SK12782000A3 - Inhibitors of phospholipase a2 - Google Patents

Inhibitors of phospholipase a2 Download PDF

Info

Publication number
SK12782000A3
SK12782000A3 SK1278-2000A SK12782000A SK12782000A3 SK 12782000 A3 SK12782000 A3 SK 12782000A3 SK 12782000 A SK12782000 A SK 12782000A SK 12782000 A3 SK12782000 A3 SK 12782000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
cooh
benzyl
alkoxy
phenyl
Prior art date
Application number
SK1278-2000A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Jasbir S. Seehra
Yibin Xiang
Jean Bemis
John Mckew
Neelu Kaila
Lihren Chen
Original Assignee
Genetics Institute, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genetics Institute, Inc. filed Critical Genetics Institute, Inc.
Publication of SK12782000A3 publication Critical patent/SK12782000A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Inhibitors of cPLA2 activity are disclosed, having a chemical formula selected from the group consisting of (I), (II), and (III), (IV), (V) or (VI).

Description

Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitieInhibitors of phospholipase enzymes, pharmaceutical composition containing them and their use

Oblasť technikyTechnical field

Súčasný vynález sa týka chemických inhibítorov aktivity rôznych fosfolipázových enzýmov, osobitne enzýmov fosfolipázy A2.The present invention relates to chemical inhibitors of the activity of various phospholipase enzymes, in particular phospholipase A 2 enzymes.

Táto prihláška je čiastočným pokračovaním prihlášky č. 08/918,400 podanej 26. augusta 1997, ktorá bola pokračovaním prihlášky č. 08/703,115 zo dňa 26. augusta 1996.This application is a partial continuation of application no. No. 08 / 918,400 filed August 26, 1997, which was a continuation of application no. No. 08 / 703,115 of August 26, 1996.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Leukotriény a prostaglandíny sú dôležitými mediátormi zápalu. Leukotriény prenášajú zápalové bunky, ako sú napríklad neutrofily, na miesto zápalu, podporujú extravazáciu týchto buniek a stimulujú uvoľnenie superoxidu a proteáz, ktoré poškodzujú tkanivo. Leukotriény hrajú aj patofyziologickú úlohu, a to v hypersenzitivite astmatikov [pozri napríklad B. Samuelson et al., Science, 237: 1171-76 (1987)]. Prostaglandíny podporujú zápalový proces zvyšovaním prietoku krvi a tým aj infiltráciu leukocytov na miesta zápalu. Prostaglandíny zosilňujú aj bolestivú reakciu indukovanú stimulmi.Leukotrienes and prostaglandins are important mediators of inflammation. Leukotrienes carry inflammatory cells, such as neutrophils, to the site of inflammation, promote extravasation of these cells and stimulate the release of superoxide and proteases that damage the tissue. Leukotrienes also play a pathophysiological role in the hypersensitivity of asthmatics [see, for example, B. Samuelson et al., Science, 237: 1171-76 (1987)]. Prostaglandins promote the inflammatory process by increasing blood flow and thereby infiltrating leukocytes into inflammatory sites. Prostaglandins also enhance the painful reaction induced by stimuli.

Prostaglandíny a leukotriény sú nestabilné a nie sú uložené v bunkách, ale namiesto toho sú syntetizované [W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315-324 (1989)] z kyseliny arachidonovej ako reakcia na stimuly. Prostaglandíny sa tvoria z kyseliny arachidonovej pôsobením enzýmov COX-1 a COX-2. Kyselina arachidónová je tiež substrátom pre osobitnú enzýmovú dráhu vedúcu ku vzniku leukotriénov.Prostaglandins and leukotrienes are unstable and are not stored in cells, but are synthesized instead [W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315-324 (1989)] from arachidonic acid in response to stimuli. Prostaglandins are formed from arachidonic acid by the action of the enzymes COX-1 and COX-2. Arachidonic acid is also a substrate for a particular enzyme pathway leading to the formation of leukotrienes.

Kyselina arachidónová, ktorá prichádza do týchto dvoch samostatných zápalových dráh, sa uvoľňuje z polohy sn-2 membránových fosfolipidov fosfolipázou A2 (ďalej PLA2). Predpokladá sa, že reakcia katalyzovaná fosfolipázouArachidonic acid, which enters these two separate inflammatory pathways, is released from the sn-2 position of membrane phospholipids by phospholipase A 2 (PLA 2 ). Phospholipase catalyzed reaction is believed

PLA2 je krokom obmedzujúcim rýchlosť v biosyntéze sprostredkovanej lipidmi a v tvorbe zápalových prostagiandínov a leukotriénov. Ak fosfolipidový substrát PLA2 jePLA 2 is a rate limiting step in lipid-mediated biosynthesis and in the production of inflammatory prostagiandins and leukotrienes. When the phospholipid substrate PLA 2 is

-2triedy fosfotidylcholínu s éterom napojeným v polohe sn-1, produkovaný lyzofosfolipid je bezprostredným prekurzorom faktoru aktivujúceho krvné doštičky (ďalej PAF), ďalšieho silného mediátora zápalu [S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58(1988)].The 2-class phosphotidylcholine with the ether attached at the sn-1 position, produced by lysophospholipid, is an immediate precursor of platelet activating factor (PAF), another potent mediator of inflammation [S. I. Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58 (1988)].

Väčšina protizápalových liečebných postupov sa zamerala na zabránenie tvorby buď prostaglandínov alebo leukotriénov z týchto samostatných dráh, ale nie na všetky. Napríklad ibuprofén, aspirín aj indometacín sú NSAID, ktoré inhibujú tvorbu prostaglandínov enzýmami COX-1/COX-2, avšak nemajú nijaký účinok na zápalovú tvorbu leukotriénov z kyseliny arachidónovej v ostatných dráhach. Naopak, zileuton inhibuje iba dráhu, kde sa kyselina arachidónová konvertuje na leukotriény, a to bez ovplyvnenia tvorby prostaglandínov. Ani jeden z týchto bežne používaných protizápalových prostriedkov neovplyvňuje tvorbu PAF.Most anti-inflammatory treatments have focused on preventing, but not all, the formation of either prostaglandins or leukotrienes from these separate pathways. For example, ibuprofen, aspirin and indomethacin are NSAIDs that inhibit the production of prostaglandins by the COX-1 / COX-2 enzymes, but have no effect on the inflammatory formation of leukotrienes from arachidonic acid in other pathways. In contrast, zileutone only inhibits the pathway where arachidonic acid is converted to leukotrienes without affecting the formation of prostaglandins. Neither of these commonly used anti-inflammatory agents affects the formation of PAF.

Priama inhibícia aktivity PLA2 sa navrhla ako užitočný mechanizmus pre liečivo, čiže na ovplyvnenie zápalovej reakcie [pozri napríklad J. Chang a spol., Biochem. Pharmacol., 36: 2429-2436 (1987)].Direct inhibition of PLA 2 activity has been suggested as a useful mechanism for the drug, i.e., to affect the inflammatory response [see, for example, J. Chang et al., Biochem. Pharmacol., 36: 2429-2436 (1987)].

Skupina PLA2 enzýmov, ktorá sa vyznačuje prítomnosťou sekrečného signálu sekvenovaného a napokon aj vylúčeného z bunky, bola sekvenovaná a štruktúrne definovaná. Molekulová hmotnosť týchto vylúčených PLA2 je približne 14 kD a obsahujú niekoľko disulfidových väzieb, ktoré sú pre aktivitu potrebné. Tieto PLA2 sa nachádzajú vo veľkých množstvách v pankrease cicavcov, vo včelom jede a v rôznych hadích jedoch [pozri napríklad citácie 13 až 15 v práci autorov Chang a spol. citovanej vyššie; a E.A. Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205-220 (1987)]. Avšak sa predpokladá, že enzým v pankrease má tráviacu funkciu a ako taký by nemal byť dôležitý v tvorbe mediátorov zápalu, ktorých tvorba musí byť starostlivo regulovaná.The group of PLA 2 enzymes, characterized by the presence of a secretory signal sequenced and eventually secreted from the cell, was sequenced and structurally defined. The molecular weight of these secreted PLA 2 is approximately 14 kD and contains several disulfide bonds that are required for activity. These PLA 2 are found in large quantities in mammalian pancreas, bee venom, and various snake venom [see, for example, citations 13 to 15 in Chang et al. cited above; and EA Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205-220 (1987)]. However, it is believed that the enzyme in the pancreas has a digestive function and as such should not be important in the formation of inflammatory mediators, the formation of which must be carefully regulated.

Stanovila sa primárna štruktúra prvej ľudskej nepankreatickej PLA2. Táto nepankreatická Pl_A2 sa vyskytuje v krvných doštičkách, v synoviálnej tekutine a v slezine a tiež je to sekretovaný enzým. Tento enzým patrí do uvedenej skupiny [pozri J. J. Seilhamer a spol., J. Biol. Chem., 264: 5335-5338 (1989); R. M. Kramer a spol., J. Biol. Chem., 264:5768-5775 (1989); a A. Kando a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 163: 42-48 (1989)]. Je však sporné, či tento enzým je dôležitý v syntéze prostaglandínov, leukotriénov a PAF, pretože nepankreatickáThe primary structure of the first human non-pancreatic PLA 2 was determined . This nonpancreatic Pl_A 2 is found in platelets, synovial fluid, and spleen and is also a secreted enzyme. This enzyme belongs to this group [see JJ Seilhamer et al., J. Biol. Chem., 264: 5335-5338 (1989); RM Kramer et al., J. Biol. Chem., 264: 5768-5775 (1989); and A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 163: 42-48 (1989)]. However, it is questionable whether this enzyme is important in the synthesis of prostaglandins, leukotrienes and PAF, since non-pancreatic

-3PLA2 je extrabunkový proteín, ktorý by sa dal ťažko regulovať, a ďalšie enzýmy v biosyntetických dráhach týchto zlúčenín sú vnútrobunkové proteíny. Okrem toho, existujú dôkazy, že PLA2 je regulovaná proteínkinázou C a G-proteínmi [R. Burch a J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 84:6374-6378 (1989)], ktoré sú cytosólovými proteínmi, ktoré musia pôsobiť na vnútrobunkové proteíny. Nepankreatická PLA2 by nemohla fungovať v cytosóle, pretože vysoký redukčný potenciál by redukoval disulfidové väzby a inaktivoval by enzým.-3PLA 2 is an extracellular protein that is difficult to control, and other enzymes in the biosynthetic pathways of these compounds are intracellular proteins. In addition, there is evidence that PLA 2 is regulated by protein kinase C and G-proteins [R. Burch and J. Axelrod, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 6374-6378 (1989)], which are cytosolic proteins that must act on intracellular proteins. Non-pancreatic PLA 2 could not function in the cytosol, because a high reduction potential would reduce disulfide bonds and inactivate the enzyme.

Myšacia PLAZ bola zistená v bunkovej línii z myších makrofágov označenej RAW 264.7. Zistilo sa, že špecifická aktivita 2 pmol/min/mg, rezistentná voči redukčným podmienkam, je spojená s molekulou približne 60 kD. Tento proteín však nebol vyčistený do homogénneho stavu [pozri C. C. Leslie a spol., Biochem. Biophys. Acta, (963: 476-492 (1988)]. Uvedené citácie sú tu referenčne zahrnuté pre informáciu týkajúcu sa funkcie fosfolipázových enzýmov, osobitne PLA2.Mouse PLA Z was detected in a murine macrophage cell line designated RAW 264.7. A specific activity of 2 pmol / min / mg, resistant to reducing conditions, was found to be associated with a molecule of approximately 60 kD. However, this protein has not been purified to a homogeneous state [see CC Leslie et al., Biochem. Biophys. Acta, (963: 476-492 (1988)) The above references are incorporated herein by reference for information regarding the function of phospholipase enzymes, in particular PLA 2 .

Cytosólová fosfolipáza A2 (ďalej ,,cPLA2„) bola tiež nájdená a klónovaná. Pozri U.S. Patent č. 5,322,776 a 5,354,677, ktoré sú tu referenčne zahrnuté ako keby boli uvedené v plnom znení. Enzým z týchto patentov je vnútrobunkové PLA2 vyčistená zo svojho prírodného zdroja alebo iným spôsobom vytváraná vo vyčistenej podobe, ktorá funguje vnútrobunkovo a vytvára kyselinu arachidónovú ako odpoveď na zápalové stimuly.Cytosol phospholipase A 2 (hereinafter "cPLA 2 ") was also found and cloned. See, U.S. Patent No. 5,201,519. Nos. 5,322,776 and 5,354,677, which are incorporated herein by reference in their entirety. The enzyme of these patents is intracellular PLA 2 purified from its natural source or otherwise produced in a purified form that functions intracellularly and produces arachidonic acid in response to inflammatory stimuli.

Teraz keď je známych niekoľko fosfolipázových enzýmov, bolo by vhodné nájsť chemické inhibítory pôsobenia enzýmov, ktoré by sa mohli použiť na liečbu zápalových stavov, osobitne tam, kde je potrebná inhibícia vytvárania prostaglandínov, leukotriénov a PAF. V tejto oblasti je ešte potrebné nájsť takéto protizápalové prostriedky na použitie v liečbe viacerých chorobných stavov.Now that several phospholipase enzymes are known, it would be desirable to find chemical inhibitors of the action of enzymes that could be used to treat inflammatory conditions, especially where inhibition of prostaglandins, leukotrienes and PAF formation is required. There is still a need in the art for such anti-inflammatory agents for use in the treatment of multiple disease states.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu sú inhibítory fosfolipázových enzýmov vybrané zo skupiny zlúčenín všeobecných vzorcov:The present invention provides phospholipase enzyme inhibitors selected from the group of compounds of the formulas:

alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde:or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

A je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -CH2- a -CH2-CH2-;A is independent of all other groups and is selected from the group consisting of -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -;

B je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n-, -(CH=CH)n-, -(C=C)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -0-, -S- a -N(R6)-;B is independent of all other groups and is selected from the group consisting of - (CH 2 ) n -, - (CH 2 O) n -, - (CH 2 S) n -, - (OCH 2 ) n -, - ( SCH 2 ) n -, - (CH = CH) n -, - (C = C) n -, -CON (R 6 ) -, -N (R 6 ) CO-, -O-, -S- and - N (R 6) -;

R1 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -X-R6, -H, -OH, halogénu, -CN, -N02, 0Γ05 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu; R1 is independent of any other R group and is selected from the group consisting of -XR 6, -H, -OH, halogen, -CN, -N0 2, Γ 0 0 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and substituted aryl;

R2 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-Rs, -(CH2)n-WR5, -Z-R5, Ο,-ϋ,ο alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;R 2 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 , - (CH 2) n W- (CH 2) m ZR s , - (CH 2) n - WR 5, -ZR 5, ο, -ϋ, ο alkyl, alkenyl and substituted aryl;

R3 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-WR5, -Z-R5, C1-C10 alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;R 3 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 , - (CH 2) n W- (CH 2) m ZR 5 , - (CH 2) n - WR 5, -ZR 5, C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl;

-5R4 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, C^Cg alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;-5R 4 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -NHR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 -NO 2 , -CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 8 alkyl, alkenyl, and substituted aryl;

R5 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, -COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, CrC5 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, substituovaného arylu, -CF3, -CF2CF3, a //R 5 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH, -O (CH 2) n R 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -NHR 6 , -COOH, -NO 2 , -COOH, -CONR 6 R 7 , -CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituted aryl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 , and //

R9 R 9

RWRW

R6 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;R 6 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, C 1 -C 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl;

R7 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;R 7 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, C 1 -C 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and substituted aryl;

R8 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z CrC3 alkylu, arylu a substituovaného arylu; R8 is independent of any other R group and is selected from the group consisting of C r C 3 alkyl, aryl, and substituted aryl;

R9 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;R 9 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH and halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, CONHSO 2 R 8 , -COR 6 , - (CH 2) n CH (OH) R 6 and - (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ;

R10 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;R 10 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH and halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, CONHSO 2 R 8 , -COR 6 , - (CH 2) n CH (OH) R 6 and - (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ;

W je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C^C- a -N(R6)-;W is, independently used in each case, in the same compound, selected from the group consisting of -O-, -S-, -CH 2 -, -CH = CH-, -C ^C- and -N (R 6 ) - ;

X je nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -O-, -S- a N(R6)-;X is independent of all other groups and is, independently used in each case, in the same compound, selected from the group consisting of -O-, -S- and N (R 6 ) -;

-6Z je nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -CH2-, -O-, -S-, -N(R6)-, -CO-, -CON(R6)- and -N(R6)CO-;-6Z is independent of all other groups and is used independently in each case also in the same compound, selected from the group consisting of -CH 2 -, -O-, -S-, -N (R 6 ) -, -CO- , CON (R 6) - and -N (R6) CO-;

m je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo od 0 po 4; a n je nezávislé od m a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo 0 po 4.m is, independently, in each case also within the same compound, an integer from 0 to 4; and n is independent of m and is, independently in each case also within the same compound, an integer of 0 to 4.

Výhodne, zlúčeniny podľa vynálezu majú inhibičnú aktivitu voči fosfolipázovým enzýmom. Iné výhodné uskutočnenia zahŕňajú zlúčeniny nasledovného chemického vzorca:Preferably, the compounds of the invention have phospholipase enzyme inhibitory activity. Other preferred embodiments include compounds of the following chemical formula:

R'R '

R'R '

R: zlúčeniny nasledovného chemického vzorcaR : compounds of the following chemical formula

R zlúčeniny nasledovného chemického vzorcaR compounds of the following chemical formula

RR

R‘R '

RR

V osobitne výhodných uskutočneniach A je -CH2- a R2 je -(CH2)n-W-(CH2)mZR5. Tieto výhodné zlúčeniny zahŕňajú tie, kde n je 1, m je 1, W je -S- a Z je -CO-; tie, kde R5 je -NHR6; tie, kde R6 je substituovaná arylová skupina a tie, kde uvedenáIn particularly preferred embodiments, A is -CH 2 - and R 2 is - (CH 2 ) n -W- (CH 2 ) m ZR 5 . These preferred compounds include those wherein n is 1, m is 1, W is -S- and Z is -CO-; those wherein R 5 is -NHR 6 ; those wherein R 6 is a substituted aryl group and those wherein

-7arylová skupina je substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle volenými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -CF3,-7 aryl is substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 ,

-CF2CF3, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6),-CF 2 CF 3 - (CH 2 ) p COOH, - (CH 2 ) p CH 3 , -O (CH 2 ) p CH 3 , - (CH 2 ) p OH, - (CH 2 ) p S (C 6 H 6 ),

-(CH2)pCONH2 a -CHR11COOH, kde R11 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, -(CH2)POH a -O(CH2)PCH3, a kde p je celé číslo od 0 do 4. Iné výhodné zlúčeniny zahŕňajú tie, kde R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z -H a -OCH2(C6H6) a R3 je -COR5, R5 je -OCH2R6 a R6 je substituovaná arylová skupina. V osobitne výhodných zlúčeninách uvedená arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami volenými zo skupiny pozostávajúcej z -CF3,- (CH 2 ) p CONH 2 and -CHR 11 COOH, wherein R 11 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, - (CH 2) POH and -O (CH 2) PCH 3, and wherein p is an integer from 0 Other preferred compounds include those wherein R 1 is selected from the group consisting of -H and -OCH 2 (C 6 H 6 ) and R 3 is -COR 5 , R 5 is -OCH 2 R 6 , and R 6 is a substituted aryl group . In particularly preferred compounds, said aryl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -CF 3,

-CF2CF3 a -C(CH3)2CH2CH3.-CF 2 CF 3 and -C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 .

Medzi zlúčeniny podľa tohto vynálezu patria zlúčeniny vzorcaCompounds of the invention include compounds of the formula

kdewhere

R1 a R1' sú nezávisle C,-C6 alkyl, -Z-C^Cg alkyl, fenyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-fenyl, benzyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-benzyl, naftyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-naftyl, pyrimidinyl, -(CH2)n-Z(CH2)n-pyrimidinyl, pričom alkylová, fenylová, benzylová, naftylová a pyrimidinylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentami, ktoré sú halogén, CrC6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 1 and R 1 'are independently C 1 -C 6 alkyl, -ZC 1 -C 6 alkyl, phenyl, - (CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n -phenyl, benzyl, - (CH 2 ) n -Z - (CH 2 ) n -benzyl, naphthyl, - (CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n -naphthyl, pyrimidinyl, - (CH 2 ) n -Z (CH 2 ) n -pyrimidinyl, the alkyl, phenyl , benzyl, naphthyl, and pyrimidinyl is optionally substituted with one to three substituents selected from halo, C r C 6 alkyl, C ^ Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 or-OH;

Z je O alebo S; n je celé číslo 0 až 3;Z is O or S; n is an integer from 0 to 3;

R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C10 alkyl, -C,-C10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CľCg alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO2-C,-C6 alkyl;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, -C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 8 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 4 C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, -C,-C,o alkoxy, -CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C,-C6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -Ν-εΟ,-Ο,-Οθ alkyl, -SO2-C,-C6 alkyl alebo časť, ktorej vzorec jeR 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C, -C, o alkoxy, -CHO, C (O) CH 3, -C (O) - (CH 2 ) n -CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2, -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -Ν-εΟ, -Ο, -Οθ alkyl, -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or a portion of which the formula is

-δ--δ-

η je nezávisle všade celé čislo 0 až 3;η is independently an integer 0 to 3 everywhere;

R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3l -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;R 8 and R 9 are each independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 -OH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 6 alkyl, r C, -OC r C6 alkyl, -NH (C r C 6 alkyl), or-N (C r C 6 alkyl) 2;

R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť -L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec jeR 4 is -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part -L 1 -M 1 or a part of which the formula is

R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi skupinami, ktorými je halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -C.-Cg alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with one to three groups which are halogen , -CF 3 , -OH, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -C 1 -C 8 alkyl, -OC 1 -C 8 alkyl, -ΝΗ (Ο) Γ Ο 6 alkyl), or -Ν (Ο Γ Ο 6 alkyl) 2;

L1 je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;L 1 is - (CH 2 ) n -O-, - (CH 2 ) n -S-, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -S- (CH) 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-;

M1 je COOH alebo časť, ktorá jeM 1 is COOH or a moiety that is

aleboor

R8 R 8

-9R10 je -H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH-9R 10 is -H, -COOH, - (CH2) n-COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH

-CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6alkyl, -Ο-ϋ,-Οθ alkyl, -CF3, -OH, - (CH 2) n C (O) -COOH, -C r 6 alkyl, -Ο-ϋ, -Οθ alkyl,

R3 R 3

aleboor

s podmienkou že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R3 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina alebo časť, ktorej vzorec jewith the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 3 contains an acidic moiety that is a carboxylic acid or a moiety of the formula

a) časť, ktorej vzorec je -L2-M2;(a) a moiety of the formula -L 2 -M 2 ;

L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;L 2 is a chemical bond or a bridging group that is - (CH 2 ) n -Z-, - (CH 2 ) n -Z (CH 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-;

M2 je -C^Cg alkyl, -0-0Γ06 alkyl,M 2 is C ^ Cg alkyl, -0-0 Γ 0 6 alkyl,

-10kde R8 a R9 boli definované vyššie a môžu byť substituované kdekoľvek na cyklickom alebo bicyklickom kruhu; aleboWhere R 8 and R 9 are as defined above and may be substituted anywhere on the cyclic or bicyclic ring; or

b) časť, ktorej vzorec je(b) the part of which the formula is

kde L3 je chemická väzba alebo skupina -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -0-, -S- alebo -(CH2)n-Z-(CH2)n;wherein L 3 is a chemical bond or a group -CH 2 -, -CH 2 -Z-, -C (O) -, -O-, -S- or - (CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n ;

M3 je -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, furanyl, tienyl, pyrolyl,M 3 is - (CH 2 ) n -C 3 -C 5 cycloalkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl,

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Medzi práve definovanými skupinami sú výhodné tie, v ktorých hlavnou časťou molekuly je indol. Medzi týmito indolovými molekulami je ďalšia podskupina molekúl, kde R1 a R2 znamenajú vodík, a časti R3, R4, R5, R8, R9 a R10, n, L1, L2, M1 a M2 boli určené vyššie. V tejto podskupine je ďalšia výhodná podskupina, kde R1 je v polohe 5 indolu.Among the groups just defined, preference is given to those in which the major part of the molecule is indole. Among these indole molecules is another subset of molecules where R 1 and R 2 are hydrogen, and the moieties R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 10 , n, L 1 , L 2 , M 1 and M 2 were defined above. In this subgroup there is another preferred subgroup wherein R 1 is at the 5-position of the indole.

Medzi zlúčeniny tohto vynálezu patria aj zlúčeniny vzorcaCompounds of the invention also include compounds of the formula

(F)(F)

-11 kde-11 where

R1 je -O-C^Cg alkyl, -S-C^Cg alkyl, -O-fenyl, -S-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 1 is -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 8 alkyl, -O-phenyl, -S-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with one to three substituents, which are halogen, C 1 -C 8 alkyl, alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH;

R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO2-C.,-C6 alkyl alebo -SOj-C^Cg alkyl;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, preferably -C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -NC 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-CrCg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, -SO^C^Cg alkyl, alebo časť, ktorej vzorec jeR 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -C ^ C ^ alkyl, preferably Cg-C ^ alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, -CN, -NO2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -NC 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 C 1 -C 6 alkyl, or a moiety of the formula

n je nezávisle všade celé číslo 0 až 3;n is independently an integer from 0 to 3;

R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3i -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -N(CrC6 alkyl)2;R 8 and R 9 are each independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 -OH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -Ο Γ Ο 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -ΝΗ (Ο Γ Ο 6 alkyl) or N (C r C 6 alkyl) 2;

R4 je časť -l_1-M1 aleboR 4 is a moiety -l_ 1 -M 1 or

aleboor

-12L1 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-,-12L 1 is a chemical bond or a bridging group that is - (CH 2 ) n -O-, - (CH 2 ) n -S-,

-(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo- (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2) n -O-, -C (O) -N- or

-(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;- (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-;

M1 je časťM 1 is part

R10 je H, -COOH, -(CHz)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3l -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -0-0Γ06 alkyl,R 10 is H, -COOH, - (CH z) n-COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, -CF 3 liters -OH, - (CH 2) n C (O) -COOH, -Ο Γ Ο 6 alkyl, -0-0 Γ 0 6 alkyl,

R5 R8 R 5 R 8

aleboor

s podmienkou, že kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahujú karboxylovú kyselinu alebo časť, ktorej vzorec jewith the proviso that the combination of moieties comprising R 4 comprises a carboxylic acid or moiety of the formula

- 13R5 je štruktúra vzorca -L2-M2;13R 5 is the structure of formula -L 2 -M 2 ;

L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;L 2 is a chemical bond or a bridging group - (CH 2 ) n -O-, - (CH 2 ) n -S-, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or (CH 2 ) n -S - (CH 2 ) n -C (O) -N-;

M2 je -C,-C6 alkyl, -Ο-Ο,-Cg alkyl,M 2 is -C 1 -C 6 alkyl, -Ο-Ο, -C 8 alkyl,

R3 R 3

kde R8, R9 a R10 boli určené vyššie;wherein R 8 , R 9 and R 10 are as defined above;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodné sú aj zlúčeniny uvedenej skupiny so štruktúrouPreference is also given to compounds of the above group having the structure

kdewhere

R1 je -O-C,-C6 alkyl, -S-C,-C6 alkyl, -O-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, 0,-06 alkyl, C,-C6 alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 1 is -OC, -C 6 alkyl, -SC, -C 6 alkyl, -O-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with one to three substituents which is halogen, 0, -0 6 alkyl, C, -C 6 alkoxy, -N0 2, -NH 2, -CN, -CF3 or-OH;

R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C10 alkyl, výhodne -C,-C10 alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο1ο alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C,-C6 alkyl, -Ν(0,-06 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, -SO2-C,-C6 alkyl alebo časť, ktorej vzorec je (CH2)-O-(CH2)n-R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 10 alkyl, Ο, -Ο 10 alkoxy, preferably Ο, -Ο 1ο alkoxy, -CHO, - CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -Ν (O, -O 6 alkyl) 2 , -N-SO 4 C 1 -C 6 alkyl, -SO 2 -C, -C C6 alkyl or a moiety of the formula is (CH 2) -O- (CH 2) n -

- 14kde R4, R5, R8, R9 a R10 bolo definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.Where R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 10 is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Medzi zlúčeniny podľa vynálezu patria aj zlúčeniny vzorcaCompounds of the invention also include compounds of the formula

kdewhere

R1 a R1 je nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -β-Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, alkoxy, výhodne, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupiny a), b) alebo c) dole, priamo naviazaná na jadro indolu alebo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n-;R 1 and R 1 are independently H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 6 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, -β-Ο, -Ο, ο alkyl, preferably -SC 1 -C 6 alkyl, alkoxy, preferably, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; or a ring portion of group (a), (b) or (c) below, directly attached to the indole core or linked to the indole core by a -S-, -O- or - (CH 2 ) n - bridge;

a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο5 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo(a) a five membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which are N, S or O includes, but is not limited to, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole, oxathiazole, wherein the five membered heterocyclic ring is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, Ο, -Ο, ο alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably Ο, - Ο 5 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 ; or

b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, Ο,-C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne CrCg alkoxy, -CHO, -NO2, -NHZ, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo(b) a six membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which is N, S or O includes, but is not limited to, pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadizine, oxazine, or morpholine, the six membered heterocyclic ring being optionally substituted by one to three substituents selected from halogen, Ο, C ^ alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C -C r alkoxy, -CHO, -NO2, from -NH, -CN, -CF3 or-OH; or

-15c) bicyklická kruhová časť voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 -OH; alebo .-15c) a bicyclic ring moiety optionally containing one to three heteroatoms that are N, S or O includes, but is not limited to, benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinnoline, phthalazine, the bicyclic ring moiety is optionally substituted with one to three substituents selected from halo, C r C 10 alkyl, preferably Ο, -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 -CN, -CF 3 -OH; or.

d) časť, ktorej vzorec je(d) the part of which the formula is

R6 Rs R 6 R p

Z je O alebo S;Z is O or S;

R6 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny H, -CF3, Ο,-C^ alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne CrC10 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadro týchto skupín je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktoré je halogén, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne CrC10 alkoxy, -CHO, -NO2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 6 is selected from the relevant members of the group H, -CF3, Ο, C ^ alkyl, preferably Ο, -C alkyl, C ^ C ^ alkoxy, preferably a C r C 10 alkoxy, phenyl, -O-phenyl, -S phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl, the phenyl and benzyl core group being optionally substituted with one to three substituents, which are halogen, ο, -Ο, ο an alkyl, preferably a C r C 6 alkyl, C ^ alkoxy, preferably a C r C 10 alkoxy, -CHO, -NO2, -CN, -CF3 or-OH;

R7 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny -OH, -CF3, C^C^, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH(CrCe alkyl), -N-(CrCe alkyl)2, -(CH2)n-NH-(CrC6 alkyl), -(CH2)n-N-(C,-Ce alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl; aleboR 7 is selected from the relevant members of the group -OH, -CF3, C ^ C ^ alkyl, preferably C ^ -C alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -NH2, - (CH2) n -NH 2, -NH (C r C alkyl), n (C r C alkyl) 2, - (CH 2) n -NH- (C r C 6 alkyl), - (CH 2) n - N- (C -C alkyl) 2, phenyl, -O-phenyl, benzyl, or -O-benzyl; or

- 16a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, Ο,-Οκ, alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3; alebo(16a) a five-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which are N, S or O includes, but is not limited to, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole , pyrazoline, imidazole, tetrazole, oxathiazole, wherein the five membered heterocyclic ring is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, Ο, -Οκ, alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably 0 Γ O 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 ; or

b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C,-Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo(b) a six membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which is N, S or O includes, but is not limited to, pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadizine, oxazine, or morpholine, the six membered heterocyclic ring being optionally substituted by one to three substituents selected from halogen, Ο Γ Ο 10 alkyl, preferably C, -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C, -C alkoxy, -CHO, - NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or

c) bicyklické kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolin, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolin, chinolizin, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklické kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C^Cuj alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 -OH;c) a bicyclic ring moiety of 8 to 10 ring atoms and optionally containing one to three heteroatoms that are N, S or O includes, but is not limited to, benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine , indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinoline, phthalazine or naphthyridine, wherein the bicyclic ring moiety is optionally substituted with one to three substituents that are halogen, C 1 -C 6 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C C 1 -C 6 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 -OH;

n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

R2je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, C1-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(C,-C5 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, alebo -SO2-C,-C6 alkyl;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C, -C 6 alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C, -C6 alkoxy, -CHO , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 5 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C, -C 6 alkyl, or -SO 2 - C 1 -C 6 alkyl;

R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -0,-C^ alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -C(0)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2i -NH-C,-C6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, -SOz-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -C(O)-OH, C(O)-CrCg alkyl, -C(O)-O-C,-C6 alkyl, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľneR 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -0-C alkyl, C r C 10 alkoxy, -CHO, -C (0) CH3, -C (O) - (CH 2) n -CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, - SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2 - (C 3 -C 6 cycloalkyl), -C (O) -OH , C (O) r C -C alkyl, C (O) OC-C6 alkyl, -C (O) -CF3, - (CH2) n -S-CH 2 - (C 3 -C 5 rings of cycloalkyl), wherein the rings of the individual R 3 groups are optionally

-17substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je:-17substituované 1 to 3 groups selected from halogen, C r C 6 alkyl, C r C6 alkoxy, -NO2, -CF3, -C (O) OH or OH; or a part of which the formula is:

n je nezávisle v každom prípade celé číslo 0 až 3;n is independently at each occurrence an integer of 0 to 3;

R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH/C^Cg alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;R 8 and R 9 are in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -C 6 alkyl, r C, -OC r C 6 alkyl, NH / CH Cg alkyl), or-N (C r C 6 alkyl) 2;

R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:R 4 is COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part L 1 - M 1 or a part of which the formula is:

R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CHz)n-C(O)-COOH, C< C6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -N(C,-C6 alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1 or 3 groups which are - CF 3, -OH, -COOH, - (CH2) n-COOH, - (CH z) n C (O) -COOH, C <-C 6 alkyl, -OC r 6 alkyl, -ΝΗ (Ο Γ Ο 6 alkyl), or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R8)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)-18NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N alebo -(CH2)n-S-(CH2)n C(O)-N-;L 1 is - (CH 2) n -, -S-, -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, - (CH 2) n O-, - (CH 2) n S-, - ( CH2) nO (CH2) n, - (CH2) nS-CH2) n, - (CH2) n C (O) - (CH2) n-, - (CH2) nO- (CH2) n-, - (CH2) nS -CH 2) n, -C (Z) -N (R 6 ) -, -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2) n , -C (O) -C (Z) -N (R 8) ) -, -C (O) -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2 ) n , -C (Z) -18 NH-SO 2 -, -C (Z) -NH-SO 2 - ( CH2) n -, --C (O) - (CH 2) n -O-, -C (O) -N-, or - (CH 2) n -S- (CH 2) n C (O) n ;

M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:M 1 is -COOH or a moiety that is:

R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O) COOH, tetrazol,R 8 is in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, tetrazole,

OABOUT

Ώ—Ρ—OH x oΏ — Ρ — OH x o

aleboor

-19R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -NÍC.-Ce alkyl)2;-19R 9 is in each instance independently H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, - (CH2) n COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, -C r 6 alkyl , -OC r C6 alkyl, -NH (C r -C 6 alkyl), or -C -NÍC.-alkyl) 2;

R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,R 10 is H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH , r -C 6 alkyl, -OC r 6 alkyl,

R11 je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,R 11 is H, C 1 -C 8 lower alkyl, C 1 -C 8 cycloalkyl, -CF 3 , -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH,

R8 R 8

s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:with the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 4 contains an acidic moiety which is a carboxylic acid, tetrazole or a moiety of the formula:

o o—pX no o — pX n

-OHOH

O. .0O. .0

VIN

OHOH

Rs je CrC6 nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10cykloalkyl, alebo skupiny: R is C r C 6 lower alkyl, C r C6 lower alkoxy, - (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH2) n S (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, or groups:

a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je:a) - (CH2) n-phenyl-O-phenyl, - (CH2) n-phenyl-CH2-phenyl, - (CH2) n-O-phenyl-CH2-phenyl, - (CH2) n-phenyl- (O-CH2-phenyl) 2, -CH2-phenyl-C (O) -benzothiazole or a moiety of the formula is:

o oo o

/(CH2\ (CH2)n\/ ( CH 2 \ (CH 2 ) n \

Y kde n je celé číslo O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2,Y wherein n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2,

Y je C3-C5 cykloalkyl aleboY is C 3 -C 5 cycloalkyl or

a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidin, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-Ο,ο alkyl,(a) a five-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which are N, S or O, including but not limited to furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole, oxathiazole, wherein the five membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, Ο, -Ο, ο alkyl,

-21 výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN alebo -CF3; aleboPreferably -21 C r C 6 alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably Ο Γ Ο 6 alkoxy, -NO 2, -NH 2, -CN, or -CF3; or

b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítanie, avšak nie len pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, 0,-0^, alkoxy, výhodne 0,-Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo(b) a six membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which are N, S or O additions, but not only pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadizine, oxazine or morpholine, the six-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, 0, -O 2, alkoxy, preferably 0, -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , - CN, -CF 3, or -OH; or

c) bicyklická kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nielen benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purin, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolin, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;c) a bicyclic ring moiety of 8 to 10 ring atoms and optionally containing 1 to 3 heteroatoms which are N, S or O, including but not limited to benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine, indolizine, indazole , quinoline, isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinnoline, phthalazine, the bicyclic ring moiety is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, C r C 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH;

d) časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časťd) a moiety whose formula is - (CH 2 ) n -A, - (CH 2 ) n -SA, or - (CH 2 ) n -OA, where A is a moiety

B kdeB where

D je H, 0-,-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;D is H, 0 -, - C-lower alkyl, C ^ -C lower alkoxy, -CF 3 or - (CH 2) n -CF 3;

B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -Ο,-Οβ alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;B and C are independently phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl, each optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents which are H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH , -Ο, -Οβ alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, -NH 2 or -NO 2 ;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Výhodné zlúčeniny zahŕňajú tie, ktorých vzorec jePreferred compounds include those of the formula

kdewhere

R1 je H, halogén, -CF3, -OH, -ΟΓΟ10 alkyl, výhodne -Ο,-Οβ alkyl, δ-Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupín a),R 1 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -Ο Γ Ο 10 alkyl, preferably -Ο, -Οβ alkyl, δ-Ο, -Ο, ο alkyl, preferably -SC 1 -C 8 alkyl, Ο, -Ο δ alkoxy, preferably Ο, -C 8 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; or a circular part of groups (a),

b) alebo c), dole, priamo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo (CH2)n;b) or c), below, directly bonded to the indole ring by -S-, -O- or (CH 2) n;

a) furán, pyrol alebo tiofén, voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne ΟΓΟ6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, CF3; aleboa) furan, pyrrole, or thiophene, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, C r C 10 alkyl, preferably Ο Γ Ο 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably Ο, -Ο 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, CF 3 ; or

b) pyridín, pyrimidín, piperidín alebo morfolín, pričom každý z nich je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebob) pyridine, pyrimidine, piperidine, or morpholine, each of which is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halo, C ^ C ^ alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or

c) benzofurán, indol, naftalén, purín alebo chinolín, pričom každý je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Ο^Ο,ο alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; aleboc) benzofuran, indole, naphthalene, purine or quinoline, each optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, preferably C 1 -C 10 alkyl, C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or

d) časť, ktorej vzorec je(d) the part of which the formula is

R6 R6 R 6 R 6

-23alebo-23alebo

NN

Z je O alebo S;Z is O or S;

R6 je relevantný člen skupiny H, -CF3, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C,-C10 alkyl, výhodne Ο,-Ο6 alkyl, alkoxy, výhodne Ο,-Οθ alkoxy, -CHO, -NO2, NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 6 is a member of the relevant group H, -CF3, Ο, -Ο, ο an alkyl, preferably a C r C 6 alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably Ο, -C alkoxy, phenyl, -O-phenyl, -S phenyl, benzyl, -O-benzyl or -S-benzyl, wherein the phenyl and benzyl cores of these groups are optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, alkoxy, preferably Ο, -Οθ alkoxy, -CHO, -NO 2 , NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH;

R7 je relevantný člen skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne 0,-06 alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-^-Cg alkyl), -N-^-Cg alkyl)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(C1-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl, furán, pyrol, tiofén, pyridín, pyrimidín, tiazol, pyrazol alebo morfolín, pričom jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -CHO, -NO2l NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 7 is relevant member of the group -OH, -CF3, C 1 -C 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably 0, -0 6 alkoxy, -NH 2, - (CH 2) n -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl), -N-C 1 -C 6 alkyl) 2 , - (CH 2 ) n -NH- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) n -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2 , phenyl, -O-phenyl, benzyl, or -O-benzyl, furan, pyrrole, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, pyrazole or morpholine, the cores of these groups being optionally substituted with 1 to 6 3 substituents selected from halogen, Ο Γ Ο C10 alkyl, preferably C, -C6 alkyl, C, 10-C alkoxy, preferably Ο Γ Ο C6 alkoxy, -CHO, -NO 2 l NH 2, -CN, -CF 3 or -OH;

n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C,-C10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne CrC6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-^-Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SOj-C^Cg alkyl, alebo -SOj-C^Cg alkyl;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C, -C 10 alkyl, preferably a C r C 6 alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy, preferably C r C6 alkoxy, -CHO , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH 1 -C 6 alkyl, -N 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 3 -C 1 -C 6 alkyl, or -SO 3 -C 1 -C 6 alkyl;

R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, -CHO, -C(O)CH3,R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 4 alkyl, Ο, -Ο, δ alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 ,

alkyl, -SOj-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benžyl, -CH2-(C3-C5 cykloalky), -C(O)-OH, 0(0)-0,^ alkyl, -0(0)-0-0,^ alkyl, -C(O)-CF3, alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom jadrá relevantných R3 skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, Ο,-Οθ alkyl, 0,-Cg alkoxy, -N02, -CF3, -C(O)-OH, alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je (CH2)-O-(CH2)n-24n je v každom prípade nezávisle celé číslo 0 až 3;alkyl, -SO 3 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), -C (O ) -OH, O (O) -O, -alkyl, -O (O) -O-O, -alkyl, -C (O) -CF 3 , or - (CH 2 ) n -S-CH 2 - ( C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the cores of the relevant R 3 groups are optionally substituted with 1 to 3 groups which are halogen, Ο, -Οθ alkyl, 0, -C 8 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O -OH or -OH; or the moiety whose formula is (CH 2 ) -O- (CH 2 ) n -24n is in each case independently an integer of 0 to 3;

R8 a R9 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -0-0Γ06 alkyl, -NH^-Cg alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;R 8 and R 9 are in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n c (O) -COOH, -Ο Γ Ο 6 alkyl -0-0 Γ 0 6 alkyl, -NH -C ^ alkyl), or-N ^ -C alkyl) 2;

R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť-L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec jeR 4 is -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part-L 1 -M 1 or a part of which the formula is

R12 je H, -CF3, Ο,-Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)„-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, -C.-Cg alkyl, -O-C.-Cg alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , Ο, -C 8 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1 to 3 groups which are halogen, -CF 3 , -OH, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, -C 1 -C 8 alkyl, -OC 1 -C 8 alkyl, -NH (C r C 6 alkyl), or-N (C r C 6 alkyl) 2;

L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;L 1 is - (CH 2) n -, -S-, -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, - (CH 2) n O-, - (CH 2) n S-, - ( CH2) nO (CH2) n-, - (CH2) nS- (CH2) n-, - (CH2) nC (O) - (CH2) n-, - (CH2) nO- (CH2) n-, - ( CH 2) n S- (CH 2) n -, -C (Z) -N (R 6 ) -, C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2) n -, -C (O) -C (Z) -N (R 6 ) -, -C (O) -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2 ) n -, -C (Z) NH-SO 2 -, -C (Z) -NH -SO 2 - (CH 2 ) n -, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N-, or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n C (O) -N-;

M1 je COOH alebo časť, ktorá jeM 1 is COOH or a moiety that is

R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, tetrazol, oR 8 is in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, tetrazole, o

>O-P-0H ' o alebo> O-P-OH or

R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C^ alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N(CrCe alkyl)2;R 9 is in each case independently H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH, - (CH 2 ) n COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1-4 alkyl, -OC -C ^ alkyl, -NH (C r C 6 alkyl), or-N (C r C alkyl) 2;

R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -Ο-Ο,-Οθ alkyl,R 10 is H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH , r-C 6 alkyl, -Ο-Ο, -Οθ alkyl,

(CH2)(CH 2 )

R8 R 8

s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec jewith the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 4 contains an acidic moiety that is a carboxylic acid, tetrazole, or a moiety of the formula

R5 je CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časťR 5 is C r C 6 lower alkyl, C ^ -C lower alkoxy, - (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH2) n S (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl, - (CH 2 ) n -phenyl-CH 2 -phenyl, - (CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl, - (CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2 -phenyl-C (O) -benzothiazole or a portion, wherein the formula is - (CH 2 ) n -A, - (CH 2 ) n -SA or - (CH 2 ) n -OA, wherein A is a moiety

-27D je H, C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;-27D is H, C ^ -C lower alkyl, R C6 lower alkoxy, -CF3 or - (CH 2) n -CF 3;

B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, CF3, -OH, -C^Cg alkyl, 0,-Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;B and C are independently phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl, each optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents which are H, halogen, -CN, -CHO, CF 3 , -OH, -C 1 -C 8 alkyl, O, -C 8 alkoxy, -NH 2 or -NO 2 ;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ďalšie výhodne zlúčeniny sú tie, ktoré majú vzorecOther preferred compounds are those having the formula

kdewhere

R1 je H, halogén, -CF3 -OH, -0,-0^ alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -S-C,alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -N02, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo furán, pyrol alebo tiofén, naviazaný na jadro indolu chemickou väzbou alebo mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n, pričom fenylové, benzylové, furánové, pyrolové alebo tiofénové jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne 0Γ06 alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -N02, -NH2, -CN, -CF3; alebo n je celé číslo O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;R 1 is H, halogen, -CF3, -OH, -0, -0 alkyl, preferably Cg-C ^ alkyl, -S-alkyl, preferably -SO Cg alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; or a furan, pyrrole or thiophene, attached to the indole nucleus by a chemical bond or a bridge -S-, -O- or - (CH 2 ) n , wherein the phenyl, benzyl, furan, pyrrole or thiophene nucleus is optionally substituted with 1 to 3 substituents which halo, Ο, -Ο 10 alkyl, preferably 0 Γ 0 6 alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably 0 Γ 0 6 alkoxy, -N0 2, -NH 2, -CN, -CF 3; or n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

R2je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, C.,-C10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, C,C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, alebo -SOj-C^Cg alkyl;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C., - C10 alkyl, preferably Ο, -C alkyl, C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, - CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 4 C 1 -C 6 alkyl, or -SO 3 -C 1 -C 6 alkyl;

R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C^C^ alkyl, ^-Ο10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C.-Cg alkyl, -Ν(0Γ06 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, -SOs-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0Γ06 alkyl, -0(0)-0-0Γ06 alkyl, -C(O)-CF3,R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O) - (CH 2 ) n - CF3, -CN, -N0 2, -NH 2 R-NH-C-Cg alkyl, -Ν (Γ 0 0 6 alkyl) 2, -N-SO2-C, -C 6 alkyl, -SO-C C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), -C (O) -OH, O ( 0) -0 Γ 0 6 alkyl, -0 (0) -0-0 Γ 0 6 alkyl, -C (O) -CF 3,

-28alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo Časť, ktorej vzorec je:-28or - (CH 2 ) n -S-CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the rings of each R 3 group are optionally substituted with 1 to 3 groups which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O) -OH or -OH; or Part whose formula is:

n je nezávisle v každom prípade celé číslo 0 až 3;n is independently at each occurrence an integer of 0 to 3;

R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-^-Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;R 8 and R 9 are in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, - ( C 1-6 alkyl), -O-C 1-6 alkyl, -ΝΗ ( C 1-6 alkyl), or -N (C 1-6 alkyl) 2 ;

R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:R 4 is COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part L 1 - M 1 or a part of which the formula is:

R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, Cr C6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH^-Cg alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1 or 3 groups which are - CF 3, -OH, -COOH, - (CH2) n-COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, r C 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -C ^ alkyl, -NH or -N (C1-C6 alkyl) 2 ;

L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R8)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)-29NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N, alebo -(CH2)n-S-(CH2)n C(O)-N-;L 1 is - (CH 2) n -, -S-, -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, - (CH 2) n O-, - (CH 2) n S-, - ( CH2) nO (CH2) n, - (CH2) nS-CH2) n, - (CH2) n C (O) - (CH2) n-, - (CH2) nO- (CH2) n-, - (CH2) nS -CH 2) n, -C (Z) -N (R 6 ) -, -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2) n , -C (O) -C (Z) -N (R 8) ) -, -C (O) -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2 ) n , -C (Z) -29NH-SO 2 -, -C (Z) -NH-SO 2 - ( CH 2 ) n -, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N, or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n C (O) -N -;

M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:M 1 is -COOH or a moiety that is:

R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O) COOH, tetrazol,R 8 is in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, tetrazole,

O o—P—OH / 11 ' O aleboThe O-P-OH / 11 ', or O

V /AV / A

OHOH

-30R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,--C1-C6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -Ν(0γ06 alkyl)2;-30R 9 is in each instance independently H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, - (CH2) n COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, - C 1 -C 6 alkyl, -OC r C6 alkyl, -NH (C r -C 6 alkyl), or -Ν (γ 0 0 6 alkyl) 2;

R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,R 10 is H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH , -Ο Γ Ο 6 alkyl, -OC r 6 alkyl,

s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:with the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 4 contains an acidic moiety which is a carboxylic acid, tetrazole or a moiety of the formula:

-31 R5 je C^Cg nižší alkyl, CrC6 nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť D”/^c -31 R 5 is C, -C lower alkyl, R C6 lower alkoxy, - (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH2) n S (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl, - (CH 2 ) n -phenyl-CH 2 - phenyl, - (CH2) n-O-phenyl-CH2-phenyl, - (CH2) n -phenyl- (O-CH2-phenyl) 2, -CH2-phenyl-C (O) -benzothiazole or the moiety whose formula is - (CH 2 ) n -A, - (CH 2 ) n -SA, or - (CH 2 ) n -OA, where A is the moiety D "/ ^ c

BZ B Z

D je H, C^Cg nižší alkyl, Ο,-Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)„-CF3;D is H, C 1 -C 8 lower alkyl, Ο, -C 8 lower alkoxy, -CF 3 or - (CH 2 ) n -CF 3 ;

B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;B and C are independently phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl, each optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents which are H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH -C ^ Cg alkyl, C ^ Cg alkyl, C ^ Cg alkoxy, -NH2 or -NO2;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Súčasný vynález poskytuje tiež spôsob na inhibíciu fosfolipázovej enzýmovej aktivity enzýmu, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa súčasného vynálezu cicavčiemu subjektu. Poskytujú sa aj spôsoby ne liečbu zápalovej reakcie alebo stavu, zahŕňajúce podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa súčasného vynálezu cicavčiemu subjektu. Poskytujú sa tiež farmaceutické zmesi zahŕňajúce zlúčeniny podľa súčasného vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.The present invention also provides a method for inhibiting the phospholipase enzyme activity of an enzyme, comprising administering to a mammalian subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Also provided are methods for treating an inflammatory response or condition, comprising administering to a mammalian subject a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín opísaných v tomto vynáleze sú tak isto súčasťou tohto vynálezu a môžu sa použiť v uskutočneniach vynálezu a spôsoboch opisovaných v tomto vynáleze.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein are also part of this invention and can be used in embodiments of the invention and methods described herein.

Podľa používania v tomto vynáleze sa výrazy „aryl,, a „substituovaný aryl,, chápu ako monocyklické, osobitne zahŕňajúce päť- a šesťčlenné monocyklické, aromatické a heteroaromatické kruhové časti a bicyklické aromatické a heteroaromatické kruhové časti, osobitne zahŕňajúce tie, ktoré majú 9 až 10 atómov v kruhu. Medzi týmito arylovými skupinami sú fenylové jadrá včítane jadier fenoxy-,As used herein, the terms &quot; aryl &quot; and &quot; substituted aryl &quot; 10 atoms in the ring. Among these aryl groups are phenyl cores including phenoxy-

-32benzylových, benzyloxy-, bifenylových a iných podobných častí. Arylové a heteroarylové skupiny podľa tohto vynálezu tiež zahŕňajú:-32benzyl, benzyloxy-, biphenyl and other similar moieties. The aryl and heteroaryl groups of the invention also include:

a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol alebo oxatiazol; alebo(a) a five membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which are N, S or O, including but not limited to furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole or oxathiazole; or

b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítanie, avšak nie výlučne iba pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, alebo(b) a six-membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which are N, S or O additions, but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadisine, oxazine or morpholine; or

c) bicyklické kruhová časť obsahujúca 1 až 3 heteroatómy v kruhu, ktoré súc) a bicyclic ring moiety containing 1 to 3 ring heteroatoms that are

N, S alebo O včítane, avšak nielen benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, CF3 alebo -OH;N, S or O, including but not limited to benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinoline, phthalazine or naphthyridine, the bicyclic ring moiety 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl, preferably Ο, -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, CF 3 or OH;

a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce v jadre jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín.(a) a five membered heterocyclic nucleus containing one or two heteroatoms in the nucleus, which are N, S or O, including but not limited to benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline; quinolizine, quinazoline, cinoline, phthalazine or naphthyridine.

„Substituované arylové skupiny,, podľa tohto vynálezu zahŕňajú také časti, ktoré sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-ΰ10 alkyl, výhodne Ο,-Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -COOH alebo ich estery, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH alebo ich kombinácie, ako je napríklad -CH2CF3, -NH(CH3), atď."Substituted aryl groups" according to the invention include those moieties which are optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, Ο, -ΰ 10 alkyl, preferably Ο, -C 8 alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably Ο, - C 8 alkoxy, -CHO, -COOH or esters thereof, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH or combinations thereof such as -CH 2 CF 3 , -NH (CH 3 ), etc. .

Výhodná podskupina týchto skupín, voliteľne substituovaná podľa uvedeného opisu, zahŕňa časti tvorené benzénovým, pyridínovým, naftylénovým alebo chinolínovým jadrom. Ďalšia výhodná skupina zahŕňa jadrá furánu, pyroiu, tiofénu, pyrimidínu a morfolinu. Výhodná skupina bicyklických aromatických skupín zahŕňa jadrá benzofuránu, indolu, naftalénu a chinolínu.A preferred subgroup of these groups, optionally substituted as described herein, includes moieties of the benzene, pyridine, naphthylene, or quinoline core. Another preferred group includes cores of furan, pyroi, thiophene, pyrimidine and morpholine. A preferred group of bicyclic aromatic groups includes the cores of benzofuran, indole, naphthalene, and quinoline.

-33Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny uvádzané v tomto vynáleze označujú skupiny s 1 až 10, výhodne 1 až 6 atómami uhlíka, a môžu byť priame, rozvetvené alebo cyklické. Pokiaľ sa to neuvádza inak, je výhodné, aby tieto skupiny boli priame alebo rozvetvené. Halogény uvádzané v tomto vynáleze zahŕňajú F, Cl, Br a I.The alkyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned herein denote groups having 1 to 10, preferably 1 to 6, carbon atoms, and may be straight, branched or cyclic. Unless otherwise indicated, it is preferred that these groups be straight or branched. The halogens disclosed herein include F, Cl, Br and I.

Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú uvedené nižšie v tabuľke I až VI. Spôsoby syntézy zlúčenín uvedených v tabuľke I až VI sú opísané nižšie. Čísla zlúčenín v tabuľkách zodpovedajú číslam príkladov, ktoré opisujú syntézu danej zlúčeniny.Preferred compounds of the invention are listed below in Tables I to VI. Methods for the synthesis of the compounds listed in Tables I to VI are described below. The compound numbers in the tables correspond to those of the examples describing the synthesis of the compound.

V tabuľkách I až VI sú aj údaje o zlúčeninách uvedených v zozname testu „LysoPC,, a v kumarinovom teste (pozri nižšie príklad 88). V stĺpcoch údajov tabuliek sú výsledky uvedené ako hodnota „IC50,„ ktorá znamená koncentráciu zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % aktivity fosfolipázového enzýmu v takom teste. Tam, kde sa uvádza číselná hodnota IC50, „NA„ znamená, že inhibičná aktivita takej zlúčeniny nebola zodpovedajúcim testom sledovaná a prázdne okienko znamená, že zlúčenina nebola takým testom sledovaná v čase prijímania súčasnej prihlášky.Tables I to VI also contain data on compounds listed in the "LysoPC" assay list and in the coumarin assay (see Example 88 below). In the data columns of the tables, the results are reported as "IC 50 ," which means the concentration of compound that inhibits 50% of the phospholipase enzyme activity in such an assay. Where an IC 50 value is given, "NA" means that the inhibitory activity of such a compound has not been monitored by the corresponding test and an empty box indicates that the compound has not been monitored by such a test at the time of receipt of the present application.

-34Tabuľka I-34Table I

•’t • 't 52 52 co what m m 6,5 6.5 NA ON THE 4,3 4.3 2,0 2.0 2,1 2.1 x o c »~l I o 1 T x about C »~ L I about 1 T Φ x w T Φ x w T !ό 1 Ž *> f ! ό 1 F *> f X w/ — I o z o ... / Ά X w / - I o z about ... / Ά c £ ? s φ 2 ==^c £? with φ 2 == ^ v C 1 T in C 1 T ^4 < < ^ 4 < < n QT w I T n QT w I T CO WHAT sf sf m m CO WHAT r- r-

-38Tabuľka II-38Table II

Q_Q_

28 28 ^r ^ r V“ IN" CO WHAT CD CD CN CN 1 1 X C C u X C C at — «Χ3 ·-' - «Χ3 · - ' / / *4-. * 4. ,_( , _ ( 2 O 2 O ŕ\ r \ )=( ) = ( \Jt \ Jt ? ? r\. r \. S~\ S ~ \ 8, έ 8, έ o z o z X / X / / / / / Λ Λ r r x 1 x 1 m m CO WHAT CO WHAT CO WHAT

-44Tabuľka III-44Table III

-46Tabuľka IV-46Table IV

*ra * ra > o > about ra ra c C λ; λ; TZ TZ >cn > CN ra ra o about E E 24 (ň 24 (N ZJ id ZJ id

OABOUT

Q.Q.

O cnO cn

ΙΟΙΟ

αα

CĹ aCĹ a

roro

3É >Ó k—3É> Ó k—

Q.Q.

-48Tabuľka V-48Table V

CM τ— CM τ- m m 00 00 0,23 0.23 0,45 0.45 0,47 0.47 0,26 0.26 +¾, / + ¾, / \ o < \ o < V > óďE> o V =; a-o1 \ /=\ / w /V =; and 1 \ / = \ / w / 54 54 55 55 56 56 57 57

Μ- Μ- >30 > 30 >30 > 30 o CM Λ about CM Λ 0,56 0.56 r« 00 r « 00 4,6 4.6 12,1 12.1 X u o K X at about The oh' b oh ' b w 4 y w 4 y Á / Á / 58 58 59 59 09 09 CD CD

>50 > 50 co what cn cn CM v CM in >50 > 50 19,4 19.4 0,84 0.84 5,9 5.9 í-p CC <1 t-p CC <1 X rf $ ir X rf $ ir La o c o á o 7—-1 XO=Z C/lLa o c o o o 1- 1 XO = Z C / l X H y*. X H y *. 89 89 69 69 70 70

-53Tabuľka VI-53Table VI

<Ν CO <Ν WHAT in and IO C\T IO C \ T CO WHAT C\l_ 'T C \ L_ 'T Ο K Ο The JP Us A “3 i/i \ / JP Us A "3 i / i \ / Z ( 5 FROM ( 5 9 9 3 3 -'-cf f 9 ▼ -'- cf F 9 ▼ o about 9 9 in h- and h- to h- it h- r- r- r- r- oo r^· oo r ^ · 05 r- 05 r-

>50 > 50 >50 > 50 r- r- S‘9 S'9 23 23 C\j C \ j w ** t z ==Λ 1w ** tz == Λ 1 2 ž __/ —\ 1 2 from __ / - \ 1 _z z < A _from from < A { ? ▼ { ? ▼ β β 84 84 85 85 98 98 87 87

-57Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sa testovali aj na in vivo aktivitu v teste edému potkanej tlapky podľa spôsobu opísaného v príklade 89. Výsledky sú uvedené v tabuľke VII.The compounds of the present invention were also tested for in vivo activity in the rat paw edema assay according to the method described in Example 89. The results are shown in Table VII.

Tabuľka VIITable VII

Číslo zlúčeniny Compound number % inhibície edému indukovaného karagenanom v potkanej tlapke % inhibition of carrageenan-induced edema in rat footpad 8 8 29 29 10 10 8,9 8.9 14 14 34,2 34.2 15 15 21,8 21.8 16 16 26,3 26,3 17 17 29,3 29.3 19 19 10,5 10.5 20 20 19,5 19.5 25 25 17,5 17.5 26 26 10,3 10.3 32 32 26,7 26.7 33 33 4,2 4.2 46 46 12,5 12.5 47 47 7,8 7.8 50 50 11,7 11.7 67 67 17,5 17.5 70 70 21,7 21.7 76 76 8,2 8.2 77 77 13,0 13.0

-58Tak ako je to použité v tomto vynáleze, „fosfolipázová enzýmová aktivita,, znamená pozitívnu aktivitu v teste na metabolizmus fosfolipidov (výhodne jeden z testov opísaných nižšie v príklade 88). Zlúčenina má „inhibičný aktivitu fosfolipázového enzýmu,, (výhodne cPLA) v akomkoľvek dostupnom teste (výhodne v teste opísanom nižšie v príklade 88 alebo 89) na enzýmovú aktivitu. Vo výhodných uskutočneniach zlúčenina má (1) hodnotu ICS0 nižšiu ako približne 25 μΜ, výhodne nižšiu ako približne 6 μΜ, meranú testom LysoPC; (2) hodnotu ICS0 nižšiu ako približne 50 μΜ vo vezikulovom teste; (3) hodnotu IC50 nižšiu ako približne 1 μΜ v PMN teste; (4) hodnotu IC50 nižšiu ako približne 15 μΜ v kumarínovom teste; a/alebo (5) merateľnú aktivitu (výhodne najmenej približne 5%-né zníženie edému, výhodnejšie aspoň približne 10%-né zníženie, výhodnejšie aspoň približne 15%-né zníženie, najvýhodnejšie približne 20- až 30%-né zníženie) v teste na edém potkanej tlapky indukovaný karagenanom.As used herein, "phospholipase enzyme activity" means positive activity in a phospholipid metabolism assay (preferably one of the assays described in Example 88 below). The compound has "phospholipase enzyme inhibitory activity" (preferably cPLA) in any available assay (preferably the assay described in Example 88 or 89 below) for enzyme activity. In preferred embodiments, the compound has (1) an IC 50 value of less than about 25 µΜ, preferably less than about 6 µΜ, as measured by the LysoPC assay; (2) an IC 50 value of less than about 50 μΜ in the vesicle test; (3) an IC 50 of less than about 1 μΜ in the PMN assay; (4) an IC 50 of less than about 15 μΜ in assay coumarin; and / or (5) measurable activity (preferably at least about 5% reduction in edema, more preferably at least about 10% reduction, more preferably at least about 15% reduction, most preferably about 20-30% reduction) in the assay. to carrageenan-induced rat paw edema.

Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu sú užitočné na inhibíciu fosfolipázovej aktivity (výhodne cPLA2) a sú preto užitočné v „liečbe,, (t.j. v liečbe, prevencii alebo zmiernení) zápalových alebo so zápalom súvisiacich reakcií alebo stavov (napríklad reumatickej artritídy, psoriázy, astmy, zápalového ochorenia hrubého čreva, a iných ochorení sprostredkovaných prostaglandínmi, leukotriénmi alebo PAF) a iných stavov, ako je napríklad osteoporóza, kolitída, myelogénna leukémia, diabetes, chradnutie a ateroskleróza.The compounds of the present invention are useful for inhibiting phospholipase activity (preferably cPLA 2 ) and are therefore useful in the "treatment" (ie, treating, preventing or ameliorating) inflammatory or inflammatory-related reactions or conditions (e.g., rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, inflammatory bowel disease, and other diseases mediated by prostaglandins, leukotrienes or PAFs) and other conditions such as osteoporosis, colitis, myelogenous leukemia, diabetes, wasting and atherosclerosis.

Súčasný vynález zahŕňa farmaceutické prostriedky a terapeutické spôsoby liečby alebo použitia, ktoré využívajú zlúčeniny podľa súčasného vynálezu.The present invention encompasses pharmaceutical compositions and therapeutic methods of treatment or use that utilize the compounds of the present invention.

Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno použiť vo farmaceutickom prostriedku, keď sa skombinujú s farmaceutický prijateľným nosičom. Takýto prostriedok môže tiež obsahovať (okrem zlúčeniny alebo zlúčenín podľa súčasného vynálezu a nosiča) riedidlá, plnivá, soli, tlmivé roztoky, stabilizátory, rozpúšťadlá a iné materiály známe v problematike. Výraz „farmaceutický prijateľný,, znamená netoxický materiál, ktorý neruší účinnosť biologickej aktivity účinnej zložky (zložiek). Vlastnosti nosiča budú závisieť od spôsobu podania. Farmaceutický prostriedok môže ďalej obsahovať iné protizápalové látky. Takéto prídavné látky a/alebo činidláThe compounds of the present invention can be used in a pharmaceutical composition when combined with a pharmaceutically acceptable carrier. Such a composition may also contain (in addition to the compound or compounds of the present invention and the carrier) diluents, fillers, salts, buffers, stabilizers, solvents and other materials known in the art. The term "pharmaceutically acceptable" means a non-toxic material that does not interfere with the biological activity of the active ingredient (s). The characteristics of the carrier will depend on the mode of administration. The pharmaceutical composition may further comprise other anti-inflammatory agents. Such additives and / or agents

-59sa môžu zahrnúť do farmaceutického prostriedku, aby sa vytvoril synergický účinok so zlúčeninami podľa súčasného vynálezu, alebo aby sa minimalizovali vedľajšie účinky spôsobené zlúčeninou podľa súčasného vynálezu.They may be included in the pharmaceutical composition to produce a synergistic effect with the compounds of the present invention, or to minimize side effects caused by the compound of the present invention.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť vo forme lipozómu, v ktorom sú zlúčeniny podľa súčasného vynálezu zlúčené, okrem iných farmaceutický prijateľných nosičov, s amfipatickými prostriedkami, ako sú napríklad lipidy, ktoré existujú v agregovanej forme ako micely, nerozpustné jednovrstvy, tekuté kryštály, alebo lamelové vrstvy vo vodnom roztoku. Vhodné lipidy na lípozómový prostriedok zahŕňajú, bez obmedzenia, monoglyceridy, diglyceridy, sulfatidy, lyzolecitín, fosfolipidy, saponín, žlčové kyseliny a podobne. Príprava takých lipozómových prostriedkov je v medziach zručnosti v problematike, ako sa uvádza napríklad v U.S. patentoch č. 4.235.871, č. 4.501.728, č. 4.837.028, a č. 4.737.232, ktoré sú tu všetky referenčne zahrnuté.The pharmaceutical composition of the invention may be in the form of a liposome in which the compounds of the invention are combined, among other pharmaceutically acceptable carriers, with amphipathic agents such as lipids that exist in aggregated form as micelles, insoluble monolayers, liquid crystals, or lamellar. layers in aqueous solution. Suitable lipids for the liposome formulation include, without limitation, monoglycerides, diglycerides, sulfatides, lysolecithin, phospholipids, saponin, bile acids and the like. The preparation of such liposome compositions is within the skill of the art, as disclosed, for example, in U.S. Pat. U.S. Pat. 4.235.871, no. 4.501.728, no. 4,837,028, and no. 4.737.232, all of which are incorporated herein by reference.

Tak ako sa používa v tomto vynáleze, „terapeuticky účinné množstvo,, znamená celkové množstvo všetkých účinných zložiek farmaceutického prostriedku alebo spôsobu, ktoré je dostačujúce na dosiahnutie zmysluplnej výhody pre pacienta, t.j. liečby, vyliečenia, prevencie alebo zmiernenia zápalovej reakcie alebo stavu, alebo zvýšenia rýchlosti liečby, vyliečenia, prevencie alebo zmiernenia takých stavov. Ak sa aplikuje na jednotlivú účinnú zložku podanú samostatne, výraz sa vzťahuje iba na túto zložku. Ak sa aplikuje v kombinácii, výraz sa vzťahuje na kombinované množstvá účinných zložiek, výsledkom ktorých je terapeutický účinok, či sa podávajú v kombinácii, po sebe alebo simultánne.As used herein, "therapeutically effective amount" means the total amount of all active ingredients of a pharmaceutical composition or method sufficient to provide a meaningful benefit to the patient, i. treating, curing, preventing or ameliorating an inflammatory response or condition, or increasing the rate of treatment, curing, preventing, or ameliorating such conditions. When applied to an individual active ingredient administered alone, the term refers only to that ingredient. When applied in combination, the term refers to combined amounts of active ingredients that result in a therapeutic effect, whether administered in combination, sequentially or simultaneously.

Vo vykonávaní spôsobu liečby alebo použitia podľa súčasného vynálezu, sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa súčasného vynálezu podáva cicavcovi so stavom, ktorý sa má liečiť. Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno podať v súlade so spôsobom vynálezu buď samostatne alebo v kombinácii s Inými terapiami, ako sú napríklad liečby využívajúce iné protizápalové prostriedky, cytokíny, lymfokíny alebo iné hematopoetické faktory. Ak sa podávajú spolu s jedným alebo s viacerými inými protizápalovými prostriedkami, cytokínmi, lymfokínmi alebo inými hematopoetickými faktormi, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno podať s iným protizápalovým prostriedkom (prostriedkami),In practicing the method of treatment or use of the present invention, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention is administered to a mammal having the condition to be treated. The compounds of the present invention may be administered in accordance with the method of the invention either alone or in combination with other therapies, such as treatments using other anti-inflammatory agents, cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors. When administered together with one or more other anti-inflammatory agents, cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors, the compounds of the present invention may be administered with other anti-inflammatory agents (s),

-60cytokínom (cytokínmi), lymfokínom (lymfokínmi), iným hematopoetickým faktorom (faktormi), trombolytickými alebo antitrombotickými faktormi buď súčasne, alebo po sebe. Ak sa podajú po sebe, ošetrujúci lekár rozhodne o vhodnom poradí podávania zlúčenín podľa súčasného vynálezu v kombinácii s iným protizápalovým prostriedkom (prostriedkami), cytokínom (cytokínmi), lymfokínom (lymfokínmi), iným hematopoetickým faktorom (faktormi), trombolytickými alebo antitrombotickými faktormi.-60cytokine (s), lymphokine (s), other hematopoietic factor (s), thrombolytic or antithrombotic factors either simultaneously or sequentially. When administered sequentially, the attending physician will decide on the appropriate order of administration of the compounds of the invention in combination with other anti-inflammatory agent (s), cytokine (s), lymphokine (s), other hematopoietic factor (s), thrombolytic or antithrombotic factors.

Podávanie zlúčenín podľa súčasného vynálezu použitých vo farmaceutickom prostriedku alebo na uskutočnenie súčasného vynálezu možno uskutočniť mnohými konvenčnými spôsobmi, ako je napríklad ústne podanie, inhalácia, alebo kožná, podkožná alebo vnútrožilová injekcia.Administration of the compounds of the present invention used in the pharmaceutical composition or for practicing the present invention can be accomplished by a number of conventional routes, such as oral administration, inhalation, or cutaneous, subcutaneous or intravenous injection.

Ak sa terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podľa súčasného vynálezu podá ústne, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu budú vo forme tablety, kapsuly, prášku, roztoku alebo elixíru. Ak sa podá vtabletovej forme, farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže okrem toho obsahovať tuhý nosič ako je napríklad želatína alebo pomocná látka. Tableta, kapsula a prášok obsahuje približne 5 až 95 % zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, výhodne asi 25 až 90 % zlúčeniny podľa súčasného vynálezu. Ak sa podá v tekutej forme, môže sa pridať tekutý nosič ako je napríklad voda, petrolej, oleje živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, ako je napríklad arašidový olej, minerálny olej, sójový olej alebo sezamový olej, alebo syntetické oleje. Tekutá forma farmaceutického prostriedku môže ďalej obsahovať fyziologický roztok, roztok dextrózy alebo iného sacharidu, alebo glykoly ako je napríklad etylénglykol, propylénglykol, alebo polyetylénglykol. Ak sa podá v tekutej forme, farmaceutický prostriedok obsahuje približne 0,5 až 90 % hmotnostných zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, a výhodne približne 1 až 50 % zlúčeniny podľa súčasného vynálezu.When a therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is administered orally, the compounds of the present invention will be in the form of a tablet, capsule, powder, solution or elixir. When administered in tablet form, the pharmaceutical composition of the invention may additionally comprise a solid carrier such as gelatin or an excipient. The tablet, capsule and powder contain about 5 to 95% of the compound of the present invention, preferably about 25 to 90% of the compound of the present invention. When administered in liquid form, a liquid carrier such as water, kerosene, oils of animal or vegetable origin, such as peanut oil, mineral oil, soybean oil or sesame oil, or synthetic oils, may be added. The liquid form of the pharmaceutical composition may further comprise saline solution, dextrose or other saccharide solution, or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, or polyethylene glycol. When administered in liquid form, the pharmaceutical composition comprises about 0.5 to 90% by weight of the compound of the present invention, and preferably about 1 to 50% of the compound of the present invention.

Ak sa terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podľa súčasného vynálezu podá vnútrožilovou, kožnou alebo podkožnou injekciou, zlúčeniny podľa súčasného vynálezu budú vo forme nepyrogénneho, parenterálne prijateľného vodného roztoku. Príprava takých parenterálne prijateľných proteínových roztokov, s náležitým dodržaním pH, izotonicity, stability a podobne, je v medziach zručnostiWhen a therapeutically effective amount of the compounds of the present invention is administered by intravenous, dermal or subcutaneous injection, the compounds of the present invention will be in the form of a non-pyrogenic, parenterally acceptable aqueous solution. The preparation of such parenterally acceptable protein solutions, with due observance of pH, isotonicity, stability and the like, is within the skill of the art.

-61 v problematike. Výhodný farmaceutický prostriedok na vnútrožilovú, kožnú alebo podkožnú injekciu by mal obsahovať, okrem zlúčenín podľa súčasného vynálezu, aj izotonické vehikulum ako je injekcia chloridu sodného, Ringerova injekcia, injekcia dextrózy, injekcia dextrózy a chloridu sodného, Ringerova injekcia s laktátom, alebo iné vehikulum známe v problematike. Farmaceutický prostriedok podľa súčasného vynálezu môže obsahovať stabilizátory, ochranné prostriedky, tlmivé roztoky, antioxidačné prostriedky alebo iné prísady známe odborníkom v problematike.-61 in the issue. A preferred pharmaceutical composition for intravenous, dermal or subcutaneous injection should contain, in addition to the compounds of the present invention, an isotonic vehicle such as sodium chloride injection, Ringer injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, lactated Ringer injection or other known vehicle. in the issue. The pharmaceutical composition of the present invention may contain stabilizers, preservatives, buffers, antioxidants or other additives known to those skilled in the art.

Množstvo zlúčeniny (zlúčenín) podľa súčasného vynálezu vo farmaceutickom prostriedku podľa súčasného vynálezu bude závisieť od povahy a závažnosti liečeného stavu, a od povahy predchádzajúcich liečení, ktoré pacient už dostal predtým. Napokon ošetrujúci lekár rozhodne o množstve zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, ktorým sa bude každý jednotlivý pacient liečiť. Na začiatku ošetrujúci lekár podá nízke dávky zlúčeniny podľa súčasného vynálezu a bude pozorovať reakciu pacienta. Väčšie dávky zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno podávať až do dosiahnutia optimálneho terapeutického účinku pre pacienta, a po dosiahnutí toho bodu sa dávka už ďalej nezvyšuje. Uvažuje sa o tom, že rôzne farmaceutické prostriedky použité na uskutočnenie súčasného vynálezu by mali obsahovať približne 0,1 pg až približne 100 mg (výhodne približne 0,1 mg až približne 50 mg, výhodnejšie približne 1 mg až približne 2 mg) zlúčeniny podľa súčasného vynálezu na 1 kg telesnej váhy.The amount of the compound (s) of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention will depend on the nature and severity of the condition being treated, and on the nature of the prior treatments that the patient has previously received. Finally, the attending physician will determine the amount of the compound of the present invention to be treated by each individual patient. Initially, the attending physician administers low doses of the compound of the present invention and observes the patient's response. Larger doses of the compound of the present invention can be administered until the optimum therapeutic effect for the patient is achieved, and after that point the dose is no longer increased. It is contemplated that the various pharmaceutical compositions used to practice the present invention should contain about 0.1 µg to about 100 mg (preferably about 0.1 mg to about 50 mg, more preferably about 1 mg to about 2 mg) of the compound of the present invention. invention per kg body weight.

Trvanie vnútrožilovej terapie používajúcej farmaceutický prostriedok podľa súčasného vynálezu bude rôzne, v závislosti od závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, a od stavu a potenciálnej idiosynkratickej odpovede každého jedného pacienta. Uvažuje sa o tom, že trvanie každej aplikácie zlúčenín podľa súčasného vynálezu bude v rozmedzí od 12 do 24 hodín priebežného vnútrožilového podávania. Napokon ošetrujúci lekár rozhodne o vhodnom trvaní vnútrožilovej terapie s použitím farmaceutického prostriedku podľa súčasného vynálezu.The duration of intravenous therapy using the pharmaceutical composition of the present invention will vary, depending on the severity of the disease being treated and the condition and potential idiosyncratic response of each individual patient. It is contemplated that the duration of each administration of the compounds of the present invention will range from 12 to 24 hours of continuous intravenous administration. Finally, the attending physician will decide on the appropriate duration of intravenous therapy using the pharmaceutical composition of the present invention.

-62Príkladv uskutočnenia vynálezu-62Examples of embodiments of the invention

Spôsoby syntézy príkladov 1 až 87Methods of Synthesis Examples 1 to 87

Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno pripraviť podľa nasledovných spôsobov. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia.The compounds of the present invention can be prepared according to the following methods. Temperatures are given in degrees Celsius.

Spôsob AMethod A

Etylester kyseliny indol-2-karboxylovej I sa prekonvertuje na aldehyd II v dvoch krokoch: redukciou s hydridom hlinito-lítnym (LAH) alebo s iným hydridom vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad tetrahydrofurán (THF) pri 0 °C, a potom oxidáciou s oxidačným činidlom ako je napríklad oxid manganičitý v rozpúšťadle ako je napríklad THF. Deprotonáciou aldehydu II so silnou zásadou, ako je napríklad hexametyldisilylamid draselný (KHMDS) v THF, po ktorej nasleduje reakcia s chlórformátom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, sa získa karbamát III. III sa transformuje na bromid IV vo dvoch krokoch: (1) redukciou bórhydridom sodným v alkoholovom roztoku a (2) reakciou s bromidom uhličitým v prítomnosti fosfínového činidla ako je napríklad bis(difenylfosfín)propán v dichlórmetáne. Vytesnením brómu v IV fenoxidom draselným, ktorý sa pripraví reakciou fenolu s KHMDS vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad THF alebo DMF, sa získa éter V. V sa môže prekonvertovať buď na trifluórmetylketón VII alebo na karboxylovú kyselinu IX v rôznych spôsoboch. Reakciou V s trifluórmetyltrimetylsilánom (TMSCF3) v prítomnosti fluoridu tetrabutylamónneho sa získa trifluórmetylalkohol, ktorý sa potom oxiduje perjodinanom (Des-Martinovo činidlo) v dichlórmetáne, čím sa získa ketón VI. V tomto štádiu možno karbamát odstrániť buď kyselinou trifluóroctovou (TFA) alebo zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný. Dusík indolu sa potom alkyluje vhodným alkylbromidom v prítomnosti zásady ako je napríklad hydrid sodný, čím sa získa VII. Podobne, V možno zbaviť ochrany pomocou TFA alebo vodnej zásady, a potom sa nechá zreagovať s alkylbromidom, čím vznikne VIII, ktorý sa oxiduje chloritanom sodným vo vodnom THF, čím vznikne kyselina IX.The indole-2-carboxylic acid ethyl ester I is converted to aldehyde II in two steps: reduction with lithium aluminum hydride (LAH) or another hydride in a suitable solvent such as tetrahydrofuran (THF) at 0 ° C, and then oxidation with oxidation an agent such as manganese dioxide in a solvent such as THF. Deprotonation of an aldehyde II with a strong base such as potassium hexamethyldisilylamide (KHMDS) in THF followed by treatment with chloroformate in the presence of a base such as triethylamine affords carbamate III. III is transformed to bromide IV in two steps: (1) reduction with sodium borohydride in an alcohol solution and (2) reaction with carbon tetrabromide in the presence of a phosphine reagent such as bis (diphenylphosphine) propane in dichloromethane. Displacement of bromine in IV with potassium phenoxide, which is prepared by reaction of phenol with KHMDS in a suitable solvent such as THF or DMF, yields ether V. V can be converted to either trifluoromethylketone VII or to carboxylic acid IX in various ways. Reaction of V with trifluoromethyltrimethylsilane (TMSCF 3 ) in the presence of tetrabutylammonium fluoride affords trifluoromethyl alcohol which is then oxidized with periodinane (Des-Martin reagent) in dichloromethane to afford ketone VI. At this stage, the carbamate can be removed with either trifluoroacetic acid (TFA) or a base such as sodium hydroxide. The indole nitrogen is then alkylated with a suitable alkyl bromide in the presence of a base such as sodium hydride to give VII. Similarly, V can be deprotected by TFA or aqueous base, and then reacted with an alkyl bromide to form VIII, which is oxidized with sodium chlorite in aqueous THF to give the acid IX.

-63Spôsob B-63 Method B

Etylester 2-indolylkarboxylovej kyseliny I sa deprotonizuje silnou zásadou ako je napríklad hydrid sodný (NaH) v THF, a potom sa nechá zreagovať s vhodným alkylbromidom, čím vznikne X. Hydrolýza X vodnou zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný, a reakciou s anilínom alebo so substituovaným anilínom v prítomnosti karbodiimidu, ako je napríklad dimetylaminopropyletylkarbodiimid hydrochlorid (EDCI) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, sa získa amid XI. XI sa hydrolyzuje na zodpovedajúcu kyselinu XII vo vodnej zásade ako je napríklad hydroxid sodný.2-Indolylcarboxylic acid ethyl ester I is deprotonated with a strong base such as sodium hydride (NaH) in THF and then reacted with a suitable alkyl bromide to form X. Hydrolysis of X with an aqueous base such as sodium hydroxide and reaction with aniline or with a substituted aniline in the presence of a carbodiimide such as dimethylaminopropylethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in a suitable solvent such as dichloromethane gives amide XI. XI is hydrolyzed to the corresponding acid XII in an aqueous base such as sodium hydroxide.

Spôsob CMethod C

Indol I možno brominovať v polohe 3 reakciou s brómom alebo s A/-brómsukcinimidom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad chlorid uhličitý alebo dichlórmetán, čím sa získa bromid XIII. Reakciou XIII s vhodným alkylbromidom v prítomnosti silnej zásady ako je napríklad NaH v THF alebo DMF sa získa indol XIV. Kopuláciou XIV sprostredkovaná paládiom s vhodným alkénom v prítomnosti fosfínu a zásady, ako je napríklad trietylamín, vznikne 3-substituovaný indol XV. XV možno prekonvertovať na amid XVII v dvojkrokovej reakcii: (1) hydrolýzou s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, a (2) kopuláciou s amínom v prítomnosti karbodiimidu, ako je napríklad EDCI. Ester XIV možno pretransformovať na lítiovú soľ XVIII hydrolýzou s vodnou zásadou, a potom reakciou s hydroxidom títnym vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter. Lítiovaním s n-butyllítiom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a potom acyláciou s acylchloridom v THF sa získa ketón XIX. Karbodiimidom (EDCI) katalyzované spojenie XIX a vhodného amínu produkuje amid XX.Indole I can be brominated at the 3-position by reaction with bromine or N-bromosuccinimide in a suitable solvent such as carbon tetrachloride or dichloromethane to give bromide XIII. Treatment of XIII with a suitable alkyl bromide in the presence of a strong base such as NaH in THF or DMF affords indole XIV. Coupling XIV mediated by palladium with a suitable alkene in the presence of phosphine and a base such as triethylamine affords the 3-substituted indole XV. XV can be converted to amide XVII in a two step reaction by: (1) hydrolysis with an aqueous base such as NaOH, and (2) coupling with an amine in the presence of a carbodiimide such as EDCI. The ester XIV can be transformed into the lithium salt XVIII by hydrolysis with an aqueous base, and then by reaction with tithium hydroxide in a suitable solvent such as ether. Lithiation with n-butyllithium in a suitable solvent such as THF and then acylation with acyl chloride in THF affords ketone XIX. Carbodiimide (EDCI) catalyzed coupling of XIX and the appropriate amine produces amide XX.

Spôsob DMethod D

Indol I možno prekonvertovať na XXI vo dvoch krokoch: (1) redukciou s LAH v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a (2) silyláciou s ŕ-butyldimetylsilylchloridom (TBDMSCI) v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo DMF v prítomnosti zásady, ako je napríklad imidazol. Vystavením XXI účinkom Grignardovho činidla,Indole I can be converted to XXI in two steps: (1) reduction with LAH in a solvent such as THF, and (2) silylation with t-butyldimethylsilyl chloride (TBDMSCI) in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as is, for example, imidazole. Exposing XXI to Grignard reagent,

-64ako je napríklad etylmagnéziumbromid, v rozpúšťadle ako je napríklad THF pri -60 °C, acyláciou výslednej horečnatej soli s vhodným acylchloridom, ako je napríklad acetylchlorid v éteri, a napokon alkyláciou na atóme dusíka s alkylhalogénom, ako je napríklad etylbromid, v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad NaH v DMF, sa získa ketón XXII. Silylová skupina na XXII sa odstráni s použitím fluoridu tetrabutylamónneho v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, výsledný alkohol sa potom prekonvertuje na bromid s použitím bromidu uhličitého a bis(difenylfosfín)etán v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, čím sa získa bromid XXIII. Vytesnením brómu v XXIII tiolovou zlúčeninou v prítomnosti zásady, ako je napríklad Cs2CO3, alebo alkoholom v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad NaH v DMF, sa získa XXIV (sírnik resp. éter).-64 such as ethylmagnesium bromide, in a solvent such as THF at -60 ° C, acylating the resulting magnesium salt with a suitable acyl chloride such as acetyl chloride in ether, and finally alkylating the nitrogen atom with an alkyl halide such as ethyl bromide in the presence of a strong salt. a base such as NaH in DMF yields ketone XXII. The silyl group on XXII is removed using tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF, then the resulting alcohol is then converted to a bromide using carbon bromide and bis (diphenylphosphine) ethane in a solvent such as dichloromethane to give bromide XXIII. Displacement of the bromine in XXIII with a thiol compound in the presence of a base such as Cs 2 CO 3 , or with an alcohol in the presence of a strong base such as NaH in DMF affords XXIV (sulfide and ether, respectively).

Spôsob EMethod E

Aldehyd II pripravený spôsobom A možno alkylovať vhodným alkylbromidom (alebo jodidom), ako je napríklad benzylbromid alebo etyljodid, v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný alebo KHMDS, v rozpúšťadle ako je napríklad DMF, čím sa získa XXV. XXV možno prekonvertovať na nenasýtenú kyselinu XXVI vo dvoch krokoch: (1) Wittigovou reakciou s vhodným činidlom, ako je napríklad trimetylfosfónoacetát, v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid sodný, v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, a (2) hydrolýzou vodným hydroxidom sodným. Kopulačnou reakciou XXVI s amínom katalyzovanou diimidom, ako je napríklad EDCI (dimetylaminopropyletylkarbodiimid hydrochlorid) a potom hydrolýzou s vodnou zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný, sa získa XXVII.The aldehyde II prepared by Method A may be alkylated with a suitable alkyl bromide (or iodide) such as benzyl bromide or ethyl iodide in the presence of a strong base such as sodium hydride or KHMDS in a solvent such as DMF to give XXV. XXV can be converted to unsaturated acid XXVI in two steps: (1) by Wittig reaction with a suitable reagent such as trimethylphosphonoacetate in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as THF and (2) hydrolysis with aqueous hydroxide sulfate. Coupling of XXVI with an amine catalyzed amine such as EDCI (dimethylaminopropylethylcarbodiimide hydrochloride) followed by hydrolysis with an aqueous base such as sodium hydroxide affords XXVII.

Spôsob FMethod F

Indol I sa redukuje s LAH v rozpúšťadle, ako je napríklad THF. Druhou redukciou s kyanobórhydridom sodným v rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, sa získa alkohol XXVIII. Ochranou dusíka v XXVIII ŕ-butoxykarbonylom (BOC) s použitím di-ŕ-butyldikarbonátu ((BOC2)O) v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, sa získa karbamát XXIX. Hydroxylová skupina v XXIX sa mesiluje s použitím mesylchloridu a trietylamínu v rozpúšťadle, ako je napríkladIndole I is reduced with LAH in a solvent such as THF. A second reduction with sodium cyanoborohydride in a solvent such as acetic acid affords alcohol XXVIII. Protection of nitrogen in XXVIII with t-butoxycarbonyl (BOC) using di-t-butyldicarbonate ((BOC 2 ) O) in the presence of a base such as triethylamine affords carbamate XXIX. The hydroxyl group in XXIX is mesilized using mesyl chloride and triethylamine in a solvent such as

-65dichlórmetán, a potom sa vytesní buď tiolom alebo alkoholom, ako bolo opísané v spôsobe D, čím vznikne indol XXX. Odstránením ochrany z XXX s použitím kyseliny trifluóroctovej sa získa XXXI, ktorý je buď acylovaný (acylchlorid, trietylamín, dichlórmetán) alebo alkylovaný (alkylhalogén, K2CO3, DMF), čím vznikne XXXII alebo XXXIII.-Dichloromethane, and then displaced with either thiol or alcohol as described in Method D to give indole XXX. Removal of the protection from XXX using trifluoroacetic acid gives XXXI which is either acylated (acyl chloride, triethylamine, dichloromethane) or alkylated (alkyl halide, K 2 CO 3 , DMF) to give XXXII or XXXIII.

Spôsob GMethod G

Karboxylová kyselina XXXIV sa prekonvertuje na aldehyd XXXV v dvoch krokoch: (1) reakciou s Λ/,Ο-dimetylhydroxyamínu v prítomnosti EDCI v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, a (2) redukciou s diizobutylalumíniumhydridom (DIBAL) v rozpúšťadle, ako je napríklad THF. Vystavením XXXV účinkom trimetylfosfónacetátu v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad KHMDS v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, vznikne ester XXXVI. Redukciou XXXVI so zinkom v chlorovodíku a potom cyklizáciou v ohrievanom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén, sa získa XXXVII. Alkylácia na atóme dusíka XXXVII za podmienok opísaných v spôsobe F, a potom hydrolýzou esteru s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, sa získa kyselina XXXVIII. XXXVIII možno prekonvertovať na amid XXXIX spojením s vhodným amínom, ako je napríklad benzylamín v prítomnosti EDCI.The carboxylic acid XXXIV is converted to the aldehyde XXXV in two steps: (1) by reaction with Λ, Ο-dimethylhydroxyamine in the presence of EDCI in a solvent such as dichloromethane, and (2) reduction with diisobutylaluminum hydride (DIBAL) in a solvent such as THF. Exposure of XXXV to trimethylphosphonoacetate in the presence of a strong base such as KHMDS in a solvent such as THF affords the ester XXXVI. Reduction of XXXVI with zinc in hydrogen chloride and then cyclization in a heated inert solvent such as toluene affords XXXVII. Alkylation at the nitrogen atom XXXVII under the conditions described in Method F followed by hydrolysis of the ester with an aqueous base such as NaOH affords the acid XXXVIII. XXXVIII can be converted to amide XXXIX by coupling with a suitable amine such as benzylamine in the presence of EDCI.

Spôsob HMethod H

Aldehyd XXXV pripravený spôsobom G sa nechá zreagovať vo Wittigovej reakcii s použitím metyltrifenylfosfóniumjodidu v prítomnosti silnej zásady, ako je napríklad KHMDS alebo NaH v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, čím sa získa alkén XL. Redukciou nitroskupiny v XL železným práškom v roztoku chloridu amónneho a potom reakciou s benzylchlórformátom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, vznikne karbamát XLI. Na XLI sa pôsobí jódom v zásaditom roztoku, ako je napríklad vodný roztok NaHCO3 v THF, čím vznikne jodid XLII. Vytesnením jódu v XLII benzoanom lítnym v rozpúšťadle ako je napríklad DMF a potom hydrolýzou s NaOH vzniká alkohol XLIII.The aldehyde XXXV prepared by Method G is reacted in a Wittig reaction using methyltriphenylphosphonium iodide in the presence of a strong base such as KHMDS or NaH in a solvent such as THF to give alkene XL. Reduction of the nitro group in XL with iron powder in ammonium chloride solution and then reaction with benzyl chloroformate in the presence of a base such as triethylamine gives the carbamate XLI. XLI is treated with iodine in a basic solution, such as an aqueous solution of NaHCO 3 in THF to give iodide XLII. Displacement of iodine in XLII with lithium benzoate in a solvent such as DMF and then hydrolysis with NaOH affords alcohol XLIII.

-66SpôsobI-66SpôsobI

Indolín XXVIII pripravený spôsobom F alebo spôsobom H môže byť buď acylovaný reakciou s acylchloridom v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, alebo môže byť alkylovaný s použitím alkylhalogénu v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, čím vznikne alkohol XLIV. Reakciou XLIV s mesylchloridom a trietylamínom v rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, a potom vytesnením s tiolom, ako je napríklad metylmerkaptoacetát, v prítomnosti zásady, ako je napríklad Cs2CO3, v prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad acetonitril, vznikne ester XLV. Hydrolýzou XLV s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, sa získa kyselina XLVI, ktorá sa môže spojiť s amínom katalyzovaným diimidom ako je napríklad EDCI, v rozpúšťadle ako je napríklad dichlórmetán, čím sa získa amid XLVII. XLVII môže byť alkylovaný na atóme dusíka amidu reakciou s alkylhalogénom a silnou zásadou, ako je napríklad NaH v DMF. Hydrolýzou výsledného amidu s vodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, sa získa kyselina XLIX. XLIV možno hydrolyzovať aj priamo s NaOH na karboxylovú kyselinu XLVIII.The indoline XXVIII prepared by Method F or Method H can either be acylated by reaction with an acyl chloride in the presence of a base such as triethylamine, or can be alkylated using an alkyl halide in the presence of K 2 CO 3 in a solvent such as DMF to form alcohol XLIV. Reaction of XLIV with mesyl chloride and triethylamine in a solvent such as dichloromethane and then displacement with a thiol such as methyl mercaptoacetate in the presence of a base such as Cs 2 CO 3 in the presence of a solvent such as acetonitrile gives the ester XLV. Hydrolysis of XLV with an aqueous base such as NaOH affords XLVI acid, which can be coupled with an amine catalyzed diimide such as EDCI in a solvent such as dichloromethane to give amide XLVII. XLVII can be alkylated at the amide nitrogen by reaction with an alkyl halide and a strong base, such as NaH in DMF. Hydrolysis of the resulting amide with an aqueous base such as NaOH affords XLIX acid. XLIV can also be hydrolyzed directly with NaOH to the XLVIII carboxylic acid.

Spôsob JMethod J

Spôsob J ukazuje syntézu alfa-substituovaných esterov kyseliny aminofenyloctovej. Ester L možno deprotonizovať silnou zásadou, ako je napríklad diizobutylamid lítny (LDA) v rozpúšťadle ako je napríklad THF, a môže sa potom alkylovať alkylhalogénom, ako je napríklad metyljodid, čím sa získa Ll. Redukciu Ll na Llll možno uskutočniť s použitím hydrogenácie katalyzovanej paládiom v rozpúšťadle ako je napríklad etanol. L možno oxidovať na alkohol Lll s použitím LDA a oxaziridínu v rozpúšťadle ako je napríklad THF. Alkyláciou Lll s alkylačným činidlom, ako je napríklad metyljodid, v prítomnosti silnej zásady ako je napríklad NaH v DMF, a potom katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti paládia sa získa amín LIV.Method J shows the synthesis of alpha-substituted aminophenylacetic esters. The ester L can be deprotonated with a strong base such as lithium diisobutylamide (LDA) in a solvent such as THF and can then be alkylated with an alkyl halide such as methyl iodide to give L1. The reduction of L1 to L111 can be accomplished using palladium catalyzed hydrogenation in a solvent such as ethanol. L can be oxidized to alcohol L11 using LDA and oxaziridine in a solvent such as THF. Alkylation of L11 with an alkylating agent such as methyl iodide in the presence of a strong base such as NaH in DMF and then catalytic hydrogenation in the presence of palladium affords the amine LIV.

-67Spôsob K-67 Method K

Spôsob K ukazuje syntézu substituovaných esterov kyseliny aminobenzoovej. Mono-kyselinu LV možno prekonvertovať na amid LVI nasledovnými krokmi: (1) reakciou oxalylchloridu v dichlórmetáne, čím vznikne kyslý chlorid, a (2) reakciou s vhodným amínom, ako je napríklad dimetylamín. Redukcia nitroskupiny na amín sa uskutoční hydrogenáciou katalyzovanou paládiom podľa opisu v spôsobe J. LV možno redukovať na alkohol LVIII komplexom hydroboránu a THF v THF. Ochranou hydroxyskupiny ako silyléteru s použitím TBDMSCI v prítomnosti imidazolu a potom redukciou nitroskupiny (H2/Pd-C) na amín sa získa LIX. LVIII možno prekonvertovať na sekundárny alkohol LX vo dvoch krokoch: (1) oxidáciou s vhodným činidlom, ako je napríklad oxid manganičitý (MnO2) v octane etylnatom, a (2) adíciou požadovaného Grignardovho činidla ako je napríklad metylmagnéziumbromid v THF. Oxidáciou LX s MnO2 v THF a redukciou nitroskupiny (H^Pd-C) sa získa ketón LXIII. Redukciou LVII (Hj/Pd-C) sa získa LXI.Method K shows the synthesis of substituted aminobenzoic esters. The mono-acid LV can be converted to the amide LVI by the following steps: (1) reaction of oxalyl chloride in dichloromethane to form the acid chloride, and (2) reaction with a suitable amine such as dimethylamine. The reduction of the nitro group to the amine is accomplished by palladium catalyzed hydrogenation as described in Method J. LV can be reduced to the alcohol LVIII by a hydroborane-THF complex in THF. Protection of the hydroxy group as silyl ether using TBDMSCI in the presence of imidazole and then reduction of the nitro group (H 2 / Pd-C) to the amine affords LIX. LVIII can be converted to a secondary alcohol LX in two steps: (1) oxidation with a suitable reagent such as manganese dioxide (MnO 2 ) in ethyl acetate, and (2) addition of the desired Grignard reagent such as methylmagnesium bromide in THF. Oxidation of LX with MnO 2 in THF and reduction of the nitro group (H 2 Pd-C) affords the ketone LXIII. Reduction of LVII (Hj / Pd-C) yields LXI.

Spôsob LMethod L

Alkohol LXIV pripravený spôsobom I možno debenzylovať hydrogenolýzou katalyzovanou paládiom na uhlíku v rozpúšťadle ako je napríklad etanol. Na výsledný alkohol sa pôsobí p-metoxybenzylchloridom v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, čím sa získa LXV. Alkohol LXV možno pretransformovať na éter alebo sulfid LXVI spôsobmi opísanými v spôsobe D. Odstránením ochrany p-metoxybenzylovej skupiny s TFA v rozpúšťadle ako je napríklad dichlórmetán, a následnou alkyláciou nad kyslíkom s vhodným činidlom, ako je napríklad 4-benzylbenzylbromid, v prítomnosti K2CO3 v rozpúšťadle, ako je napríklad THF, sa získa LXVII.The LXIV alcohol prepared by Method I can be debenzylated by palladium-on-carbon hydrogenolysis in a solvent such as ethanol. The resulting alcohol is treated with p-methoxybenzyl chloride in the presence of K 2 CO 3 in a solvent such as THF to give LXV. The LXV alcohol can be transformed into the LXVI ether or sulfide by methods described in Method D. Removal of the protection of the p-methoxybenzyl group with TFA in a solvent such as dichloromethane and subsequent alkylation over oxygen with a suitable reagent such as 4-benzylbenzyl bromide in the presence of K 2 CO 3 in a solvent such as THF gives LXVII.

Experimentálna časťExperimental part

Nasledujúce príklady súčasný vynález ďalej ilustrujú. Všetky teploty uvádzané v príkladoch sú v stupňoch Celzia. Všetky zlúčeniny boli charakterizované spektrami protónovej magnetickej rezonancie získanými spektrometrom Varian Gemini 300 alebo ekvivalentnými prístrojmi.The following examples further illustrate the present invention. All temperatures given in the examples are in degrees Celsius. All compounds were characterized by proton magnetic resonance spectra obtained with a Varian Gemini 300 spectrometer or equivalent instruments.

-68Príklad 1-68Example 1

Kyselina 2-(2-(1-fenylmetoxykarbonyl-5-fenylmetoxy)indolyl)metoxybenzoová2- (2- (1-Phenylmethoxycarbonyl-5-phenylmethoxy) indolyl) methoxybenzoic acid

Krok 1Step 1

2-(5-Fenylmetoxy)indolylaldehyd2- (5-phenylmethoxy) indolylaldehyd

12,3 g (42 mmol) etyl 2-(5-fenylmetoxy)indolyl)karboxylátu sa rozpustilo v 100 ml THF, ku ktorému sa pridalo 130 ml (130 mmol) 1 M roztoku hydridu hlinitolítneho v THF pri 0 °C. Reakcia sa miešala pri tejto teplote 2 hodiny a zastavila sa pomalým pridaním 65 ml 6 N roztoku NaOH. Produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým, a organická fáza sa premyla vodným chloridom amónnym. Odparením rozpúšťadla sa získal surový alkohol, ktorý sa bez ďalšieho čistenia rozpustil v 400 ml THF, pridalo sa 52 g oxidu manganičitého a zmes sa cez noc miešala pri izbovej teplote. Po odstránení oxidu manganičitého filtráciou a po vyčistení flash chromatografiou s použitím hexánu.octanu etylnatého 3:1 sa získalo 8,15 g požadovanej zlúčeniny.12.3 g (42 mmol) of ethyl 2- (5-phenylmethoxy) indolyl) carboxylate were dissolved in 100 ml of THF, to which was added 130 ml (130 mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in THF at 0 ° C. The reaction was stirred at this temperature for 2 hours and quenched by the slow addition of 65 mL of 6 N NaOH solution. The product was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with aqueous ammonium chloride. Evaporation of the solvent gave the crude alcohol which was dissolved in 400 mL of THF without further purification, 52 g of manganese dioxide were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Removal of the manganese dioxide by filtration and purification by flash chromatography using hexane: ethyl acetate 3: 1 gave 8.15 g of the title compound.

Krok 2Step 2

Benzyl-( 1 -(2-formyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formátBenzyl- (1- (2-formyl-5-phenylmethoxy) indolyl) format

K roztoku 6,9 g (27,5 mmol) aldehydu z kroku 1 v 140 ml THF sa pomaly pridalo 61 ml (30,5 mmol) 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne pri -35 °C. Po miešaní 10 minút pri tejto teplote sa pridalo 4,4 ml (29,5 mmol) benzylchlórformátu pri -35 °C a zmes sa potom ohrievala z -35 °C na 0 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakcia sa zastavila vyliatím do vodného chloridu amónneho. Vodným spracovaním a flash chromatografiou s použitím 12:1 toluénu:octanu etylnatého sa získalo 4,8 g požadovanej zlúčeniny.To a solution of 6.9 g (27.5 mmol) of the aldehyde of Step 1 in 140 mL of THF was slowly added 61 mL (30.5 mmol) of a 0.5 M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene at -35 ° C. After stirring for 10 minutes at this temperature, 4.4 mL (29.5 mmol) of benzyl chloroformate was added at -35 ° C and the mixture was then warmed from -35 ° C to 0 ° C for 3.5 hours. The reaction was quenched by pouring into aqueous ammonium chloride. Aqueous work-up and flash chromatography using 12: 1 toluene: ethyl acetate gave 4.8 g of the title compound.

Krok 3Step 3

Benzyl-(1-(2-hydroxymetyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiátBenzyl (1- (2-hydroxymethyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

K roztoku 2,9 g (7,5 mmol) aldehydu z kroku 2 v 40 ml THF a 20 ml trifluóretanolu sa pri 0 °C pridalo 760 mg (20 mmol) bórhydridu sodného. Zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a potom sa zastavila pridaním vodného chloriduTo a solution of 2.9 g (7.5 mmol) of the aldehyde from step 2 in 40 mL of THF and 20 mL of trifluoroethanol at 0 ° C was added 760 mg (20 mmol) of sodium borohydride. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and then quenched by the addition of aqueous chloride

-69amónneho. Flash chromatografiou s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého sa získalo 2,2 g požadovanej zlúčeniny.-69amónneho. Flash chromatography using 2: 1 hexane: ethyl acetate gave 2.2 g of the title compound.

Krok 4Step 4

Benzyl-(1-(2-brómmetyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiátBenzyl (1- (2-bromomethyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

K roztoku 2,2 g (5,7 mmol) alkoholu z kroku 3 a 2,05 g (5,0 mmol) 1,3bis(difenylfosfín)propánu v 60 ml dichlórmetánu sa pridal roztok 2,0 g (6 mmol) bromidu uhličitého v 4 ml dichlórmetánu pri 15 °C. Zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote a pridal sa 1 g (3 mmol) 1,3-bis(difenylfosfín)propánu pri izbovej teplote. Po 1 hodine miešania sa reakcia zastavila pridaním vodného chloridu amónneho. Vodným spracovaním a fiash chromatografiou s použitím 4:1 hexánu:octanu etylnatého sa získalo 1,7 g požadovanej zlúčeniny.To a solution of 2.2 g (5.7 mmol) of the alcohol from Step 3 and 2.05 g (5.0 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphine) propane in 60 mL of dichloromethane was added a solution of 2.0 g (6 mmol) of bromide of carbon dioxide in 4 mL of dichloromethane at 15 ° C. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and 1 g (3 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphine) propane was added at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride. Aqueous work-up and fiash chromatography using 4: 1 hexane: ethyl acetate gave 1.7 g of the title compound.

Krok 5Step 5

Benzyl-(1-(2-(2-formylfenoxy)metyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiátBenzyl (1- (2- (2-formyl-phenoxy) methyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

K roztoku 439 mg (3,6 mmol) metyl-2-hydroxybenzoátu v 18 ml THF sa pri 0 °C pridalo 6 ml (3 mmol) 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne. Roztok sa miešal 10 minút pri 0 °C, potom sa k nemu pridal roztok 1,25 g (2,8 mmol) bromidu, pripraveného v kroku 4, v THF pri 0 °C. Reakcia sa ohriala na izbovú teplotu a miešala sa pri tejto teplote 2 hodiny. Po vodnom spracovaní (NH4CI/octan etylnatý) sa organické rozpúšťadlo oddelilo, vysušilo nad síranom sodným a odparilo sa. Produkt sa previedol do tuhého stavu a premyl sa octanom etylnatýnr.hexánom 1.1. Výťažok 690 mg (51 %).To a solution of 439 mg (3.6 mmol) of methyl 2-hydroxybenzoate in 18 mL of THF at 0 ° C was added 6 mL (3 mmol) of a 0.5 M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene. The solution was stirred at 0 ° C for 10 min, then a solution of 1.25 g (2.8 mmol) of the bromide prepared in step 4 in THF at 0 ° C was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred at this temperature for 2 hours. After aqueous work-up (NH 4 Cl / ethyl acetate), the organic solvent was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The product was solidified and washed with ethyl acetate / hexane 1.1. Yield 690 mg (51%).

Krok 6Step 6

120 mg (0,24 mmol) aldehydu z kroku 5 sa rozpustilo v 11 ml 5:1:5 THFacetonitrilu-2,2-dimetyletanolu. K tomuto roztoku sa pridal roztok 56 mg (0,5 mmol) chloritanu sodného v 0,5 ml vody a 1 kvapka vodného roztoku peroxidu vodíka. Po 4 hodinách sa pridalo ďalších 56 mg (0,5 mmol) chloritanu sodného. Zmes sa miešala tri dni pri izbovej teplote. Vodným spracovaním a fiash chromatografiou120 mg (0.24 mmol) of the aldehyde from step 5 were dissolved in 11 mL of 5: 1: 5 THF acetonitrile-2,2-dimethylethanol. To this solution was added a solution of 56 mg (0.5 mmol) of sodium chlorite in 0.5 mL of water and 1 drop of aqueous hydrogen peroxide solution. After 4 hours an additional 56 mg (0.5 mmol) of sodium chlorite was added. The mixture was stirred at room temperature for three days. Aqueous work-up and fiash chromatography

-70s použitím 2,5:1:0,05 hexánu:octanu etylnatého:kyseliny octovej sa získalo 110 mg požadovanej zlúčeniny.110 with 2.5: 1: 0.05 hexane: ethyl acetate: acetic acid gave 110 mg of the title compound.

Príklad 2Example 2

Kyselina 4-(2-( 1-fenylmetoxykarbonyl-5-fenylmetoxy)indolyl)metoxybenzoová4- (2- (1-Phenylmethoxycarbonyl-5-phenylmethoxy) indolyl) methoxybenzoic acid

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade 1, avšak s použitím 4-hydroxybenzaldehydu.The title compound was prepared according to the method described in Example 1, but using 4-hydroxybenzaldehyde.

Príklad 3Example 3

Kyselina 3-(2-(1 -fenylmetoxykarbonyl-5-fenylmetoxy)indolyl)metoxybenzoová3- (2- (1-Phenylmethoxycarbonyl-5-phenylmethoxy) indolyl) methoxybenzoic acid

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade 1, avšak s použitím 3-hydroxybenzaldehydu.The title compound was prepared according to the method described in Example 1, but using 3-hydroxybenzaldehyde.

Príklad 4Example 4

Benzyl(1-(2-(2-(1-oxo-2,2,2-trifluóretyl)fenoxy)metyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiátBenzyl (1- (2- (2- (1-oxo-2,2,2-trifluoroethyl) phenoxy) methyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

Krok 1Step 1

Benzyl(1-(2-(2-(1-hydroxy-2,2,2-trifluóretyl)fenoxy)metyl-5-fenylmetoxy)indolyl)formiátBenzyl (1- (2- (2- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) phenoxy) methyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

Roztok 0,4 g (0,8 mmol) aldehydu, pripraveného v kroku 1 príkladu 1, v 4 ml THF sa ochladil na 0 °C. Pridalo sa k nemu 0,24 ml (1,6 mmol) trifluórmetyltrimetylsilánu a 5 mg trihydrátu fluoridu tetrabutylamónneho. Reakcia sa miešala 2,5 hodiny pri 0 °C, a pridalo sa ďalších 0,2 ml (1,3 mmol) trifluórmetyltrimetylsilánu a 5 mg trihydrátu fluoridu tetrabutylamónneho. Po miešaní 2 hodiny pri 0 °C sa reakcia spracovala vodným chloridom amónnym a octanom etylnatým. Po vyčistení silikagélovou chromatografiou s použitím 4:1 hexánu:octanu etylnatého sa získal zodpovedajúci TMS éter. Reakciou TMS éteru s 1,3 ml I N roztoku HCl pri izbovej teplote, vodným spracovaním s použitím roztoku soli a octanu etylnatého a poA solution of 0.4 g (0.8 mmol) of the aldehyde prepared in Step 1 of Example 1 in 4 mL of THF was cooled to 0 ° C. 0.24 ml (1.6 mmol) of trifluoromethyltrimethylsilane and 5 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate were added thereto. The reaction was stirred at 0 ° C for 2.5 hours, and an additional 0.2 mL (1.3 mmol) of trifluoromethyltrimethylsilane and 5 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate was added. After stirring at 0 ° C for 2 hours, the reaction was treated with aqueous ammonium chloride and ethyl acetate. Purification by silica gel chromatography using 4: 1 hexane: ethyl acetate gave the corresponding TMS ether. Reaction of TMS ether with 1.3 mL of 1 N HCl at room temperature, aqueous work-up using a solution of brine and ethyl acetate, and

-71 chromatografickom vyčistení s použitím 3:1 hexánu:octanu etylnatého sa získalo-71 chromatographic purification using 3: 1 hexane: ethyl acetate was obtained

230 mg požadovanej zlúčeniny.230 mg of the desired compound.

Krok 2Step 2

K roztoku 150 mg (0,27 mmol) trifluóretanolu, pripraveného v kroku 1, v 5,5 ml dichlórmetánu sa pridalo 255 mg (0,6 mmol) Dess-Martinovho jodistanu. Zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa rozdelila medzi vodný NaHCO3 a octan etylnatý. Organická fáza sa raz premyla vodným NaHCO3 a vyčistila sa chromatograficky s použitím 3:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získalo 150 mg požadovanej zlúčeniny.To a solution of 150 mg (0.27 mmol) of the trifluoroethanol prepared in Step 1 in 5.5 mL of dichloromethane was added 255 mg (0.6 mmol) of Dess-Martin periodate. The mixture was stirred for 1 hour at room temperature and then partitioned between aqueous NaHCO 3 and ethyl acetate. The organic phase was washed once with aqueous NaHCO 3 and purified by chromatography using 3: 1 hexane: ethyl acetate to give 150 mg of the title compound.

Príklad 5Example 5

Kyselina 3-(2-( 1-benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxamido)benzoová3- (2- (1-Benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxamido) benzoic acid

Krok 1Step 1

Etyl-2-(1-benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxylátEthyl 2- (1-benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxylate

K roztoku 1 g (3,4 mmol) etyl-5-benzyloxyindol-2-karboxylátu v 12 ml DMF sa pri izbovej teplote pridal hydrid sodný (0,163 g, 60%-ná olejová disperzia, 4,07 mmol). Reakcia sa miešala 30 minút. V tom čase sa pridal benzylbromid (0,44 ml, 3,73 mmol) a reakcia sa miešala ďalšiu hodinu. Po ukončení reakcie (monitorovanej pomocou TLC = 0,5 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom) sa reakcia zastavila vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a použili sa v ďalšom kroku.To a solution of 1 g (3.4 mmol) of ethyl 5-benzyloxyindole-2-carboxylate in 12 mL of DMF was added sodium hydride (0.163 g, 60% oil dispersion, 4.07 mmol) at room temperature. The reaction was stirred for 30 minutes. At this time, benzyl bromide (0.44 mL, 3.73 mmol) was added and the reaction was stirred for an additional hour. After completion of the reaction (monitored by TLC = 0.5 Rf in 3: 1 hexane: ethyl acetate), the reaction was quenched with water, extracted with ethyl acetate (3x). The organic layers were dried over magnesium sulfate, concentrated and used in the next step.

Krok 2Step 2

Kyselina 2-( 1 -benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxylová2- (1-Benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxylic acid

Ester (3,4 mmol) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v THF (20 ml), metanole (20 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc, počas ktorého času sa reakcia skoncentrovala, zriedila sa vodou, okyslila sa na pH 5 pomocou 10%-nej HCl a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa,The ester (3.4 mmol) prepared in Step 2 was dissolved in THF (20 mL), methanol (20 mL), and then 1 N NaOH (25 mL) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, during which time the reaction was concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate (3x), the organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to

-72čím vznikla indolová kyselina (1,14 g, 94,2 %, TLC = 0,5 Rf v 1:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou).This gave indoleic acid (1.14 g, 94.2%, TLC = 0.5 Rf in 1: 1 hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid).

Krok 3Step 3

Ety 1-3-(2-( 1 -benzyl-5-benzyloxy)indolkarboxamido)benzoanEthyl 1-3- (2- (1-benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxamido) benzoate

Kyselina (0,54 g, 1,5 mmol) z kroku 2, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDCI) (0,32 g, 1,66 mmol), 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (0,018 g, 0,15 mmol) a etyl-3-aminobenzoan (0,27 g, 1,66 mmol) sa cez noc miešali v tetrahydrofuráne (9 ml) pri izbovej teplote. Ďalší deň sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 3:1 hexánu.octanu etylnatého, čím vznikol čistý amid (0,578 g, 76 %, TLC = 0,4 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom).Acid (0.54 g, 1.5 mmol) from Step 2, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI) (0.32 g, 1.66 mmol), 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (0.018 g, 0.15 mmol) and ethyl 3-aminobenzoate (0.27 g, 1.66 mmol) were stirred overnight in tetrahydrofuran (9 mL) at room temperature. The next day, the reaction was diluted with ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate, and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 3: 1 hexane: ethyl acetate to give the pure amide (0.578 g, 76%, TLC = 0.4 Rf in 3: 1 hexane: ethyl acetate).

Krok 4Step 4

Ester (0,578 g, 1,15 mmol), pripravený v kroku 3, sa rozpustil v THF (13,6 ml), metanole (13,6 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (9,6 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, kedy sa zmes skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCI, a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikla požadovaná zlúčenina (0,437 g, 80 %, TLC = 0,5 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou).The ester (0.578 g, 1.15 mmol), prepared in step 3, was dissolved in THF (13.6 mL), methanol (13.6 mL), and then 1 N NaOH (9.6 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, where the mixture was concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl, and extracted with ethyl acetate (3x), the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to give to give the title compound (0.437 g, 80%, TLC = 0.5 Rf in 3: 1 hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid).

Príklady 6, 7, 8, 9, 10 a 11 v tabuľke 1 sa pripravili spôsobmi z príkladu 5 s použitím vhodných amínov a alkylhalogénov.Examples 6, 7, 8, 9, 10 and 11 in Table 1 were prepared by the methods of Example 5 using the appropriate amines and alkyl halogens.

Príklad 12Example 12

Kyselina 3-(2-(3-(2,4-bis(1,1 -dimetypropyl)fenoxyacetyl)-5-metoxy-1-metyl)indolyl)metyltioacetamido-4-metoxybenzoová3- (2- (3- (2,4-Bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) -5-methoxy-1-methyl) indolyl) methylthioacetamido-4-methoxybenzoic acid

Krok 1Step 1

2-(5-Metoxy)indolylmetanol2- (5-Methoxy) indolylmetanol

-73Etyl-5-metoxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustí v 250 ml THF a ochladí sa na 0 °C a cez adičný lievik sa pridá hydrid hlinito-lítny (LAH) (255 ml 1,0 M roztoku v THF) v priebehu 40 minút. Reakcia sa miešala ďalšie 2 hodiny pri 0 °C a potom sa spracovala pridaním 4 N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrujú a premyjú octanom etylnatým (3x400 ml), filtráty sa zlúčia a vysušia nad MgSO4 a skoncentrujú sa s výťažkom 24,8 g alkoholu, ktorý sa použil priamo v ďalšej reakcii.-73 Ethyl 5-methoxy-2-indolecarboxylate (30 g, 102 mmol) was dissolved in 250 mL THF and cooled to 0 ° C and lithium aluminum hydride (LAH) (255 mL 1.0 M) was added via addition funnel. solution in THF) over 40 minutes. The reaction was stirred for an additional 2 hours at 0 ° C and then treated with 4 N NaOH (190 mL). The resulting salts were filtered and washed with ethyl acetate (3x400 mL), the filtrates combined and dried over MgSO 4 and concentrated to yield 24.8 g of alcohol, which was used directly in the next reaction.

Krok 2Step 2

2-(5-Metoxy)indolylmetoxy-ŕerc-butyldimetylsilán2- (5-Methoxy) indolylmetoxy-tert-butyldimethylsilane

Surový indolalkohol pripravený v kroku 1 (6,2 g, 32,6 mmol) sa rozpustil v DMF (10,5 ml). K tomuto roztoku sa pridal imidazol (5,5 g, 81,5 mmol) a ŕ-butyldimetylsilylchlorid (5,4 g, 35,8 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa vyliala do vody a vyextrahovala octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím 19:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získal čistý produkt (9,5 g, 31 mmol, výťažok 94 %, TLC: 0,8 Rf v toluéne:octane etylnatom 2:1).The crude indolal alcohol prepared in Step 1 (6.2 g, 32.6 mmol) was dissolved in DMF (10.5 mL). To this solution was added imidazole (5.5 g, 81.5 mmol) and t-butyldimethylsilyl chloride (5.4 g, 35.8 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction was poured into water and extracted with ethyl acetate (3x). The organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material was purified on a silica gel column using 19: 1 hexane: ethyl acetate to give pure product (9.5 g, 31 mmol, 94% yield, TLC: 0.8 Rf in toluene: ethyl acetate 2: 1) .

Krok 3Step 3

3-(2-terc-Butydimetylsilyloxymetyl-5-metoxy)indolyl-(2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoxy)metylketón3- (2-tert-Butydimetylsilyloxymetyl-5-methoxy) indolyl (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) methyl ketone

2,32 g (7,95 mmol) kyseliny 2,4-bis-ŕerc-amylfenoxyoctovej sa rozpustilo v dichlórmetáne (21 ml) a pridal sa oxalylchlorid (1,4 ml, 16,1 mmol) a potom dimetylformamid (0,5 ml) pri izbovej teplote. Po hodine sa reakcia skoncentruje a azeotropuje s toluénom a nechá sa vo vysokom vákuu 2 hodiny.2.32 g (7.95 mmol) of 2,4-bis-tert-amylphenoxyacetic acid was dissolved in dichloromethane (21 mL) and oxalyl chloride (1.4 mL, 16.1 mmol) was added followed by dimethylformamide (0.5 mL). ml) at room temperature. After one hour, the reaction was concentrated and azeotroped with toluene and left under high vacuum for 2 hours.

V ďalšej reakčnej nádobe sa roztok silylom chráneného indolu pripraveného v kroku 2 (2 g, 6,56 mmol) v éteri (20 ml) pridal po kvapkách k etylmagnéziumbromidu (2,4 ml z 3 M roztoku v éteri, 7,2 mmol) v éteri (10 ml), pričom éter sa udržiaval pri -78 °C. Reakcia sa miešala 2 hodiny pri -60 °C. K tomuto reakčnému roztoku sa pomaly pridal vyššie pripravený kyslý chlorid v éteri (4 mi). Reakcia sa udržiavala ďalšie 2 hodiny medzi -50 °C a -60 °C. Reakcia sa potom zastavilaIn another reaction vessel, a solution of the silyl protected indole prepared in Step 2 (2 g, 6.56 mmol) in ether (20 mL) was added dropwise to ethylmagnesium bromide (2.4 mL of a 3 M solution in ether, 7.2 mmol). in ether (10 mL) maintaining the ether at -78 ° C. The reaction was stirred at -60 ° C for 2 hours. To this reaction solution was slowly added the above acid chloride in ether (4 mL). The reaction was maintained for an additional 2 hours between -50 ° C and -60 ° C. The reaction was then stopped

-74nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím 19:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získal čistý produkt (2,36 g, 50 %, TLC: 0,15 Rf v hexáne:octane etylnatom 19:1).-74 saturated sodium bicarbonate. It was extracted with ethyl acetate (3x). The organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material was purified on a silica gel column using 19: 1 hexane: ethyl acetate to give pure product (2.36 g, 50%, TLC: 0.15 Rf in hexane: ethyl acetate 19: 1).

Krok 4Step 4

3-(2-ŕerc-Butydimetylsilyloxymetyl-5-metoxy-1-metyl)indolyl-(2,4-bis(1,1 -dimetylpropyl)fenoxy)metylketón3- (2-tert-Butydimethylsilyloxymethyl-5-methoxy-1-methyl) indolyl- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) methyl ketone

Ku ketónu (1,97 g, 3,4 mmol) z kroku 3 v 12 ml DMF sa pri izbovej teplote pridal hydrid sodný (0,163 g, 60%-ná olejová disperzia, 4,07 mmol). Reakcia sa miešala 30 minút. V tomto čase sa pridal metyljodid (0,23 ml, 3,73 mmol) a reakcia sa miešala ďalšiu hodinu. Po zavŕšení reakcie (monitorovanej pomocou TLC) sa zastavila vodou a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a surový produkt sa použil v ďalšom kroku.To the ketone (1.97 g, 3.4 mmol) from step 3 in 12 mL DMF was added sodium hydride (0.163 g, 60% oil dispersion, 4.07 mmol) at room temperature. The reaction was stirred for 30 minutes. At this time, methyl iodide (0.23 mL, 3.73 mmol) was added and the reaction was stirred for an additional hour. After completion of the reaction (monitored by TLC), it was quenched with water and extracted with ethyl acetate (3x). The organic layers were dried over magnesium sulfate, concentrated and the crude product was used in the next step.

Krok 5Step 5

3-(2-Hydroxymetyl-5-metoxy-1-metyl)indolyl-(bis-2,4-(1,1-dimetylpropyl)fenoxy)metylketón-3- (2-Hydroxymethyl-5-methoxy-1-methyl) indolyl (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) methyl ketone

Zmes Aŕ-metylindolu pripraveného v kroku 4 (2,01 g, 3,4 mmol) a fluoridu tetrabutylamónneho (TBAF) (8,5 ml z 1 M roztoku v THF, 8,5 mmol) v THF (17,9 ml) sa miešala hodinu pri izbovej teplote. V tomto čase sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím hexánu:octanu etylnatého 2:1, čím sa získal čistý alkohol (0,82 g, 60 %, TLC: 0,3 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom).A mixture of N -methylindole prepared in step 4 (2.01 g, 3.4 mmol) and tetrabutylammonium fluoride (TBAF) (8.5 mL of 1 M solution in THF, 8.5 mmol) in THF (17.9 mL) was stirred for one hour at room temperature. At this time, the reaction was diluted with ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate, and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 2: 1 hexane: ethyl acetate to give pure alcohol (0.82 g, 60%, TLC: 0.3 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate).

Krok 6Step 6

Metyl 3-(2-(3-(2,4-bis(1,1 -dimetypropyl)fenoxy)acetyl-5-metoxy-1-metylindolyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoanMethyl 3- (2- (3- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) acetyl-5-methoxy-1-methylindolyl) methylthioacetamido) -4-methoxybenzoate

-75Indolalkohol pripravený v kroku 5 (0,20 g, 0,43 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (0,7 ml) a pôsobilo sa naň trimetylamínom (0,1 ml, 0,64 mmol) a ochladil sa na 0 °C, v tomto čase sa počas 5 minút pridal mesylchlorid (0,04 ml, 0,52 mmol) a potom sa pridali dve kvapky DMF. Reakcia sa miešala ďalšie dve hodiny pri 0 °C, potom sa skoncentrovala a použila priamo v ďalšej reakcii.-75 The indole alcohol prepared in Step 5 (0.20 g, 0.43 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.7 mL) and treated with trimethylamine (0.1 mL, 0.64 mmol) and cooled to 0 ° C. at this time, mesyl chloride (0.04 mL, 0.52 mmol) was added over 5 minutes, and then two drops of DMF were added. The reaction was stirred for an additional 2 hours at 0 ° C, then concentrated and used directly in the next reaction.

Vyššie pripravený mesilát sa rozpustil v DMF (0,8 ml). Roztok sa zbavil plynov prebublávaním dusíka počas 10 minút. Pridal sa uhličitan cézny (0,25 g, 1,29 mmol), potom sa pridal tiol (0,11 g, 0,43 mmol) pripravený v medziprodukte 1. Zmes sa miešala cez noc, potom sa vyliala do nasýteného chloridu amónneho a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa a skoncentrovala. Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím hexánu:octanu etylnatého 2:1, čím sa získal surový produkt (0,12 g, 40 %, TLC: 0,3 Rf v hexametáne:octane etylnatom 1:1).The mesilate prepared above was dissolved in DMF (0.8 mL). The solution was degassed by bubbling nitrogen for 10 minutes. Cesium carbonate (0.25 g, 1.29 mmol) was added, then the thiol (0.11 g, 0.43 mmol) prepared in intermediate 1 was added. The mixture was stirred overnight, then poured into saturated ammonium chloride and was extracted with ethyl acetate (3x), dried and concentrated. The crude material was purified on a silica gel column using 2: 1 hexane: ethyl acetate to give the crude product (0.12 g, 40%, TLC: 0.3 Rf in hexamethane: ethyl acetate 1: 1).

Krok 7Step 7

Ester pripravený v kroku 6 (0,12 g, 0,17 mmol) sa rozpustil v THF (1,0 ml), metanole (1,0 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (0,4 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, v tomto čase sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (85 mg, 72 %, TLC = 0,3 Rf v 1:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou).The ester prepared in Step 6 (0.12 g, 0.17 mmol) was dissolved in THF (1.0 mL), methanol (1.0 mL) and then 1 N NaOH (0.4 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, at which time it was concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate (3x), the organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to give a solid. to give the title compound (85 mg, 72%, TLC = 0.3 Rf in 1: 1 hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid).

Príklady 13, 14, 15 a 16 v tabuľke 1 sa pripravili spôsobom z príkladu 12 s použitím etyl-2-(5-benzyloxy)indolkarboxylátu, acetylchloridov a vhodných alkylhalogénov.Examples 13, 14, 15 and 16 in Table 1 were prepared by the method of Example 12 using ethyl 2- (5-benzyloxy) indolecarboxylate, acetyl chlorides and suitable alkyl halogens.

Príklad 17Example 17

Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimetyl)propyl)fenoxyacetyl)indolyl)metyltioacetamidobenzoová3- (2- (5-Benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolyl) methylthioacetamidobenzoic acid

-76Krok 1-76Step 1

2-(5-Benzyloxy)indolinylmetanol2- (5-Benzyloxy) indolinylmetanol

Etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustil v 250 ml THF a ochladil sa na 0 °C, potom sa cez adičný lievik počas 40 minút pridal k nemu hydrid hlinito-lítny (LAH) (255 ml z 1,0 M roztoku v THF). Reakcia sa miešala 2 hodiny pri 0 °C a potom sa spracovala pridaním 4 N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrovali a premyli sa octanom etylnatým (3x400 ml), filtráty sa zlúčili, vysušili nad MgSO4 a skoncentrovali s výťažkom 24,8 g. Tento surový materiál sa potom rozpustil v ľadovej kyseline octovej (260 ml) a výsledný žltý roztok sa ochladil na 15 °C, po častiach počas 10 minút sa pridal kyanobórhydrid sodný (18,5 g, 294 mmol), a výsledná zmes sa miešala 3 hodiny. Reakcia sa zastavila pomalým vyliatím do 1,5 litra takmer nasýteného NaHCO3, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa s výťažkom oranžovej tuhej látky (29,6 9)·Ethyl 5-benzyloxy-2-indolecarboxylate (30 g, 102 mmol) was dissolved in 250 mL THF and cooled to 0 ° C, then lithium aluminum hydride (LAH) (255 mL) was added via addition funnel over a period of 40 minutes. ml of a 1.0 M solution in THF). The reaction was stirred at 0 ° C for 2 hours and then treated with 4 N NaOH (190 mL). The resulting salts were filtered and washed with ethyl acetate (3x400 mL), the filtrates were combined, dried over MgSO 4 and concentrated in a yield of 24.8 g. This crude material was then dissolved in glacial acetic acid (260 mL) and the resulting yellow solution was cooled to 15 ° C, sodium cyanoborohydride (18.5 g, 294 mmol) was added in portions over 10 minutes, and the resulting mixture was stirred for 3 min. hours. The reaction was stopped by slow pouring into 1.5 L of almost saturated NaHCO 3 , extracted with ethyl acetate (3x), dried over MgSO 4, and concentrated to yield an orange solid (29.6 9).

Krok 2 ŕerc-Butyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymetyl)indolinylformiát g (85 mmol) surového alkoholu pripraveného v kroku 1 a 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (1,19 g, 9,78 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (180 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C a potom sa k nemu pridal trietylamín (13,6 ml, 98 mmol). Po 10 minútach miešania sa syringe pumpou pridal roztok di-ŕerc-butyldikarbonátu (21,3 ml, 98 mmol) rozpustený v dichlórmetáne (20 ml) počas 2 hodín. Po hodine miešania sa reakcia zastavila pridaním napoly nasýteného NH4CI a vyextrahovala sa s CH2CI2 (3x), vysušila sa nad MgSO4 a skoncentrovala sa s výťažkom 36,3 g žltého oleja, ktorý sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou s použitím gradientu hexánu:octanu etylnatého 9:1 až 4:1 až 1:1, čím sa získal produkt (15,25 g, 44 %).Step 2 tert-Butyl 1- (5-benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate g (85 mmol) of the crude alcohol prepared in Step 1 and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (1.19 g, 9.78 mmol) were dissolved in dichloromethane (180 mL). The solution was cooled to 0 ° C and then triethylamine (13.6 mL, 98 mmol) was added. After stirring for 10 minutes, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (21.3 mL, 98 mmol) dissolved in dichloromethane (20 mL) was added via syringe pump over 2 hours. After stirring for one hour, the reaction was quenched by the addition of half-saturated NH 4 Cl and extracted with CH 2 Cl 2 (3x), dried over MgSO 4 and concentrated to yield 36.3 g of a yellow oil which was purified by column chromatography using a hexane gradient ethyl acetate: 9: 1 to 4: 1 to 1: 1 to give the product (15.25 g, 44%).

Krok 3Step 3

Etyl-2-(5-benzyloxy-1-terc-butoxykarbonyl)indolinylmetyltioacetátEthyl 2- (5-benzyloxy-1-t-butoxycarbonyl) indolinylmetyltioacetát

-77Karbamát pripravený v kroku 2 (15,25 g, 43 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (180 ml) a pôsobilo sa naň trietylamínom (9,0 ml, 64,4 mmol). Roztok sa ochladil na -10 °C, v tom čase sa počas 5 minút pridal mesylchlorid (4,3 ml, 56 mmol). Reakcia sa miešala ďalšie 2 hodiny pri -10 °C, potom sa skoncentrovala a použila priamo v ďalšej vytesňovacej reakcii.The -77 carbamate prepared in Step 2 (15.25 g, 43 mmol) was dissolved in dichloromethane (180 mL) and treated with triethylamine (9.0 mL, 64.4 mmol). The solution was cooled to -10 ° C, at which time mesyl chloride (4.3 mL, 56 mmol) was added over 5 minutes. The reaction was stirred for an additional 2 hours at -10 ° C, then concentrated and used directly in the next displacement reaction.

Vyššie pripravený mesilát sa rozpustil v DMF (85 ml, odplynenie rozpúšťadla sa veľmi odporúča), pridal sa uhličitan cézny (35 g, 107,3 mmol) a potom ešte sa pridal etyltioacetát (4,70 ml, 42,9 mmol). Zmes sa miešala 1 deň, potom sa vyliala do napoly nasýteného roztoku chloridu amónneho a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa, skoncentrovala a chromatografovala (gradient hexánu:octanu etylnatého 10:1 až 4:1) s výťažkom 8,55 g žltého olejovitého produktu.The mesilate prepared above was dissolved in DMF (85 mL, degassing of the solvent is highly recommended), cesium carbonate (35 g, 107.3 mmol) was added, followed by ethyl thioacetate (4.70 mL, 42.9 mmol). The mixture was stirred for 1 day, then poured into half-saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate (3x), dried, concentrated and chromatographed (hexane: ethyl acetate gradient 10: 1 to 4: 1) to yield 8.55 g. yellow oily product.

Krok 4Step 4

Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinylmetyltiooctová2- (5-Benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinylmethylthioacetic acid

K roztoku indolínesteru pripraveného v kroku 3 (5 g, 11 mmol) v 1 M roztoku hydroxidu draselného v metanole (100 ml) sa pridala voda (10 ml). Reakcia sa miešala dve hodiny pri izbovej teplote, v tom čase sa zriedila vodou, okyslila sa na pH 5 pomocou 10%-nej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa s výťažkom kyseliny indolínovej (4,5 g, 95,5%, TLC = 0,5 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom s 1%-nou kyselinou octovou). Surový materiál sa použil priamo v ďalšom kroku.To a solution of the indoline ester prepared in Step 3 (5 g, 11 mmol) in 1 M potassium hydroxide in methanol (100 mL) was added water (10 mL). The reaction was stirred at room temperature for two hours, at which time it was diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate (3x), the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to yield indolinic acid. (4.5 g, 95.5%, TLC = 0.5 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid). The crude material was used directly in the next step.

Krok 5Step 5

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan Kyselina (3 g, 7 mmol) pripravená v kroku 4, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid (1,6 g, 8,4 mmol), 4-dimetylaminopyridín (0,85 g, 7 mmol) a etyl-3aminobenzoan (1,27 g, 7,7 mmol) sa miešal cez noc v tetrahydrofuráne (43 ml) pri izbovej teplote. Nasledujúci deň sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 3:1Ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate Acid (3 g, 7 mmol) prepared in step 4, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (1.6 g, 8 , 4 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.85 g, 7 mmol) and ethyl 3-aminobenzoate (1.27 g, 7.7 mmol) were stirred overnight in tetrahydrofuran (43 mL) at room temperature. The next day, the reaction was diluted with ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate, and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 3: 1

-78hexánu:octanu etylnatého, čím vznikol produkt (3,4 g, 85 %, TLC = 0,3 Rf v 3:1 hexáne:octane etylnatom).-78hexane: ethyl acetate to give the product (3.4 g, 85%, TLC = 0.3 Rf in 3: 1 hexane: ethyl acetate).

Krok 6Step 6

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanEthyl 3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

K indolínu (3,4 g, 5,9 mmol) z kroku 5 sa pridala kyselina trifluóroctová (24 ml) a reakcia sa miešala 1 hodinu pri 0 °C. Reakcia sa zastavila pridaním vody a TFA sa neutralizovala pridaním hydrogénuhličitanu sodného, vodná vrstva sa vyextrahovala octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého, čím sa získal produkt (2,7 g, 96 %, TLC = 0,3 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom).To indoline (3.4 g, 5.9 mmol) from step 5 was added trifluoroacetic acid (24 mL) and the reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of water and the TFA was neutralized by the addition of sodium bicarbonate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 2: 1 hexane: ethyl acetate to give the product (2.7 g, 96%, TLC = 0.3 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate).

Krok 7Step 7

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1 -(2,4-bis( 1,1 -dimetyl)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanEthyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

Kyselina 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoxyoctová (0,228 g, 0,78 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2 ml), ku ktorému sa pridal oxalylchlorid (0,14 ml, 1,6 mmol) a potom dimetylformamid (0,1 ml) pri izbovej teplote. Po hodine sa reakcia skoncentrovala a azeotropovala s toluénom a nechala sa dve hodiny vo vysokom vákuu. Indolínester (0,308 g, 0,65 mmol) pripravený v kroku 6 a 4-dimetylaminopyridín (0,008 g, 0,066 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (1,2 ml) a potom sa pridal vyššie pripravený kyslý chlorid v dichlórmetáne (0,5 ml), potom sa pridal trietylamín (0,28 ml, 1,95 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote a potom sa zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom produktu (0,291 g, 60 %, TLC = 0,4 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom).2,4-Bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetic acid (0.228 g, 0.78 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) to which was added oxalyl chloride (0.14 mL, 1.6 mmol) then dimethylformamide (0.1 mL) at room temperature. After one hour, the reaction was concentrated and azeotroped with toluene and left under high vacuum for two hours. The indoline ester (0.308 g, 0.65 mmol) prepared in step 6 and 4-dimethylaminopyridine (0.008 g, 0.066 mmol) were dissolved in dichloromethane (1.2 mL) and then the above acid chloride in dichloromethane (0.5 mL) was added. triethylamine (0.28 mL, 1.95 mmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature and then diluted with ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 2: 1 hexane: ethyl acetate to yield the product (0.291 g, 60%, TLC = 0.4 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate).

-79Krok 8-79Step 8

Ester (0,231 g, 0,31 mmol) z kroku 7 sa rozpustil v THF (4,3 ml), metanole (4,3 ml) a potom sa pridal 1 N NaOH (3,2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, vtom čase sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCl a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikol požadovaný produkt (0,207 g, 93,2 %, TLC = 0,3 Rf v 2:1 hexáne:octane etylnatom s 1,5%-nou kyselinou octovou).The ester (0.231 g, 0.31 mmol) from step 7 was dissolved in THF (4.3 mL), methanol (4.3 mL), and then 1 N NaOH (3.2 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, at which time it was concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate (3x), the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to give desired product (0.207 g, 93.2%, TLC = 0.3 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate with 1.5% acetic acid).

Príklad 18Example 18

Kyselina 3-(2-(-5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metylbenzoová3- (2 - (- 5-Benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methylbenzoic acid

Krok 1Step 1

Etyl-2-(5-benzyloxy)indolinylmetyltioacetát /V-ŕerc-butoxykarbonylindolín (3,0 g, 6,6 mmol) pripravený v kroku 3 príkladu 17 sa pridal do banky a ochladil sa na 0 °C. K tejto reakčnej zmesi sa pridala kyselina trifluóroctová (35 ml) a reakcia sa miešala 1 hodinu pri 0 °C a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila pridaním vody, a TFA sa zneutralizovala pridaním tuhého hydrogénuhličitanu sodného, vodná vrstva sa vyextrahovala octanom etylnatým (4x) a vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa na oranžový olej (1,85 g, 79 %), ktorý sa použil priamo v ďalšom kroku.Ethyl 2- (5-benzyloxy) indolinylmethylthioacetate N-tert-butoxycarbonylindoline (3.0 g, 6.6 mmol) prepared in Step 3 of Example 17 was added to the flask and cooled to 0 ° C. To this reaction mixture was added trifluoroacetic acid (35 mL) and the reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched by the addition of water, and TFA was neutralized by the addition of solid sodium bicarbonate, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4x) and dried over magnesium sulfate and concentrated to an orange oil (1.85 g, 79%) which was used directly in the next step.

Krok 2Step 2

Etyl-2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinylmetyltioacetátEthyl 2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinylmetyltioacetát

Kyselina 2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyoctová (2,0 g, 6,8 mmol), dichlórmetán (15 ml), oxalylchlorid (1,2 ml), 13,6 mmol) a dimetylformamid (0,1 ml) sa miešali 45 minút pri 0 °C, za ten čas sa reakcia skoncentrovala a azeotropovala s toluénom (1x) a koncentrovala sa vo vysokom vákuu 2 hodiny pred použitím. Indolínester (1,85 g, 5,2 mmol) pripravený v kroku 1, a 4-dimetylaminopyridín (0,082,4-Bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetic acid (2.0 g, 6.8 mmol), dichloromethane (15 mL), oxalyl chloride (1.2 mL), 13.6 mmol) and dimethylformamide ( 0.1 ml) was stirred at 0 ° C for 45 minutes, during which time the reaction was concentrated and azeotroped with toluene (1x) and concentrated under high vacuum for 2 hours before use. The indoline ester (1.85 g, 5.2 mmol) prepared in Step 1, and 4-dimethylaminopyridine (0.08

-80g) sa rozpustil v dichlórmetáne (15 ml) a pridal sa vyššie pripravený kyslý chlorid v dichlórmetáne (5 ml), potom sa pridal trietylamín (0,95 ml, 6,8 mmol). Reakcia sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote, spracovala sa a skoncentrovala (4,0 g, oranžový olej), chromatografoval sa s použitím gradientu 9:1 až 6:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom produktu (2,5 g, 75 %), ktorý sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.-80g) was dissolved in dichloromethane (15 ml) and the above acid chloride in dichloromethane (5 ml) was added, followed by triethylamine (0.95 ml, 6.8 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 16 hours, worked up and concentrated (4.0 g, orange oil), chromatographed using a 9: 1 to 6: 1 hexane: ethyl acetate gradient to yield the product (2.5 g, 75%). ), which was used in the next step without further purification.

Krok 3Step 3

Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)lndolinylmetyltiooctová2- (5-Benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinylmethylthioacetic acid)

Ester (2,5 g, 3,9 mmol) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v THF (20 ml), metanole (6 ml) a potom sa pridal 1 N hydroxid sodný (12 ml). Výsledná zmes sa miešala 24 hodín, za ktorý čas sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila sa na pH 4 pomocou koncentrovanej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (4x), organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali sa a vyčistili chromatograficky (3:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou) s výťažkom 1,17 g (50 %) produktu ako bielej tuhej látky.The ester (2.5 g, 3.9 mmol) prepared in Step 2 was dissolved in THF (20 mL), methanol (6 mL), and then 1 N sodium hydroxide (12 mL) was added. The resulting mixture was stirred for 24 hours during which time it was concentrated, diluted with water, acidified to pH 4 with concentrated HCl and extracted with ethyl acetate (4x), the organic extracts dried over magnesium sulfate, concentrated and purified by chromatography (3: 1). hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid) to yield 1.17 g (50%) of the product as a white solid.

Krok 4Step 4

Metyl 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metylbenzoanMethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methylbenzoate

Kyselina (0,20 g, 0,33 mmol) pripravená v kroku 3, EDCI (0,08 g, 0,43 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) a metyl-3-amino-4-hydroxybenzoan (0,06 g, 0,33 mmol) sa rozpustil v THF (3 ml) a refluxoval sa 16 hodín. Vodným spracovaním s chloridom amónnym a octanom etylnatým a čistením siiikagélovou chromatografiou (hexán:octan etylnatý 3:1) sa získalo 0,13 g (52 %) produktu ako bielej tuhej látky.The acid (0.20 g, 0.33 mmol) prepared in Step 3, EDCI (0.08 g, 0.43 mmol), DMAP (4 mg, 0.03 mmol) and methyl-3-amino-4-hydroxybenzoate (0.06 g, 0.33 mmol) was dissolved in THF (3 mL) and refluxed for 16 hours. Aqueous work-up with ammonium chloride and ethyl acetate and purification by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 1) afforded 0.13 g (52%) of the product as a white solid.

Krok 5Step 5

Požadovaná zlúčenina sa pripravila z esteru pripraveného v kroku 4 podľa spôsobu opísaného v kroku 3.The title compound was prepared from the ester prepared in Step 4 according to the method described in Step 3.

-81 Príklady 17 až 36 v tabuľke 2 sa pripravili podľa spôsobov opísaných buď v príklade 17 alebo v príklade 18.Examples 17 to 36 in Table 2 were prepared according to the methods described in either Example 17 or Example 18.

Príklad 37Example 37

Kyselina 2-(5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltiooctová2- (5-Benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetic acid

Krok 1Step 1

2-(5-Benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanol2- (5-Benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol

Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a vyrovnávacím oddeľovacím lievikom sa naplnila 17,0 g (59 mmol) kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyoctovej, DMF (5 kvapiek) a bezvodým CH2CI2 (300 ml). Po kvapkách sa počas 10 minút pridal oxalylchlorid (23 ml, 263 mmol). Po miešaní 2,5 hodiny pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo a nadbytočný oxalylchlorid odstránili vo vákuu, čím sa získal kyslý chlorid ako biela tuhá látka. Táto sa okamžite použila v ďalšej reakcii.A 1 liter oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and equalizing funnel was charged with 17.0 g (59 mmol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetic acid, DMF (5 drops) and anhydrous CH 2 Cl 2 (300 ml). Oxalyl chloride (23 mL, 263 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 2.5 hours at room temperature, the solvent and excess oxalyl chloride were removed in vacuo to give the acid chloride as a white solid. This was used immediately in the next reaction.

Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a vyrovnávacím oddeľovacím lievikom sa naplnila 15,3 g (60 mmol) 2(5-benzyloxy)indolinylmetanolom pripraveným v kroku 1 príkladu 17, DMAP (0,73 g, 6 mmol) a bezvodým CH2CI2 (300 ml). Po ochladení na 0 °C sa po kvapkách pridal roztok vyššie pripraveného kyslého chloridu (59 mmol) v bezvodom CH2CI2 (100 ml), potom sa pridal NEt3 (9 ml, 64,7 ml). Po miešaní 1 hodinu pri 0 °C sa reakčná zmes premyla nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), 1 N roztokom HCI (100 ml) a H2O (100 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čistením stĺpcovou chromatografiou v silikagéli s použitím 25 až 40 % AcOEt v hexáne sa získal produkt ako bledožltá tuhá látka. Výťažok 22,0 g (71 %).A 1 liter oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and equalizing funnel was charged with 15.3 g (60 mmol) of 2- (5-benzyloxy) indolinylmethanol prepared in Step 1 of Example 17, DMAP (0.73 g, 6 mmol). and anhydrous CH 2 Cl 2 (300 mL). After cooling to 0 ° C, a solution of the above acid chloride (59 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (100 mL) was added dropwise, then NEt 3 (9 mL, 64.7 mL) was added. After stirring at 0 ° C for 1 h, the reaction mixture was washed with saturated NaHCO 3 solution (100 mL), 1 N HCl (100 mL) and H 2 O (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo, purification by column chromatography on silica gel using 25-40% AcOEt in hexane gave the product as a pale yellow solid. Yield 22.0 g (71%).

Krok 2Step 2

Etyl-2-(5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetátEthyl 2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetate

500-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (19,0 g, 36,15 mmol) pripraveným v kroku 1, bezvodým CH2CI2 (300 ml), a NEt3 (7,5 ml, 54,23 mmol). Po kvapkách saAn oven-dried 500 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the alcohol (19.0 g, 36.15 mmol) prepared in Step 1, anhydrous CH 2 Cl 2 (300 mL), and NEt 3 (7.5). ml, 54.23 mmol). Drop by drop

-82počas 2 minút pridal MsCI a reakčná zmes sa miešala 10 minút pri izbovej teplote. Roztok sa zriedil s CH2CI2 (500 ml) a premyl sa 1N roztokom HCI (100 ml) a nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml). Roztok CH2CI2 sa vysušil nad Na2SO4 a prefiltroval sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo a mesilát sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.MsCl was added over 2 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The solution was diluted with CH 2 Cl 2 (500 mL) and washed with 1N HCl solution (100 mL) and saturated NaHCO 3 solution (100 mL). The CH 2 Cl 2 solution was dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed and the mesilate was used in the next step without further purification.

500-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila etyltioacetátom (4,2 ml, 38,5 mmol) a bezvodým THF (75 ml). Po ochladení v kúpeli so suchým ľadom/acetónom sa pridal NaN(SiMe3)2 (1 M roztok v THF, 50 ml, 50 mmol). Po 15 minútach sa pridal roztok vyššie pripraveného mesilátu (21 g, 35 mmol) v bezvodom THF (60 ml). Po 15 minútach sa reakčná zmes nechala ohriať na izbovú teplotu. Po miešaní 100 minút pri izbovej teplote sa reakcia ohrievala 4 hodiny do spätného toku. Roztok sa nechal ochladnúť na izbovú teplotu. Zriedil sa s CHCI3 (500 ml), premyl sa nasýteným roztokom Na2CO3 (200 ml) a 1 N roztokom HCI (200 ml). Organický roztok sa vysušil nad Na2SO4 a prefiltroval sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 15%ného AcOEt v hexáne, čím sa získalo 13,8 g (63 %) produktu.A 500 ml round bottom flask, dried in an oven and equipped with a magnetic stirrer, was charged with ethyl thioacetate (4.2 mL, 38.5 mmol) and anhydrous THF (75 mL). After cooling in a dry ice / acetone bath, NaN (SiMe 3 ) 2 (1 M solution in THF, 50 mL, 50 mmol) was added. After 15 minutes, a solution of the above mesylate (21 g, 35 mmol) in anhydrous THF (60 mL) was added. After 15 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. After stirring at room temperature for 100 minutes, the reaction was heated to reflux for 4 hours. The solution was allowed to cool to room temperature. Dilute with CHCl 3 (500 mL), wash with saturated Na 2 CO 3 (200 mL) and 1 N HCl (200 mL). The organic solution was dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 15% AcOEt in hexane to give 13.8 g (63%) of the product.

Krok 3Step 3

250-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (12,45 g, 19,8 mmol) pripraveným v kroku 2, THF (100 ml), MeOH (33 ml) a H2O (33 ml). Pridal sa LiOH H2O (1,08 g, 25,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v 1 N roztoku HCI (200 ml) a vyextrahoval sa s použitím AcOEt (2x400 ml). Zlúčené extrakty sa premyli s 1 N roztokom HCI (100 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina. Výťažok 11,9 g (100 %).A 250-ml oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the ester (12.45 g, 19.8 mmol) prepared in Step 2, THF (100 mL), MeOH (33 mL) and H 2 O (33 mL). ml). LiOH H 2 O (1.08 g, 25.7 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvents were removed in vacuo. The residue was stirred in 1 N HCl (200 mL) and extracted using AcOEt (2x400 mL). The combined extracts were washed with 1 N HCl solution (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo to give the title compound. Yield 11.9 g (100%).

Príklad 38Example 38

Kyselina 5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylová5- (2 - (- 5-Benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylic acid

-83Krok 1-83Step 1

5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylát5- (2 - (- 5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylate

100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila kyselinou (1,2 g, 2 mmol) pripravenou v kroku 3 príkladu 37, bezvodým THF (40 ml), EDCI (0,544 g, 2,8 mmol), DMAP (0,024 g, 0,2 mmol) a kyselinou 5-amino-1,3-benzéndikarboxylovou (0,46 g, 2,2 mmol). Reakčná zmes sa ohrievala do spätného toku až kým sa pomocou TLC nedala pozorovať už nijaká zmena. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (200 ml), premyl sa s 1 N roztokom HCI (25 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltroval sa- Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1 až 2%-ného MeOH v CH2CI2, čím sa získalo 1,2 g (77 %) produktu.An oven-dried 100 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the acid (1.2 g, 2 mmol) prepared in Step 3 of Example 37, anhydrous THF (40 mL), EDCI (0.544 g, 2.8 mmol). DMAP (0.024 g, 0.2 mmol) and 5-amino-1,3-benzenedicarboxylic acid (0.46 g, 2.2 mmol). The reaction mixture was heated to reflux until no change was observed by TLC. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (200 mL), washed with 1 N HCl solution (25 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography using 1-2% MeOH in CH 2 Cl 2 to give 1.2 g (77%) of the product.

Krok 2Step 2

25-mililitrová banka s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (0,6 g, 0,76 mmol) pripraveným v kroku 1, THF (7,5 ml), NaOH (2,5 ml) a H2O (2,5 ml). Pridal sa LiOH H2O (0,084 g, 2 mmol), a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal do 1 N roztoku HCI (10 ml) a vyextrahoval sa s AcOEt (2x50 ml). Zlúčené extrakty sa vysušili nad Na2SO4 a prefiltrovali sa a odstránili vo vákuu. Surový materiál sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 5%-ný MeOH v CHCI3 + 0,5 až 0,7%-ný AcOH) s výťažkom 0,28 g (46 %) požadovanej zlúčeniny.A 25 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the ester (0.6 g, 0.76 mmol) prepared in Step 1, THF (7.5 mL), NaOH (2.5 mL) and H 2 O (2). , 5 ml). LiOH H 2 O (0.084 g, 2 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The solvents were removed in vacuo. The residue was stirred in 1 N HCl solution (10 mL) and extracted with AcOEt (2 x 50 mL). The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and filtered and removed in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (eluent: 5% MeOH in CHCl 3 + 0.5 to 0.7% AcOH) to yield 0.28 g (46%) of the title compound.

Príklady 39, 40, 43 v tabuľke 3 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 38.Examples 39, 40, 43 in Table 3 were prepared according to the methods described in Example 38.

Príklad 41Example 41

Kyselina 5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-3-hydroxymetylbenzoová5- (2 - (- 5-Benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -3-hydroxymethylbenzoic acid

-84Krok 1-84Step 1

Metyl-5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-3-ŕerc-butyldimetylsilyloxymetylbenzoanMethyl 5- (2 - (- 5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) -3-tert-butyldimetylsilyloxymetylbenzoan

Táto zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 1 príkladu 38.This compound was prepared according to the method described in Example 38, Step 1.

Krok 2Step 2

Metyl-5-(2-(-5-benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-3-hydroxymetylbenzoanMethyl 5- (2 - (- 5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) -3-hydroxymetylbenzoan

25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila silylpropektedesterom (1,32 g, 1,5 mmol) pripraveným v kroku 1, bezvodým THF (10 ml) a TBAF (1 M roztok v THF, 2,5 mol ekvivalent). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 0 až 30 % AcOEt v CH2CI2 s výťažkom 0,94 g (92 %) požadovaného produktu.A 25 mL oven-dried, round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the silyl propededester (1.32 g, 1.5 mmol) prepared in Step 1, anhydrous THF (10 mL) and TBAF (1 M solution in THF, 2 mL). 5 mol equivalent). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo. The oily residue was purified by silica gel column chromatography using 0 to 30% AcOEt in CH 2 Cl 2 to yield 0.94 g (92%) of the desired product.

Krok 3Step 3

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 2 príkladu 38.The title compound was prepared according to the method described in Step 38 of Example 38.

Príklad 42 v tabuľke 3 sa pripravil podľa spôsobov opísaných v príklade 41.Example 42 in Table 3 was prepared according to the methods described in Example 41.

Príklad 44Example 44

Kyselina 5-(2-(-5-hydroxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylová5- (2 - (- 5-hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylic acid

Krok 1Step 1

2-(5-Hydroxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanol2- (5-Hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol

500-mililitrová Parrova hydrogenačná nádoba sa naplnila 2-(5-benzyloxy-1(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanolom (10 g, 19,1 mmol) pripraveným v kroku 1 príkladu 37, 37,5 % Pd na uhlíku (1,0 g), AcOEt (150 ml) a MeOHA 500 ml Parr hydrogenation vessel was charged with 2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol (10 g, 19.1 mmol) prepared in Step 1 of Example 37, 37.5%. Pd on carbon (1.0 g), AcOEt (150 mL) and MeOH

-85(100 ml) a potom sa hydrogenoval 18 hodín pri 345 kPa (50 psi). Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala sa vo vákuu, čím sa získal surový produkt. Produkt sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.-85 (100 mL) and then hydrogenated at 50 psi for 18 h. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated in vacuo to give the crude product. The product was used in the next step without further purification.

Krok 2Step 2

2-(5-(4-metoxy)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metanol2- (5- (4-methoxy) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol

Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa naplnila alkoholom (8,56 g, 19,7 mmol) pripraveným v kroku 1, veľkosť zrniek K2CO3 200 (6,53 g, 47,2 mmol), Kl (3,91 g, 23,6 mmol) a napokon p-metoxybenzylchloridom (3,2 ml, 23,6 mmol) v 450 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa ohrievala 4 hodiny do spätného toku. Reakčná zmes sa rozdelila medzi AcOEt (500 ml) a H2O (200 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x500 ml). Zlúčené AcOEt extrakty sa premyli roztokom soli (500 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 40 % AcOEt v hexáne) sa získal požadovaný produkt. Výťažok 8,7 g (83 %).A 1 liter oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and reflux condenser was charged with the alcohol (8.56 g, 19.7 mmol) prepared in Step 1, K 2 CO 3 200 grain size (6.53 g, 47.2 mmol), KI (3.91 g, 23.6 mmol) and finally p-methoxybenzyl chloride (3.2 mL, 23.6 mmol) in 450 mL anhydrous acetonitrile. The reaction mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture was partitioned between AcOEt (500 mL) and H 2 O (200 mL). The aqueous layer was extracted with AcOEt (3x500 mL). The combined AcOEt extracts were washed with brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification of the residue by silica gel column chromatography (eluent: 40% AcOEt in hexane) gave the desired product. Yield 8.7 g (83%).

Krok 3Step 3

Metyl-5-(2-(-5-(4-metoxy)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylátMethyl 5- (2 - (- 5- (4-methoxy) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylate

100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (3,2 g, 5,77 mmol) pripraveným v kroku 2, a bezvodým CH2CI2 (44 ml). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa bezvodý Et3N (1,2 ml, 8,61 mmol), potom sa pridal MsCI (0,53 ml, 6,84 mmol). Reakčná zmes sa miešala 5 minút pri 0 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (100 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x100 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli s 1 N roztokom HCI (100 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), roztokom soli (100 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím vznikol mesilát. Mesilát sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.An oven-dried 100 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the alcohol (3.2 g, 5.77 mmol) prepared in Step 2, and anhydrous CH 2 Cl 2 (44 mL). The reaction mixture was cooled to 0 ° C and anhydrous Et 3 N (1.2 mL, 8.61 mmol) was added followed by MsCl (0.53 mL, 6.84 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 5 minutes. The reaction mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 (100 mL) and H 2 O (50 mL). The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x100 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were washed with 1 N HCl (100 mL), saturated NaHCO 3 (100 mL), H 2 O (100 mL), brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo to give the mesilate. The mesylate was used in the next reaction without further purification.

-8610O-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa naplnila s uvedeným mesilátom (3,60 g, 5,70 mmol), bezvodým Cs2CO3 (5,19 g, 15,9 mmol) a bezvodým DMF (20 ml). Reakčný roztok sa preháňal 15 minút cez N2. Metyl-5-tioacetamido-1,3benzéndikarboxylát pripravený v medziprodukte 2 sa pridal v jednej dávke a reakčná zmes sa ohrievala 18 hodín na 50 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi AcOEt (500 ml a H2O (200 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x100 ml). Zlúčené extrakty AcOEt sa premyli nasýteným roztokom Na2CO3 (100 ml), H2O (100 mi), roztokom soli (500 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 5%-ný AcOEt v CH2CI2) sa získal produkt. Výťažok 2,5 g (53 %).A 868610O-kiln oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and reflux condenser was charged with said mesylate (3.60 g, 5.70 mmol), anhydrous Cs 2 CO 3 (5.19 g, 15.9 mmol). ) and anhydrous DMF (20 mL). The reaction solution was passed through N 2 for 15 minutes. The methyl 5-thioacetamido-1,3-benzenedicarboxylate prepared in Intermediate 2 was added in one portion and the reaction mixture was heated to 50 ° C for 18 hours. The reaction mixture was partitioned between AcOEt (500 mL and H 2 O (200 mL). The aqueous layer was extracted with AcOEt (3x100 mL). The combined AcOEt extracts were washed with saturated Na 2 CO 3 (100 mL), H 2 O (100 mL). mi), brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered The solvents were removed in vacuo Purification of the residue by silica gel column chromatography (eluent: 5% AcOEt in CH 2 Cl 2 ) gave the product Yield 2.5 g (53%).

Krok 4Step 4

Metyl-5-(2-(-5-hydroxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylátMethyl 5- (2 - (- 5-Hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylate

100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (2,60 g, 3,17 mmol) pripraveným v kroku 3, a bezvodým CH2CI2 (30 ml). K reakčnej zmesi sa pridala v priebehu 1 minúty TFA (25 ml) v niekoľkých dávkach. Reakčná zmes sa vyliala na 500 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a vyextrahovala sa s CH2CI2 (3x100 mi). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli s nasýteným roztokom Na2CO3 (200 ml), H2O (200 ml), roztokom soli (500 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 12,5 % až 20 % AcOEt v CH2CI2 sa získal produkt. Výťažok 1,5 g (68 %).An oven-dried 100-mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the ester (2.60 g, 3.17 mmol) prepared in Step 3, and anhydrous CH 2 Cl 2 (30 mL). To the reaction mixture was added TFA (25 mL) over several minutes in several portions. The reaction mixture was poured into 500 mL of saturated NaHCO 3 solution and extracted with CH 2 Cl 2 (3x100 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were washed with saturated Na 2 CO 3 (200 mL), H 2 O (200 mL), brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4, and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification of the residue by silica gel column chromatography (eluent: 12.5% to 20% AcOEt in CH 2 Cl 2 ) gave the product. Yield 1.5 g (68%).

Krok 5:Step 5:

25-mililitrová banka s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (270 mg, 0,40 mmol) pripraveným v kroku 4, LiOH hydrátom (3,3 ekvivalentu), THF (3,6 ml), MeOH (1,2 ml) a H2O (1,2 ml). Reakčná zmes bola heterogénna s bielou tuhou látkou suspendovanou v roztoku. Po miešaní 4 hodiny sa pridali ďalšie rozpúšťadlá v pomere 3:1:1 = THF:MeOH:H2O, aby sa roztokA 25 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the ester (270 mg, 0.40 mmol) prepared in step 4, LiOH hydrate (3.3 equivalents), THF (3.6 mL), MeOH (1.2 mL). ) and H 2 O (1.2 mL). The reaction mixture was heterogeneous with a white solid suspended in solution. After stirring for 4 hours, additional solvents were added in a ratio of 3: 1: 1 = THF: MeOH: H 2 O to make the solution

-87vyčíril. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote a monitorovala sa prostredníctvom TLC. Reakčná zmes sa okyslila pomocou 1 N roztoku HCl na pH = 2 alebo pomocou kyseliny octovej na pH = 4, potom sa rozdelila medzi AcOEt (20 ml) a H2O (20 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x20 ml). Zlúčené extrakty AcOEt sa premyli s H2O (20 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a kryštalizáciou z acetónu/hexánu sa získalo 130 mg požadovanej zlúčeniny (50 %).-87vyčíril. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature and monitored by TLC. The reaction mixture was acidified with 1 N HCl to pH = 2 or acetic acid to pH = 4, then partitioned between AcOEt (20 mL) and H 2 O (20 mL). The aqueous layer was extracted with AcOEt (3x20 mL). The combined AcOEt extracts were washed with H 2 O (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification of the residue by silica gel column chromatography and crystallization from acetone / hexane gave 130 mg of the desired compound (50%).

Príklad 45Example 45

Kyselina 5-(2-(5-(3,5-dibróm)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylová5- (2- (5- (3,5-Dibromo) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylic acid

Krok 1Step 1

Metyl-5-(2-(5-(3,5-dibróm)benzyloxy-1-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylátMethyl-5- (2- (5- (3,5-Dibromo) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylate

25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a spätným chladičom sa naplnila metyl-5-(2-(-5-hydroxy-1(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzén-1,3-dikarboxylátom (0,19 g, 0,27 mmol) pripraveným v kroku 4 príkladu 4, veľkosť zrniek K2CO3 200 mesh (2,4 ekvivalentu) a 3,5-dibrómbenzylbromidom (1,2 ekvivalentu) v 7,5 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa ohrievala 2 hodiny na 70 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi AcOEt (30 ml) a H2O (20 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s AcOEt (3x30 ml). Zlúčené extrakty AcOEt sa premyli roztokom soli (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 15%ného EtOAc v dichlórmetáne sa získalo 0,20 g produktu (77 %).A 25 mL oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and reflux condenser was charged with methyl 5- (2 - (- 5-hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene- The 1,3-dicarboxylate (0.19 g, 0.27 mmol) prepared in Step 4 of Example 4, a 200 mesh K 2 CO 3 particle size (2.4 equivalents) and 3,5-dibromobenzyl bromide (1.2 equivalents) in 7.5 ml of anhydrous acetonitrile. The reaction mixture was heated at 70 ° C for 2 hours. The reaction mixture was partitioned between AcOEt (30 mL) and H 2 O (20 mL). The aqueous layer was extracted with AcOEt (3x30 mL). The combined AcOEt extracts were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification of the residue by silica gel column chromatography using 15% EtOAc in dichloromethane afforded 0.20 g of the product (77%).

Krok 2Step 2

Požadovaná zlúčenina sa pripravila z esteru pripraveného v kroku 1 podľa spôsobu opísaného v kroku 5 príkladu 44.The title compound was prepared from the ester prepared in Step 1 according to the method described in Step 5 of Example 44.

-88Príklady 46 až 50 v tabuľke 4 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 44, avšak s použitím zodpovedajúceho alkylačného činidla.Examples 46 to 50 in Table 4 were prepared according to the methods described in Example 44, but using the corresponding alkylating agent.

Príklad 51Example 51

Metyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(4-benzylbenzoyl)indolinyl)metyltioacetamido)benzoanMethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (4-methylbenzoyl) indolinyl) methvlthioacetamido) benzoate

Kyselina 4-benzylbenzoová (0,19 g, 0,91 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (2,3 ml), potom sa pridal oxalylchlorid (0,16 ml, 1,82 mmol) a dimetylformamid (0,5 ml) pri izbovej teplote. Po jednej hodine sa reakcia skoncentrovala a azeotropovala s toluénom a nechala sa dve hodiny vo vysokom vákuu.4-Benzylbenzoic acid (0.19 g, 0.91 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.3 mL) then oxalyl chloride (0.16 mL, 1.82 mmol) and dimethylformamide (0.5 mL) were added at room temperature. After one hour, the reaction was concentrated and azeotroped with toluene and left under high vacuum for two hours.

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoan (0,308 g, 0,65 mmol) pripravený v kroku 6 príkladu 17 a 4-dimetylaminopyridín (8 mg, 0,066 mmol) sa rozpustil v dichlórmetáne (1,2 ml) a potom sa pridal vyššie pripravený kyslý chlorid v dichlórmetáne (0,5 ml) a trietylamín (0,28 ml, 1,95 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom 0,354 g požadovaného produktu (81,7 %,TLC = 0,4 Rf v 2:1 hexánu:octanu etylnatého).Ethyl 3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.308 g, 0.65 mmol) prepared in step 6 of Example 17 and 4-dimethylaminopyridine (8 mg, 0.066 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.2 mL) ) and then the above acid chloride in dichloromethane (0.5 mL) and triethylamine (0.28 mL, 1.95 mmol) were added. The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was diluted with ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate, and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 2: 1 hexane: ethyl acetate to yield 0.354 g of the desired product (81.7%, TLC = 0.4 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate).

Príklad 52Example 52

Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(4-benzylbenzoyl)indolinyl)metyltioacetamido)-benzoová3- (2- (5-Benzyloxy-1- (4-benzylbenzoyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzoic acid

Ester (0,354 g, 0,53 mmol) pripravený v príklade 51 sa rozpustil v THF (5,6 ml), metanole (5,6 ml) a potom sa pridal 1 N roztok NaOH (4,2 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote, počas ktorého času sa skoncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 5 pomocou 10%-nej HCI a vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x). Organické extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikol požadovaný produkt (0,32 g, 94,4 %, TLC = 0,3 Rf v 2:1 hexáne octane etylnatom s 1,5%-nou kyselinou octovou.The ester (0.354 g, 0.53 mmol) prepared in Example 51 was dissolved in THF (5.6 mL), methanol (5.6 mL), and then 1 N NaOH solution (4.2 mL) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature during which time it was concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl and extracted with ethyl acetate (3x). The organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to give the desired product (0.32 g, 94.4%, TLC = 0.3 Rf in 2: 1 ethyl acetate hexane with 1.5% acetic acid).

-89Príklady 53 až 58 v tabuľke 5 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 51 a 52.Examples 53-58 of Table 5 were prepared according to the methods described in Examples 51 and 52.

Príklad 59Example 59

Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoová3- (2- (5-Benzyloxy-1- (2-naphthoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -4-methoxybenzoic acid

Krok 1Step 1

Metyl-3-(2-(5-benzyloxyindolinyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoanMethyl 3- (2- (5-benzy) methvlthioacetamido) -4-methoxybenzoate

Táto zlúčenina sa pripravila podľa spôsobov opísaných v kroku 6 príkladu 17, avšak s metyl-4-metoxybenzoanom.This compound was prepared according to the methods described in Step 6 of Example 17, but with methyl 4-methoxybenzoate.

Krok 2Step 2

Metyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido)-4-metoxybenzoanMethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthoxyacetyl) indolinyl) methvlthioacetamido) -4-methoxybenzoate

Indolester (0,22 g, 0,45 mmol) pripravený v kroku 1, kyselina 2-naftoxyoctová (0,11 g, 0,53 mmol), EDCI (0,10 g, 0,53 mmol) a DMAP (5 mg, 0,04 mmol) sa navážili do nádoby vybavenej chladičom, nádoba sa prepláchla dusíkom a pridal sa tetrahydrofurán (5 ml) a reakcia sa na 18 hodín uviedla to spätného toku; reakcia sa zriedila napoly nasýteným chloridom amónnym a octanom etylnatým, vyextrahovala sa 3x octanom etylnatým, vysušila sa nad síranom horečnatým, skoncentrovala sa s výťažkom bielej tuhej látky (0,30 g, 100 % surová), ktorá sa použila bez čistenia.The indole ester (0.22 g, 0.45 mmol) prepared in Step 1, 2-naphthoxyacetic acid (0.11 g, 0.53 mmol), EDCI (0.10 g, 0.53 mmol) and DMAP (5 mg) (0.04 mmol) was weighed into a flask equipped with a condenser, the vessel was flushed with nitrogen and tetrahydrofuran (5 mL) was added and the reaction was refluxed for 18 hours; the reaction was diluted with half saturated ammonium chloride and ethyl acetate, extracted 3 times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, concentrated to yield a white solid (0.30 g, 100% crude), which was used without purification.

Krok 3Step 3

Ester (0,12 g, 0,20 mmol) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v THF/metanole a potom sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (0,8 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote a ďalších 5 hodín pri 45 °C, výsledkom spracovania bolo 0,12 g žltej tuhej látky, ktorá sa vyčistila preparatívnou TLC (1:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou), čím sa získalo 0,12 g požadovaného produktu (95 %).The ester (0.12 g, 0.20 mmol) prepared in Step 2 was dissolved in THF / methanol and then 1 N sodium hydroxide solution (0.8 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 h and an additional 5 hours. hours at 45 ° C, resulting in 0.12 g of a yellow solid, which was purified by preparative TLC (1: 1 hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid) to give 0.12 g of the desired product (95 g). %).

-90Príklady 60 až 62 v tabuľke 5 sa pripravili podľa spôsobov opísaných buď v príklade 59 alebo v príkladoch 51 a 52.Examples 60 to 62 of Table 5 were prepared according to the methods described in either Example 59 or Examples 51 and 52.

Príklad 64Example 64

Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metylsulfonylacetamidobenzoová3- (2- (5-Benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylsulfonylacetamidobenzoic acid

Krok 1Step 1

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metylsulfonylacetamidobenzoanEthyl 3- (2- (5-benzyloxy-1-t-butoxycarbonyl) indolinyl) metylsulfonylacetamidobenzoan

K roztoku etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1 -ŕerc-butoxykarbonyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanu (0,05 g, 0,09 mrnol), pripraveného v kroku 5 príkladu 17, v dichlórmetáne (0,1 ml) pri izbovej teplote sa pridala kyselina m-chlórperbenzoová (0,06 g zo 60 % m-cPBA, 0,21 mmol) a reakcia sa miešala cez noc Ďalší deň sa reakcia zastavila vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový sulfón (0,52 g, 98 %, TLC = 0,3 Rf v 1:1 hexáne:octane etylnatom) sa priamo použil v nasledujúcej reakcii.To a solution of ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.05 g, 0.09 mol) prepared in Step 5 of Example 17 in dichloromethane (0.1 mL) m-chloroperbenzoic acid (0.06 g of 60% m-cPBA, 0.21 mmol) was added at room temperature and the reaction was stirred overnight. The next day the reaction was quenched with aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude sulfone (0.52 g, 98%, TLC = 0.3 Rf in 1: 1 hexane: ethyl acetate) was directly used in the next reaction.

Krok 2Step 2

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.The title compound was prepared according to the method described in Step 59, Example 59.

Príklady 66 a 65 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 18.Examples 66 and 65 were prepared according to the methods described in Example 18.

Príklad 67Example 67

Kyselina 2-(2-(-5-benzyloxy-1 -(2,4-bis(1,1 -dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltiobenzoová2- (2 - (- 5-Benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthiobenzoic acid

Krok 1Step 1

5-Benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)-2-hydroxymetylindolín5-Benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) -2-hydroxymetylindolín

-91 Diizopropyletylamín (3,5 ml, 20,5 mmol), DMAP (0,25 g, 2,05 mmol) a indolínalkohol (4,53 g, 17,7 mmol) pripravený v kroku 1 príkladu 17 sa navážili do nádoby, ktorá sa prepláchla dusíkom a ochladila sa na 0 °C, a kanylou sa pridal 0 °C chladný roztok di-ŕerc-amylfenoxyacetylchloridu (20,5 mmol) v CH2CI2 (50 ml). Výsledný roztok sa nechal cez noc ohriať na izbovú teplotu a potom sa zastavil pridaním napoly nasýteného chloridu amónneho a CH2CI2, roztok sa vyextrahoval s použitím CH2CI2 (3x), zlúčené vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa, čím vznikla žltá pena (10,4 g), ktorá sa vyčistila chromatograficky s použitím gradientu (hexárroctan etylnatý 7:1 až 3:1 až 1:1) s výťažkom 3,62 g produktu.The diisopropylethylamine (3.5 mL, 20.5 mmol), DMAP (0.25 g, 2.05 mmol) and indoline alcohol (4.53 g, 17.7 mmol) prepared in Step 1 of Example 17 were weighed into a flask. , which was purged with nitrogen and cooled to 0 ° C, and a 0 ° C cold solution of di-tert-amylphenoxyacetyl chloride (20.5 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 mL) was added via cannula. The resulting solution was allowed to warm to room temperature overnight and then quenched by the addition of half-saturated ammonium chloride and CH 2 Cl 2 , the solution was extracted using CH 2 Cl 2 (3x), the combined layers were dried over magnesium sulfate and concentrated to A yellow foam (10.4 g) was obtained, which was purified by chromatography using a gradient (ethyl acetate: 7: 1 to 3: 1 to 1: 1) to yield 3.62 g of product.

Krok 2Step 2

2-(5-Benzyloxy-1 -(2,4-b is( 1,1 -dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinylmetylmetylsulfonát2- (5-Benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinylmethylmethylsulfonate)

K roztoku alkoholu (1,2 g, 2,26 mmol) v CH2CI2 (15 ml) pripraveného v kroku 1 sa pridá trietylamín (0,44 ml, 3,16 mmol). Roztok sa ochladí na -50 °C a potom sa pridá mesylchlorid (0,23 ml, 2,93 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri -50 °C, zastaví sa nasýteným chloridom amónnym a nechá sa ochladiť na izbovú teplotu. Zmes sa rozmieša v CHCI3 (50 ml), premyje sa nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1x10 ml), roztokom soli (1x10 ml), vysuší sa (MgSOJ, prefiltruje a skoncentruje sa, čím sa získa produkt (1,19 g, 86 %).To a solution of the alcohol (1.2 g, 2.26 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 mL) prepared in step 1 was added triethylamine (0.44 mL, 3.16 mmol). The solution was cooled to -50 ° C and then mesyl chloride (0.23 mL, 2.93 mmol) was added. The mixture was stirred at -50 ° C for 2 hours, quenched with saturated ammonium chloride and allowed to cool to room temperature. Stir the mixture in CHCl 3 (50 mL), wash with saturated sodium bicarbonate (1x10 mL), brine (1x10 mL), dry (MgSO 4, filter and concentrate to give the product (1.19 g, 86%) ).

Krok 3Step 3

Metyl-2-(2-(-5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltiobenzoanMethyl 2- (2 - (- 5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthiobenzoate

K roztoku mesilátu (0,54 g, 0,89 mmol), pripraveného v kroku 2, v odplynenom DMF (2 ml) sa pridá CsCO3 (0,724 g, 2,22 mmol) a metyltiosalicylát (0,134 ml, 0,98 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny, rozmieša sa v octane etylnatom (20 ml), premyje sa roztokom soli (3x3 ml), vysuší sa (MgSOJ, prefiltruje a skoncentruje sa. Chromatograficky (gradient, hexán:octan etylnatý 15:1 až 4:1)sa získalo 0,53 (86 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltého oleja.To a solution of the mesilate (0.54 g, 0.89 mmol) prepared in step 2 in degassed DMF (2 mL) was added CsCO 3 (0.724 g, 2.22 mmol) and methylthiosalicylate (0.134 mL, 0.98 mmol). ). The mixture was stirred for 4 hours, stirred in ethyl acetate (20 mL), washed with brine (3x3 mL), dried (MgSO 4, filtered and concentrated. Chromatography (gradient, hexane: ethyl acetate 15: 1 to 4: 1) ) gave 0.53 (86%) of the title compound as a yellow oil.

-92Krok4-92Krok4

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.The title compound was prepared according to the method described in Step 59, Example 59.

Príklad 68 sa pripravil podľa spôsobov opísaných v príklade 67.Example 68 was prepared according to the methods described in Example 67.

Príklad 69Example 69

Kyselina 3-(/\/-(2-(-5-benzyloxy-1-(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioetyl)aminobenzoová3- (N - (2 - (- 5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioethyl) aminobenzoic acid

Požadovaný produkt sa pripravil podľa spôsobov opísaných v kroku 3 príkladu 59, avšak s použitím medziproduktu 15.The desired product was prepared according to the methods described in Step 3 of Example 59, but using intermediate 15.

Príklad 70Example 70

Kyselina 3-/V-metyl-(2-(-5-benzyloxy-1 -(2,4-bis( 1,1 -dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metoxybenzoová3- N -Methyl- (2- (-5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methoxybenzoic acid)

100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci, s tromi hrdlami a vybavená miešadlom a vstupom pre dusík sa naplnila mety-3-(2-(-5-benzyloxy-1(2,4-bis(1,1-dimety)propyl)fenoxyacetyl)indolinyl)metyltioacetamido-4-metoxybenzoanom (581 mg, 0,757 mmol) pripraveným v syntéze príkladu 20 s použitím spôsobov opísaných v príklade 18, a injekčnou striekačkou sa pridalo 10 ml THF. K výslednému žltému roztoku sa pridal NaH (60%-ná suspenzia v minerálnom oleji, 30 mg, 0,975 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 25 °C, čím sa získala bledá suspenzia. Pridal sa metyljodid (161 mg, 1,14 mmol) a reakcia sa miešala 2 dni pri 25 °C. Po ochladení na 0 °C sa pridala voda (10 ml) a potom 50 ml napoly nasýteného chloridu amónneho a 100 ml EtOAc. Vrstvy sa odseparovali a vodná fáza sa vyextrahovala 1x s EtOAc (50 ml). Zlúčené organické fázy sa vysušili (síran sodný), prefiltrovali a skoncentrovali sa, čím sa získalo 0,6 g surového produktu vo forme oranžového oleja. Tento materiál sa rozpustil v 15 ml THF a 10 ml metanolu a pridalo sa 7 ml 1 N roztoku NaOH v dusíkovom prostredí. Po miešaní 2 hodiny pri 25 °C sa reakčná zmes skoncentrovala dosucha a pridalo sa 100 ml 1 N HCI a 100 ml EtOAc. Vrstvy sa odseparovali a organická fáza sa vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a skoncentrovala. Získaný surový materiál (0,565 g) sa vyčistilA 100-ml three-necked, round-bottomed, round-bottomed flask equipped with a stirrer and nitrogen inlet was charged with methyl 3- (2 - (- 5-benzyloxy-1 (2,4-bis (1,1-dimethyl)) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methoxybenzoate (581 mg, 0.757 mmol) prepared in the synthesis of Example 20 using the methods described in Example 18, and 10 mL of THF was added via syringe. To the resulting yellow solution was added NaH (60% suspension in mineral oil, 30 mg, 0.975 mmol). The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1.5 hours to give a pale suspension. Methyl iodide (161 mg, 1.14 mmol) was added and the reaction was stirred at 25 ° C for 2 days. After cooling to 0 ° C, water (10 mL) was added followed by 50 mL of half-saturated ammonium chloride and 100 mL of EtOAc. The layers were separated and the aqueous phase was extracted once with EtOAc (50 mL). The combined organic phases were dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to give 0.6 g of crude product as an orange oil. This material was dissolved in 15 mL of THF and 10 mL of methanol and 7 mL of 1 N NaOH solution under nitrogen was added. After stirring at 25 ° C for 2 h, the reaction mixture was concentrated to dryness and 100 mL of 1 N HCl and 100 mL of EtOAc were added. The layers were separated and the organic phase was dried (magnesium sulfate), filtered and concentrated. The obtained crude material (0.565 g) was purified

-93stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: chloroform až 3 % MeOH v chloroforme), čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,415 g, výťažok 70 %).-93 column chromatography on silica gel (eluent: chloroform to 3% MeOH in chloroform) to give the title compound (0.415 g, yield 70%).

Príklad 71 sa pripravil podľa spôsobov opísaných v príklade 70, avšak s použitím alylbromidu.Example 71 was prepared according to the methods described in Example 70, but using allyl bromide.

Príklad 72Example 72

Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2(4-pyridinyl))indolyl)metyltioacetamidobenzoová3- (2- (5-Benzyloxy-1- (2- (4-pyridinyl)) indolyl) methylthioacetamidobenzoic acid)

Krok 1Step 1

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-(4-pyridinyl)etyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanEthyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2- (4-pyridinyl) ethyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

K roztoku etyl-3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanu (0,30 g, 0,63 mmol), pripraveného v kroku 6 príkladu 17, v dichlórmetáne (3,0 ml) a kyseliny octovej (2,0 ml) sa pridal 4-vinylpyridín (0,08 ml, 0,75 mmol). Reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila napoly nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím gradientu 2:1 hexánu:octanu etylnatého až 100 % octanu etylnatého s výťažkom 0,023 g produktu (25 %, TLC = 0,7 Rf v octane etylnatom).To a solution of ethyl 3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.30 g, 0.63 mmol), prepared in Step 6 of Example 17, in dichloromethane (3.0 mL) and acetic acid (2. 0 mL) was added 4-vinylpyridine (0.08 mL, 0.75 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with half-saturated sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material was purified on silica gel using a 2: 1 gradient of hexane: ethyl acetate to 100% ethyl acetate to yield 0.023 g of the product (25%, TLC = 0.7 Rf in ethyl acetate).

Krok 2Step 2

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.The title compound was prepared according to the method described in Step 59, Example 59.

Príklad 73Example 73

Kyselina 3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftyl)metyl)indolinyl)metyltioacetamidobenzoová3- (2- (5-Benzyloxy-1- (2-naphthyl) methyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoic acid

Krok 1Step 1

Etyl-3-(2-(5-benzyloxy-1-(2-naftyl)mety)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanEthyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthyl) methyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

Zmes 3-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltioacetamidobenzoanu (0,2 g, 0,42 mmol) pripraveného v kroku 6 príkladu 17, 2-(brómmetyl)naftalén (0,1 g, 0,42 mmol) a uhličitanu draselného (0,17 g, 1,26 mmol) v /V,/V-dimetylformamide (2 ml) saA mixture of 3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.2 g, 0.42 mmol) prepared in Step 6 of Example 17, 2- (bromomethyl) naphthalene (0.1 g, 0.42 mmol) and potassium carbonate (0.17 g, 1.26 mmol) in N, N -dimethylformamide (2 mL)

-94miešala cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakcia zriedila octanom etylnatým a vodou, vyextrahovala sa octanom etylnatým (3x), vysušila sa nad síranom horečnatým a skoncentrovala sa. Surový materiál sa vyčistil na silikagéli s použitím 2:1 hexánu:octanu etylnatého s výťažkom 0,22 g produktu (85 %, TLC = 0,5 Rf v 2:1 hexánu:octanu etylnatého).-94 was stirred overnight at room temperature. Then the reaction was diluted with ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate (3x), dried over magnesium sulfate, and concentrated. The crude material was purified on silica gel using 2: 1 hexane: ethyl acetate to yield 0.22 g of product (85%, TLC = 0.5 Rf in 2: 1 hexane: ethyl acetate).

Krok 2Step 2

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 3 príkladu 59.The title compound was prepared according to the method described in Step 59, Example 59.

Príklady 74 a 75 v tabuľke 6 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 73.Examples 74 and 75 in Table 6 were prepared according to the methods described in Example 73.

Príklad 76Example 76

Kyselina 2-(2-(-5-benzyloxy-1-(2-naftyl)metyl)indolinyl)metyltiobenzoová2- (2 - (- 5-Benzyloxy-1- (2-naphthyl) methyl) indolinyl) methylthiobenzoic acid

Krok 1Step 1

2-(2-(-5-Benzyloxy-1-(1,1-dimetyl)etoxykarbonyl)indolinyl)metylmetylsulfonát ŕerc-Butyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymety)indolinylformiát (6,72 g, 19 mmol) pripravený v kroku 2 príkladu 17 sa rozpustil v CH2CI2 (80 ml, pred použitím vysušený nad MgSO4). Číry žltý roztok sa ochladil v kúpeli so suchým ľadom. Pridal sa Et3N (4,0 ml) a potom metánsulfonylchlorid (2,0 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri -40 °C, potom sa zastavila s H2O. Premyla sa nasýteným NaHCO3 (300 ml) a vodná vrstva sa dvakrát vyextrahovala s CH2CI2. Zlúčené vrstvy CH2CI2 sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili sa dosucha, čím vznikol produkt (7,30 g, výťažok 89,1 %), ktorý sa použil priamo v nasledujúcej reakcii.2- (2 - (- 5-Benzyloxy-1- (1,1-dimethyl) ethoxycarbonyl) indolinyl) methylmethylsulfonate tert-Butyl 1- (5-benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate (6.72 g, 19 mmol) prepared in Step 2 of Example 17 was dissolved in CH 2 Cl 2 (80 mL, dried over MgSO 4 before use). The clear yellow solution was cooled in a dry ice bath. Et 3 N (4.0 mL) was added followed by methanesulfonyl chloride (2.0 mL). The reaction mixture was stirred at -40 ° C for 2 hours, then quenched with H 2 O. Wash with saturated NaHCO 3 (300 mL) and extract the aqueous layer twice with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 Cl 2 layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give the product (7.30 g, yield 89.1%), which was used directly in the next reaction.

Krok 2Step 2

Metyl-2-(2-(5-benzyloxy-1 -(1,1 -dimetyl)etoxykarbonyl)indolinyl)metyltiobenzoanMethyl 2- (2- (5-benzyloxy-1- (1,1-dimethyl) ethoxycarbonyl) indolinyl) methylthiobenzoate

Mesilát (7,2 g, 1,8 mmol) pripravený v kroku 1 sa rozpustil v DMF (50 ml).The mesylate (7.2 g, 1.8 mmol) prepared in Step 1 was dissolved in DMF (50 mL).

Číry svetlohnedý roztok sa odplynil prudkým prebublávaním s Ar počas 30 minút. Pridal sa uhličitan cézny (13,8 g), potom metyltiosalicylát (2,4 mi). Roztok sa zmenilThe clear pale brown solution was degassed by vigorous bubbling with Ar for 30 minutes. Cesium carbonate (13.8 g) was added, followed by methyl thiosalicylate (2.4 mL). The solution changed

-95na jasnožltý a suspenzia sa miešala cez noc. Pridal sa metyltiosalicylát (0,15 ml) na dokončenie reakcie a zmes sa miešala cez noc. Reakcia sa potom zastavila pridaním nasýteného NaHCO3 (400 ml). Zmes sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x) a zlúčený roztok CH2CI2 sa premyl s H2O (200 ml). Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4l prefiltrovala a odparila sa dosucha, čím vznikol produkt (9,71 g, 99 %).-95 to bright yellow and the suspension was stirred overnight. Methyl thiosalicylate (0.15 mL) was added to complete the reaction and the mixture was stirred overnight. The reaction was then quenched by the addition of saturated NaHCO 3 (400 mL). The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3x) and the combined CH 2 Cl 2 solution was washed with H 2 O (200 mL). The organic layer was dried over MgSO 4 liters filtered and evaporated to dryness to give the product (9.71 g, 99%).

Krok 3Step 3

Metyl-2-(2-(5-benzyloxy)indolinyl)metyltiobenzoanMethyl 2- (2- (5-Benzyloxy) indolinyl) methylthiobenzoate

Octanom etylnatým (75 ml, pred použitím vysušený nad MgSO4) sa naplnilaEthyl acetate (75 mL, dried over MgSO 4 before use) was filled

500-mililitrová banka s guľatým dnom. Prebublával sa plynný HCI a roztok EtOAc/HCI sa ochladil v ľadovom kúpeli. Metylester (8,4 g) pripravený v kroku 2 sa rozpustil v EtOAc (25 ml, vysušený pred použitím nad MgSOJ. Tento roztok sa preniesol do roztoku HCI/EtOAc injekčnou striekačkou. Roztok sčervenel a miešal sa v ľadovom kúpeli. O hodinu sa objavila biela zrazenina a roztok sa miešal cez noc, aby sa reakcia dokončila. Tuhá látka sa oddelila filtráciou, premyla sa suchým EtOAc, suspendovala sa nasýteným NaHCO3 (175 ml) a miešala sa s EtOAc (400 ml). Mliečna emulzia sa postupne rozpustila a zmes sa vyčírila. Vrstvy sa odseparovali a vodná vrstva sa vyextrahovala (2x) s EtOAc, kým zlúčené vrstvy EtOAc sa vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a odparili sa dosucha, čím vznikol produkt (6,06 g, výťažok 90 %).500-ml round-bottomed flask. HCl gas was bubbled through and the EtOAc / HCl solution was cooled in an ice bath. The methyl ester (8.4 g) prepared in Step 2 was dissolved in EtOAc (25 mL, dried over MgSO 4 before use. This solution was transferred to a HCl / EtOAc solution via syringe. The solution turned red and stirred in an ice bath. the white precipitate and the solution was stirred overnight to complete the reaction The solid was collected by filtration, washed with dry EtOAc, suspended with saturated NaHCO 3 (175 mL) and stirred with EtOAc (400 mL). The layers were separated and the aqueous layer was extracted (2x) with EtOAc while the combined EtOAc layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give the product (6.06 g, 90% yield).

Krok 4Step 4

Metyl-2-(2-(5-benzyloxy-1-(4-benzyl)benzyl)indolinyl)metyltiobenzoanMethyl 2- (2- (5-benzyloxy-1- (4-benzyl) benzyl) indolinyl) methylthiobenzoate

V 50-mililitrovej banke s guľatým dnom sa rozpustil ester (1 g), pripravený v kroku 3, v DMF (6 ml). Pridal sa p-benzylbenzylbromid (1 ekvivalent), potom K2CO3 (1 ekvivalent). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Na dokončenie reakcia sa pridal ďalší p-benzylbenzylbromid (0,5 ekvivalentu) a reakcia sa miešala ďalšie 2 hodiny. Po ukončení sa reakcia zriedila s H2O a vyextrahovala sa s EtOAc (2x). Organické vrstvy sa skombinovali a vysušili nad MgSO4. MgSO4 sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo, čím vznikol olejovitý materiál, ktorý sa cez noc sušil vo vysokom vákuu, čím vznikol produkt (1,59 g, výťažok 109 %).In a 50 mL round bottom flask, the ester (1 g) prepared in Step 3 was dissolved in DMF (6 mL). P-Benzylbenzyl bromide (1 equivalent) was added followed by K 2 CO 3 (1 equivalent). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Additional p-benzylbenzyl bromide (0.5 equivalents) was added to complete the reaction, and the reaction was stirred for an additional 2 hours. Upon completion, the reaction was diluted with H 2 O and extracted with EtOAc (2x). The organic layers were combined and dried over MgSO 4 . The MgSO 4 was filtered and the solvent was evaporated to give an oily material which was dried under high vacuum overnight to give the product (1.59 g, 109% yield).

-96Krok 5-96Step 5

Ester (1,52 g) pripravený v kroku 4, sa rozpustil v THF (10 ml) v 50-mililitrovej banke s guľatým dnom. Pridal sa k nemu NaOH (1 ekvivalent, 2 N) a potom MeOH (3 ml) a reakcia sa miešala cez noc. Na dokončenie reakcie sa pridal ďalší NaOH (0,3 ekvivalentu) a zmes sa miešala počas celého víkendu. Potom sa okyslila a zriedila s H2O a vyextrahovala sa s EtOAc (2x). Organické vrstvy sa zlúčili a vysušili nad MgSO4. MgSO4 sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo a vysušilo vo vysokom vákuu, čím sa získala surová červenkastá tuhá látka. Táto tuhá látka sa rozpustila v EeOAc a pridal sa hexán na vyzrážanie produktu. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala a nečistý pelet z filtra sa zlúčil s filtrátom a odparil sa dosucha. Na tento materiál sa pôsobilo s EtOAc a s EtOH. Výsledná tuhá látka sa prefiltrovala a potom suspendovala v EtOH s miešaním a ohrievaním pri nízkej teplote. Potom sa nechala ochladiť na izbovú teplotu. Suspenzia sa prefiltrovala a premyla s EtOH, čím sa získal požadovaný produkt (280 mg, výťažok 19 %).The ester (1.52 g) prepared in Step 4 was dissolved in THF (10 mL) in a 50 mL round bottom flask. NaOH (1 equivalent, 2 N) was added followed by MeOH (3 mL) and the reaction was stirred overnight. Additional NaOH (0.3 equivalents) was added to complete the reaction, and the mixture was stirred throughout the weekend. It was then acidified and diluted with H 2 O and extracted with EtOAc (2x). The organic layers were combined and dried over MgSO 4 . The MgSO 4 was filtered and the solvent was evaporated and dried under high vacuum to give a crude reddish solid. This solid was dissolved in EtOAc and hexane was added to precipitate the product. The resulting solid was filtered and the impure filter pellet was combined with the filtrate and evaporated to dryness. This material was treated with EtOAc and EtOH. The resulting solid was filtered and then suspended in EtOH with stirring and heating at low temperature. It was then allowed to cool to room temperature. The suspension was filtered and washed with EtOH to give the desired product (280 mg, 19% yield).

Príklady 77, 78 a 79 v tabuľke 6 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 76.Examples 77, 78 and 79 in Table 6 were prepared according to the methods described in Example 76.

Príklad 80Example 80

Kyselina 4-(1-(5-benzyloxy-2-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyloxymetyl)indolinyl)metylbenzoová4- (1- (5-Benzyloxy-2- (bis-2,4-trifluoromethyl) benzyloxymethyl) indolinyl) methylbenzoic acid

Krok 1Step 1

Metyl-1-(5-benzyloxy-2-(hydroxymetyl)indolinyl)metylbenzoanMethyl 1- (5-Benzyloxy-2- (hydroxymethyl) indolinyl) methylbenzoate

2-(5-Benzyloxy)indolinylmetanol (3,21 g, 12,6 mmol) pripravený v DMF (20 ml), metyl-4-(brómmetyl)benzoan (2,88 g, 14,5 mmol) a uhličitan draselný (1,77 g, ohriaty pred použitím na 125 °C) sa zlúčili a miešali 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakcia sa zriedila so 100 ml H2O a vyextrahovala sa trikrát s EtOAc. Zlúčené vrstvy EtOAc sa odparili dosucha, čím sa získal surový produkt (5,66 g). Surový materiál sa vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím hexánu:octanu etylnatého 3:1 až 2:1. Zodpovedajúce frakcie sa zlúčili, odparili dosucha a ďalej sušili vo vysokom vákuu na produkt (3,00 g, 64 %).2- (5-Benzyloxy) indolinylmethanol (3.21 g, 12.6 mmol) prepared in DMF (20 mL), methyl 4- (bromomethyl) benzoane (2.88 g, 14.5 mmol) and potassium carbonate ( 1.77 g, heated to 125 ° C before use) were combined and stirred for 2 hours at room temperature. The reaction was diluted with 100 mL H 2 O and extracted three times with EtOAc. The combined EtOAc layers were evaporated to dryness to give the crude product (5.66 g). The crude material was purified on a silica gel column using hexane: ethyl acetate 3: 1 to 2: 1. The appropriate fractions were combined, evaporated to dryness and further dried under high vacuum to give the product (3.00 g, 64%).

-97Krok2-97Krok2

Metyl-4-(1-(5-benzyloxy-2-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyloxymetyl)indolinyl)metylbenzoanMethyl 4- (1- (5-benzyloxy-2- (bis-2,4-trifluoromethyl) benzyloxymethyl) indolinyl) methylbenzoate

Ester (700 mg) pripravený v kroku 1 a bis-(2,4-trifluórmetyl)benzylbromid (0,35 ml) sa rozpustil v DMF (5 ml). Výsledný číry žltý roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a potom sa v malých dávkach pridal NaH (85 mg) počas 5 minút. Suspenzia sa miešala 4 hodiny pri 0 °C. Na dokončenie reakcie sa pridalo ďalších 0,35 ml 2,4bis(trifluórmetyl)-benzylbromidu a miešalo sa ďalej ešte 3 hodiny 40 minút. Reakcia sa potom zriedila s H2O a vyextrahovala sa trikrát s EtOAc. Zlúčené vrstvy EtOAc sa odparili, čím vznikol surový produkt, ktorý sa potom vyčistil na silikagélovej kolóne s použitím hexánu:octanu etylnatého 8:1. Zodpovedajúce frakcie sa zlúčili a odparili dosucha, čím vznikol produkt (0,417 g, výťažok 38,2 %).The ester (700 mg) prepared in Step 1 and bis- (2,4-trifluoromethyl) benzyl bromide (0.35 mL) were dissolved in DMF (5 mL). The resulting clear yellow solution was cooled in an ice bath and then NaH (85 mg) was added in small portions over 5 minutes. The suspension was stirred at 0 ° C for 4 hours. An additional 0.35 ml of 2,4-bis (trifluoromethyl) -benzyl bromide was added to complete the reaction and stirred for a further 3 hours 40 minutes. The reaction was then diluted with H 2 O and extracted three times with EtOAc. The combined EtOAc layers were evaporated to give the crude product which was then purified on a silica gel column using 8: 1 hexane: ethyl acetate. The corresponding fractions were combined and evaporated to dryness to give the product (0.417 g, yield 38.2%).

Krok 3Step 3

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v kroku 5 príkladu 76.The title compound was prepared according to the method described in Step 5 of Example 76.

Príklady 81 a 82 v tabuľke 6 sa pripravili podľa spôsobov opísaných v príklade 80.Examples 81 and 82 in Table 6 were prepared according to the methods described in Example 80.

Príklad 83Example 83

Kyselina 5-(2-(1 -(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxamido-1,3-benzéndikarboxylová5- (2- (1- (2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxamido-1,3-benzenedicarboxylic acid)

Krok 1Step 1

Kyselina 2-(1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxylová2- (1- (2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxylic acid

Kyselina 2-indolinylkarbxylová (0,43 g, 2,6 mmol) sa rozpustila v DMF (5 ml), umiestnila sa do prostredia N2 a ochladila sa na 0 °C, pridal sa hydrid sodný (0,26 g zo 60%-nej disperzie, 6,5 mmol) a miešalo sa pri tejto teplote 1 hodinu. Potom sa pridal 2,4-bis(trifluórmetyl)benzylbromid (1,22 ml, 6,5 mmol) a reakcia sa nechala ohriať cez noc na izbovú teplotu. Reakcia sa potom zriedila napoly nasýteným roztokom chloridu amónneho/octanu etylnatého, vodná vrstva sa vyextrahovala2-Indolinylcarbylic acid (0.43 g, 2.6 mmol) was dissolved in DMF (5 mL), placed under N 2 and cooled to 0 ° C, sodium hydride (0.26 g of 60%) was added. dispersion (6.5 mmol) and stirred at this temperature for 1 hour. 2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.22 mL, 6.5 mmol) was then added and the reaction allowed to warm to room temperature overnight. The reaction was then diluted with half saturated ammonium chloride / ethyl acetate solution, the aqueous layer was extracted

-98octanom etylnatým (3x), organické vrstvy sa vysušili nad síranom horečnatým a skoncentrovali sa. Surový produkt sa vyčistil chromatograficky (hexán:octan etylnatý 9:1), čím sa získalo 0,96 g esteru. Výsledný ester (0,87 g, 0,141 mmol) sa rozpustil v THF/metanole a potom sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (4,21 ml) a výsledná zmes sa miešala 2 hodiny pri izbovej teplote, spracovala sa chromatograficky (7:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou), čím sa získalo 0,58 g produktu.Ethyl acetate (3x), the organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product was purified by chromatography (hexane: ethyl acetate 9: 1) to give 0.96 g of the ester. The resulting ester (0.87 g, 0.141 mmol) was dissolved in THF / methanol and then 1 N sodium hydroxide solution (4.21 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, chromatographed (7: 1). hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid) to give 0.58 g of product.

Krok 2Step 2

Kyselina (0,25 g, 0,64 mmol) pripravená v kroku 1 a EDCI (0,16 g, 0,77 mmol) sa rozpustil v THF (2 ml) a refluxoval sa 16 hodín, čím sa po vodnom spracovaní získalo 0,33 g surového produktu. Ester (0,29 g, 0,50 mmol) sa rozpustil v THF/metanole a potom sa pridal 1 N roztok hydroxidu sodného (1,5 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri izbovej teplote, po spracovaní a vyčistení chromatograficky (1:1 hexán:octan etylnatý s 1%-nou kyselinou octovou) sa získalo 0,22 g požadovanej zlúčeniny.The acid (0.25 g, 0.64 mmol) prepared in step 1 and EDCI (0.16 g, 0.77 mmol) was dissolved in THF (2 mL) and refluxed for 16 hours to give 0 after aqueous work-up. , 33 g of crude product. The ester (0.29 g, 0.50 mmol) was dissolved in THF / methanol and then 1 N sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours, after working up and purification by chromatography ( 1: 1 hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid) gave 0.22 g of the title compound.

Príklad 84Example 84

A/-Metylsulfonyl-2-(1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxamidA / methylsulphonyl-2- (1- (2,4-Bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxamide

Kyselina (0,13 g, 0,32 mmol) pripravená v kroku 1 príkladu 83, EDCI (0,07 g, 0,39 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) a metylsulfónanilid (0,04 g, 0,39 mmol) sa rozpustili v THF (5 ml) a refluxovali sa 16 hodín, čím sa po spracovaní (0,16 g), vyčistení chromatograficky (98:2 d ich lórmetanol: metanol) sa získalo 0,04 g požadovanej zlúčeniny (29 %).The acid (0.13 g, 0.32 mmol) prepared in Step 1 of Example 83, EDCI (0.07 g, 0.39 mmol), DMAP (4 mg, 0.03 mmol) and methylsulfonanilide (0.04 g, 0.39 mmol) was dissolved in THF (5 mL) and refluxed for 16 hours to give 0.04 g of the title compound after work up (0.16 g), purification by chromatography (98: 2 d of their methanol: methanol). (29%).

Príklad 85Example 85

A/-Fenylsulfonyl-2-(1-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)karboxamidA / phenylsulfonyl-2- (1- (2,4-bis-trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxamide

Požadovaná zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného v príklade 84, avšak s použitím fenylsulfonylamidu.The title compound was prepared according to the method described in Example 84 but using phenylsulfonylamide.

-99Príklad 86-99Example 86

Kyselina 5-(2-(5-metoxybenzyloxy-1-(2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)metylaminokarboxamido-1,3-benzéndikarboxylová5- (2- (5-Methoxybenzyloxy-1- (2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) methylaminocarboxamido-1,3-benzenedicarboxylic acid)

Krok 1Step 1

2-Trimetylsilyletyl-1-(5-benzyloxy-2-hydroxymetyl)indolinylformiát2-Trimethylsilylethyl 1- (5-benzyloxy-2-hydroxymethyl) lindolinylformate

Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená miešadlom sa naplnila 2-(5-benzyloxy)indolinylmetanolom (33,2 g, 130 mmol) pripraveným v kroku 1 príkladu 17, 2-(trimetylsilyl)etyl-p-nitrofenylkarbonátom (36,8 g, 130 mmol), NEt3 (38 ml, 273 mmol) a 300 ml bezvodého DMF. Reakčná zmes sa miešala 28 hodín pri 60 °C a cez noc pri izbovej teplote. Výsledný roztok sa skoncentroval vo vákuu dosucha a pridal sa 1 I CHCI3 a 200 ml nasýteného NaHCO3. Vrstvy sa odseparovali a organická fáza sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a skoncentrovala. Získaný surový materiál (55,7 g) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 0 až 5 % MeOH v dichlórmetáne), čím sa získal produkt (33,5 g, výťažok 60 %).A 1 liter oven-dried round bottom flask equipped with a stirrer was charged with 2- (5-benzyloxy) indolinylmethanol (33.2 g, 130 mmol) prepared in Step 1 of Example 17, 2- (trimethylsilyl) ethyl p-nitrophenyl carbonate (36, 8 g, 130 mmol), NEt 3 (38 mL, 273 mmol) and 300 mL of anhydrous DMF. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 28 hours and at room temperature overnight. The resulting solution was concentrated to dryness in vacuo and 1 L of CHCl 3 and 200 mL of saturated NaHCO 3 were added . The layers were separated and the organic phase was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. The obtained crude material (55.7 g) was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0 to 5% MeOH in dichloromethane) to give the product (33.5 g, yield 60%).

Krok 2Step 2

2-Trimetylsilyletyl-1-(5-hydroxy-2-hydroxymetyl)indolinylformiát2-Trimethylsilylethyl 1- (5-hydroxy-2-hydroxymethyl) lindolinylformate

500-mililitrová Parrova tlaková nádoba vysušená v peci sa naplnila alkoholom (30 g, 75 mmol) pripraveným v kroku 1, Pd/C (10 %, 2,2 g), 100 ml MeOH, a 300 ml EtOAc. Po trepaní cez noc v Parrovom prístroji v atmosfére H2 (345 kPa (50 psi)) sa reakčná zmes prefiltrovala cez Florisil. Filtrát sa skoncentroval dosucha. Získaný surový materiál (24 g) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 0 až 3 % MeOH v dichlórmetáne), čím sa získal produkt (20,9 g, výťažok 90 %).A 500 mL oven-dried Parr pressure vessel was charged with the alcohol (30 g, 75 mmol) prepared in Step 1, Pd / C (10%, 2.2 g), 100 mL MeOH, and 300 mL EtOAc. After shaking overnight in a Parr apparatus under H 2 (50 psi), the reaction mixture was filtered through Florisil. The filtrate was concentrated to dryness. The obtained crude material (24 g) was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0 to 3% MeOH in dichloromethane) to give the product (20.9 g, yield 90%).

Krok 3Step 3

2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-hydroxymetyl)indolinylformát2-Trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate

Litrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená miešadlom sa naplnila diolom (27,1 g, 87,7 mmol) pripraveným v kroku 2, 4-metoxybenzyl-100 chloridom (Aldrich, 15 ml, 110 mmol), K2CO3 (veľkosť zrniek 200, 30,4 g, 220 mmol), Kl (Aldrich, 18,3 g, 110 mmol) a 800 ml bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa ohrievala 4 hodiny do refluxu. Roztok sa nechal ochladiť na izbovú teplotu a pridala sa voda (800 ml) a CHCI3 (1,5 I). Vrstvy sa odseparovali a vodná fáza sa vyextrahovala s CHCI3 (800 ml). Zlúčené extrakty sa premyli vodou (200 ml), vysušili sa (Na2SO4), prefiltrovali a skoncentrovali sa. Získaný surový materiál ä45 g) sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 20 až 25 % EtOAc v hexáne) a kryštalizáciou z EtOAc/hexánu, čím sa získal produkt (22,2 g, výťažok 59 %).A 1 liter oven-dried round bottom flask equipped with a stirrer was charged with the diol (27.1 g, 87.7 mmol) prepared in Step 2, 4-methoxybenzyl-100 chloride (Aldrich, 15 mL, 110 mmol), K 2 CO 3 (grain size 200, 30.4 g, 220 mmol), KI (Aldrich, 18.3 g, 110 mmol) and 800 mL of anhydrous acetonitrile. The reaction mixture was heated to reflux for 4 hours. The solution was allowed to cool to room temperature and water (800 mL) and CHCl 3 (1.5 L) were added. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with CHCl 3 (800 mL). The combined extracts were washed with water (200 mL), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated. The obtained crude material (45 g) was purified by silica gel column chromatography (eluent: 20-25% EtOAc in hexane) and crystallized from EtOAc / hexane to give the product (22.2 g, yield 59%).

Krok 4Step 4

2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-brómmetyl)indolinylformát2-Trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-bromomethyl) indolinylformate

K roztoku 3,0 g (6,4 mmol) alkoholu, pripraveného v kroku 3, v 30 ml dichlórmetánu, sa pridalo 2,53 g (7,6 mmol) bromidu uhličitého a 3,15 g (7,6 mmol) 1,3bis(difenylfosfín)propánu. Reakcia sa miešala pri izbovej teplote 18 hodín. Reakcia sa zastavila nasýteným vodným NH4CI, a produkt sa vyextrahoval dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa premyli roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím hexánu:octanu etylnatého 3:2, čím sa získalo 1,51 g produktu.To a solution of 3.0 g (6.4 mmol) of the alcohol prepared in Step 3 in 30 mL of dichloromethane was added 2.53 g (7.6 mmol) of carbon tetrabromide and 3.15 g (7.6 mmol) of 1. , 3bis (diphenylphosphino) propane. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with saturated aqueous NH 4 Cl, and the product was extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were washed with brine and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography using hexane: ethyl acetate 3: 2 to give 1.51 g of the product.

Krok 5Step 5

2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-azidometyl)indolinylformát2-Trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-azidomethyl) indolinylformate

K roztoku 1,4 g (2,6 mmol) bromidu, pripraveného v kroku 4, v 15 ml dimetylformamidu sa pridalo 0,51 g (7,9 mmol) azidu sodného. Reakcia sa ohrievala na 75 °C a miešala sa 18 hodín. Reakcia sa zastavila vodou a produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým. Zlúčené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím hexánu:octanu etylnatého 4:1, čím sa získalo 1,08 g produktu.To a solution of 1.4 g (2.6 mmol) of the bromide prepared in Step 4 in 15 mL of dimethylformamide was added 0.51 g (7.9 mmol) of sodium azide. The reaction was heated to 75 ° C and stirred for 18 hours. The reaction was quenched with water and the product was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, brine and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography using 4: 1 hexane: ethyl acetate to give 1.08 g of the product.

Krok 6Step 6

2-Trimetylsilyletyl-1-(5-(4-metoxy)benzyloxy-2-aminometyl)indolinylformát2-Trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-aminomethyl) indolinylformate

- 101 K roztoku 0,88 g (1,9 mmol) azidu, pripraveného v kroku 5, v 20 ml etanolu sa pridalo 90 mg (10 % hmotnostných) Pd/CaCO3. Zmes sa umiestnila do prostredia atmosférického vodíka a miešala sa 18 hodín. Reakcia sa potom prefiltrovala cez vrstvy celitu a organická fáza sa skoncentrovala. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 10 % MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,717 g produktu.101 To a solution of 0.88 g (1.9 mmol) of the azide prepared in Step 5 in 20 mL of ethanol was added 90 mg (10%) of Pd / CaCO 3 . The mixture was placed under atmospheric hydrogen and stirred for 18 hours. The reaction was then filtered through a pad of celite and the organic phase was concentrated. The crude product was purified by flash chromatography using 10% MeOH / CH 2 Cl 2 to give 0.717 g of the product.

Krok 7Step 7

Metyl-5-(2-(5-metoxybenzyloxy-1-(2-trimetylsilyloxy)etoxykarbonyl)indolinyl)metylaminokarboxamido-1,3-benzéndikarboxylátMethyl-5- (2- (5-benzyloxy-1- (2-trimethylsilyloxy) ethoxycarbonyl) indolinyl) metylaminokarboxamido-1,3-benzenedicarboxylate

K roztoku 0,164 g (0,6 mmol) trifosgénu v 5 ml dichlórmetánu sa pridal roztok 0,31 g (1,5 mmol) dimetyl-5-aminoizoftalátu a 0,39 g (3,0 mmol) diizopropyletylamínu v 20 ml dichlórmetánu počas 30 minút pomocou syringe pumpy. Reakcia sa po pridaní miešala 1 hodinu pri izbovej teplote a potom sa v jednej dávke pridal roztok 0,64 g (1,5 mmol) amínu, pripraveného v kroku 5, v 5 ml dichlórmetánu. Reakcia sa miešala 2 hodiny a potom sa zastavila vodou. Produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým a zlúčené organické vrstvy premyli vodou, nasýteným vodným NaHCO3, roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 10 % MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,78 g produktu.To a solution of 0.164 g (0.6 mmol) of triphosgene in 5 mL of dichloromethane was added a solution of 0.31 g (1.5 mmol) of dimethyl 5-aminoisophthalate and 0.39 g (3.0 mmol) of diisopropylethylamine in 20 mL of dichloromethane over a period of time. 30 minutes using a syringe pump. After addition, the reaction was stirred at room temperature for 1 hour, and then a solution of 0.64 g (1.5 mmol) of the amine prepared in step 5 in 5 mL of dichloromethane was added in one portion. The reaction was stirred for 2 hours and then quenched with water. The product was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with water, saturated aqueous NaHCO 3 , brine and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography using 10% MeOH / CH 2 Cl 2 to give 0.78 g of the product.

Krok 8Step 8

Metyl-5-(2-(5-metoxybenzyloxy)indolinyl)metylaminokarboxamodi-1,3-benzéndikarboxylátMethyl-5- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) metylaminokarboxamodi-1,3-benzenedicarboxylate

K roztoku 0,485 g (0,7 mmol) esteru, pripraveného v kroku 7, v 20 ml acetonitrilu sa pridalo 2,2 ml (2,2 mmol) roztoku 1,0 M fluoridu tetrabutylamónneho v THF. Reakcia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila roztokom soli a produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým. Zlúčené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným NH4CI, roztokom soli, a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 5%-ného MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,342 g produktu.To a solution of 0.485 g (0.7 mmol) of the ester prepared in Step 7 in 20 mL of acetonitrile was added 2.2 mL (2.2 mmol) of a solution of 1.0 M tetrabutylammonium fluoride in THF. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with brine and the product was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NH 4 Cl, brine, and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography using 5% MeOH / CH 2 Cl 2 to give 0.342 g of the product.

- 102Krok 9- 102Step 9

Metyl-5-(2-(5-metoxybenzyloxy-1-(bis-2,4-trifluórmetyl)benzyl)indolinyl)metylaminokarboxamido-1,3-benzéndikarboxylátMethyl-5- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis-trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) metylaminokarboxamido-1,3-benzenedicarboxylate

K roztoku 0,15 g (0,3 mmol) indolíndiesteru, pripraveného v kroku 8, v 5 ml dimetylformamidu sa pridalo 0,097 g (0,3 mmol) 2,4-bis(trifluórmetyl)benzylbromidu a 0,12 g (0,9 mmol) uhličitanu draselného. Reakcia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zastavila vodou, a produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým. Zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím hexánu:octanu etylnatého 1:1, čím sa získalo 0,066 g produktu.To a solution of the indole diester (0.15 g, 0.3 mmol) prepared in Step 8 in 5 mL of dimethylformamide was added 0.097 g (0.3 mmol) of 2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide and 0.12 g (0.1 mmol). 9 mmol) of potassium carbonate. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction was quenched with water, and the product was extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, brine and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography using 1: 1 hexane: ethyl acetate to give 0.066 g of the product.

Krok 10Step 10

K roztoku 0,063 g (0,1 mmol) diesteru, pripraveného v kroku 9, v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,8 ml (0,8 mmol) roztoku 1,0 N NaOH a 0,5 ml metanolu. Reakcia sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote. Organické rozpúšťadlá sa odparili, a výsledná tuhá látka sa suspendoval vo vode, okyslila sa na pH 3 s 10%-nou HCI. Produkt sa vyextrahoval octanom etylnatým, a zlúčené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, a vysušili sa nad MgSO4. Surový produkt sa vyčistil flash chromatografiou s použitím 5%-ného MeOH/CH2CI2, čím sa získalo 0,049 g požadovanej zlúčeniny.To a solution of 0.063 g (0.1 mmol) of the diester prepared in Step 9 in 5 mL of tetrahydrofuran was added 0.8 mL (0.8 mmol) of a 1.0 N NaOH solution and 0.5 mL of methanol. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The organic solvents were evaporated, and the resulting solid was suspended in water, acidified to pH 3 with 10% HCl. The product was extracted with ethyl acetate, and the combined organic extracts were washed with water, brine, and dried over MgSO 4 . The crude product was purified by flash chromatography using 5% MeOH / CH 2 Cl 2 to give 0.049 g of the title compound.

Príklad 87 sa pripravil podľa spôsobu opísaného v príklade 86, avšak s použitím 4-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxymetyl)benzylbromidu.Example 87 was prepared according to the method described in Example 86 but using 4- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxymethyl) benzyl bromide.

Medziprodukt 1Intermediate 1

Metyl-4-metoxy-3-tioacetamidobenzoanMethyl 4-methoxy-3-tioacetamidobenzoan

Krok 1Step 1

Bis(metyl-4-metoxy-3-ditioacetamidobenzoanBis (methyl-4-methoxy-3-ditioacetamidobenzoan

Dvojlitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila kyselinou ditiooctovou (10,2 až 15,5 g, 56 až 85 mmol) aAn oven-dried, 2-liter round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with dithioacetic acid (10.2-15.5 g, 56-85 mmol) and

-103 bezvodým CH2CI2 (50 ml). Po kvapkách sa pridal oxalylchlorid (2,1 mol ekvivalentov) počas 10 minút. Reakčná zmes sa miešala 4 až 5 hodín pri izbovej teplote. Pri izbovej teplote sa po kvapkách pridal metyl-4-metoxy-3-amidobenzoan (2,1 mol ekvivalentov) v bezvodom CH2CI2 (300 až 500 ml) a DMAP (0,1 mol ekvivalentu). Po kvapkách sa počas 30 minút pridal NEt3 (4,2 mol ekvivalentov). Po miešaní cez noc pri izbovej teplote sa reakčná zmes premyla 1 N roztokom HCI (2x 300 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Vyčistením zvyšku stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu:octanu etylnatého 5:1 sa získal požadovaný produkt s výťažkom 56 %.-103 with anhydrous CH 2 Cl 2 (50 mL). Oxalyl chloride (2.1 mol equivalents) was added dropwise over 10 minutes. The reaction mixture was stirred for 4-5 hours at room temperature. Methyl 4-methoxy-3-amidobenzoate (2.1 mol equivalents) in anhydrous CH 2 Cl 2 (300-500 mL) and DMAP (0.1 mol equivalents) were added dropwise at room temperature. NEt 3 (4.2 mol equivalents) was added dropwise over 30 minutes. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was washed with 1 N HCl solution (2 x 300 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo. Purification of the residue by silica gel column chromatography using 5: 1 hexane: ethyl acetate gave the desired product in 56% yield.

Krok 2Step 2

Litrová banka s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila disulfidom, pripraveným v kroku 1 (15,7 až 26,3 g, 36,6 až 57,5 mmol), a PPh5 (1,1 mol ekvivalentu). Reagencie sa suspendovali v dioxáne/H2O (4:1, 375 až 500 ml) a pridal sa koncentrovaný roztok HCI (5 kvapiek). Reakčná zmes sa ohrievala na 40 °C až do spotreby všetkého disulfidu. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Zvyšok sa ihneď vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu:octanu etylnatého 2:1, čím sa získalo požadovaný produkt, výťažok 89 %.A 1L round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the disulfide prepared in Step 1 (15.7-26.3 g, 36.6-57.5 mmol) and PPh 5 (1.1 mol equivalents). The reagents were suspended in dioxane / H 2 O (4: 1, 375-500 mL) and concentrated HCl solution (5 drops) was added. The reaction mixture was heated to 40 ° C until all disulfide was consumed. The solvents were removed in vacuo. The residue was immediately purified by silica gel column chromatography using 2: 1 hexane: ethyl acetate to give the desired product, yield 89%.

Medziprodukt 2Intermediate 2

Mety l-5-tioacetamido-1,3-benzéndikarboxy látMethyl 1-5-thioacetamido-1,3-benzenedicarboxylate

Požadovaná zlúčenina sa syntetizovala podľa spôsobov opísaných v medziprodukte 1 s použitím 5-amino-1,3-benzéndikarboxylátu.The title compound was synthesized according to the methods described in Intermediate 1 using 5-amino-1,3-benzenedicarboxylate.

Medziprodukt 3Intermediate 3

Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-metoxyacetátMethyl 2- (3-amino-4-methoxy-phenyl) -2-methoxyacetate

Krok 1Step 1

Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)acetátMethyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) acetate

-104Dvojlitrová banka s guľatým dnom a s tromi hrdlami vysušená v peci a vybavená mechanickým motorom na miešanie, teplomerom na nízke teploty a vyrovnávacím oddeľovacím lievikom, sa naplnila acetanhydridom (631 ml) a potom sa ochladila sa -78 °C. Po kvapkách sa pridala dymivá kyselina dusičná (Baker, 90 %, 27 ml) cez oddeľovací lievik chránený sušiacou rúrkou naplnenou CaCI2. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechala 1 hodinu ohriať na 20 °C. Reakčná zmes sa opäť ochladila na -78 °C a cez oddeľovací lievik sa po kvapkách pridala kyselina 4-metoxyfenyloctová (50 g, 0,28 mol). Po miešaní 1 hodinu pri -50 °C sa reakčná zmes nechala počas 20 minút ohriať na -30 °C a potom sa opäť ohriala na -50 °C. Reakčná zmes sa zastavila s H2O (500 ml) pri -50 °C a ohriala sa na izbovú teplotu a miešala sa 0,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (500 ml) a H2O. Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x500 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa skoncentrovali vo vákuu, čím sa získal žltý olej. Tento sa pomaly pridal k 2 M roztoku NaOH (2 litre) ochladeného na 0 °C a cez noc sa miešal pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (500 ml) a H2O. Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x500 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa miešali 1 hodinu s 2 M roztokom NaOH (1 I). Vrstvy sa odseparovali a organická vrstva sa premyla s H2O (500 ml), vysušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, čím sa získal surový produkt ako svetložltá tuhá látka (56 g). Čistením a kryštalizáciou z MeOH (600 ml) s získal produkt. Výťažok 48 g (77 %).A three-necked, three-necked, round-bottomed flask, oven-dried and equipped with a mechanical stirring motor, a low temperature thermometer and an equalizing funnel, was charged with acetic anhydride (631 mL) and then cooled to -78 ° C. Fuming nitric acid (Baker, 90%, 27 mL) was added dropwise via a separatory funnel protected by a drying tube filled with CaCl 2 . After the addition was complete, the reaction mixture was allowed to warm to 20 ° C for 1 hour. The reaction mixture was cooled again to -78 ° C and 4-methoxyphenylacetic acid (50 g, 0.28 mol) was added dropwise via a separatory funnel. After stirring at -50 ° C for 1 hour, the reaction mixture was allowed to warm to -30 ° C over 20 minutes and then warmed to -50 ° C again. The reaction mixture was quenched with H 2 O (500 mL) at -50 ° C and warmed to room temperature and stirred for 0.5 h. The reaction mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 (500 mL) and H 2 O. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x500 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were concentrated in vacuo to give a yellow oil. This was slowly added to a 2 M NaOH solution (2 L) cooled to 0 ° C and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 (500 mL) and H 2 O. The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x500 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were stirred for 1 h with 2 M NaOH solution (1 L). The layers were separated and the organic layer was washed with H 2 O (500 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo to give the crude product as a pale yellow solid (56 g). Purification and crystallization from MeOH (600 mL) gave the product. Yield 48 g (77%).

Krok 2Step 2

Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-hydroxyacetátMethyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-hydroxy acetate

250-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (2,3 g, 10 mmol), pripraveným v kroku 1, a bezvodým THF (100 ml). Reakčná zmes sa ochladila na -78 °C a po kvapkách sa počas 10 minút pridal roztok NaN(SiMe3)2 (1,0M v THF, 12 ml, 12 mmol). Po miešaní 30 minút pri -78 °C sa k tmavopurpurovému roztoku po kvapkách pridal roztok racemického gáforsulfonyloxaziridínu (3,4 g, 15 mmol) pripraveného miešaním komerčne dostupného (1S)-(+)-(10-gáforsulfonyl)oxaziridínu (1,7 g) a (1R)-(-)-(10-gáforsulfonyl)oxaziridínu (1,7 g) v 50 ml THF. Po miešaní 30 minút priAn oven-dried, 250 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the ester (2.3 g, 10 mmol) prepared in Step 1 and anhydrous THF (100 mL). The reaction mixture was cooled to -78 ° C and a solution of NaN (SiMe 3 ) 2 (1.0 M in THF, 12 mL, 12 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring at -78 ° C for 30 min, a solution of racemic camphorsulfonyloxaziridine (3.4 g, 15 mmol) prepared by stirring commercially available (1S) - (+) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine (1.7 g) was added dropwise to the dark purple solution. g) and (1R) - (-) - (10-camphorsulfonyl) oxaziridine (1.7 g) in 50 ml THF. After stirring for 30 minutes at

-105-78 °C sa reakčná zmes zastavila nasýteným roztokom NH4CI (45 ml) pri -78 °C a potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa rozdelila medzi éter (250 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala éterom (3x250 ml). Zlúčené éterové extrakty sa premyli roztokom soli (250 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Vyčistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 50%-ný AcOEt v hexáne) sa získal požadovaný produkt. Výťažok 2,2 g (88 %).-105-78 ° C, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl solution (45 mL) at -78 ° C and then allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was partitioned between ether (250 mL) and H 2 O (50 mL). The aqueous layer was extracted with ether (3x250 mL). The combined ether extracts were washed with brine (250 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (eluent: 50% AcOEt in hexane) gave the desired product. Yield 2.2 g (88%).

Krok 3Step 3

Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-metoxyacetátMethyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-methoxyacetate

10-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (0,30 g, 1,24 mmol), pripraveným v kroku 2, AgO (0,68 g, 3,0 mmol) a toluénom (3 ml). K tejto zmesi sa po kvapkách pridal CH3I (0,36 g, 5,75 mmol). Reakčná banka sa pevne uzavrela a umiestnila sa do sonikačnej komory. Reakčná zmes sa počas miešania sonikovala 18 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala sa vo vákuu dosucha. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 30%-ný AcOEt v hexáne), čím sa získal požadovaný produkt. Výťažok 0,26 g (82 %).An oven-dried 10 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the alcohol (0.30 g, 1.24 mmol) prepared in Step 2, AgO (0.68 g, 3.0 mmol) and toluene (3). ml). To this mixture was added CH 3 I (0.36 g, 5.75 mmol) dropwise. The reaction flask was tightly capped and placed in a sonication chamber. The reaction mixture was sonicated for 18 hours at room temperature with stirring. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 30% AcOEt in hexane) to give the desired product. Yield 0.26 g (82%).

Krok 4Step 4

100-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom a trojcestným adaptérom spájajúcim banku s balónom vodíka a vodnou vývevou sa naplnila nitrozlúčeninou (0,7 g, 2,6 mmol) 5%-ným Pd nad uhlíkom (10 % hmotnostných) a MeOH (20 ml). Reakčná banka sa umiestnila do vákua prostredníctvom vývevy a potom sa naplnila s H2. Tento postup sa opakoval trikrát. Reakčná zmes sa miešala 18 hodín za pozitívneho tlaku H2, kým všetok počiatočný materiál nezreagoval. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez celit a skoncentrovala sa vo vákuu dosucha. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 10%-ného octanu etylnatého v dichlórmetáne, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,57 g, 97 %).An oven-dried, 100 ml round bottom flask equipped with a magnetic stirrer and a three-way adapter connecting the flask to a hydrogen balloon and a water pump was charged with a nitro compound (0.7 g, 2.6 mmol) with 5% Pd over carbon (10% by weight). ) and MeOH (20 mL). The reaction flask was placed under vacuum through a vacuum pump and then filled with H 2 . This procedure was repeated three times. The reaction mixture was stirred for 18 hours under positive H 2 pressure until all the starting material had reacted. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated to dryness in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography using 10% ethyl acetate in dichloromethane to give the title compound (0.57 g, 97%).

- 106 Medziprodukt 4- 106 Intermediate 4

Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-ŕerc-butyldimetylsilyloxyacetátMethyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2-tert-butyldimetylsilyloxyacetát

25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (0,30 g, 1,24 mmol), pripraveným v kroku 2 medziproduktu 3 a bezvodým CH2CI2 (10 ml). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridal sa 2,6-lutidín (vysušený nad peletmi NaOH, 0,36 ml, 3,11 mmol), potom sa po kvapkách pridal BuMe2SiOTf (0,43 ml, 1,87 mmol). Po miešaní pri 0 °C 30 minút sa reakčná zmes rozdelila medzi CH2CI2 (20 ml) a H2O (15 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x20 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli roztokom soli (20 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 30%ný AcOEt v hexáne) sa získal požadovaný produkt. Výťažok 0,42 g (95 %).A 25 mL oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the alcohol (0.30 g, 1.24 mmol) prepared in Step 2 of Intermediate 3 and anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL). The reaction mixture was cooled to 0 ° C and 2,6-lutidine (dried over NaOH pellets, 0.36 mL, 3.11 mmol) was added, then BuMe 2 SiOTf (0.43 mL, 1.87) was added dropwise. mmol). After stirring at 0 ° C for 30 minutes, the reaction mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 (20 mL) and H 2 O (15 mL). The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x20 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (eluent: 30% AcOEt in hexane) gave the desired product. Yield 0.42 g (95%).

Krok 2Step 2

Požadovaná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny kroku 1 podľa spôsobu opísaného v kroku 4 medziproduktu 3.The title compound was prepared from the nitro compound of step 1 according to the method described in step 4 of intermediate 3.

Medziprodukt 5Intermediate 5

Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)acetátMethyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) acetate

Požadovaná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej v kroku 1 medziproduktu 3 podľa spôsobu opísaného v kroku 4 medziproduktu 3.The title compound was prepared from the nitro compound prepared in Step 1 of Intermediate 3 according to the method described in Step 4 of Intermediate 3.

Medziprodukt 6Intermediate 6

Metyl-2-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-metylacetátMethyl 2- (3-amino-4-methoxy-phenyl) -2-methyl

Krok 1Step 1

Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-metylacetátMethyl 2- (3-nitro-4-methoxy-phenyl) -2-methyl

25-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci a vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila redestilovaným diizopropylamínom (0,84 ml, 6,0 mmol) a bezvodým THF (10 ml) a ochladil sa na 0 °C. Po kvapkách sa pridáAn oven-dried 25 mL round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with redistilled diisopropylamine (0.84 mL, 6.0 mmol) and anhydrous THF (10 mL) and cooled to 0 ° C. Add dropwise

-107 roztok n-BuLi (2,5 M v hexáne, 2,4 ml, 6,0 mmol) počas 5 minút. Po miešaní 15 minút pri 0 °C sa reakčná zmes ochladila na -78 °C a pridal sa po kvapkách roztok esteru (1,13 g, 5,0 mmol), pripraveného v kroku 1 medziproduktu 3, v 10 ml THF. Po miešaní 45 minút pri -78 °C sa po kvapkách pridal dimetylsulfát (1,60 g, 12,5 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a miešala sa cez noc. Reakčná zmes sa rozdelila medzi CH2CI2 (50 ml) a H2O (50 ml). Vodná vrstva sa vyextrahovala s CH2CI2 (3x50 ml). Zlúčené extrakty CH2CI2 sa premyli roztokom soli (50 ml), vysušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 30%-ný AcOEt v hexáne) sa získalo 0,7 g produktu (58 %).A -107 solution of n-BuLi (2.5 M in hexane, 2.4 mL, 6.0 mmol) over 5 minutes. After stirring at 0 ° C for 15 min, the reaction mixture was cooled to -78 ° C and a solution of the ester (1.13 g, 5.0 mmol), prepared in Step 1 of Intermediate 3, in 10 mL of THF was added dropwise. After stirring at -78 ° C for 45 min, dimethyl sulfate (1.60 g, 12.5 mmol) was added dropwise and the reaction was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was partitioned between CH 2 Cl 2 (50 mL) and H 2 O (50 mL). The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2 (3x50 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4, and filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (eluent: 30% AcOEt in hexane) afforded 0.7 g of the product (58%).

Krok 2Step 2

Požadovaná zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej v kroku 1 podľa spôsobu opísaného v kroku 4 medziproduktu 3.The title compound was prepared from the nitro compound prepared in Step 1 according to the method described in Step 4 of Intermediate 3.

Medziprodukt 7Intermediate 7

Metyl-3-(3-amino-4-metoxyfenyl)-2-alylacetátMethyl 3- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2-allyl acetate

Krok 1Step 1

Metyl-2-(3-nitro-4-metoxyfenyl)-2-alylacetátMethyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-allyl acetate

Táto zlúčenina sa vyrobila z esteru pripraveného v kroku 1 medziproduktu 3 spôsobom opísaným v kroku 1 medziproduktu 4, ale s použitím alylbromidu.This compound was prepared from the ester prepared in Step 1 of Intermediate 3 as described in Step 1 of Intermediate 4, but using allyl bromide.

Krok 2Step 2

25-mililitrová v peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila esterom (0,30 g, 1,13 mmol), pripravenom v kroku 1, SnCI2.2H2O (1,28 g, 5,66 mmol) a EtOH (5 ml). Reakčná zmes sa zahriala na 70 °C počas 30 minút. Potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a čistila sa na zmesi ľad/voda (20 ml) a alkalizovala sa nasýteným Na2CO3 roztokom na pH 8. Potom sa pridal AcOEt (50 ml). Výsledná emulzia sa prefiltrovala cez celit. Filtrát sa rozdelil medzi AcOEt (20 ml) a H2O (15 ml). VodnáA 25 mL oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the ester (0.30 g, 1.13 mmol), prepared in Step 1, with SnCl 2 .2H 2 O (1.28 g, 5.66 mmol). ) and EtOH (5 mL). The reaction mixture was heated to 70 ° C for 30 minutes. Then, the reaction mixture was cooled to room temperature and purified on ice / water (20 mL) and basified with saturated Na 2 CO 3 solution to pH 8. AcOEt (50 mL) was then added. The resulting emulsion was filtered through celite. The filtrate was partitioned between AcOEt (20 mL) and H 2 O (15 mL). water

-108 vrstva sa extrahovala AcOEt (3 x 50 ml). Spojené AcOEt extrakty sa premyli soľankou (50 ml), sušili sa nad Na2SO4 a nakoniec sa prefiltrovali. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu. Čistením zvyšku pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli (eluent: 10% AcOEt v CH2CI2) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Výťažok 0,16 g (60%).The -108 layer was extracted with AcOEt (3 x 50 mL). The combined AcOEt extracts were washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4, and finally filtered. The solvents were removed in vacuo. Purification of the residue by column chromatography on silica gel (eluent: 10% AcOEt in CH 2 Cl 2 ) gave the title compound. Yield 0.16 g (60%).

Medziprodukt 8Intermediate 8

Kyselina 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoxyoctová2,4-Bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetic acid

2,4-Bis(1,1-dimetyl)propylfenol (12 g, 51,2 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa ochladil na teplotu -30 °C, spracoval sa s tuhým bis(trimetylsilyl)amidom draselným (12,3 g, 61,5 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút a potom sa pridal metylbrómacetát (5,7 ml, 61,5 mmol), potom sa pri tej istej teplote reakčná zmes miešala ešte 1 hodinu, potom sa odstránil chladiaci kúpeľ a po piatich hodinách sa získal žltý olej (16,6 g, 100 %). Tento olej sa rozpustil v zmesi THF/metanol a opracoval 1N hydroxidom sodným (155 ml) a miešal sa 48 hodín. Reakčná zmes sa koncentrovala, zriedila vodou, okyslila na pH 4 koncentrovanou HCI, extrahovala etylacetátom (4x), sušila nad síranom horečnatým a nakoniec koncentrovala. Kryštalizácia z etylacetátu a hexánu poskytla 12,85 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (86 %).2,4-Bis (1,1-dimethyl) propylphenol (12 g, 51.2 mmol) in dimethylformamide (100 mL) was cooled to -30 ° C, treated with solid potassium bis (trimethylsilyl) amide (12, 3 g, 61.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then methyl bromoacetate (5.7 mL, 61.5 mmol) was added, followed by stirring at the same temperature for 1 hour, then the cooling bath was removed and after five hours a yellow oil was obtained ( 16.6 g, 100%). This oil was dissolved in THF / methanol and treated with 1N sodium hydroxide (155 mL) and stirred for 48 hours. The reaction mixture was concentrated, diluted with water, acidified to pH 4 with concentrated HCl, extracted with ethyl acetate (4x), dried over magnesium sulfate and finally concentrated. Crystallization from ethyl acetate and hexane gave 12.85 g of the title compound (86%).

Medziprodukt 9Intermediate 9

Kyselina 4-benzylfenoxyoctová4-Benzylphenoxyacetic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila zo 4-benzylfenolu spôsobom opísaným pre medziprodukt 8.The title compound was prepared from 4-benzylphenol as described for Intermediate 8.

Medziprodukt 10Intermediate 10

Kyselina 2-naftyloxyoctová2-Naphtyloxyacetic acid

-109V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-naftolu spôsobom opísaným pre medziprodukt 8.The title compound was prepared from 2-naphthol as described for Intermediate 8.

Medziprodukt 11Intermediate 11

Kyselina 3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxyoctová3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxyacetic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 3,5-bis(trifluórmetyl)fenolu spôsobom opísaným pre medziprodukt 8.The title compound was prepared from 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol as described for Intermediate 8.

Medziprodukt 12Intermediate 12

Metyl-5-amino-3-(/V,/\/-dimetyl)karbamoylbenzoátMethyl 5-amino-3 - (/ V, / \ / - dimethyl) karbamoylbenzoát

Krok 1Step 1

Metyl-5-nitro-3-(/\/,A/-dimetyl)karbamoylbenzoátMethyl-5-nitro-3 - (/ \ /, A / -dimethyl) karbamoylbenzoát

100-mililitrová v peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila kyselinou 5-nitro-3-metoxykarbonylbenzoovou (3,15 g, 10 mmol), DMF (1 kvapka), bezvodý CH2CI2 (70 ml) a oxalylchlorid (3,7 ml, 42,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za poskytnutia chloridu kyseliny ako bielej tuhej látky. Produkt sa okamžite použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.A 100 mL oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with 5-nitro-3-methoxycarbonylbenzoic acid (3.15 g, 10 mmol), DMF (1 drop), anhydrous CH 2 Cl 2 (70 mL) and oxalyl chloride (3.7 mL, 42.3 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed in vacuo to give the acid chloride as a white solid. The product was used immediately in the next step without further purification.

V peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila vyššie pripraveným chloridom kyseliny (14 mmol), bezvodým CH2CI2 (50 ml) a hydrochloridom dimetylamínu (70 mmol). Potom sa po kvapkách pridal NEt3 (2 ml, 144 mmol). Za nepretržitého miešania pri teplote miestnosti počas 30 až 60 minút sa pridal prebytok NEt3 (1 ml, 72 mmol). Po 30 až 60 minútach sa roztok premyl nasýteným Na2CO3 roztokom (2 x 20 ml), sušil sa nad Na2SO4 a prefiltroval sa. Roztok sa odparil vo vákuu za vzniku 3,3 g produktu. Použil sa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.An oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the above acid chloride (14 mmol), anhydrous CH 2 Cl 2 (50 mL) and dimethylamine hydrochloride (70 mmol). NEt 3 (2 mL, 144 mmol) was then added dropwise. While stirring at room temperature for 30-60 minutes, excess NEt 3 (1 mL, 72 mmol) was added. After 30-60 minutes, the solution was washed with saturated Na 2 CO 3 solution (2 x 20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solution was evaporated in vacuo to give 3.3 g of product. It was used in the next step without further purification.

- 110 Krok 2- 110 Step 2

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny, pripravenej v kroku 1 spôsobom opísaným v kroku 4 pre medziprodukt 3.The title compound was prepared from the nitro compound prepared in step 1 as described in step 4 for intermediate 3.

Medziprodukt 13Intermediate 13

Metyl-5-amino-3-acetylbenzoátMethyl 5-amino-3-acetylbenzoate

Krok 1Step 1

Metyl-5-nitro-3-acetylbenzoátMethyl-5-nitro-3-acetylbenzoate

250-mililitrová banka s guľatým dnom vysušená v peci sa naplnila di-ŕercbutylmalonátom (2,16 g, 10 mmol), bezvodým toluénom (50 ml) a NaH (60% suspenzia v minerálnom oleji, 0,88 g, 22 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 80 °C počas 1 hodiny. Pridal sa roztok metyl-5-nitro-3-chlórformylbenzoátu (10 mmol), pripravený v kroku 1 pre medziprodukt 12, v bezvodom toluéne (20 ml) a zmes sa zahrievala počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa p-toluénsulfónová kyselina (0,21 g, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa prefiltrovala a olejový zvyšok sa premyl toluénom, až do získania bielej tuhej látky. Filtráty sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Výsledný olej sa rozpustil v bezvodom toluéne (50 ml) a pridala sa kyselina p-toluénsulfónová (0,3 g, 1,74 mmol). Po zahriatí do refluxu počas 18 hodín sa reakčná zmes nechala ochladiť na teplotu miestnosti, premyla sa nasýteným Na2CO3 roztokom (2 x 25 ml), sušila sa nad Na2SO4 a prefiltrovala sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2CI2) za vzniku produktu. Výťažok 1,06 g (50 %).An oven-dried 250 mL round bottom flask was charged with di-tert-butyl malonate (2.16 g, 10 mmol), anhydrous toluene (50 mL) and NaH (60% suspension in mineral oil, 0.88 g, 22 mmol). The reaction mixture was heated to 80 ° C for 1 hour. A solution of methyl 5-nitro-3-chloroformyl benzoate (10 mmol), prepared in Step 1 for intermediate 12, in anhydrous toluene (20 mL) was added and the mixture was heated for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and p-toluenesulfonic acid (0.21 g, 1.2 mmol) was added. The resulting mixture was filtered and the oily residue was washed with toluene until a white solid was obtained. The filtrates were combined and the solvent removed in vacuo. The resulting oil was dissolved in anhydrous toluene (50 mL) and p-toluenesulfonic acid (0.3 g, 1.74 mmol) was added. After heating to reflux for 18 hours, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature, washed with saturated Na 2 CO 3 solution (2 x 25 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (eluent: CH 2 Cl 2 ) to give the product. Yield 1.06 g (50%).

Krok 2Step 2

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej v kroku 1 spôsobom opísaným v kroku 4 pre medziprodukt 3.The title compound was prepared from the nitro compound prepared in step 1 as described in step 4 for intermediate 3.

Medziprodukt 14Intermediate 14

Metyl-5-amino-3-(1-ŕerc-butyldimetylsilyloxy)etylbenzoátMethyl 5-amino-3- (1-tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl benzoate

- 111 Krok 1- 111 Step 1

Metyl-5-nitro-3-(1-hydroxy)etylbenzoátMethyl-5-nitro-3- (1-hydroxy) ethyl benzoate

V peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila metyl-5-nitro-3-acetylbenzoátom (0,5 g), pripravenom v kroku 1 pre medziprodukt 13, BH3vTHF (1M roztok v THF, 5 molekv.) a bezvodým THF. Po miešaní pri teplote miestnosti 24 hodín sa pridala voda (20 ml) a roztok sa koncentroval vo vákuu. Zvyšok sa primiešal do vody (20 ml) a extrahoval sa CHCI3 (3 x 100 ml). Spojené CHCI3 extrakty sa premyli nasýteným Na2CO3 roztokom (20 ml), sušili sa nad Na2SO4 a prefiltrovali sa. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny. Tá sa použila v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.An oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with methyl 5-nitro-3-acetylbenzoate (0.5 g) prepared in Step 1 for intermediate 13, BH 3 in THF (1M solution in THF, 5 moles). and anhydrous THF. After stirring at room temperature for 24 hours, water (20 mL) was added and the solution was concentrated in vacuo. The residue was added to water (20 mL) and extracted with CHCl 3 (3 x 100 mL). The combined CHCl 3 extracts were washed with saturated Na 2 CO 3 solution (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo to give the title compound. This was used in the next step without further purification.

Krok 2Step 2

Metyl-5-nitro-3-(1-ŕerc-butyldimetylsilyloxy)etylbenzoátMethyl-5-nitro-3- (1-tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl benzoate

V peci vysušená banka s guľatým dnom, vybavená magnetickým miešadlom sa naplnila alkoholom (0,5 g, 5 mmol), pripravenom v kroku 1, ŕerc-BuMe2SiCI (1,3 molekv.), imidazolom (2,15 molekv.) a bezvodým THF. Po miešaní pri teplote miestnosti 28 hodín sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa primiešal do vody (50 ml) a extrahoval sa CHCI3 (2 x 100 ml). Spojené CHCI3 extrakty sa premyli H2O (50 ml), sušili sa nad Na2SO4 a filtrovali. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový materiál sa čistil na silikagéli za použitia 25 až 50% dichlórmetánu v hexáne za vzniku produktu (0,69 g, 91 %).An oven-dried round bottom flask equipped with a magnetic stirrer was charged with the alcohol (0.5 g, 5 mmol) prepared in Step 1, tert-BuMe 2 SiCl (1.3 moles), imidazole (2.15 moles). and anhydrous THF. After stirring at room temperature for 28 hours, the solvent was removed in vacuo. The residue was added to water (50 mL) and extracted with CHCl 3 (2 x 100 mL). The combined CHCl 3 extracts were washed with H 2 O (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent was removed in vacuo. The crude material was purified on silica gel using 25 to 50% dichloromethane in hexane to give the product (0.69 g, 91%).

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z nitrozlúčeniny pripravenej z kroku 2 spôsobom opísaným v kroku 4 pre medziprodukt 3.The title compound was prepared from the nitro compound prepared from step 2 as described in step 4 for intermediate 3.

Medziprodukt 15Intermediate 15

Metyl-4-metoxy-3-(2-tioetyl)aminobenzoátMethyl 4-methoxy-3- (2-thioethyl) aminobenzoate

-112Krok 1-112Step 1

Bis(2-brómetyl)disulfidBis (2-bromoethyl) disulfide

Ditioetanol (0,79 ml, 6,48 mmol), tetrabrómmetán (4,3 g, 13,0 mmol) a 1,3bis(difenylfosfino)propán (5,34 g, 13,0 mmol) sa navážili do banky, nechali sa prebublávať dusíkom, primiešali sa k CH2CI2 (15 ml) a miešali sa 16 hodín. Ďalšie spracovanie pozostávalo z vliatia do polonasýteného (1/2) chloridu amónneho a extrahovania CH2CI2 (3x), sušenia síranom horečnatým a koncentrovania za vzniku (9,0 g) surového produktu, ktorý sa chromatografoval (hexán/etylacetát, 9:1) za vzniku 1,49 g produktu.Dithioethanol (0.79 mL, 6.48 mmol), tetrabromomethane (4.3 g, 13.0 mmol) and 1,3bis (diphenylphosphino) propane (5.34 g, 13.0 mmol) were weighed into a flask, allowed to stand. was bubbled with nitrogen, mixed with CH 2 Cl 2 (15 mL) and stirred for 16 hours. Further work-up consisted of pouring into semi-saturated (1/2) ammonium chloride and extracting CH 2 Cl 2 (3x), drying with magnesium sulfate and concentrating to give (9.0 g) of the crude product which was chromatographed (hexane / ethyl acetate, 9: 1) to give 1.49 g of product.

Krok 2Step 2

Bis(metyl-4-metoxy-3-(2-ditioetyl)aminobenzoátBis (methyl-4-methoxy-3- (2-ditioetyl) aminobenzoate

Bromid (0,39 mg, 1,387 mmol), pripravený v kroku 1 a metyl-3-amino-4metoxybenzoát (1,00 g, 5,51 mmol) sa pridal do banky, nechali sa prebublávať dusíkom zmiešali sa s DMF (5 ml) a potom sa zahrievali na 60 °C počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a reakcia sa ukončila pridaním vody. Zmes sa extrahovala s etylacetátom (3x), spojené organické vrstvy sa premyli vodou (3x), sušili a koncentrovali za vzniku 1,27 g produktu, ktorý sa čistil chromatografiou (hexán/etylacetát, 5:1 až 3:1) za vzniku 0,15 g požadovaného produktu.The bromide (0.39 mg, 1.387 mmol), prepared in step 1, and methyl 3-amino-4-methoxybenzoate (1.00 g, 5.51 mmol) were added to the flask, bubbled with nitrogen and treated with DMF (5 mL). ) and then heated at 60 ° C for 24 hours, then the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and quenched with water. The mixture was extracted with ethyl acetate (3x), the combined organic layers were washed with water (3x), dried and concentrated to give 1.27 g of product which was purified by chromatography (hexane / ethyl acetate, 5: 1 to 3: 1) to give 0 15 g of the desired product.

Krok 3Step 3

Disulfid (0,15 g, 0,24 mmol) pripravený v kroku 2 a trifenylfosfín (0,14 g, 0,53 mmol) sa zmiešali s THF (3 ml). Pridala sa H2O (0,3 ml) a dve kvapky koncentrovanej HCI a výsledná zmes sa miešala pri teplote 40 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila vodou a etylacetátom, extrahovala sa etylacetátom (3x) a sušila nad síranom horečnatým za vzniku 0,27 g surového produktu, ktorý sa čistil chromatografiou (hexán/etylacetát, 9:1 až 6:1) za vzniku 0,11 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.The disulfide (0.15 g, 0.24 mmol) prepared in step 2 and triphenylphosphine (0.14 g, 0.53 mmol) were mixed with THF (3 mL). H 2 O (0.3 mL) and two drops of concentrated HCl were added and the resulting mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water and ethyl acetate, extracted with ethyl acetate (3x) and dried over magnesium sulfate to give 0.27 g of crude product, which was purified by chromatography (hexane / ethyl acetate, 9: 1 to 6: 1) to give 0.11 g in the title compound.

-113Spôsoby prípravy pre príklady 88 až 135Methods of Preparation for Examples 88-135

Ďalšie zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené nasledujúcimi spôsobmi. Špecifické príklady syntézy zlúčenín podľa týchto spôsobov sú tiež opísané nižšie.Other compounds of the invention can be prepared by the following methods. Specific examples of the synthesis of compounds of these methods are also described below.

Spôsob AMethod A

Aldehyd reaguje s α-uhlíkom heterocyklu ako je napríklad 2,4-tiazolidíndión, rodanín alebo 2-tiohydantoín v prítomnosti bázy ako je napríklad uhličitan draselný alebo hydroxid draselný v rozpúšťadlovom systéme ako je napríklad zmes voda/etanol alebo etanol. Výsledný produkt sa môže potom /V-alkylovať s bázou ako je napríklad hydrid sodný v rozpúšťadle ako je DMF alebo DMSO. Výsledná kyselina sa môže získať štiepením esteru fluorovodíkom v rozpúšťadle ako je acetonitril.The aldehyde is reacted with an α-carbon heterocycle such as 2,4-thiazolidinedione, rhodanine or 2-thiohydantoin in the presence of a base such as potassium carbonate or potassium hydroxide in a solvent system such as a water / ethanol or ethanol mixture. The resulting product can then be N-alkylated with a base such as sodium hydride in a solvent such as DMF or DMSO. The resulting acid can be obtained by cleaving the ester with hydrogen fluoride in a solvent such as acetonitrile.

Schéma AScheme A

-114Spôsob B lndol-2-karboxylová kyselina sa alkylovala vhodným alkylbromidoma a výsledný produkt sa podrobil Suzuki kopulačným podmienkam za použitia Pd(PPh3)4 ako katalyzátora v rozpúšťadlovej zmesi (etanol/benzén/voda) pri zvýšenej teplote za vzniku 1-alkyl-5-substituovaného indolu.Method B Indole-2-carboxylic acid was alkylated with an appropriate alkyl bromide and the resulting product was subjected to Suzuki coupling conditions using Pd (PPh 3 ) 4 as a catalyst in a solvent mixture (ethanol / benzene / water) at elevated temperature to give 1-alkyl- 5-substituted indole.

COOH fm)H5 COOH (m) H 5

CA CA o- about- ca ca qc nrui qc NruI CA CA ô— about- CA CA (T (T 0¾ 0¾ Br-*·Br - * · ďc d 'C Q CH„COHN Q CH "COHN 0¾ 0¾

Spôsob CMethod C

Východiskový materiál pre inhibítory v tejto skupine, 2-etoxykarbonyl-5benzyloxyindol vzorca I, sa deprotonoval vhodnou bázou ako je hydrid sodný a alkyloval na atóme dusíka s vybraným elektrofilom ako je alkyl alebo benzylhalogenid za vzniku zlúčeniny vzorca II. Saponifikácia esterovej skupiny s bázou ako je vodný hydroxid sodný v miešateľných rozpúšťadlách ako je tetrahydrofurán a metanol poskytuje inhibítory vzorca III. Ďalšie predĺženie v poloheThe starting material for the inhibitors in this group, 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole of formula I, was deprotonated with a suitable base such as sodium hydride and alkylated on a nitrogen atom with a selected electrophile such as alkyl or benzyl halide to give a compound of formula II. Saponification of an ester group with a base such as aqueous sodium hydroxide in miscible solvents such as tetrahydrofuran and methanol affords inhibitors of formula III. Further extension in position

- 1152 sa uskutočnilo vytvorením amidu na kyselinovej skupine cez tvorbu chloridu kyseliny s vhodným činidlom ako je oxalylchlorid a reakciou s amino-esterom v prítomnosti bázy ako je pyridín vo vhodnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid. Saponifikácia poskytla zreťazenú dlhú kyselinovú skupinu vzorca V.1152 was accomplished by forming an amide on the acid group through formation of the acid chloride with a suitable reagent such as oxalyl chloride and reaction with an amino ester in the presence of a base such as pyridine in a suitable solvent such as methylene chloride. Saponification yielded a chained long acid group of formula V.

Schéma CScheme C

CLCL

TaYTay

CO5E1 <0CO5E1 <0

COjEicoje

NaHNaH

DMFDMF

RX RX

<iv)<Iv)

LjOH.LjOH.

thf-ηλTHF ηλ

CLCL

CO-H CO-H

CL iXCOCl), :i pyridínCL (XCOCl): pyridine

C«)C ")

CLCL

NaOH.NaOH.

THF-MeOH gÚQ“cojh THF-MeOH g coc

Cm)cm)

CnCn

V”IN"

CFjCFj

Spôsob DMethod D

Izoestery kyseliny ako je napríklad tetrazol sa pripravili z karboxylovej kyseliny vzorca I cez nitrily vzorca III. Konverzia na nitrily bola uskutočnená cez vytvorenie primárneho amidu kyseliny cez chlorid kyseliny s vhodným činidlom ako je oxalylchlorid a reakciou s amoniakom, po čom nasledovala dehydratácia za použitia vhodného činidla ako je oxalylchlorid a bázy ako je pyridín. Nitrily ako je nitril vzorca III sa môže konvertovať na tetrazoly reakciou so zdrojom azidu ako je azid sodný v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu ako je A/-metylpyrolidinón za vzniku zlúčeniny vzorca IV.Acid esters such as tetrazole are prepared from the carboxylic acid of formula I via nitriles of formula III. Conversion to nitriles was accomplished through the formation of the primary acid amide through the acid chloride with a suitable reagent such as oxalyl chloride and reaction with ammonia, followed by dehydration using a suitable reagent such as oxalyl chloride and a base such as pyridine. Nitriles such as nitrile of formula III can be converted to tetrazoles by reaction with an azide source such as sodium azide in a high boiling solvent such as N-methylpyrrolidinone to give a compound of formula IV.

- 116 Schéma D- 116 Figure D

IXCOClk DMF. CHjCN 2) pyridínIXCOClk DMF. CH 2 CN 2) pyridine

CFjCFj

Spôsob EMethod E

Ďalšie izoestery kyseliny ako sú tiazolidíndióny s dlhším uhlíkovým mostíkom sa pripravili cez sekvenciu vyžadujúcu nenasýtenú aldehydovú skupinu v polohe 2 ako je zlúčenina vzorca IV. Čiastočná redukcia esterovej skupiny v zlúčenine vzorca I s vhodným činidlom ako je diizobutyl-alumíniumhydrid alebo redukcia na hydroxyskupinu s vhodným činidlom ako je lítiumalumíniumhydrid nasledované oxidáciou na aldehyd s vhodným oxidačným činidlom poskytlo aldehyd vzorca II. Horner-Wittigova reakcia s trimetoxyfosfonoacetátom vo vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán poskytla nenasýtený ester vzorca III, ktorý sa konvertoval na aldehyd vzorca IV za podmienok opísaných pre zlúčeninu vzorca II. Aldehyd sa môže potom transformovať na tiazolidíndión vzorca V za použitia bázy ako je piridín a izolovať s kyselinou ako je kyselina octová.Other acid esters such as thiazolidinediones with a longer carbon bridge were prepared via a sequence requiring an unsaturated aldehyde group at the 2-position such as the compound of formula IV. Partial reduction of the ester group in a compound of Formula I with a suitable reagent such as diisobutyl aluminum hydride or reduction to a hydroxy group with a suitable reagent such as lithium aluminum hydride followed by oxidation to an aldehyde with a suitable oxidizing agent gave the aldehyde of Formula II. Horner-Wittig reaction with trimethoxyphosphonoacetate in a suitable solvent such as tetrahydrofuran gave an unsaturated ester of formula III which was converted to an aldehyde of formula IV under the conditions described for the compound of formula II. The aldehyde can then be transformed to a thiazolidinedione of formula V using a base such as piridine and isolated with an acid such as acetic acid.

- 117 Schéma E- 117 Scheme E

dlíaihí 2) MnO2 2) MnO 2

DDIBAL-HDDIBAL-H

2) MnO;2) MnO;

nn

(IV) CFj(IV) CFj

Spôsob FMethod F

Etylester kyseliny 2-indolylkarboxylovej vzorca I sa deprotonoval silnou bázou ako je hydrid sodný (NaH) v THF a potom reagoval s vhodným alkylbromidom za vzniku zlúčeniny vzorca VI. Hydrolýza zlúčeniny vzorca VI s vodnou bázou ako je hydroxid sodný a reakcia s anilínom alebo substituovaným anilínom v prítomnosti karbodiimidu ako je hydrochlorid dimetylaminopropyletylkarbodiimidu (EDCI) vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán poskytli amid vzorca VII. Amid vzorca VII sa hydrolyzoval na zodpovedajúcu kyselinu vzorca VIII vo vodnej báze ako je hydroxid sodný.The 2-indolylcarboxylic acid ethyl ester of formula I was deprotonated with a strong base such as sodium hydride (NaH) in THF and then reacted with a suitable alkyl bromide to give the compound of formula VI. Hydrolysis of the compound of formula VI with an aqueous base such as sodium hydroxide and treatment with aniline or substituted aniline in the presence of a carbodiimide such as dimethylaminopropylethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in a suitable solvent such as dichloromethane afforded the amide of formula VII. The amide of formula VII was hydrolyzed to the corresponding acid of formula VIII in an aqueous base such as sodium hydroxide.

-118Schéma F 'OScheme F 'O

HH

COOEl <l>COOEl <l>

R'X (Br. I). NaHRx (Br. I). NaH

-►-►

R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl R' = alkyl, benzyl, alkenyl, alkinyl,R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO 2 , alkyl or aryl R '= alkyl, benzyl, alkenyl, alkynyl,

R = halogén, CN, alkyl, aloxy, alkoxykarbonyl, amido, acyl, H, OHR = halogen, CN, alkyl, aloxy, alkoxycarbonyl, amido, acyl, H, OH

Spôsob GMethod G

Aldehyd vzorca IX sa pripravil z etylesteru kyseliny indol-2-karboxylovej vzorca I v dvoch krokoch: (1) redukciou s lítiumalumíniumhydridom alebo iným hydridom vo vhodnom rozpúšťadle ako je THF pri teplote 0 °C a (2) oxidáciou s oxidačným činidlom ako je oxid manganičitý v rozpúšťadle ako je THF. Aldehyd vzorca IX sa môže alkylovať vhodným alkylbromidom (alebo jodidom) ako je benzylbromid alebo etyljodid v prítomnosti silnej bázy ako je hydrid sodný alebo KHMDS v rozpúšťadle ako je DMF za vzniku indolu vzorca X. Indol X sa môže konvertovať sa nenasýtenú kyselinu vzorca XI v dvoch krokoch: (1) Wittigovou reakciou s vhodným činidlom ako je trimetylfosfonoacetát v prítomnosti bázy ako jeThe aldehyde of formula IX was prepared from indole-2-carboxylic acid ethyl ester of formula I in two steps: (1) reduction with lithium aluminum hydride or another hydride in a suitable solvent such as THF at 0 ° C; and (2) oxidation with an oxidizing agent such as oxide manganese dioxide in a solvent such as THF. The aldehyde of formula IX can be alkylated with a suitable alkyl bromide (or iodide) such as benzyl bromide or ethyl iodide in the presence of a strong base such as sodium hydride or KHMDS in a solvent such as DMF to give the indole of formula X. (1) by Wittig reaction with a suitable reagent such as trimethylphosphonoacetate in the presence of a base such as

- 119hydrid sodný v rozpúšťadle ako je THF, a (2) hydrolýzou pomocou vodného hydroxidu sodného.Sodium 119 hydride in a solvent such as THF, and (2) hydrolysis with aqueous sodium hydroxide.

Schéma GScheme G

R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl,R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO 2 , alkyl or aryl,

R' = alkyl, arylR '= alkyl, aryl

Spôsob HMethod H

Indol vzorca I sa môže konvertovať na zlúčeninu vzorca II v dvoch krokoch: (1) redukciou s LAH v rozpúšťadle ako je THF a (2) silyláciou v ŕerc-butyldimetylsilylchloridom (TBDMSCI) v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo DMF v prítomnosti bázy ako je imidazol. Pôsobením Grignardovým činidlom ako je etylmagnéziumbromid na zlúčeninu vzorca II v rozpúšťadle ako je THF pri teplote -60 °C, acyláciou výslednej horečnatej soli s vhodným chloridom kyseliny ako je acetylchlorid v éteri a nakoniec alkyláciou na dusíku s alkylhalogenidom ako je etylbromid v prítomnosti silnej bázy ako je NaH v DMF vznikol ketón vzorca III. Silylová skupina na zlúčenine vzorca III sa odstráni použitím tetrabutylamóniumfluoridu v rozpúšťadle ako je THF, výsledný alkohol sa potom konvertuje na bromid použitím tetrabrómmetánu a bis(difenylfosfino)etánu v rozpúšťadle ako jeThe indole of formula I can be converted to the compound of formula II in two steps: (1) reduction with LAH in a solvent such as THF and (2) silylation in tert-butyldimethylsilyl chloride (TBDMSCI) in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as imidazole . Treatment of a compound of formula II with a Grignard reagent such as ethylmagnesium bromide in a solvent such as THF at -60 ° C, acylation of the resulting magnesium salt with a suitable acid chloride such as acetyl chloride in ether and finally alkylation on nitrogen with an alkyl halide such as ethyl bromide is NaH in DMF the ketone of formula III is formed. The silyl group on the compound of formula III is removed using tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF, and the resulting alcohol is then converted to the bromide using tetrahydrofuran and bis (diphenylphosphino) ethane in a solvent such as THF.

-120dichlórmetán za vzniku bromidu vzorca IV. Nahradením brómu v zlúčenine vzorca IV s tiolovou zlúčeninou v prítomnosti bázy ako je uhličitan cézny alebo s alkoholom v prítomnosti silnej bázy ako je NaH v DMF vznikne zlúčenina vzorca V (sulfid, prípadne éter).-120 dichloromethane to form the bromide of formula IV. Substitution of bromine in the compound of formula IV with a thiol compound in the presence of a base such as cesium carbonate or with an alcohol in the presence of a strong base such as NaH in DMF affords the compound of formula V (sulfide or ether).

Schéma HScheme H

R = alkoxy, benzyloxy, fenoxy, halogén, CN, NO2, alkyl alebo aryl, R' = alkyl, aryl,R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO 2 , alkyl or aryl, R '= alkyl, aryl,

R = alkyl, benzyl, alkenyl, alkinyl,R = alkyl, benzyl, alkenyl, alkynyl,

R' = alkyl, aryl,R '= alkyl, aryl,

X = o,s,X = o, s,

Y = halogén, mesilátY = halogen, mesylate

-121 Príklad 88Example 88

Kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová4 - [(5 - {(E) - [5- (Benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) 1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid

Krok 1Step 1

Aldehyd z príkladu 124 (5,2 g) sa rozptýlil v etanole (150 ml). K hustej suspenzii sa pridal 2,4-tiazolidíndión (1,28 g) a uhličitan draselný (6,1 g). Zmes sa zahrievala v kúpeli pri teplote 60 °C (neskôr za znížila teplota na 45 °C). Po 1 hodine TLC neukázala žiadnu reakciu. Pridal sa hydroxid sodný (2,1 g) a zmes sa zahrievala na 58 °C. Po 45 minútach TLC ukázala vývoj reakcie. Pridal sa ďalší 2,4-tiazolidíndión (0,1 g). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa čistila vo vode (500 ml) a okyslila sa na pH 2 6N HCI, extrahovala sa etylacetátom, sušila (MgSO4) a filtrovala. Triturácia z etanolu poskytla oranžovú tuhú látku, ktorá sa odfiltrovala a premyla etanolom za vzniku požadovaného produktu (5,74 g, 94 %) ako oranžovej tuhej látky.The aldehyde of Example 124 (5.2 g) was suspended in ethanol (150 mL). 2,4-Thiazolidinedione (1.28 g) and potassium carbonate (6.1 g) were added to the thick suspension. The mixture was heated in a bath at 60 ° C (later reduced to 45 ° C). After 1 hour TLC showed no reaction. Sodium hydroxide (2.1 g) was added and the mixture was heated to 58 ° C. After 45 minutes, TLC showed progress of the reaction. Additional 2,4-thiazolidinedione (0.1 g) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was purified in water (500 mL) and acidified to pH 2 with 6N HCl, extracted with ethyl acetate, dried (MgSO 4 ) and filtered. Trituration from ethanol gave an orange solid, which was filtered off and washed with ethanol to give the desired product (5.74 g, 94%) as an orange solid.

Krok 2Step 2

K materiálu pripravenému v kroku 1 (1,1 g) v DMF (15 ml) pri teplote 0 °C sa pridal hydrid sodný (0,08 g, 60% disperzia v minerálnom oleji). Suspenzia sa miešala 30 minút. K reakčnej zmesi sa pridal benzylbromid (0,54 g) a reakcia sa miešala cez noc. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa koncentrovali. Stĺpcová chromatografia (1:6, etylacetát/hexán až 1:4, etylacetát/hexán) poskytla požadovaný produkt (1,18 g, 75 %) ako žltý olej.To the material prepared in Step 1 (1.1 g) in DMF (15 mL) at 0 ° C was added sodium hydride (0.08 g, 60% dispersion in mineral oil). The suspension was stirred for 30 minutes. Benzyl bromide (0.54 g) was added to the reaction mixture and the reaction was stirred overnight. Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were concentrated. Column chromatography (1: 6, ethyl acetate / hexane to 1: 4, ethyl acetate / hexane) gave the desired product (1.18 g, 75%) as a yellow oil.

Krok 3Step 3

K materiálu pripravenému v kroku 2 (0,34 g) v acetonitrile (15 ml) sa pridal HF (48% vodný, 3,7 ml) injekčnou striekačkou. Reakčná zmes sa miešala cez noc. TLC ukázala, že reakcia nie je úplná a preto sa pridal THF na rozpustenie východiskového materiálu a ďalší HF (0,6 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny, a TLC ukázala, že reakcia je úplná. Pridala sa voda za vytvorenia výslednej žltejTo the material prepared in Step 2 (0.34 g) in acetonitrile (15 mL) was added HF (48% aqueous, 3.7 mL) via syringe. The reaction mixture was stirred overnight. TLC showed that the reaction was incomplete and therefore THF was added to dissolve the starting material and additional HF (0.6 mL). The reaction mixture was stirred for 2 hours, and TLC showed the reaction to be complete. Water was added to give the resulting yellow

- 122 tuhej látky. Žltá tuhá látka sa rozpustila v etylaeetáte, premyla sa soľankou, sušila sa nad MgSO4 a koncentrovala sa. Výsledná surová tuhá látka sa suspendovala v etanole a suspenzia sa miešala 30 minút, prefiltrovala sa a sušila za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (140 mg, 48 %) ako žltej tuhej látky.- 122 solids. The yellow solid was dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The resulting crude solid was suspended in ethanol and stirred for 30 minutes, filtered and dried to give the title compound (140 mg, 48%) as a yellow solid.

Príklad 89Example 89

5-[(E)-[5-(Benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1H-indol-2-yl]metylidén]-1,3-tiazolán-2,4-dión5 - [(E) - [5- (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1 H -indol-2-yl] methylidene] -1,3-tiazolán- 2,4-dione

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 88, step 1, starting from a suitable indole.

Príklad 90Example 90

5-[(E)-[5-(Benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 /7-indol-2-yl]metylidén]-1,3tiazolán-2,4-dión5 - [(E) - [5- (Benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indol-2-yl] methylidene] -1,3-thiazolane-2,4-dione

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 88, step 1, starting from a suitable indole.

Príklad 91Example 91

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolane-2,4-dione

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 88, step 1, starting from a suitable indole.

Príklad 92Example 92

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolane-2,4-dione

-123V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared by the method of Example 88, step 1, starting from the appropriate indole.

Príklad 93Example 93

5-{(E)-[1-(4-Benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión5 - {(E) - [1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1 / - / - indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolane-2,4-dione

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 88, step 1, starting from a suitable indole.

Príklad 94Example 94

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4dión5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolane-2,4-dione

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 88, step 1, starting from a suitable indole.

Príklad 95Example 95

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1W-indol-2-yl]metylidén}-1,3tiazolán-2,4-dión5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-indol-2-yl] methylidene} -1,3tiazolán-2,4-dione

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The title compound was prepared according to the procedure for EXAMPLE 88, step 1, starting from a suitable indole.

Príklad 96Example 96

Kyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)1 H-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová2- (5 - {(E) - [5- (Benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) 1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid

- 124Krok 1- 124Step 1

Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The desired intermediate was prepared by the method of Example 88, step 1, starting from the appropriate indole.

Krok 2Step 2

Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.The desired intermediate was prepared from the intermediate above as described in Example 88, step 2 using a suitable alkylating agent.

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.The title compound was prepared from the intermediate prepared above as described in Example 88, step 3.

Príklad 97Example 97

Kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová4 - [(5 - {(E) - [5- (Benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolane-3- acid yl) methyl] benzoic acid

Krok 1Step 1

Požadovaný medziprodukt sa pripravil ako je opísané v príklade 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The desired intermediate was prepared as described in Example 88, step 1, starting from the appropriate indole.

Krok 2Step 2

Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyrobeného vyššie spôsobom podľa príkladu 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.The desired intermediate was prepared from the intermediate prepared above by the method of Example 88, step 2 using a suitable alkylating agent.

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu vyrobeného vyššie spôsobom ako je opísaný v príklade 88, krok 3.The title compound was prepared from the intermediate prepared above as described in Example 88, step 3.

- 125 Príklad 98- 125 Example 98

Kyselina 2-(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová2- (5 - {(E) - [5- (Benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolaan-3-yl acid ) -acetic acid

Krok 1Step 1

Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The desired intermediate was prepared by the method of Example 88, step 1, starting from the appropriate indole.

Krok 2Step 2

Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.The desired intermediate was prepared from the intermediate above as described in Example 88, step 2 using a suitable alkylating agent.

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.The title compound was prepared from the intermediate prepared above as described in Example 88, step 3.

Príklad 99Example 99

Kyselina 4-[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová4 - [(5 - {(E) - [5- (Benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolane-3- acid yl) methyl] benzoic acid

Krok 1Step 1

Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The desired intermediate was prepared by the method of Example 88, step 1, starting from the appropriate indole.

Krok 2Step 2

Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.The desired intermediate was prepared from the intermediate above as described in Example 88, step 2 using a suitable alkylating agent.

-126Krok 3-126Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.The title compound was prepared from the intermediate prepared above as described in Example 88, step 3.

Príklad 100Example 100

Kyselina 2-(5-{(£)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2,4dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová2- (5 - {(E) - [5- (Benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolane- 3-yl) acetic acid

Krok 1Step 1

Požadovaný medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, vychádzajúc z vhodného indolu.The desired intermediate was prepared by the method of Example 88, step 1, starting from the appropriate indole.

Krok 2Step 2

Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.The desired intermediate was prepared from the intermediate above as described in Example 88, step 2 using a suitable alkylating agent.

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom opísaným v príklade 88, krok 3.The title compound was prepared from the intermediate prepared above as described in Example 88, step 3.

Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov 101 až 106 sú pripravené spôsobom podľa príkladu 88, krok 1, za použitia vhodného indolu a rodanínu ako východiskových zlúčenín.The compounds of the following Examples 101 to 106 are prepared according to the method of Example 88, step 1, using the appropriate indole and rhodinine as starting compounds.

Príklad 101Example 101

5-((E)-{5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}metylidén}-2tioxo-1,3-tiazolán-4-ón5 - ((E) - {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 / - / - indol-2-yl} methylidene} -1,3--2tioxo tiazolán- 4-one

- 127 Príklad 102127 Example 102

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán4-ón5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1 / - / - indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3-tiazolán4-one

Príklad 103Example 103

5-[(£)-(5-(Benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1H-indol-2-yl)mety lidén]-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón5 - [(E) - (5- (Benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1H-indol-2-yl) methylene] -2-thioxo-1 , 3-thiazolan-4-one

Príklad 104Example 104

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3tiazolán-4-ón5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 / - / - indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3tiazolán-4-one

Príklad 105Example 105

5-{(E)-[1-(4-Benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3tiazolán-4-ón5 - {(E) - [1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1 / - / - indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3tiazolán-4-one

Príklad 106Example 106

5-{(E)-[5-(Benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 / - / - indol-2-yl] methylidene} - 2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one

Príklad 107Example 107

Kyselina 4-{[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}metylidén)-4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolán-3-y IJmety I} benzoová4 - {[5 - ((E) - {5- (Benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -4-oxo-2 acid -thioxo-1,3-thiazolaan-3-ylmethyl} benzoic acid

Krok 1Step 1

Požadovaný medziprodukt sa pripravil podľa príkladu 88, krok 1, za použitia vhodného indolu a rodanínu ako východiskových materiálov.The desired intermediate was prepared according to Example 88, step 1, using the appropriate indole and rhodinine as starting materials.

-128 Krok 2-128 Step 2

Požadovaný medziprodukt sa pripravil z medziproduktu pripraveného vyššie spôsobom podľa príkladu 88, krok 2 za použitia vhodného alkylačného činidla.The desired intermediate was prepared from the intermediate prepared above by the method of Example 88, step 2 using a suitable alkylating agent.

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z medziproduktu vyrobeného vyššie spôsobom podľa príkladu 88, krok 3.The title compound was prepared from the intermediate prepared above by the method of Example 88, step 3.

Príklad 108Example 108

5-((E)-{5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén}-2tioxotetrahydro-4/-/-imidazol-4-ón5 - ((E) - {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-indol-2-yl} methylidene} -2tioxotetrahydro-4 / - / - imidazole-4 one

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 88, krokl za použitia vhodného indolu a 2-tiohydantoínu ako východiskových materiálov.The title compound was prepared according to the method for EXAMPLE 88, step 1l using the appropriate indole and 2-thiohydantoin as starting materials.

Príklad 109Example 109

Kyselina 1 -benzyl-5-(2-tienyl)-1 /-/-indol-2-karboxylová1-Benzyl-5- (2-thienyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

Dobre zatvorená banka obsahujúca kyselinu 2-[5-bróm-1-benzyl]-1/-/-indol-2karboxylovú (100 mg, 0,303 mmol) a kyselinu 2-tiofénboritú (116 mg, 0,909 mmol), (C6H5)4Pd (42 mg, 0,036 mmol), Na2CO3 (2,42 mmol) v zmesi benzén-etanol-H2O (5/1/2 objemový, 4,5 ml) za zahrievala na teplotu 100 °C 23 hodín. Zmes sa potom čistila v dietyléteri a pH sa upravilo na 3 pre extrakciou s dietyléterom. Organická vrstva sa premyla NaH2PO4, sušila sa nad MgSO4 a odparovala sa za vzniku surového produktu, ktorý sa čistil na stĺpci silikagélu (15% EtOAc v hexáne s 1% HCOOH) za vzniku 65 mg produktu.Well closed flask containing 2- [5-bromo-1-benzyl] -1 H -indole-2-carboxylic acid (100 mg, 0.303 mmol) and 2-thiopheneboronic acid (116 mg, 0.909 mmol), (C 6 H 5) 14 Pd (42 mg, 0.036 mmol), Na 2 CO 3 (2.42 mmol) in benzene-ethanol-H 2 O (5/1/2 v / v, 4.5 mL) was heated to 100 ° C 23 hours. The mixture was then purified in diethyl ether and the pH adjusted to 3 for extraction with diethyl ether. The organic layer was washed with NaH 2 PO 4 , dried over MgSO 4 and evaporated to give the crude product which was purified on a silica gel column (15% EtOAc in hexane with 1% HCOOH) to give 65 mg of product.

Príklad 110Example 110

Kyselina 5-( 1 -benzofurán-2-yl)-1 -benzyl-1 /-/-indol-2-karboxylová5- (1-Benzofuran-2-yl) -1-benzyl-1H-indole-2-carboxylic acid

-129 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 109, ale použila sa kyselina benzo[b]furán-2-boritá.The title compound was prepared as described in Example 109, but using benzo [b] furan-2-boronic acid.

Príklad 111Example 111

Kyselina 1 -benzyl-5-(4-fluórfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová1-Benzyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 109, ale použila sa kyselina 4-fluórfenylboritá.The title compound was prepared by the method of Example 109 but using 4-fluorophenylboronic acid.

Príklad 112Example 112

Kyselina 1 -benzy l-5-(3-metoxyfenyl)-1 H-indol-2-karboxylová1-Benzyl-5- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 109, ale použila sa kyselina 3-metoxyfenylboritá.The title compound was prepared according to the procedure for Example 109 but using 3-methoxyphenylboronic acid.

Príklad 113Example 113

Kyselina 1 -benzyl-5-fenyl-1 H-indol-2-karboxylová1-Benzyl-5-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podľa príkladu 109, ale použila sa kyselina fenylboritá.The title compound was prepared by the method of Example 109 but using phenylboronic acid.

Príklad 114Example 114

Kyselina 1 -benzhydryl-5-bróm-1 /-/-indol-2-karboxylová1-Benzhydryl-5-bromo-1 H -indole-2-carboxylic acid

Ku kyseline 5-brómindol-2-karboxylovej (1,024 g, 4,26 mmol) v 1-metyl-2pyrolidinóne (13 ml) pri teplote 0 °C sa pridal i-Pr2NEt (25,6 mmol), tetrabutylamóniumjodid (157 mg, 0,426 mmol) a brómdifenylmetán (1,20 g, 4,86 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C 21 hodín pred rozdelením medzi dietyléter a ľadovú vodu. Potom sa upravilo pH na hodnotu 3 a vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom. Organické vrstvy sa spojili, premyli NaH2PO4, sušili nad MgSO4 aTo 5-bromoindole-2-carboxylic acid (1.024 g, 4.26 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (13 mL) at 0 ° C was added i-Pr 2 NEt (25.6 mmol), tetrabutylammonium iodide (157 mL). mg, 0.426 mmol) and bromodiphenylmethane (1.20 g, 4.86 mmol). The reaction mixture was heated at 50 ° C for 21 hours before partitioning between diethyl ether and ice water. The pH was then adjusted to 3 and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The organic layers were combined, washed with NaH 2 PO 4 , dried over MgSO 4 and

-130 odparili do sucha. Čistenie na stĺpci silikagélu (15% EtOAc v hexáne) poskytlo 1,51 g (87% výťažok) produktu.-130 evaporated to dryness. Purification on a silica gel column (15% EtOAc in hexanes) afforded 1.51 g (87% yield) of the product.

Príklad 115Example 115

Kyselina 5-[3-(acetylamino)fenyl]-1 -benzhydryl-1 H-indol-2-karboxylová5- [3- (Acetylamino) phenyl] -1-benzhydryl-1H-indole-2-carboxylic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 109, ale použila sa kyselina 3-acetamidobenzénboritá a kyselina 1-benzhydryl-5bróm-1 H-indol-2-karboxylová.The title compound was prepared as described in Example 109, but using 3-acetamidobenzeneboronic acid and 1-benzhydryl-5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid.

Príklad 116Example 116

Kyselina 1 -benzhydryl-5-(2-tienyl)-1 H-indol-2-karboxylová1-Benzhydryl-5- (2-thienyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom opísaným v príklade 109, ale použila sa kyselina 1-benzyhdryl-5-bróm-1H-indol-2-karboxylová a kyselina 2-tiofénboritá.The title compound was prepared as described in Example 109, but using 1-benzydryl-5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid and 2-thiopheneboronic acid.

Príklad 117AExample 117A

Kyselina 5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-2-karboxylová5- (Benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indole-2-carboxylic acid

Krok 1Step 1

K ľadovo studenému (0 °C) roztoku 2-etoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (5,0 g, 16,9 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridal hydrid sodný (0,62 g, 18,6 mmol). Po 10 minútach sa ľadový kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalších 30 minút, a potom sa po kvapkách pridal bis(trifluórmetyl)benzyl-bromid (3,8 ml, 20,3 mmol). Zelená zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa pridala voda a zmes sa extrahovala s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO4 a koncentrovali. Produkt sa rekryštalizoval z EtOAc/hexán za vzniku 6,87 g (81 %) požadovaného medziproduktu ako šedobieleho prášku.To an ice cold (0 ° C) solution of 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole (5.0 g, 16.9 mmol) in dimethylformamide (50 mL) was added sodium hydride (0.62 g, 18.6 mmol). After 10 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for an additional 30 minutes, and then bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (3.8 mL, 20.3 mmol) was added dropwise. The green mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The product was recrystallized from EtOAc / hexane to give 6.87 g (81%) of the desired intermediate as an off-white powder.

-131 Krok 2-131 Step 2

K roztoku medziproduktu pripraveného vyššie (1,3 g, 2,5 mmol) v THF (50 ml) sa pridal 1N NaOH (5 ml) a MeOH (6 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa koncentrovala. Zvyšok sa suspendoval vo vode a okyslil s HOAc. Produkt sa extrahoval s EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO4 a koncentrovali za vzniku kvantitatívneho výťažku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako šedobielej tuhej látky.To a solution of the intermediate prepared above (1.3 g, 2.5 mmol) in THF (50 mL) was added 1N NaOH (5 mL) and MeOH (6 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature and then concentrated. The residue was suspended in water and acidified with HOAc. The product was extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give a quantitative yield of the title compound as an off-white solid.

Príklad 117BExample 117B

Kyselina 5-[({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}karbonyl)amino]-2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová5 - [({5- (Benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indol-2-yl} carbonyl) amino] -2 - [(5-chloro- 3-pyridinyl) oxy] benzoic acid

Krok 1Step 1

K roztoku v nadpise uvedenej zlúčeniny z predchádzajúceho príkladu (0,4 g, 0,8 mmol) v CH2CI2 (5 ml) a niekoľkých kvapiek DMF sa pridal oxalylchlorid (0,2 ml, 2,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 1,5 hodiny a potom sa koncentrovala. Výsledný žltý zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 (2 ml) a pridal k roztoku pyridylaminobenzoátéteru (0,24 g, 0,8 mmol) a pyridínu (0,1 ml, 0,9 mmol) vCH2CI2 (8 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, pridala sa voda a produkt sa extrahoval CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným NH4CI, vodou, soľankou a sušili sa nad MgSO4. Koncentrácia a blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytli 0,182 g (51 %) požadovaného medziproduktu ako svetlohnedej tuhej látky.To a solution of the title compound from the previous example (0.4 g, 0.8 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) and a few drops of DMF was added oxalyl chloride (0.2 mL, 2.4 mmol). The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and then concentrated. The resulting yellow residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (2 mL) and added to a solution of pyridylaminobenzoate ether (0.24 g, 0.8 mmol) and pyridine (0.1 mL, 0.9 mmol) in CH 2 Cl 2 (8 mL). ). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, water was added and the product was extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic layers were washed with saturated aqueous NH 4 Cl, water, brine and dried over MgSO 4 . Concentration and flash chromatography (Hex / EtOAc, 3/2) gave 0.182 g (51%) of the desired intermediate as a light brown solid.

Krok 2Step 2

K roztoku medziproduktu pripraveného vyššie (0,136 g, 0,2 mmol) v THF (3 ml) sa pridal LiOH (0,022 g, 0,5 mmol) a voda (0,5 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, koncentrovala sa a výsledný zvyšok sa suspendoval vo vode a okyslil HOAc. Produkt sa extrahoval s EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyliTo a solution of the intermediate prepared above (0.136 g, 0.2 mmol) in THF (3 mL) was added LiOH (0.022 g, 0.5 mmol) and water (0.5 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature, concentrated, and the resulting residue was suspended in water and acidified with HOAc. The product was extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed

-132vodou, soľankou a sušili nad MgSO4. Koncentrácia poskytla 0,122 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (94 %) ako bielej kryštalickej tuhej látky.-132 with water, brine and dried over MgSO 4 . Concentration gave 0.122 g of the title compound (94%) as a white crystalline solid.

Príklad 117CExample 117C

Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2karboxylová5- (Benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

Zopakoval sa postup z krokov 1 a 2 príkladu 117A za použitia 2-etoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 3,2 mmol) a vhodného alkylačného činidla za vzniku 1,7 g (41 % pre krok 2) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.The procedure of Example 117A steps 1 and 2 was repeated using 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole (2.0 g, 3.2 mmol) and the appropriate alkylating agent to give 1.7 g (41% for step 2) of the title compound. compound as a yellow solid.

Príklad 117DExample 117D

Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2karboxylová5- (Benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

Zopakoval sa postup z krokov 1 a 2 príkladu 117A za použitia 2etoxykarbonyl-5-benzyloxyindolu (2,0 g, 3,2 mmol) a vhodného alkylačného činidla za vzniku 1,7 g (41 % pre krok 2) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltej tuhej látky.The procedure of Example 117A steps 1 and 2 was repeated using 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole (2.0 g, 3.2 mmol) and an appropriate alkylating agent to give 1.7 g (41% for step 2) of the title compound as yellow solid.

Príklad 118Example 118

5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-2-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-1 H-indol5- (Benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2- (1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) -1H-indole

Krok 1Step 1

K suspenzii kyseliny pripravenej v príklade 117A (1,5 g, 3,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,8 ml, 9,1 mmol) a tri kvapky DMF. Vznikla homogénna zmes, ktorá sa miešala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa koncentrovala a znovu rozpustila v CH2CI2 (5 ml) a potom sa pridal NH4OH (2,0 ml). Dvojfázová zmes sa miešala 24 hodín a potom sa koncentrovala. Výsledný vodný zvyšok sa extrahoval s CH2CI2 a spojené organické vrstvy sa premyliTo a suspension of the acid prepared in Example 117A (1.5 g, 3.0 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) was added oxalyl chloride (0.8 mL, 9.1 mmol) and three drops of DMF. A homogeneous mixture was formed which was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and redissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL) and then NH 4 OH (2.0 mL) was added. The biphasic mixture was stirred for 24 hours and then concentrated. The resulting aqueous residue was extracted with CH 2 Cl 2 and the combined organic layers were washed

-133 soľankou, sušili sa a koncentrovali za vzniku 1,4 g (95 %) požadovaného medziproduktu ako žltého prášku.-133 brine, dried and concentrated to give 1.4 g (95%) of the desired intermediate as a yellow powder.

Krok 2Step 2

K ľadovo studenému roztoku DMF (0,23 ml, 3,0 mmol) v CH3CN (10 ml) sa pridal oxalylchlorid (0,24 ml, 0,28 mmol). Okamžite sa vytvorila biela zrazenina a roztok sa miešala ďalších 5 minút. Pridal sa roztok medziproduktu vyrobeného vyššie (1,2 g, 2,5 mmol) v CH3CN (5 ml). Výsledný žltooranžový roztok sa miešal 10 minút a potom sa pridal pyridín (0,44 ml, 5,5 mmol). Po 5 minútach červená zmes sa rozdelila medzi 10% vodnú HCI a EtOAc. Organická vrstva sa sušila a koncentrovala za vzniku 1,0 g (84 %) požadovaného medziproduktu ako žltého prášku.To an ice-cold solution of DMF (0.23 mL, 3.0 mmol) in CH 3 CN (10 mL) was added oxalyl chloride (0.24 mL, 0.28 mmol). A white precipitate formed immediately and the solution was stirred for an additional 5 minutes. A solution of the intermediate produced above (1.2 g, 2.5 mmol) in CH 3 CN (5 mL) was added. The resulting yellow-orange solution was stirred for 10 minutes and then pyridine (0.44 mL, 5.5 mmol) was added. After 5 minutes the red mixture was partitioned between 10% aqueous HCl and EtOAc. The organic layer was dried and concentrated to give 1.0 g (84%) of the desired intermediate as a yellow powder.

Krok 3Step 3

K roztoku medziproduktu vyrobeného vyššie (0,94 g, 2,0 mmol) v /V-metyl-2pyrolidinón (10 ml) sa pridal azid sodný (0,39 g, 5,9 mmol). Zmes sa zahrievala do refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti v 50 ml ľadovej vody. pH výsledného roztoku sa upravilo na 2 10% vodnou HCI za vytvorenia svetlohnedej zrazeniny. Zmes sa prefiltrovala a premyla EtOAc. Blesková chromatografia (CH2CI2/MeOH, 10:1) poskytla 0,78 g (78 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bieleho prášku.To a solution of the intermediate prepared above (0.94 g, 2.0 mmol) in N -methyl-2-pyrrolidinone (10 mL) was added sodium azide (0.39 g, 5.9 mmol). The mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature in 50 mL of ice water. The pH of the resulting solution was adjusted to 21 with 10% aqueous HCl to form a light brown precipitate. The mixture was filtered and washed with EtOAc. Flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 10: 1) afforded 0.78 g (78%) of the title compound as a white powder.

Príklad 119Example 119

Benzyl 1 -(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-2-(1 H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-1H-indol-5-yléter sa pripravil rovnakým spôsobom ako je opísané v príklade 118, kroky 1 až 3 za použitia kyseliny pripravenej v príklade 117C ako východiskovej zlúčeniny.Benzyl 1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -2- (1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl) -1H-indol-5- The ether was prepared in the same manner as described in Example 118, steps 1-3, using the acid prepared in Example 117C as the starting compound.

-134 Príklad 120-134 Example 120

Kyselina 4-{[5-((£)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazolan-3-yl]metyl}benzoová4 - {[5 - ((E) - {5- (Benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -4-oxo-2- thioxo-1,3-thiazolan-3-yl] methyl} benzoic acid

Krok 1Step 1

Tiazolidíndión pripravený v príklade 101 (0,1 g, 0,2 mmol) sa alkyloval pôsobením hydridu sodného (0,006 g, 0,22 mmol) a brómetyl SEM esteru (0,058 g, 0,2 mmol) v DMF (2 ml). Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 4/1) poskytla 0,073 g (50 %) požadovaného medziproduktu ako hustého oleja.The thiazolidinedione prepared in Example 101 (0.1 g, 0.2 mmol) was alkylated by treatment with sodium hydride (0.006 g, 0.22 mmol) and bromomethyl SEM ester (0.058 g, 0.2 mmol) in DMF (2 mL). Flash chromatography (Hex / EtOAc, 4/1) gave 0.073 g (50%) of the desired intermediate as a thick oil.

Krok 2Step 2

K roztoku medziproduktu pripraveného vyššie (0,07 g, 0,1 mmol) v CH3CN (5 ml) sa pridal vodná 58 % HF (2 ml). Po 2 hodinách sa pridal a produkt sa extrahoval EtOAc, spojené organické vrstvy sa premyli vodou, soľankou a sušili sa nad MgSO4. Koncentrácia poskytla 0,025 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (42 %) ako oranžového prášku.To a solution of the intermediate prepared above (0.07 g, 0.1 mmol) in CH 3 CN (5 mL) was added aqueous 58% HF (2 mL). After 2 hours, the product was extracted and the product was extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed with water, brine and dried over MgSO 4 . Concentration gave 0.025 g of the title compound (42%) as an orange powder.

Príklad 121Example 121

5-((Z,2E)-3-{5-(5-(Benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}-2propenylidén)-1,3-tiazolán-2,4-dión5 - ((Z, 2E) -3- {5- (5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 / - / - indol-2-yl} -2propenylidén) - 1,3-thiazolane-2,4-dione

Krok 1Step 1

Roztok medziproduktu pripraveného v príklade 117A, krok 1 (4,4 g, 8,4 mmol) v THF (30 ml) sa ochladil na 0 °C a po kvapkách sa pridal roztok hydridu hlinitolítneho v THF (1,0M, 8,4 ml) za energického miešania. Po 1 hodine pri 0 °C sa reakcia opatrne ukončila nasýteným roztokom NH4CI. Soli sa prefiltrovali a premyli EtOAc. Koncentrácia rozpúšťadiel poskytla 3,9 g (96 %) alkoholu ako žltej peny. Alkohol (1,6 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v THF (50 ml) a pridal sa MnO2(2,91 g, 33,4 mmol). Reakčná zmes sa miešala 12 hodín a prefiltrovala cez vrstvu celitu.A solution of the intermediate prepared in Example 117A, Step 1 (4.4 g, 8.4 mmol) in THF (30 mL) was cooled to 0 ° C and a solution of lithium aluminum hydride in THF (1.0 M, 8.4) was added dropwise. ml) with vigorous stirring. After 1 hour at 0 ° C, the reaction was carefully quenched with saturated NH 4 Cl solution. The salts were filtered and washed with EtOAc. Concentration of the solvents gave 3.9 g (96%) of the alcohol as a yellow foam. The alcohol (1.6 g, 3.3 mmol) was dissolved in THF (50 mL) and MnO 2 (2.91 g, 33.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours and filtered through a pad of celite.

-135 Koncentrácia a filtrácia poskytli 1,47 g (92 %) požadovaného medziproduktu ako hustého priehľadného oleja.Concentration and filtration afforded 1.47 g (92%) of the desired intermediate as a thick, transparent oil.

Krok 2Step 2

K ľadovo studenému roztoku trimetylfosfonoacetátu (0,5 ml, 3,1 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal hydrid sodný (0,14 g, 3,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala 20 minút. Pridal sa roztok medziproduktu vyrobeného vyššie (1,47 g, 3,1 mmol) v DMF (3 ml), ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridala sa voda a vodná fáza sa extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým a koncentrovala sa. Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytla 1,5 g (93 %) požadovaného medziproduktu ako žltého oleja.To an ice cold solution of trimethylphosphonoacetate (0.5 mL, 3.1 mmol) in DMF (10 mL) was added sodium hydride (0.14 g, 3.4 mmol) and the reaction mixture was stirred for 20 minutes. A solution of the intermediate produced above (1.47 g, 3.1 mmol) in DMF (3 mL) was added, the ice bath was removed and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water was added and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Flash chromatography (Hex / EtOAc, 3/2) gave 1.5 g (93%) of the desired intermediate as a yellow oil.

Krok 3Step 3

Medziprodukt vyrobený vyššie (0,5 g, 0,9 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml) a roztok sa ochladil na -20 °C. Potom sa po kvapkách pridal roztok diizobutylalumíniumhydridu (1,0M v toluéne, 1,9 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Pridala sa voda a zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa zriedil EtOAc, premyl vodou a spojené organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili sa a koncentrovali. Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytla 0,49 g (75 %) oranžovej tuhej látky. Tento materiál sa rozpustil v THF (12 ml) a pridal sa MnO2 (1,1 g, 12,3 mmol). Zmes sa miešala cez noc a potom sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Koncentrácia rozpúšťadla poskytla 0,4 g (65 %) požadovaného medziproduktu ako hustého svetlohnedého oleja.The intermediate produced above (0.5 g, 0.9 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and the solution was cooled to -20 ° C. A solution of diisobutylaluminium hydride (1.0 M in toluene, 1.9 mL) was then added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added and the mixture was filtered through a pad of celite. The filtrate was diluted with EtOAc, washed with water, and the combined organic layers were washed with brine, dried and concentrated. Flash chromatography (Hex / EtOAc, 3/2) gave 0.49 g (75%) of an orange solid. This material was dissolved in THF (12 mL) and MnO 2 (1.1 g, 12.3 mmol) was added. The mixture was stirred overnight and then filtered through a pad of celite. Concentration of the solvent gave 0.4 g (65%) of the desired intermediate as a thick light brown oil.

Krok 4Step 4

Medziprodukt pripravený vyššie (0,1 g, 0,2 mmol) sa rozpustil v toluéne (1 ml), potoom sa pridal piperidín (6 μΙ, 0,1 mmol), kyselina octová (1,2 μΙ) a 2,4 tiazolidíndión (0,023 g, 0,2 mmol). Zmes sa zahrievala za refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa pridala voda aThe intermediate prepared above (0.1 g, 0.2 mmol) was dissolved in toluene (1 mL), then piperidine (6 μ (, 0.1 mmol), acetic acid (1.2 μΙ) and 2.4 thiazolidinedione were added. (0.023 g, 0.2 mmol). The mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then water and water were added

-136 vodná vrstva sa extrahovala EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, a sušili sa a koncentrovali. Blesková chromatografia (Hex/EtOAc, 3/2) poskytla 0,056 g (47 %) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako červeného prášku.The -136 aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water and brine, and dried and concentrated. Flash chromatography (Hex / EtOAc, 3/2) gave 0.056 g (47%) of the title compound as a red powder.

Príklad 122Example 122

Kyselina 5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifiuórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/7-indol-2karboxylová5- (Benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid

Krok 1Step 1

K etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylátu (1 g, 3,4 mmol) v 12 ml DMF sa pridal pri teplote miestnosti hydrid sodný (0,163 g, 60% olejová disperzia, 4,07 mmol). Reakčná zmes sa miešala 30 minút. Potom sa pridal a-bróm-a'-[3,5bis(trifluórmetyl)-fenoxy]-p-xylén (1,54 g, 3,73 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc. Po preukázaní TLC, že je reakcia ukončená sa pridala voda na stlmenie reakcie a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, koncentrovali sa a použili v nasledujúcom kroku.To ethyl 5-benzyloxy-2-indolecarboxylate (1 g, 3.4 mmol) in 12 mL of DMF was added sodium hydride (0.163 g, 60% oil dispersion, 4.07 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes. Α-Bromo-α '- [3,5-bis (trifluoromethyl) -phenoxy] -β-xylene (1.54 g, 3.73 mmol) was then added and the reaction stirred overnight. After TLC showed the reaction was complete, water was added to quench the reaction and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3x). The organic layers were dried over magnesium sulfate, concentrated, and used in the next step.

Krok 2Step 2

Ester (2,1 g, 3,39 mmol) sa rozpustil v 40 ml zmesi 1/1 THF/metanol a potom sa pridal 1N hydroxid sodný (15 ml) a výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri teplote miestnosti, spracovanie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil chromatografiou (1:1, hexán:etylacetát s 1% kyselinou octovou) za vzniku (1,73 g, 85 %) tuhej látky.The ester (2.1 g, 3.39 mmol) was dissolved in 40 mL of 1/1 THF / methanol and then 1N sodium hydroxide (15 mL) was added and the resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature, work up to give the crude product. , which was purified by chromatography (1: 1, hexane: ethyl acetate with 1% acetic acid) to give (1.73 g, 85%) a solid.

Príklad 123Example 123

Kyselina 5-({[1-benzyl-5-(benzyloxy)-1H-indol-2-yl]karbonyl}amino)izoftálová5 - ({[1-Benzyl-5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] carbonyl} amino) isophthalic acid

Krok 1Step 1

Tento medziprodukt sa pripravil spôsobom podľa príkladu 122, ale za použitia benzylbromidu.This intermediate was prepared by the method of Example 122 but using benzyl bromide.

-137Krok2-137Krok2

Kyselina (0,27 g, 0,75 mmol) pripravená v kroku 1? EDCI (0,18 g, 0,97 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) a dimetyl-5-aminoftalát (0,18 g, 0,75 mmol) sa rozpustili v THF (8,8 ml) a zahrievali sa za refluxu 16 hodín, po spracovaní a čistení (hexán:etylacetát, 3/1) sa získalo 0,25 g (60 %) čistého produktu.The acid (0.27 g, 0.75 mmol) prepared in Step 1 was added. EDCI (0.18 g, 0.97 mmol), DMAP (3 mg, 0.02 mmol) and dimethyl 5-aminophthalate (0.18 g, 0.75 mmol) were dissolved in THF (8.8 mL) and heated at reflux for 16 hours, after work-up and purification (hexane: ethyl acetate, 3/1) 0.25 g (60%) of pure product was obtained.

Krok 3Step 3

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z esteru, pripraveného v kroku 2 za použitia spôsobu opísaného v kroku 2 príkladu 122.The title compound was prepared from the ester prepared in Step 2 using the method described in Step 2 of Example 122.

Príklad 124Example 124

Kyselina (E)-3-[5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-2-yl]-2-propénová(E) -3- [5- (Benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoic acid

Krok 1Step 1

Etyl-5-benzyloxy-2-indolkarboxylát (30 g, 102 mmol) sa rozpustil v 250 ml THF a ochladil sa na 0 °C a potom sa pridal hydrid hlinitolítny (LAH) (255 ml 1M roztoku v THF) pomocou pridávacieho lievika počas 40 minút. Reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny pri 0 °C a spracovala pridaním 4N NaOH (190 ml). Výsledné soli sa prefiltrovali a premyli etylacetátom (3 x 400 ml), filtráty sa spojili a sušili na MgSO4 a koncentrovali za vzniku 24,8 g (96 %).Ethyl 5-benzyloxy-2-indolecarboxylate (30 g, 102 mmol) was dissolved in 250 mL THF and cooled to 0 ° C and then lithium aluminum hydride (LAH) (255 mL 1M solution in THF) was added via addition funnel over 40 minutes. The reaction mixture was stirred for an additional 2 hours at 0 ° C and treated with 4N NaOH (190 mL). The resulting salts were filtered and washed with ethyl acetate (3 x 400 mL), the filtrates were combined and dried over MgSO 4 and concentrated to give 24.8 g (96%).

Krok 2Step 2

Indolalkohol (26,1 g, 103 mmol) z kroku 1 sa rozpustil v THF (900 ml). Potoom sa pridal oxid manganičitý (106,6 g) a zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po prebehnutí reakcie sa zmes prefiltrovala cez celit a premyla etylacetátom. Filtráty sa koncentrovali za zníženého tlaku a sušili za vzniku požadovaného aldehydu (22,9 g, 89 %).The indole alcohol (26.1 g, 103 mmol) from step 1 was dissolved in THF (900 mL). Manganese dioxide (106.6 g) was added thereto and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrates were concentrated under reduced pressure and dried to give the desired aldehyde (22.9 g, 89%).

-138 Krok 3-138 Step 3

Tento medziprodukt sa pripravil z indolu, pripraveného v kroku 2 vyššie a 2(brómmetyl)naftalénu spôsobom opísaným v kroku 1 príkladu 122.This intermediate was prepared from the indole prepared in step 2 above and 2 (bromomethyl) naphthalene by the procedure described in step 1 of Example 122.

Krok 4Step 4

K roztoku hydridu sodného (0,025 g, 60% olejová disperzia, 0,63 mmol) vTo a solution of sodium hydride (0.025 g, 60% oily dispersion, 0.63 mmol) in

7.5 ml THF sa pridal trimetylfosfonoacetát (0,1 ml, 0,62 mmol) v 2,5 ml THF pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa miešala 10 minút. Potom sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridal aldehyd (0,24 g, 0,62 mmol) pripravený v kroku 3 vyššie v7.5 mL of THF was added trimethylphosphonoacetate (0.1 mL, 0.62 mmol) in 2.5 mL of THF at room temperature. The reaction mixture was stirred for 10 minutes. Then, the aldehyde (0.24 g, 0.62 mmol) prepared in step 3 above in

2.5 ml THF. Reakčná zmes sa miešala ešte 30 minút.2.5 ml THF. The reaction mixture was stirred for an additional 30 minutes.

Príklad 133Example 133

Kyselina 2-({[3-acetyl-1 -[4-( 1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1 Hindol-2-yl]metyl}sulfanyl)octová2 - ({[3-Acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1-hindol-2-yl] methyl} sulfanyl) acetic acid

Krok 1 p-Toluoylchlorid (0,8 M) sa pridal k trietylamínu (2,44 ekvivalentov) a metoxymetylamín HCI (1,1 ekvivalentu) sa rozpustil v metylénchloride pri 0 °C počas 20 minút. Reakcia sa nechala ohriať na 25 °C. Po miešaní 1 deň pri 25 °C sa spracovaním metylénchloridom a vodou sa získal surový produkt s výťažkom približne 100 %.Step 1 p-Toluoyl chloride (0.8 M) was added to triethylamine (2.44 equivalents) and methoxymethylamine HCl (1.1 equivalents) was dissolved in methylene chloride at 0 ° C for 20 minutes. The reaction was allowed to warm to 25 ° C. After stirring at 25 ° C for 1 day, treatment with methylene chloride and water gave the crude product in a yield of approximately 100%.

Krok 2Step 2

Za bezvodých podmienok sa benzotiazol rozpustil v THF (0,35 M). Pri -78 °C sa pridal BuLi (1,1 ekvivalentu). Po 1 hodine pri -78 °C sa pridal amid z kroku 1 v THF počas 15 minút. Reakcia sa nechala ohriať na 25 °C. Po miešaní 1 deň pri 25 °C sa spracovaním octanom etylnatým, vodou a chromatograficky získal čistý produkt, tolylketón (52 %).Under anhydrous conditions, the benzothiazole was dissolved in THF (0.35 M). BuLi (1.1 equivalents) was added at -78 ° C. After 1 hour at -78 ° C, the amide from step 1 in THF was added over 15 minutes. The reaction was allowed to warm to 25 ° C. After stirring at 25 ° C for 1 day, treatment with ethyl acetate, water and chromatography gave the pure product, tolyl ketone (52%).

- 139Krok 3- 139Step 3

Tolylketón z kroku 2 sa rozpustil v chloride uhličitom (0,19 M), a pridal sa NBS (1,2 ekvivalentu) a AIBN (0,11 ekvivalentu). Po 1 dni pri 60 °C bol prítomný 1:1 počiatočný materiál a produkt. Opätovným navodením rovnakým podmienok, po ktorých nasledovala filtrácia a kryštalizácia z octanu etylnatého sa získal produkt, brómbenzylketón (28 %).The tolyl ketone from step 2 was dissolved in carbon tetrachloride (0.19 M), and NBS (1.2 equivalents) and AIBN (0.11 equivalents) were added. After 1 day at 60 ° C, 1: 1 starting material and product were present. Re-inducing the same conditions followed by filtration and crystallization from ethyl acetate gave the product, bromobenzyl ketone (28%).

Krok 4Step 4

Medziprodukt z kroku 3 príkladu 131 sa rozpustil v suchom DMF (0,1 M), potom NaH (1,2 ekvivalentu). Po 1,5 hodiny pri 25 °C sa pridal brómbenzylketón z kroku 3 a miešal sa 1 deň pri 25 °C. Spracovaním (octan etylnatý/hexány) a trituráciou (octan etylnatý/hexány) sa získal produkt, výťažok 46 %.The intermediate from Step 3 of Example 131 was dissolved in dry DMF (0.1 M) then NaH (1.2 equivalents). After 1.5 hours at 25 ° C, the bromobenzyl ketone from step 3 was added and stirred at 25 ° C for 1 day. Workup (ethyl acetate / hexanes) and trituration (ethyl acetate / hexanes) gave the product, yield 46%.

Krok 5Step 5

Produkt z kroku 4 sa rozpustil v metylénchloride a 1 N HCI (približne 0,04 M) a miešal sa 1 hodinu pri 25 °C. Spracovaním (hydrogénuhličitan sodný) a trituráciou éterom sa získal produkt, alkohol (89 %).The product of Step 4 was dissolved in methylene chloride and 1 N HCl (approximately 0.04 M) and stirred at 25 ° C for 1 hour. Workup (sodium bicarbonate) and trituration with ether gave the product, alcohol (89%).

Krok 6Step 6

Alkohol z kroku 5 sa rozpustil v suchom metylénchloride (0,014 M), pôsobilo sa naň tionylchlordiom (1,2 ekvivalentu) a miešal sa 1 deň pri 25 °C. Skoncentrovaním a trituráciou octanom etylnatým/hexánmi sa získal produkt, chlorid (100 %).The alcohol from step 5 was dissolved in dry methylene chloride (0.014 M), treated with thionyl chloride (1.2 equivalents) and stirred at 25 ° C for 1 day. Concentration and trituration with ethyl acetate / hexanes gave the product, chloride (100%).

Údaje o aktivite zlúčenín z príkladov 88 až 135 sú uvedené v tabuľke VIII (test opísaný v príklade 136) a tabuľke IX (test príkladu 137).Activity data of the compounds of Examples 88-135 are shown in Table VIII (test described in Example 136) and Table IX (test of Example 137).

Príklad 136Example 136

Testy na aktivituActivity tests

- 140a) Vezikulový test140a) Vesicular test

1-Palmitoyl-2-[14C]arachidonylfosfotidylcholín (58 mCi/mmol) (konečná koncentrácia 6 μΜ) a 1,2-diolejolglycerol (konečná koncentrácia 3 μΜ) sa zmiešal a vysušil v prúde dusíka. K lipidom sa pridalo 50 mM Hepes, pH 7,5 (2x konečná koncentrácia lipidov) a suspenzia sa sonikovala 3 minúty pri 4 °C. K suspenzii sa pridalo 50 mM Hepes, pH 7,5, 300 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCI2 a 2 mg/ml hovädzieho sérového albumínu (BSA) (Sigma A7511) (1,2x konečná koncentrácia lipidov). Typický test pozostával zo zmesi lipidov (85 μΙ), ku ktorej sa postupne pridal inhibítor (5 μΙ v DMSO) a cPLA2, 10 ng automatického systému alebo 1 ng ručne urobeného testu, v 10 μΙ tlmivého roztoku BSA. Tento test sa vykonal buď ručne alebo automatickým protokolom testu opísaným nižšie.1-Palmitoyl-2- [ 14 C] arachidonylphosphotidylcholine (58 mCi / mmol) (6 μΜ final concentration) and 1,2-dioleyol glycerol (3 μ 3 final concentration) were mixed and dried under a stream of nitrogen. 50 mM Hepes, pH 7.5 (2x final lipid concentration) was added to the lipids and the suspension was sonicated for 3 minutes at 4 ° C. 50 mM Hepes, pH 7.5, 300 mM NaCl, 2 mM DTT, 2 mM CaCl 2 and 2 mg / ml bovine serum albumin (BSA) (Sigma A7511) (1.2x final lipid concentration) were added to the suspension. A typical test consisted of a mixture of lipids (85 μΙ), to which an inhibitor (5 μΙ in DMSO) and cPLA 2 , 10 ng of the automated system or 1 ng of the handheld assay, in 10 μΙ of BSA buffer, were added. This test was performed either manually or by the automated test protocol described below.

b) Test na rozpustný substrát (LysoPC)(b) Soluble substrate assay (LysoPC)

1-[14C]-palmitoyl-2-hydroxyfosfotidylcholín (57 mCi/mmol) (konečná koncentrácia 4,4 μΜ) sa vysušil v prúde dusíka. Lipid sa resuspendoval vortexovaním 80 mM Hepes, pH 7,5, 1 mM EDTA (1,2x konečná koncentrácia). Typický test pozostával zo suspenzie lipidov (85 μΙ), ku ktorej sa postupne pridal inhibítor (5 μΙ v DMSO a cPLA2, 200 ng v 80 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM DTT a 1 M EDTA. Tento test sa urobil buď ručným spôsobom alebo automatickým protokolom opísaným nižšie.1- [ 14 C] -Palmitoyl-2-hydroxyphosphotidylcholine (57 mCi / mmol) (final concentration 4.4 μΜ) was dried under a stream of nitrogen. The lipid was resuspended by vortexing with 80 mM Hepes, pH 7.5, 1 mM EDTA (1.2x final concentration). A typical test consisted of a lipid suspension (85 μΙ) to which an inhibitor (5 μΙ in DMSO and cPLA 2 , 200 ng in 80 mM Hepes, pH 7.5, 2 mM DTT and 1 M EDTA) was added successively. either manually or by the automated protocol described below.

c) RBL testc) RBL test

Bunky RBL-2H3 sa rutinne kultivovali pri 37 °C a v atmosfére 5 % CO2 v minimálnom esenciálnom médiu, ktoré obsahovalo neesenciálne aminokyseliny a 12 % fetálneho hovädzieho séra. Deň pred experimentom sa bunky vysiali do fliaš s hustotou 3x105 buniek/ml a pridalo sa 100 ng/ml DNP-špecifického IgE. Po 20 hodinách sa bunky uvoľnili centrifugovaním a raz sa premyli v bezsérovom minimálnom esenciálnom médiu a resuspendovali sa do bezsérového média s hustotou 2x106 buniek/ml. Bunky sa potom predbežne inkubovali buď s inhibítorom v DMSO (1 % objem/objem) alebo s DMSO (1 % objem/objem) 15RBL-2H3 cells were routinely cultured at 37 ° C and 5% CO 2 in minimal essential medium containing non-essential amino acids and 12% fetal bovine serum. The day before the experiment, cells were seeded in flasks at a density of 3x10 5 cells / ml and 100 ng / ml DNP-specific IgE was added. After 20 hours, cells were released by centrifugation and washed once in serum-free minimal essential medium and resuspended in serum-free medium at a density of 2x10 6 cells / ml. Cells were then pre-incubated with either inhibitor in DMSO (1% v / v) or DMSO (1% v / v).

- 141 minút pri 37 °C, potom sa bunky stimulovali s DNP-BSA (300 ng/ml). Po 6 minútach sa bunky odstránili centrifugovaním a supernatant sa testoval na obsah PGD2 v súlade so známymi spôsobmi.- 141 minutes at 37 ° C, then cells were stimulated with DNP-BSA (300 ng / ml). After 6 minutes, cells were removed by centrifugation and the supernatant was assayed for PGD 2 content according to known methods.

d) Kumarínový testd) Coumarin test

7-Hydroxykumarinyl-6-heptenoát sa použil ako monomérny substrát pre cPLA2 podľa zistenia Huanga, Z. a spol., 1994 (Analytical Biochemistry 222, 11Ο115). Inhibítory sa zmiešali s 200 μΙ testovacieho tlmivého roztoku (80 mM Hepes, pH 7,5, 1 mM EDTA) obsahujúceho 60 μΜ 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoát. Reakcia sa zahájila pridaním 4 pg cPLA2 v 50 μΙ testovacieho tlmivého roztoku. Hydrolýza esteru 7-hydroxykumarinyl-6-heptenoátu sa sledovala fluorometrom excitovaním pri 369 nm a sledovaním emisie pri 460 nm. Enzymatická aktivita je priamo úmerná nárastu emisie pri 460 nm za minútu. V prítomnosti inhibítora cPLA2 je miera nárastu menšia.7-Hydroxycoumarin-6-heptenoate was used as a monomeric substrate for cPLA 2 according to the findings of Huang, Z. et al., 1994 (Analytical Biochemistry 222, 11-115). The inhibitors were mixed with 200 μΙ of assay buffer (80 mM Hepes, pH 7.5, 1 mM EDTA) containing 60 μΜ of 7-hydroxycoumarinyl-6-heptenoate. The reaction was initiated by adding 4 µg of cPLA 2 in 50 µL of assay buffer. Hydrolysis of the 7-hydroxycoumarinyl-6-heptenoate ester was followed by fluorometer excitation at 369 nm and emission monitoring at 460 nm. The enzymatic activity is directly proportional to the emission increase at 460 nm per minute. In the presence of a cPLA 2 inhibitor, the rate of increase is less.

Príklad 137Example 137

Test na edém v potkanej tlapke indukovaný karagenanomCarrageenan-induced edema test in rat paw

Každá zlúčenina sa suspendovala v 0,3 ml absolútneho etanolu, 0,1 ml Tween-80 a 2,0 ml Dulbeccovho fyziologického roztoku PBS (bez vápnika alebo horčíka). K tejto zmesi sa pridalo 0,1 ml 1 N NaOH. Po ukončení rozpúšťania sa pridali ďalšie množstvá PBS, aby sa nastavila koncentrácia na 1 mg/ml. Všetky zlúčeniny zostali v roztoku. Zlúčeniny sa podávali vnútrožilovo v objeme 5 ml/kg potkaním samcom kmeňa Sprague-Dawley zároveň s indukovaním edému injekciou 0,05 ml 1 % karagenanu typu IV do zadnej tlapky. Objem tlapky sa odmeral pred podaním zlúčeniny a 3 hodiny po podaní karagenanu.Each compound was suspended in 0.3 mL absolute ethanol, 0.1 mL Tween-80 and 2.0 mL Dulbecco's PBS (without calcium or magnesium). To this mixture was added 0.1 mL of 1 N NaOH. After dissolution was complete, additional amounts of PBS were added to adjust the concentration to 1 mg / ml. All compounds remained in solution. The compounds were administered intravenously in a volume of 5 ml / kg to male Sprague-Dawley rats simultaneously with induction of edema by injecting 0.05 ml of 1% carrageenan type IV into the hind paw. Paw volume was measured before compound administration and 3 hours after carrageenan administration.

-142Tabuľka VIII-142Table VIII

Príklad č. Example no. Štruktúra structure Percento inhibície @ percentage inhibition @ Koncentrácia (pmol) concentration (Pmol) 88 88 Π °rv° k Π ° rv ° to 68 68 6,25 6.25 88 88 50 50 3 3 89 89 α,-^yr s Ô-ú r?>α, - ^ yr with Ô-ú r >> 50 50 22 22 89 89 50 50 24 24 89 89 50 50 37 37 90 90 Π +Y 3 —A-F r-' 'Π + Y 3 —A- F r- '' 50 50 30 30

-143--143-

90 90 50 50 23 23 90 90 50 50 24 24 90 90 50 50 28 28 90 90 50 50 38 38 91 91 Ol· S-f Ol · S-f 50 50 18 18 91 91 50 50 25 25 92 92 n y?0 ny? 0 50 50 18 18 92 92 50 50 22 22 93 93 Π 05λΎ° 'YY 0Π λ Ύ 05 ° 'YY 0 50 50 12,5 12.5

- 144-- 144-

93 93 55 55 12,5 12.5 96 96 Λ Q o °γγγ_Γ5 rΛ Q o ° γγγ_Γ 5 y 57 57 6,25 6.25 96 96 50 50 5 5 97 97 1' 'O, 1 '' O, 56 56 6,25 6.25 97 97 50 50 4,5 4.5 98 98 Λ n ±v° '^Vrv^5 Λ n ± v ° '^ Vrv ^ 5 50 50 37 37 98 98 50 50 45 45 98 98 50 50 42 42 98 98 50 50 25 25 98 98 50 50 33 33 98 98 50 50 37 37

-145--145-

99 99 ο ο 0 il ľ^| xAO 1 1 0 il I '^ | xAO 1 1 50 50 9 9 99 99 50 50 12 12 100 100 Ol ol Λ„ Λ " 50 50 7 7 VAci Vaci 100 100 50 50 9 9 101 101 Cl Cl ογ'^'γ5 /Ογνγ75 ογ '^' γ 5 / Ο γνγ7 5 50 50 9,5 9.5 F F 101 101 50 50 10 10 101 101 50 50 12,5 12.5 101 101 50 50 14 14 101 101 50 50 17 17 101 101 50 50 22 22 101 101 50 50 10 10

- 146-- 146-

102 102 Π °χΥ Π ° χΥ 50 50 16 16 102 102 50 50 18 18 102 102 50 50 25 25 103 103 \ // V^r/' \ // V ^ r / ' 50 50 15 15 103 103 50 50 16 16 103 103 50 50 22 22 104 104 50 50 17 17 104 104 50 50 20 20 104 104 50 50 12 12 104 104 50 50 12 12 104 104 50 50 14 14 104 104 50 50 18 18

- 147-- 147-

105 105 50 50 18 18 105 105 50 50 16 16 106 106 O „ -ô- CCr \ ,-'T'F f O "-ô- CCr \ - 'T'F F 50 50 g g 106 106 50 50 12,5 12.5 107 107 nA / n » °vVs ύ>ύΧ AnA / n »° vV with ύ> ύΧ A 50 50 3,8 3.8 107 107 67 67 6,2 6.2 108 108 F F 50 50 32 32 108 108 50 50 39 39

-148--148-

109 109 Cl Cl 0 !l OH 0 0 ! l OH 0 50 50 50 50 D D N N 109 109 50 50 55 55 110 110 -0 -0 0 0 50 50 50 50 I 1 I 1 I I v / OH “N in / OH "N 110 110 50 50 50 50 111 111 Λ Λ 0 0 50 50 13 13 Vl» N l » N u at 112 112 H3%> H 3%> C C U U x o R- x about R 50 50 12,5 12.5 ΊΠ ΊΠ U U

-149--149-

112 112 32 32 25 25 112 112 46 46 50 50 112 112 50 50 50 50 113 113 b b 38 38 100 100 113 113 50 50 170 170 114 114 ΥΥι ο ΥΥι ο 50 50 40 40 114 114 50 50 42 42 115 115 K3C 0 N K 3 C 0 N 50 50 30 30 115 115 50 50 35 35

-150--150-

116 116 N ďx N Dx 0 OH 0 OH 50 50 60 60 116 116 50 50 70 70 117Α 117Α 0 //° / 0 // ° / -OM -OM 50 50 28 28 W^-O- Ä W ^ O- Ä b~ b ~ f F 117Α 117Α 39 39 50 50 117Β 117Β íA heehaw 50 50 34 34 i| i | Uv uv JL.OH JL.OH 0 0 riXX Rixx ,F F T F^r F ľ FT ^ F R F R F 117Β 117Β 50 50 34 34 117Β 117Β 50 50 43 43 117Β 117Β 50 50 43 43 117C 117C GU^. GU ^. Íl clay 50 50 9 9 M M . JL ^.OH N Tf . JL.OH N Tf ) 0 ) 0 u at FA F A

-151 --151 -

117C 117C 50 50 4 4 117C 117C 50 50 8,5 8.5 118 118 Cu^ F F FCu ^ F F F 50 50 12 12 118 118 50 50 15 15 119 119 50 50 5 5 119 119 50 50 4 4 119 119 50 50 6 6 120 120 n o 9y ^^°YVy/-s 3no 9y ^^ ° YVy / - s 3 50 50 3,8 3.8 120 120 67 67 6,2 6.2 120 120 50 50 3,8 3.8 120 120 67 67 6,2 6.2

-152--152-

121 121 ψθγ' 0 F F F0θγ ' 0 F F F 50 50 18,5 18.5 121 121 50 50 20 20 122 122 (Αν. IaX° Tyjý ‘ (Αν. IaX ° Ty ý 50 50 3,75 3.75 122 122 50 50 10 10 123 123 ^°YYi í w ^ ° YYi i w 31 31 50 50 123 123 25 25 50 50 124 124 --\Z°H Cď ϊ- \ Z ° H C ϊ 50 50 12,5 12.5 124 124 50 50 15 15

-153--153-

125 125 50 50 23 23 126 126 y ° y ° 50 50 17 17 126 126 50 50 18 18 127 127 -χΓ o V_) o x -χΓ about IN_) about x 50 50 28 28 127 127 50 50 86 86 128 128 G, w F, (íV ° ά0 r^FG, w F , (VV ° ά 0 r ^ F) 50 50 5 5 128 128 50 50 6 6

- 154-- 154-

128 128 50 50 8,5 8.5 128 128 52 52 12,5 12.5 128 128 50 50 44 44 129 129 .. ίγΤρ Λη .. ίγΤρ Λη 50 50 2,5 2.5 129 129 50 50 4 4 129 129 50 50 3,5 3.5 129 129 50 50 3,8 3.8 129 129 95 95 12,5 12.5 129 129 50 50 30 30 130 130 Ϋ f/\ Ϋ f / \ 50 50 12 12 130 130 50 50 80 80 130 130 50 50 10 10 130 130 50 50 16 16 130 130 50 50 32 32 130 130 50 50 44 44 130 130 50 50 50 50 131 131 a . Ach, ΧΧΧχθγ^ (fVY* x oAoh a. Oh, ΧΧΧχθγ ^ (fVY * x o A oh 50 50 7 7

-155--155-

131 131 50 50 46 46 132Α 132Α o, b· Oď 0 o, b · from 0 50 50 9 9 132Α 132Α 50 50 17 17 132Α 132Α 50 50 30 30 132Β 132Β F F 50 50 19 19 132Β 132Β 50 50 20 20 133 133 0, . 'oú: á 1ΧΧ1ΙΛ0 00,. 'oú: á 1 ΧΧ 1Ι Λ0 0 50 50 8,5 8.5 134 134 C— W C- W 50 50 3,5 3.5

-156--156-

Všetky odkazy na patenty a literatúru sú tu začlenené ako keby sa plne uvádzali.All references to patents and literature are incorporated herein by reference in their entirety.

Claims (72)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Inhibítory fosfolipázových enzýmov zo skupiny všeobecných vzorcov alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kdeCLAIMS 1. Inhibitors of phospholipase enzymes of the general formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: A je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -CH2- a -CH2-CH2-;A is independent of all other groups and is selected from the group consisting of -CH 2 - and -CH 2 -CH 2 -; B je nezávislé od všetkých ostatných skupín a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n-, -(CH=CH)n-, -(OC)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -0-, -S- a -N(R6)-;B is independent of all other groups and is selected from the group consisting of - (CH 2 ) n -, - (CH 2 O) n -, - (CH 2 S) n -, - (OCH 2 ) n -, - ( SCH 2 ) n -, - (CH = CH) n -, - (OC) n -, -CON (R 6 ) -, -N (R 6 ) CO-, -O-, -S- and -N ( R 6 ) -; R1 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -X-R6, -H, -OH, halogénu, -CN, -N02, 0Γ05 alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu; R1 is independent of any other R group and is selected from the group consisting of -XR 6, -H, -OH, halogen, -CN, -N0 2, Γ 0 0 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, and substituted aryl; R2 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-WR5, -Z-R5, C1-C10 alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;R 2 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 , - (CH 2) n W- (CH 2) m ZR 5 , - (CH 2) n - WR 5, -ZR 5, C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl; R3 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)„-WR5, -Z-R5, C1-C10 alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;R 3 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 , - (CH 2) n W- (CH 2) m ZR 5 , - (CH 2) n - WR 5, -ZR 5, C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl; - 158 R4 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, C^Cj alkylu, alkenylu a substituovaného arylu;- 158 R 4 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -NHR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , -NO 2 , -CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 6 alkyl, alkenyl and substituted aryl; R5 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, -COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, substituovaného arylu, -CF3, -CF2CF3, aR 5 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH, -O (CH 2) n R 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -NHR 6 , -COOH, -NO 2 , -COOH, -CONR 6 R 7 , -CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 8 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituted aryl, -CF 3, -CF 2 CF 3 , and X^R’oX ^ R &apos; R6 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, C^Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;R 6 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, C 1 -C 6 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl; R7 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, Ο,-Cg alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu a substituovaného arylu;R 7 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, Ο, -C 8 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl; R8 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z C^Cj alkylu, arylu a substituovaného arylu;R 8 is independent of all other R 8 groups and is selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, aryl and substituted aryl; R9 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;R 9 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH and halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, CONHSO 2 R 8 , -COR 6 , - (CH 2) n CH (OH) R 6 and - (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ; R10 je nezávislé od všetkých ostatných skupín R a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z -H, -OH a halogénu, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, tetrazolu, CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6 a -(CH2)nCHR6R5;R 10 is independent of all other R groups and is selected from the group consisting of -H, -OH and halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, CONHSO 2 R 8 , -COR 6 , - (CH 2) n CH (OH) R 6 and - (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ; Wje, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -C=C- a -N(R6)-;W is independently used in each case in the same compound selected from the group consisting of -O-, -S-, -CH 2 -, -CH = CH-, -C = C- and -N (R 6 ) -; X je nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -S- a N(R6)-;X is independent of all other groups and is, independently used in each case, in the same compound, selected from the group consisting of -O-, -S- and N (R 6 ) -; Zje nezávislé od všetkých ostatných skupín a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rovnakej zlúčenine, volené zo skupiny pozostávajúcej z -CH2-, -0-, -S-, -N(R6)-, -C0-, -CON(R6)- and -N(R6)CO-;Z is independent of all other groups and is, independently used in each case also in the same compound, selected from the group consisting of -CH 2 -, -O-, -S-, -N (R 6 ) -, -CO-, - CON (R 6 ) - and -N (R 6 ) CO-; -159m je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo od 0 po 4; a n je nezávislé od m a je, použité nezávisle v každom prípade aj v rámci tej istej zlúčeniny, celé číslo 0 po 4.-159m, used independently in each case also within the same compound, is an integer from 0 to 4; and n is independent of m and is, independently in each case also within the same compound, an integer of 0 to 4. 2. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorcaPhospholipase enzyme inhibitors according to claim 1 of the general formula 3. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorca3. Inhibitors of phospholipase enzymes according to claim 1 of the general formula 4. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 všeobecného vzorca4. Inhibitors of phospholipase enzymes according to claim 1 of the general formula 5. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, kde A je -CH2- a R2 je -(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 1, wherein A is -CH 2 - and R 2 is - (CH 2 ) n -W- (CH 2 ) m -ZR 5 . 6. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde n je 1, m je 1, W je -S- a Z je -CO-.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 6, wherein n is 1, m is 1, W is -S- and Z is -CO-. -160-160 7. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 7, kde R5 je NHR6.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 7, wherein R 5 is NHR 6 . 8. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 8, kde R6 je substituovaná arylová skupina.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 8, wherein R 6 is a substituted aryl group. 9. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 9, kde arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, nezávisle volenými zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)PCOOH, -(CH2)PCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2 a -CHR11COOH, kde R11 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, alkenylu, alkinylu, -(CH2)pOH a -O(CH2)pCH3, a kde p je celé číslo od 0 do 4.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 9, wherein the aryl group is substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -CF 2 CF 3 , - (CH 2 ) P COOH, - (CH 2 ) P CH 3 , -O (CH 2 ) p CH 3 , - (CH 2 ) p OH, - (CH 2 ) p S (C 6 H 6 ), - (CH 2 ) p CONH 2 and -CHR 11 COOH, wherein R 11 is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, - (CH 2 ) p OH and -O (CH 2 ) p CH 3 , and wherein p is an integer from 0 to 4. 10. inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z -H a -OCH2(C6H6).The phospholipase enzyme inhibitors of claim 6, wherein R 1 is selected from the group consisting of -H and -OCH 2 (C 6 H 6 ). 11. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 6, kde R3 je -COR5, R5 je -OCH2R6 a R6 je substituovaná arylová skupina.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 6, wherein R 3 is -COR 5 , R 5 is -OCH 2 R 6, and R 6 is a substituted aryl group. 12. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 12, kde arylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými substituentami volenými zo skupiny pozostávajúcej z -CF3, -CF2CF3 a -C(CH3)2CH2CH3.The phospholipase enzyme inhibitors of claim 12, wherein the aryl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -CF 3 , -CF 2 CF 3, and -C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 . - 161 kde- 161 where R1 a R1' sú nezávisle CrC6 alkyl, -Z-C^Cg alkyl, fenyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-fenyl, benzyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-benzyl, naftyl, -(CH2)n-Z-(CH2)n-naftyl, pyrimidinyl, -(CH2)n-Z(CH2)n-pyrimidinyl, pričom alkylová, fenylová, benzylová, naftylová a pyrimidinylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až troma substituentami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, Ο,-Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 1 and R 1 'are each independently CR 6 alkyl, ZC ^ Cg alkyl, phenyl, - (CH2) n-Z- (CH2) n-phenyl, benzyl, - (CH 2) n -Z (CH 2) n benzyl, napthyl, - (CH2) n-Z- (CH2) n-naphthyl, pyrimidinyl, - (CH2) n-Z (CH2) n-pyrimidinyl, the alkyl, phenyl, the benzyl, naphthyl and pyrimidinyl group is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, C 1 -C 8 alkyl, Ο, -C 8 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; Z je O alebo S; n je celé číslo 0 až 3;Z is O or S; n is an integer from 0 to 3; R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C.,-C10 alkyl, -Ο,-Ο10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-^-Cg alkyl, -N(CrC6 alkyl)2l -N-SO2-C,-Ce alkyl alebo -SOj-C^Cg alkyl;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, -Ο, -Ο- 10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-R 3 - cg alkyl, -N (C r C 6 alkyl) 2, -N-SO2-C -C alkyl or C ^ Soya-cg alkyl; R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -CrC10 alkyl, -C1-C10 alkoxy, -CHO, C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3l -CN, -NO2, -NH2i -NH-C.-Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO^C.-Cg alkyl, -SOa-C^Cg alkyl alebo časť, ktorej vzorec je n je nezávisle všade celé číslo 0 až 3;R 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -C r C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, C (O) CH 3, -C (O) - (CH 2) n -CF 3 -CN, -NO 2 , -NH 2 -NH-C 1 -C 6 alkyl, -Ν ( C 1-6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 6 alkyl, -SO 2 -C 6 C 6 alkyl or a moiety of formula n is independently an integer from 0 to 3; R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -NíCrCg alkyl)2;R 8 and R 9 are each independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n - C (O) -COOH, -Ο Γ Ο 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -ΝΗ (Ο Γ Ο 6 alkyl), or -NíCrCg alkyl) 2; R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť -L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je aleboR 4 is -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part -L 1 -M 1 or a portion of which the formula is or - 162R12 je H, -CF3, ΟγΟ6 alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jednou až tromi skupinami, ktorými je halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -N^-Cg alkyl)2;- 162R 12 is H, -CF 3 , γ γ Ο 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with one to three groups wherein: is halogen, -CF3, -OH, -COOH, - (CH2) n-COOH, - (CH2) n C (O) -COOH, -C r 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -ΝΗ ( C 1-6 alkyl) or -NC 1-6 alkyl) 2 ; L1 je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;L 1 is - (CH 2 ) n -O-, - (CH 2 ) n -S-, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -S- (CH) 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-; M1 je COOH alebo časť, ktorá je alebo s podmienkou že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R3 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina alebo časť, ktorej vzorec jeM 1 is COOH or a moiety that is or with the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 3 contains an acidic moiety that is a carboxylic acid or moiety of the formula -163 alebo-163 or R5 je:R 5 is: a) časť, ktorej vzorec je -L2-M2;(a) a moiety of the formula -L 2 -M 2 ; L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;L 2 is a chemical bond or a bridging group that is - (CH 2 ) n -Z-, - (CH 2 ) n -Z (CH 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-; M2 je -Ο,-Οβ alkyl, -Ο-Ο,-Οθ alkyl,M 2 is -Ο, -Οβ alkyl, -Ο-Ο, -Οθ alkyl, R9 alebo kde R8 a R9 boli definované vyššie a môžu byť substituované kdekoľvek na cyklickom alebo bicyklickom kruhu; aleboR 9 or wherein R 8 and R 9 are as defined above and may be substituted anywhere on the cyclic or bicyclic ring; or b) časť, ktorej vzorec je kde L3 je chemická väzba alebo skupina -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -0-, -S- alebo -(CH2)n-Z-(CH2)n;b) a moiety of the formula wherein L 3 is a chemical bond or a group -CH 2 -, -CH 2 -Z-, -C (O) -, -O-, -S- or - (CH 2 ) n -Z - (CH 2 ) n ; M3 je -(CH2)n-C3-C5 cykloalkyl, furanyl, tienyl, pyrolyl,M 3 is - (CH 2 ) n -C 3 -C 5 cycloalkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, -164- alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 13 všeobecného vzorca kde R1’ a R2 znamenajú vodík, a časti R3, R4, R5, R8, R9 a R10, n, L1, L2, M1 a M2 boli určené v nároku 17, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.14. A compound of Claim 13 of the formula wherein R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 of R 4, R 5, R 8, R 9 and R 10, n, L 1, L 2, M 1 and M 2 are as defined in claim 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecného vzorca15. Inhibitors of phospholipase enzymes of general formula R1 R3 R 1 R 3 R2 i (F) kdeR 2 i (F) wherein R1 je -O-C^Cg alkyl, -S-C^Cg alkyl, -O-fenyl, -S-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ6 alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 1 is -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 8 alkyl, -O-phenyl, -S-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with one to three substituents, which are halogen, C 1-6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; - 165R2 je H, halogén, -CF3, -OH, -C.,-C10 alkyl, výhodne -ΟΓΟ6 alkyl, C.,-C10 alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl alebo -SO^C^Cg alkyl;- 165 R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably- C 1-6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably -C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -NC 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 C 1 -C 6 alkyl or -SO 4 C 1 -C 6 alkyl; R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -CrC10 alkyl, výhodne -CrC6 alkyl, ϋ,-Ο,ο alkoxy, výhodne -C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -NÍC^Cg alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, -SOj-C^Cg alkyl, alebo časť, ktorej vzorec je n je nezávisle všade celé číslo O až 3;R 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -C r C 10 alkyl, preferably C r C6 alkyl, ϋ, -Ο, ο alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -NO (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 4 C 1 -C 6 alkyl, -SO 3 -C 1 -C 6 alkyl, or a moiety of the formula n is independently everywhere an integer of 0 to 3; R8 a R9 je nezávisle všade H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -0Γ06 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH^-Cg alkyl) alebo -NíC^Cg alkyl)2;R 8 and R 9 are each independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n - C (O) -COOH, -O- C 1-6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R4 je časť -L1-M1 aleboR 4 is a moiety -L 1 -M 1 or L1 je chemická väzba alebo mostíková skupina, ktorá je -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(0)-0-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;L 1 is a chemical bond or a bridging group that is - (CH 2 ) n -O-, - (CH 2 ) n -S-, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or - (CH 2) ) n -S- (CH 2) n -C (O) -N-; M1 je časťM 1 is part -166 --166 - R alebo f'y / í (CH2)<\ s podmienkou, že kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahujú karboxylovú kyselinu alebo časť, ktorej vzorec jeR or phy (CH 2 ) 2 , provided that the combination of moieties comprising R 4 contains a carboxylic acid or moiety of the formula R5 je štruktúra vzorca -L2-M2;R 5 is a structure of formula -L 2 -M 2 ; -167L2 je chemická väzba alebo mostíková skupina -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- alebo (CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-;-167L 2 is a chemical bond or a bridging group - (CH 2 ) n -O-, - (CH 2 ) n -S-, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -, -C (O) -O-, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or (CH 2 ) n - S- (CH 2 ) n -C (O) -N-; M2 je -C,-C6 alkyl, -O-C,-C6 alkyl, kde R8, R9 a R10 boli definované vyššie; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.M 2 is -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, wherein R 8 , R 9 and R 10 are as defined above; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 16. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 15 všeobecného vzorca kdeA phospholipase enzyme inhibitor according to claim 15 of the general formula wherein R1 je -O-C,-C5 alkyl, -S-C,-C6 alkyl, -O-fenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, pričom alkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C,-C6 alkyl, C,-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 1 is -OC, -C 5 alkyl, -SC, -C 6 alkyl, -O-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -0,-0,,, alkyl, C,-C,o alkoxy, výhodne C,-C,o alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C,-C6 alkyl, -N(C,-C6 alkyl)2, -N-SO2-C,-C6 alkyl, -SO2-C,-C6 alkyl alebo časť, ktorej vzorec je íCH2)-O-(CH,)n·R 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably a -0, -0 ,,, alkyl, C, -C, o alkoxy, preferably C, -C, o alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, - SO 2 -C, -C 6 alkyl or a moiety of the formula is CH 2 ) -O- (CH 2) n · -168 kde R4, R5, R8, R9 a R10 bolo definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.Wherein R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 17. Inhibítory fosfolipázových enzýmov všeobecných vzorcov kde17. Inhibitors of phospholipase enzymes of general formulas wherein R1 a R1' je nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -C1-C10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, -S-C1-C10 alkyl, výhodne -S-C^Cg alkyl, alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2i fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupiny a), b) alebo c) dole, priamo naviazaná na jadro indolu alebo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n-;R 1 and R 1 'are independently H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 10 alkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, preferably -SC 1 -C 10 alkyl, alkoxy , preferably Ο Γ alko 6 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 21 phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; or a ring portion of group (a), (b) or (c) below, directly attached to the indole core or linked to the indole core by a -S-, -O- or - (CH 2 ) n - bridge; a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, ΰ,-ΰ,ο alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ^-Cn, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo(a) a five membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which are N, S or O includes, but is not limited to, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole, oxathiazole, wherein the five membered heterocyclic ring is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, ΰ, -ΰ, ο alkyl, preferably C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 11 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 ; or b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, C^C^ alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo(b) a six membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which is N, S or O includes, but is not limited to, pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadizine, oxazine, or morpholine, wherein the six membered heterocyclic ring is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, Ο, -Ο, ο alkoxy, preferably Ο, -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or -169 c) bicyklická kruhová časť voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, výhodne ΟΓΟ6 alkoxy, - CHO, -NO2, -NH2i -CN, -CF3 -OH; alebo(C) a bicyclic ring moiety optionally containing one to three heteroatoms which are N, S or O includes, but is not limited to, benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline , isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinoline, phthalazine or naphthyridine, wherein the bicyclic ring moiety is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, Ο, -Ο 10 alkyl, preferably C 1 -C 8 alkyl, Ο, -Ο 10 alkoxy, preferably Alko Γ alko 6 alkoxy, - CHO, -NO 2 , -NH 2 -CN, -CF 3 -OH; or d) časť, ktorej vzorec je(d) the part of which the formula is R6 R6 R 6 R 6 Z je O alebo S;Z is O or S; R6 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny H, -CF3, Ο,-Ο-,ο alkyl, výhodne CrC6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C.,-C10 alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadro týchto skupín je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktoré je halogén, Ο,-Ο10 alkyl, výhodne CrC6 alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne Ο,-Ο,ο alkoxy, -CHO, -NO2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 6 is selected from the relevant members of the group H, -CF3, Ο, -Ο-, ο an alkyl, preferably a C r C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably a C., - C 10 alkoxy, phenyl, -O phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl, the phenyl and benzyl core group being optionally substituted with one to three substituents, which are halogen, Ο, -Ο 10 alkyl, preferably a C r C 6 alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably ο, -Ο, ο alkoxy, -CHO, -NO2, -CN, -CF3 or-OH; R7 sa volí zo zodpovedajúcich členov skupiny -OH, -CF3, 0,-0^, alkyl, výhodne 0Γ06 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cgalkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH(CrC6 alkyl), -N-(C,-Ce alkyl)2, -(CH2)n-NH-(CrC6 alkyl), -(ΟΗ2)η-Ν-(ΟΓΟ6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl; aleboR 7 is selected from the corresponding members of the group -OH, -CF 3 , O, -O, alkyl, preferably O- C 1-6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 10 alkoxy, -NH 2 , - (CH 2 ) n -NH 2, -NH (C r C 6 alkyl), n (C -C alkyl) 2, - (CH 2) n -NH- (C r C 6 alkyl), - (2 ΟΗ ) η -Ν- (Ο Γ Ο 6 alkyl) 2, phenyl, -O-phenyl, benzyl, or -O-benzyl; or -170a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolín, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol, pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, CtCk, alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo(-170a) a five-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which is N, S or O includes, but is not limited to, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole , pyrazoline, imidazole, tetrazole, oxathiazole, the five-membered heterocyclic ring being optionally substituted by one to three substituents selected from halogen, CT scan, alkyl, preferably C ^ -C alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -NO2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 ; or b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované jedným až tromi substituentami, ktorými je halogén, β,Τγ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, ΟΓΟ10 alkoxy, výhodne ^-Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo(b) a six membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which is N, S or O includes, but is not limited to, pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadizine, oxazine, or morpholine, wherein the six membered heterocyclic ring is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, β, γ alkyl, preferably C 1 -C 8 alkyl, Ο Ο Γ 10 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or c) bicyklická kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca jeden až tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O, zahŕňa, ale neobmedzuje sa iba na benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolín, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolín, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^Ck, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 -OH;c) a bicyclic ring moiety of 8 to 10 ring atoms and optionally containing one to three heteroatoms that are N, S or O includes, but is not limited to, benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine , indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinoline, phthalazine or naphthyridine, wherein the bicyclic ring moiety is optionally substituted with one to three substituents which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 -OH; n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne Ο,-Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SOj-C^Cg alkyl, alebo -SO^C^Cg alkyl;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C r C 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably Ο, -C alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -Ν ( C 1-6 alkyl) 2 , -N-SO 3 -C 1 -C 6 alkyl, or -SO 2 C 1 -C 6 alkyl; R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -Ο,-C^ alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2i -NH-C.-Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO2-CrCe alkyl, -SO^-Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C6 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0,-^ alkyl, -CíOj-O-CrCg alkyl, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalkyl), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľneR 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -Ο, C alkyl, C r C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3, -C (O) - (CH 2) n -CF 3, -CN, -NO 2, -NH 2 r-NH-C-Cg alkyl, -Ν (Ο Γ Ο 6 alkyl) 2, -N-SO2-C r C alkyl, -SO ^ - C 8 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2 - (C 3 -C 6 cycloalkyl), -C (O) -OH, 0 (0) ) -0, - alkyl, -O--CíOj CRCG alkyl, -C (O) -CF3, - (CH2) n -S-CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), the rings of the R 3 groups are optional - 171 substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, C^Cg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je:171 substituted with 1 to 3 groups which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O) -OH or -OH; or a part of which the formula is: n je nezávisle v každom prípade celé číslo 0 až 3;n is independently at each occurrence an integer of 0 to 3; R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -NÍC^Cg alkyl)2;R 8 and R 9 are in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -C r 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -ΝΗ (Ο Γ Ο 6 alkyl), or -I ^ -C alkyl) 2; R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:R 4 is COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part L 1 - M 1 or a part of which the formula is: R12 je H, -CF3, C^Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, Cr C6 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -ΝΗ(Ο,-Ο6 alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1 or 3 groups which are - CF 3, -OH, -COOH, - (CH2) n-COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, r C 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -ΝΗ (Ο, - (C 1-6 alkyl), or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -0(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)NH-SOZ-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;L 1 is - (CH 2) n -, -S-, -O-, -C (O) -, -O (O) -O-, - (CH 2) n O-, - (CH 2) n S-, - ( CH2) nO (CH2) n, - (CH2) nS-CH2) n, - (CH2) n C (O) - (CH2) n-, - (CH2) nO- (CH2) n-, - (CH2) nS -CH 2) n, -C (Z) -N (R 6 ) -, -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2) n , -C (O) -C (Z) -N (R 6) ) -, -C (O) -C (Z) -N (R6) - (CH 2) n -C (Z) -NH-SO Z -, -C (Z) -NH-SO 2 - (CH 2 ) n -, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N, or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n C (O) -N- ; -172M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:-172M 1 is -COOH or a portion that is: R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O) COOH, tetrazol, oR 8 is in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, tetrazole, o /O-f—OH ' o alebo/ Of - OH 'o or - 173 R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CHz)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl) alebo -NíCrCe alkyl)2;- 173 R 9 is in each instance independently H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, - (CH z) n -COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, -C r C 6 alkyl, -OC r 6 alkyl, -ΝΗ (Ο Γ Ο 6 alkyl), or -NíCrCe alkyl) 2; R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,R 10 is H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH , r -C 6 alkyl, -OC r 6 alkyl, R11 je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg cykloalkyl, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:R 11 is H, C 1 -C 8 lower alkyl, C 1 -C 8 cycloalkyl, -CF 3 , -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, provided that: the moiety or combination of moieties comprising R 4 comprises an acidic moiety which is a carboxylic acid, tetrazole or a moiety of the formula: -174--174- R5 je (J-Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10cykloalkyl, alebo skupiny:R 5 is (C 1 -C 8 lower alkyl, C 1 -C 8 lower alkoxy, - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -S (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, or groups: a) -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je:a) - (CH2) n-phenyl-O-phenyl, - (CH2) n-phenyl-CH2-phenyl, - (CH2) n-O-phenyl-CH2-phenyl, - (CH2) n-phenyl- (O-CH2-phenyl) 2, -CH2-phenyl-C (O) -benzothiazole or a moiety of the formula is: (CH2)n\(CH 2 ) n \ Y (ΟΗ2)π\Y (ΟΗ 2 ) π \ Y ^(CH2U y (ΟΗ2)^γ (ΟΗ2)^γ kde n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2,Y ^ (CH 2 U y (ΟΗ 2 ) ^ γ (ΟΗ 2 ) ^ γ where n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2, Y je C3-C5 cykloalkyl aleboY is C 3 -C 5 cycloalkyl or a) päťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nie výlučne iba furán, pyrol, tiofén, imidazol, pyrazol, izotiazol, izoxazol, pyrolidín, pyrolin, imidazolidín, pyrazolidín, pyrazol,(a) a five-membered heterocyclic ring containing one or two heteroatoms which are N, S or O, including but not limited to furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, - 175 pyrazolín, imidazol, tetrazol, oxatiazol, pričom päťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓ(310 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -N02, -NH2, -CN alebo175 pyrazoline, imidazole, tetrazole, oxathiazole, wherein the five membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents that are halogen, Γ Γ ( 3-10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN or -CF3; alebo-CF 3 ; or b) šesťčlenné heterocyklické jadro obsahujúce jeden, dva alebo tri heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítanie, avšak nie len pyrán, pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, piperidín, piperazín, tetrazín, tiazín, tiadizín, oxazín alebo morfolín, pričom šesťčlenné heterocyklické jadro je voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C^C^ alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^C^ alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebo(b) a six membered heterocyclic ring containing one, two or three heteroatoms which are N, S or O including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetrazine, thiazine, thiadisine, oxazine or morpholine, the six-membered heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or c) bicyklická kruhová časť obsahujúca 8 až 10 atómov v kruhu a voliteľne obsahujúca 1 až 3 heteroatómy, ktoré sú N, S alebo O včítane, avšak nielen benzofurán, chromén, indol, izoindol, indolín, izoindolín, naftalén, purín, indolizín, indazol, chinolin, izochinolín, chinolizín, chinazolín, cinolin, ftalazín alebo naftyridín, pričom bicyklická kruhová časť je voliteľne substituovaná 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;c) a bicyclic ring moiety of 8 to 10 ring atoms and optionally containing 1 to 3 heteroatoms which are N, S or O, including but not limited to benzofuran, chromene, indole, isoindole, indoline, isoindoline, naphthalene, purine, indolizine, indazole , quinoline, isoquinoline, quinolizine, quinazoline, cinnoline, phthalazine, the bicyclic ring moiety is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, Ο Γ Ο 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; d) časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časťd) a moiety whose formula is - (CH 2 ) n -A, - (CH 2 ) n -SA, or - (CH 2 ) n -OA, where A is a moiety B kdeB where D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;D is H, C 1 -C 8 lower alkyl, C 1 -C 8 lower alkoxy, -CF 3 or - (CH 2 ) n -CF 3 ; B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, 0,-Cg alkoxy, -NH2 alebo -NO2;B and C are independently phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl, each optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents which are H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH , -C 1 -C 8 alkyl, O, -C 8 alkoxy, -NH 2 or -NO 2 ; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. -17618. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 17 všeobecných vzorcov kde-17618. Phospholipase enzyme inhibitors according to claim 17 of the general formulas wherein R1 je H, halogén, -CF3l -OH, -Οη-Ο10 alkyl, výhodne -C^Cg alkyl, S-C^C^ alkyl, výhodne -S-C^-Cg alkyl, C.,-C10 alkoxy, výhodne 0,-0,5 alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo kruhová časť skupín a),R 1 is H, halogen, -CF 3 liters -OH, -Ο η -Ο 10 alkyl, preferably a C ^ Cg alkyl, SC ^ C ^ -alkyl, preferably -SO -C alkyl, C., - C 10 alkoxy, preferably 0, -0.5 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; or a circular part of groups (a), b) alebo c), dole, priamo naviazaná na jadro indolu mostíkom -S-, -O- alebo (CH2)n;b) or c), below, directly bonded to the indole ring by -S-, -O- or (CH 2) n; a) furán, pyrol alebo tiofén, voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C,-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, CF3; aleboa) furan, pyrrole or thiophene, optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, - NO 2 , -NH 2 , -CN, CF 3 ; or b) pyridín, pyrimidín, piperidín alebo morfolín, pričom každý z nich je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, C,-C10 alkyl, výhodne C,-C6 alkyl, Ο,-Ο,ο alkoxy, výhodne C,-C6 alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; alebob) pyridine, pyrimidine, piperidine or morpholine, each of which is optionally substituted with 1 to 3 substituents which are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, Ο, -Ο, ο alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or c) benzofurán, indol, naftalén, purín alebo chinolín, pričom každý je voliteľne substituovaný 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne 0,-Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne 0,-Cg alkoxy, -CHO, -N02, -NH2, -CN, -CF3 alebo -OH; aleboc) benzofuran, indole, napthalene, purine, or quinoline, each being optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, Ο Γ Ο 10 alkyl, preferably 0, -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably 0, -C alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; or d) časť, ktorej vzorec je(d) the part of which the formula is R6 R6 ,7R 6 R 6 7 177R6 177R 6 Z je O alebo S;Z is O or S; R6 je relevantný člen skupiny H, -CF3, Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl alebo -S-benzyl, pričom fenylové a benzylové jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, alkyl, výhodne CrC6 alkyl, ΟΓΟ10alkoxy, výhodne 0Γ06 alkoxy, -CHO, -N02, NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 6 is a member of the relevant group H, -CF3, Ο, -Ο, ο an alkyl, preferably a C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl, the phenyl and benzyl groups, these cores are optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl, preferably C r C6 alkyl, Ο Γ Ο 10 alkoxy, preferably 0 Γ 0 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , NH 2 , -CN, -CF 3, or -OH; R7 je relevantný člen skupiny -OH, -CF3, C1-C10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NHýC^Cg alkyl), -N-CC^Cg alkyl)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6 alkyl), -(CH2)n-N-(C1-C6 alkyl)2, fenyl, -O-fenyl, benzyl, alebo -O-benzyl, furán, pyrol, tiofén, pyridín, pyrimidín, tiazol, pyrazol alebo morfolín, pričom jadrá týchto skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, CrC10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -N02, NH2, -CN, -CF3 alebo -OH;R 7 is relevant member of -OH, -CF 3, C 1 -C 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -NH2, - (CH 2) n -NH 2 , -NH (C 1 -C 6 alkyl), -N-C 1 -C 6 alkyl) 2 , - (CH 2 ) n -NH- (C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2 ) n -N- (C 1 -) (C 6 alkyl) 2 , phenyl, -O-phenyl, benzyl, or -O-benzyl, furan, pyrrole, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, pyrazole or morpholine, the cores of these groups being optionally substituted with 1 to 3 substituents which halo, C r C 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, -N0 2, NH 2, -CN, -CF3 or-OH; n je celé číslo O až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, ΟΓΟ10 alkyl, výhodne 0,-Cg alkyl, C,-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -N02, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -N(CrC6 alkyl)2, -N-SO^-Cg alkyl, alebo -SOj-CľCg alkyl;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably O, -C 8 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CHO, - CN, -N0 2, -NH 2, -NH-C ^ -C alkyl, -N (C r C 6 alkyl) 2 -N-SO ^ -C alkyl, or CLCG Soya-alkyl; R3 je H, halogén, -CF3, -OH, -C,-C10 alkyl, CrC10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C^Cg alkyl, -Ν(0Γ06 alkyl^.-N-SO^-Cg alkyl, -SOj-C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalky), -C(O)-OH, CíOj-CrCg alkyl, -CCOj-O-C^Cg alkyl, -C(O)-CF3, alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom jadrá relevantných R3 skupín súR 3 is H, halogen, -CF3, -OH, -C, -C 10 alkyl, C r C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3, -C (O) - (CH 2) n -CF3, -CN, -N0 2, -NH 2 R-NH-C ^ -C alkyl, -Ν (Γ 0 0 6 .- ^ alkyl, N-SO ^ -C alkyl, C ^ Soya-Cg alkyl, phenyl, , phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), -C (O) -OH, C 10 -C 8 -C 1-6 alkyl, -CCO 3 -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 , or - (CH 2 ) n -S-CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the cores of the relevant R 3 groups are - 178voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, C^Cg alkyl, 0,-06 alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je n je v každom prípade nezávisle celé číslo 0 až 3;- 178voliteľne substituted by 1 to 3 groups selected from halogen, C ^ Cg alkyl, 0, -0 6 alkoxy, -NO 2, -CF 3, -C (O) OH, or OH; or the moiety whose formula is n is in each case independently an integer of 0 to 3; R8 a R9 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CF3l -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-^-Cg alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟθ alkyl), alebo -Ν(Ο,-Ο6 alkyl)2;R 8 and R 9 are in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -CF 3 -OH, - (CH 2 ) n - C (O) -COOH, - ( C 1-6 alkyl), -O-C 1-6 alkyl, -ΝΗ ( C 1-6 alkyl), or -Ν (C 1-6 alkyl) 2 ; R4 je -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť -L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec jeR 4 is -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part -L 1 -M 1 or a part of which the formula is R12 je H, -CF3, Ο,-Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, -CF3l -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, -CrCg alkyl, -Ο-Ο,-Cg alkyl, -NHfCrCg alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , Ο, -C 8 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1 to 3 groups which are halogen, -CF 3 -OH, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, -C 1 -C 8 alkyl, -Ο-Ο, -C 8 alkyl, -NH (C 1 -C 8 alkyl) or -N (C1-C6 alkyl) 2 ; L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -0(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R8)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N-, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;L 1 is - (CH 2) n -, -S-, -O-, -C (O) -, -O (O) -O-, - (CH 2) n O-, - (CH 2) n S-, - ( CH2) nO (CH2) n-, - (CH2) nS- (CH2) n-, - (CH2) nC (O) - (CH2) n-, - (CH2) nO- (CH2) n-, - ( CH 2) n S- (CH 2) n -, -C (Z) -N (R 6 ) -, C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2) n -, -C (O) -C (Z) -N (R 8 ) -, -C (O) -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2 ) n -, -C (Z) NH-SO 2 -, -C (Z) -NH -SO 2 - (CH 2 ) n -, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N-, or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n C (O) -N-; - 179 M1 je COOH alebo časť, ktorá je- 179 M 1 is COOH or part thereof R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, tetrazol, oR 8 is in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, tetrazole, o Ό-Ρ/ 11 11-Ρ / 11 -OH alebo-OH or OHOH R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -ΝΗ(ΟΓΟ6 alkyl), alebo -N(CrC6 alkyl)2;R 9 is in each case independently H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH, - (CH 2 ) n COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -Ο Γ alkyl 6 alkyl, r-OC 6 alkyl, -ΝΗ (Ο Γ Ο 6 alkyl), or-N (C r C 6 alkyl) 2; -180R10 je H, -COOH, -(CHz)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -ΟΓΟ6 alkyl, -O-CrC6 alkyl,-180R 10 is H, -COOH, - (CH z) n-COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, -CF3, -OH, - (CH 2) n C (O) - COOH, -Ο Γ Ο 6 alkyl, -OC r 6 alkyl, R8 R8 R'R 8 R 8 R ' R8 l=^R’ (ΟΗΑ-'Λ:R 8 L = ^ R '(ΟΗΑ-'Λ: N‘N ' Os .o Js:About s .o Js: ‘(CrCe-nižší alkyl) alebo‘(C 1 -C 6 lower alkyl) or C4 >°C4> ° N (CrCe-nižší halogénalkyl) s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec jeN (C 1 -C 6 -halogenoalkyl) with the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 4 contains an acidic group which is a carboxylic acid, tetrazole or a moiety of the formula -181 R5 je 0Γ06 nižší alkyl, Ο,-Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S-(CH2)nC3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)nfenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenylC(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A alebo -(CH2)nO-A, kde A je časť-181 R 5 is 0 Γ 0 6 lower alkyl, Ο, -C 8 lower alkoxy, - (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n C 3 - C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl, - (CH 2 ) n phenyl-CH 2 - phenyl, - (CH2) n-O-phenyl-CH2-phenyl, - (CH2) n -phenyl- (O-CH2-phenyl) 2, -CH2 -fenylC (O) -benzothiazole or a moiety whose formula is - (CH 2 ) n -A, - (CH 2 ) n -SA or - (CH 2 ) n OA, wherein A is a moiety BZ B Z D je H, Ο,-Cg nižší alkyl, 0Γ06 nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;D is H, Ο, -C 8 lower alkyl, 0 Γ 0 6 lower alkoxy, -CF 3 or - (CH 2 ) n -CF 3 ; B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, CF3, -OH, -C^Cg alkyl, C.,-C6 alkoxy, -NH2 alebo -NO2;B and C are independently phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl, each optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents which are H, halogen, -CN, -CHO, CF 3 , -OH, -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 or -NO 2 ; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 19. Inhibítory fosfolipázových enzýmov podľa nároku 18 všeobecných vzorcov alebo kdeThe phospholipase enzyme inhibitors of claim 18 of the general formulas or wherein R1 je H, halogén, -CF3 -OH, -0,-0^, alkyl, výhodne -CrCg alkyl, -β-Ο,-Ο,ο alkyl, výhodne -S-C,-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CN, -N02, -NH2, fenyl, -O-fenyl, -S-fenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; alebo furán, pyrol alebo tiofén, naviazaný na jadro indolu chemickou väzbou alebo mostíkom -S-, -O- alebo -(CH2)n, pričom fenylové, benzylové, furánové, pyrolové alebo tiofénové jadro jeR 1 is H, halogen, -CF3, -OH, -0, -0 ^ alkyl, preferably R-C -C alkyl, -β-Ο, -Ο, ο alkyl, preferably -S-C, -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 8 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl; or a furan, pyrrole or thiophene bonded to the indole nucleus by a chemical bond or a bridge -S-, -O- or - (CH 2 ) n , wherein the phenyl, benzyl, furan, pyrrole or thiophene core is -182voliteľne substituované 1 až 3 substituentami, ktoré sú halogén, CrC10 alkyl, výhodne C^Cg alkyl, C^-Ck, alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3; alebo n je celé číslo 0 až 3, výhodne 1 až 3, výhodnejšie 1 až 2;-182voliteľne substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, C r C 10 alkyl, preferably C ^ -C alkyl, C ^ -CH, alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF 3 ; or n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; R2 je H, halogén, -CN, -CHO, -CF3 -OH, 0,-C^ alkyl, výhodne CrC6 alkyl, Cr C10 alkoxy, výhodne C^Cg alkoxy, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C^Cg alkyl, -Ν(ΟΓΟ6 alkyl)2, -N-SO^C^Cg alkyl, alebo -SO^C^Cg alkyl;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, 0, C ^ alkyl, preferably a C r C 6 alkyl, C r C 10 alkoxy, preferably C ^ -C alkoxy, -CHO, -CN, , -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -Ν ( C 1-6 alkyl) 2 , -N-SO 2 C 1 -C 6 alkyl, or -SO 2 C 1 -C 6 alkyl; R3 je H, halogén, -CF3l -OH, -C^Ck, alkyl, Ο,-Ο10 alkoxy, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)„-CF3, -CN, -N02, -NH2i -NH-C^Cg alkyl, -N^-Cg alkyl)2, -N-SO^-Cg alkyl, -SO^C^Cg alkyl, fenyl, fenyloxy, benzyl, benzyloxy-C(O)-fenyl, -C(O)-benzyl, -CH2-(C3-C5 cykloalkyl), -C(O)-OH, 0(0)-0Γ06 alkyl, -C(O)-O-C,-C6 alkyl, -C(O)-CF3, alebo -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5 cykloalky), pričom kruhy jednotlivých R3 skupín sú voliteľne substituované 1 až 3 skupinami, ktoré sú halogén, 0,-Cg alkyl, CrCg alkoxy, -NO2, -CF3, -C(O)-OH alebo -OH; alebo časť, ktorej vzorec je:R 3 is H, halogen, -CF 3 -OH, -C 1 -C 8, alkyl, Ο, -10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3, -C (O) - (CH 2) n -CF 3, -CN , -NO 2, -NH 21 -NH-C 1 -C 6 alkyl, -NC 1 -C 6 alkyl) 2, -N-SO 2 -C 6 alkyl, -SO 2 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C ( O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), -C (O) -OH, O (0) -O-06 alkyl, -C (O) -OC, -C 6 alkyl , -C (O) -CF 3, or - (CH 2) n S -CH 2 - (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the rings of each R 3 group are optionally substituted with 1 to 3 groups which are halogen, O, -C 8 alkyl, C 1 -C 8 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O) -OH, or -OH; or a part of which the formula is: n je nezávisle v každom prípade celé číslo O až 3;n is independently in each case an integer of 0 to 3; R8 a R9 sú v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)„C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -0Γ06 alkyl, -O-C^Cg alkyl, -NH(CrC6 alkyl), alebo -N^-Cg alkyl)2;R 8 and R 9 are in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH, -0 Γ 0 6 alkyl, -OC ^ Cg alkyl, -NH (C r -C 6 alkyl), or-N ^ -C alkyl) 2; R4 je COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, tetrazol, -(CH2)n-tetrazol, časť L1-M1 alebo časť, ktorej vzorec je:R 4 is COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CH = CH-COOH, tetrazole, - (CH 2 ) n -tetrazole, part L 1 - M 1 or a part of which the formula is: -183 alebo-183 or R12 je H, -CF3, C^-Cg alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cykloalkyl, fenyl alebo benzyl, pričom cykloalkylová, fenylová alebo benzylová skupina je voliteľne substituovaná 1 alebo 3 skupinami, ktoré sú -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, Cr C6 alkyl, -O-C.,-C6 alkyl, -NHCC^Cg alkyl), alebo -N^-Ce alkyl)2;R 12 is H, -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is optionally substituted with 1 or 3 groups which are -CF3, -OH, -COOH, - (CH2) n-COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, C r C 6 alkyl, -OC., - C6 alkyl, -NHCC (C 1 -C 6 alkyl), or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; L1 je -(CH2)n-, -S-, -0-, -C(0)-, -C(0)-0-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, - (CH2)n-O(CH2)n, -(CH2)n-S-CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)„-S-CH2)n, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n, -C(Z)NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N, alebo -(CH2)n-S-(CH2)nC(O)-N-;L 1 is - (CH 2) n -, -S-, -O-, -C (O) -, -C (O) -O-, - (CH 2) n O-, - (CH 2) n S-, - ( CH 2) n O (CH 2) n, - (CH 2) n S -CH 2) n, - (CH 2) n C (O) - (CH 2) n -, - (CH 2) n O- (CH 2) n -, - (CH 2) n - -S-CH 2) n, -C (Z) -N (R 6 ) -, -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2) n , -C (O) -C (Z) -N ( R 6 ) -, -C (O) -C (Z) -N (R 6 ) - (CH 2 ) n , -C (Z) NH-SO 2 -, -C (Z) -NH-SO 2 - (CH 2 ) n -, -C (O) - (CH 2 ) n -O-, -C (O) -N, or - (CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n C (O) - N; M1 je -COOH alebo časť, ktorá je:M 1 is -COOH or a moiety that is: (C^Cg-nižší alkyl) (CrCs-nižší halogénalkyl)(C1-C6-lower alkyl) (C1-C6-lower haloalkyl) -184 --184 - R8 je v každom prípade nezávisle H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)COOH, tetrazol, oR 8 is in each case independently H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) COOH, tetrazole, o o_g_OH ' o alebo_g_ the OH or the R9 je v každom prípade nezávisle H, halogén, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)nCOOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CrC6 alkyl, -O-CrC6 alkyl, -NH(CrC6 alkyl) alebo -N(CrCe alkyl)2;R 9 is in each instance independently H, halogen, -CF3, -OH, -COOH, - (CH2) n COOH, - (CH2) n-C (O) -COOH, -C r 6 alkyl, r-OC 6 alkyl, -NH (C r -C 6 alkyl) or N (C r C alkyl) 2; R10 je H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)nC(O)-COOH, -CrCe alkyl, -0-0Γ06 alkyl,R 10 is H, -COOH, - (CH 2 ) n -COOH, - (CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH, - (CH 2 ) n C (O) -COOH , -CrCe alkyl -0-0 Γ 0 6 alkyl, -185 - s podmienkou, že časť alebo kombinácia častí zahŕňajúcich R4 obsahuje kyslú skupinu, ktorá je karboxylová kyselina, tetrazol alebo časť, ktorej vzorec je:With the proviso that the moiety or combination of moieties comprising R 4 contains an acidic moiety which is a carboxylic acid, tetrazole or a moiety of the formula: R5 je CrC6 nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-S(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10 cykloalkyl, -(CH2)n-fenyl-O-fenyl, -(CH2)n-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-O-fenyl-CH2-fenyl, -(CH2)n-fenyl-(O-CH2-fenyl)2, -CH2-fenyl-C(O)-benzotiazol alebo časť, ktorej vzorec je -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A, alebo -(CH2)n-O-A, kde A je časť D~/^c R 5 is C r C 6 lower alkyl, C ^ -C lower alkoxy, - (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH2) n S (CH 2) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, - (CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl, - (CH 2 ) n -phenyl-CH 2 -phenyl, - (CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl, - (CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2 -phenyl-C (O) -benzothiazole or a portion, wherein the formula is - (CH 2 ) n -A, - (CH 2 ) n -SA, or - (CH 2 ) n -OA, where A is the moiety D - / c D je H, C^Cg nižší alkyl, C^Cg nižší alkoxy, -CF3 alebo -(CH2)n-CF3;D is H, C 1 -C 8 lower alkyl, C 1 -C 8 lower alkoxy, -CF 3 or - (CH 2 ) n -CF 3 ; B a C je nezávisle fenylová, pyridinylová, pyrimidinylová, furylová, tienylová alebo pyrolylová skupina, každá je voliteľne substituovaná 1 až 3, výhodne 1 až 2B and C are independently phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl, each optionally substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 - 186 substituentami, ktoré sú H, halogén, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C^Cg alkyl, CrC6 alkyl, CrC6 alkoxy, -NH2 alebo -NO2; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.- 186 substituents selected from H, halogen, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C ^ Cg alkyl, C r C 6 alkyl, C r C6 alkoxy, -NH2 or -NO2; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4[(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 4 [(5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) acid). -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 21. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-[(E)-(5(benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-1,3tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.A phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - [(E) - (5 (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1H-indole-). 2-yl] methylidene} -1,3-thiazolane-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-1,3-tiazolán-2,4dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 - ((E) - {5 (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -1 , 3-thiazolane-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 23. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(4-chlórbenzyl)-1 /7-indol-2-y Ijmety lidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - {(E) - [5 (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] ethene} -1,3-thiazolane -2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - {(E) - [5 (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolane- 2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[1-(4benzylbenzyl)-5-(benzyloxy)-1 /-/-indol-2-y Ijmety lidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1, which is 5 - {(E) - [1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1 H -indol-2-yl] ethene} -1,3-thiazolane -2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - 187- 187 26. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5 (benzylbenzyl)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-1,3-tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.A phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - {(E) - [5 (benzylbenzyl) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} -1,3- thiazolane-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 27. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5 (benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1ŕ7-indol-2-yl}metylidén)-1,3-tiazolán-2,4dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.A phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - ((E) - {5 (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indol-2-yl} methylidene) -1 , 3-thiazolane-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 28. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 2 (5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) - 1 H -indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolaan-3-yl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 29. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 [(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]metylidén}-2I4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 4 [(5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} I -2 4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 30. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmetyl)-1 A7-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 2 (5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2, 4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 31. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 [(5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1/7-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)metyl]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 4 [(5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} - 2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 32. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2 (5-{(E)-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1W-indol-2-yl]metylidén}-2,4-dioxo-1,3-tiazolán-3-yl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 2 (5 - {(E) - [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4 (dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 33. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5 (benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-2-tioxo-1,3tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 - ((E) - {5 (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -2 -tioxo-1,3-thiazolaan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. - 188- 188 34. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(2-naftylmetyl)-1 A7-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 - {(E) - [5 (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1, 3-thiazolane-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 35. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-[(E)-(5(benzyloxy)-1-{3-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]propyl}-1/7-indol-2-yl)metylidén]-2tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 - [(E) - (5 (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1,7-indol-2). -yl) methylidene] -2-dioxo-1,3-thiazolaan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 36. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-l -(4-chlórbenzyl)-1 /7-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 - {(E) - [5 (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1 , 3-thiazolaan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 37. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[1-(4benzyloxy)-5-(benzyloxy)-1 H-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - {(E) - [1- (4-benzyloxy) -5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3 -thiazolane-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 38. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-{(E)-[5(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1B-indol-2-yl]metylidén}-2-tioxo-1,3-tiazolán-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - {(E) - [5 (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1B-indole- 2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3-thiazolaan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 39. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}metylidén)-4oxo-2-tioxo-1,3-tiazolán-3-yl]metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1, which is 4 {[5 - ((E) - {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indole-) acid. 2-yl} methylidene) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolaan-3-yl] methyl} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 40. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((E)-{5(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1H-indol-2-yl}metylidén)-2-tioxotetrahydro-4H-imidazol-4-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.A phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 5 - ((E) - {5 (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -2 -tioxotetrahydro-4H-imidazol-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 41. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-(2-tienyl)-1/7-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1-benzyl-5- (2-thienyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. -189-189 42. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5(1-benzofurán-2-yl)-1-benzyl-1H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5- (1-benzofuran-2-yl) -1-benzyl-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 43. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-(4-fluórfenyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 44. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-(3-metoxyfenyl-1H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1-benzyl-5- (3-methoxyphenyl-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof). 45. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzyl-5-fenyl-1 /-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1-benzyl-5-phenyl-1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 46. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzhydryl-5-bróm-1/7-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1-benzhydryl-5-bromo-1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 47. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5[3-(acetylamino)fenyl]-1 -benzhydryl-1 H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5- [3- (acetylamino) phenyl] -1-benzhydryl-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 48. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1benzhydryl-5-(2-tienyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1-benzhydryl-5- (2-thienyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 49. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5[({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}karbonyl)amino]-2-[(5chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 [({5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indol-2-yl} carbonyl) amino acid 2 - [(5-chloro-3-pyridinyl) oxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. -190-190 50. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farma ceuticky prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 51. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/7-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1, which is 5 (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid or a salt thereof. a pharmaceutically acceptable salt. 52. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 [({5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}karbonyl)amino]-2-[(5chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 [({5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indol-2-yl} carbonyl) amino acid 2 - [(5-chloro-3-pyridinyl) oxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 53. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 54. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4 {[5-((E)-{5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1/-/-indol-2-yl}metylidén}-4oxo-2-tioxo-1,3-tiazolán-3-yl]metyl}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.A phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 4 {[5 - ((E) - {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indole-) acid. 2-yl} methylidene} -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolaan-3-yl] methyl} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 55. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je 5-((Z,2E)-3 {5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-1 H-indol-2-yl}-2-propenylidén)-1,3tiazolán-2,4-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 - ((Z, 2E) -3 {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl (2-Propenylidene) -1,3-thiazolane-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 56. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 (benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 H -indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 57. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5 ({[1-benzyl-5-(benzyloxy)-1/7-indol-2-yl]karbonyl}amino)izoftalová alebo jej farma ceuticky prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 ({[1-benzyl-5- (benzyloxy) -1 H -indol-2-yl] carbonyl} amino) isophthalic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. -191-191 58. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E)3-[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-1H-indol-2-yl]-2-propénová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is (E) 3- [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 59. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E)3-{5-(benzyloxy)-1 -[2,4-bis(trifIuórmetyl)benzyl]-1 /7-indol-2-yl]-2-propénová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is (E) 3- {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H -indol-2-yl] -2 -propene or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 60. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina (E)3-[5-(benzyloxy)-1-(4-chlórbenzyl)-1/-/-indol-2-yl]-2-propénová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is (E) 3- [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1 H -indol-2-yl] -2-propenoic acid or a pharmaceutical thereof acceptable salt. 61. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 1(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1 H-indol-2-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 62. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 5({[5-(benzyloxy)-1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/7-indol-2-yl]karbonyl}amino)-2-[(5-chlór-3-pyridinyl)oxy]benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 5 ({[5- (benzyloxy) -1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 H -indole- 2-yl] carbonyl} amino) -2 - [(5-chloro-3-pyridinyl) oxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 63. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3({[1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1/-/-indol-2-yl]karbonyl}amino)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 3 ({[1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1 H -indol-2-yl] carbonyl acid amino) benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 64. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2[4-({[1-(4-{[3,5-bis(trifluórmetyl)fenoxy]metyl}benzyl)-1H-indol-2-yl]karbonyl}amino)fenyljoctová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.64. The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 2 [4 - ({[1- (4 - {[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indol-2-yl] carbonyl acid. amino) phenyl iacetate or a pharmaceutically acceptable salt thereof. -19265. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3{[3-acetyl-5-(benzyloxy)-1 -(2-naftylmetyl)-1 H-indol-2-yl]metoxy}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.-19265. The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 3 {[3-acetyl-5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methoxy} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 66. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[5-(benzyloxy)-1-(2-naftylmetyl)-3-(2,2,2-trifluóracetyl)-1/-/-indol-2-yl]metoxy}benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 4 {[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -3- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1 H -indole-2- yl] methoxy} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 67. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 3{[5-(benzyloxy)-1-[2,4-bis(trifluórmetyl)benzyl]-3-(2,2,2-trifluóracetyl)-1/7-indol-2-yl]metoxyjbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 which is 3 {[5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -3- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1/7 acid. indol-2-yl] methoxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 68. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2({[[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yljmetyl}sulfanyl)octová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.68. The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 2 ({[[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1H-] -. (indol-2-yl) methyl} sulfanyl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 69. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 2({[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yl]metyl}suIfanyl)benzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.69. The phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 which is 2 ({[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1H-benzylic acid). indol-2-yl] methyl} sulfanyl) benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 70. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1, ktorým je kyselina 4{[3-acetyl-1-[4-(1,3-benzotiazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-5-(benzyloxy)-1/-/-indol-2-yljmetoxyjbenzoová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.The phospholipase enzyme inhibitor of claim 1, which is 4 {[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1 H -indole acid. -2-yl] methoxybenzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 71. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.71. A pharmaceutical composition comprising the phospholipase enzyme inhibitor of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 72. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa farmaceutický účinné množstvo inhibítora fosfolipázových enzýmov podľa nároku 13, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.72. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a phospholipase enzyme inhibitor according to claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. - 19373. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa farmaceutický účinné množstvo inhibítorra fosfolipázových enzýmov podľa nároku 15, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a phospholipase enzyme inhibitor according to claim 15, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 74. Inhibítor fosfolipázových enzýmov podľa nároku 1 na použitie na inhibíciu fosfolipázovej aktivity enzýmov.A phospholipase enzyme inhibitor according to claim 1 for use in inhibiting the phospholipase enzyme activity. 75. Použitie inhibítora fosfolipázových enzýmov na výrobu farmaceutického prostriedku na inhibíciu fosfolipázovej enzýmovej aktivity enzýmu u cicavca.75. The use of a phospholipase enzyme inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting the phospholipase enzyme activity of an enzyme in a mammal. 76. Použitie inhibítora fosfolipázových enzýmov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie zápalového stavu u cicavca.76. The use of a phospholipase enzyme inhibitor for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating an inflammatory condition in a mammal.
SK1278-2000A 1998-02-25 1999-02-17 Inhibitors of phospholipase a2 SK12782000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3010298A 1998-02-25 1998-02-25
PCT/US1999/003388 WO1999043672A1 (en) 1998-02-25 1999-02-17 Inhibitors of phospholipase a2

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12782000A3 true SK12782000A3 (en) 2001-04-09

Family

ID=21852517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1278-2000A SK12782000A3 (en) 1998-02-25 1999-02-17 Inhibitors of phospholipase a2

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1062216A1 (en)
JP (1) JP2002504551A (en)
KR (1) KR20010041346A (en)
CN (1) CN1298404A (en)
AU (1) AU3297099A (en)
BG (1) BG104781A (en)
BR (1) BR9909242A (en)
CA (1) CA2322163A1 (en)
EA (1) EA200000873A1 (en)
EE (1) EE200000522A (en)
HR (1) HRP20000513A2 (en)
HU (1) HUP0100156A3 (en)
ID (1) ID26123A (en)
IL (1) IL137540A0 (en)
NO (1) NO20004217L (en)
PL (1) PL342516A1 (en)
SK (1) SK12782000A3 (en)
TR (1) TR200002445T2 (en)
WO (1) WO1999043672A1 (en)

Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU784813B2 (en) 2000-01-17 2006-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aryl ketones
AU2001271531A1 (en) * 2000-06-27 2002-01-08 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2001272915A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating sepsis
DE60128475T2 (en) 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-SUBSTITUTED INDOLE USED IN THE TREATMENT OF DIABETES
CA2430978C (en) * 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
EP1395590B1 (en) * 2001-05-23 2006-09-27 Merck Frosst Canada &amp; Co. Dihydropyrrolo¬1,2-a|indole and tetrahydropyrido¬1,2-a|indole derivatives as prostaglandin d2 receptor antagonists
DK1397130T3 (en) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituted Indole Acid Derivatives as Inhibitors of Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
IL160752A0 (en) 2001-09-27 2004-08-31 Hoffmann La Roche Indole derivatives as cox ii inhibitors
US6984735B2 (en) 2001-12-03 2006-01-10 Wyeth Process for making an aldehyde
US7713964B2 (en) 2001-12-03 2010-05-11 Wyeth Llc Methods for treating asthmatic conditions
US6635771B2 (en) 2001-12-03 2003-10-21 Wyeth N-benzhydryl indole compounds
US7605156B2 (en) 2001-12-03 2009-10-20 Wyeth Methods for the use of inhibitors of cytosolic phospholipase A2
US7101875B2 (en) 2001-12-03 2006-09-05 Wyeth Methods for treating arthritic disorders
US6797708B2 (en) 2001-12-03 2004-09-28 Wyeth Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
AUPS282602A0 (en) 2002-06-07 2002-06-27 Garvan Institute Of Medical Research Method of inhibiting cell proliferation
US7247741B2 (en) * 2005-01-21 2007-07-24 Ptc Therapeutics, Inc. Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
MXPA05000812A (en) 2002-07-31 2005-04-19 Euro Celtique Sa Aryl substituted benzimidazoles and their use as sodium channel blockers.
CA2495943C (en) 2002-08-29 2009-07-21 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
AU2003260085B2 (en) 2002-08-29 2008-09-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
KR20050072812A (en) 2002-11-07 2005-07-12 악조 노벨 엔.브이. Indoless useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
AU2003296324A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
AU2003296323A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60306548T2 (en) 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth SUBSTITUTED 3-CARBONYL-1-YL-ACETIC DERIVATIVES AS PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR (PAI-1) INHIBITORS
CN1723197A (en) 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US7094790B2 (en) 2003-05-07 2006-08-22 Abbott Laboratories Fused bicyclic-substituted amines as histamine-3 receptor ligands
US7691870B2 (en) * 2003-07-11 2010-04-06 Merck Patent Gmbh Benzimidazole carboxamides as raf kinase inhibitors
TWI340134B (en) 2003-07-24 2011-04-11 Daiichi Seiyaku Co Cyclohexanecarboxylic acids
BRPI0412345A (en) * 2003-07-28 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole derivatives and their use as modulators of lta4h
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7119214B2 (en) * 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
ATE405549T1 (en) 2004-06-18 2008-09-15 Biolipox Ab INDOLES SUITABLE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
MX2007002178A (en) 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases.
US7732618B2 (en) * 2004-09-21 2010-06-08 Wyeth Benzimidazole acetic acids exhibiting CRTH2 receptor antagonism and uses thereof
PL1809602T3 (en) 2004-10-27 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Indole derivatives useful as progesterone receptor modulators
KR100912146B1 (en) * 2004-10-27 2009-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 New indole or benzimidazole derivatives
CA2594773A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
US20080249091A1 (en) * 2005-01-19 2008-10-09 Benjamin Pelcman Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
CN101142185A (en) * 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 Indoles useful in the treatment of inflammation
US20100197687A1 (en) * 2005-01-19 2010-08-05 Benjamin Pelcman Indoles Useful in the Treatment of Inflammation
WO2006109633A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted indole compound
TW200718687A (en) 2005-05-27 2007-05-16 Wyeth Corp Inhibitors of cytosolic phospholipase A2
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
AR056690A1 (en) 2005-10-14 2007-10-17 Athersys Inc INDOL DERIVATIVES AS INDOL INHIBITORS AS INHIBITORS OF HISTAMINE RECEIVER 3 FOR THE PARKING OF SUENO DISORDERS AND COGNITIVES OBESITY AND OTHER SNC DISORDERS
EP1779848A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Nikem Research S.R.L. V-ATPase inhibitors for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
EP1960356A2 (en) 2005-11-03 2008-08-27 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
WO2008009924A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflammation
JP5406716B2 (en) 2006-08-07 2014-02-05 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Indole compounds
BRPI0906433A2 (en) 2008-01-31 2019-09-24 Sanofi Aventis cyclic indole-3-carboxamides, their preparation and their use as a pharmaceutical
KR20160129109A (en) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
AU2009296820B2 (en) 2008-09-26 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Llc Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004258A (en) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents.
EP2352374B1 (en) 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
KR101763656B1 (en) 2009-06-29 2017-08-01 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pyrimidinones as pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
RU2012136451A (en) 2010-01-28 2014-03-10 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING PROTEASOMIC ACTIVITY
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
BR112012024380A2 (en) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc chemical compounds
JP5816678B2 (en) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Condensed derivatives as PI3Kδ inhibitors
WO2011163195A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors
CN103338767B (en) * 2010-08-04 2018-06-22 弗吉尼亚大学专利基金会 Treat the composition and method of diseases associated with inflammation
CN103201262B (en) 2010-08-20 2016-06-01 艾米拉医药股份有限公司 Autotaxin inhibitors and application thereof
JP5961187B2 (en) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ N- (1- (substituted phenyl) ethyl) -9H-purin-6-amine as a PI3K inhibitor
AR084433A1 (en) 2010-12-22 2013-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc FAAH INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
DK2707101T3 (en) 2011-05-12 2019-05-13 Proteostasis Therapeutics Inc PROTEOSTASE REGULATORS
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2013033569A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20221914A1 (en) 2011-12-28 2022-12-23 Global Blood Therapeutics Inc SUBSTITUTE BENZALDEHYDE COMPOUNDS AND METHODS FOR THEIR USE IN INCREASING TISSUE OXYGENATION
AR090548A1 (en) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp BICYCLIC AZAHETEROCICLOBENCILAMINS AS PI3K INHIBITORS
WO2014036016A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
KR101971385B1 (en) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (en) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 Compounds and their use for modulating hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015048301A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
RU2727169C2 (en) 2013-11-18 2020-07-21 Форма Терапеутикс Инк. Composition of tetrahydroquinolines as bromodomain bet modifying agents
EA201992707A1 (en) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS FOR HEMOGLOBIN MODULATION
AU2015214182B2 (en) 2014-02-07 2020-04-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
MA41841A (en) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc ALDEHYDE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY FIBROSIS, HYPOXIA, AND AUTOIMMUNE AND CONNECTIVE TISSUE DISEASES
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
MA43373A (en) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc DOSAGE REGIMES FOR 2-HYDROXY-6 - ((2- (1-ISOPROPYL-1H-PYRAZOL-5-YL) PYRIDIN-3-YL) METHOXY) BENZALDEHYDE
ES2927631T3 (en) 2015-12-15 2022-11-08 Astrazeneca Ab Isoindole compounds
TWI663160B (en) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TW202332423A (en) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
JP2020524660A (en) 2017-06-14 2020-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 2,3-Dihydroisoindole-1-carboxamides useful as ROR-gamma modulators
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
CN113490668A (en) 2018-10-05 2021-10-08 安娜普尔纳生物股份有限公司 Compounds and compositions for treating diseases associated with APJ receptor activity

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109311A0 (en) * 1993-04-16 1994-07-31 Lilly Co Eli 1H-indole-3-acetamide sPla2 inhibitors
DE4338770A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indole-2-alkanoic acids and their derivatives as inhibitors of phospholipase A¶2¶
TR199800157T1 (en) * 1995-07-31 1998-06-22 Shionogi & Co.,Ltd. Pyrrolidine derivatives with phospholipase A2 inhibitory activity.
WO1998005637A1 (en) * 1996-08-01 1998-02-12 Merckle Gmbh Acylpyrroldicarboxylic acids and acylindoldicarboxylic acids and their derivatives and inhibitors of the cytosolic phospholipase a¿2?
AU717430B2 (en) * 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
IL137540A0 (en) 2001-07-24
HRP20000513A2 (en) 2001-12-31
AU3297099A (en) 1999-09-15
JP2002504551A (en) 2002-02-12
WO1999043672A9 (en) 2000-05-04
EE200000522A (en) 2002-02-15
HUP0100156A2 (en) 2001-07-30
BR9909242A (en) 2000-11-14
EA200000873A1 (en) 2001-04-23
KR20010041346A (en) 2001-05-15
NO20004217L (en) 2000-10-23
WO1999043672A1 (en) 1999-09-02
CN1298404A (en) 2001-06-06
PL342516A1 (en) 2001-06-18
EP1062216A1 (en) 2000-12-27
TR200002445T2 (en) 2000-12-21
BG104781A (en) 2001-10-31
NO20004217D0 (en) 2000-08-23
ID26123A (en) 2000-11-23
CA2322163A1 (en) 1999-09-02
HUP0100156A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12782000A3 (en) Inhibitors of phospholipase a2
US6630496B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
AU765427B2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1999043651A2 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
US20030153751A1 (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
KR101353982B1 (en) Inhibitors of cytosolic phospholipase Ａ2
JP2000516958A (en) Phospholipase enzyme inhibitors
JPS63246372A (en) 3-hetero substituted-n-benzyl-indole
CZ89394A3 (en) Derivative of +h-indole-3-acetamide, process of its preparation, and pharmaceutical preparation in which it is comprised
CZ20003117A3 (en) Phospholipase inhibitors
MXPA00008294A (en) Inhibitors of phospholipase a2
CZ20003113A3 (en) Phospholipase inhibitors
MXPA00008292A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
CZ20003115A3 (en) Phospholipase inhibitors
MXPA99001864A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes
MXPA00008295A (en) Inhibitors of phospholipase enzymes