SK140799A3

SK140799A3 - Spiro aminopyrimidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use

Info

Publication number: SK140799A3
Application number: SK1407-99A
Authority: SK
Inventors: Peter Hamley; Thomas Mcinally; Alan Tinker
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1997-04-15
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 2000-05-16
Also published as: NZ338007A; HUP0002245A2; NO995007D0; TR199902537T2; PL336318A1; ID23812A; NO995007L; AU7091198A; CN1259132A; IS5211A; JP2001521517A; BR9808546A; HUP0002245A3; US6100246A; CA2286789A1; KR20010006349A; EE9900466A; EP0975639A1; SE9701396D0; WO1998046611A1

Description

Predložený vynález sa týka spiroaminopyrimidínov, ako aj súvisiacich aspektov zahrňujúcich spôsoby ich prípravy, kompozície s ich obsahom a ich použitia ako farmaceutík. Sú tiež poskytnuté chemické medziprodukty využiteľné na výrobu týchto zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Oxid dusičný sa produkuje v bunkách cicavcov z L-arginínu pôsobením špecifických syntáz oxidu dusičného (NOSs - nitric oxide synthases). Tieto enzýmy spadajú do dvoch rozličných tried - konštitutívne NOS (cNOS) a indukovateľné NOS (iNOS). Doposiaľ boli identifikované dve konštitutívne NOSs a jedna indukovateľná NOS. Z konštitutívnych NOS endotelový enzým (ecNOS) je zapojený do relaxácie hladkej svaloviny a regulácie krvného tlaku a prietoku krvi, zatiaľ čo neurónový enzým (ncNOS) slúži ako neurotransmiter a zdá sa, že je zapojený do regulácie rôznych biologických funkcií, ako je celebrálna ischémia. Indukovateľná NOS bola implikovaná najmä v patogenéze zápalových chorôb. Regulácia týchto enzýmov by mala preto poskytnúť značný potenciál v liečbe širokého spektra chorobných stavov (J.E.Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221 - 230).

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu je poskytnutý spiroaminopyrimidín vzorca (I)

kde:

-2A predstavuje benzénové jadro; šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka; alebo päťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómov O, N a S;

R² a R³ nezávisle predstavujú vodík, CrC₆ alkylovú skupinu, C_rC6 alkoxyskupinu, CrC₆alkyltioskupinu, halogén, hydroxyskupinu alebo aminoskupinu,

R¹ predstavuje (i) fenyl; šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka; alebo päťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómov O, N a S, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh sú prípadne substituované Ci-Ce alkylovou skupinou, CrC₆ alkoxyskupinou, CrC₆ alkyltioskupinou, C₂-C6 alkenylovou skupinou, C₂-C₆ alkynylovou skupinou, C₂-C₆ haloalkylovou skupinou, C₂-C₁₂ alkoxyalkylovou skupinou, C₂-C₁₂ alkyltioalkylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou; alebo (ii) OR⁴, kde R⁴ predstavuje CrC₆ alkylskupinu, C₂-C₆ alkenylovú skupinu, C₂-C₆ alkynylovú skupinu, Ct-Ce haloalkylovú skupinu, C₂-Ci₂alkoxyalkylovú skupinu, C₂-Ci₂ alkyltioalkylovú skupinu, C7-C12 arylalkylovú skupinu, C7-Ci₂ aryloxyalkylovú skupinu alebo halogén;

X predstavuje CH₂ skupinu, CO skupinu, atóm kyslíka alebo S(O)_n skupinu, kde n predstavuje celé číslo od 0 do 2;

a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, racemáty a tautoméry.

Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy takýchto zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru.

Podľa vynálezu je tiež poskytnutá zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, enantiomér, racemát alebo tautomér na použitie ako liečivo.

-3Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu chorôb alebo stavov, v ktorých je prospešná inhibícia aktivity syntézy oxidu dusičného.

Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru na výrobu liečiva, liečenie alebo profylaxiu zápalových chorôb.

Podľa vynálezu je tiež poskytnutý spôsob liečenia alebo znižovania rizika chorôb alebo stavov, v ktorých je užitočná inhibícia aktivity syntézy oxidu dusičného, ktorý zahrňuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru osobe trpiacej alebo ohrozenej takou chorobou alebo stavom.

Konkrétnejšie sa tiež uvádza spôsob liečenia alebo znižovania rizika zápalových chorôb u osoby trpiacej alebo ohrozenej takou chorobou alebo stavom, pričom tento spôsob zahrňuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru tejto osobe.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu výhodne použiť aj v kombinácii s druhou farmaceutický aktívnou látkou, najmä v kombinácii so selektívnym inhibítorom indukovateľnej izoformy cyklooxygenázy (COX-2). Ďalej je teda vo vynáleze poskytnuté použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru, v kombinácii s inhibítorom COX-2 na liečenie zápalu, zápalovej choroby a porúch spojených so zápalom. Je tiež poskytnutý spôsob liečenia alebo znižovania rizika zápalu, zápalových chorôb a porúch spojených so zápalom u osoby trpiacej alebo ohrozenej takouto chorobou alebo stavom, pričom spôsob zahrňuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enatioméru, racemátu alebo tautoméru v kombinácii s inhibítorom COX-2 takejto osobe.

A výhodne predstavuje tiénový kruh.

X výhodne predstavuje CH₂ skupinu alebo atóm kyslíka.

-4Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu patria:

etyl 4-amino-5-fluorospiro[2H-(1,3)-benyoxazín-2,4'-piperidín]-1 'karboxylát; etyl 4'-aminospiro[piperidín-4_l6'(7'H)-tieno[3_I2-c]pyridín]-1-karboxylát; etyl 7'-aminospiro[piperidín-4,5'(4'H)-tieno[2,3-c]pyridín]-1-karboxylát; a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry alebo tautoméry.

Ak nie je uvedené inak, pojem „CrCe alkyl“ tu uvedený označuje alkylovú skupinu priameho alebo rozvetveného reťazca s počtom atómov uhlíka od 1 do 6 alebo cyklickú alkylovú skupinu s počtom atómov uhlíka od 3 do 6. Príklady takýchto skupín zahrňujú metylovú, etylovú, n-propylovú, i-propylovú, n-butylovú, i-butylovú, tbutylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu.

Ak nie je uvedené inak, pojem „C₂-C6 alkenyľ tu uvedený označuje alkylovú skupinu priameho alebo rozvetveného reťazca s počtom atómov uhlíka od 2 do 6 a obsahujúcu jednu dvojitú väzbu alebo cyklickú alkylovú skupinu s počtom atómov uhlíka od 3 do 6 a obsahujúcu jednu dvojitú väzbu. Príklady takýchto skupín zahrňujú etenylovú, 1- a 2-propenylovú, 2-metyl-2-propenylovú, 2-butenylovú, cyklopentenylovú a cyklohexenylovú skupinu.

Ak nie je uvedené inak, pojem „C2-C6alkynyľ tu uvedený označuje alkylovú skupinu priameho alebo rozvetveného reťazca s počtom atómov uhlíka od 2 do 6 a obsahujúcu jednu trojitú väzbu. Príklady takýchto skupín zahrňujú etynylovú, 1- a 2propynylovú a 2-butynylovú skupinu.

Ak nie je uvedené inak, pojem „C1-C6 alkoxy“ tu uvedený označuje alkoxyskupinu priameho alebo rozvetveného reťazca s počtom atómov uhlíka od 1 do 6. Príklady takýchto skupín zahrňujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, npropoxyskupinu, i-propoxyskupinu, n-butoxyskupinu, i-butoxyskupinu, s-butoxyskupinu a t-butoxyskupinu.

Iné skupiny, napríklad alkyltioskupina, haloalkylová, alkoxyalkylová, alkyltioalkylová skupina sa majú interpretovať podobne.

Vyššie uvedený spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru zahrňuje:

-5(a) reakciu zlúčeniny vzorca (II)

kde A, R² a R³ majú vyššie uvedený význam a X predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, so zlúčeninou vzorca (III) alebo s jeho acetálovým derivátom R⁵COR⁶ (III) kde R⁵ a R⁶ spolu predstavujú (CH₂)2.Z.(CH₂)2, pričom Z predstavuje N(COR¹) a R¹ má vyššie uvedený význam; alebo (b) reakciu zlúčeniny vzorca (IV) alebo (IV') ,

(IV)

(IV’) kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam, R⁵ a R⁶ sú definované v možnosti (a) a R⁸ predstavuje alkylovú skupinu; s amoniakom alebo jeho ekvivalentom; alebo

-6(c) odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (I), v ktorej je jeden alebo viac atómov dusíka a/alebo iný atóm chránený: alebo (d) reakciu zlúčeniny vzorca (V)

kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (VI)

Z- L (VI) kde Z predstavuje COR¹, R¹ ma vyššie uvedený význam a L je odštiepiteľná skupina; alebo (e) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X predstavuje S(O)_n skupinu a n je 1 alebo 2, oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde X predstavuje S;

a kde sa požaduje alebo je nevyhnutná konverzia získanej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej ďalšej soli na jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo naopak, a kde sa požaduje konverzia získanej zlúčeniny vzorca (I) na jej optický izomér.

V spôsobe (a) sa reakcia zlúčenín vzorcov (II) a (III) môže uskutočniť miešaním reaktantov v inertnom rozpúšťadle pri vhodnej teplote, všeobecne medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla až do 72 hodín alebo do skončenia reakcie. Zistili sme, že je často výhodné použiť zlúčeniny vzorca (III) v chránenej forme, napríklad ako acetál, ako je dietoxyacetál. Spôsob sa potom výhodne uskutočňuje za prítomnosti kyselinového katalyzátora. Požadované acetály sa môžu vytvoriť reakciou nechránenej zlúčeniny vzorca (III) s alkoholom, ako je etanol pomocou metód, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore.

V spôsobe (b) sa môže reakcia uskutočniť prebublávaním plynného amoniaku cez roztok zlúčeniny vzorca (IV) aiebo (IV') v inertnom polárnom rozpúšťadle.

-7Alternatívne možno reakciu uskutočniť pôsobením vodného amoniaku, amoniaku v acetonitrile alebo metanolického amoniaku na roztok zlúčeniny vzorca (IV) alebo (IV') v polárnom protickom rozpúšťadle alebo pôsobením jodidu amónneho a amoniaku na zlúčeninu vzorca (IV) alebo (IV') v alkoholovom roztoku.

V spôsobe (c) medzi chrániace skupiny amínov patrí alkylová, aralkylová, acylová, acylsulfonylová, arylsulfonylová a trialkylsilylová skupina. Keď je chrániacou skupinou trialkylsilylová skupina, túto skupinu možno odstrániť hydrolýzou použitím napríklad tetra-n-butylamóniumfluoridu. Ďalšie chrániace skupiny a ďalšie podrobnosti o postupoch na ich odstránenie možno nájsť v štandardnom texte „Protecting Groups in Organic Synthesis“, druhé vydanie (1991), Greene a Wuts.

V spôsobe (d) možno reakciu uskutočniť skombinovaním reaktantov v inertnom rozpúšťadle pri vhodnej teplote za prítomnosti zásady, napríklad pyridínu. Hoci je vhodných niekoľko štandardných odštiepiteľných skupín L, výhodné je, keď L predstavuje halogén, najmä chlór alebo bróm.

V spôsobe (e) možno oxidáciu uskutočniť použitím napríklad kyseliny mchloroperbenzoovej alebo oxónu®.

Predložený vynález zahŕňa zlúčeniny vzorca (I) vo forme solí, predovšetkým kyselinových adičných solí. Medzi vhodné soli patria tie, ktoré sú vytvorené s organickými aj anorganickými kyselinami. Takéto kyselinové adičné soli budú bežne farmaceutický prijateľné, hoci soli farmaceutický neprijateľných kyselín môžu byť užitočné pri príprave a čistení príslušnej zlúčeniny. Teda výhodné soli zahrňujú soli vytvorené z kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, citrónovej, vínnej, mliečnej, pyrohroznovej, octovej, jantárovej, fumárovej, maleínovej, metánsulfónovej a benzénsulfónovej.

Soli zlúčenín vzorca (I) možno vytvoriť reakciou voľnej zásady alebo jej soli, enantioméru alebo tautoméru s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej kyseliny. Reakcia možno uskutočniť v rozpúšťadle alebo médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je daná soľ rozpustná, napríklad vo vode, dioxáne, etanole, tetrahydrofuráne alebo dietyléteri alebo v zmesi rozpúšťadiel, ktorú možno odstrániť vo vákuu alebo vymrazením. Reakcia môže byť aj spôsobom podvojnej výmeny, alebo ju možno uskutočniť na iónovýmennej živici.

-8Predmetom vynálezu sú tiež nové medziprodukty vzorca (II), (IV), (IV') a (V).

Zlúčeniny vzorca (II) možno pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (VII)

kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam.

Redukciu možno uskutočniť pôsobením vodíka na zlúčeninu vzorca (VII) za prítomnosti paládia na uhlíku alebo rádia na oxide hlinitom alebo Raneyho niklu pri zvýšenej teplote a tlaku, typicky pri teplote 65°C a tlaku 30 atmosfér.

Zlúčeniny vzorca (VII) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII)

Vi	,XH '
0	1 (VIII)
R³	CN
kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam, s chloridom hydroxylamín
hydrochloridom.

V tejto reakcii možno dva reaktanty zahrievať spoločne za prítomnosti zásady, akou je metoxid sodný, v metanole.

Ako alternatívny spôsob prípravy zlúčenín vzorca (II) možno na zlúčeninu vzorca (VIII) pôsobiť primárnym alkoholom, akým je etanol, za prítomnosti kyseliny, a potom následne na ňu pôsobiť chloridom amónnym, čím sa získa zlúčenina vzorca (II).

Ako ďalší alternatívny spôsob prípravy zlúčenín vzorca (II) možno na zlúčeninu vzorca (IX)

kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam, pôsobiť amoniakom.

Reakcia prebehne za štandardných podmienok, hoci bežne býva potrbný krok predaktivácie, napríklad použitím Meerweinovho činidla.

Zlúčeniny vzorca III, VIII a IX sú buď známe, alebo ich možno pripraviť konvenčnými spôsobmi.

Zlúčeniny vzorca (IV) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (X)

kde A, X, R² and R³ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (III) za prítomnosti alkyljodidu.

Podmienky pre túto reakciu budú podobné ako tie, ktoré sú opísané vyššie pre spôsob (a).

Zlúčeniny vzorca (X) sa môžu pripraviť pôsobením Lawessonovho činidla na zlúčeninu vzorca (IX).

Zlúčeniny vzorca (U) možno pripraviť aj konverziou zlúčeniny vzorca (X) na zodpovedajúci alkyftioderivát pôsobením alkylhalogenidom (najmä alkyljodidom) a následne reakciou s amoniakom s nasledujúcim spôsobom analogickým s vyššie uvedeným spôsobom (b).

Medziprodukty možno pripraviť a použiť ako také alebo v chránenej forme. Chrániace skupiny a podrobnosti o spôsoboch na ich odstránenie možno nájsť

-10v štandardnom texte „Protecting Groups in Organic Synthesis“, druhé vydanie (1991), Greene a Wuts.

Zlúčeniny podľa vynálezu a ich medzíprodukty možno izolovať z ich reakčných zmesí a v prípade potreby ďalej vyčistiť pomocou štandardných techník.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať v enantiomérnych formách. Preto sú všetky enatioméry, diastereoméry, racemáty a ich zmesi zahrnuté do rozsahu vynálezu. Rôzne optické izoméry možno izolovať separáciou racemickej zmesi zlúčenín pomocou konvenčných techník, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo HPLC.

Medzíprodukty môžu tiež existovať v enatiomérnych formách a možno ich použiť ako vyčistené enatioméry, diastereoméry, racemáty alebo ich zmesi.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať v alternatívnych tautomérnych formách. Zlúčeniny vzorca (I) sa uvádzajú v ďalšej tautomérnej forme alebo ako ich zmes.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, racemáty a tautoméry sú užitočné, pretože majú farmakologickú aktivitu u zvierat. Zlúčeniny sú aktívne hlavne ako inhibítory enzýmu syntéza oxidu dusičného. Presnejšie sú inhibítormi indukovateľnej izoformy enzýmu syntéza oxidu dusičného prítomného vmakrofágoch a ako také môžu byť podľa predpokladu využiteľné pri liečbe, napríklad ako protizápalové prostriedky.

Zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, racemáty a tautoméry sú určené na použitie na liečenie alebo profylaxiu chorôb alebo stavov, ku ktorým prispieva syntéza alebo nadmerná syntéza syntázových foriem oxidu dusičného. Zlúčeniny sú indikované najmä na použitie na liečenie zápalových stavov u cicavcov, vrátane človeka.

Stavy, ktoré možno špecificky spomenúť, sú:

osteoartritída, reumatická artritída, reumatická spondylitída, dnová artritída a iné artrítické stavy, zapálené kĺby;

-11 ekzém, psoriáza, dermatitída alebo iné zápalové kožné stavy, ako je spálenie slnkom;

zápalové stavy oka vrátane uveitídy a konjunktivitídy;

pľúcne poruchy spojené so zápalom, napríklad astma, bronchitída, choroba holubárov, farmárske pľúca, syndróm akútnej respiračnej poruchy;

bakterémia, endotoxémia (septický šok), aftózne vredy, gingivitída, pyréza, bolesť a pankreatitída;

stavy gastrointestinálneho traktu vrátane Crohnovej choroby, atrofickej gastritídy, gastritis varialoforme, vredovej kolitídy, celiakie, regionálnej ileitídy, peptickej ulcerácie, syndrómu dráždivého čreva, poškodenia gastrointestinálneho traktu v dôsledku infekcií napríklad Helicobacter pylorí alebo liečby nesteroidnými protizápalovými liečivami;

a iné stavy spojené so zápalom.

Tieto zlúčeniny budú tiež využiteľné na liečeniea zmierňovaní akútnej alebo pretrvávajúcej zápalovej alebo neuropatickej bolesti alebo bolesti centrálneho pôvodu.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, enantioméry, racemáty alebo tautoméry môžu byť využiteľné tiež na liečenie alebo profylaxiu ďalších chorôb alebo stavov okrem tých, ktoré sú spomenuté vyššie. Tieto zlúčeniny môžu byť napríklad využiteľné na liečenieaterosklerózy, cystickej fibrózy, hypotenzie spojenej so septickým a/alebo toxickým šokom, na liečeniedisfunkcie imunitného systému, ako adjuvans pri krátkodobej imunosupresii pri terapii transplantácie orgánov, na liečenievaskulárnych komplikácií spojených s diabetes a v súbežnej liečbe s cytokínmi, napríklad TNF alebo interleukínmi.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu vykazovať aj inhibičnú aktivitu proti neurónovej izoforme syntázy oxidu dusičného. Môžu byť teda tiež využiteľné na liečeniehypoxie, napríklad v prípadoch zástavy srdca a porážky, neurodegeneratívnych porúch vrátane degenerácie nervov a/alebo nekrózy nervov pri poruchách ako sú hypoxia, hypoglykémia, epilepsia a pri vonkajších poraneniach (ako sú poranenia miechy a

-12hlavy), hyperbarické kyslíkové kŕče a toxicita, demencia, napríklad presenilná demencia, Alzheimerova choroba a demencia súvisiaca s AIDS, Sydenhamova chorea, Parkinsonova choroba, Tourettov syndróm, Huntingtonova choroba, amyotrofická laterálna skleróza, Korsakoffova choroba, imbecilita súvisiaca s poruchou celebrálnych ciev, poruchy spánku, schizofrénia, depresia, autizmus, sezónna depresia, pásmová choroba, depresia alebo iné syndrómy spojené s predmenštruačným syndrómom (PMS), anxieta a septický šok. Možno tiež očakávať, že zlúčeniny vzorca (I) budú vykazovať aktivitu pri prevencii a zvrate tolerancie opiátov a diazepínov, liečení narkománie, liečení migrény a iných vaskulárnych bolestí hlavy, neurogénneho zápalu, na liečenieporúch gastrointestinálnej motility, rakoviny a pri vyvolaní pôrodu.

Pri vyššie uvedených terapeutických indikáciách sa dávkovanie bude samozrejme meniť podľa použitej zlúčeniny, režimu podania a požadovanou liečbou. Vo všeobecnosti sa však uspokojivé výsledky dosiahnu vtedy, keď sa zlúčeniny podajú v dávkovaní tuhej formy medzi 1 mg a 2000 mg denne.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty možno použiť samostatne, alebo vo forme vhodných farmaceutických kompozícií, v ktorých je zlúčenina alebo derivát v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riediacim roztokom alebo nosičom. Podanie môže byť medzi inými enterálne (vrátane orálneho, sublinguálneho alebo rektálneho), intranasálne, intravenózne, topické alebo iné parenterálne. Konvenčné postupy na výber a prípravu vhodných farmaceutických prípravkov sú opísané napríklad v „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs“, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje menej ako 80 % a ešte výhodnejšie menej ako 50 % zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru, racemátu alebo tautoméru.

Uvádza sa aj spôsob prípravy tejto farmaceutickej kompozície, ktorý zahŕňa zmiešanie zložiek.

Zlúčeniny vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné deriváty možno tiež výhodne použiť v kombinácii s inhibítorom COX-2. Obzvlášť výhodné inhibítory COX-2 sú Celecoxid a MK-966. Inhibítor NOS a inhibítor COX-2 môžu byť

-13formulované buď spolu v rámci tej istej farmaceutickej kompozície na podanie v jedinej dávkovacej jednotke, alebo môže byť každý komponent individuálne formulovaný tak, že jednotlivé dávky možno podávať buď súčasne alebo postupne.

Vynález je ilustrovaný, ale v žiadnom prípade nie obmedzený, nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1

Etyl 1 -oxa-6-azaspiro[2,5]oktán-6-karboxylát

Roztok 47% hydroxidu sodného (15 ml), etyl 4-oxopiperidín-1-karboxylátu (4,53 ml, 30 mmol), trimetylsulfónium metánsulfonátu (7,36 g, 39 mmol) (Syn. Comm._t 1985, 15, 749) a dichlórmetánu (30 ml) sa zahrieval na 50 °C počas 16 hodín, ochladil, zriedil vodou (30 ml) a extrahoval dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou zmesou 2 % metanolu a dichlórmetánu, čím sa získal produkt ako žltý olej (4,0 g), MS (+EI) ^m/z 185; ¹H NMR (360 MHz) (CDCI₃) 4.15 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,78 (2H, br s), 3,46 (1H, ddd, J 3,7, 9,6, 13,3 Hz), 2,71 (2H, s), 1,87-1,79 (2H, m), 1,49-1,43 (2H, m), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz).

Príklad 1

Etyl 4-amino-5-fluorospiro[2H-(1 ,3)-benzoxazín-2,4'-piperidín]-1 ’-karboxylát

a) 2-Fluoro-6-hydroxybenzamid

Kyselina 2-fluoro-6-hydroxybenzoová (20,0 g, 0,128 mol) a oxalylchlorid (22,3 ml, 0,256 mol) sa rozpustili v etylacetáte (300 ml) spolu s N,Ndimetylformamidom (DMF) (2 kvapky) a zmes sa miešala pod dusíkovou atmosférou počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo destiláciou za zníženého tlaku, čím vznikol surový chlorid kyseliny, ktorý sa znovu rozpustil v etylacetáte (300 ml) a ochladil na 0 °C. Zahustený vodný amoniak (d 0,88, 50 ml) sa pridával po kvapkách a zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín. Zmes sa vliala do vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická zložka sa oddelila a vodná zložka sa

-14extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (MgSO₄) a zahustili, čím sa získala surová zlúčenina (10,2 g, 51,5 %). MS (-ve Cl)^m/z 154 (M⁺H).

b) Etyl 5-fluoro-3,4-dihydro-4-oxospiro[2H-(1,3)-benzoxazín-2,4'-piperidín]-1 'karboxylát

Produkt z kroku a) uvedeného vyššie (10,0 g, 64,5 mmol), etyl 4-oxopiperidín1-karboxylát (10,5 ml, 69 mmol) a zahustená kyselina sírová (1 ml) v chloroforme (200 ml) sa zahrievali za refluxu počas 6 hodín cez Soxhletovo zariadenie obsahujúce bezvodý chlorid vápenatý. Po ochladení sa roztok premyl vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušil (MgSO₄) a zahustil za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou na silikagéle použitím etylacetátu ako eluentu, čím sa získal požadovaný laktám ako tuhá látka (15,4 g, 77 %), m.p. 196 -198 °C. MS (+ve Cl) ^m/z 309 (M⁺ + H).

c) Etyl 5-fluoro-3,4-dihydro-4-tioxospiro[2H-(1,3)-benzoxazín-2,4'-piperÍdín]-1 'karboxylát

Produkt z kroku b) uvedeného vyššie (7,6 g, 25 mmol) a Lawessonovo činidlo (6,4 g, 16 mmol) v toluéne (150 ml) sa zahrievali za refluxu počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila a zrazenina sa odfiltrovala, rozpustila vetylacetáte a premyla vodným hydrogénuhličitanom sodným. Zahustením organického roztoku za zníženého tlaku sa získal požadovaný tioamid ako tuhá látka (5,1 g, 64%), m.p. 206-207 °C. MS (+ve Cl) ^m/z 325 (M⁺ + H).

d) Etyl 4-amino-5-fluorospiro[2H-(1,3)-benzoxazín-2,4'-piperidín]-1 '-karboxylát

Produkt z kroku c) uvedeného vyššie (2,0 g, 6 mmol) sa rozpustil v nadbytku 7 M roztoku bezvodého amoniaku v metanole a zahrial na 50 °C počas 6 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyčistil chromatografiou na silikagéle použitím dichlórmetánu / metanolu (98 :2) ako eluentu, čím sa získala požadovaná zlúčenina ako tuhá látka (1,8 g), 1.1. 114-116 °C. MS (+ve Cl) ^m/z 308 (M⁺ + H). Nájdené: C, 58,63; H, 5,84; N, 13,67. Požadované: C₁₅Hi₈FN₃O₃: C, 58,62; H, 5,90; N, 13,67 %.

Príklad 2

-15Etyl 4'-aminospiro[piperidín-4,6'(7'H)-tieno[3_I2-c]pyridín]-ľ-karboxylát

a) Etyl 4-hydroxy-4-(2-tienylmetyl)piperidín-1-karboxylát n-Butyllítium (1,46 M vhexárie, 11,1 ml, 16,2 mmol) sa pridával po kvapkách do roztoku tiofénu (1,33 ml, 16,8 mmol) vTHF (60 ml) pri -78 °C. Roztok sa zahrial na -20 °C a potom naspäť ochladil na -78 °C. Po 30 minútach sa pridal eterát fluoridu boritého (2,1 ml, 16 mmol), a následne epoxid (Príprava 1) (1,00 g, 5,41 mmol) vTHF (10 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes rýchlo ochladila vodou (20 ml) a zmes sa dvakrát extrahovala dichlórmetánom. Spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným a potom sa odparili. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle elúciou 2 % metanolom/dichlórmetánom, čím sa získal produkt ako viskózny bezfarebný olej (1,0 g, 70 %), MS (+EI) ^m/z 269; ¹H NMR (360 MHz) (CDCI₃) 7,22-7,17 (1 H. m), 6,99 (1 H, dd, J 3,4, 5,1 Hz), 6,86 (1 H, d, J 3,4 Hz), 4,12 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,91 (2H, br s), 3,16 (2 H, br s), 2,97 (2H, s), 1,57 (4H, br s), 1,26 (3H, t, J7,1 Hz).

b) Etyl 4'-(etyltio)spiro[piperidín-4,6'(7'H)-tieno[3,2-c]pyridín]-1 '-karboxylát

Chlorid cíničitý (0,65 ml, 5,56 mmol) sa pridal do zmesi etyltiokyanátanu (0,72 ml, 8,34 mmol) a produkt z príkladu 2 a) (373 mg, 1,39 mmol) v toluéne (7 ml). Roztok sa zahrial za refluxu v priebehu 2 hodín, ochladil sa, zriedil sa 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahoval sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa extrahovali dvakrát 4 N kyselinou chlorovodíkovou a spojené extrakty kyselín sa alkalizovali 10 % roztokom hydroxidu sodného a ľadom. Základný roztok sa extrahoval štyrikrát etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušili nad síranom sodnýma odparili sa, čím sa získal žltý olej (115 mg, 24 %), MS (+EI) ^m/z 338; ¹H NMR (360 MHz) (CDCI₃) 7,12 (1H, d, J 5,1 Hz), 7,05 (1H, d, J 5,1 Hz), 4,14 (2H, q, J 7,1 Hz), 3,91 (2H, br s), 3,48-3,38 (2H, m), 3,07 (2H, q, J 7,4 Hz), 2,76 (2H, s), 1,75 (2H, d, J 12,5 Hz), 1,52 (2H, dt, J 4,5, 12,2 Hz), 1,35 (3H, t, J 7,3 Hz), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz).

c) Etyl 4'-aminospiro[piperidín-4,6'(7'H)-tieno[3_l2-c]pyridín]-1-karboxylát

Zmes tioimidátu z kroku b) uvedeného vyššie (150 mg, 0,443 mmol), chlorid amónny (64 mg, 0,44 mmol) a amoniak (2 N roztok v metanole, 1 ml) v etanole

-16(1 ml) sa zahrieval za refluxu počas 3 hodín. Ochladený roztok sa zriedil dietyléterom a rozomlel sa na prášok, čím sa získal produkt jodovodíková soľ ako béžové kryštáliky (112 mg, 60 %), teplota topenia 242-252 °C (rozkl.), MS (+EI) ^m/z 293; ¹H NMR (360 MHz) (d₆-DMSO) 9,26 (2H br s), 7,69 (1H, d, J 5,4 Hz), 7,65 (1H, d, J 5,4 Hz), 4,05 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,48-3,27 (4H, m), 1,72 (4H, t, J 5,5 Hz), 1,84 (3H, t, J 7,1 Hz).

Príklad 3

Etyl 7'-aminospiro[piperidín-4,5'(4'H)-tieno[2,3-c]pyridín]-1-karboxylát

a) Etyl 4-hydroxy-4-(3-tienylmetyl)piperidín-1-karboxylát

Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom z príkladu 2 a) použitím 3-tienyllítia s tým rozdielom, že reakcia sa uskutočnila pri -100 °C, a nie pri -78 °C a po pridaní epoxidu (príprava 1) sa reakčná zmes zahriala na -78 ’C v priebehu 30 minút. Týmto postupom sa získal produkt ako bezfarebný olej (16 %), ¹H NMR (360 MHz) (CDCI₃) 7,32-7,30 (1H, m), 7,06-7,04 (1H, m), 7,01-6,98 (1H, m), 4,12 (2H, q, J 7,1 Hz), 4,03,8 (2H, br s), 3,2-3,1 (2H, br m), 2,79 (2H, s), 1,6-1,5 (4H, m), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz).

b) Etyl 7'-(etyltio)spiro[piperidín-4,5’(4’H)-tieno[2,3-cJpyridín]-1-karboxylát

Táto zlúčenina sa pripravila z produktu kroku a) uvedeného vyššie spôsobom z príkladu 2 b), čím sa získal žltý olej (30 %), MS (+EI) ^m/z 338.

c) Etyl 7'-aminospiro[piperidín-4,5'(4'H)-tieno[2,3-c]pyridín]-1-karboxylát

Táto zlúčenina sa pripravila z produktu z kroku b) uvedeného vyššie spôsobom z príkladu 2 c), čím sa získala jodovodíková soľ ako biele kryštáliky, teplota topenia > 230 ’C, MS (+EI) ^m/z 294; ¹H NMR (360 MHz) (d₆-DMSO) 8,18 (1H, d, J 4,9 Hz), 7,22 (1H, d, J 4,9 Hz), 4,05 (2H, q, J 7,0 Hz), 3,46 (4H, br s), 3,15 (2H, s), 1,71 (4H, br s), 1,18 (3H, t, J 7,1 Hz).

-177/ 44- ~ 77

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spiroaminopyrimidíny vzorca (I) kde

A predstavuje benzénové jadro; šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka; alebo päťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómov O, N a S;

R² a R³ nezávisle predstavujú vodík, CrC₆ alkylovú skupinu, C-|-C₆ alkoxyskupinu, C-i-Ce alkyltioskupinu, halogén, hydroxyskupinu alebo aminoskupinu,

R¹ predstavuje (i) fenyl; šesťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 atómy dusíka; alebo päťčlenný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómov O, N a S, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh sú prípadne substituované C1-C6 alkylovou skupinou, C_rC₆ alkoxyskupinou, CrC₆ alkyltioskupinou, C2-C₆ alkenylovou skupinou, C₂-C₆ alkynylovou skupinou, C₂-C6 haloalkylovou skupinou, C2-C12 alkoxyalkylovou skupinou, C2-C12 alkyltioalkylovou skupinou, aminoskupinou, halogénom, hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou; alebo (ii) OR⁴, kde R⁴ predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₂-C₆ alkenylovú skupinu, C₂-C₆ alkynylovú skupinu, CrC₆ haloalkylovú skupinu, C2-C12

-18alkoxyalkylovú skupinu, C2-C12 alkyltioalkylovú skupinu, C₇-Ci₂arylalkylovú skupinu, C₇-Ci₂ aryloxyalkylovú skupinu alebo halogén;

X predstavuje CH₂ skupinu, CO skupinu, atóm kyslíka alebo S(O)_n skupinu, kde n predstavuje celé číslo od 0 do 2;

a jej farmaceutický prijateľnú soľ, enantiomér alebo tautomér.
2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde A predstavuje tiénový kruh.
3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde X predstavuje CH₂ skupinu.
4. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde X predstavuje atóm kyslíka.
5. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde A predstavuje tiénový kruh a X predstavuje CH₂ skupinu alebo atóm kyslíka.
6. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je:

etyl 4-amino-5-fluorospiro[2H-(1,3)-benzoxazín-2,4'-piperidín]-1 '-karboxylát; etyl 4'-aminospiro[piperidín-4,6'(7'H)-tieno[3,2-c]pyridín]-ľ-karboxylát; etyl 7'-aminospiro[piperidín-4,5'(4'H)-tieno[2,3-c]pyridín]-1-karboxylát; a jej farmaceutický prijateľná soľ, enatiomér alebo tautomér.
7. Zlúčenina vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, enatiomér alebo tautomér na použitie ako liečivo.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enantioméru alebo tautoméru, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:

a) reakciu zlúčeniny vzorca (II)

-19kde

A, R² a R³ majú vyššie uvedený význam a X predstavuje atóm kyslíka alebo síry so zlúčeninou vzorca (III) alebo jej acetalderivátu

R⁵COR⁶ (III) kde R⁵ a R⁶ spolu predstavujú (CH2)2.Z.(CH₂)2, pričom Z predstavuje N(COR¹) a

R¹ má vyššie uvedený význam; alebo (b) reakciu zlúčeniny vzorca (IV) alebo (IV') kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam, R⁵ a R⁶ sú definované v možnosti (a) a R⁸ predstavuje alkylovú skupinu;

s amoniakom alebo jeho ekvivalentom; alebo (c) odstránenie chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (I), v ktorej je jeden alebo viac atómov dusíka a/alebo iný atóm chránený; alebo (d) reakciu zlúčeniny vzorca (V) kde A, X, R² a R³ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca (Vi)

Z — L (VI) kde Z predstavuje COR¹, pričom R¹ má vyššie uvedený význam a L je odštiepiteľná skupina; alebo (e) prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde X predstavuje S(O)_n skupinu a n je 1 alebo 2, oxidáciou zodpovedajúcej zlúčeniny, kde X predstavuje S; _| a kde je potrebná alebo je nevyhnutná konverzia získanej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej inej soli, na jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo naopak, a v prípade potreby konverzia získanej zlúčeniny vzorca (I) na jej optický izomér.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, enatiomér alebo tautomér v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom roztokom alebo nosičom.
10. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enatioméru alebo tautoméru na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ľudských chorôb alebo stavov, v ktorých je prospešná inhibícia aktivity syntázy oxidu dusičného.
11. Použitie podľa nároku 10, pričom sa inhibuje prevažne indukovateľná syntáza oxidu dusičného.

-21
12. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enatioméru alebo tautoméru na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu zápalových chorôb.
13. Použitie podľa nároku 12, kde je chorobou astma alebo reumatická artritída.
14. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enatioméru alebo tautoméru na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu bolesti.
15. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, enatioméru alebo tautoméru v kombinácii s inhibítorom COX-2 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu zápalových chorôb.