SK127397A3 - Highly water soluble, stable, crystalline salts of 2',3'- -dideoxyinoside and 2',3'dideoxy-2'-fluoroinosine, the method of their production and pharmaceutical components thereof - Google Patents

Description

TĹ.-A č.TĹ.-A no.

VO VODE VYSOKO ROZPUSTNÉ, STABILNE A KRYŠTALICKÉ SOLI 2',3'L&?8gÔK PRiFZAvý iHIGHLY SOLUBLE, STABLE AND CRYSTAL SALT IN WATER 2 ', 3'L &? 8gÔK

DIDEOXYINOZINU A Z^'DIDEOXY-Z'TLUORINOZiNLTA FARMACEUTICKÉ PRÍPRAVKY S ICH OBSAHOMDIDEOXYINOZIN AND Z ^ 'DIDEOXY-Z'TLUORINOZiNLTA PHARMACEUTICAL PRODUCTS WITH THEIR CONTENTS

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka vo vode vysoko rozpustných, stabilných a kryštalických solí 2',3'-dideoxyinozínu a 2',3'-dideoxy-2'- fluorinozínu s antivírusovým účinkom, vrátane účinkov proti antiretrovírusom. Hlavne sa týka sodných solí.The invention relates to highly water-soluble, stable and crystalline salts of 2 ', 3'-dideoxyinosine and 2', 3'-dideoxy-2'-fluorinosine with antiviral activity, including anti-retroviral activity. Mainly it concerns sodium salts.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Infekčné vírusové ochorenia sú vážnym zdravotným problémom. Pokrok v liečení infekčných vírusových ochorení vyžaduje predovšetkým vývoj selektívnych antivírusových prostriedkov, ktoré nemajú poškodzovať normálne bunečné línie. V súčasnej dobe sú vykonávané pokusy s radom protivírusových látok, ktoré zrejme majú určitú selektivitu. Ide o analóg nukleozidov, lepšie štruktúrny analóg prírodné sa vyskytujúcich nukleozidov. Štruktúrnou modifikáciou purínovej alebo pyrimidínovej bázy a/alebo sacharidickej zložky je možné získať synteticky modifikovaný derivát, ktorý po včlenení do vírusovej nukleovej kyseliny preruší v priebehu jej tvorby ďalšie ^rtupne syntézy tejto vírusovej nukleovej kyseliny.Infectious viral diseases are a serious health problem. In particular, progress in the treatment of infectious viral diseases requires the development of selective antiviral agents which are not intended to damage normal cell lines. At present, experiments are carried out with a number of antiviral agents which appear to have some selectivity. It is a nucleoside analogue, a better structural analogue of naturally occurring nucleosides. Structural modification of the purine or pyrimidine base and / or the sugary ingredients may be obtained synthetically modified derivative, which upon incorporation into viral nucleic acid is interrupted during the formation of further ^R lable fusion of the viral nucleic acid.

Účinnosť týchto antivírusových látok závisí od selektívnej premeny enzýmu vírusu, avšak nie enzýmu hostiteľa na zodpovedajúce nukleotidové analógy, ktoré sú potom prevádzané na trifosfáty s následným včlenením do vírusovej nukleovej kyseliny. Značným problémom je v tomto prípade vznik určitých vírusových kmeňov, ktorých enzýmy iba v malej miere vyvolávajú fosforyláciu nukleozidových analógov. Aby bolo možné sa tomuto problému vyhnúť, bude zrejme možné použiť intaktné nukleotidové analógy ako antivírusové látky pre včlenenie do nukleových kyselín vírusu.The efficacy of these antiviral agents depends on the selective conversion of the virus enzyme, but not the host enzyme, to the corresponding nucleotide analogs, which are then converted to triphosphates with subsequent incorporation into the viral nucleic acid. A major problem in this case is the emergence of certain viral strains whose enzymes only slightly induce phosphorylation of nucleoside analogues. In order to avoid this problem, it will be possible to use intact nucleotide analogs as antiviral agents for incorporation into the nucleic acids of the virus.

PCT patentová prihláška WO 87/01284 (Mitsuya a Broder) popisuje použitie 2',3'-dideoxyinozínu na liečenie AIDS.PCT patent application WO 87/01284 (Mitsuya and Broder) discloses the use of 2 ', 3'-dideoxyinosine for the treatment of AIDS.

Erik de Clercq popisuje v Potential Drugs for the Treatment of AIDS, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23, oddiel A, str. 35 - 46, 1989) použitie dideoxynukleozidových analógov na inhibovanie infekčnosti a cytopatického účinku vírusu ľudskej imunodeficience HIV.Erik de Clercq describes in Potential Drugs for the Treatment of AIDS, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23, Section A, p. 35-46, 1989) the use of dideoxynucleoside analogues to inhibit the infectivity and cytopathic effect of human immunodeficiency virus HIV.

V európskom patentovom spise 287 313 je popísaný 2',3'-dideoxy-2'fluorinozín, teda F-ddl a jeho účinnosť voči HIV.European Patent 287 313 discloses 2 ', 3'-dideoxy-2'fluorinosine, i.e. F-dd1, and its activity against HIV.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu sú vo vode rozpustné, stabilné a kryštalické soli 2',3'-dideoxyinozínu, tiež DDI vzorca IThe present invention provides water-soluble, stable and crystalline salts of 2 ', 3'-dideoxyinosine, also of DDI of formula I

a 2',3'-dideoxy-2'-fluorinozínu, tiež F-DDI vzorca IIand 2 ', 3'-dideoxy-2'-fluorinosine, also F-DDI of formula II

kde X znamená katión, napríklad sodný, draselný či vápenatý.wherein X is a cation such as sodium, potassium or calcium.

Do rozsahu tohto vynálezu patria tiež farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú ako účinnú zložku protivírusové účinné množstvo týchto solí spolu s pevným, kvapalným alebo plynným, z fyziologického hľadiska neškodným, nosičom.The present invention also includes pharmaceutical compositions which contain as an active ingredient an antiviral effective amount of these salts together with a solid, liquid or gaseous, non-physiologically acceptable carrier.

Tieto prostriedky je možné použiť na liečenie teplokrvných jedincov, napríklad i človeka.These compositions can be used to treat warm-blooded individuals, for example humans.

Vynález bude ďalej popísaný podrobnejšie v súvislosti s priloženými výkresmi:The invention will now be described in more detail with reference to the accompanying drawings:

Na výkrese č. 1 je IČ-spektrum sodnej soli 2',3'- dideoxyinozínu, na výkrese č. 2 je priebeh termálnej analýzy TGA sodnej soli 2',3'dideoxyinozínu, na výkrese č. 3 je priebeh termálnej analýzy DSC sodnej soli 2',3'dideoxyinozínu, na výkrese č. 4 je NMR spektrum sodnej soli 2',3'-dideoxyinozínu, na výkrese č. 5 je IČ-spektrum sodnej soli 2',3^,-dideoxy-2'- fiuorinozínu, na výkrese č. 6 je NMR-spektrum sodnej soli 2^,,3'-dideoxy-2'fluorinozínu, na výkrese č. 7 je priebeh termálnej analýzy DSC sodnej soli 2',3'dideoxy-2'-fluorinozínu, na výkrese č. 8 je priebeh termálnej analýzy TGA sodnej soli 2',3'dideoxy-2'-fluorinozínu.In the drawing no. 1 is an IR spectrum of the sodium salt of 2 ', 3'-dideoxyinosine, in FIG. 2 is a thermal analysis of TGA 2 ', 3'-dideoxyinosine sodium salt in FIG. 3 is a DSC thermal analysis of the 2 ', 3'-dideoxyinosine sodium salt of FIG. 4 is a NMR spectrum of the sodium salt of 2 ', 3'-dideoxyinosine in FIG. 5 is an IR spectrum of the sodium salt of 2 ' ^, 3'-dideoxy-2'-fluorinosine; 6 is an NMR spectrum of the sodium salt of 2 ^', 3'-dideoxy-2'fluorinozínu, of sheet n. 7 is a DSC thermal analysis of 2 ', 3'dideoxy-2'-fluorosinosine sodium salt; FIG. 8 is a thermal analysis of TGA sodium salt of 2 ', 3'-dideoxy-2'-fluorosin.

Ako tu už bolo uvedené, týka sa vynález hlavne katiónových solí uvedených látok, prijateľných z farmaceutického hľadiska, napríklad solí , t sodných, lítnych, draselných, vápenatých a horečnatých, ale soli môžu obsahovať tiež katióny kovov žieravých zemín, amóniové alebo kvartérne amóniové. Výhodnou soľou je hlavne soľ sodná.As mentioned hereinabove, the invention relates in particular to cationic salts of the pharmaceutically acceptable substances mentioned, for example salts of sodium, lithium, potassium, calcium and magnesium, but the salts may also contain caustic earth metal cations, ammonium or quaternary ammonium. The preferred salt is in particular the sodium salt.

Soli s kovmi možno pripraviť tak, že sa na organický derivát pôsobí hydroxidom alkalického kovu, menej rozpustná soľ sa z roztoku samotná vyzráža, rozpustnejšia soľ v roztoku zostane.Metal salts can be prepared by treating the organic derivative with an alkali metal hydroxide, the less soluble salt precipitates from the solution itself, and the more soluble salt remains in solution.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú požadovaný protivírusový účinok. Tak sú účinné napríklad proti vírusom Herpes simplex I, Herpes simplex II, proti cytomegalovírusu, vírusu pásového oparu, vírusu chrípky, vakcínia vírusu, vírusu detskej obrny, ružienky, ovčích kiahní, kravských kiahní, vírusu EpsteinBarr, vírusu osýpiek, proti vírusom spôsobujúcim ochorenia dýchacích ciest u ľudí, proti papillomavírusu a vírusu Sinbis; bola vymenovaná iba časť vírusov, proti ktorým sú uvedené soli účinné, okrem iného sú tieto soli účinné i proti retrovírusom, napríklad proti vírusu ľudskej imunodeficience, t.j. HIV.The compounds of the invention have the desired antiviral activity. Thus, they are effective against, for example, Herpes simplex I, Herpes simplex II, cytomegalovirus, herpes virus, influenza virus, vaccine virus, polio virus, rubella, varicella, cowpox, EpsteinBarr virus, measles virus, anti-viral virus routes in humans against papillomavirus and Sinbis virus; only part of the viruses for which said salts are effective have been listed, among others these salts are also effective against retroviruses, for example against human immunodeficiency virus, i. HIV.

Ako to už bolo hore uvedené, sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu vhodnou účinnou zložkou farmaceutických prípravkov v lekárstve i veterinárstve, a to na liečenie i profylaxiu ochorení, spôsobených retrovírusmi. Príkladmi indikácií v lekárstve môžu byť pre retrovírusy tietr prípady:As mentioned above, the compounds of the present invention are a useful active ingredient in pharmaceutical and veterinary pharmaceutical formulations for the treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses. Examples of medical indications for tietr retroviruses are:

1. liečenie alebo profylaxia infekcie retrovírusov u ľudí,1. the treatment or prophylaxis of retrovirus infection in humans,

2. liečenie alebo profylaxia ochorení, spôsobených HIV, ktorý bol prv označovaný tiež ako HTLV lll/LAV alebo AIDS, ďalej štádiá, spojené s infekciou týmto vírusom, ako sú ARC, t.j. komplex, spojený s AIDS a tiež LAS, t.j. syndróm lymfatickej adenopatie a tiež nedostatočnosť činnosti imunologického systému a encefalopatie, spôsobenej týmito retrovírusmi,2. the treatment or prophylaxis of diseases caused by HIV, also referred to as HTLV III / LAV or AIDS, further stages associated with infection by the virus, such as ARC, i. AIDS-associated complex as well as LAS, i. lymphatic adenopathy syndrome as well as immunological system deficiency and encephalopathy caused by these retroviruses,

3. liečenie alebo profylaxia infekcií HTLV I alebo HTLV II,3. treatment or prophylaxis of HTLV I or HTLV II infections,

4. liečenie alebo profylaxia v prípade nosičov AIDS, kedy je choroba už prenosná,4. treatment or prophylaxis in the case of AIDS carriers where the disease is already communicable;

5. liečenie a profylaxia ochorení, spôsobených vírus*· m hepatitídy B.5. treatment and prophylaxis of diseases caused by hepatitis B virus

Príkladom indikácií použitia uvedených solí vo veterinárstve môžu byť nasledujúce prípady:Examples of indications for use of these salts in veterinary medicine include the following:

1. Maedivisna u oviec a kôz,1. Maedivisna in sheep and goats,

2. vírus progresívnej pneumónie PPV u oviec a kôz,2. progressive pneumonia virus PPV in sheep and goats,

3. vírus zápalu kĺbov a encefalitídy u oviec a kôz,3. joint and encephalitis virus in sheep and goats,

4. vírus Zwoegerziekte u oviec,4. Zwoegerziekte virus in sheep,

5. vírus infekčnej anémie u koní,5. Infectious anemia virus in horses

6. infekcia vírusom leukémie u mačiek.6. Leukemia virus infection in cats.

Pre použitie proti vírusovým ochoreniam je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovať do formy farmaceutických prípravkov. Tie potom môžu obsahovať jednu alebo viacero zlúčenín podľa tohto vynálezu a okrem toho nosiče, vhodné z farmaceutického hľadiska. Typické nosiče a spôsoby výroby prípravkov sú uvedené v publikácii A. R. Gennaro, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydanie, vydavateľ Mack Publishing Co., 1985.For use against viral diseases, the compounds of this invention may be formulated as pharmaceutical compositions. These may then contain one or more compounds of the invention and, in addition, carriers suitable for pharmaceutical use. Typical carriers and methods of making the compositions are set forth in A. R. Gennaro, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, edited by Mack Publishing Co., 1985.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa teplokrvným jedincom, teda napríklad ľuďom, podávajú systemicky, ide o perorálne, rektálne alebo parenterálne podávanie, ako sú vnútrosvalové, vnútrožilné a podkožné aplikácie alebo podávanie nosnou sliznicou. Zvyčajne v prípade perorálneho podávania je nevyhnutné podať vyššie množstvo zlúčeniny na dosiahnutie toho istého účinku v porovnaní s účinkom pri parenterálnom podaní. V súlade s klinickou praxou je vhodné podávať predmetné zlúčeniny v množstve, ktoré vyvolá požadovaný protivírusový účinok bez toho, aby pritom prišlo k nežiaducim vedľajším účinkom.The compounds of this invention are administered systemically to warm-blooded individuals, e.g., humans, for oral, rectal or parenteral administration, such as intramuscular, intravenous and subcutaneous administration, or nasal administration. Usually, in the case of oral administration, it is necessary to administer a higher amount of the compound to achieve the same effect as compared to the effect of parenteral administration. In accordance with clinical practice, it is desirable to administer the subject compounds in an amount that will produce the desired antiviral effect without causing undesirable side effects.

Kvôli liečebným účelom i profylaxii sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú vo forme farmaceutického prípravku s obsahom vlastnej účinnej zložky a nosiča, ako to už tu bolo vyššie uvedené. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú menšie alebo väčšie množstvo, napríklad 100 až 0,5 % aspoň jednej zlúčeniny podľa tohto vynálezu v kombinácii s farmaceutickým nosičom, tým môže byť jedna látka alebo väčší počet látok, môžu to byť pevné, polotuhé alebo kvapalné riedidlá, plnidlá a pomocné látky, pochopiteľne netoxické, inertné a z farmaceutického hľadiska prijateľné.For therapeutic and prophylaxis purposes, the compounds of the present invention are administered in the form of a pharmaceutical formulation containing its own active ingredient and carrier, as described hereinbefore. These pharmaceutical preparations contain less or more, for example, 100 to 0.5% of at least one compound of the invention in combination with a pharmaceutical carrier, which may be a single substance or a plurality of substances, solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and excipients, understandably non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable.

Farmaceutický prípravok má s výhodou formu jednotlivých dávok, to znamená fyzikálne oddelených jednotiek, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky, ktoré zodpovedá zlomku alebo násobku dávky vypočítanej pre vyvolanie požadovaného liečebného účinku. Prostriedok môže obsahovať tiež ďalšie účinné zložky.Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form, i.e., physically discrete units, each containing a predetermined amount of active ingredient that corresponds to a fraction or multiple of the dose calculated to produce the desired therapeutic effect. The composition may also contain other active ingredients.

S výhodou obsahujú farmaceutické prípravky 50 mg až 2 g účinnej zložky v jednotlivej dávke. Môžu to byť tabletky, i také, ktoré sú určené na rozpustenie pod jazykom, kapsule, prášky, granule, suspenzia vo vode alebo v oleji, sirupy, elixíry a vodné roztoky. Výhodnou liekovou formou pre perorálne podávanie sú tabletky a kapsule, ktoré môžu obsahovať zvyčajné pomocné látky, napríklad spojivá, ako sirupy, akáciovú gumu, želatínu, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón, ďalej plnidlá, ako je laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín, ďalej klzné látky, ako je horečnatá soľ kyseliny stearovej, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, ďalej činidlá, napomáhajúce rozpadu, ako je škrob, ďalej anorganické či organické pufry a zmáčadlá, ako je sodná soľ kyseliny laurylsírovej.Preferably, the pharmaceutical preparations contain 50 mg to 2 g of active ingredient per unit dose. They may be tablets, even those intended to be dissolved under the tongue, capsules, powders, granules, suspensions in water or oil, syrups, elixirs and aqueous solutions. Preferred dosage forms for oral administration are tablets and capsules, which may contain conventional excipients such as binding agents such as syrups, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone, and fillers such as lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine; glidants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica; disintegrants such as starch; inorganic or organic buffers; and wetting agents such as sodium lauryl sulfuric acid.

Roztoky alebo suspenzie v bežnom nosnom prostredí je možné použiť pre parenterálne podávanie. Sú to napríklad vodné roztoky pre vnútrožilné injekcie alebo suspenzie v oleji pre vnútrosvalové injekcie. Prípravky s požadovanou čírosťou a stálosťou pre parenterálne použitie je možné získať tak, že sa rozpustí 0,1 až 35 % hmotnostných účinnej zložky vo vode alebo v nosnom prostredí, ktoré obsahuje viacsýtny alifatický alkohol, ako je glycerol, propylénglykol a polyetylénglykol alebo zmesi týchto látok. Polyetylénglykoly sú zmesi neprchavých, zvyčajne kvapalných polyetylénglykolov, rozpustných vo vode i v organických kvapalinách, s molekulovou hmotnosťou 200 až 1 500.Solutions or suspensions in a conventional vehicle may be used for parenteral administration. They are, for example, aqueous solutions for intravenous injections or suspensions in oil for intramuscular injections. Formulations of the desired clarity and stability for parenteral use may be obtained by dissolving 0.1 to 35% by weight of the active ingredient in water or a vehicle containing a polyhydric aliphatic alcohol such as glycerol, propylene glycol and polyethylene glycol, or mixtures thereof. . Polyethylene glycols are mixtures of non-volatile, usually liquid, water-soluble and organic-liquid polyethylene glycols having a molecular weight of 200 to 1,500.

Zlúčeniny podliehajú hydrolýze v kyslom prostredí. Kvôli optimálnej biologickej dostupnosti majú byť tabletky, kapsule a granule pre perorálne podávanie opatrené enterosolventným povlakom alebo majú obsahovať silný pufor proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy alebo je možné využiť obidve tieto opatrenia.The compounds undergo hydrolysis under acidic conditions. For optimal bioavailability, tablets, capsules and granules for oral administration should be enteric coated or contain a strong buffer against gastric juice, or both.

Soli zlúčenín podľa tohto vynálezu sú stále, kryštalické a majú vysokú rozpustnosť vo vode, vyššiu ako 300 mg/ml, takže sú ideálne pre prípravu injekčných roztokov pre parenterálne použitie s nízkym objemom. Vysoká alkalita, t.j. pH 9,5 až 11 týchto solí zaisťuje ich vlastnú p jfrovaciu schopnosť proti pôsobeniu žalúdočnej kyseliny. Je teda možné pri spracovaní na perorálne formy použiť menšie množstvá pufru.The salts of the compounds of the invention are stable, crystalline and have a high water solubility of greater than 300 mg / ml, making them ideal for the preparation of injectable solutions for low volume parenteral use. High alkalinity, i. A pH of 9.5 to 11 of these salts provides their own anti-gastric activity. Thus, smaller amounts of buffer can be used in oral formulations.

Soli podľa tohto vynálezu sú reverzibilne imobilizované v enolovej forme a je teda možno ich pokladať za medziprodukty pre syntézu rôznych potenciálne biologicky účinných derivátov ako enolesterov a enoléterov. Tieto esterové a éterové skupiny môžu rovnako mať úlohu ochranných skupín a tak umožňovať syntetickú prácu na iných častiach alebo funkčných skupinách molekuly.The salts of the invention are reversibly immobilized in enol form and can thus be considered as intermediates for the synthesis of various potential biologically active derivatives such as enol esters and enol ethers. These ester and ether groups may also have the role of protecting groups and thus allow synthetic work on other moieties or functional groups of the molecule.

Pokiaľ ide o biologickú účinnosť uvedených látok, majú tieto zlúčeniny protivírusový účinok, najmä vhodný pre ich použitie na liečenie vírusových infekcií. Hlavne ide o vírusové ochorenia a infekcie cicavcov vrátane retrovírusových infekcií.As regards the biological activity of the compounds, they have an antiviral activity, particularly suitable for use in the treatment of viral infections. Mainly viral diseases and mammalian infections, including retroviral infections.

Účinná dávka sa pohybuje v rozmedzí 0,1-5 mg, s výhodou 1 až 4 mg/kg hmotnosti tela. Pre klinické účely možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávať podobným spôsobom, ako porovnávaciu látku azidovudín (AZT). Pre klinické účely je potrebné dávkovanie starostlivo upraviť pre každý jednotlivý prípad a dávky sa budú meniť v závislosti od zvyčajných faktorov, ako sú vek, hmotnosť a celkový stav chorého, spôsob podávania a povahy i závažnosť liečeného ochorenia. Dávka sa bude zvyčajne pohybovať pri perorálnom podávaní v rozmedzí 150 mg až 5 g, s výhodou 50 až 1 500 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu raz až trikrát denne. V niektorých prípadoch bude zrejme možné dosiahnuť dostatočný liečebný účinok i pri podaní dávok nižších, inokedy však môže byť nutné i podať dávku vyššiu v porovnaní s uvedenými.The effective dose is in the range of 0.1-5 mg, preferably 1 to 4 mg / kg body weight. For clinical purposes, the compounds of the invention may be administered in a similar manner to the comparator azidovudine (AZT). For clinical purposes, the dosage should be carefully adjusted for each individual case and the doses will vary depending on usual factors such as the age, weight and general condition of the patient, the route of administration and the nature and severity of the disease being treated. The dose will usually be in the range of 150 mg to 5 g, preferably 50 to 1500 mg, of a compound of the invention once or three times a day when administered orally. In some cases, it may be possible to achieve a sufficient therapeutic effect even at lower doses, but at other times it may be necessary to give a higher dose compared to the above.

Zlúčeniny, ktoré tvoria podstatu tohto vynálezu, budú popísané i s ich prípravou v nasledujúcich príkladoch a tie sú uvedené iba kvôli osvetleniu vynálezu, nemajú však slúžiť akokoľvek na jeho obmedzenie.The compounds of the present invention will be described with reference to their preparation in the following examples, which are intended to illustrate the invention, but are not intended to limit the invention in any way.

Príklady vyhotovenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Spôsob výroby monohydrátu sodnej soli 2',3'-dideoxyinozínu (DDI)Process for the production of 2 ', 3'-dideoxyinosine sodium monohydrate (DDI)

mol. hmotnosť DDI = 236,14 mol. hmotnosť NaOH = 40 g DDI/236,14 = X/40 = 169 mg NaOH/40 a to znamená, že 4,3 ml 1N roztoku hydroxidu sodného je ekvivalentné 1 g DDI v molárnom pomere 1:1.mol. DDI mass = 236.14 mol. NaOH weight = 40 g DDI / 236.14 = X / 40 = 169 mg NaOH / 40 and this means that 4.3 ml of 1N sodium hydroxide solution is equivalent to 1 g DDI in a 1: 1 molar ratio.

1. 1 g DDI sa vnesie do 4,51 ml 1 H vodného roztoku hydroxidu sodného (1,05 mol. ekvivalentu) a zmes sa mieša za teploty 10 až 25 °C 5 minút. Získaný roztok má pH 9,5 až 11.1. 1 g of DDI is added to 4.51 ml of 1 H aqueous sodium hydroxide solution (1.05 mol equivalents) and the mixture is stirred at 10-25 ° C for 5 minutes. The solution obtained has a pH of 9.5 to 11.

2. V prípade potreby je možné roztok vyceriť priechodom filtrom s veľkosťou otvorov 0,2 až 0,45 mikrometra, napríklad Gelman HT-Tuffryn. Obidva tieto stupne sú skončené za 1,5 hodiny.2. If necessary, the solution may be clarified by passing through a 0.2 to 0.45 micron orifice filter such as Gelman HT-Tuffryn. Both steps are completed in 1.5 hours.

3. Roztok sodnej soli DDI sa v priebehu 10 až 15 minút pridá do 50 až 75 ml energicky miešaného izopropylalkoholu alebo acetónu, vylúčia sa tým kryštáliky a reakčná zmes sa ďalej ešte energicky mieša v uzatvorenej nádobe hodiny.3. The DDI sodium salt solution is added to 50 to 75 ml of vigorously stirred isopropyl alcohol or acetone over 10 to 15 minutes to precipitate crystals and further vigorously stir in a sealed vessel for an hour.

4. Kryštáliky sa odsajú a je vhodné podiel na filtri príliš nevysušiť, potom sa uhladia tak, aby nemal ani trhliny ani štrbiny. Ale súčasne nemá prechádzať týmto podielom veľké množstvo vzduchu.4. The crystals are sucked off and it is advisable not to dry the filter part too much, then smooth out so that it has neither cracks nor slits. But at the same time a large amount of air should not pass through this proportion.

5. Podiel na filtri sä premyje použitím troch podielov po 15 ml izopropylalkoholu alebo acetónu, potom ešte troma podielmi po 20 ml acetónu, opäť nemá prechádzať pevným podielom príliš mnoho vzduchu. Nasleduje opäť uhladenie, aby povrch bol bez trhlín.5. Wash the filter part by using three portions of isopropanol or acetone (15 ml each), then three portions of acetone (20 ml each), again not passing too much air through the solids. Smoothing is then carried out to ensure that the surface is free of cracks.

6. Kryštáliky sa sušia 24 hodín za vysokého vákua pri teplote 24 až 35 °C. Výťažok: 1,0 až 1,1 g.6. The crystals are dried under high vacuum at 24-35 ° C for 24 hours. Yield: 1.0 to 1.1 g.

7. V prípade potreby je možné inak veľmi výhodný izopropylalkohol nahradiť acetónom, postup pridávania možno tiež obrátiť a rozpúšťadlo pridávať k miešanému roztoku DDI v polhodinových intervaloch.7. If desired, the otherwise highly preferred isopropyl alcohol can be replaced with acetone, the addition process can also be reversed and the solvent added to the stirred solution of DDI at half-hour intervals.

Namiesto hydroxidu sodného možno použiť hydroxid draselný a/alebo inú silnú anorganickú či organickú bázu, získa sa tým vždy zodpovedajúca soľ.Instead of sodium hydroxide, potassium hydroxide and / or other strong inorganic or organic bases can be used to obtain the corresponding salt.

Chemické a fyzikálne vlastnosti Na-DDI.H2O rozpustnost vo vode nad 300 mg/ml pri pH 9,5 -11, stálosť vodného roztoku:Chemical and physical properties Na-DDI.H2O solubility in water above 300 mg / ml at pH 9,5 -11, stability of aqueous solution:

stálosť v pevnom stave: elementárna analýza pre týždeň pri 50 °C strata 5 % týždeň pri 70 °C, strata 10 % 5 týždňov pri 70 °C, strata 0 0ΐ0^11^4θ3^³-^2θ' teda vypočítané: 43,5 % C, 4,7 % H, 20,3 % N, Na (popol) 8,3 H2O KF pre monohydrát 6,5 % nájdené: 43,18 % C, 4,6 % H, 20,16 % N, Na (popol) 8,26solid state stability: elemental analysis for a week at 50 ° C loss of 5% week at 70 ° C, loss of 10% 5 weeks at 70 ° C, loss 0 0ΐ0 ^ 11 ^ 4θ3 ^ ³ - ^ 2θ 'calculated: 43, 5% C, 4.7% H, 20.3% N, Na (ash) 8.3 H2O KF for monohydrate 6.5% found: 43.18% C, 4.6% H, 20.16% N , Na (ash) 8.26

H2O KF pre monohydrát 6,57 % mol. hmotnosť 276,26H2O KF for monohydrate 6.57 mol% weight 276.26

5.IČ - spektrum, pozri obr. 15.I - spectrum, see fig. 1

6.TGA pozri obr. 26.TGA see fig. 2

7. DSC, pozri obr. 37. DSC, see FIG. 3

8. Difrakcia rtg žiarenia - film:8. X-ray diffraction - film:

Difrakčné čiary Diffraction lines DDI DDI Na-DDI H₂ONa-DDI H ₂ O d D l/lo I / Io D D l/lo I / Io 14.57 14:57 100 100 8.75 8.75 60 60 8.39 8:39 80 80 7.82 7.82 80 80 7.46 7:46 20 20 6.21 6.21 30 30 6.60 6.60 10 10 5.81 5.81 20 20 6.00 6:00 20 20 5.28 5.28 10 10 5.5 5.5 20 20 5.00 5:00 10 10 5.14 5.14 20 20 4.65 4.65 40 40 4.79 4.79 30 30 4.22 4.22 50 50 4.46 4:46 30 30 3.89 3.89 100 100 3.54 3:54 90 90 3.49 3:49 20 20 3.21 3.21 40 40 3.25 3.25 20 20 3.04 3.4 40 40 3.09 3.9 10 10 2.92 2.92 50 50 2.77 2.77 10 10 2.61 2.61 20 20

9. NMR-spektrum - pozri obr. 49. NMR spectrum - see FIG. 4

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky, získané vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou:The following table shows the results obtained by high pressure liquid chromatography:

Tabuľka ITable I

Stĺpec: IBM fenyl, 5 pm, 4,5 x 150 nmColumn: IBM phenyl, 5 µm, 4.5 x 150 nm

Mobilná fáza: 98 % 0,015 M roztoku dihydrofosforečnanu amónneho vo vode Milli-Q, pH 7,1, sa upraví amoniakom, % acetonitriluMobile phase: 98% 0.015 M ammonium dihydrogen phosphate solution in Milli-Q, pH 7.1, treated with ammonia,% acetonitrile

Rýchlosť prietoku: 0,1 mg/ml vo vodeFlow rate: 0.1 mg / ml in water

Doba retencie: DDI 10 min., hypoxantín 3 min.Retention time: DDI 10 min., Hypoxanthine 3 min.

Príklad 2Example 2

Spôsob výroby hemihydrátu sodnej soli 2',3'-dideoxy-2'-fluorinozínu F-DDIProcess for preparing 2 ', 3'-dideoxy-2'-fluorinosine sodium salt hemihydrate F-DDI

. 0,5 H₂O mol. hmotnosť F-DDI = 254,24 mol. hmotnosť NaOH = 40. 0.5 H ₂ O mol. F-DDI = 254.24 mol. NaOH mass = 40

436 mg F-DDI/254,24 = X/40 = 68,6 mg NaOH/40 a to znamená, že 1,72 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného je ekvivalentné 436 mg F-DDI v molárnom pomere 1:1.436 mg of F-DDI / 254.24 = X / 40 = 68.6 mg of NaOH / 40 and this means that 1.72 ml of 1 N sodium hydroxide solution is equivalent to 436 mg of F-DDI in a 1: 1 molar ratio.

1. 426 mg F-DDI sa pridá do 1,8 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, vznikne tým roztok, obsahujúci 256 mg/ml NaFddl, v priebehu 2 minút sa pH ustáli na hodnote 9,9.1. 426 mg of F-DDI is added to 1.8 ml of 1 N sodium hydroxide solution, resulting in a solution containing 256 mg / ml of NaFdd1, and the pH is stabilized at 9.9 over 2 minutes.

2. Pridajú sa 2 ml izopropylalkoholu, roztok zostane čistý.2. Add 2 ml of isopropyl alcohol, keeping the solution clean.

3. Ďalej sa pomaly pridáva izopropylalkohol, roztok sa začne zakaľovať, až po pridaní 15 ml izopropylalkoholu vznikne hustá zrazenina ihličkovitých kryštálov a zmes sa nechá potom ešte 10 minút stáť.3. Isopropyl alcohol is added slowly and the solution becomes cloudy until 15 ml of isopropyl alcohol is added to form a thick precipitate of acicular crystals and the mixture is then allowed to stand for 10 minutes.

4. Po pridaní 15 ml acetónu sa zmes nechá stáť znova 15 minút.4. After addition of 15 ml of acetone, the mixture is allowed to stand again for 15 minutes.

5. Kryštáliky sa odsajú, premyjú použitím 15 ml acetónu a 20 ml éteru s nasledujúcim sušením vo vákuu, a to 2 hodiny pri teplote 50 °C za prítomnosti oxidu fosforečného a 24 hodín za teploty 24 °C. Výťažok: 430 mg produktu.5. The crystals are aspirated, washed with 15 ml of acetone and 20 ml of ether followed by drying under vacuum for 2 hours at 50 ° C in the presence of phosphorus pentoxide and 24 hours at 24 ° C. Yield: 430 mg of product.

Z tejto látky sa 21 mg ľahko rozpustí v 0,05 mg vody, roztok potom obsahuje na 1 ml 400 mg produktu, hodnota pH roztoku: 10,0.From this substance, 21 mg is readily dissolved in 0.05 mg of water, then the solution contains 400 mg of product per ml, pH of solution: 10.0.

Elementárna analýza pre C-|QH-jQN4HO3Na vypočítané: 42,0 % C, 3,9 % H, 19,6 % N, 6,6 % F, 8,0 % Na H₂O KF pre hemihydrát 3,23 % nájdené: 41,19 % C, 3,73 % H, 18,8 % N, 6,13 % F, 8,11 % NaH₂O KF pre hemihydrát 3,23 %Elemental analysis for C-HHHNNHOHONa calculated: 42.0% C, 3.9% H, 19.6% N, 6.6% F, 8.0% NaH ₂ O KF for hemihydrate 3.23% found: 41.19% C, 3.73% H, 18.8% N, 6.13% F, 8.11% NaH ₂ O KF for hemihydrate 3.23%

Difrakcia rtg - lúčovX-ray diffraction

d D l/lo I / Io 16.20 16:20 50 50 9.40 9:40 50 50 6.91 6.91 50 50 5.81 5.81 50 50 5.40 5:40 100 100

N MR spektrum, pozri obr. 5N MR spectrum, see FIG. 5

TGA pozri obr. 8TGA see FIG. 8

DSC pozri obr. 7DSC see FIG. 7

IČ - spektrum pozri obr. 6IR spectrum see fig. 6

Je zrejmé, že vynález bol ilustrovaný svojimi výhoanými vyhotoveniami, ale je jasné, že sú možné mnohé zmeny a modifikácie, ktoré rovnako spadajú do rozsahu tohto vynálezu.Obviously, the invention has been illustrated by its preferred embodiments, but it is clear that many changes and modifications are possible and are within the scope of the invention.

Claims (4)

1. Vo vode vysoko rozpustné, stabilné, kryštalické soli 2',3'dideoxyinozínu všeobecného vzorca I a jeho 2'- fluórderivátu všeobecného vzorca II (I) monohydrát (II) hemihydrát kde X znamená organický alebo anorganický katión a Y znamená v prípade zlúčeniny I vodík a v prípade zlúčeniny II fluór.A water-soluble, stable, crystalline salt of 2 ', 3'-dideoxyinosine of formula I and its 2'-fluoro derivative of formula II (I) monohydrate (II) hemihydrate wherein X is an organic or inorganic cation and Y is in the case of a compound I is hydrogen and in the case of compound II is fluorine. 2. Vo vode vysoko rozpustné, stabilné, kryštalické soli, všeobecného vzorca I alebo II, vyznačujúce sa tým, že X znamená sodík.2. Highly water-soluble, stable, crystalline salts of the formula I or II, characterized in that X is sodium. 3. Farmaceutický prostriedok s antivírusovým účinkom, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku soľ podľa nároku 1 v protivírusovom účinnom množstve a okrem toho nosič, prijateľný z farmaceutického hľadiska.A pharmaceutical composition having an antiviral effect, comprising as active ingredient the salt of claim 1 in an antiviral effective amount and, in addition, a pharmaceutically acceptable carrier. 4. Spôsob prípravy vo vode vysoko rozpustných, stabilných a kryštalických solí zlúčenín všeobecného vzorca I a II podľa nároku 1, kde X znamená organický alebo anorganický katión a Y vodík alebo fluór, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde X znamená vodík a Y znamená rovnako vodík a zlúčeninu všeobecného vzorca II, kde X znamená vodík a Y znamená fluór, v inertnom vodnom rozpúšťadle príslušnou bázou za vzniku látky so zodpovedajúcim katiónom, načo sa nechá požadovaná soľ z roztoku vykryštalizovať.A process for the preparation of the highly soluble, stable and crystalline salts of the compounds of formula I and II according to claim 1, wherein X is an organic or inorganic cation and Y is hydrogen or fluorine, characterized in that a compound of formula I is treated. X is hydrogen and Y is also hydrogen and a compound of formula II, wherein X is hydrogen and Y is fluoro, in an inert aqueous solvent by the appropriate base to form the corresponding cation, whereupon the desired salt is crystallized from the solution.