SK14062001A3 - Formulation arrays and use thereof - Google Patents

Abstract

Methods have been developed which use high throughput combinatorial formulation technologies, preferably in combination with nanotechnology and microarrays, to improve one or more properties of materials used as components of, or in the manufacture or use of, health care products, consumer products, agricultural products, nutraceutical products, veterinary products, products for use in manufacturing or processing industries, military applications, and research reagents. In a preferred application, the bioavailability and pharmacokinetics of the drugs, especially small molecule pharmaceuticals, are optimized by making many new formulations and selecting those formulations based on one or more physical or chemical properties such as solubility in an aqueous solution, without compromising selectivity or potency. Systems employing these technologies have been designed to rapidly, systematically and cheap identify optimal compositions for a desired purpose. In one preferred embodiment, new formulations are prepared and tested for bioequivalence to a formulation that is approved or commercially available. In another embodiment, the formulations are initially optimized in vitro for their pharmacokinetics, such as absorption through the gut (for an oral preparation), skin (for transdermal application), or mucosa (for nasal, buccal, vaginal or rectal formulation), solubility, degradation or clearance by uptake into the reticuloendothelial system ("RES"), metabolism or elimination, then tested in vivo.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa vo všeobecnosti týka postupov a systémov na vyvinutie optimalizovaných formulácií výrobkov na ochranu zdravia, konzumných výrobkov, poľnohospodárskych produktov, potravinových doplnkov, farmaceutických formulácií, veterinárnych výrobkov, potravín, výskumných činidiel a priemyselných výrobkov, súčasným a postupným spracovaním a testovaním formulácií.The invention generally relates to processes and systems for developing optimized formulations of health protection products, consumer products, agricultural products, food supplements, pharmaceutical formulations, veterinary products, foodstuffs, research agents and industrial products, by simultaneous and sequential processing and testing of formulations.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Väčšina liekových formulácií sa vyvinula prispôsobením existujúcich formulácií novým liečivám, aby sa dosiahli požadované charakteristiky podávania. Napríklad zlúčeniny, ktoré sa majú podávať orálne, sú obyčajne balené do kapsuly alebo tablety, voliteľne zahrnujúc enterický obal alebo formuláciu s postupným uvoľňovaním. Zlúčeniny, ktoré sa majú podávať topicky, sa formulujú do gélu alebo kožnej náplaste, opäť s použitím nosiča, ktorý sa predtým vyvinul na podanie iných liečiv. Dokonca početné systémy, vyvinuté na postupné uvoľňovanie, sa typicky vyberú najprv na základe ich všeobecných vlastností, potom sa uskutočnia testy s použitím konkrétneho liečiva, ktoré sa má podávať, s malými zmenami, aby to viedlo k prijateľnej formulácii. V súčasnosti je dokonca definovanie najlepšej dávky skôr vecou výberu niekoľkých reprezentatívnych hodnôt v určitom rozsahu, testovania týchto dávok, potom výberu najlepšej z tých niekoľkých, ktoré boli testované.Most drug formulations have been developed by adapting existing formulations to new drugs to achieve the desired delivery characteristics. For example, the compounds to be administered orally are usually packaged in a capsule or tablet, optionally comprising an enteric coating or sustained release formulation. The compounds to be administered topically are formulated in a gel or skin patch, again using a carrier that has previously been developed for the administration of other drugs. Even the numerous sustained release systems typically are selected first on the basis of their general properties, then tests are conducted using the particular drug to be administered, with minor variations to result in an acceptable formulation. At present, even defining the best dose is rather a matter of selecting several representative values to a certain extent, testing those doses, then selecting the best of the few that have been tested.

Vo väčšine prípadov existuje len desať až dvanásť alternatív formulácií. Je celkom zrejmé, že dvadsať percent z päťdesiatich najpredávanejších liečiv by sa mohlo zlepšiť pri zlepšenej farmakokinetike (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, a/alebo vylučovanie). Farmakokinetika matematicky opisuje množstvo liečiva, nachádzajúceho sa v krvnom riečišti, ako funkciu času a významne ovplyvňuje účinnosť a bezpečnostný profil liečiva. Zlepšená farmakokinetika by mohla zvýšiť povoľovanie liekov a znížiť náklady na zdravotníctvo.In most cases there are only ten to twelve formulation alternatives. It is clear that twenty percent of the top 50 drugs could be improved with improved pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, and / or excretion). Pharmacokinetics mathematically describes the amount of drug present in the bloodstream as a function of time and significantly affects the efficacy and safety profile of the drug. Improved pharmacokinetics could increase drug authorization and reduce health costs.

-2Optimálne formulácie sa môžu vyvinúť, keď sa vezmú do úvahy rozpustnost a stabilita liečiva, ktoré sa má podávať, biologické vlastnosti liečiva, požiadavky na uvoľňovanie alebo dodávanie, jednoduchosť výroby, vyhnutie sa systémovej toxicite, spôsobenej zložkami formulácie a veľa ďalších faktorov, ako sú náklady na výrobu a dokonca požiadavky na balenie. Niektoré výrobky vyžadujú pre túto formuláciu len lyofilizáciu, ale balenie je kritické na udržanie konečného produktu v suchom stave, alebo aby sa vyhol svetlu alebo ďalším faktorom, ktoré negatívne ovplyvňujú stabilitu.-Optimal formulations can be developed taking into account the solubility and stability of the drug to be administered, the biological properties of the drug, the release or delivery requirements, the ease of manufacture, the avoidance of systemic toxicity caused by the ingredients of the formulation, and many other factors such as production costs and even packaging requirements. Some products require only lyophilization for this formulation, but packaging is critical to keeping the final product dry or to avoid light or other factors that negatively affect stability.

Dokonca formulácie pre kozmetiku alebo voňavky sú náhodnou záležitosťou, pričom sa množstvo zmesí náhodne navrhuje a náhodne testuje.Even formulations for cosmetics or perfumes are a random matter, with a number of mixtures being randomly designed and randomly tested.

Tento náhodný spôsob obyčajne vedie k formulácii, ktorá dosahuje požadovaný výsledok. Zriedka je to však najlepší výsledok, pretože by bolo príliš drahé a časovo náročné formulovať liek, testovať charakteristiky jeho podávania, ako aj zachovania jeho biologických charakteristík, reformulovať tento liek, znova testovať charakteristiky podávania a biologické vlastnosti, a pokračovať v opakovaní tohto procesu, kým sa nedosiahne najlepšia formulácia a nie len prijateľná formulácia.This random method usually results in a formulation that achieves the desired result. However, this is rarely the best result because it would be too expensive and time consuming to formulate a drug, test its administration characteristics as well as preserve its biological characteristics, reformulate the drug, re-test the administration characteristics and biological properties, and continue to repeat this process until the best formulation is not achieved and not just an acceptable formulation.

Preto cieľom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob a systém automatického, systematického spracovania materiálov alebo formulácií, aby sa zlepšili jedna alebo viaceré vlastnosti materiálov, ktoré sa používajú ako zložky alebo pri výrobe alebo použití zdravotníckych výrobkov, spotrebných výrobkov, poľnohospodárskych výrobkov, potravinových doplnkov, veterinárnych výrobkov, produktov na použitie vo výrobných alebo spracovateľských priemyselných odvetviach, vojenských aplikáciách a výskumných reagentov.Therefore, it is an object of the present invention to provide a method and system for the automatic, systematic processing of materials or formulations to improve one or more properties of materials that are used as ingredients or in the manufacture or use of medical products, consumer products, agricultural products, food supplements, veterinary products. , products for use in manufacturing or manufacturing industries, military applications, and research reagents.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Vyvinuli sa spôsoby, ktoré používajú vysokovýkonné kombinačné formulačné technológie, výhodne v kombinácii s nanotechnológiami a mikropoľami, aby sa zlepšili jedna alebo viaceré vlastnosti materiálov, ktoré sa používajú ako zložky alebo pri výrobe alebo použití zdravotníckych výrobkov, spotrebných výrobkov, poľnohospodárskych výrobkov, potravinových doplnkov, veterinárnych výrobkov,Methods have been developed that use high performance combination formulation technologies, preferably in combination with nanotechnologies and microarrays, to improve one or more properties of materials that are used as components or in the manufacture or use of medical products, consumer products, agricultural products, food supplements, veterinary products,

-3produktov na použitie vo výrobných alebo spracovateľských priemyselných odvetviach, vojenských aplikáciách a výskumných reagentov. Vo výhodnej aplikácii sa biologická dostupnosť a farmakokinetika liečiva, najmä farmaceutiká s malými molekulami, optimalizujú tak, že sa pripraví veľa nových formulácií a tieto formulácie sa vyberú na základe jednej alebo viacerých fyzikálnych alebo chemických vlastností, ako je rozpustnosť vo vodnom roztoku, bez zhoršenia selektivity alebo účinnosti. Systémy, ktoré využívajú tieto technológie, sa navrhli na rýchle, systematické a lacné určenie optimálnych zložení na požadovaný účel. V jednom výhodnom uskutočnení sa pripravia nové formulácie a testujú sa na bioekvivalenciu s formuláciou, ktorá sa osvedčila, alebo je komerčne dostupná. V ďalšom uskutočnení sa formulácie najprv optimalizujú in vitro z hľadiska ich farmakokinetiky, ako je absorpcia cez črevo (pre orálny prípravok), kožu (pre aplikáciu cez kožu) alebo sliznicu (pre nosovú, lícnu, vaginálnu alebo rektálnu formuláciu), rozpustnosti, degradácie alebo klírensu vložením do retikuloendotelového systému („RES“), metabolizmu alebo vylučovania, potom sa testujú in vivo. V ďalšom výhodnom uskutočnení sa formulácia optimalizuje na základe mikroštruktúry liečiva, nosiča alebo kombinácie týchto dvoch zložiek. Mikroštruktúra zahrnuje kryštalické alebo amorfné štruktúry alebo ich kombinácie, polymorfné formy, solváty, hydráty, izomorfné desolváty, sklá, tuhé roztoky a špecifické základné bunky, ako sú hexagonálne tesné usporiadania, iónové kryštály, vakancie alebo intersticiálne priestory, a mriežky. Ďalšie mikroštruktúry môžu zahrnovať alebo byť ovplyvnené prítomnosťou štruktúr, ako sú enantioméry alebo racemické formy alebo zmesi aktívnych činidiel.-3products for use in manufacturing or manufacturing industries, military applications and research reagents. In a preferred application, the bioavailability and pharmacokinetics of the drug, especially small molecule pharmaceuticals, are optimized by preparing many new formulations and selecting such formulations based on one or more physical or chemical properties, such as solubility in aqueous solution, without impairing selectivity. or efficacy. Systems using these technologies have been designed to quickly, systematically and inexpensively determine optimal formulations for the desired purpose. In one preferred embodiment, new formulations are prepared and tested for bioequivalence with a formulation that has proven or is commercially available. In another embodiment, the formulations are first optimized in vitro for their pharmacokinetics, such as absorption through the intestine (for oral preparation), skin (for application through the skin) or mucosa (for nasal, cheek, vaginal or rectal formulation), solubility, degradation or clearance by insertion into the reticuloendothelial system ('RES'), metabolism or excretion, then tested in vivo. In another preferred embodiment, the formulation is optimized based on the microstructure of the drug, carrier, or combination of the two. The microstructure includes crystalline or amorphous structures or combinations thereof, polymorphic forms, solvates, hydrates, isomorphic desolvates, glasses, solid solutions and specific base cells such as hexagonal tight arrangements, ionic crystals, vacancies or interstitial spaces, and lattices. Other microstructures may include or be affected by the presence of structures such as enantiomers or racemic forms or mixtures of active agents.

Vyvinuli sa spôsoby optimalizovania formulácií na zlepšenie jednej alebo viacerých vlastností materiálov, ktoré sa používajú ako zložky alebo pri výrobe alebo použití farmaceutických a veterinárnych výrobkov, potravinových doplnkov, zdravotníckych výrobkov, spotrebných výrobkov, poľnohospodárskych výrobkov, priemyselných aplikácií, vojenských aplikácií a výskumných reagentov. Vo výhodnej aplikácii sa biologická dostupnosť a farmakokinetika liečiv zvýšia reformulovaním liečiva s jedným alebo viacerými vehikulami. Spôsob zahrnuje začiatočný krok výberu jednej alebo viacerých premenných formulácie liečiva, ktorá sa má optimalizovať, potom formulovanie liečiva s použitím veľkého množstva kombináciíMethods have been developed to optimize formulations to improve one or more properties of materials used as ingredients or in the manufacture or use of pharmaceutical and veterinary products, food supplements, medical products, consumer products, agricultural products, industrial applications, military applications and research reagents. In a preferred application, the bioavailability and pharmacokinetics of the drugs are increased by reformulating the drug with one or more vehicles. The method includes an initial step of selecting one or more of the drug formulation variables to be optimized, then formulating the drug using a plurality of combinations

-4tejto premennej(ých), aby sa vytvorila knižnica formulácií v rámci jedného poľa, a skríning na požadovanú bioaktivitu, fyzikálne, chemické alebo iné vlastnosti. Tieto spôsoby vedú k formuláciám so zlepšenou orálnou biologickou dostupnosťou, rozšírenými terapeutickými indexami, menšími vedľajšími účinkami, alebo k ich skoršiemu objaveniu, a môžu sa použiť na získanie ďalšej patentovej ochrany a dosiahnutie súladu s predpismi pre známe zlúčeniny s použitím bioekvivalentných formulácií.This variable (s) to create a library of formulations within a single field, and screening for the desired bioactivity, physical, chemical or other properties. These methods result in formulations with improved oral bioavailability, enhanced therapeutic indices, minor side effects, or early discovery, and can be used to obtain additional patent protection and regulatory compliance for known compounds using bioequivalent formulations.

Vo všeobecnosti tieto spôsoby zahrnujú kroky určenia jednej alebo viacerých účinných zlúčenín, ktoré sa majú formulovať (alebo reformulovať); výberu najmenej jedného kritéria na optimalizovanie, ako je nízka biologická dostupnosť (spôsobená nízkou rozpustnosťou, absorpciou alebo metabolizmom); skríningu veľkého množstva rozdielnych kombinácií aktívnych zložiek (na základe rozličných dávok, nosičov, balenia, kombinácií s ďalšími aktívnymi látkami) a/alebo vehikúl, výhodne s použitím in vitro mikropoľovej technológie, aby sa vybral malý počet najlepších kandidátskych formulácií; potom skríning týchto kandidátov s použitím in vivo zvieracích alebo ľudských modelov. Skríning sa môže uskutočniť vo veľmi vysokých vstupných množstvách - napríklad viac než 100 000 formulácií/deň.In general, these methods include the steps of determining one or more active compounds to be formulated (or reformulated); selecting at least one criterion for optimization, such as low bioavailability (due to low solubility, absorption or metabolism); screening a plurality of different combinations of active ingredients (based on different dosages, carriers, packaging, combinations with other active agents) and / or vehicles, preferably using in vitro microarray technology, to select a small number of the best candidate formulations; then screening these candidates using in vivo animal or human models. Screening can be performed at very high input amounts - for example, more than 100,000 formulations / day.

V tomto vynáleze sa zloženia týkajú kombinácií dvoch alebo viacerých zložiek. Aby sa určili optimálne formulácie, skríningu sa podrobia kompozície, nie zložky. Toto nie je skríningová technika na určenie zlúčenín s určitou aktivitou, aleje to skríning nových formulácií známych zlúčenín, aby sa určili formulácie s najžiaducejšími vlastnosťami. V tomto vynáleze sa nano-mierka týka formulácií alebo ich zložiek, ktoré sú prítomné v jednotlivých formuláciách v nanogramových množstvách; mikro-mierka sa týka formulácií alebo ich zložiek, ktoré sú prítomné v jednotlivých formuláciách v mikrogramových množstvách. Mikropolia sa týkajú platní, nádobiek alebo iných prostriedkov na uchovávanie vzoriek, usporiadaných do polí pre mnoho veľmi malých množstiev na samostatných miestach, na alebo v podperných prostriedkoch. Vzorkové formulácie typicky pozostávajú z menej než jedného gramu (1000 mg). Vo výhodnom uskutočnení vzorky pozostávajú z menej než 100 mikrogramov (buď jednotlivých zložiek alebo formulácie ako celku). Vo výhodnejšom uskutočnení vzorky pozostávajú z menej než 25 mikrogramov. Vysoký výkon sa týka množstva vzoriek, vytvorených alebo skrínovaných, ako jeIn the present invention, compositions refer to combinations of two or more components. Compositions, not ingredients, are screened to determine optimal formulations. This is not a screening technique for determining compounds with a particular activity, but is the screening of new formulations of known compounds to determine formulations with the most desirable properties. In the present invention, the nano-scale relates to formulations or components thereof, which are present in individual formulations in nanogram amounts; micro-scale refers to formulations or components thereof, which are present in individual formulations in microgram amounts. Microarrays relate to plates, containers or other sample storage devices arranged in fields for many very small quantities in separate locations, on or in support means. Sample formulations typically consist of less than one gram (1000 mg). In a preferred embodiment, the samples consist of less than 100 micrograms (either of the individual components or of the formulation as a whole). In a more preferred embodiment, the samples consist of less than 25 micrograms. High performance refers to a number of samples created or screened, such as

-δω opísané, typicky najmenej 10, typickejšie najmenej 50 až 100, a výhodne viac než 1000 vzoriek. „Automatizovaný“ sa týka buď vysokého výkonu v rozsahu 100 alebo viac vytváraných vzoriek alebo ich vytvárania s použitím softvéru na formulovanie vzoriek.-δω described, typically at least 10, more typically at least 50 to 100, and preferably more than 1000 samples. "Automated" refers to either high throughput of 100 or more samples produced or generated using sample formulating software.

Ako opíšeme podrobnejšie ďalej, zložkami môžu byť biologicky aktívne molekuly, ako sú nukleotidové molekuly, proteíny alebo peptidy, polysacharidy alebo cukry, alebo ich kombinácie, potraviny, výživné látky, kozmetiká alebo voňavky, farbivá. Zložkami tiež môžu byť nosiče na dodávanie liečiva, činidlá na stabilizáciu alebo vehikulá, meniace uvoľňovanie, alebo dokonca činidlá alebo premenné balenia alebo spracovania. Pre priemyselné aplikácie,môžu byť zložkami katalyzátory, povrchovoaktívne činidlá, optické zjasňovače, farbivá a iné bežné prísady do materiálov, ako sú detergenty, povlaky, nátery a mastivá. Pre poľnohospodárske aplikácie môžu byť zložkami herbicídy, pesticídy, priemyselné hnojivá alebo rastové stimulátory, ako aj oleje, stabilizátory a povrchovoaktívne látky, ktoré sú dôležité pre aplikovanie, stabilitu a funkciu aktívnych prísad.As described in more detail below, the components may be biologically active molecules such as nucleotide molecules, proteins or peptides, polysaccharides or sugars, or combinations thereof, foods, nutrients, cosmetics or perfumes, colorants. The components may also be drug delivery carriers, stabilizing agents or vehicles, altering release, or even agents or packaging or processing variables. For industrial applications, the components may be catalysts, surfactants, optical brighteners, colorants and other conventional additives to materials such as detergents, coatings, coatings and lubricants. For agricultural applications, the ingredients may be herbicides, pesticides, fertilizers or growth promoters as well as oils, stabilizers and surfactants that are important for the application, stability and function of the active ingredients.

V tomto vynáleze sa kompozície týkajú zmesí dvoch alebo viacerých zložiek alebo knižnice, v ktorej sa mení jedna alebo viaceré premenné, ako je koncentrácia jednej alebo viacerých zložiek. Vo výhodnom uskutočnení sa knižnice tvoria s použitím systematických kombinácií dvoch alebo viacerých zložiek, napríklad zmenou koncentrácií liečiva a výberu a koncentrácie jedného alebo viacerých vehikúl, ako sa demonštruje v nasledujúcich príkladoch, v mriežke alebo poli (t. j. usporiadanom súbore zložiek), ako je 96-misková platňa; nano- alebo mikropole. Výhodne je systém automatizovaný, aby sa kontrolovalo zmiešavanie alebo miešanie zložiek. Alternatívne sa kompozície môžu pripraviť pred vložením do mriežky na testovanie, napríklad liečivo, ktoré obsahuje mikroguľôčky, by sa mohlo pripraviť zmenou koncentrácie liečiva v aerosóle, ktorý sa rozpráši do každej misky, čo vedie k mikroguľôčkam liečiva v matrixe nosiča, pričom každá má rozdielnu koncentráciu liečiva. Akonáhle sa knižnice vytvoria, skrínujú sa s použitím automatického skríningu, napríklad sa najprv testujú na rozpustnosť (napríklad optickou absorbanciou), potom sa testujú hlavní kandidáti na orálnu absorpciu a potom na biologickú dostupnosť s použitím ďalšieho in vitro skríningu alebo testovania zvierat. Testovanie sa môže uskutočniť súčasne alebo postupne. VIn the present invention, compositions refer to mixtures of two or more components or a library in which one or more variables, such as the concentration of one or more components, are varied. In a preferred embodiment, libraries are generated using systematic combinations of two or more components, for example by varying drug concentrations and selection and concentration of one or more vehicles, as demonstrated in the following examples, in a grid or array (ie, an ordered set of components) such as 96- dish plate; nano- or micro-field. Preferably, the system is automated to control the mixing or mixing of the components. Alternatively, the compositions may be prepared prior to insertion into a screen for testing, for example, a drug that contains microspheres could be prepared by varying the concentration of drug in the aerosol that is sprayed into each dish, resulting in drug microspheres in the carrier matrix each having a different concentration. of the drug. Once the libraries are established, they are screened using automated screening, for example, first tested for solubility (e.g., optical absorbance), then the major candidates for oral absorption and then for bioavailability are tested using further in vitro screening or animal testing. Testing may be performed simultaneously or sequentially. IN

-6každom kroku testovania sa typicky určia viaceré formulácie, ktoré sa potom podrobia ďalšiemu testovaniu. Tieto kompozície sa ďalej analyzujú, aby sa určili optimálne formulácie alebo kombinácie zložiek vo formuláciách.Each formulation step typically identifies multiple formulations, which are then subjected to further testing. These compositions are further analyzed to determine optimal formulations or combinations of ingredients in the formulations.

Zložky formuláciíFormulation ingredients

Zložky sa môžu vo všeobecnosti rozdeliť na aktívne zložky, ako sú liečivá, potraviny, výživné látky, kozmetiká alebo voňavky, a ďalšie zložky, ktoré môžu ovplyvniť stabilitu, rozpustnosť alebo rýchlosť rozpúšťania, uvoľňovania alebo farmakokinetiku. Ďalšími zložkami môžu byť fyzikálne alebo chemické zložky, ktoré sa používajú na zmenu konečného zloženia. Napríklad, zložkami môžu byť materiály, používané ako nosiče liečiv, hygroskopické zlúčeniny na zníženie obsahu vody v materiáloch vo formulácii pri balení alebo obaľovaní, ktoré udržiavajú určitý obsah vody, činidlá, ktoré sú v kompozícii inertné, keď sa táto pôvodne formuluje, ale ktoré majú zmeniť kompozíciu na definitívnom mieste jej aplikácie alebo použitia, ako sú činidlá na tvorbu pórov a zlúčeniny, upravujúce pH, stabilizárory, zložky, ktoré zvyšujú adhéziu na mieste aplikácie, povrchoaktívne látky, ktoré zvyšujú rozpustnosť, disperziu alebo rozpúšťanie, atď. V tomto vynáleze sa rozpustnosť týka rovnovážnej rozpustnosti alebo stacinárneho stavu (a obyčajne sa meria ako množstvo/objem rozpúšťadla), a rozpúšťanie sa týka rýchlosti rozpúšťania (ktoré sa obyčajne meria ako množstvo/objem/jednotka času).The ingredients may generally be subdivided into active ingredients such as drugs, foods, nutrients, cosmetics or perfumes, and other ingredients that may affect stability, solubility or rate of dissolution, release or pharmacokinetics. Other ingredients may be physical or chemical ingredients that are used to alter the final composition. For example, the ingredients may be materials used as drug carriers, hygroscopic compounds to reduce the water content of materials in the formulation when packaged or coated, which maintain a certain water content, agents that are inert in the composition when initially formulated, but which have alter the composition at the definitive site of its application or use, such as pore-forming agents and pH-adjusting compounds, stabilizers, components that increase adhesion at the site of application, surfactants that increase solubility, dispersion or dissolution, etc. In the present invention, solubility refers to equilibrium solubility or a stacinary state (and is usually measured as the amount / volume of solvent), and dissolution refers to the dissolution rate (which is usually measured as the amount / volume / unit of time).

A. Farmaceutické a veterinárne formulácieA. Pharmaceutical and veterinary formulations

Ako sme tu opísali, cieľom je získať formulácie, ktoré sú optimalizované na zamýšľaný účel. Reprezentatívne účely zahrnujú chemickú a/alebo fyzikálnu stabilitu liečiva a/alebo formulovania počas výroby, balenia, distribúcie, skladovania a podávania (týka sa to tak aktívnej(ych) zlúčeniny(ín), ako aj formulácie ako celku a jej zložiek), prijímanie liečiva, polčas existencie liečiva po podaní pacientovi, farmaceutické vlastnosti, kinetika dodávania, a ďalšie faktory, ktoré určujú účinnosť a hospodárnosť liečiva. V niektorých prípadoch liečivo môže mať ojedinelú vlastnosť, ktorá negatívne ovplyvňuje prijímanie, ako je hydrofóbnosť alebo nízka rozpustnosť. V iných prípadoch to môže byť kombinácia vlastností. Preto bude skríningový proces typicky meniť najmenej jednu zložku formulácie a typickejšieAs described herein, the goal is to obtain formulations that are optimized for the intended purpose. Representative purposes include the chemical and / or physical stability of the drug and / or formulation during manufacture, packaging, distribution, storage and administration (both the active compound (s) as well as the formulation as a whole and its components), drug uptake , the half-life of the drug after administration to the patient, pharmaceutical properties, delivery kinetics, and other factors that determine the efficacy and economy of the drug. In some cases, the drug may have a unique property that negatively affects uptake, such as hydrophobicity or low solubility. In other cases, it may be a combination of properties. Therefore, the screening process will typically vary at least one formulation component and more typically

-Ί viaceré zložky formulácie, a vyberať na základe jednej alebo viacerých vlastností formulácie ako celku.-Ί multiple components of the formulation, and select based on one or more properties of the formulation as a whole.

Terapeutické, profylaktické a diagnostické materiályTherapeutic, prophylactic and diagnostic materials

V tomto vynáleze bioaktívne molekuly zahrnujú terapeutické, profylaktické a diagnostické molekuly, ktorými môžu byť proteíny alebo peptidy, nukloezidové alebo nukleotidové molekuly, polysacharidy alebo cukry, alebo syntetické chemické entity alebo ich kombinácie. Vo výhodnom uskutočnení sú bioaktívnymi látkami liečivá. V najvýhodnejšom uskutočnení sú liečivami liečivá s malými molekulami. Výhodné liečivá sú také, ktoré sa už osvedčili pre aspoň jednu indikáciu. Najvýhodnejšími liečivami sú také, ktoré sa môžu podávať orálne, a ktoré vykazujú nežiaducu charakteristiku stability, spracovania, biologickej dostupnosti alebo chuťových vlastností (spôsobené problémami s rozpustnosťou, absorpciou, trvanlivosťou alebo inými), ktoré sa môžu meniť reformuláciou. Príklady zahrnujú. ZOCAR® alebo simvastatín, statín, podávaný orálne vo forme tabliet na zníženie cholesterolu, ktorý sa vyznačuje veľmi nízkou rozpustnosťou vo vode, a podlieha rozsiahlej látkovej premene pri prvom prechode pečeňou. Ďalším príkladom je LOSEC® alebo omeprazol, distribuovaný ako enterické obalené granuly v kapsulách, s nízkou absorpciou, spôsobenou presystémovým metabolizmom. Ďalšími zvlášť zaujímavými liečivami sú PROZAC® alebo hydrochlorid fluoxetínu a VASOTEC® alebo maleínan enalaprilu. Prozac je veľmi dobre známe antidepresívum s nízkou rýchlosťou rozpúšťania, obmedzenou rozpustnosťou a pomalou absorpciou. VASOTEC® je antihypertenzívum, vyznačujúce sa degradáciou počas skladovania, pravdepodobne v dôsledku hydrolýzy, s len asi 60% absorpciou. PRILOSEC® alebo omeprazol sa pomaly absorbuje a podlieha rozsiahlej látkovej premene v pečeni. CLARITIN® alebo loratidín, antihistaminikum, je nerozpustný vo vode, a preto sa formuluje ako mikromleté liečivo, ktoré sa rýchlo absorbuje, potom podlieha rozsiahlej látkovej premene pri prvom prechode. PAXIL® alebo hydrochloridu paroxetínu sa rozsiahle metabolizuje po orálnom podaní. CIPRO® alebo ciprofloxacín je prakticky nerozpustný vo vode, absorpcia je ovplyvnená trávením potravy, a má krátky polčas. PRAVACHOL® alebo pravastatín je ďalším statínovým liečivom,In the present invention, bioactive molecules include therapeutic, prophylactic and diagnostic molecules, which may be proteins or peptides, nucleoside or nucleotide molecules, polysaccharides or sugars, or synthetic chemical entities or combinations thereof. In a preferred embodiment, the bioactive agents are medicaments. In a most preferred embodiment, the drugs are small molecule drugs. Preferred drugs are those that have already proven successful in at least one indication. The most preferred drugs are those that can be administered orally and which exhibit an undesirable characteristic of stability, processing, bioavailability, or taste properties (caused by solubility, absorption, durability, or other problems) that can be altered by reformulation. Examples include. ZOCAR® or simvastatin, a statin, administered orally in the form of cholesterol lowering tablets, characterized by very low water solubility, and undergoes extensive metabolism upon first hepatic passage. Another example is LOSEC® or omeprazole, distributed as enteric coated granules in capsules, with low absorption due to presystemic metabolism. Other particularly interesting drugs are PROZAC® or fluoxetine hydrochloride and VASOTEC® or enalapril maleate. Prozac is a well known antidepressant with low dissolution rate, limited solubility and slow absorption. VASOTEC® is an antihypertensive characterized by degradation during storage, probably due to hydrolysis, with only about 60% absorption. PRILOSEC® or omeprazole is slowly absorbed and undergoes extensive metabolism in the liver. CLARITIN® or loratidine, an antihistamine, is insoluble in water and is therefore formulated as a micronised drug that is rapidly absorbed, then undergoes extensive metabolism at the first pass. PAXIL® or paroxetine hydrochloride is extensively metabolised after oral administration. CIPRO® or ciprofloxacin is practically insoluble in water, absorption is affected by food digestion, and has a short half-life. PRAVACHOL® or pravastatin is another statin drug,

-8vyznačujúcim sa veľmi premenlivou biologickou dostupnosťou v dôsledku rozsiahlej látkovej premeny prvého prechodu pečeňou. Ďalšie liečivá, vyznačujúce sa extrémnou variabilitou, zahrnujú VOLTAREN-XR® a ADALAT CC®. Ďalšími so zlými vlastnosťami rozpúšťania sú NORVASC® a SANDIMMUNE® (cyklosporín). Cyklosporín vykazuje extrémne premenlivú absorpciu bez ohľadu na jeho formuláciu. Ďalšie liečivá s nízkou absorpciou zahrnujú ZOVIRAX® a ZESTRIL®. TAXOL® alebo paklitaxel je ďalším liečivom, v ktorom formulácia hrá dôležitú úlohu v dôsledku nedostatku rozpustnosti vo vode a vysokolipofilných vlastností. Ešte ďalšími liečivami sú zložité „prírodné“ formulácie, ako je PREMARIN®, zmes konjugovaných estragónov, podobných estragónom v moči žrebnej kobyly.Characterized by very variable bioavailability due to extensive metabolism of the first liver passage. Other drugs of extreme variability include VOLTAREN-XR® and ADALAT CC®. Others with poor dissolution properties are NORVASC® and SANDIMMUNE® (cyclosporin). Cyclosporin exhibits extremely variable absorption regardless of its formulation. Other low-absorption drugs include ZOVIRAX® and ZESTRIL®. TAXOL® or paclitaxel is another drug in which the formulation plays an important role due to the lack of water solubility and high lipophilic properties. Still other drugs are complex "natural" formulations, such as PREMARIN®, a mixture of conjugated tarragons similar to tarragons in the urine of the mare mare.

Ďalšími liečivami, ktoré sa dajú výhodne reformulovať, sú tie, ktoré vykazujú vlastnosti, ako je zlá chuť, napríklad BIAXIN® alebo klaritromycín, kryštalické makrolidové antibiotikum, ktoré je prakticky nerozpustné vo vode.Other drugs which can be advantageously reformulated are those which exhibit properties such as poor taste, for example BIAXIN® or clarithromycin, a crystalline macrolide antibiotic that is practically insoluble in water.

Reprezentatívne veterinárne farmaceutiká zahrnujú vakcíny, antibiotiká, rast stimulujúce činidlá, odčervovadlá, ako je IVERMECTIN® a STRONGID®, a systémové a topické pesticídy.Representative veterinary pharmaceuticals include vaccines, antibiotics, growth-stimulating agents, deworming agents such as IVERMECTIN® and STRONGID®, and systemic and topical pesticides.

Diagnostické činidlá zahrnujú kontrastné látky na použitie pri ultrazvuku, rôntgenovom žiarení, fluorescencii, MRI, CT a ďalších metódach, známych odborníkom v tejto oblasti. Formulovanie týchto materiálov je typicky kritické pre účinné dodanie, citlivosť detekcie, nasmerovanie do určeného miesta a na zlepšenie komfortu pacienta.Diagnostic agents include contrast agents for use in ultrasound, X-rays, fluorescence, MRI, CT, and other methods known to those skilled in the art. Formulation of these materials is typically critical for efficient delivery, sensitivity of detection, pointing to a designated site, and for improving patient comfort.

Výskumné činidláResearch reagents

Mnohé z tých istých typov materiálov, ktoré sú vhodné ako farmaceutiká a diagnostiká, sa dajú tiež použiť ako výskumné činidlá. Tieto materiály nemusia obsahovať GRAS alebo FDA schválené zložky a typicky nebudú mať problémy, týkajúce sa farmakokinetiky. Príklady zahrnujú protilátky, značky pre proteíny alebo oligonukleotidy, pufre, enzýmy a ďalšie činidlá, používané v laboratórnych štúdiách.Many of the same types of materials that are useful as pharmaceuticals and diagnostics can also be used as research reagents. These materials may not contain GRAS or FDA approved ingredients and typically will not have problems with pharmacokinetics. Examples include antibodies, labels for proteins or oligonucleotides, buffers, enzymes, and other reagents used in laboratory studies.

Farmaceutický alebo potravinársky prijateľné nosičePharmaceutical or food-acceptable carriers

Bioaktívne materiály, ako sú liečivá, diagnostiká a potravinové doplnky,Bioactive materials such as medicines, diagnostics and dietary supplements,

-9sa môžu formulovať ako tablety, prášky, častice, roztoky, suspenzie, náplaste, kapsuly, s povlakmi, vehikulami alebo balením, ktoré ďalej ovplyvňujú vlastnosti dodávania, biologické vlastnosti a stabilitu počas skladovania.They can be formulated as tablets, powders, particles, solutions, suspensions, patches, capsules, with coatings, vehicles or packaging that further affect delivery properties, biological properties and storage stability.

Je známe množstvo materiálov na použitie v tabletách ako plnivo aleboA variety of materials are known for use in tablets as fillers or

I tmely, vlhké tmely, mastivá, dezintegračné činidlá, látky, uľahčujúce prehítanie, stabilizátory, zvlhčujúce činidlá a ďalšie prísady. Reprezentatívne plnivá/tmely zahrnujú laktózu, mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, dvojsýtny a trojsýtny fosfát, sacharózu, predželatinovaný škrob, manitol, sorbitol, dihydrát síranu vápenatého, etylcelulózu a polyetylénglykoly. Reprezentatívne vlhké tmely zahrnujú arabskú gumu, želatínu, škrob, predželatinovaný škrob, polyvinylpyrolidón, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu. Mastivá zahrnujú stearan horečnatý, kyselinu stearovú, hydrogenizované rastlinné oleje, stearylfumaran sodný, minerálny olej, mastenec, stearan vápenatý, polyetylénglykol a propylén-glykol. Dezintegračné činidlá zahrnujú škrob, sodný glykolát škrobu, zosieťovanú karboxymetulcelulózu sodnú, modifikovaný škrob (EXPLOTAB®, PRIMOGEL®) a zosieťovaný polyvinylpyrolidón. Látky, uľahčujúce prehítanie, zahrnujú mastenec a siliky (silikagél, CABOSIL®). Stabilizátory zahrnujú butylovaný hydroxyanizól, butylovaný hydroxytoluén, EDTA, kyselinu askorbovú, hydrogensiričitan sodný, disiričitan sodný a propylgalát. Zvlhčujúce činidlá zahrnujú dioktylnátriumsulfosukcinát, nátriumlaurylsulfát, polyoxyetyiénsorbitanové estery (napr. polysorbát 80) a lecitín. Ďalšie zložky zahrnujú enterické povlaky, materiály s rozšíreným uvoľňovaním, atď., ktoré sa zvyčajne rozpúšťajú pri konkrétnych úrovniach pH alebo po zvýšenom vystavení obsahom GA. Tieto materiály typicky pozostávajú z prírodných polymérov, ako sú syntetické polymérne deriváty celulózy, vosky, glycerolestery mastných kyselín s dlhými reťazcami a syntetické polyméry, ako je polyvinylacetát.Also sealants, wet sealants, lubricants, disintegrating agents, swallowing agents, stabilizers, wetting agents and other additives. Representative fillers / sealants include lactose, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, dibasic and tribasic phosphate, sucrose, pregelatinized starch, mannitol, sorbitol, calcium sulfate dihydrate, ethylcellulose, and polyethylene glycols. Representative wetting agents include gum arabic, gelatin, starch, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose. Lubricants include magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils, sodium stearyl fumarate, mineral oil, talc, calcium stearate, polyethylene glycol and propylene glycol. Disintegrants include starch, sodium starch glycolate, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, modified starch (EXPLOTAB®, PRIMOGEL®), and cross-linked polyvinylpyrrolidone. Swallowing agents include talc and silica (silica gel, CABOSIL®). Stabilizers include butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, EDTA, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium metabisulfite and propyl gallate. Wetting agents include dioctyl sodium sulfosuccinate, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene sorbitan esters (e.g., polysorbate 80), and lecithin. Other components include enteric coatings, extended release materials, etc., which usually dissolve at specific pH levels or after increased exposure to GA contents. These materials typically consist of natural polymers such as synthetic polymer derivatives of cellulose, waxes, glycerol esters of long-chain fatty acids and synthetic polymers such as polyvinyl acetate.

Materiály, používané v tvrdých želatínových kapsulách ako plnivá, zahrnujú laktózu a bezvodú laktózu, škroby, ako je mikrokryštalická celulóza, dezintegračné látky, ako je predželatinovaný škrob, sodný glykolát škrobu, zosieťovaná karboxymetylcelulóza sodná a zosieťovaný polyvinylpyrolidón, a zvlhčujúce činidlá, ako sú polyoxyetyiénsorbitanové estery, nátriumlaurylsulfát, dioktylnátriumsulfo-10sukcinát, polyoxyetylén/propylénové kopolyméry (PLURONICS®, BASF) a polyetylénglykoly.Materials used in hard gelatine capsules as fillers include lactose and anhydrous lactose, starches such as microcrystalline cellulose, disintegrants such as pregelatinized starch, sodium starch glycolate, cross-linked sodium carboxymethylcellulose and cross-linked polyvinylpyrrolidone, and esters esters of sorbitol, and esters , sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfo-10-succinate, polyoxyethylene / propylene copolymers (PLURONICS®, BASF) and polyethylene glycols.

Formulácie s kontrolovaným alebo postupným uvoľňovaním typicky zahrnujú matricu z polyméru, polysacharidu alebo cukru, ako je opísané vyššie, alebo iný materiál, ktorý sa môže použiť na uzavretie alebo zachytenie liečiva alebo iných bioaktívnych látok, ktoré sa majú uvoľňovať. Matrica môže byť vo forme peliet, tabliet, doštičiek, tyčiniek, diskov, polgúľ alebo mikročastíc alebo nedefinovaného tvaru. V tomto vynáleze výraz mikročastica zahrnuje mikroguľôčky a mikrokapsuly, ako aj mikročastice, pokiaľ nie je uvedené ináč.Controlled or sustained release formulations typically include a polymer, polysaccharide or sugar matrix as described above, or other material that can be used to enclose or retain a drug or other bioactive agent to be released. The matrix may be in the form of pellets, tablets, platelets, sticks, disks, hemispheres or microparticles, or an undefined shape. As used herein, the term microparticle includes microspheres and microcapsules, as well as microparticles, unless otherwise indicated.

Matrica sa môže vytvoriť z bionedegradovateľných alebo biodegradovateľných matríc, hoci výhodné sú biodegradovateľné matrice, najmä na parenterálne podávanie. Na orálne podávanie sa môžu použiť neerodovateľné polyméry. Matrice sa môžu vytvoriť z jednoduchých cukrov alebo polysacharidov, ako je opísané vyššie, alebo sa u polymérov použije definovaná charakteristika uvoľňovania. Vo všeobecnosti sú výhodné syntetické polyméry kvôli lepšie reprodukovateľnej syntéze a degradácii, hoci sa môžu použiť prírodné polyméry a majú ekvivalentné alebo ešte lepšie vlastnosti, najmä niektoré z prírodných biopolymérov, ktoré degradujú hydrolýzou, ako je polyhydroxybutyrát. Polymér sa vyberie na základe času, potrebného pre in vivo stabilitu, t. j. času, potrebného na distribúciu na miesto, kde je dodanie žiaduce, a času, potrebného na dodanie.The matrix may be formed from bionedegradable or biodegradable matrices, although biodegradable matrices are preferred, especially for parenteral administration. Non-erodible polymers may be used for oral administration. The matrices may be formed from simple sugars or polysaccharides as described above, or a defined release characteristic may be used for polymers. In general, synthetic polymers are preferred for better reproducible synthesis and degradation, although natural polymers can be used and have equivalent or even better properties, especially some of the natural biopolymers that degrade by hydrolysis, such as polyhydroxybutyrate. The polymer is selected based on the time required for in vivo stability, i. j. the time it takes to distribute to the place where delivery is desirable and the time it takes to deliver.

Reprezentatívnymi syntetickými polymérmi sú: poly(hydroxykyseliny), ako je poly(kyselina mliečna), poly(kyselina glykolová), poly(kyselina mliečna-co-kyselina glykolová), poly(laktid), poly(glykolid), poly(laktid-co-glykolid), polyanhydridy, polyorŕo-estery, polyamidy, polykarbonáty, polyalkylény, ako je polyetylén a polypropylén, polyalkyténglykoly, ako je poly(etylénglykol), polyalkylénoxidy, ako je poly(etylénoxid), polyalkyléntereftaláty, ako je poly(etyléntereftalát), polyvinylalkoholy, polyvinylétery, polyvinylestery, polyvinylhalogény, ako je poly(vinylchlorid), polyvinylpyrolidón, polysiloxány, poly(vinylalkohol), poly(vinylacetát), polystyrén, polyuretány a. ich kopolyméry, derivatizované celulózy, ako je alkylcelulóza, hydroxyalkylcelulózy, étery celulózy, estery celulózy, nitrocelulózy, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxybutylmetylcelulóza, acetát celulózy, propionát celulózy, acetátbutyrát celulózy, acetát-11 ftalát celulózy, karboxyetylcelulóza, triacetát celulózy a síranová sodná soľ celulózy (na ktoré tu jednotne odkazujeme ako na syntetické celulózy), polyméry kyseliny akrylovej, kyselina metakrylová alebo jej kopolyméry alebo deriváty, zahrnujúce estery, poly(metylmetakrylát), poly(etylmetakrylát), poly(butylmetakrylát), poly(izobutylmetakrylát), poly(hexylmetakrylát), poly(izodecylmetakrylát), poly(laurylmetakrylát), poly(fenylmetakrylát), poly(metylakrylát), poly(izopropylakrylát), poly(izobutylakrylát) a poly(oktadecylakrylát) (na ktoré tu jednotne odkazujeme ako na polyakrylové kyseliny), poly(butánová kyselina), poly(valérová kyselina) a poly(laktid-co-kaprolaktón), ich kopolyméry a zmesi. V tomto vynáleze deriváty zahrnujú polyméry so substitúciami, adíciami chemických skupín, napríklad alkylu, alkylénu, hydroxyláciami, oxidáciami a inými modifikáciami, ktoré rutinne robia odborníci v tejto oblasti.Representative synthetic polymers are: poly (hydroxy acids) such as poly (lactic acid), poly (glycolic acid), poly (lactic-co-glycolic acid), poly (lactide), poly (glycolide), poly (lactide-co) glycolide), polyanhydrides, polyoroso esters, polyamides, polycarbonates, polyalkylenes such as polyethylene and polypropylene, polyalkylene glycols such as poly (ethylene glycol), polyalkylene oxides such as poly (ethylene oxide), polyalkylene ether terephthalates, such as poly (ethylene ether terephthalates) such as , polyvinyl ethers, polyvinyl esters, polyvinyl halogens such as poly (vinyl chloride), polyvinylpyrrolidone, polysiloxanes, poly (vinyl alcohol), poly (vinyl acetate), polystyrene, polyurethanes and. their copolymers, derivatized celluloses such as alkylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, cellulose ethers, cellulose esters, nitrocellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate and cellulose acetate cellulose acetate butyrate, cellulose acetate butyrate cellulose sulfate sodium (referred to herein uniformly as synthetic celluloses), acrylic acid polymers, methacrylic acid or copolymers or derivatives thereof, including esters, poly (methyl methacrylate), poly (ethyl methacrylate), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate) , poly (hexyl methacrylate), poly (isodecyl methacrylate), poly (lauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate) and poly (octadecyl acrylate) (referred to herein uniformly as polyacrylic acids) ), poly (butanoic acid), poly (val oleic acid) and poly (lactide-co-caprolactone), copolymers and mixtures thereof. In the present invention, derivatives include polymers with substitutions, additions of chemical groups, such as alkyl, alkylene, hydroxylations, oxidations, and other modifications routinely made by those skilled in the art.

Príklady výhodných biodegradovateľných polymérov zahrnujú polyméry hydroxykyselín, ako je kyselina mliečna a kyselina glykolová, a kopolyméry s PEG, polyanhydridmi, poly-orto-estermi, polyuretánmi, poly(butánovou kyselinou), poly(valérovou kyselinou), poly(laktid-co-kaprolaktónom), ich zmesi a kopolyméry.Examples of preferred biodegradable polymers include polymers of hydroxy acids such as lactic acid and glycolic acid, and copolymers with PEG, polyanhydrides, poly-ortho-esters, polyurethanes, poly (butanoic acid), poly (valeric acid), poly (lactide-co-caprolactone) ), mixtures and copolymers thereof.

Príklady výhodných prírodných polymérov zahrnujú proteíny, ako je albumín a prolamíny, napríklad zeín, a polysacharidy, ako je alginát, celulóza a polyhydroxyalkanoáty, napríklad polyhydroxybutyrát. _s Examples of preferred natural polymers include proteins such as albumin and prolamines such as zein and polysaccharides such as alginate, cellulose and polyhydroxyalkanoates such as polyhydroxybutyrate. _with

Príklady výhodných bionedegradovateľných polymérov zahrnujú etylénvinylacetát, kyselinu poly(met)akrylovú, polyamidy, ich kopolyméry a zmesi.Examples of preferred bionedegradable polymers include ethylene vinyl acetate, poly (meth) acrylic acid, polyamides, copolymers thereof, and mixtures thereof.

Bioadhezívne polyméry, ktoré sú zvlášť zaujímavé na použitie na smerovanie na povrchy slizníc, ako napríklad v gastrointestinálnom trakte, zahrnujú polyanhydridy, kyselinu polyakrylovú, poly(metylmetakryláty), poly(etylmetakryláty), poly(butylmetakrylát), poly(izobutylmetakrylát), poly(hexylmetakrylát), poly(izodecylmetakrylát), poly(iaurylmetakrylát), poly(fenylmetakrylát), poly(metylakrylát), poly(izopropylakrylát), poly(izobutylakrylát) a poly(oktadecylakrylát).Bioadhesive polymers of particular interest for use in targeting mucosal surfaces, such as in the gastrointestinal tract, include polyanhydrides, polyacrylic acid, poly (methyl methacrylates), poly (ethyl methacrylates), poly (butyl methacrylate), poly (isobutyl methacrylate) ), poly (isodecyl methacrylate), poly (iauryl methacrylate), poly (phenyl methacrylate), poly (methyl acrylate), poly (isopropyl acrylate), poly (isobutyl acrylate) and poly (octadecyl acrylate).

Rozpúšťadlásolvents

Rozpúšťadlo pre polymér alebo iný nosič, alebo v niektorých prípadoch pre bioaktívnu zložku, sa vyberie na základe jeho biokompatibility, ako aj rozpustnosti polyméru, a tam, kde je to náležité, interakcie s dodávanou účinnou látkou.The solvent for the polymer or other carrier, or in some cases for the bioactive component, is selected based on its biocompatibility as well as the solubility of the polymer and, where appropriate, the interaction with the active ingredient delivered.

-12Napríklad faktormi, ktoré treba zvážiť pri výbere rozpúšťadla, sú ľahkosť, s akou sa účinná látka rozpustí v rozpúšťadle, a neprítomnosť škodlivých účinkov rozpúšťadla na účinnú látku, ktorá sa má dodávať. Vodné rozpúšťadlá sa môžu použiť na prípravu matríc, vytvorených z polymérov, rozpustných vo vode. Organické rozpúšťadlá sa typicky použijú na rozpúšťanie hydrofóbnych a niektorých hydrofilných polymérov. Výhodné organické rozpúšťadlá sú prchavé, alebo majú pomerne nízky bod varu, alebo sa dajú odstrániť vo vákuu, a tie, ktoré sú prijateľné na podávanie ľuďom v stopových množstvách, ako je metylénchlorid. Ďalšie rozpúšťadlá, ako je etylacetát, etanol, metanol, dimetylformamid (DMF), acetón, acetonitril, tetrahydrofurán (THF), kyselina octová, dimetylsulfoxid (DMSO) a chloroform, a ich kombinácie, sa môžu použiť tiež. Výhodnými rozpúšťadlami sú tie, ktoré sa hodnotia ako reziduálne rozpúšťadlá triedy 3 v predpise Podávanie potravín a liečiv, ako je publikovaný vo Federálnom registri zv. 62, číslo 85, str. 24301-24309 (máj 1997).For example, the factors to consider when selecting a solvent are the ease with which the active agent dissolves in the solvent and the absence of adverse effects of the solvent on the active agent to be delivered. Aqueous solvents can be used to prepare matrices formed from water-soluble polymers. Organic solvents are typically used to dissolve hydrophobic and some hydrophilic polymers. Preferred organic solvents are volatile, or have a relatively low boiling point, or can be removed in vacuo, and those acceptable for administration to humans in trace amounts, such as methylene chloride. Other solvents such as ethyl acetate, ethanol, methanol, dimethylformamide (DMF), acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), acetic acid, dimethylsulfoxide (DMSO) and chloroform, and combinations thereof, may also be used. Preferred solvents are those considered to be class 3 residual solvents in the Food and Drug Administration, as published in Federal Register Vol. 62, no. 85, p. 24301-24309 (May 1997).

Rozpúšťadlami pre liečivá, ktoré sa podávajú parenterálne alebo ako roztok alebo suspenzia, budú typickejšie destilovaná voda, pufrovaný fyziologický roztok, laktátovaný Ringerov alebo nejaký iný farmaceutický prijateľný nosič.Solvents for drugs that are administered parenterally or as a solution or suspension will more typically be distilled water, buffered saline, lactated Ringer's or some other pharmaceutically acceptable carrier.

Mnoho ďalších typov formulácií, vrátane polymérov a iných materiálov, ako je minerálny olej alebo petrolátum, sa môže použiť na vytváranie povlakov, mastí, hojivých mastí, želé alebo dokonca transdermálnych náplastí, najmä na aplikáciu do kože, povrchy slizníc (vaginálna, rektálna, nosová, pľúcna), alebo tam, kde je žiaduce kontrolované uvoľňovanie.Many other types of formulations, including polymers and other materials such as mineral oil or petrolatum, can be used to form coatings, ointments, healing ointments, jellies or even transdermal patches, especially for application to the skin, mucosal surfaces (vaginal, rectal, nasal) , pulmonary), or where controlled release is desired.

Iné zložky zahrnujú modifikátory pH, činidlá, modifikujúce viskozitu, látky, zvyšujúce rozpustnosť, antioxidanty a farbivá.Other ingredients include pH modifiers, viscosity modifying agents, solubility enhancers, antioxidants, and colorants.

B. Živiny, potravinové doplnky a potravinárske výrobkyB. Nutrients, food supplements and food products

Živiny a potravinárske výrobky, ktoré sa môžu formulovať, zahrnujú vitamíny, rastlinné liečivá, koreniny, farbivá, antioxidanty a iné konzervačné látky, a materiály, ktoré upravujú zhlukovanie, zlepšujú skladovanie, zlepšujú chute, alebo riešia problémy spracovania. Živinami môžu byť vitamínové formulácie, hnojivá alebo stimulátory rastu pre rastliny alebo tkanivovú kultúru, alebo médiá pre bunkovú kultúru alebo bakteriálnu fermentáciu.Nutrients and food products that can be formulated include vitamins, herbal remedies, spices, colorants, antioxidants and other preservatives, and materials that regulate aggregation, improve storage, improve flavors, or solve processing problems. The nutrients may be vitamin formulations, fertilizers or growth promoters for plants or tissue culture, or cell culture media or bacterial fermentation.

-13Nosiče a vehikulá zahrnujú mnohé z tých látok, ktoré sú užitočné vo farmaceutických prípravkoch, ako aj škroby, cukry, ako je laktóza, a zmäkčovadlá, ako aj stabilizátory, antioxidanty a činidlá, ktoré upravujú pH.Carriers and vehicles include many of those substances useful in pharmaceutical preparations, as well as starches, sugars such as lactose, and plasticizers, as well as stabilizers, antioxidants, and pH adjusting agents.

II

C. Zdravotnícke výrobky, kozmetické prostriedky a parfumyC. Medical products, cosmetics and perfumes

Zdravotnícke výrobky zahrnujú položky, ako sú dezodoranty, čistiace prostriedky, kozmetické prostriedky, výrobky pre ženy, kozmetické vody, šampóny a prostriedky na ošetrovanie vlasov.Medical products include items such as deodorants, cleansers, cosmetics, women's products, cosmetic lotions, shampoos and hair care products.

Reprezentatívne zložky dezodorantov zahrnujú vysušovadlá, ako je alumínium zirkónium, a nosiče, ako je hydrogenuhličitan sodný, škroby, a polysacharidy, ako je kukuričný škrob, mastivá, ako je cyklometikon, vonné látky, propylénkarbonát, silika a kvartérne komplexy. Čistiace prostriedky zahrnujú materiály, ako je alkohol, voda, glycerín, mentol, boritan sodný, farbivá, ako je d&c violeť č. 2 alebo 33 a d&c č. 6. Výrobky na ošetrovanie vlasov zahrnujú materiály, ako sú rastlinné extrakty, povrchovoaktívne látky, ako je cetyldimetikón, polyglyceryl-4-izostearan, dehydrogenizovaný ricínový olej, cetearylmetikón, a antioxidanty, prostriedky na ochranu pred slnkom, ako je propylparabén. Šampóny môžu zahrnovať materiály, ako je alkohol, povrchovoaktívne látky, ako je cyklopentasiloxán a dimetikón, proteíny, ako je hydrolyzovaný kolagén, vonné látky, a chelatačné činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA).Representative deodorant components include desiccants such as aluminum zirconium, and carriers such as sodium bicarbonate, starches, and polysaccharides such as corn starch, lubricants such as cyclomethicone, fragrances, propylene carbonate, silica and quaternary complexes. Detergents include materials such as alcohol, water, glycerin, menthol, sodium borate, colorants such as d & 2 or 33 and d & c no. 6. Hair care products include materials such as plant extracts, surfactants such as cetyldimethicone, polyglyceryl-4-isostearate, dehydrogenated castor oil, cetearylmeticone, and antioxidants, sunscreens such as propylparaben. Shampoos may include materials such as alcohol, surfactants such as cyclopentasiloxane and dimethicone, proteins such as hydrolyzed collagen, fragrances, and chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA).

Kozmetické prostriedky a parfumy sú obyčajne zložité zmesi, ktoré môžu byť tak jednoduché ako zmesi prelivov alebo voňaviek, ale bežnejšie zahrnujú viaceré zložky, ktoré ovplyvňujú kožu, ako sú hydroxykyseliny, absorpciu, prevenciu zmnoženia baktérií, a stabilitu „aktívnych“ zložiek, ako sú antioxidanty, ako aj farbivá alebo pigmenty a zložky, meniace viskozitu alebo reologické vlastnosti (vrátane zlúčenín, ktoré zamedzujú zhlukovaniu, zvyšujú tekutosť alebo tok tekutiny).Cosmetics and perfumes are usually complex compositions that may be as simple as mixtures of weirs or perfumes, but more commonly include several ingredients that affect the skin, such as hydroxy acids, absorption, prevention of bacterial growth, and stability of "active" ingredients, such as antioxidants as well as dyes or pigments and components that change viscosity or rheological properties (including compounds that prevent agglomeration, increase flowability or fluid flow).

Mnohé z tých istých zložiek, ktoré sú prítomné vo farmaceutických prípravkoch, môžu byť zahrnuté v kozmetických prostriedkoch alebo parfumoch ako nosiče.Many of the same ingredients that are present in pharmaceutical compositions can be included in cosmetics or perfumes as carriers.

D. Spotrebné a priemyselné výrobkyD. Consumer and industrial products

Priemyselné výrobky pokrývajú širokú škálu materiálov od čistiacich výrobkovIndustrial products cover a wide range of materials from cleaning products

-14pre domácnosť, ako sú saponáty na umývanie riadu, a čistiacich prostriedkov na oleje a iné mastivá pre automobily a iné stroje, po činidlá na výrobu a čistenie kremíkových čipov na použitie v počítačoch, a povlaky pre počítačové monitory a pre automobilové predné okná na zamedzenie oslnenia, laky, farbivá, adhezíva a mastivá, a materiály, používané v stavebnom priemysle, ako sú betóny a napučiavacie činidlá, atď. Špeciálne aplikácie sú v tých priemyselných odvetviach, ktoré sa zaoberajú výrobou a/alebo spracovaním zariadení, optických prístrojov, elektronických prístrojov, spotrebičov, počítačov a príslušného hardvéru, ako aj materiálov, používaných pri ich prevádzke. Ďalšie aplikácie zahrnujú batérie, zápalky (t. j. horľaviny) a svetlo emitujúce chemoluminiscenčné materiály, ako aj ktorékoľvek z množstva aplikácií vláken. Iné aplikácie zahrnujú katalyzátory a enzýmy, používané v priemyselnej výrobe. Tiež sa môžu formulovať nové keramické a polymérne materiály.-14 for household use, such as dishwashing detergents, and oil and other grease cleaners for automobiles and other machinery, silicon chip production and cleaning agents for use in computers, and coatings for computer monitors and for automotive windshields to prevent glare, lacquers, dyes, adhesives and lubricants, and materials used in the construction industry, such as concrete and blowing agents, etc. Special applications are in those industries that manufacture and / or process equipment, optical instruments, electronic devices, appliances, computers and related hardware, as well as materials used in their operation. Other applications include batteries, matches (i.e., combustibles) and light-emitting chemoluminescent materials, as well as any of a variety of fiber applications. Other applications include catalysts and enzymes used in industrial production. New ceramic and polymeric materials can also be formulated.

E. Vojenské aplikácieE. Military applications

Vojenské aplikácie zahrnujú materiály na biologickú vojnu (biologické a nervové plyny), obranu proti biologickej vojne, povlaky, ktoré chránia proti alebo zvyšujú viditeľnosť (ako sú povlaky na sklá na nočné videnie alebo ďalekohľady na zbraniach), a zbrane (ako sú zlepšené formulácie pre strelivo, vrátane horľavín, streliva a výbušnín).Military applications include biological warfare materials (biological and nerve gases), defense against biological warfare, coatings that protect against or enhance visibility (such as night vision glass coatings or binoculars on weapons), and weapons (such as improved formulations for ammunition, including combustibles, ammunition and explosives).

F. Podmienky balenia a spracovaniaF. Packaging and processing conditions

Hoci tu boli opísané najmä s ohľadom na formulácie, ktoré obsahujú jednu alebo viac aktívnych zložiek, vysokovýkonné formulačné metódy a skríningové testy sa môžu tiež použiť na porovnanie účinnosti rôznych podmienok formulovania, napríklad účinkov rôznych rozpúšťadiel, pH, obsahu vody, vehikúl a prostriedkov na formulovanie, používaných na prípravu alebo skladovanie formulácie. Testy sa tiež môžu použiť na porovnávanie balení. Je veľmi dobre známe, že tieto faktory môžu byť kritické pre užitočnosť a hospodárnosť liekovej formulácie, ale tieto faktory sa zvyčajne nehodnotia, alebo sa hodnotia s použitím spôsobov náhodného vzorkovania a nie systematického, rýchleho porovnania, ktoré umožňuje určiť optimálny výrobný postup, balenie alebo skladovacie podmienky. Premenné priAlthough specifically described herein with respect to formulations containing one or more active ingredients, high throughput formulation methods and screening tests can also be used to compare the effectiveness of various formulation conditions, for example, effects of various solvents, pH, water content, vehicles and formulation formulations. used to prepare or store the formulation. Tests can also be used to compare packages. It is well known that these factors may be critical to the usefulness and economy of a drug formulation, but these factors are not usually evaluated, or are evaluated using random sampling methods rather than systematic, rapid comparisons that allow the optimal manufacturing process, packaging or storage to be determined. conditions. Variables at

- 15balení zahrnujú priepustnosť pre vodu, obsah vody, prenos svetla, priepustnosť pre kyslík alebo priepustnosť pre rozpúšťadlo. Príklady premenných v pracovných podmienkach zahrnujú výber procesu formulovania (sušenie vymrazovaním, dialýza, rýchlosť miešania liečiva alebo nosiča v rozpúšťadle, voľba pH alebo koncentrácie solí, atď). Príklady premenných pri skladovaní zahrnujú včlenenié stabilizátorov, ako sú antioxidanty, materiály, ktoré vylučujú svetlo z dosahu zložiek formulácie, povlaky na vnútorných stenách nádob, ktoré zabraňujú adhézii alebo difúzii, a pridanie vysušujúcich látok.Packages include water permeability, water content, light transmission, oxygen permeability or solvent permeability. Examples of variables under operating conditions include selection of the formulation process (freeze-drying, dialysis, mixing rate of drug or carrier in solvent, choice of pH or salt concentration, etc.). Examples of storage variables include incorporated stabilizers such as antioxidants, materials that exclude light from the reach of the formulation ingredients, coatings on the inner walls of containers that prevent adhesion or diffusion, and the addition of desiccants.

II. Skríning viacerých premennýchII. Multiple variable screening

A. Návrh systémuA. System design

Ak predpokladáme tristo látok, dokonca bez zmien v koncentráciách a bez zmien vo fyzikálnych parametroch, počet možných kombinácií je enormný: pre dve zložky je to 44 850 možných kombinácií, pre tri zložky je to 4 455 100 kombinácií a pre štyri zložky je 330 791 175 možných kombinácií. Zložitosť sa zvýši, keď sa vezme do úvahy a bude meniť relatívne zastúpenie každej zložky. Je overené, že kombinácie dvoch alebo viacerých zlúčenín môžu byť veľmi prospešné. Napríklad kombinácia cyklosporinu A a vitamínu E zdvojnásobuje krvné hladiny, zatiaľ čo orálny klírens znižuje na polovicu.Assuming three hundred substances, even without changes in concentration and without changes in physical parameters, the number of possible combinations is enormous: for the two components it is 44 850 possible combinations, for the three components it is 4,455,100 combinations and for the four components it is 330,791,175 possible combinations. Complexity will be increased taking into account and changing the relative proportions of each component. It is established that combinations of two or more compounds can be very beneficial. For example, the combination of cyclosporin A and vitamin E doubles blood levels while halving oral clearance.

Ako sme tu opísali, cieľom nie je určovať aktivitu známych zlúčenín, ale vytvoriť kombinácie (t. j. formulácie), ktoré optimalizujú požadované charakteristiky formulácie, ako je bioaktivita liečiva pri podmienkach, za ktorých sa podáva. Toto je normálne zdĺhavý postup, kde sa každá premenná hodnotí osobitne, vo viacerých bodoch v určitom rozsahu podmienok alebo kombinácií. Ako opíšeme podrobnejšie ďalej, tento postup zahrnuje:As described herein, the aim is not to determine the activity of known compounds, but to create combinations (i.e., formulations) that optimize the desired characteristics of the formulation, such as the bioactivity of the drug under the conditions under which it is administered. This is normally a lengthy procedure where each variable is evaluated separately, at several points over a range of conditions or combinations. As described in more detail below, this procedure includes:

(1) výber formulácie alebo jej aktívnej zložky, (2) stanovenie, ktoré premenné (t. j. zložky a/alebo ich koncentrácie) sa môžu zmeniť, a potom (3) zostavenie mriežky, ktorá automaticky vytvorí veľmi veľký počet kombinácií, ktoré sa automaticky testujú pre jednu alebo viac premenných. Napríklad, ak formulácia obsahuje liečivo, ktoré sa vyznačuje zlým orálnym(1) selection of the formulation or its active ingredient, (2) determining which variables (ie ingredients and / or their concentrations) may change, and then (3) constructing a grid that automatically creates a very large number of combinations that are automatically tested for one or more variables. For example, if the formulation contains a drug that is characterized by poor oral

- 16prijímaním, súčasne sa pripravia a testujú rozpustnosť liečiva v určitom rozsahu koncentrácií soli; pH; nosiče; a koncentrácie liečiva. Kľúčovým bodom tohto postupu je použitie technológií, ktoré môžu vytvoriť mnoho kombinácií v rovnakom čase, potom automaticky priviesť každú kombináciu do systému na testovanie, ktoréBy receiving, simultaneously preparing and testing the solubility of the drug over a range of salt concentrations; pH; carriers; and drug concentrations. The key point of this procedure is to use technologies that can create many combinations at the same time, then automatically bring each combination into a testing system that

I kombinácie majú najžiaducejšie vlastností, napríklad stabilitu aktivity s časom počas skladovania, stabilitu počas spracovania (výroby, balenia alebo počas aplikácie, a pri fyziologických podmienkach; rozpustnosť; orálnu absorpciu (alebo čo je práve aktuálne); alebo funkciu (metabolizmus, biologický polčas, charakteristiky uvoľňovania - hladiny v krvi)). Mechanické vlastnosti liečiva a potravinových formulácií sa skrínujú na zahrnutie chuti, veľkosti, tvaru, textúry, vône, farby a povlakov (ako sú enterické povlaky). Vlastnosti pre nemedicínske aplikácie, ako sú výrobky pre domácnosť a priemysel, zahrnujú povlaky, ktoré sú odolné voči nečistotám, majú zvýšené povrchovoaktívne vlastnosti alebo lepšiu stabilitu.Combinations also have the most desirable properties, such as stability of activity with time during storage, stability during processing (manufacture, packaging or application, and under physiological conditions; solubility; oral absorption (or current), or function (metabolism, half-life, release characteristics - blood levels)). The mechanical properties of the drug and food formulations are screened to include taste, size, shape, texture, fragrance, color and coatings (such as enteric coatings). Properties for non-medical applications, such as household and industrial products, include coatings that are resistant to dirt, have enhanced surface-active properties, or have improved stability.

Vo výhodnom uskutočnení na vybranie optimálnych formulácií liečiva na orálne podanie systém testuje formulácie na základe fyzikálnych . parametrov, absorpcie a metabolizmu, vo všetkých prípadoch používajúc jednoduché, rýchle testovanie in vitro. V jednoduchom uskutočnení sa rôzne kombinácie najprv skrínujú na rozpustnosť meraním rýchlosti rozpúšťania. Tí kandidáti, ktorí vyzerajú sľubne, sa potom môžu testovať priamo na zvieratách, alebo skrínovať na iné fyzikálne alebo chemické vlastnosti, napríklad priepustnosť - prechod cez gastrointestinálny trakt do krvi alebo lymfatického systému alebo do špecializovaných tkanív, ako sú Peyerove náplaste - s použitím systému, ako je Ussingova komora. Metabolizmus zlúčenín sa môže tiež testovať. Zlúčeniny, ktoré sa majú skrínovať, zo začiatku zahrnujú obe zlúčeniny s nízkou rozpustnosťou a priepustnosťou.In a preferred embodiment, to select optimal drug formulations for oral administration, the system tests the formulations on a physical basis. parameters, absorption and metabolism, in all cases using simple, rapid in vitro testing. In a simple embodiment, the various combinations are first screened for solubility by measuring the dissolution rate. Those promising candidates can then be tested directly on animals or screened for other physical or chemical properties, such as permeability - passing through the gastrointestinal tract into the blood or lymphatic system or into specialized tissues such as the Peyer patch - using the system, like the Ussing Chamber. The metabolism of the compounds may also be tested. The compounds to be screened initially include both compounds of low solubility and permeability.

Fyzikálne parametre zahrnujú rozpustnosť, rozpúšťanie a mikroštruktúru, ako aj stabilitu v čase, voči teplu, ultrafialovému žiareniu, kyslíku, atď. Mikroštruktúry zahrnujú kryštalické alebo amorfné štruktúry alebo ich kombinácie, polymorfy, solváty, hydráty, izomorfné desolváty, sklá, tuhé roztoky a špecifické základné bunky, ako sú hexagonálne tesné usporiadania, iónové kryštály, vakancie alebo intersticiálne priestory, a mriežky. Kryštálové tvary môžu zahrnovať stĺpiky, ihličky, guľôčky, doštičky, kocky a ich kombinácie. Kryštalické formy aktívnych látok alebo formulácií sa dajú použiť na výrobu farmaceutík s vynikajúcimi farmaceutickýmiPhysical parameters include solubility, dissolution and microstructure, as well as stability over time, against heat, ultraviolet radiation, oxygen, etc. Microstructures include crystalline or amorphous structures or combinations thereof, polymorphs, solvates, hydrates, isomorphic desolvates, glasses, solid solutions and specific base cells such as hexagonal tight arrangements, ionic crystals, vacancies or interstitial spaces, and lattices. The crystal shapes may include pillars, needles, beads, platelets, cubes, and combinations thereof. Crystalline forms of the active ingredients or formulations can be used to produce pharmaceuticals with excellent pharmaceuticals

- 17vlastnosťami. Iné mikroštruktúry môžu zahrnovať alebo byť ovplyvnené včlenením enantiomérov alebo racemických foriem alebo zmesí aktívnych látok. Modifikácia mikroštruktúry sa môže použiť na modifikovanie prijímania, rozpustnosti, rozpúšťania, stability, vrátane životnosti pri skladovaní, biologickej dostupnosti, metabolizmu a výrobných vlastností formulácie, ako sú tlakové parametre, toku sypaného prášku (ako je mastenie a disperzia), priestorovej orientácie kryštálov v sypanom prášku a čistoty aktívnej látky. Zmeny v kryštalinite sa dajú dosiahnuť zmenou kryštalizácie, desolvatáciou, odparením rozpúšťadla, sušenia vymrazovaním, zahriatím, topením, mletím, precipitáciou, chladením kvenčovaním, konverziou kalu, sušením rozprašovaním, disperziou tuhých látok a granuláciou za mokra. Osobitné polymorfné typy kryštálových foriem liečiva so zlepšenými farmaceutickými vlastnosťami sa dajú získať chemickými zmenami (t. j. ko-rozpúšťadlá) alebo' fyzikálnymi zmenami (t. j. teplota).- 17property. Other microstructures may include or be affected by the incorporation of enantiomers or racemic forms or mixtures of active agents. Modification of the microstructure may be used to modify the uptake, solubility, dissolution, stability, including shelf life, bioavailability, metabolism and manufacturing properties of the formulation such as pressure parameters, bulk powder flow (such as ointment and dispersion), spatial orientation of crystals in bulk powder and purity of the active substance. Changes in crystallinity can be achieved by altering crystallization, desolvation, solvent evaporation, freeze drying, heating, melting, grinding, precipitation, slurry cooling, slurry conversion, spray drying, solid dispersion and wet granulation. Specific polymorphic types of crystal drug forms with improved pharmaceutical properties can be obtained by chemical changes (i.e., co-solvents) or by physical changes (i.e., temperature).

Rovnaké úvahy sa tiež dajú aplikovať na niektoré nefarmaceutické materiály, ako sú kremíkové vrstvy a fotografia.The same considerations can also be applied to some non-pharmaceutical materials such as silicon layers and photography.

Rozpustnosť sa môže merať s použitím štandardných technológií, ako je optická hustota alebo kolorimetria. Absorpcia sa môže merať s použitím in vitro skúšky, ako je Ussingova komôrka, obsahujúca HT Caco-2/MS skonštruované bunky (Lennernas, H.,,J. Pharm. Sci. 87(4), 403-410, apríl 1998). V tomto kontexte sa priepustnosť vo všeobecnosti týka priepustnosti črevnej steny s ohľadom na liečivo, t. j. koľko liečiva prejde cez stenu. Metabolizmus sa dá merať s použitím tráviacich enzýmov a bunkových línií, ako sú bunkové línie hepatómu, ktoré indikujú účinok pečene na metabolizmus liečiva. Typy kryštalinity sa dajú určiť s použitím štandardných metód, ako je spektroskopia v tuhom stave, vrátane infračervenej, Ramanovej, NMR, vo formáte mikropoľa, alebo kryštalografie, rôntgenovej, neutrónovej difrakcie, prášková rôntgenovej difrakcie, svetelnej mikroskopie, elektrónovej mikroskopie, diferenciálnej skenovacej kalorimetrie, termogravimetrickej analýzy a ich kombinácií.Solubility can be measured using standard technologies such as optical density or colorimetry. Absorption can be measured using an in vitro assay such as a Ussing chamber containing HT Caco-2 / MS engineered cells (Lennernas, H., J. Pharm. Sci. 87 (4), 403-410, April 1998). In this context, permeability generally refers to the permeability of the intestinal wall with respect to the drug, i. j. how much drug passes through the wall. Metabolism can be measured using digestive enzymes and cell lines, such as hepatoma cell lines, that indicate the effect of the liver on drug metabolism. Crystallinity types can be determined using standard methods such as solid state spectroscopy, including infrared, Raman, NMR, microfield format, or crystallography, X-ray, neutron diffraction, powder X-ray diffraction, light microscopy, electron microscopy, differential scanning calorimetry, thermogravimetric analysis and combinations thereof.

V ďalšom výhodnom uskutočnení na voľbu optimálnych formulácií na orálne podanie sa miešajú vysokovýkonné („HT“) dávky, distribuujú sa a lyofilizujú, uvedú sa do rôznych foriem (prášok verzus emulzia) a potom sa testujú.In another preferred embodiment, to select optimal formulations for oral administration, high throughput ("HT") doses are mixed, distributed and lyophilized, brought into various forms (powder versus emulsion) and then tested.

-18In vitro skríning, ako je uvedené vyššie, zahrnuje testovanie ľubovoľného počtu fyziologických alebo biologických aktivít, či už známych alebo rozpoznaných neskôr. Vo výhodnom spôsobe sa každé liečivo podrobí sérii in vitro skríningových testov na rozličné aktivity, ako je antibakteriálna aktivita, antivírusová aktivita, fungicídna aktivita, antiparazitická aktivita, cytoterapeutická aktivita, hlavne proti jednému alebo viacerým typom rakoviny alebo nádorových buniek, zmena metabolickej funkcie eukaryotických buniek, viazanie na špecifické receptory, modulácia zápalu a/alebo imunomodulácia, modulácia angiogenézy, anticholinergická aktivita, a modulácia hladín alebo aktivít enzýmov. Fyzikálne a chemické vlastnosti, ktoré by sa mali skrínovať, zahrnujú stabilitu v priebehu spracovania, výroby, balenia, distribúcie a podávania, najmä takých molekúl, ako sú proteíny. Testovanie metabolických funkcií zahrnuje metabolizmus cukrov, prijímanie cholesterolu, metabolizmus lipidov a reguláciu tlaku krvi, metabolizmus aminokyselín, metabolizmus nukleozidov/nukleotidov, tvorbu amyloidu a reguláciu dopamínu.In vitro screening as described above involves testing any number of physiological or biological activities, whether known or recognized later. In a preferred method, each drug is subjected to a series of in vitro screening assays for various activities such as antibacterial activity, antiviral activity, fungicidal activity, antiparasitic activity, cytotherapeutic activity, especially against one or more types of cancer or tumor cells, alteration of eukaryotic cell metabolic function, binding to specific receptors, modulation of inflammation and / or immunomodulation, modulation of angiogenesis, anticholinergic activity, and modulation of enzyme levels or activities. The physical and chemical properties to be screened include stability during processing, manufacturing, packaging, distribution and administration, especially of molecules such as proteins. Testing of metabolic functions includes carbohydrate metabolism, cholesterol uptake, lipid metabolism and blood pressure control, amino acid metabolism, nucleoside / nucleotide metabolism, amyloid formation, and dopamine control.

Tieto skríningové testy zahrnujú akékoľvek testy, ktoré sú v súčasnosti známe, a tie, ktoré sa vyvinú neskôr. Typicky bude začiatočným skríningovým testom in vitro skúška, ktorá sa v tejto oblasti rutinne používa. Výhodné skúšky budú poskytovať vysoko spoľahlivé a reprodukovateľné výsledky, dajú sa vykonať rýchlo a budú dávať výsledky, ktoré budú mať predpovednú hodnotu pre in vivo výsledky. Sú známe mnohé in vitro skríningové testy pre liekové formulácie. Po najmenej jednom začiatočnom in vitro skríningu sa formulácie, u ktorých sa zistilo, že majú jednu alebo viacero optimálnych charakteristík, môžu podrobiť testovaniu v jednom alebo viacerých zvieracích alebo tkanivových modeloch a napokon u ľudí. Bezpečnosť sa bude vyhodnocovať meraniami LD50 a ďalšími vyhodnocovacími toxikologickými spôsobmi (testy funkčnosti pečene, hematokrit, atď.). Účinnosť sa bude vyhodnocovať na špecifických zvieracích modeloch pre ten typ problému, pre ktorý sa hľadá liečba.These screening assays include any assays that are currently known and those that will develop later. Typically, the initial in vitro screening test will be an assay routinely used in this field. Preferred assays will provide highly reliable and reproducible results, can be performed quickly, and will give results that are predictive of in vivo results. Many in vitro screening assays for drug formulations are known. After at least one initial in vitro screening, formulations that have been found to have one or more optimal characteristics can be tested in one or more animal or tissue models and ultimately in humans. Safety will be evaluated by LD50 measurements and other toxicological evaluation methods (liver function tests, hematocrit, etc.). Efficacy will be evaluated in specific animal models for the type of problem for which treatment is sought.

Dobre známe sú skríningové techniky pre špecifické aplikácie v domácnosti a v priemysle. Napríklad pre povrchy koberca, odolné proti škvrnám, sa aplikuje vodný roztok červeného farbiva a meria sa absorbancia výsledného zafarbenia. Pre prostriedky na umývanie riadu sa môže merať množstvo mastnoty, ktorúScreening techniques for specific applications in the home and industry are well known. For example, for stain-resistant carpet surfaces, an aqueous red dye solution is applied and the absorbance of the resulting color is measured. For dishwashing detergents, the amount of grease that can be measured can be measured

-19emulzifikovalo povrchovoaktívne činidlo. Pre povlaky sa môže merať adhézia a odolnosť voči poškrabaniu.-19emulsifies the surfactant. Adhesion and scratch resistance can be measured for coatings.

B. Mikropoľové a nanotechnologické systémyB. Micropole and nanotechnology systems

Na skrínovanie rôznych kombinácií liečiv sa môže použiť akýkoľvek automatizovateľný systém na testovanie. Základné požiadavky na systém sú také, že musí mať vstupné prostriedky, ktoré zabezpečia menenie aspoň jedného faktora (zložky(iek) a/alebo koncentrácie zložky(iek)), výhodnejšie dvoch alebo viacerých faktorov, do, testovacích misiek alebo oddelených miest, ktoré umožnia automatizovaný skríning každej jednotlivej formulácie na jedno alebo viaceré kritériá výberu.Any automated testing system can be used to screen various drug combinations. The essential requirements of the system shall be that it must have input means to ensure that at least one factor (component (s) and / or concentration of component (s)), preferably two or more factors, is changed into test plates or separate sites to allow automated screening of each individual formulation for one or more selection criteria.

Obr. 1 je bloková schéma spôsobu, ktorý začína výberom zdrojov materiálu, t^ j. jednej alebo viacerých zložiek v jednej alebo viacerých koncentráciách; zložky sa miešajú alebo sa ukladajú do vzorkovacích misiek alebo na oddelené miesta, aby sa vytvorilo materiálové pole, testujú sa na jeden alebo viac parametrov, potom sa zozbierajú hodnoty pre následnú analýzu. Napríklad zložka liečiva a jej varianty (ktorými môže byť liečivo v rôznych množstvách, s rôznymi pH, rôzne chemické formy, ako sú soli alebo zásady, rôzne vehikulá, atď.) sa distribuujú v kvapalnej, plynnej alebo suchej fáze alebo v ich kombináciách do jednotlivých testovacích misiek alebo oddelených miest v poli. Rôzne kombinácie sa môžu skrínovať v poli a/alebo ďalej spracovať, napríklad lyofilizáciou v lyofilizátore, mletím v mlyne na vytvorenie prášku, alebo emulzifikáciou s použitím ultrazvuku na zmes rozpúšťadiel, potom skrínovať v ďalšom testovacom systéme.Fig. 1 is a flow chart of a method that begins with the selection of material sources, i. one or more components in one or more concentrations; the components are mixed or stored in sample dishes or separate sites to create a material field, tested for one or more parameters, then values are collected for subsequent analysis. For example, the drug component and its variants (which may be the drug in different amounts, with different pH, different chemical forms such as salts or bases, different vehicles, etc.) are distributed in liquid, gaseous or dry phases or in combinations thereof test plates or separate spots in the field. The various combinations may be screened in the field and / or further processed, for example, by lyophilization in a lyophilizer, milling in a powder mill, or emulsification using ultrasound to a solvent mixture, then screened in another test system.

Obr. 2A a 2B sú podrobnejšie schémy spôsobu formulovania a testovania polí jedinečných formulácií. Obr. 2A zobrazuje systém, v ktorom sa zdroj liečiva 10 a vehikulá 12 dodávajú v tuhej forme, ktorá sa uloží do misiek v 96-miskovej filtračnej platni 14 pod kontrolou formulačného softvéru 16. Suché formulácie sa rekonštituujú jedným alebo viacerými rozpúšťadlami s použitím automatizovaného kvapalinového pipetovacieho systému 18, čo poskytne pole 20 rekonštituovaných formulácií. Tieto sa rozdelia 22 na kvapaliny a tuhé látky (napríklad centrifugáciou filtrátu z misiek cez filter do zberných nádobiek, ako sa opisuje v nasledovných príkladoch), potom sa kvapaliny alebo tuhé látky vhodným spôsobom vložia doFig. 2A and 2B are more detailed diagrams of a method of formulating and testing fields of unique formulations. Fig. 2A illustrates a system in which the drug source 10 and vehicles 12 are supplied in solid form, which are placed in dishes in a 96-well filter plate 14 under the control of the formulation software 16. Dry formulations are reconstituted with one or more solvents using an automated liquid pipetting system. 18 to provide an array of 20 reconstituted formulations. These are separated into liquids and solids (for example, by centrifuging the filtrate from the trays through the filter into collecting containers as described in the following examples), then the liquids or solids are appropriately introduced into

-20jedného alebo viacerých zariadení na analýzu, napríklad do zariadení na meranie rozpustnosti 24, ako je UV-VIS spektroskopia, HPLC alebo LC-MS zariadenia, zariadenia na meranie stability 26, ako je UV-VIS spektroskopia, HPLC alebo zariadenia kvapalinovej chromatografie-hmotnostnej spektroskopie (LC-MS), systémy na meranie absorpcie 28, ako je Caco-2 bunková línia alebo Ussingova komôrka, a systémy na meranie metabolizmu 30, ako je P-450, mikrozómy, lyzozómy (dostupné od spoločností, ako je In Vitro Technologies, 1450 South Rolling Road, Baltimore, MD 21227; tiež pozri Trouet A., Methods Enzymol. 3Ί, 323-329) a in vivo testy. Hodnoty 32 z rôznych testov sa potom zhromaždia a analyzujú.-20 one or more analysis devices, for example, for solubility measuring devices 24 such as UV-VIS spectroscopy, HPLC or LC-MS devices, stability measuring devices 26 such as UV-VIS spectroscopy, HPLC or liquid chromatography mass spectrometry devices spectroscopy (LC-MS), absorption measurement systems 28 such as the Caco-2 cell line or Ussing chamber, and metabolism measurement systems 30 such as P-450, microsomes, lysosomes (available from companies such as In Vitro Technologies 1450 South Rolling Road, Baltimore, MD 21227; see also Trouet A., Methods Enzymol. 3Ί, 323-329) and in vivo assays. The 32 values from the various assays are then collected and analyzed.

Obr. 2B ukazuje v podstate rovnaký postup, ale pre materiály (liečivo 10 a vehikulum(á) 12), dodávané v kvapalnej forme, ktorá sa dodáva s použitím automatizovaného kvapalinového pipetovacieho systému 34, aby sa vyrobilo formulačné pole 14. Rozpúšťadlo sa potom odstráni 36 s použitím techniky, ako je lyofilizácia. Vysušené formulácie 38 sa potom rekonštituujú 40 pridaním jedného alebo viacerých rozpúšťadiel s použitím automatizovaného kvapalinového pipetovacieho systému 42 a potom sa spracujú rovnakým spôsobom, ako je opísané s ohľadom na spôsob prípravy suchých formulácií.Fig. 2B shows essentially the same procedure, but for materials (drug 10 and vehicle (s) 12) supplied in a liquid form that is delivered using an automated liquid pipetting system 34 to produce a formulation field 14. The solvent is then removed for 36 seconds. using techniques such as lyophilization. The dried formulations 38 are then reconstituted 40 by the addition of one or more solvents using an automated liquid pipetting system 42 and then processed in the same manner as described with respect to the method for preparing dry formulations.

Pre analýzu sa formulácie môžu nasať peristaltickou pumpou cez jednotlivé optické skúmacie okienka do vzorkového ventilového potrubia. Z potrubia sa vzorka spracuje s použitím UV-VIS HPLC na stanovenie fyzikálnych parametrov a/alebo cez paralelný kanál Ussingových komôrok na stanovenie prijímania/orálnej absorbancie, potom sa zlikviduje do odpadu a/alebo sa vedie cez ďalšie potrubie na ďalšiu analýzu, napríklad pomocou HPLC. Ďalšie prostriedky na analýzu zahrnujú pH snímače, snímače iónovej sily, hmotnostné spektrometre, optické spektrometre, zariadenia na meranie zakalenia, kalorimetre, infračervené a ultrafialové spektrometre, polarimetre, počítače rádioaktivity, zariadenia na meranie vodivosti a rozpúšťacieho tepla.For analysis, the formulations may be aspirated by a peristaltic pump through individual optical window examinations into a sample valve line. From the pipeline, the sample is processed using UV-VIS HPLC to determine physical parameters and / or through the parallel channel of the Ussing chambers to determine uptake / oral absorbance, then discarded and / or passed through another pipeline for further analysis, for example by HPLC . Other means of analysis include pH sensors, ionic strength sensors, mass spectrometers, optical spectrometers, turbidity measuring devices, calorimeters, infrared and ultraviolet spectrometers, polarimeters, radioactivity counters, conductivity and dissolving heat measuring devices.

Viaceré spoločnosti vyvinuli mikropoľové systémy, ktoré sa dajú prispôsobiť na použitie v systéme, ktorý je tu opísaný, hoci všetky sa v súčasnosti používajú na skrínovanie s jediným účelom, a to určiť zlúčeniny s konkrétne definovanou aktivitou, na rozdiel od skrínovania zlúčenín so známou identitou, aby sa určiliSeveral companies have developed microarray systems that can be adapted for use in the system described herein, although all of them are currently used for single-purpose screening, namely to identify compounds with a specifically defined activity as opposed to screening compounds of known identity, to be determined

-21 optimálne formulácie. Najvýznamnejšou zmenou bude použitie vstupných prostriedkov, ktoré menia jednu alebo viac premenných v každej miske namiesto vkladania rôznych zlúčenín do každej misky. Príklady spoločností s mikropoľovými systémami zahrnujú Beckman Instruments, Fullerton, CA, MicroFab Technologies, Piano, TX, Robbins, Scientific, Sunnyvale, CA; Žymark, Hoplinton, MA, Packard Instruments, Meriden, CT, Tomtec, Hamden, CT a Cartesian Technologies, Irvine, CA. Tieto zariadenia testujú vzorky na základe viacerých rôznych systémov. Všetky zahrnujú tisíce mikroskopických kanálikov, ktoré usmernia vzorku do testovacích misiek, kde môže dôjsť k reakciám. Tieto zahrnujú reakcie s receptormi, imobilizovanými protilátkami alebo fluorescenčnými značkami, viazanými na povrchy misiek alebo imobilizovanými na nanoguľôčkach alebo mikročasticiach, ktoré sa môžu analyzovať in situ alebo načerpať do ďalších nádobiek na analýzu. Luminex Corp. FlowMetrix TM systémy nasávajú reagenty do 96-miskových ELISA platní a potom sa na testovanie použije fluorescencia a prietoková cytometria s latexovými mikroguľôčkami. Tieto systémy sú napojené na počítače na analýzu údajov s použitím príslušného softvéru a údajových súborov. Beckman Instruments systém môže dodávať nanolitrové vzorky 96 alebo 384-polí, a je zvlášť vhodný na hybridizačnú analýzu sekvencií nukleotidových molekúl. MiroFab Technologies systém dodáva vzorku s použitím atramentových tlačiarní, aby sa do misiek rozdelili samostatné vzorky. Aj iné systémy sa môžu podľa potreby prispôsobiť na použitie podľa tohto vynálezu.-21 optimal formulations. The most significant change will be the use of input means that change one or more variables in each dish instead of introducing different compounds into each dish. Examples of companies with microarray systems include Beckman Instruments, Fullerton, CA, MicroFab Technologies, Piano, TX, Robbins, Scientific, Sunnyvale, CA; Žymark, Hoplinton, MA, Packard Instruments, Meriden, CT, Tomtec, Hamden, CT and Cartesian Technologies, Irvine, CA. These devices test samples based on several different systems. They all include thousands of microscopic channels that direct the sample to the test dishes where reactions may occur. These include reactions with receptors, immobilized antibodies or fluorescent labels, bound to dish surfaces, or immobilized on nanospheres or microparticles, which can be analyzed in situ or pumped into additional containers for analysis. Luminex Corp. FlowMetrix TM systems aspirate reagents into 96-well ELISA plates and then use fluorescence and flow cytometry with latex microspheres for testing. These systems are connected to computers for data analysis using appropriate software and data files. The Beckman Instruments system can deliver 96 or 384-field nanoliter samples, and is particularly suitable for hybridization analysis of nucleotide molecule sequences. The MiroFab Technologies system delivers samples using inkjet printers to distribute separate samples into trays. Other systems may also be adapted for use in accordance with the present invention.

V zásade existujú dva typy informačných systémov, ktoré sa môžu použiť s týmito systémami s vyššie opísanými spôsobmi, ako je znázornené na obr. 2a a 2b v bodoch, ktoré sa týkajú automatizovaného dávkovacieho systému pre tuhé látky alebo kvapaliny a výstupu dát. Jeden je systém automatického a kontrolného softvéru, ktorý umožňuje uskutočniť integrovaný súbor manipulácií a sledovať priebeh procesu, vrátane vedenia a sledovania vzorky cez systém s vysokou kapacitou. Druhý je vedecká derivatizácia, ktorá zozbiera a uloží dáta, aby sa umožnil ďalší vývoj a návrh formulácií, zahrnujúci zistenie zložitých interakcií medzi aktívnymi zložkami a vehikulami, a určenie hlavných formulácií. Údaje sa potom môžu spracovať tak, aby sa optimalizovala schopnosť vedeckého personálu viesťIn principle, there are two types of information systems that can be used with these systems with the methods described above, as shown in FIG. 2a and 2b at points relating to the automated solid or liquid dispensing system and data output. One is an automated and control software system that allows you to perform an integrated set of manipulations and track process progress, including sample routing and tracking through a high capacity system. The second is scientific derivatization, which collects and stores data to allow further development and design of formulations, including the detection of complex interactions between the active ingredients and the vehicles, and determination of the main formulations. The data can then be processed to optimize the ability of the scientific staff to lead

-22ďalšie experimenty, aby sa optimalizovali formulácie a vyvinuli sa budúce modely nových formulácií ďalších aktívnych zložiek.-22 additional experiments to optimize formulations and develop future models of new formulations of additional active ingredients.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Obr. 1 je schéma spôsobu optimalizovania formulácií.Fig. 1 is a diagram of a method for optimizing formulations.

Obr. 2a a 2b sú podrobnejšie schémy spôsobu formulovania a analýzy viacerých vzoriek na parametre, ako je rozpustnosť (UV-Vis HPLC) a orálnu absorbanciu, pričom obr. 2a je schéma spôsobu, kde sa tuhé látky uložia do poľa, potom sa rekonštituujú a skrínujú; a obr. 2b je schéma spôsobu, kde sa kvapaliny uložia do poľa, vysušia, rekonštituujú a potom sa separujú na kvapaliny a tuhé látky a skrínujú.Fig. 2a and 2b are more detailed diagrams of a method of formulating and analyzing multiple samples for parameters such as solubility (UV-Vis HPLC) and oral absorbance, wherein FIG. 2a is a diagram of a method where solids are stored in an array, then reconstituted and screened; and FIG. 2b is a process diagram where liquids are stored in a field, dried, reconstituted and then separated into liquids and solids and screened.

Obr. 3a je graf rozpustnosti (absorbancia) 3500 osobitných formulácií, obsahujúcich antibiotiká a fungicídy s rôznymi vehikulami, vo vode. Obr. 3b je graf údajov z obr. 3a, zakreslených tak, aby znázorňoval štandardné odchýlky pre každú z osobitných formulácií.Fig. 3a is a graph of water solubility (absorbance) of 3500 specific formulations containing antibiotics and fungicides with various vehicles. Fig. 3b is a graph of the data of FIG. 3a, plotted to show standard deviations for each of the separate formulations.

Obr. 4 je graf, porovnávajúci rozpustnosť (absorbanciu) komerčne dostupného liečiva s piatimi hlavnými formuláciami (TPI-1 až TPI-5).Fig. 4 is a graph comparing the solubility (absorbance) of a commercially available drug with five major formulations (TPI-1 to TPI-5).

Obr. 5 je graf pomeru rozpustnosti rôznych reformulácií jednej z hlavných formulácií, TPI-3, reformulovanej len s jedným alebo dvoma z troch vehikúl, znázornených v relatívnych pomeroch v priloženom „kruhu“.Fig. 5 is a graph of the solubility ratio of various reformulations of one of the main formulations, TPI-3, reformulated with only one or two of the three vehicles, shown in relative proportions in the enclosed "ring".

Obr. 6 je graf pomeru rozpustnosti rôznych reformulácií hlavnej formulácie, TPI-1, ktorý porovnáva účinok reformulovania formulácie s jedným alebo dvoma z troch vehikúl v hlavnej formulácii a demonštruje, že niektoré vehikulá v skutočnosti znižujú rozpustnosť.Fig. 6 is a graph of the solubility ratio of various reformulations of the main formulation, TPI-1, which compares the effect of reformulating the formulation with one or two of the three vehicles in the main formulation and demonstrates that some vehicles actually reduce solubility.

Obr. 7 je graf pomeru rozpustnosti rôznych reformulácií jednej hlavnej formulácie, TPI-2, ktorý znázorňuje účinok reformulovania formulácie s jedným alebo dvoma z troch vehikúl v hlavnej formulácii a demonštruje, že niektoré vehikulá majú synergický účinok na rozpustnosť.Fig. 7 is a graph of the solubility ratio of different reformulations of one main formulation, TPI-2, which shows the effect of reformulating the formulation with one or two of the three vehicles in the main formulation and demonstrating that some vehicles have a synergistic effect on solubility.

Obr. 8 je graf, ktorý porovnáva rýchlosti rozpúšťania a rovnovážne rozpustnosti pre TPI-2 a antibiotiká-fungicídy, ktorý ukazuje, že TPI-2 má vyššiuFig. 8 is a graph comparing dissolution rates and equilibrium solubility for TPI-2 and antibiotic-fungicides showing that TPI-2 has a higher

-23rýchlosť rozpúšťania, ako aj vyššiu rovnovážnu rozpustnosť v porovnaní s antibiotikami-fungicídmi.-23 dissolution rate as well as higher equilibrium solubility compared to antibiotic-fungicides.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Tento vynález ďalej objasníme s odkazom na nasledujúci neobmedzujúci príklad tu opísaného spôsobu pre vysokovýkonné formulovanie a skríning liekových formulácií so žiaducimi vlastnosťami.The invention will be further elucidated with reference to the following non-limiting example of the method described herein for high throughput formulation and screening of drug formulations with desirable properties.

Približne antibiotiká s molekulovou hmotnosťou (mw) 350 so zložitou derivatizovanou benzofurán-cyklohexánovou štruktúrou, ktorá sa osvedčila pri použití ako antibiotická a fungicídna zlúčenina, sa vybralo na reformulovanie, aby sa vytvorili rozpustnejšie prípravky. Táto zlúčenina je rozpustná v DMF, ale len slabo rozpustná v iných organických rozpúšťadlách, ako je etanol, metanol, acetón a kyselina octová. Malá rozpustnosť obmedzuje aplikácie tohto antibiotika-fungicídu v dôsledku nízkej biologickej dostupnosti.Approximately antibiotics with a molecular weight (mw) of 350 having a complex derivatized benzofuran-cyclohexane structure, which has proven useful as an antibiotic and fungicidal compound, were selected for reformulation to form more soluble formulations. This compound is soluble in DMF but only slightly soluble in other organic solvents such as ethanol, methanol, acetone and acetic acid. Low solubility limits the application of this antibiotic-fungicide due to low bioavailability.

Komerčne dostupný prípravok pozostáva z ultramikroveľkých kryštálov antibiotika-fungicídu, čiastočne rozpustených v nosiči, zahrnujúcom polyetylénglykol 8000, a čiastočne dispergovaných v iných inertných rozpúšťadlách (kukuričný škrob, laktóza, stearan horečnatý a laurylsíran sodný). Dávka 7,28 mg/kg (3,3 mg/lb) telesnej hmotnosti sa podáva denne deťom pod 22,65 kg (50 Ibs). Iná dávka pre dospelých 330 mg/deň je typickou dávkou na liečenie plesňových infekcií. Tento produkt sa predáva na orálne podávanie, ale stále má obmedzenú rozpustnosť, a teda biologickú dostupnosť.The commercially available formulation consists of ultra-micro-large antibiotic-fungicide crystals, partially dissolved in a carrier, including polyethylene glycol 8000, and partially dispersed in other inert solvents (corn starch, lactose, magnesium stearate and sodium lauryl sulphate). A dose of 7.28 mg / kg (3.3 mg / lb) body weight is administered daily to children below 22.65 kg (50 lbs). Another adult dose of 330 mg / day is a typical dose for the treatment of fungal infections. This product is marketed for oral administration but still has limited solubility and hence bioavailability.

Teraz sa vyvinuli formulácie, obsahujúce antibiotiká-fungicídy, ktoré veľmi zvyšujú rozpustnosť vo vode. Tieto obsahujú antibiotiká-fungicídy, dispergované s rôznymi kombináciami nasledujúcich GRAS (generally regarded as safe - vo všeobecnosti považované za bezpečné) vehikúl (všetky dostupné od SigmaAldrich Fine Chemicals alebo BASF): (1) arabská guma z akáciového stromu (rozvetvený polymér galaktózy, ramnózy, arabinózy a kyseliny glukurónovej, molekulová hmotnosť približne 25000), (2) befa-cyklodextrín (cykloheptaamylóza), (3) nátriumdodecylsulfát (SDS), (4) dokuzát (ó/s(2-etylhexylester kyseliny sulfobutándiovej alebo dioktylsulfosukcinát), (5) benzetóniumchlorid sodný, (6)Formulations containing antibiotic-fungicides have now been developed which greatly increase water solubility. These contain antibiotic-fungicides dispersed with various combinations of the following GRAS (generally considered as safe) vehicles (all available from SigmaAldrich Fine Chemicals or BASF): (1) acacia tree gum (branched polymer of galactose, rhamnose) , arabinose and glucuronic acid, molecular weight approximately 25000), (2) befa-cyclodextrin (cycloheptaamylose), (3) sodium dodecyl sulfate (SDS), (4) docosate (δ / s (2-ethylhexyl sulfobutanedioic acid ester or dioctylsulfosuccin) ) sodium benzethonium chloride, (6)

-24benzalkóniumchlorid (alkyldimetylbenzylamóniumchlorid), (7) cetrimid (dodecyltrimetylamóniumbromid, (8) kyselina olejová (kyselina c/s-9-oktadecénová), (9) dihydrát vínanu sodného, (10) polyetylénglykol 1000, (11) polyetylénglykol 10000, (12) polyvinylalkohol, (13) POLOXAMER® 237 (blokový kopolymér polyoxyalkylénoxidu), (14) polyoxyetylén 40 stearan, (15) polyoxyetylén 100 stearan, (16) TWEEN 80® (polyoxyetylénsorbitán), (17) BRIJ 35® (23 lauryléter) a (18) BRIJ 97® (10 oleyléter).-24benzalkonium chloride (alkyldimethylbenzylammonium chloride), (7) cetrimide (dodecyltrimethylammonium bromide), (8) oleic acid (cis-9-octadecenic acid), (9) sodium tartrate dihydrate, (10) polyethylene glycol 1000, (11) polyethylene glycol, (11) polyethylene glycol, ) polyvinyl alcohol, (13) POLOXAMER® 237 (polyoxyalkylene oxide block copolymer), (14) polyoxyethylene 40 stearate, (15) polyoxyethylene 100 stearate, (16) TWEEN 80® (polyoxyethylene sorbitan), (17) BRIJ 35® (23 lauryl ether) and (18) BRIJ 97 ® (10 oleyl ether).

Formulácie sa vyvinuli a analyzovali, ako sa demonštruje v nasledujúcich príkladoch.The formulations were developed and analyzed as demonstrated in the following examples.

Príklad 1Example 1

Príprava a identifikácia antibiotických-fungicídnych formulácií so zvýšenou rozpustnosťouPreparation and identification of antibiotic-fungicidal formulations with increased solubility

Experimentálny postupExperimental procedure

Príprava formulácií so zlepšenými rozpustnosťamiPreparation of formulations with improved solubilities

Vybralo sa 18 GRAS vehikúl (číslované 1 až 18, ako je uvedené vyššie). Tri z 18 vehikúl, z každého 20 mikrolitrov, sa pridalo do každej misky v mikropoli (Millipore 96-miskové filtračné platne, zahrnujúce polytetrafluóretylénové membrány s veľkosťou pórov jeden mikrometer na spodku každej misky) s použitím TECAN® kvapalinového manipulačného systému. Každé vehikulum sa pripravilo vo vode v 3 koncentráciách (0,015 mg/ml, 0,15 mg/ml a 1,5 mg/ml), umožňujúcich preskúmať účinky koncentrácie vehikula.18 GRAS vehicles (numbered 1 to 18 as above) were selected. Three of the 18 vehicles, each of 20 microliters, were added to each well in the microplate (Millipore 96-well filter plates, including 1 µm polytetrafluoroethylene membranes at the bottom of each well) using a TECAN ® liquid handling system. Each vehicle was prepared in water at 3 concentrations (0.015 mg / ml, 0.15 mg / ml, and 1.5 mg / ml), allowing the effects of vehicle concentration to be investigated.

Počet možných jednotlivých formulácií sa vypočíta ako:The number of possible individual formulations is calculated as:

18!18!

__________________ x 3³ __________________ x 3 ³

3! x (18-3)!3! x (18-3)!

Vytvorilo sa celkove 22 032 jednotlivých formulácií (celkove 66 069 vzoriek pre n=3) s 32 jednotlivými formuláciami na testovaciu platňu a 689 testovacích platní. Vzorky sa vytvorili s použitím programu MatLab. Potom sa ku každejA total of 22,032 individual formulations (66,069 samples for n = 3 in total) were produced with 32 individual formulations per test plate and 689 test plates. Samples were generated using MatLab. Then join each

-25formulácii v každej vzorkovej miske pridalo s použitím TECAN kvapalinového manipulačného systému 20 mikrolitrov antibiotika-fungicídu, rozpusteného v dioxáne (0,15 mg antibiotika-fungicídu/ml dioxánu).The formulation in each sample dish was added with 20 microliters of antibiotic-fungicide dissolved in dioxane (0.15 mg antibiotic-fungicide / ml dioxane) using a TECAN fluid handling system.

Skríning formuláciíFormulation screening

Všetky rozpúšťadlá sa odstránili lyofilizáciou. Do každej vysušenej formulácie v každej miske na filtračných platniach sa pridalo 200 mikrolitrov vody. Platne sa inkubovali 1 hodinu pri 37 °C, potom sa centrifugovali, aby sa oddelili akékoľvek nerozpustené tuhé látky. Filtrát z každej misky sa zozbieral do UV priehľadných 96miskových platní na merania na UV platňovom čítači pri 290 nm.All solvents were removed by lyophilization. 200 microliters of water was added to each dried formulation in each dish on the filter plates. Plates were incubated for 1 hour at 37 ° C, then centrifuged to separate any undissolved solids. The filtrate from each dish was collected in UV transparent 96-well plates for measurements on a UV plate reader at 290 nm.

Antibiotiká-fungicídy samotné bez akéhokoľvek vehikulá sa testovali na stanovenie základnej rozpustnosti.Antibiotics-fungicides alone without any vehicle were tested to determine baseline solubility.

VýsledkyThe results

Rozpustnosť filtrátov, meraná ako absorbancia pri 290 nm, je pre 3500 fednotlivých formulácií znázornená na obr. 3a. Antibiotiká-fungicídy samotné vykazujú základnú absorbanciu (rozpustnosť) 0,3. Väčšina formulácií vykazuje zlepšenú rozpustnosť v porovnaní s antibiotikami-fungicídami. Približne 1200 formulácií, znázornených na obr. 3a, vykazuje významne vyššie rozpustnosti než zvyšok formulácií.The solubility of the filtrates, measured as the absorbance at 290 nm, is shown in FIG. 3a. The antibiotic-fungicides themselves exhibit a basic absorbance (solubility) of 0.3. Most formulations exhibit improved solubility over antibiotic-fungicides. Approximately 1200 formulations shown in FIG. 3a, exhibits significantly higher solubilities than the rest of the formulations.

Formulácie, ktoré vykazovali 100% zvýšenie rozpustnosti v porovnaní s antibiotikami-fungicídami samotnými (merané absorbanciou), sa určili ako hlavné formulácie. Identifikovalo sa päť formulácií a označilo sa na obr. 3a rámčekom.Formulations that showed a 100% increase in solubility compared to antibiotic-fungicides alone (measured by absorbance) were identified as the main formulations. Five formulations were identified and indicated in FIG. 3a frame.

Obr. 3b udáva štandardnú odchýlku pre každú z 3500 jednotlivých formulácií (každá testovaná s n=3). Väčšina testovaných formulácií je reprodukovateľná so štandardnými odchýlkami menšími než 10 %.Fig. 3b gives the standard deviation for each of the 3500 individual formulations (each tested with n = 3). Most of the formulations tested are reproducible with standard deviations of less than 10%.

Tieto formulácie sa ďalej môžu optimalizovať s použitím rovnakej skríningovej techniky, ako je opísané vyššie, vytváraním dodatočných zmien v koncentrácii každej zložky vo formuláciách.These formulations can further be optimized using the same screening technique as described above by making additional changes in the concentration of each component in the formulations.

Príklad 2Example 2

Overenie hlavných formulácií vo väčšom meradleVerification of major formulations on a larger scale

-26Experimentálny postup-26Experimental procedure

Päť hlavných formulácií, určených zo skríningu, ako je uvedené vyššie, sa overilo v laboratórnom meradle 10000 x väčšom v porovnaní s mikropoľom v 96miskových platniach odvážením každej zložky a ich miešaním v tuhom stave v scintilačných skúmavkách. 30 mg antibiotika-fungicídu sa odvážilo v tuhom stave a pridalo sa ku každej formulácii. Každá formulácia sa formulovala trikrát.Five major formulations, determined from the screening as above, were verified on a laboratory scale 10,000 times greater than the micropoly in 96-well plates by weighing each ingredient and mixing them in solid state in scintillation tubes. 30 mg of antibiotic-fungicide were weighed in the solid state and added to each formulation. Each formulation was formulated three times.

Tieto sú:These are:

TPI-1: 300 mg PEG 1000, 30 mg befa-cyklodextrínu, 30 mg polyoxyetylén 40 stearanu,TPI-1: 300 mg PEG 1000, 30 mg befa-cyclodextrin, 30 mg polyoxyethylene 40 stearate,

TPI-2: 300 mg PEG 1000, 30 mg SDS, 3 mg polyoxyetylén 40 stearanu,TPI-2: 300 mg PEG 1000, 30 mg SDS, 3 mg polyoxyethylene 40 stearate,

TPI-3: 300 mg PEG 1000, 30 mg polyoxyetylén 40 stearanu, 3 mg arabskej gumy, TPI-4: 300 mg PEG 1000, 30 mg arabskej gumy, 30 mg cetrimidu,TPI-3: 300 mg PEG 1000, 30 mg polyoxyethylene 40 stearate, 3 mg arabic gum, TPI-4: 300 mg PEG 1000, 30 mg arabic gum, 30 mg cetrimide,

TPI-5: 300 mg polyvinylalkoholu, 30 mg benzetóniumchloridu, 3 mg PEG 1000.TPI-5: 300 mg polyvinyl alcohol, 30 mg benzethonium chloride, 3 mg PEG 1000.

ml vody sa pridalo do každej ampulky a formulácie sa inkubovali 1 hodinu pri 37 °C predtým, než sa prefiltrovali cez 0,2 mikrometrové filtre, aby sa odstránili akékoľvek nerozpustené tuhé látky. Filtráty sa merali s použitím UV spektrometra pri 290 nm v kremennej kyvete s dĺžkou dráhy 1 cm.ml of water was added to each vial and the formulations were incubated for 1 hour at 37 ° C before being filtered through 0.2 micron filters to remove any undissolved solids. The filtrates were measured using a UV spectrometer at 290 nm in a quartz cuvette with a path length of 1 cm.

Komerčne dostupné liečivo (165 mg antibiotika-fungicídu) v tabletkovej forme sa zomlelo na prášok a množstvo, obsahujúce 30 mg antibiotika-fungicídu, sa testovalo rovnakým spôsobom ako hlavné formulácie kvôli porovnaniu.The commercially available drug (165 mg antibiotic-fungicide) in tablet form was pulverized and the amount containing 30 mg antibiotic-fungicide was tested in the same way as the main formulations for comparison.

VýsledkyThe results

Výsledky testu rozpustnosti v laboratórnom meradle sú vynesené na obr. 4 ako absorbancia pri 290 nm, znázorňujúca stredné hodnoty a štandardné odchýlky z troch meraní. V porovnaní s komerčnými formuláciami sa dosiahol viac než 300% vzrast rozpustnosti (meraných pomocou UV). Potvrdilo sa, že všetkých päť hlavných formulácií, identifikovaných v mikropoľovom skríningu, v teste rozpustnosti v tuhej forme v laboratórnom meradle (10000 x) malo zvýšenú rozpustnosť v porovnaní s komerčne dostupným liečivom, čo dokazuje, že výsledky z usporiadania mikropoľového testu sa teraz môžu preniesť na testy v normálnom laboratórnom meradle.The results of the laboratory-scale solubility test are plotted in FIG. 4 as the absorbance at 290 nm, showing mean values and standard deviations from the three measurements. Compared to commercial formulations, a solubility of more than 300% (measured by UV) was achieved. It was confirmed that all five main formulations identified in the micropolyse screening in the solid-solubility test on a laboratory scale (10000x) had increased solubility compared to a commercially available drug, demonstrating that results from the micropoly test setup can now be transferred for normal laboratory scale tests.

-27Príklad 3-27Example 3

Vyhodnotenie individuálneho účinku každého vehikulaEvaluation of the individual effect of each vehicle

Experimentálny postupExperimental procedure

Aby sa preskúmal účinok každého vehikula na rozpustnost antibiotikafungicídu, prvé tri hlavné formulácie (TPI-1 až TPI-3), identifikované predtým vo vyššie opísaných mikropoliach, sa dekonvolvovali v laboratórnom meradle do antibiotikových-fungicídových formulácií, ktoré obsahujú (1) jedno z troch vehikúl, alebo (2) dve z troch vehikúl v rôznych kombináciách (napríklad zložky jedna a dve, dve a tri, jedna a tri). Rozpustnosti každej vzorky sa potom merali s použitím rovnakých laboratórnych postupov, opísaných vyššie pre overenie hlavných formulácií, s použitím absorbancie pri 290 nm na stanovenie rozpustnosti.To investigate the effect of each vehicle on the solubility of antibiotic fungicide, the first three major formulations (TPI-1 to TPI-3), identified previously in the above-described micropoles, were deconvolved on a laboratory scale into antibiotic-fungicide formulations containing (1) one of three or (2) two of the three vehicles in different combinations (e.g. components one and two, two and three, one and three). The solubilities of each sample were then measured using the same laboratory procedures described above to verify the main formulations, using absorbance at 290 nm to determine solubility.

Rozpustnosti pre dekonvolvované formulácie sú znázornené na obr. 5, 6 a 7 ako pomery k ich príslušnej hlavnej formulácii (je dôležité poznamenať, že niektoré reformulácie majú vyššie alebo nižšie rozpustnosti než hlavné formulácie, identifikované v príklade 1, ale výsledky sú vztiahnuté na začiatočnú formuláciu; nie je to absolútna absorbancia).The solubilities for the deconvolved formulations are shown in FIG. 5, 6 and 7 as ratios to their respective master formulation (it is important to note that some reformulations have higher or lower solubilities than the master formulations identified in Example 1, but the results are based on the initial formulation; this is not absolute absorbance).

Na obr. 5 vehikulum 14 (polyoxyetylén 40 stearan) (ktoré je prítomné ako malé percentuálne množstvo v TPI-3, ako ukazuje plocha v kruhovom diagrame) vykazuje podstatný vzrast rozpustnosti, ktorá je mierne zvýšená vehikulom 10 (PEG 1000).In FIG. Vehicle 14 (polyoxyethylene 40 stearate) (which is present as a small percentage in TPI-3 as shown by the area in the circular diagram) shows a substantial increase in solubility, which is slightly increased by vehicle 10 (PEG 1000).

Ako ukazuje obr. 5, 14 (polyoxyetylén 40 stearan) bol jediným dôležitým vehikulom v ŤPI-3 a pridanie 10 (PEG 1000) a 1 (arabská guma) nemalo žiadny efekt na celkovú rozpustnosť. Pridanie vehikula 2 (cyklodextrín B) v skutočnosti znížilo celkovú rozpustnosť antibiotika-fungicídu v TPI-1, ako ukazuje obr. 6, demonštrujúc antagonistický účinok medzi vehikulami.As shown in FIG. 5, 14 (polyoxyethylene 40 stearate) was the only important vehicle in ' PI-3 and the addition of 10 (PEG 1000) and 1 (gum arabic) had no effect on the overall solubility. The addition of vehicle 2 (cyclodextrin B) actually reduced the overall solubility of the antibiotic-fungicide in TPI-1, as shown in FIG. 6, demonstrating an antagonistic effect between vehicles.

Na rozdiel od toho, ako ukazuje obr. 7, vehikuíá 3 (SDS), 10 (PEG 1000) a 14 (polyoxyetylén 40 stearan) vykazujú synergický účinok pri zvyšovaní rozpustnosti antibiotika-fungicídu.In contrast, as shown in FIG. 7, vehicles 3 (SDS), 10 (PEG 1000) and 14 (polyoxyethylene 40 stearate) show a synergistic effect in increasing the solubility of the antibiotic-fungicide.

Príklad 4Example 4

Porovnanie rýchlosti rozpúšťania pri simulovaných USP podmienkachComparison of dissolution rate under simulated USP conditions

-28Experimentálny postup-28Experimental procedure

Rýchlosti rozpúšťania TPI-2 a komerčného produktu, antibiotika-fungicídu (165 mg), sa porovnali v laboratórnom meradle s použitím 1000 ml deionizovanej vody v 1000 ml Erlenmeyerových bankách pri 37 °C, miešanej pri 300 ot./min. s 1,5palcovou miešacou tyčinkou. Rýchlosť rozpúšťania pre každú formuláciu sa určila samostatne. Každá formulácia sa pridala do miešanej deionizovanej vody a 1 ml podiely sa odstránili pri 0 sekundách, 30 sekundách, 1 minúte, 3 minútach, 6 minútach, 10 minútach, 15 minútach, 25 minútach, 40 minútach a 50 minútach. Každá alikvotná časť sa pridala do 1,5 ml Eppendorfovej ampulky, centrifúgovala sa pri teplote miestnosti pri 14 000 ot./min. 10 sekúnd, aby sa odstránili nerozpustené tuhé látky, a určila sa ultrafialová absorbancia pri 290 nm v kremennej kyvete s 1 cm dĺžkou dráhy.The dissolution rates of TPI-2 and the commercial product, antibiotic-fungicide (165 mg), were compared on a laboratory scale using 1000 ml deionized water in 1000 ml Erlenmeyer flasks at 37 ° C, stirred at 300 rpm. with a 1.5-inch stir bar. The dissolution rate for each formulation was determined separately. Each formulation was added to stirred deionized water and 1 ml aliquots were removed at 0 seconds, 30 seconds, 1 minute, 3 minutes, 6 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 25 minutes, 40 minutes and 50 minutes. Each aliquot was added to a 1.5 ml Eppendorf vial, centrifuged at room temperature at 14,000 rpm. 10 seconds to remove undissolved solids and determine ultraviolet absorbance at 290 nm in a quartz cuvette with a 1 cm path length.

VýsledkyThe results

Rýchlosti rozpúšťania sú znázornené na obr. 8. TPI-2 vykazovala vyššiu rýchlosť rozpúšťania, ako aj vyššiu rovnovážnu rozpustnosť v porovnaní s antibiotikami-fungicídami, čo ďalej potvrdzuje platnosť hlavných formulácií, vybraných z mikropolí.The dissolution rates are shown in FIG. TPI-2 exhibited a higher dissolution rate as well as a higher equilibrium solubility compared to antibiotic-fungicides, further confirming the validity of the main formulations selected from the microarrays.

Tieto výsledky demonštrujú účinnosť vysokovýkonnej formulácie a skríningových spôsobov, a ako je možné dosiahnuť tieto výsledky s vysokou mierou reprodukovateľnosti vo väčšom meradle.These results demonstrate the efficacy of the high throughput formulation and screening methods, and how these results can be achieved with a high degree of reproducibility on a larger scale.

Claims (84)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Pole obsahujúce najmenej 96 formulácií, pričom každá z formulácií obsahuje známu aktívnu zložku a jednu alebo viac ďalších zložiek, vyznačujúce sa t ý m, že každá formulácia sa líši od ktorejkoľvek ďalšej z formulácií s ohľadom na najmenej jedno z:A field comprising at least 96 formulations, each formulation comprising a known active ingredient and one or more other ingredients, characterized in that each formulation differs from any of the other formulations with respect to at least one of: (i) identity jednej alebo viacerých ďalších zložiek; alebo (ii) pomeru aktívnej zložky k jednej alebo viacerým ďalším zložkám.(i) the identity of one or more other components; or (ii) a ratio of the active ingredient to one or more other ingredients. 2. Pole podľa nároku 1, vyzn a čuj ú ce sa t ý m, že aktívna zložka je prítomná v každej formulácii v množstve menšom než 100 mikrogramov.The field of claim 1, wherein the active ingredient is present in each formulation in an amount of less than 100 micrograms. 3. Pole podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že aktívna zložka v každej formulácii je prítomná v nanogramových množstvách.The field of claim 1, wherein the active ingredient in each formulation is present in nanogram amounts. 4. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že zahrnuje viac než 1000 formulácií.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises more than 1000 formulations. 5. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že aktívnou zložkou je prísada do potravín, živina, kozmetický prostriedok, aróma, farmaceutický prostriedok, veterinárny produkt, potravinový doplnok, zdravotnícky výrobok, spotrebný výrobok, poľnohospodársky produkt, priemyselný výrobok, diagnostické alebo výskumné činidlo.Field according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is a food additive, a nutrient, a cosmetic, an aroma, a pharmaceutical, a veterinary product, a food supplement, a medical product, a consumer product, an agricultural product, an industrial product. , diagnostic or research reagent. 6. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že aktívnou zložkou je nukleotid, proteín, peptid, polysacharid, sacharid alebo ich kombinácia.6. An array as claimed in any one of the preceding claims wherein the active ingredient is a nucleotide, protein, peptide, polysaccharide, saccharide, or a combination thereof. 7. Pole podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že farmaceutikom je malá molekula.7. The array of claim 5, wherein the pharmaceutical is a small molecule. -308. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že aktívnou zložkou je syntetická chemická entita.-308. Field according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is a synthetic chemical entity. 9. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viac pridaných zložiek zvyšujú rozpustnost’ alebo rozpúšťanie aktívnej zložky.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that one or more of the added ingredients increase the solubility or dissolution of the active ingredient. 10. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viac pridaných zložiek je schopná meniť rýchlosť absorpcie, biologickú dostupnosť, metabolizmus alebo inú farmakokinetickú vlastnosť aktívnej zložky.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that one or more of the added ingredients is capable of altering the rate of absorption, bioavailability, metabolism or other pharmacokinetic property of the active ingredient. 11. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viaceré z uvedených formulácií zahrnujú mikroštruktúrnu formu aktívnej zložky.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that one or more of said formulations comprise a microstructural form of the active ingredient. 12. Pole podľa nároku 11, vyznačujúce sa tým, že mikroštruktúrna forma aktívnej zložky je amorfná alebo kryštalická.Field according to claim 11, characterized in that the microstructural form of the active ingredient is amorphous or crystalline. 13. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií zahrnuje soľ, kokryštál, solvát alebo klatrát aktívnej zložky.A field according to any one of the preceding claims, wherein the one or more formulations comprise a salt, a co-crystal, a solvate or a clathrate of the active ingredient. 14. Pole podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že solvátom je hydrát.14. The array of claim 13, wherein the solvate is a hydrate. 15. Pole podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že obsahuje dve alebo viac polymofných foriem aktívnej zložky.15. The array of claim 12 comprising two or more polymorphic forms of the active ingredient. 16. Pole podľa nároku 12, obsahujúce dve alebo viac kryštalických foriem, vyznačujúce sa tým, že najmenej dve z týchto kryštalických foriem majú rozdielny vonkajší tvar kryštálov.An array according to claim 12, comprising two or more crystalline forms, characterized in that at least two of these crystalline forms have a different outer crystal shape. -31-31 17. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že aktívnou zložkou je známe farmaceutikum, predtým alebo teraz používané u ľudí.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient is a known pharmaceutical, previously or now used in humans. 18. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viaceré formulácie obsahujú aktívnu zložku v bezvodej forme.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that the one or more formulations comprise the active ingredient in anhydrous form. 1£k Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viaceré formulácie obsahujú aktívnu zložku v tuhej forme.Field according to any one of the preceding claims, characterized in that the one or more formulations comprise the active ingredient in solid form. 20. Pole podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa t ý m, že jedna alebo viaceré formulácie obsahujú aktívnu zložku v rozpustenej forme.A field according to any one of the preceding claims, characterized in that the one or more formulations comprise the active ingredient in dissolved form. 21. Spôsob skríningu viacerých formulácií na vlastnosti, pričom každá formulácia obsahuje kombináciu známej aktívnej zložky a jednej alebo viacerých ďalších zložiek, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:A method of screening multiple formulations for properties, each formulation comprising a combination of a known active ingredient and one or more additional ingredients, comprising: (a) prípravu najmenej 96 formulácií, pričom každá z formulácií obsahuje známu aktívnu zložku a jednu alebo viac ďalších zložiek, kde sa každá formulácia líši od ktorejkoľvek inej z formulácií s ohľadom na aspoň jedno z:(a) preparing at least 96 formulations, each formulation comprising a known active ingredient and one or more additional ingredients, wherein each formulation differs from any other formulation with respect to at least one of: (i) identity jednej alebo viacerých ďalších zložiek; alebo (ii) pomeru aktívnej zložky k jednej alebo viacerým ďalším zložkám, a (b) analýzu formulácií na detegovanie jednej alebo viacerých vlastností.(i) the identity of one or more other components; or (ii) a ratio of the active ingredient to one or more other ingredients, and (b) analyzing formulations to detect one or more properties. 22. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pripraví viac než 1000 formulácií v jedinom alebo viacerých poliach.The method of claim 1, wherein more than 1000 formulations are prepared in a single or multiple fields. -3223. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 alebo 22, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo aktívnej zložky v každej formulácii je menšie než 100 mikrogramov.-3223. The method of any one of claims 21 or 22, wherein the amount of active ingredient in each formulation is less than 100 micrograms. 24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 23, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že aktívna zložka v každej formulácii je prítomná v nanogramových množstvách.The method of any one of claims 21 to 23, wherein the active ingredient in each formulation is present in nanogram amounts. 25. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 24, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je prísada do potravín, živina, kozmetický prostriedok, aróma, farmaceutický prostriedok, veterinárny produkt, potravinový doplnok, zdravotnícky výrobok, spotrebný výrobok, poľnohospodársky produkt, priemyselný výrobok, diagnostické alebo výskumné činidlo.A method according to any one of claims 21 to 24, wherein the active ingredient is a food additive, a nutrient, a cosmetic, a flavoring, a pharmaceutical composition, a veterinary product, a food supplement, a medical product, a consumer product. , agricultural product, industrial product, diagnostic or research reagent. 26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 25, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je nukleotid, proteín, peptid, polysacharid, sacharid alebo ich kombinácia.26. The method of any one of claims 21 to 25, wherein the active ingredient is a nucleotide, protein, peptide, polysaccharide, saccharide, or a combination thereof. 27. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že farmaceutikom je malá molekula.The method of claim 25, wherein the pharmaceutical is a small molecule. 28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 27, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je syntetická chemická entita.28. A method according to any one of claims 21 to 27, wherein the active ingredient is a synthetic chemical entity. 29. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 28, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií sa líši s ohľadom na najmenej jedno z:A method according to any one of claims 21 to 28, characterized in that one or more formulations differ with respect to at least one of: (a) množstva alebo koncentrácie aktívnej zložky;(a) the amount or concentration of the active ingredient; (b) identity jednej alebo viacerých pridaných zložiek;(b) the identity of one or more of the ingredients added; (c) množstva alebo koncentrácie jednej alebo viacerých pridaných zložiek; alebo (d) pH.(c) the amount or concentration of one or more added ingredients; or (d) pH. -3330. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 29, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jednou alebo viacerými skrínovanými vlastnosťami sú stabilita, rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, uvoľňovanie, farmakokinetika, polčas životnosti, kinetika dodania, hydrofóbnosť, absorpcia, metabolizmus, mechanické vlastnosti, chuť, textúra, vôňa, farba alebo priepustnosť.-3330. The method according to any one of claims 21 to 29, wherein one or more of the screened properties are stability, solubility, dissolution rate, release, pharmacokinetics, half-life, delivery kinetics, hydrophobicity, absorption, metabolism, mechanical properties, taste, texture, fragrance, color or permeability. 31. Spôsob skrínovania viacerých formulácií na mikroštruktúrne formy, pričom každá formulácia obsahuje kombináciu známej aktívnej zložky a jednej alebo viacerých pridaných zložiek, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:A method of screening multiple formulations for microstructural forms, each formulation comprising a combination of a known active ingredient and one or more added ingredients, comprising: (a) prípravu najmenej 96 formulácií, pričom každá z formulácií obsahuje známu aktívnu zložku a jednu alebo viac pridaných zložiek, kde sa každá formulácia líši od ktorejkoľvek inej z formulácií s ohľadom na najmenej jedno z:(a) preparing at least 96 formulations, each formulation comprising a known active ingredient and one or more added ingredients, wherein each formulation differs from any other formulation with respect to at least one of: (i) identity jednej alebo viacerých pridaných zložiek; alebo (ii) pomer aktívnej zložky k jednej alebo viacerým pridaným zložkám;(i) the identity of one or more of the ingredients added; or (ii) a ratio of the active ingredient to one or more added ingredients; (b) spracovanie poľa; a (c) analýzu spracovaných formulácií poľa na detegovanie jednej alebo viacerých mikroštruktúrnych foriem, pričom spracované pole obsahuje najmenej dve formulácie s mikroštruktúrnou formou, odlišnou od aktívnej zložky.(b) field processing; and (c) analyzing the processed field formulations to detect one or more microstructural forms, wherein the processed field comprises at least two formulations with a microstructural form different from the active ingredient. 32. Spôsob podľa nároku 31,vyznačujúci sa tým, že sa pripraví viac než 1000 formulácií v jedinom alebo viacerých poliach.The method of claim 31, wherein more than 1000 formulations are prepared in a single or multiple fields. 33. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 alebo 32, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo aktívnej zložky v každej formulácii je menšie než 100 mikrogramov.The method of any one of claims 31 or 32, wherein the amount of active ingredient in each formulation is less than 100 micrograms. 34. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 32, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívna zložka v každej formulácii je prítomná v nanogramových množstvách.34. A method according to any one of claims 31 to 32, wherein the active ingredient in each formulation is present in nanogram amounts. -3435. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 34, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je prísada do potravín, živina, kozmetický prostriedok, aróma, farmaceutický prostriedok, veterinárny produkt, potravinový doplnok, zdravotnícky výrobok, spotrebný výrobok, poľnohospodársky produkt, priemyselný výrobok, diagnostické alebo výskumné činidlo.-3435. Method according to any one of claims 31 to 34, wherein the active ingredient is a food additive, a nutrient, a cosmetic, a flavoring, a pharmaceutical, a veterinary product, a food supplement, a medical product, a consumer product, an agricultural product product, industrial product, diagnostic or research reagent. 36. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 35, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je nukleotid, proteín, peptid, polysacharid, sacharid alebo ich kombinácia.36. The method of any one of claims 31 to 35, wherein the active ingredient is a nucleotide, protein, peptide, polysaccharide, saccharide, or a combination thereof. 37. Spôsob podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že farmaceutikom je malá molekula.37. The method of claim 35, wherein the pharmaceutical is a small molecule. 38. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 37, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je syntetická chemická entita.A method according to any one of claims 31 to 37, wherein the active ingredient is a synthetic chemical entity. 39. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 38, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viaceré zo spracúvaných formulácií sa líšia s ohľadom na najmenej jedno z:39. A method according to any one of claims 31 to 38, wherein one or more of the formulations to be processed differ with respect to at least one of: (a) množstva alebo koncentrácie aktívnej zložky;(a) the amount or concentration of the active ingredient; (b) identity jednej alebo viacerých pridaných zložiek;(b) the identity of one or more of the ingredients added; (c) množstva alebo koncentrácie jednej alebo viacerých pridaných zložiek; alebo (d) pH.(c) the amount or concentration of one or more added ingredients; or (d) pH. 40. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 39, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ďalej zahrnuje analyzovanie detegovanej mikroštruktúrnej formy s použitím jednej alebo viacerých z nasledujúcich: infračervená spektroskopia, Ramanova spektroskopia, NMR, róntgenová difrakcia, neutrónová difrakcia, prášková rôntgenová difrakcia, svetelná mikroskopia, elektrónová mikroskopia, diferenciálna skenovacia kalorimetria alebo termogravimetrická analýza.The method of any one of claims 31 to 39, further comprising analyzing the detected microstructural form using one or more of: infrared spectroscopy, Raman spectroscopy, NMR, X-ray diffraction, neutron diffraction, powder X-ray diffraction, light microscopy, electron microscopy, differential scanning calorimetry or thermogravimetric analysis. -3541. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 40, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že spracúvané formulácie sa analyzujú, aby sa určilo, či mikroštruktúrna forma je amorfná alebo kryštalická.-3541. Process according to any one of claims 31 to 40, characterized in that the formulations to be processed are analyzed to determine whether the microstructural form is amorphous or crystalline. 42. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 41,vyznačujúci sa t ý m, že jedna alebo viaceré mikroštruktúrne formy aktívnej zložky sú amorfné alebo kryštalické.A method according to any one of claims 31 to 41, characterized in that one or more microstructural forms of the active ingredient are amorphous or crystalline. 43. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 42, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií zahrnuje soľ, ko-kryštál, solvát alebo klatrát aktívnej zložky.The method of any one of claims 31 to 42, wherein one or more of the formulations comprises a salt, co-crystal, solvate or clathrate of the active ingredient. 44. Spôsob podľa nároku 43, v y z n a č u j ú c i s a t ý m, že solvátom je hydrát.44. The method of claim 43, wherein the solvate is a hydrate. 45. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 44, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že pole obsahuje dve alebo viac polymofných foriem aktívnej zložky.A method according to any one of claims 31 to 44, wherein the array comprises two or more polymorphic forms of the active ingredient. 46. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 45, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že pole obsahuje dve alebo viac kryštalických foriem aktívnej zložky, pričom najmenej dve z kryštalických foriem majú rôzny vonkajší tvar kryštálov.The method of any one of claims 31 to 45, wherein the array comprises two or more crystalline forms of the active ingredient, wherein at least two of the crystalline forms have a different outer crystal shape. 47. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 46, vyznačujúci sa t ý m, že sa denne preskrínuje viac než 100 000 formulácií.47. The method of any one of claims 31 to 46, wherein more than 100,000 formulations are screened daily. 48. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 47, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je známe farmaceutikum, predtým alebo teraz používané u ľudí.The method of any one of claims 31 to 47, wherein the active ingredient is a known pharmaceutical, previously or now used in humans. 49. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 48, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v bezvodej forme.The method of any one of claims 31 to 48, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in anhydrous form. -3650. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 49, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácii obsahuje aktívnu zložku v tuhej forme.-3650. A method according to any one of claims 31 to 49, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in solid form. 51. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 31 až 50, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v rozpustenej forme.51. The method of any one of claims 31 to 50, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in dissolved form. 52. Spôsob identifikácie optimálnych mikroštruktúrnych foriem aktívnej zložky, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje:52. A method for identifying optimal microstructural forms of an active ingredient, the method comprising: (a) vytvorenie jednej alebo viacerých mikroštruktúrnych foriem aktívnej zložky spracovaním poľa, obsahujúceho najmenej 96 formulácií, pričom každá formulácia obsahuje kombináciu známej aktívnej zložky a jednej alebo viacerých pridaných zložiek, pričom množstvo aktívnej zložky v každej formulácii je menšie než 1 gram;(a) forming one or more microstructural forms of the active ingredient by treating a field comprising at least 96 formulations, each formulation comprising a combination of a known active ingredient and one or more added ingredients, wherein the amount of active ingredient in each formulation is less than 1 gram; (b) výber jednej alebo viacerých z uvedených mikroštruktúrnych foriem; a (c) analýzu vybraných mikroštruktúrnych foriem.(b) selecting one or more of said microstructural forms; and (c) analyzing selected microstructural forms. 53. Spôsob podľa nároku 52, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že pole obsahuje viac než 1000 formulácií.53. The method of claim 52, wherein the array comprises more than 1000 formulations. 54. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 alebo 53, vyznačujúci sa t ý m, že množstvo aktívnej zložky v každej formulácii je menšie než 100 mikrogramov.54. The method of any one of claims 52 or 53, wherein the amount of active ingredient in each formulation is less than 100 micrograms. 55. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 54, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívna zložka v každej formulácii je prítomná v nanogramových množstvách.55. A method according to any one of claims 52 to 54, wherein the active ingredient in each formulation is present in nanogram amounts. 56. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 55, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viaceré zo spracúvaných formulácií sa líšia s ohľadom na najmenej jedno z:56. A method according to any one of claims 52 to 55, wherein one or more of the formulations to be processed differ with respect to at least one of: (a) množstva alebo koncentrácie aktívnej zložky;(a) the amount or concentration of the active ingredient; (b) identity jednej alebo viacerých pridaných zložiek;(b) the identity of one or more of the ingredients added; -37(c) množstva alebo koncentrácie jednej alebo viacerých pridaných zložiek; alebo (d) pH.(C) the amount or concentration of one or more added ingredients; or (d) pH. 57. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 56, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viaceré mikroštruktúrne formy aktívnej zložky sú amorfné alebo kryštalické.57. The method of any one of claims 52 to 56, wherein one or more microstructural forms of the active ingredient are amorphous or crystalline. 58. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 57, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií zahrnuje soľ, ko-kryštál, solvát alebo klatrát aktívnej zložky.58. The method of any one of claims 52 to 57, wherein one or more of the formulations comprises a salt, co-crystal, solvate or clathrate of the active ingredient. 59. Spôsob podľa nároku 58, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že solvátom je hydrát.59. The method of claim 58, wherein the solvate is a hydrate. 60. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 59, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že pole obsahuje dve alebo viac polymofných foriem aktívnej zložky.The method of any one of claims 52 to 59, wherein the array comprises two or more polymorphic forms of the active ingredient. 61. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 60, v y z n a č u j ú, c i sa t ý m, že pole obsahuje dve alebo viac kryštalických foriem aktívnej zložky, pričom najmenej dve z kryštalických foriem majú rôzny vonkajší tvar kryštálov.61. The method of any one of claims 52 to 60, wherein the array comprises two or more crystalline forms of the active ingredient, wherein at least two of the crystalline forms have different outer crystal shapes. 62. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 61,vyznačujúci sa t ý m, že aktívnou zložkou je prísada do potravín, živina, kozmetický prostriedok, aróma, farmaceutický prostriedok, veterinárny produkt, potravinový doplnok, zdravotnícky výrobok, spotrebný výrobok, poľnohospodársky produkt, priemyselný výrobok, diagnostické alebo výskumné činidlo.A method according to any one of claims 52 to 61, wherein the active ingredient is a food additive, a nutrient, a cosmetic, an aroma, a pharmaceutical, a veterinary product, a food supplement, a medical product, a consumer product, an agricultural product, industrial product, diagnostic or research reagent. 63. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 62, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je nukleotid, proteín, peptid, polysacharid, sacharid alebo ich kombinácia.63. The method of any one of claims 52 to 62, wherein the active ingredient is a nucleotide, protein, peptide, polysaccharide, saccharide, or a combination thereof. -3864. Spôsob podľa nároku 62, vyznačujúci sa tým, že farmaceutikom je malá molekula.-3864. The method of claim 62, wherein the pharmaceutical is a small molecule. 65. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 64, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je syntetická chemická entita.65. The method of any one of claims 52 to 64, wherein the active ingredient is a synthetic chemical entity. 66. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 65, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je známe farmaceutikum, predtým alebo teraz používané u ľudí.66. The method according to any one of claims 52 to 65, wherein the active ingredient is a known pharmaceutical, previously or now used in humans. 67. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 66, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v bezvodej forme.67. The method of any one of claims 52 to 66, wherein one or more formulations comprise the active ingredient in anhydrous form. 68. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 67, vyznačujúci sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v tuhej forme.A method according to any one of claims 52 to 67, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in solid form. 69. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 52 až 68, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v rozpustenej forme.69. The method of any one of claims 52 to 68, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in dissolved form. 70. Spôsob merania alebo detekcie jednej alebo viacerých interakcií medzi zložkami, vyznačujúcisa tým, že zahrnuje:70. A method of measuring or detecting one or more interactions between components, comprising: (a) prípravu najmenej 96 formulácií, pričom každá z formulácií obsahuje známu aktívnu zložku a jednu alebo viac pridaných zložiek, pričom sa každá formulácia líši od ktorejkoľvek inej z formulácií s ohľadom na najmenej jedno z:(a) preparing at least 96 formulations, each formulation comprising a known active ingredient and one or more ingredients added, each formulation being different from any of the other formulations with respect to at least one of: (i) identity jednej alebo viacerých zložiek; alebo (ii) pomeru aktívnej zložky k jednej alebo viacerým pridaným zložkám;(i) the identity of one or more components; or (ii) a ratio of the active ingredient to one or more added ingredients; (b) testovanie každej formulácie, aby sa detegovala interakcia meraním jednej alebo viacerých vlastností.(b) testing each formulation to detect interaction by measuring one or more properties. -3971. Spôsob podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložka je prísada do potravín, živina, kozmetický prostriedok, aróma, farmaceutický prostriedok, veterinárny produkt, potravinový doplnok, zdravotnícky výrobok, spotrebný výrobok, poľnohospodársky produkt, priemyselný výrobok, diagnostické alebo výskumné činidlo.-3971. The method of claim 70, wherein the active ingredient is a food additive, nutrient, cosmetic, aroma, pharmaceutical, veterinary product, dietary supplement, medical product, consumer product, agricultural product, industrial product, diagnostic or research agent. 72. Spôsob podľa nároku 70 alebo 71,vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložkou je nukleotid, proteín, peptid, polysacharid, sacharid alebo ich kombinácia.72. The method of claim 70 or 71, wherein the active ingredient is a nucleotide, protein, peptide, polysaccharide, saccharide, or a combination thereof. 73. Spôsob podľa nároku 71,vyznačuj úci sa tým, že farmaceutikom je malá molekula.73. The method of claim 71, wherein the pharmaceutical is a small molecule. 74. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 73, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je syntetická chemická entita.74. A method according to any one of claims 70 to 73, wherein the active ingredient is a synthetic chemical entity. 75. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 74, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že pole obsahuje viac než 1000 formulácií.A method according to any one of claims 70 to 74, wherein the array comprises more than 1000 formulations. II 76. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z oboch nárokov 70 až 75, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že množstvo aktívnej zložky v každej formulácii je menšie než 100 mikrogramov.76. The method of any one of claims 70 to 75, wherein the amount of active ingredient in each formulation is less than 100 micrograms. 77. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 76, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že aktívna zložka v každej formulácii je prítomná v nanogramových množstvách.77. The method of any one of claims 70 to 76, wherein the active ingredient in each formulation is present in nanogram amounts. 78. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 77, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že vlastnosťou je stabilita, rozpustnosť, rýchlosť rozpúšťania, uvoľňovanie, farmakokinetika, polčas životnosti, kinetika dodania, hydrofóbnosť, absorpcia, metabolizmus, mechanické vlastnosti, chuť, textúra, vôňa, farba alebo priepustnosť.78. A method according to any one of claims 70 to 77, wherein the property is stability, solubility, dissolution rate, release, pharmacokinetics, half-life, delivery kinetics, hydrophobicity, absorption, metabolism, mechanical properties, taste, texture, aroma, color or permeability. -4079. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 78, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že ďalej zahrnuje tvorbu súboru dát.-4079. The method of any one of claims 70 to 78, further comprising generating a data set. 80. Spôsob podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje analyzovanie súboru dát na detekciu alebo meranie interakcií medzi dvoma alebo viacerými zložkami.80. The method of claim 79, further comprising analyzing the data set to detect or measure interactions between two or more components. 81. Spôsob podľa nároku 79, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje analyzovanie súboru dát na určenie neexistencie interakcií medzi dvoma alebo viacerými zložkami.81. The method of claim 79, further comprising analyzing the data set to determine the absence of interactions between two or more components. 82. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 79 až 81,vyznačujúci sa t ý m, že súbor údajov sa analyzuje počítačom.82. The method of any one of claims 79 to 81, wherein the data set is analyzed by computer. 83. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 82, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že príprava poľa a testovanie formulácií sa uskutočňuje automatizovaným systémom.83. The method of any one of claims 70 to 82, wherein the field preparation and formulation testing is performed by an automated system. 84. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 83, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v tuhej forme.84. The method of any one of claims 70 to 83, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in solid form. 85. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 70 až 84, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že jedna alebo viac formulácií obsahuje aktívnu zložku v rozpustenej forme.85. The method of any one of claims 70 to 84, wherein the one or more formulations comprise the active ingredient in dissolved form. 86. Systém na prípravu a testovanie poľa formulácií na jednu alebo viaceré vlastnosti, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:86. A system for preparing and testing a field of formulations for one or more properties, comprising: (a) automatizovaný prípravný a distribučný mechanizmus, schopný pripraviť najmenej 96 formulácií:(a) an automated preparation and distribution mechanism capable of producing at least 96 formulations: (b) pole, obsahujúce najmenej 96 formulácií, pričom každá z formulácií obsahuje známu aktívnu zložku a jednu alebo viac pridaných zložiek, pričom sa každá formulácia líši od ktorejkoľvek inej z formulácií s ohľadom na najmenej jedno z:(b) a field containing at least 96 formulations, each formulation comprising a known active ingredient and one or more added ingredients, each formulation being different from any other formulation with respect to at least one of: -41 (i) identity jednej alebo viacerých zložiek; alebo (ii) pomeru aktívnej zložky k jednej alebo viacerým pridaným zložkám; a (c) mechanizmus na analýzu každej formulácie na jednu alebo viaceré vlastnosti.(I) the identity of one or more components; or (ii) a ratio of the active ingredient to one or more added ingredients; and (c) a mechanism for analyzing each formulation for one or more properties. 87. Systém podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že množstvo aktívnej zložky v každej formulácii je menšie než 100 mikrogramov.87. The system of claim 86 wherein the amount of active ingredient in each formulation is less than 100 micrograms. 88. Systém podľa nároku 86, vyznačujúci sa tým, že aktívna zložka y každej formulácii je prítomná v nanogramových množstvách.88. The system of claim 86, wherein the active ingredient y of each formulation is present in nanogram amounts. 89. Systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 86 až 88, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že mechanizmus na analýzu zahrnuje in vitro test.89. The system of any one of claims 86 to 88, wherein the assay mechanism comprises an in vitro assay. 90. Systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 86 až 89, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že ďalej zahrnuje mechanizmus na nasmerovanie každej formulácie samostatne z poľa k zariadeniu na testovanie formulácie.90. The system of any one of claims 86 to 89, further comprising a mechanism for directing each formulation separately from the field to the formulation testing device. 91. Systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 86 až 90, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že aktívnou zložkou je prísada do potravín, živina, kozmetický prostriedok, aróma, farmaceutický prostriedok, veterinárny produkt, potravinový doplnok, zdravotnícky výrobok, spotrebný výrobok, poľnohospodársky produkt, priemyselný výrobok, diagnostické alebo výskumné činidlo.91. A system according to any one of claims 86 to 90, wherein the active ingredient is a food additive, a nutrient, a cosmetic, a flavoring, a pharmaceutical composition, a veterinary product, a food supplement, a medical product, a consumer product. , agricultural product, industrial product, diagnostic or research reagent. 92. Systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 86 až 91,vyznačujúci sa t ý m, že zariadenie na testovanie formulácie je vhodné na testovanie stability, rozpustnosti, rýchlosti rozpúšťania, uvoľňovania, farmakokinetiky, polčasu životnosti, kinetiky dodania, hydrofóbnosti, absorpcie, metabolizmu, mechanických vlastností, chuti, textúry, vône, farby alebo priepustnosti.92. The system of any one of claims 86 to 91, wherein the formulation testing device is suitable for testing stability, solubility, dissolution rate, release, pharmacokinetics, half-life, delivery kinetics, hydrophobicity, absorption, metabolism, mechanical properties, taste, texture, aroma, color or permeability. -4293. Systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 86 až 92, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že vlastnosťou je mikroštruktúra.-4293. System according to any one of claims 86 to 92, characterized in that the property is a microstructure. 94. Systém podľa nároku 93, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viac formulácií zahrnuje mikroštruktúrnu formu aktívnej zložky.94. The system of claim 93, wherein the one or more formulations comprise a microstructural form of the active ingredient. 95. Systém podľa ktoréhokoľvek z nárokov 86 až 94, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že mechanizmus na analýzu zahrnuje detektor na detegovanie mikroštruktúrnej formy.95. A system according to any one of claims 86 to 94, wherein the analysis mechanism comprises a detector for detecting the microstructural form.