahovania, solubilizačných alebo lyofilizačných procesov. Tak je možné farmaceutické prípravky na orálne podávanie získať zmiešaním účinnej zlúčeniny s pevnými pomocnými látkami, ak je to žiaduce, granuláciou získanej zmesi a, ak je to žiaduce alebo nutné, spracovaním zmesi alebo granulátu do podoby tabliet alebo potiahnutých tabletových jadier, po pridaní vhodných pomocných látok.These pharmaceutical preparations are for enteral, such as oral, as well as rectal or parenteral administration to warm-blooded animals, and include formulations comprising a pharmacologically active compound, either alone or together with conventional pharmaceutical excipients. The pharmaceutical preparations contain, for example, from about 0.1% to 90%, preferably from about 1% to about 80%, of the active compound. Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration, as well as for ophthalmic administration, are, for example, in unit dosage forms such as coated tablets, capsules or suppositories as well as ampoules. These are prepared by known methods, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, solubilizing or lyophilizing processes. Thus, pharmaceutical preparations for oral administration can be obtained by mixing the active compound with solid excipients, if desired, granulating the resulting mixture and, if desired or necessary, processing the mixture or granulate into tablets or coated tablet cores, after adding suitable excipients. substances.
Dávka účinnej zlúčeniny môže závisieť od rôznych fakrorov, ako sú spôsob podávania, druh teplokrvného živočícha, vek alebo/a konkrétny stav.The dose of the active compound may depend on various factors, such as the route of administration, the species of warm-blooded animal, age and / or the particular condition.
Výhodnými dávkami účinnej látky vo farmaceutickej kombinácii podľa vynálezu sú terapeuticky účinné dávky, najmä tie, ktoré sú komerčne dostupné.Preferred doses of the active ingredient in the pharmaceutical combination of the invention are therapeutically effective doses, especially those commercially available.
V prípade orálneho podávania je približná denná dávka predbežne stanovená napríklad vo výške od asi 1 mg do asi 360 mg u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg.For oral administration, the approximate daily dose is pre-determined, for example, from about 1 mg to about 360 mg in a patient weighing about 75 kg.
Dávka účinnej zlúčeniny môže závisieť od rôznych faktorov, ako sú spôsob podávania, druh teplokrvného živočícha, vek alebo/a konkrétny stav.The dose of the active compound may depend on various factors such as the mode of administration, the species of warm-blooded animal, age and / or the particular condition.
Valsartan, ako predstaviteľ triedy antagonistov ATi-receptora, sa bude podávať v podobe vhodnej jednotkovej liekovej formy, napríklad kapsuly alebo tablety, a bude obsahovať terapeuticky účinné množstvo, napríklad od asi 20 do asi 320 mg, valsartanu, ktoré je možné podávať pacientom. Účinnú látku je možné podávať až trikrát denne, zo začiatku napríklad v dennej dávke 20 mg alebo 40 mg valsartanu, cez zvýšenie na 80 mg denne a ďalej na 160 mg denne až 320 mg denne. Výhodne sa valsartan podáva dvakrát denne v dávke 80 mg, prípadne 160 mg. Príslušné dávky je možné užívať napríklad ráno, na obed alebo večer.Valsartan, as a representative of the class of AT 1 receptor antagonists, will be administered in a suitable unit dosage form, for example, a capsule or tablet, and will contain a therapeutically effective amount, for example from about 20 to about 320 mg, of valsartan that can be administered to patients. The active ingredient can be administered up to three times a day, initially, for example, at a daily dose of 20 mg or 40 mg valsartan, via an increase to 80 mg daily and further to 160 mg daily to 320 mg daily. Preferably, valsartan is administered twice daily at a dose of 80 mg and 160 mg, respectively. Appropriate doses may be taken, for example, in the morning, lunch or evening.
Nasledujúce príklady ilustrujú skôr opisovaný vynález, avšak nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu. .The following examples illustrate the invention described above, but do not limit the scope of the present invention. .
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Filmom potiahnuté tabletyFilm-coated tablets
’ V priebehu spracovania odstránená.'Removed during processing.
Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad nasledovne:For example, a film-coated tablet is prepared as follows:
Zmes valsartanu, mikrokryštalickej celulózy, crospovidonu, časti koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosil 200, oxidu kremičitého a stearanu . horečnatého sa predmieša v difúznom mixéri a potom preoseje pomocou preosievacieho mlyna. Výsledná zmes sa znova predmieša v difúznom mixéri, zhutní vo valcovom kompaktéri a potom sa preoseje pomocou preosievacieho mlyna. K výslednej zmesi sa pridá zvyšok koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosil 200 a v difúznom mixéri sa vytvorí výsledná zmes. Celá zmes sa stláča v rotačnom tabletovacom zariadení a tablety sa poťahujú filmom s použitím prostriedku Diolack pále red v perforovanej panvici.Mixture of valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, a portion of colloidal anhydrous silica / colloidal silica / Aerosil 200, silica and stearate. Magnesium is premixed in a diffusion mixer and then sieved using a sieve mill. The resulting mixture is premixed in a diffusion mixer, compacted in a roller compact, and then sieved using a sifting mill. The remainder of the colloidal anhydrous silica / colloidal silica / Aerosil 200 was added to the resulting mixture, and the resulting mixture was formed in a diffusion mixer. The whole mixture is compressed in a rotary tabletting machine and the tablets are film-coated using Diolack pale red in a perforated pan.
Príklad 2Example 2
Filmom potiahnuté tabletyFilm-coated tablets
Filmom potiahnutá tableta sa pripraví napríklad ako opisuje príklad 1.A film-coated tablet is prepared, for example, as described in Example 1.
Príklad 3Example 3
Filmom potiahnuté tabletyFilm-coated tablets
’ Zloženie farbiva Opadry® brown OOF16711 uvádza tabulka ďalej. ’’ V priebehu spracovania odstránená.´ The composition of Opadry® brown OOF16711 is shown in the table below. ’’ Deleted during processing.
Zloženie Opadry®:Opadry® composition:
Filmom potiahnutá tableta sa pripraví.napríklad ako opisuje príklad 1.A film-coated tablet is prepared, for example as described in Example 1.
Príklad 4Example 4
Kapsulacapsule
Kapsula sa pripraví napríklad nasledovne:For example, a capsule is prepared as follows:
Granulácía/sušenieGranulation / Drying
Valsartan a mikrokryštalická celulóza sa granulujú pomocou rozprašovania v granulátore s fluidným lôžkom s granulačným roztokom skladajúcim sa z povidonu a nátriumlaurylsulfátu rozpustených v purif ikované j vode. Získaný granulát sa- suší v sušičke s fluidným lôžkom.Valsartan and microcrystalline cellulose are spray granulated in a fluid bed granulator with a granulating solution consisting of povidone and sodium lauryl sulfate dissolved in purified water. The granulate obtained is dried in a fluid bed dryer.
Mletie/miešanieThe grinding / mixing
Suchý granulát sa melie spolu s crospovidonom a stearanom horečnatým. Hmota sa potom mieša v mixéri typu kónickej závitovky asi počas 10 minút.The dry granulate is ground together with crospovidone and magnesium stearate. The mass is then mixed in a conical screw mixer for about 10 minutes.
Enkapsuláciaencapsulation
Prázdne tvrdé želatínové kapsuly sa plnia miešanými objemnými granulami za kontrolovanej teploty a vlhkosti. Naplnené kapsuly sa odsajú, vizuálne skontrolujú, skontroluje sa ich hmotnosť a sú garantované Oddelením záruky kvality.Empty hard gelatin capsules are filled with mixed bulk granules at controlled temperature and humidity. The filled capsules are aspirated, visually inspected, checked for weight and guaranteed by the Quality Assurance Department.
Príklad 5Example 5
Kapsulacapsule
Kapsula sa pripraví napríklad ako opisuje príklad 4.A capsule is prepared, for example, as described in Example 4.
Príklad 6Example 6
Tvrdá želatínová kapsulaHard gelatin capsule
Príklad 7Example 7
Tvrdú želatínovú kapsulu obsahujúcu ako účinnú zložku na príklad (S)-N-(l-karboxy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'- (1H -tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amín je možné pripraviť naprí klad nasledovne:Hard gelatin capsule containing, as an active ingredient, for example (S) -N- (1-carboxy-2-methylprop-1-yl) -N-pentanoyl-N- [2'- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl- 4-ylmethyl] amine can be prepared, for example, as follows:
Zloženie:Ingredients:
(6) stearan horečnatý 2,6 mg(6) magnesium stearate 2.6 mg
Zložky (1) a (2) sa granulujú s roztokom zložiek (3) a (4) vo vode. Zložky (5) a (6) sa pridajú k suchému granulátu a zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.Components (1) and (2) are granulated with a solution of components (3) and (4) in water. Components (5) and (6) are added to the dry granulate and the mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
Príklad 8Example 8
11 1,035 mg CGS 16 949 A hemihydrátu je ekvivalentný 1,000 mg anhydrátu. 11 1.035 mg of CGS 16949 and the hemihydrate is equivalent to 1,000 mg of the anhydrate.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19674200P | 2000-04-12 | 2000-04-12 | |
| PCT/EP2001/004116 WO2001076574A2 (en) | 2000-04-12 | 2001-04-10 | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with at1-receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14612002A3 true SK14612002A3 (en) | 2003-05-02 |
Family
ID=22726655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1461-2002A SK14612002A3 (en) | 2000-04-12 | 2001-04-10 | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with AT1-receptor antagonists |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1282410A2 (en) |
| JP (1) | JP2003530343A (en) |
| KR (1) | KR20020089437A (en) |
| CN (1) | CN1422152A (en) |
| AR (1) | AR032316A1 (en) |
| AU (2) | AU7393801A (en) |
| BR (1) | BR0110079A (en) |
| CA (1) | CA2405895A1 (en) |
| HU (1) | HUP0301335A3 (en) |
| IL (1) | IL152081A0 (en) |
| MX (1) | MXPA02010091A (en) |
| NO (1) | NO20024920L (en) |
| NZ (1) | NZ521855A (en) |
| PE (1) | PE20020082A1 (en) |
| PL (1) | PL358459A1 (en) |
| RU (1) | RU2002129569A (en) |
| SK (1) | SK14612002A3 (en) |
| WO (1) | WO2001076574A2 (en) |
| ZA (1) | ZA200208204B (en) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002009683A2 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Pharmacia Corporation | Aldosterone blocker therapy to prevent or treat inflammation-related disorders |
| US6777443B2 (en) | 2001-05-15 | 2004-08-17 | Novartis Ag | Dipeptide derivatives |
| US7232828B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
| EP1579872B8 (en) | 2002-12-27 | 2012-11-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Body weight gain inhibitor |
| SE0300988D0 (en) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Astrazeneca Ab | New use |
| WO2005099695A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-27 | Novartis Ag | Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases |
| ITTO20040760A1 (en) * | 2004-11-03 | 2005-02-03 | Uni Degli Studi Del Piemonte | USE OF A CORTICOSTEROID IN ASSOCIATION WITH OTHER ACTIVE PRINCIPLES FOR THE TREATMENT OF VASCULAR STENOSIS AND THE PREVENTION OF VASCULAR RESTENOSIS |
| EP1674080A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-28 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising valsartan |
| CA2592091A1 (en) * | 2004-12-24 | 2006-06-29 | Krka, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising valsartan |
| WO2006092430A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Universität des Saarlandes | Selective inhibitors of human corticosteroid synthases |
| TW200716636A (en) * | 2005-05-31 | 2007-05-01 | Speedel Experimenta Ag | Heterocyclic spiro-compounds |
| GT200600381A (en) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | ORGANIC COMPOUNDS | |
| EP1842543A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-10 | Speedel Pharma AG | Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
| TW200808812A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| TW200808813A (en) * | 2006-04-12 | 2008-02-16 | Speedel Experimenta Ag | Imidazo compounds |
| EP2095819A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Maastricht University | N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors |
| UY32660A (en) | 2009-05-28 | 2010-12-31 | Novartis Ag | AMINOBUTRIC DERIVATIVES REPLACED AS NEPRILISINE INHIBITORS |
| MY156270A (en) | 2009-05-28 | 2016-01-29 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Substituted carbamoylmethylamino acetic acid derivatives as novel NEP inhibitors |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| KR20190025737A (en) | 2011-07-08 | 2019-03-11 | 노파르티스 아게 | Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects |
| UY35144A (en) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | APELINE SYNTHETIC LINEAR MIMETICS FOR THE CARDIAC INSUFFICIENCY TREATMENT |
| MA38330B1 (en) | 2013-02-14 | 2016-09-30 | Novartis Ag | Butanoic phosphonic acid derivatives of bisphenol substituted as nep inhibitors (neutral endopeptidase) |
| WO2015013169A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides |
| WO2015013168A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Novartis Ag | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| CA2972871A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
| JOP20190086A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia |
| KR102506380B1 (en) | 2016-10-27 | 2023-03-03 | 다미안 파르마 에이쥐 | aldosterone synthase inhibitors |
| UY38072A (en) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | COMPOSITIONS DERIVED FROM BUTANOIC ESTER SUBSTITUTED WITH BISPHENYL AS INHIBITORS OF NEP, COMPOSITIONS AND COMBINATIONS OF THE SAME |
| SG11202010906XA (en) | 2018-05-03 | 2020-12-30 | Damian Pharma Ag | R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism |
| EP3887388A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| EP3887363A1 (en) | 2018-11-27 | 2021-10-06 | Novartis AG | Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder |
| UY38485A (en) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | CYCLIC TETRAMER COMPOUNDS AS PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN / KEXIN TYPE 9 (PCSK9) INHIBITORS, METHOD OF TREATMENT, USE AND PREPARATION |
| TW202333563A (en) | 2021-11-12 | 2023-09-01 | 瑞士商諾華公司 | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
| AR127698A1 (en) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | NAFTYRIDINOONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISORDER |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252565A (en) * | 1990-04-02 | 1993-10-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Haloethyl-substituted steroid enzyme inhibitors |
| JPH0971586A (en) * | 1995-09-07 | 1997-03-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | New bicyclic condensed imidazole derivative |
| CA2261263C (en) * | 1996-07-22 | 2008-10-07 | The Victoria University Of Manchester | Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders |
| US5906987A (en) * | 1997-03-10 | 1999-05-25 | Schering Aktiengesellschaft And Board Of Regents | Treatment of male climacteric disorders with nitric oxide synthase substrates and/or donors, in combination with androgens and/or aromatase inhibitors |
| FR2766821A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-05 | Sanofi Sa | 1,3-OXAZOLINYL-BIPHENYL DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS SYNTHESIS INTERMEDIATES |
| US5972921A (en) * | 1997-12-12 | 1999-10-26 | Hormos Medical Oy Ltd. | Use of an aromatase inhibitor in the treatment of decreased androgen to estrogen ratio and detrusor urethral sphincter dyssynergia in men |
| ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| CA2678722C (en) * | 1998-07-10 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Antihypertensive combination of valsartan and a calcium channel blocker |
-
2001
- 2001-04-10 JP JP2001574092A patent/JP2003530343A/en active Pending
- 2001-04-10 KR KR1020027013486A patent/KR20020089437A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 CA CA002405895A patent/CA2405895A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 HU HU0301335A patent/HUP0301335A3/en unknown
- 2001-04-10 AU AU7393801A patent/AU7393801A/en active Pending
- 2001-04-10 AU AU2001273938A patent/AU2001273938B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 RU RU2002129569/15A patent/RU2002129569A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 MX MXPA02010091A patent/MXPA02010091A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 AR ARP010101698A patent/AR032316A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 IL IL15208101A patent/IL152081A0/en unknown
- 2001-04-10 EP EP01940317A patent/EP1282410A2/en not_active Withdrawn
- 2001-04-10 WO PCT/EP2001/004116 patent/WO2001076574A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 PE PE2001000328A patent/PE20020082A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 SK SK1461-2002A patent/SK14612002A3/en unknown
- 2001-04-10 NZ NZ521855A patent/NZ521855A/en unknown
- 2001-04-10 BR BR0110079-3A patent/BR0110079A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CN CN01807917A patent/CN1422152A/en active Pending
- 2001-04-10 PL PL01358459A patent/PL358459A1/en not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-11 NO NO20024920A patent/NO20024920L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-11 ZA ZA200208204A patent/ZA200208204B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR032316A1 (en) | 2003-11-05 |
| BR0110079A (en) | 2002-12-31 |
| JP2003530343A (en) | 2003-10-14 |
| HUP0301335A2 (en) | 2003-08-28 |
| RU2002129569A (en) | 2004-03-27 |
| WO2001076574A3 (en) | 2002-04-25 |
| WO2001076574A2 (en) | 2001-10-18 |
| IL152081A0 (en) | 2003-05-29 |
| NZ521855A (en) | 2004-10-29 |
| ZA200208204B (en) | 2003-10-14 |
| MXPA02010091A (en) | 2003-02-12 |
| NO20024920D0 (en) | 2002-10-11 |
| NO20024920L (en) | 2002-11-27 |
| HUP0301335A3 (en) | 2006-02-28 |
| AU2001273938B2 (en) | 2005-03-03 |
| AU7393801A (en) | 2001-10-23 |
| CA2405895A1 (en) | 2001-10-18 |
| PL358459A1 (en) | 2004-08-09 |
| EP1282410A2 (en) | 2003-02-12 |
| KR20020089437A (en) | 2002-11-29 |
| PE20020082A1 (en) | 2002-02-21 |
| CN1422152A (en) | 2003-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK14612002A3 (en) | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with AT1-receptor antagonists | |
| JP6603757B2 (en) | Synergistic combination comprising a renin inhibitor for cardiovascular disease | |
| AU2001273938A1 (en) | Novel medical use of aldosterone synthase inhibitors alone or in combination with ati-receptor antagonists | |
| SK14642002A3 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptor antagonist or an ACE inhibitor or a HMG-CoA reductase inhibitor groups | |
| US20090036432A1 (en) | Combinations of AT1-antagonists, amiloride or triamterine, and a diuretic | |
| US20060122217A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| NZ534086A (en) | Use of an aldosterone synthase inhibitor in combination with an angiotensin I receptor antagonist or an angiotensin I receptor antagonist plus a diuretic to treat various conditions |