SK140093A3 - Method of preparation 1-substituted 6-flourine-4-oxo-7- (1-piperazinyle)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and intermediate products - Google Patents

Description

Oblasť technikyTechnical field

Predkladaný vynález je Z' oblasti organickej chémie a týka sa spôsobu prípravy biologicky aktívnej' zlúčeniny č-fluór-4-οχο-7-/l-piperazin,yl/-l, 4-dihyarochinolín-3-karboxylove j kyseliny substituovanej v colohe 1, všeobecného vzorca II, ^^jycooii HN.> Rj iThe present invention is in the field of organic chemistry and relates to a process for the preparation of the biologically active compound 4-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazin-1-yl) -1,4-dihylaminoquinoline-3-carboxylic acid substituted in the composition 1. of formula (II)

alebo 2,4-difluoruór-4-oxo-7-/4οΐίη-3-karboxylát obecného vzorca I, kde R_? znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl fenyl_t dalej' sa· týka nového intermediátu 6-fl -substituovaný-I-piperazinyl/-!,4 dihydrochir. bor diacetátu substituovaného v polohe 1, všeor 2,4-difluoruór-4-oxo-7- / 4οΐίη-3-carboxylate of the formula I, wherein _R? It is lower alkyl, lower cycloalkyl, phenyl _t further '· is a novel intermediate 6-fluoro-substituted-piperazinyl / - !, 4 dihydrochir. boron diacetate substituted in the 1-position, all

AcO· - OAcAcO · OAc

C00R_2; kde R^ má vyššie uvedený význam a R^ znamená nižší·alkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl, a spôsobu jeho prípravy.C00R _2; wherein R 6 is as defined above and R 6 is lower alkyl or optionally substituted phenyl, and a process for its preparation.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú pou* liečbe záoalových chorôb. Rozsah ich účinnos ^:mé v lekárstve ori je veľmi široký, lebo pôsobia tak proti gräm-rozit baktériám.The compounds of formula II are useful in the treatment of inflammatory diseases. The scope of their efficacy ^: mine in ori medicine is very broad as they counteract the gram-born bacteria.

o m- n ega t í vr..y mo m- n ega tí vr..y m

Vznikla potreba poskytnúť nový spôsob prípravy biologicky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca II, ktorý umožní uskutočniť nukleofilnú substitúciu atómu halogéna sekundárnym amínom v polohe 7 východiskovej zlúčeniny 6-fluór-7-halogén-4-oxo-l,4-dihydrochinolín-3 karboxylát bor diacetátu substituovanej v polohe 1,There is a need to provide a novel process for the preparation of biologically active compounds of formula II which allows nucleophilic substitution of the halogen atom with a secondary amine at the 7-position of the starting compound 6-fluoro-7-halo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 carboxylate boron diacetate in position 1,

kde X znamená fluór alebo chlór, má vyššie uvedený význam, v miernych reakčných podmienkach, aby sa znížilo množstvo substituovaného oroduktu v polohe 6.wherein X is fluoro or chloro is as defined above, under mild reaction conditions, to reduce the amount of substituted oroduct at the 6-position.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca II je popísaná v niekoľkých patentoch, napr. substitúcia chlóru v polohe 7 1-alkyl-6-fluór-7-halogéη-4-oxo-l,4 dihydrochinolín-J-karboxylovej kyseliny cioerazínom uvedená v JF 66686/1979 a JF 33453/1980, v DE 284Ό910 s DE 330·°909, alebo hydrolýza v polohe 3 alkylesteru 1-alkyl -6-fluór-7-/l-pi cerazin”l/-4-oxo-l, 4-dí i.ydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny uvedená v SE 690223.The synthesis of compounds of formula II is described in several patents, e.g. the substitution of chlorine at the 7-position by 1-alkyl-6-fluoro-7-halo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-J-carboxylic acid by cioerazine in JF 66686/1979 and JF 33453/1980, in DE 284-910 with DE 330 · ° 909, or hydrolysis at the 3-position of the alkyl ester of 1-alkyl-6-fluoro-7- (1-piperazoline) -1,4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid disclosed in SE 690223.

Fre všetky tieto spôsoby je charakteristické, že cubstitučné reakcie prebiehajú efektívne až pri teplotách nad 100°C, čo vedie k veľkému podielu komreti t ívr.e j reakcie v polohe 6.In all these processes, it is characteristic that the cubic reactions take place efficiently only at temperatures above 100 ° C, resulting in a large proportion of the three reactions in the 6-position.

.-3V ES 9001782 ;je popísaná nukleoí’ilná substitúcia na chelátoch boru, hliníka a kremíka, ale produkt, substitúcie nebol izo lovený a rovno bola uskutočnená hydrolýza nn biologicky aktívnu zlúčeninu.. V HU 1905/87 je .popísaná nukleofilná substitúcia halogénu v polohe 7 na chelatačnom komplexe boru pri teplote nad 100°C. Aj' v tomto prípade nebol produkt substitúcié izolovaný a rovno bola uskutočnená hydrolýza.The nucleophilic substitution on boron, aluminum and silicon chelates is described, but the product, the substitution was not isolated and the hydrolysis of the low biologically active compound was carried out. position 7 on the boron chelating complex at a temperature above 100 ° C. Again, the substitution product was not isolated and hydrolysis was performed directly.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Frvým predmetom vynálezu je spôsob prípravy 6-fluór-4-oxo-7-/l-piperazinyl/-l,4-dihydrochinolí η-3-karbox.ylove j kyseliny substituovanej v polohe 1, všeobecného vzorce IIA fourth object of the invention is a process for the preparation of 6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid substituted in the 1-position of formula II

kde znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl alebo 2,4-difluórfenyl, alebo prípravy jej farmaceutický prijateľnej adičnej solwherein it is lower alkyl, lower cycloalkyl or 2,4-difluorophenyl, or the preparation of a pharmaceutically acceptable addition salt thereof

I.I.

napr. hydrochloridu alebo laktátu a príslušných hydrátov, chara teristický tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I,e.g. hydrochloride or lactate and the corresponding hydrates, characterized in that the compound of formula I,

I •' tI • t

AcO '^· /OAc '-BAcO '^ · / OAc' -B

_ ú _ kde má vyššie uveúcr.;.'· význam g znamená ::i voliteľne substituovaný fenyl je alkalický hyd.r vzniknutá zlúčeniny všeobecného vzorca Ή sú né na farmaceutický prijateľné adičné soli, rm alebo laktát a príslušné hydráty.where the above meaning is defined as meaning that optionally substituted phenyl is an alkali hydrate, the resulting compounds of formula (I) are pharmaceutically acceptable addition salts, rm or lactate, and the corresponding hydrates.

ilkyl alebo olyzovaná a • patine premenen. hydrochloridalkyl or lysed and patina transformed. hydrochloride

Alkalická Ivárolýza prebieha vo vodnom prostredí alebo v prostredí vodného etanolu napr. pôsobením roztoku alkalického hydroxidu / 10 X KOH alebo 10 % KaOH / pri teniete 50°C až do bodu varu, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi.The alkaline ivarolysis takes place in an aqueous medium or in an aqueous ethanol medium e.g. by treatment with an alkaline hydroxide solution (10 X KOH or 10% KaOH) at a temperature of 50 ° C to the boiling point, preferably at the boiling point of the reaction mixture.

Fo neutralizácii kyselinou, výhodne kyselinou octovou, obsahuje vzniknutý produkt / bez rurifik''cie / menej ako 0,5 % všetkých nečistôt.For neutralization with acid, preferably acetic acid, the resulting product (without rurification) contains less than 0.5% of all impurities.

Druhým predmetom vynálezu je nový intermediát ó-fluór-4-oxo-7-/4-subst i tuovaný-l-piperazinvl/-l,4-dibydrochinolín-j-karboxylst bor diacetát substituovaný v poloie 1, všeobecného vzorca ľ, vhodný¹‘ako východisková latka pre vyš^/;ie uvedený spôsob prípravy biologicky aktívnej zlúčeniny všeobecného vzorca II.A second object of the invention is a novel intermediate 6-fluoro-4-oxo-7- (4-substituted-1-piperazinyl) -1,4-dibydroquinoline-1-carboxylic acid diacetate substituted in Item 1 of formula (I '), suitable ¹ 'as a starting point for the above ^; the process for preparing a biologically active compound of formula II.

Ďalším, predmetom vynálezu'je spôsob prípravy nového intermsdiátu všeobecného vzorca I, ktorý umožňuje uskutočniť nukleofilnú substitúciu v polohe 7 na č-fluór-7-halopén-4-oxo-l,4-dihyčrochinolín-3-karboxylát bor diacetátu substituovanom v polohe 1,. všeobecného vzorca III, piperazínom substituovaným v polohe 1, všeobecného vzorcaA further object of the invention is a process for the preparation of a novel intermsdiate of the formula I which enables nucleophilic substitution at position 7 to n-fluoro-7-halopen-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate boron diacetate substituted in position 1 ,. of the formula III, with piperazine substituted in the 1-position, of the formula

HH

N.N.

N'N '

CO 01-^2 kde P^2 má vyššie uve'ený význam.CO 2 - 2 wherein P 2 is as defined above.

Reakcia prebieha v prostredí organických rozpúšťadiel ako j_e napr. pyrid ín, cii metIculfoxid , čimetylfáramThe reaction is carried out in an organic solvent such as _e j. pyridine, cii methylsulfoxide, cimethylfaram

-pyrrol i don, výhodne 1-rr.etyl-F-nyrrolidon, r?pyrrolidone, preferably 1-methyl-F-pyrrolidone;

d, 1-metyl-lt. e plo t ách 0 až v 1-metyl-kodín, bez vzniku boru. Fri. reak40°C, výbočné ľ5d, 1-methyl-1t. 0 to 1-methyl-codin, without boron formation. Fri. Reaction 40 ° C, exc

Fri tFri t

-ryrrolidone je reakcia ukončen vedľajších rrodumtov a tiež bez c b. t o teplôt á( za 10 až Ip hyčrolýzy o o?.-ryrrolidone is a reaction terminated by rhumum and also without c b. t o temperature (for 10 to Ip hyolysis by o ?.

čných teplotách nad. 40'C je uč zjavný rozk rajúcou teplotou rozklad rýchlo pokračuje. 3-karboxylová kyselina je podstatne menej filná substitúcia tu-'prebieha až pri teplo lač soli boru, so s Fročukt rozkladu, reaktívna a nukleotách nad ICO⁰C.temperatures above. 40 ° C is apparent by the melting temperature decomposition proceeds rapidly. The 3-carboxylic acid is substantially less flux substitution here only at heat-boron salt, with decomposition, reactive and nucleotides above ICO ⁰ C.

túhere

Izolácia získanej zlúčeniny všeobecnúho jednoduchá, co v zrážaní etanolom sa získa č šia purifikácia nie je potrebná.Isolation of the compound obtained in general is simple, since no further purification is required in ethanol precipitation.

vzorca I je veľmi stá látka a dalZlúčenia všeobecného vzorca I je roučívar vá latka pre prípravu zlúčeniny všeobecného vi vanej forme alebo in situ.of Formula I is a very centenary compound and other compounds of Formula I are a flowable compound for the preparation of a compound of the general formula or in situ.

ako východiskorca II v izoloVšetkv reakčné činidlá sú buč komerčne dostupné, alebo ich možno získa.' iko je tu uvedené.As starting material II in the isolation, all reagents are either commercially available or can be obtained. iko is listed here.

Nasledujúca vy n á 1 e z u, X, F-, - a eakčn.á schéma ilustruje ob R^ majú vyššie uvedený' výz d v a s p ô s o by tohto ·: í -71The following figure 1, X, F, -, and the reaction scheme illustrates both R 2 have the above-mentioned meaning and are as follows:

......9...... 9

IIII

Nasledujúce príklady popisujú vynález podrobnejšie, ale žiadnym spôsobom ho nemajú obmedziť.The following examples describe the invention in more detail, but do not limit it in any way.

Príklady realizácie vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Fríklad 1 l-c.yklorropyl-6-flaór-4-oxc-7-/4-karboe t oxy-l-pi nerazí ny 1 /-1,4-dihydrochi rolín-ú-karbox’-lát bór diacetátEXAMPLE 11 1-Cyclorropyl-6-fluoro-4-oxo-7- (4-carbonyloxy-1-pi) imidazin-1, l-1,4-dihydroquinoline-8-carboxylic acid boron diacetate

- c.y kl o pro py 1-6-f1 uó r-4-οχο -7 - chló r-l, 4 -di hyd r o c hi nol í n- 3 -karboxylst bór tíiacetát. /10 g; 0,0244 mólu/ a 1-karboetoxypioerazín /15,44 g; 0,0977 mólu/ boli suspendované v l-metyl-2-ryrrolidone /40 ml/ a zmes miešaná pri teplote 30°C 12 hodín. Po ukončení reakcie bol do reakčnej zmesi pridaný absolútny etanol /60 ml/ a zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote hodiny. Zrazenina bola odfiltrovaná pod tlakom, premytá etanolom a sušená vo vákuu pri SO°C. Filtrát bol ochladený na 0 až 5°C, vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná pod tlakom, suspendovaná v zmesi l-m.etyl-2-pyrrolidon/etanol /2:1/ m.acerovaná 2 hodiny, odfiltrovaná pod tlakom.a sušená. Frodukty boli spojené. Výťažok chromátograficky čistého l-cj/klonropyl-6-fluór-4-oxo-7-/4-kar bo e t oxy-l-pi perazinyl/-! , 4-dikydrochinolín-3karbox^lát bór diacetátu bol 10,75 g /63 %/, b.t. 235 až 240°C.- C 1-6 -fluoro-4-fluoro-7-chloro-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid boron trifluoroacetate. / 10 g; 0.0244 moles and 1-carboethoxypioerazine (15.44 g); 0.0977 moles) were suspended in 1-methyl-2-pyrrolidone (40 ml) and the mixture stirred at 30 ° C for 12 hours. After completion of the reaction, absolute ethanol (60 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The precipitate was filtered off under pressure, washed with ethanol and dried under vacuum at 50 ° C. The filtrate was cooled to 0-5 ° C, the precipitate formed was filtered off under pressure, suspended in 1-methyl-2-pyrrolidone / ethanol / 2: 1 / m., Stirred for 2 hours, filtered under pressure and dried. Fractions were combined. Yield of chromatographically pure 1-cis (clonopropyl-6-fluoro-4-oxo-7- (4-carboxy-1-piperazinyl) -). The 4-dicydroquinoline-3-carboxylate boron diacetate was 10.75 g (63%), m.p. 235 DEG-240 DEG.

Scektroskopické údaje:Secroscopic data:

1___1___

H NMR spektrum /C·? ^COOH, TMS/ /zaznamenané r.a prístroji 300 MHz/rH NMR Spectrum: COOH, TMS / / recorded at 300 MHz / r

5CH2/cyklonropvl/ ~ ^//m’ ^“θ^ζ, 2H/, ^{= 1}»30 /t, J=8Hz, ^3H/’ 6_CK2/cyklcrrooyl/ ⁼ ^^{52 /rn}’ ^J=8Kz’ ^2H/’ ^yCH3 ^{= 2}’^{03 /s}’^6H/’ ^CH2/oi perazinyl/ ^{= 3,42 /ra}’ ^4K/’ ^ďCH2 /piperazinyl/ ^{= 3,74} /m, 4H/, ^ďCp£/_cyvi ₀r>_r0cyi/ 3,73 /m, J=8Hz, In/, <5_QCR2 = 4,^ /o, J=8Hz, 2H/, δ & = 7,48 ppm /d, 3=βΗζ, 1H/, 5 = 8,OS /d,5CH2 / cyklonropvl / ~ ^{// m} '^' ^ ζ θ, 2H /, ^{= 1} »30 / t, J = 8 Hz, ^{3 H /} '6 _C K2 / cyklcrrooyl / ^{= 52} ^ ^{/ rn' J = 8Kz '2 H / 's 2 =} CH 3' ^{03 / s '6 H /} ^ CH2 / oi piperazinyl / ^{= 3.42 / r "4K /'} CH 2 ^d / piperazinyl / ^{= 3.74} / m, 4H /, Cp £ ^d / _cy vi ₀ r> _r0cy i / 3.73 / m, J = 8Hz, In /, <5 _QCR2 = 4, ^ / o, J = 8Hz, 2H /, δ & = 7.48 ppm / d, 3 = βΗζ, 1H / δ = 8, OS / d,

J=ľ4,3Kz, 1H/, <ľ_H5= 9,0 ppm /s, 1H/.J = 14.3Kz, 1H), <1> _H5 = 9.0 ppm (s, 1H).

Infračervené spektrum rInfrared spectrum r

1700, 1630, 14^0, 1 370, 1275, 1240, 1060, 960 cm^-1.1700, 1630, 1440, 1370, 1275, 1240, 1060, 960 cm ^-1 .

Príklad 2 l-etyl-6-fluór-4-oxo-7-/4-karboe toxy-1 -pi perazinyl/-!, 4-dihycro chinolín-3-karboxylát bór diacetátExample 2 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (4-carboxy-1-piperazinyl) -1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylate boron diacetate

1-e tyl-c-fluór-4-oxo-7-chlór-1,4-dihydrochinolín-3-karbox'.· lát bór diacetát /2,37 g; 0,006 mólu/ a 1-karboetoxypirerazín /3,78 p; 0,024 mól.u/ boli suspendované v 1-metvl-2-pyrrolitíone /9,5 ml/ a zmes bola miešaná pri 30°C 9 hodín. Po ukončení reakcie bol do reakčnej zmesi pridaný absolútny etanol /19 ml/ a zmes bola miešaná pri laboratórnej' teplote 2 hodiny. Získaný produkt bol odfiltrovaný rod tlakom,, premytý etanolom a sušený, vo vákuu rri 80°0 s výťažkom 2,7 g /87 %/ l-etyl-6-fluór-4-oxo-7-/4-karboetoxy-l-pi perezin.vl/-l, 4-cinydrocni no i ίη-3-karooxylát bór čiacetátu, b.t. 235 až 23S°C.1-ethyl-c-fluoro-4-oxo-7-chloro-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate boron diacetate / 2.37 g; 0.006 moles and 1-carboethoxypirerazine (3.78 µm); 0.024 moles were suspended in 1-methyl-2-pyrrolithione (9.5 ml) and the mixture was stirred at 30 ° C for 9 hours. After completion of the reaction, absolute ethanol (19 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The product obtained was filtered by pressure, washed with ethanol and dried under vacuum at 80 DEG C. in a yield of 2.7 g (87%) of 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (4-carboethoxy-1-). in perezine.vl / -1,4-cinydrocin iodine 3-carooxylate boric acid, bt 235 DEG-23 DEG.

Spektroskopické údaje:Spectroscopic data:

1^1 →

H NMR spektrum /CFjCOOE, TMS/ /zaznamenané na stroji 60 MHz/:H NMR Spectrum (CF3COOE, TMS) (recorded on a 60 MHz machine):

= 1,53 /t, J=7Hz, 3H/, S_CH3 = 1.53 (t, J = 7Hz, 3H), S _CH3

2,4 /s, 6H/, ďrpí2 /rireraziny1/ /o, J=7Hz, 2H/, er_0CH2 = 5,03 /q, =1,97 /t,J=7Hz, 3K/, 4,0 /m, 8H/, ďp_sTQp;2 ~2.4 / s, 6 H /, ďrpí2 / rireraziny1 / / o, J = 7 Hz, 2H /, black _0CH2 = 5.03 / q, = 1.97 / t, J = 7 Hz, 3H /, 4.0 / m, 8H, dp _with TQp;

J=7Hz, 2H/, <5\_;s = 7,7 ⁵CH3 ⁼ 4,53 /d, ď=6Hz, 1K/, ď_fl5 = 8,4 /d,. J=12Hz, 1H/, ď =J = 7 Hz, 2H /, <5 _{\, p} = 7.7 ^{5 =} CH 3 4.53 / d, d = 6 Hz, 1 K /, = 8.4 _FL5 d / d ,. J = 12 Hz, 1 H, d =

9,6 ppm /s, 1H/.9.6 ppm (s, 1H).

t 9 ,t 9,

F NMR spektrum /CF₃COOH, CFCi^/ /zaznamenané r.a prístrojiF NMR spectrum (CF ₃ COOH, CFC 1) recorded on the instrument

MHz/:·MHz / ·

6^ = -114,0 pom /dd, J=12Hz;· 6Hz/..Delta. = -114.0 pom (dd, J = 12Hz; 6Hz).

Infračervené spektrum:Infrared spectrum:

1700, 1635, 1490, 1375, 1285,· 1240,1700, 1635, 1490, 1375, 1285, 1240,

1060, 970 zm.“¹.1060, 970 changes. ” ¹ .

Priklad 3 l-cyklopropyl-6-f luór-4-oxo-7-/l-piperazin.yl./-l, 4 dihydrochino1 ίη-3-karbox.ylcvá kyselina l-cvklopropyl-6-fluór-4-oxo-7-/4-karboetoxy-l-piperazinyl/-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylát bor diacetát /10, g; 0,0185 mólu/ bol suspendovaný v 10 ľ· KOH /187 ml/ a zmes zohrievaná do varu 1,5 hodiny. Potom bola reakčná zmes ochladená na laboratórnu teclotu a pH upravené na 7,2 až 7,4 kyselinou octovou. Reakčná zmes bola miešaná äalších 30 minút, zrazenina odfiltrovaná pod tlakom, premytá vodou a sušená. Bola získaná kyselina 1-cykloprooy 1-6-fluór-4-oxo-7-/1-pi pera z i nyl/-1,4-d i hydrochi no lír.-3-karboxylová /5,95 g; 96 í/, b.t. 258 až 263°C.Example 3 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo 7- (4-carboethoxy-1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate bor diacetate / 10 g; 0.0185 moles (suspended in 10 ml of KOH (187 ml)) and heated to reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and the pH adjusted to 7.2-7.4 with acetic acid. The reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes, the precipitate was filtered off under pressure, washed with water and dried. 1-Cycloprooyl-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydro-3-carboxylic acid (5.95 g) was obtained; 96%, m.p. Mp 258-263 ° C.

Príklad 4Example 4

Mor.ohytírát. hvdroehloridu 1-cy klopropyl-ó-fluór-ⁱi-oxo-7-/l-pipera zin.yl/-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylove j kyseliny l-cvklcpropyl-6-fluór-4-oxo-7-/4-karboetoxy-l-piperazinyl/-l,4-dihydrochinolín-3-karboxylát bór diacetát /3 g; 0,0056 mólu/ bol suspendovaný v 10 % KOH /56 ml/ a zmes zohrievaná do varu l_r5 hodiny. Po ukončení reakcie bola pridaná kyselina chlorovodíková /8 ml/ a zmes bola zohrievaná na teplotu 80°C 30 minút. Potom bola reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu, pridaný etanol /14 ml/ a reakčná zmes bola miešaná ôslších 30 minút. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná pod tlakom, premytá vodou a sušená do konštantnej hmotnosti s výťažkom monohydrátu hydrochloridu kyseliny/ l-cyklopropyl-6-fluór-4-oxo-7-/l-piperazinyl/-1 ,.4-dihydrochinolín-3-karboxyloveý /1,98 g·, 92 //, b. t. 282 ažMor.ohytírát. cy hvdroehloridu 1-cyclopropyl-o-fluoro ^and i-oxo-7- / l-piperazinyl zin.yl / -l, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride L-cvklcpropyl-6-fluoro-4-oxo-7 - (4-carboethoxy-1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate boron diacetate / 3 g; 0.0056 mol / suspended in 10% KOH / 56 ml / and the mixture was heated to reflux L _R five hours. After completion of the reaction, hydrochloric acid (8 ml) was added and the mixture was heated to 80 ° C for 30 minutes. Then, the reaction mixture was cooled to room temperature, ethanol (14 mL) was added, and the reaction mixture was stirred for more than 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off under pressure, washed with water and dried to constant weight to yield (1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate) / 1.98 g ·, 92 //, bt 282 to

J.J.

Príklad 5 l-etyl-6-fluór-4-oxo-7-/l-piperazinyl/-l, 4-dih.ydrochinolín-3-karboxylová kyselina l-etyl-6-fluór-4-oxo-7-/4-karboetoxy-l-piperazinyl/-l, 4-dihydrochir.olín-3-karboxlát bor diacetát /1,04 g; 0,002 mólu/ bol suspendovaný v 10 % KOH /16 ml/ a etanole /12 ml/ a zmes bola zohrievaná do varu 11'hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená na 15°C, pH upravená na 7,2 až 7,4 15 £ kyselinou chlorovodíkovou a zmes bola miešaná ďalších 30 minút. Získaná zrazenina bola odfiltrovaná pod tlakom, premytá vodou a sušená do konštantnej' hmotnosti vo vákuovej sušiarni pri 1CO°C, s výťažkom kyseliny l-etyl-6-fluór-4-oxo-7~/l-piperazinyl/-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylovej /0,6 g; 93 %/, b.t. 218 až 221°C.Example 5 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- / 4 -carboethoxy-1-piperazinyl / -1,4-dihydroquinoline-3-carboxlate boron diacetate / 1.04 g; 0.002 mol (was suspended in 10% KOH (16 ml) and ethanol (12 ml) and the mixture was heated at reflux for 11 hours. The reaction mixture was then cooled to 15 ° C, adjusted to pH 7.2-7.4 with 15% hydrochloric acid and stirred for an additional 30 minutes. The resulting precipitate was filtered off under pressure, washed with water and dried to constant weight in a vacuum oven at 10 ° C, yielding 1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid / 0.6 g; 93%, m.p. Mp 218-221 ° C.

?/- 1900 -93/ - 1900 -93

Claims (7)

F A Τ Σ N T 0 V É NÁROKYF A Τ Σ N T 0 T HE CLAIMS 1. Snôsob ρΓΐΓΓδνν 6-fluór-4-oxo-7-/l-rirerozinyl/-l,4-d?hydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny substituovanej v polohe ľ, všeobecného vzorca II1. The 6-fluoro-4-oxo-7- (1-rirerosinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid substituted β-position of the general formula II COOR^ kde R^ znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl alebo 2,4-di-fluórfenyl, alebo prípravy jej' farmaceutický prijateľnej adičnej soli napr. hydrochloridu alebo laktátu a príslušných hydrátov, vyznačujúci. sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I,Wherein R 1 is lower alkyl, lower cycloalkyl or 2,4-difluorophenyl, or the preparation of a pharmaceutically acceptable addition salt thereof e.g. hydrochloride or lactate and the corresponding hydrates, characterized by. wherein the compound of formula (I) COOR2 kde R| má vyššie uvedený význam a R2 znamená nižší alkyl alebo voliteľne subst ituovaný fenyl, je alkalický hydrolyzovaná a vzniknuté zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nrípadne premenené na farmaceutický prijateľné adičné soli, napr. hydrochlorid alebo laktát a príslušné h· dratý.COOR2 where R | is as defined above and R2 is lower alkyl or optionally substituted phenyl, is alkaline hydrolyzed, and the resulting compounds of formula II are optionally converted into pharmaceutically acceptable addition salts, e.g. hydrochloride or lactate and the corresponding hydrate. 2. 6-fluór-4-oxo-7-/4-substituovaný-l-piperazinyl/-l ,.4-dihydrochinolΐη-3-karboxylát bor diacetát substituovaný v polohe 1, všeobecného vzorca I,2. 6-fluoro-4-oxo-7- (4-substituted-1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate boron diacetate substituted in the 1-position of formula I; 000¾ kde znamená nižší alkyl, nižší cykloalkyl alebo 2,4-di-fluórfenyl a E~ znamená nižší alkvl alebo voliteľne subά stituovsný fenyl.Wherein E is lower alkyl, lower cycloalkyl or 2,4-difluorophenyl, and E- is lower alkyl or optionally substituted phenyl. 3. Spôsob prípravy 6-fluór-3. Preparation of 6-fluoro- 4-oxo-7-/4-substitucvaný-l-piperazinyl/-l ,.4-dihydrochinol£n-3-karboxylát bór ciacetátu substituovaného v polohe 1, všeobecného vzorca I,4-oxo-7- (4-substituted-1-piperazinyl) -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate boron ciacetate substituted in the 1-position of formula I, 000¾ kde Ry znamená nižší alkvl, niší cykloalkyl alebo 2,4-aifluórfenyl a R_? znamená nižší alkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl. vyznačujúci sa tým, že umožní nukleofilnú substitúciu v polohe 7 na č-fluór-7-halo£én-4-oxo-l,4-čihydrochinolín-3-karboxylát bór..diacetátu substituovaný v···· polohe 1, všeobecného vzorca III,Wherein Ry represents lower alkyl, lower cycloalkyl or 2,4-difluorophenyl and R _? means lower alkyl or optionally substituted phenyl. characterized by allowing nucleophilic substitution at the 7-position to n-fluoro-7-halo-4-oxo-1,4-hydroquinoline-3-carboxylate boron diacetate substituted at the 1-position of the general formula III. - 12 AcO OAc- 12 AcO OAc FF Ri kde X znamená F alebo Cl razínom substituovaným vWherein X is F or Cl with a razin substituted in Ρ_η má vyššie uvedený význam, polohe 1, všeobecného vzorca pipeHΗ _η has the above meaning, position 1, of the general formula pipeH ČOOR₂ kde R? ^má vyššie uvedený význam.CHOOR ₂ where R? ^has the above meaning. Spôsob prípravy podľa nároku 1 sa vyznaču.'·? tým, že prebieha vo vodnom prostredí alebo v prostredí vodrí’ho etanolu.The process according to claim 1 is characterized. by being conducted in an aqueous or aqueous ethanol environment. •• 5- Spôsob prípravy podľⁿ nároku 1 sa vyznačuje tým, ,že prebieha pri teplote 50°C až do bodu varu reakčnej zmesi.5 A process according to claim 1 ⁿ is characterized in that it is carried out at a temperature of 50 DEG C. to the boiling point of the reaction mixture. * f.* f. 6. Spôsob prípravy podľa nároku 3 sa vyznačuje týra, že prebieha v prostredí organických rozpúšťadiel ako je pyridín, dimetyl sulfoxid, dimetylformamid, l-metyl-2-pyrrolidon, výhodne 1-me ty 1-2-p,y r roli don.The process according to claim 3, characterized in that it is carried out in an environment of organic solvents such as pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, preferably 1-methyl-2-pyrrolidone. 7. Spôsob arípravy podľa nároku 3 sa vyznačuje tým, že prebieha pri teplotách 0 až 40°C, výhodne 20 až 30°C.The method of preparation according to claim 3, characterized in that it is carried out at temperatures of 0 to 40 ° C, preferably 20 to 30 ° C.