SK127099A3 - Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye - Google Patents

Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye Download PDF

Info

Publication number
SK127099A3
SK127099A3 SK1270-99A SK127099A SK127099A3 SK 127099 A3 SK127099 A3 SK 127099A3 SK 127099 A SK127099 A SK 127099A SK 127099 A3 SK127099 A3 SK 127099A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
viscoelastic polymer
hyaluronate
anesthetic agent
hydrochloride
Prior art date
Application number
SK1270-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Miles A Galin
Joseph C Salamone
Stanley C Israel
Original Assignee
Miles A Galin
Joseph C Salamone
Stanley C Israel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miles A Galin, Joseph C Salamone, Stanley C Israel filed Critical Miles A Galin
Publication of SK127099A3 publication Critical patent/SK127099A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses, corneal implants; Implanting instruments specially adapted therefor; Artificial eyes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

vynález sa týka kompozícii obsahujúcich viskoelastický polymér a miotické alebo mydriatické činidlo, ktoré udržujú štruktúrnu integritu prednej očnej komory počas očnej operácie, čim chránia tkanivo, ktoré tvorí a spojuje segment prednej komory pred možným poškodením a súčasne poskytujú trvalú dodávku miotického alebo mydriatického činidla. Vynález rovnako poskytuje kompozície, u ktorých je trvalé uvoľňovanie miotického alebo mydriatického činidla sprostredkované mikrokapsľami alebo kopolymérnymi micelami. Vynález sa ďalej týka kompozici obsahujúcich komplex viskoelastického polyméru a anestetika, ktoré udržujú štruktúrnu integritu prednej očnej komory a súčasne vytrvale dodávajú neinfiltrované anestetikum.
Doterajší stav techniky
Udržanie integrity anatomických zložiek oka uľahčujú manipulácie, v očnej chirurgii uskutočňované na malých plochách, ktoré vyžadujú sústredenie a obozretnosť.
Jednou složkou, ktorá musí byť kontrolovaná, je predná očná komora. Ako ukazuje obrázok 1, predná komora sa nachádza medzi rohovkou a dúhovkou. Priamo za dúhovkou je šošovka, ktorá je vložená medzi prednou očnou komorou a väčšou sklivcovou komorou, vyplnenou sklivcovým mokom. Udržanie štruktúrnej integrity prednej očnej komory minimalizuje riziko poškodenia endotelu alebo dúhovky počas chirurgického zákroku. Zavedenie viskoelastických materiálov, napríklad hyaluronátu sodného, chondroitín-sulfátu, hydroxypropyl-metylcelulózy a metylcelulózy, do prednej očnej komory zabraňuje zrúteniu komory počas chirurgického zákroku.
Ďalšou zložkou, ktorá by mala byť kontrolovaná, je veľkosť zreničky. Počas operácie očného zákalu je žiadúce, aby bola očná zrenička roztiahnutá, čím sa zjednoduší prístup k šošovke, a uľahči sa zavedenie implantátu zadnej komory. Na tieto účely sa používa celý rad mydriatických účinných látok, napríklad atropín (cholínergické blokačné činidlo), fenylefrln (adrenergický stimulátor) a prostaglandlnové inhibítory, ktoré sa podávajú prevažne externou aplikáciou.
Na druhej strane pri implantácii odrazových implantátov a sekundárnych afakických implantátov je žiadúce zmenšenie (použitím miotických činidiel) zreničky, ktoré zníži poškodenie dúhovky, vylúči zrast dúhovky s rohovkou, zabráni zriaseniu očného svalu a uľahčí správne uloženie implantátu. Na tieto účely sa používa externe aplikovaný pilokarpín a karbachol (cholínergické stimulátory) a fyzostigmln, demekárium-bromid, echotiofát-jodid a izofluórfát (chollnesterázové inhibítory).
Avšak počas chirurgického zákroku a pri otvorení oka sa účinnosť topickéj medikácie znižuje. Rozriedenie a vyplavenie znemožňuje dlhodobé pôsobenie vysokej dávky účinnej látky. Ani priame zavedenie miotických látok, ako je acetylcholín-chlorid alebo karbachol, neposkytuje dlhodobé účinky a často vyžaduje častú a opakovanú aplikáciu účinnej látky do otvoreného oka.
Predošlé pokusy dosiahnuť dlhodobé udržanie určitej hladiny účinnej látky používali technológiu trvalej dopravy účinnej látky pomocou systémového alebo transdermálneho podania, alebo umiestnenie biologicky erodujúceho zariadenia na dodávku účinnej látky zvonku oka. Tieto metódy sa používali najmä na kontrolu vnútroočného tlaku u pacientov trpiacich zeleným očným zákalom. Do súčasnosti však nebol navrhnutý spôsob, ktorý by kombinoval vytrvalú dodávku mydriatickej alebo miotickej účinnej látky spolu s udržaním štruktúrnej integrity prednej očnej komory.
Lokálna anestézia je hlavnou oporou očnej chirurgie. Na anestéziu rohovky a spojivky sa používajú topické činidlá a na vytvorenie senzorickej anestézie a motorickej akinézie, ktoré sú pre očnú chirurgiu nevyhnutné, sa používajú infiltračné anestetiká. Po vstreknutí do svalového kónu tieto činidlá anestetizujú celiárny ganglión, aferentné nervy a motorickú inerváciu k extraokulárnym svalom. Avšak retrobulbárna hemoragia, ktorú spôsobuje muskulárne alebo vaskulárne trauma, predstavuje potenciálnu komplikáciu tejto formy anestézie, ktorá môže znemožniť uskutočnenie samotného chirurgického zákroku. V- menej častých prípadoch môže dôjsť až k perforácii očnej gule, poškodeniu očného nervu a dokonca k celkovej strate zraku. Okrem toho môže systemická absorpcia anestetika spôsobiť záchvaty, rešpiraôné problémy a dokonca aj smrť.
Aby sa zabránilo týmto potenciálnym komplikáciám, uskutočňuje sa infiltračná anestézia pomocou podšľachových a podspojivkových injekcií a priamou infiltráciou jedného alebo viacerých extraokulárnych svalov. Tento prístup, aj keď je trocha nešikovný a nepohodlný, redukuje možné komplikácie spojené s anestéziou, ale na druhej strane sebou prináša také riziká, akými sú napríklad chemóza, podspojivkové alebo • * 1 I podšlachové krvácanie a neúplnú senzorickú a motorickú anestéziu, najmä počas manipulácie s riasnym telieskom a dúhovkou.
I
Spoločne s vývojom chirurgie extrakapsulárneho kataraktu sa v prvom rade odvodil odlišný súbor požiadavkov kladených na anestéziu. Potreba motorickej anestézie sa zredukovala, akonáhle bolo možné použiť na fixáciu očnej gule počas chirurgického zákroku vhodnú inštrumentáciu. Potreba uzdičkových sutúr, ktorých aplikácia môže byť bolestivá, už bola v podstate eliminovaná. Ostávajúcim požiadavkom bol požiadavok na vylúčenie vnímania bolesti, najmä bolesti vyvolanej manipuláciou s dúhovkou. V tejto súvislosti sa používajú intrakamerálne anestetiká, ktoré sa aplikujú priamo do prednej komory.
Použitie intrakamerálneho anestetika môže byť účinné, ale môže vyžadovať častú instiláciu anestetika, najmä pokiaľ zákrok vyžaduje ďalšie kroky a chirurg nie je schopný bezpečne pridať ďalší materiál. Okrem toho bežné anestetické roztoky spravidla rýchlo opúšťajú oko chirurgickým rezom, normálnymi výtokovými kanálikmi a povrchom dúhovky a riasneho telieska.
V tomto ohľade by bol žiadúci systém, ktorý by udržoval prítomnosť anestetika a súčasne by redukoval uskutočnenie intrakamerálneho umiestnenia a okamžitú stratu anestetika už uvedenými cestami. Ďalej by bol žiadúci systém na dopravu účinnej látky, ktorý by uvoľňoval anestetikum časové rovnomerne a ktorý by kontroloval osmotický tlak súvisejúci s vytvorením rovnovážneho stavu medzi iontami anestetika a iontami existujúcimi v očných tekutinách.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka kompozícií, ktoré sa dajú použiť na
I udržanie štruktúrnej integrity * prednej očnej , komory a na poskytnutie vytrvalého uvoľňovania miotickej, mydriatickej alebo anestetickej účinnej látky. V rôznych uskutočneniach vynálezu kompozície podľa vynálezu obsahujú viskoelastický polymér, pričom vytrvalé uvoľňovanie miotickej, mydriatickej alebo anestetickej účinnej látky je sprostredkované íontovými interakciami. U ďaľäích uskutočnení vynálezu je vytrvalé uvoľňovanie miotickej, mydriatickej alebo anestetickej účinnej látky sprostredkované mikrokapsľami alebo kopolymérovými k k .-5micelami. U určitých uskutočnení môžu byť kompozície podľa vynálezu použité ako na rýchle uvoľnenie miotickej, mydriatickej alebo anestetickej účinnej láltky, tak aj na pomalé uvoľnenie, pričom v obidvoch prípadoch sa jedná o uvoľňovanie vytrvalé.
Stručný popis obrázkov
Obr. 1 znázorňuje obr. 501 z elemente Anatomy, 1978, Lea a Fibiger, Philadelphia,1
Obr. 2 znázorňuje zrieďovací účinok miotických alebo mydriatických účinných látok v prednej očnej komore, spôsobený normálnou výmenou komorovej vody za prítomnosti alebo neprítomnosti komplexu, tvoreného viskoelastickým polymérom a účinnou látkou; krivka A reprezentuje nenaviazanú účinnú látku = 0,0500 mol/1 vo fyziologickom soľnom roztoku,* krivka B reprezentuje nenaviazanú účinnú látku = 0,025 mol/1 + komplex viskoelastického polyméru a účinnej látky = 0,0500 ekviv./l vo fyziologickom soľnom roztoku,* a krivka c reprezentuje komplex viskoelastického polyméru a účinnej látky = 0,100 ekviv/1 vo fyziologickom soľnom roztoku,*
Obr. 3 znázorňuje zoslabujúci účinok anestetického činidla lidokainu v prednej očnej komore spôsobený normálnym stupňom premeny komorovej vody za prltomnpsti alebo za .absencie * 1 .
komplexov anestetika a viskoelastického polyméru,* krivka A reprezentuje nenaviazané anestetikum = 0,0085 mol/1 vo fyziologickom soľnom roztoku,' krivka B reprezentuje nenaviazané anestetikum = 0,0049 mol/1 + komplex anestetika a viskoelastického polyméru = 0,150 ekviv./l vo fyziologickom soľnom roztoku,* a krivka C reprezentuje komplex anestetika a viskoelastického polyméru = 0,348 ekviv./l vo fyziologickom soľnom roztoku.
Podrobný popis vynálezu je z dôvodu prehľadnosti rozčlenený do nasledujúcich sekcií :
(1) viskoelastické polyméry (2) miotické činidlá (3) mydriatické činidlá (4) anestetické činidlá (5) kompozícia podľa vynálezu a (6) spôsoby použitia kompozícii podľa vynálezu.
(1) Viskoelastické polyméry
Vynález poskytuje kompozície obsahujúce viskoelastické polyméry, ktoré zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom aniontové viskoelastické polyméry, napríklad kyselinu hyalurônovú (hyaluronát), chondroitín-sulfát, dermatán-sulfát, karboxymetylcelulózu, heparán-sulfát, heparín, keratán-sulfát, karboxymetylhydroxypropylcelulózu, karboxymetylhydroxyetylcelulôzu, sulfátovú celulózu, fosfátovú celulózu, karboxymetylguár, karboxymetylhydroxypropylguár, karboxymetylhydroxyetylguár, xantánovú gumu, gellánovú gumu, welánovú gumu, rhamsánovú gumu, agarózu, algináty, furcellarón, pektíny, arabskú gumu, tragant, karragenány, fosfáty škrobu, sukcináty škrobu, glykoaminoglykány, polysacharidy, polypeptídy, aniontové polyakrylamidy, aniontové poly-N-vinylpyrrolidôny, aniontový polydimetylakrylamid, polyméry a kopolyméry akrylamidu, N-vinylpyrrolidínu; 1 dimetylakrylamidu, kyseliny akrylovej, kyseliny metakrylovej, anhydridu kyseliny malelnovej, kyseliny vinylsulfónovej, kyseliny 2-akrylamido-2-metylpropánsulfónove j, kyseliny vinylfosfónovej a kyseliny 2-metakryloyloxyetylsulfónovej. Vyššie uvedené zlúčeniny môžu vo svojej neionizovanej forme voľnej kyseliny pôsobiť ako kyselinové polyméry a vo svojich ionizovaných formách ako polymérne anionty.
Viskoelastické polyméry podlá vynálezu majú molekulovú hmotnosť 50 000 až 8 000 000 daltonov, v závislosti na konkrétnom zvolenom polymére z komerčne dostupných polymérov, ktoré boli schválené pre použitie v očnom lekárstve. Priemerná molekulová hmotnosť 1 000 000 až 5 000 000 daltonov, sa spravidla napríklad používa pre hyaluronát sodný, zatiaľ kým pre hydroxypropylmetylcelulózu sa spravidla používa priemerná molekulová hmotnosť väčšia ako 80 000 daltonov. Pre hyaluronát sodný sa v očnej chirurgii zvyčajne používa molekulová hmotnosť 5 000 000 daltonov. Koncentrácia viskoelastického polyméru sa môže pohybovať od 1 mg/ml do 60 mg/ml a výhodne od 5 mg/ml do 30 mg/ml. Viskozita viskoelastického polyméru môže ležať v rozmedzí od 1 000 centistokov do 60 000 centistokov a výhodne od 2 500 centistokov do 5 500 centistokov pre hydroxypropylmetylcelulózu a od 20 000 centistokov do 40 000 centistokov pre hyaluronát sodný. Tieto viskozity nielen že umožňujú zavedenie polymérov do oka pomocou injekcie alebo extruzie, ale naviac sú natoľko viskózne, aby ostali vovnútri prednej očnej komory (tzn., že sa ľahko nevyplaví), udržiavali jej štruktúrnu integritu a umožnili jeho ľahké odsatie. Naviac sú viskoelastické polyméry podľa vynálezu vodou rozpustné a môžu byť časom eluované.
(2) Myotické činidlá
Vynález poskytuje kompozície obsahujúce miotické činidlá, ktoré ' zahŕňajú neobmédzujúcim spôsobom · pilokarpín, izopilokarpin, pilokarpln-hydrochlorid, pilokarpín-nitrát, izopilokarpln-hydrochlorid, izopilokarpín-nitrát, karbachol, fyzostigmin, fyzostigmín-sulfát, fyzostigmín-sulfid, demekárium-bromid, ekotiofát-jodid a acetylcholin-chlorid. Výhodnými činidlami sú členy pilokaprínovej a izopilokarpínovej rodiny zlúčenín.
Miotické činidlá podľa vynálezu možno použiť či v neutrálnej alebo v nábojom vybavenej kationtovej forme, v závislosti na povahe vytrvalej dodávky účinnej látky, pro ktorú má byť kompozícia určená. Za základné činidlo možno považovať pilokarpln, izopilokarpln a f yzostigmln ,* za hydrofóbne činidlá možno považovať rovnako pilokarpln, izopilokarpín a f yzostigmln ,* a za kationtové činidlá možno považovať demekárium-bromid, ekotiofát-jodid, pilokarpln-hydrochlorid, pilokarpln-nitrát, izopilokarpln-hydrochlorid, izopilokarplnnitrát, karbachol, fyzostigmín-sulfát, acetylcholín-chlorid a fyzostigmln-sulfid.
(3) Mvdriatické činidlá
Vynález poskytuje kompozície obsahujúce mydriatické činidlá, ktoré zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom atropín, atropln-sulfát, atropln-hydrochlorid, atropin-metylbromid, atropín-metylnitrát, hyperdurický atropln, atropín N-oxid, fenylefrIn, fenylefrín-hydrochlorid, hydroxyamfetamln, hydroxyamfetamin-hydrobromid, hydroxyamf etamí n-hydrochlorid, hydroxyamfetamín-jodid, cyklopentolát, cyklopentolát-hydrochlorid, homatropln, homatropln-hydrobromid, homatropln-hydrochlorid, homatropín-metylbromid, skopolamín, skopolamín-hydrobromid, skopolamín-hydrochlorid, skopolamín-metylbromid, skopolamín-metylnitrát, skopolamín N-oxid, tropikamid, tropikamidhydrobromid a tropikamid-hydrochlorid. Výhodným^ činidlami sú členy atropínovej rodiny a fenylefrínovej rodiny zlúčenín.·
Mydriatické činidlá podľa vynálezu možno použiť či v neutrálnej forme v nábojom vybavenej kationtovej forme, v závislosti na povahe vytrvalej dodávky účinnej látky, pre ktorú je kompozícia určená. Z vyššie uvedeného zoznamu možno za bázické činidlá považovať atropín, fenylefrín, hydroxyamfetamín, cyklopentolát, homatropín, skopolamín a tropikamid, za hydrofóbne činidlá možno považovať atropln.
fenylefrín, hydroxyamfetamín, cyklopentolát, homatropín, skopolamín a tropikamid, a za kationtové činidlá možno považovať atropín-sulfát, atropín-hydrochlorid, atropln-metylbromid, atropln-metylnitrát, hyperdurický atropln, atropín Noxid, fenylefrín-hydrochlorid, hydroxyamfetamín-jodid, hydroxyamf etamln-hydrobromid , cyklopentolát-hydrochlorid, homatropínhydrobromid, homatropín-hydrochlorid, homatropín-metylbromid, skopolamin-hydrobromid, skopolamln-hydrochlorid, skopolamínmetylbromid, skopolamín-metylnitrát, skopolamín N-oxíd, tropikamid a tropikamid-hydrobromid.
(4) Anestetické činidlá
Vynález poskytuje kompozície, ktoré obsahujú anestetické činidlá s kladným nábojom (kationtové amonné soli) alebo s potencionálnym kladným nábojom (aminoskupiny bez náboja), akými sú napríklad činidlá zahŕňajúce lidokain, proparakaln, tetrakaín, fenakaln, naepaín, kokaín, betoxykaín, bupivakaín, butakaln, butanilikaín, butoxykaín, kartikaín, cyklometykain, dibukaín, dimetokaín, etidokaln, formkaln, hexylkaln, hydroxytetrakaln, leucinokaín, mepivakaín, meprylkaln, metabutoxykaín, myrtekaln, oktakaín, ortokaín, oxetazin, paretoxykaín, piperokaín, pyridokaln, pfilokaín, prokaín, propanokaín, propipokain, propoxykaín, pseudokaín, pyrrokaín, ropivakaln, tolylkain, trikaln a trimekaín. Výhodnými činidlami sú lidokain, proparakaln a tetrakaín.
, I
Anestetické činidlá podľa vynálezu možno použiť v ich neutrálnej forme bez náboja alebo v ich kationtovej forme s nábojom, pričom voľba použitia závisí na vytrvalom spôsobe dopravy liečiva, ktorý má uvedená kompozícia poskytovať. Všetky neutrálne zlúčeniny vyššie uvedeného zoznamu obsahujú primárne aminoskupiny, sekundárne aminoskupiny alebo terciálne aminoskupiny, zatiaľ čo nabité kationtové skupiny obsahujú chlorovodíkové solí, dusičnanové soli, síranové soli, mezylátové soli, butyrátové soli, acetátové soli, vinanové soli, citrátové soli alebo fosforeänanové soli uvedených aminokyselín, ktoré sa získavajú protonáciou primárnej, sekundárnej alebo terciálnej aminoskupiny príslušnými kyselinami. Neutrálne aminoanestetické činidlá zahŕňajú lidokaín, tetrakaín, proparakaín, naepain, kokaín, fenakaín, betoxykaín, bupivakaín, butakaín, butanilikain, butoxykaln, kartikain, cyklometykaln, dibukaln, dimetokaln, etidokaín, formkaín, hexylkaln, hydroxytetrakaln, leucinokain, mepivakaín, meprylkaín, metabutoxykaln, myrtekain, oktakaln, ortokaín, oxetazín, paretoxykaín, piperokaín, pyridokaín, prilokaín, prokaín, propanokaín, propipokaín, propoxykaín, pseudokaln, pyrrokaín, ropivakain, tolylkaín, trikaln a trimekaín. Nabité kationtová anestetické činidlá sa pripravia z vyššie popísaných činidiel protonáciou pomocou kyselín, napríklad pomocou kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforečnej, kyseliny metylsulfónovej, kyseliny butyrovej, kyseliny octovej, kyseliny citrónovej a kyseliny vinnej.
(5) Kompozície podľa vynálezu
Vynález poskytuje kompozície, ktoré umožňujú vytrvalé uvoZňovanie vyššie popísaných miotických, mydriatických alebo anestetických činidiel a u ktorých je uvolňovanie činidla sprostredkované (1) inotovými (vrátane kyselino-bázických) interakciami,* (2) mikrokapsZami; alebo (3) kopolymérovými micelami. Kompozície podZa vynálezu rovnako poskytujú prostriedok na udržanie štruktúrnej integrity prednej očnej komory.
V prvej sade neobmedzujúcich uskutočnení vynález poskytuje kompozície, u ktorých sa vytrvalé uvoZňovanie miotického alebo mydriatického činidla dosahuje pomocou iontových interakcií medzi činidlom a viskoelastickým polymérom. U určitých uskutočnení môže kompozícia obsahovať aniontový viskoelastický polymér a kationtové miotické alebo mydriatické činidlo, ktoré sa, pokiaľ sa kompozícia podľa vynálezu aplikuje do oka, môže uvoľňovať vytesnením endogenními sodnými alebo draselnými iontami alebo ďalšími prirodzene sa vyskytujúcimi kationtami. V konkrétnom neobmedzujúcom uskutočnení môže byť aniontovou viskoelastickou polymérnou kyselinou hyaluronát sodný a kationtovým činidlom môže byť mydriatické činidlo atropín-sulfát, pričom pri príprave kompozície sa síran (a hydrogensíran) sodný odstráni použitím prebytku atropln-sulfátu v prítomnosti menšieho množstva hyaluronátu sodného a následnou dialýzou. Vysoko čistý atropín-hyaluronát sa dá pripraviť niekoľkokrát opakovaním tohoto procesu. U ďaľšieho špecifického neobmedzujúceho uskutočnenia môže byt aniontovým viskoelastickým polymérom chondroitín-sulfát a kationtovým činidlom môže byť miotické činidlo pilokarpín, ktorý sa dá získať reakciou chondroitín-sulfátu sodného s pilokarpín-hydrochloridom. U ešte ďaľšieho špecifického meobmedzujúceho uskutočnenia možno iontomeničovou interakciou medzi hyaluronátom sodným a fenylefrln-hydrochloridom získať fenylefrín-hyaluronát.
V druhej odvodenej sade neobmedzujúcich uskutočnení vynález poskytuje kompozície, u ktorých sa vytrvalé uvoľňovanie miotického alebo mydriatického činidla dosahuje pomocou iontových kyselino-bázických interakcií medzi činidlom a viskoelastickým polymérom. ϋ určitých uskutočnení môže kompozícia podľa vynálezu obsahovať kyselinový viskoelastický polymér a bázické miotické alebo mydriatické činidlo. V tomto prípade, pokiaľ sa kompozícia umiestni do prostredia oka s približne neutrálnym pH, potom umožní relatívne pomalé uvoľňovanie miotického alebo mydriatického činidla iontovým vytesnením účinnej látky z existujúcich kationtov. U jedného konkrétneho meobmedzujúceho uskutočnenia môže byť kyselinovou viskoelastickou polymérnou kyselinou kyselina hyalurónová a
- 12 bázickým činidlom môže byť mydriatické činidlo atropln. Pokiaľ sa tieto dve zlúčeniny v kompozícii zlúčia, môže vzniknúť polymérna soľ atropín-hyaluronát. U ďalšieho špecifického neobmedzujúceho uskutočnenia môže hyalurónová kyselina vzájomne reagovať s bázickou miotickou účinnou látkou, pilokarpínom, vo vode pri teplote 5 až 50° C (pilokarpín sa protonizuje polymérnou kyselinou a prejde na soľ viskoelastického polyméru), pričom nasledovná dialýza alebo ultrafiltrácia odstráni nezreagovaný pilokarpín. Výsledná kompozícia na bázi pilokarpín-hyaluronátu môže byť nasledovne sterilizovaná a môže sa upraviť aj jej pH hodnota a osmolalita (napríklad sa pH hodnota môže pohybovať v rozmedzí približne od 6,8 do 7,8, výhodne v rozmedzí od 7,2 do 7,4 a hodnota osmolality je 285 + 55 mOsm/kg, a výhodne sa pohybuje v rozmedzí od 290 do 320 mOsm/kg) alebo môže byť izolovaná sušením vo vákuu alebo lyofilizáciou. U ešte ďaľšieho konkrétneho neobmedzujúceho uskutočnenia vynálezu môže kyselina hyalurónová reagovať s mydriatickým činidlom, fenylefrlnom, vo vodnom roztoku, kedy sa použije fenylefrín v prebytku za vzniku fenylefrln-hyaluronátu, pričom ostávajúci fenylefrín sa z produktu odstráni dialýzou.
Obr. 2 znázorňuje tri reprezentatívne príklady vytrvalého uvoľňovania miotického alebo mydriatického činidla z prednej očnej komry za nasledujúcich podmienok. Objem komorovej vody je 310 jul a rýchlosť výmeny komorovej vody 1,5 /il/min (Schoenwald, 1993, Pharmacokinetics of Ocular Drug Delivery (kapitola 10)
I v Blopharmaceuticals of Ocular Drug Deliverv. CRC Press, Inc. Boca Raton, Fl.). Hodnoty nenaviazanej účinnej látky sú uvádzané v moloch na liter a hodnoty viskoelastických polymérov sú uvádzané ako ekvivalenty na liter. Tieto hodnoty popisujú ľubovoľný komplex viskoelastického polyméru a ľubovoľné miotické alebo mydriatické účinné látky.
Krivka A na obr. 2 reprezentuje nenaviazanú účinnú látku, ktorej koncentrácia sa v dôsledku výmeny komorovej vody po
Šiestich hodinách v oku znížila z počiatočnej koncentrácie 0,0500 mol/1 na 0,0084 mol/1.
Krivka B na obr. 2 reprezentuje kombináciu nenaviazanej účinnej látky (absencia viskoelastického polyméru) a iontove naviazaného komplexu účinnej látky a viskoelastického polyméru. Táto krivka má predpokladanú konštantu vzájomného väzobného spolupôsobenia 5 x 10“a (Hayakawa a kol., 1983, Macromolecules 16 : 1642). Táto hodnota bola stanovená pre karboxymetylcelulózu (ako model aniontového viskoelastického polyméru) a hydrofílny kationt dodecyltrimetylamoniového iontu. Z krivky B je vidno, že počiatočná koncentrácia nenaviazanej účinnej látky 0,0500 mol/1 klesla po šiestich hodinách v dôsledku výmeny komorovej vody v prednej očnej komore na 0,0340 mol/1. Táto konečná koncentrácia je viacej ako štyrikrát vyššia ako koncentrácia nenaviazanej účinnej látky po šiestich hodinách pozorovania.
Krivka C na obr. 2 reprezentuje iontove naviazaný komplex účinnej látky a viskoelastického polyméru, u ktorého sa počiatočná koncentrácia 0,100 ekviv./l (produkujúca rovnovážnu počiatočnú koncentráciu 0,500 mol/1 nenaviazanej účinnej látky) redukuje po šiestich hodinách prítomnosti v oku v dôsledku výmeny komorovej vody na 0,0354 mol/1. Táto konečná koncentrácia je viacej ako štyrikrát vyššia ako konečná koncentrácia nenaviazanej účinnej látky a dokonca o niečo vyššia, ako v prípade krivky B. Na tejto krivke má komplex viskoelastického polyméru a účinnej látky predpokladanú konštantu vzájomného väzobného spolupôsobenia 5 x 10_a (Hayakawa a kol., 1983, Macromolecules 16 : 1642).
Takže z obr. 2 je vidno, že dva príklady iontove naviazaného komplexu myotickej alebo mydriatickej účinnej látky a polyméru celkom zrejme demonštrujú účinky vytrvalého uvoľňovania účinnej látky v prednej očnej komore v porovnaní s nenaviazanou účinnou látkou.
V tretej sade neobmedzujúcich uskutočnení vynález poskytuje kompozície obsahujúce mikrokapsle, ktoré sú rozpustné alebo majú schopnosť napučať vo vodnom prostredí, a ktoré sú výhodne biologicky rozložiteľné. Tieto mikrokapsle obsahujú miotické alebo mydriatické činidlo, ktoré môže byť časom, pri pomalom rozpúšťaní, dezintegrovaní alebo napučaní mikrokapsle, vyplavované. Spravidla je žiadúce, aby boli tieto mikrokapsle menšie ako vlnová dĺžka svetla a nespôsobovali tak rozptyl svetla a vadné videnie. U tohoto postupu sa zvolené činidlo zabuduje do mikrokapsle počas výroby tieto mikrokapsle. Pretože viskozita mikrokapslí je spravidla nízka, je treba ich doplniť viskoelastickým polymérom, ktorý udrží prednú očnú komoru.
Rozpustné mikrokapsle môžu byť odvodené od inherentne biologicky· degradovateľných polymérov, napríklad poly-DL-laktidu alebo kopolyméru DL-laktidu a glykolidu, ktoré môžu byť v suchej forme zabudované do mikrokapslí obsahujúcich príslušné činidlo (Čiarke a kol., 1994, Polymér Preprints 25 (2) : 73). Alternatívne môžu byť mikrokapsle odvodené z polymérov citlivých na pH, u ktorých zmeny pH spôsobí expanziu mikrokapsle vedúcu k vytrvalému uvoľňovaniu účinnej látky. Príkladom takých pH-senzitlvnych polymérov je kyselina poly(L)-lyzín-alt-tereftalová, ktorá pri pH hodnotách vyšších ako 6 expanduje (Nakino a kol., 1994, Polymér Preprints, 35 : 54). Biologicky degradovateľnô mikrokapsle obsahujúce miotické alebo mydriatické činidlo môžu byť pripravené za použitia polyméru, napríklad polylaktidu alebo kopolyméru laktidu a glykolidu, ktoré sa časom rozkladajú.
V štvrtej sade neobmedzujúcich uskutočnení vynález poskytuje kompozície, ktoré obsahujú rozpustné kopolymérne micely obsahujúce hydrofílnu a hydrofóbnu časť, a činidlo (vo svojej nezmenej forme) je absorbované v hydrofóbnej časti kopolymérnej micely (Arca a kol., 1994, Polymér Preprints 35 s 71). Dá sa očakávať, že pri rovnovážnom stave bude hydrofóbna účinná látka, napríklad fenylefrín, spočívať ako vovnútri, tak zvonka kopolymérnej micely. Akonáhle sa prípravok umiestni do prednej očnej komory, čím sa odstráni vonkajšie činidlo, môže dôjsť k pomalému uvoľňovaniu vnútorného činidla. Tieto kopolymérne micely môžu mať výhodne hydrofílny-hydrofóbny alebo hydrofílny-hydrofóbny-hydrofílny charakter. Hydrofílne bloky sa výhodne odvodia z etylénoxidu a hydrofóbne bloky sa odvodia z propylénoxidu (etylénoxid-propylénoxid-etylénoxidové blokové kopolyméry sa predávajú pod obchodným označením Pluronic alebo Ploxamer). Kompozície obsahujúce kopolymérne micely možno zmiešať s viskoelastickým polymérom, napríklad s hydroxypropylmetylcelulózou, ktorého úlohou je udržať štruktúrnu integritu prednej očnej komory.
Vynález ďalej poskytuje kompozície, obsahujúce množinu miotických, mydriatických alebo anestetických činidiel a ich zmesí.
Množstvo miotického alebo mydriatického činidla, ktoré je prítomné v kompozícii, môže byť množstvo, ktoré poskytne požadovaný terapeutický účinok, tzn. požadovanú veľkosť zreničky po požadovaný dlhý časový interval. Tieto množstvá sa budú pre jednotlivé konkrétne činidlá líšiť, ale možno ich ľahko určiť za použitia odborníkom v danom obore dobre známeho vzťahu dávka - odozva. Koncentrácia miotického alebo mydriatického činidla sa môže pohybovať v rozmedzí od 0,001 mg/ml do 20 mg/ml a výhodne od 0,025 mg/ml do 10 mg/ml. Ako jeden špecifický neobmedzujúci príklad, v ktorom je miotickou účinnou látkou acetylcholín-chlorid, môže byť formulácia komplexu tvoreného polymérom a účinnou zložkou pripravená za použitia roztoku acetylcholín-chloridu a acetylcholín-hyaluronátu, kde koncentrácia acetylcholínu môže dosahovať 10 mg/ml a osmolalita môže byť pomocou mannitolu nastavená na 305 mOsm/kg. Ako ďaľší špecifický neobmedzujúci príklad, v ktorom je miotickým činidlom pilokarpln-hydrochlorid, možno formuláciu komplexu tvoreného polymérom a účinnou zložkou pripraviť za použitia roztoku pilokarpín-hydrochloridu a pilokarpín-hyaluronátu, kde koncentrácia pilokarpínu môže dosahovať 1 mg/ml a osmolalita môže byť pomocou mannitolu nastavená na 305 mOsm/kg. Ako ešte ďalší špecifický neobmedzujúci príklad, v ktorom je mydriatickým činidlom atropln-sulfát, možno formuláciu komplexu tvoreného polymérom a účinnou zložkou pripraviť za použitia roztoku atropín-hyaluronátu a atropín-sulfátu, kde koncentrácia atroplnu môže dosahovať 0,3 mg/ml a osmolalita môže byť pomocou mannitolu nastavená na 305 mOsm/kg. V každom z predchádzajúcich príkladov tohoto odstavca môže byť kationtová účinná látka zmiešaná s komplexom polyméru a účinnej látky v sterilnej vode a osmolalitU možno nasledovne nastaviť za použitia neutrálneho činidla, akým je mannitol.
Vynález poskytuje kompozície, ktoré umožňujú vytrvalé uvoľňovanie vyššie uvedených anestetických činidiel, pričom uvoľnenie činidla je mediované iontovými interakciami medzi viskoelastickým polymérom a anestetickou účinnou látkou. Tieto kompozície rovnako poskytujú prostriedok na udržanie štruktúrnej integrity prednej očnej komory.
V piatej sade neobmedzujúcich uskutočnení vynález poskytuje kompozície, u ktorých sa, vytrvalé uvoľnenie anestetického činidlá dosiahne pomocou iontových interakcií medzi anestetickým činidlom a viskoelastickým polymérom. U príslušných uskutočnení môže kompozícia obsahovať aniontový viskoelastický polymér a kationtové anestetické činidlo, ktoré pokiaľ sa kompozícia aplikuje do oka, môže byt uvoľnené vytesnením endogénnymi sodnými alebo draselnými iontami alebo ďalšími prirodzene sa vyskytujúcimi kationtami. U špecifického neobmedzujúceho uskutočnenia môže byť aniontovým viskoelastickým polymérom hyaluronát sodný a kationtovým
Tento spôsob sa dá tak veľmi čistý viskoelastickým kationtovým činidlom môže byť lidokaín-hydrochlorid. Pri príprave tejto kompozície sa chlorid sodný odstráni prebytkom lidokaín-hydrochloridu za prítomnosti menšieho množstva hyaluronátu sodného a následnou dialýzou niekoľkokrát opakovať a pripraviť lidokaín-hyaluronátový iontový komplex. U ďaľšieho špecifického neobmedzujúceho uskutočnenia môže - byť aniontovým polymérom nátriumchondroitln-sulfát a činidlom môže byť anestetikum, tetrakaln-hydrochlorid, ktoré možno zmiešať. Tento tetrakaínchondroitín-sulfátový iontový komplex možno pripraviť interakciou nátriumchondroitín-sulfátu s tetrakaln-hydrochloridom. U ešte ďaľšieho špecifického uskutočnenia sa iontomeničovou interakciou medzi hyaluronátom sodným a proparakaln-hydrochloridom získa proparakaln-hyaluronátový iontový komplex.
V šiestej sade neobmedzujúcich uskutočnení vynález poskytuje kompozície, u ktorých sa vytrvalé uvoľňovanie anestetických činidiel dosiahne pomocou interakcie iontová kyselina-báza medzi činidlom a viskoelastickým polymérom. U týchto uskutočnení môže kompozícia obsahovať kyselinový viskoelastický polymér (vo svojej voľnej kyselinovej forme) a bázické anestetické činidlo (vo svojej neutrálnej aminoforme). Ak sa táto kompozícia umiestni do oka, bude relatívne pomaly uvoľňovať anestetické činidlo, ktoré bude vytesňované prítomnými kationtami. U konkrétneho neobmedzujúceho uskutočnenia môže byť kyselinovým viskoelastickým polymérom kyselina hyaluronová a bázickým činidlom môže byť neutrálne anestetické činidlo lidokaín. Pokiaľ sa tieto dve zlúčeniny zlúčia kyselino-bázickou interakciou v kompozíciu, možno vytvoriť polymérny komplex lidokaín-hyaluronátu. U ďaľšieho špecifického neobmedzujúceho uskutočnenia môže kyselina hyalurónová reagovať s bázickým anestetickým činidlom, proparakaínom, vo vode pri teplote až 5 až 50° C (pri tejto reakcii je proparakaln protonovaný polykyselinou a stáva sa soľou viskoelastického polyméru), nato nasleduje dialýza a filtrácia alebo ultrafiltrácia, ktorá odstráni nezreagovaný lidokaln. Získaná lidokaín-hyaluronátová kompozícia sa potom môže sterilizovať a nastaviť na vhodné pH a osmolalitu pre použitie (napríklad pH približne 6,8 až 7,8 a výhodne 7,2 až
7,4 a osmolalita 285 + 55 mOsm/kg a výhodne 290 až 320 mOsm/kg) alebo môže byť izolovaná sušením vo vákuu alebo lyofilizáciou. U ešte ďalšieho špecifického neobmedzujúceho uskutočnenia vynálezu môže kyselina hyalurónová reagovať s anestetickým činidlom, proparakalnom, vo vodnom roztoku za použitia prebytku proparakaínu, nato nasleduje filtrácia a dialýza, ktoré vedú ku vzniku proparakaín-hyaluronátového iontového polymérneho komplexu.
Obr. 3 znázorňuje neobmedzujúci príklad vytrvalého uvoľňovania anestetického činidla, konkrétne znázorňuje tri reprezentatívne podmienky použitia rýchlosti premeny komorovej vody 1,5 jul/min (Schoenwald 1993, Pharmacokinetics in Ocular
Drug Del i ver y (kapitola 10) v Biopharmaceuticals of_QCúlar
Druq Deliverv. CRC Press, Inc., Boca Raton FL). Jednotky pre nenaviazané anestetikum sú udávané v mol/1 a jednotky pre viskoelastické polyméry sú udávané v jednotkách ekviv/1, ktoré by popísali kombinácie ľubovoľného viskoelastického polyméru s ľubovoľným anestetickým činidlom. Celková počiatočná koncentrácia anestetika, v tomto prípade konkrétne lidokalnu, je 0,0085 mol/1.
Uvádza sa, že lidokaín sa viaže k plazme pri koncentrácii 1 jig/ml až 4 /ig/ml, pričom sa na proteín naviaže 60 % až 80 % lidokalnu (informačný leták k produktu Xylocaine (lidokaln-hydrochlorid), ASTRA Pharmaceutical Co.). Za predpokladu, že táto väzba medzi aniontovými skupinami v plazme je vyrátaná rovnovážna konštanta pre aniontový polymér 0,433.
kationtovým lidokaínom a iontovej povahy, bola by naviazanie lidokalnu na
Krivka A na obr. 3 reprezentuje nenaviazané anestetikum, ktorého počiatočná koncentrácia 0,00850 mol/l, sa po šiestich hodinách nariedenia v prednej očnej komore (pri celkovom objeme 0,8 ml) zmenšila v dôsledku premeny komorovej vody na 0,00143 mol/l. To predstavuje 83 % zníženie koncentrácie lidokaínu.
Krivka B na obr. 3 reprezentuje kombináciu nenaviazaného lidokaínu ( nie je prítomný žiadny viskoelastický polymér) a iontového komplexu (naviazaného) anestetika a viskoelastického polyméru. Pre túto krivku bola pre komplex anestetika a viskoelastického polyméru vyrátaná rovnovážna konštanta 0,433.
Z krivky B je badateľné, že pri počiatočnej koncentrácii nenaviazaného anestetika 0,0490 mol/l a naviazaného anestetika 0,150 ekviv/1 (získané pri počiatočnej koncentrácii nenaviazaného lidokaínu 0,00850 mol/l) po šiestich hodinách premeny komorovej vody sa znížila koncentrácia lidokaínu v prednej komore na 0,00512 mol/l. To predstavuje 40 % zníženie koncentrácie lidokaínu. Avšak táto konečná koncentrácia je viacej ako 3,6 krát väčšia ako konečná koncentrácia nenaviazanej účinnej látky po šiestich hodinách premeny.
Krivka C na obr. 3 reprezentuje iontový komplex (naviazaného) anestetika a viskoelastického polyméru, ktorý má rovnovážnu konštantu 0,433 a ukazuje, že počiatočná koncentrácia 0,348 ekviv/1 (získaná pri počiatočnej koncentrácii nenaviazaného lidokaínu 0,00850 mol/l) sa v dôsledku premeny komorovej vody znížila po šiestich hodinách nariedenia v oku na 0,00621 mol/l lidokaínu. Táto konečná koncentrácia reprezentuje najmiernejšie zníženie koncentrácie lidokaínu, a to 27 %. Táto konečná koncentrácia lidokaínu v prípade komplexu anestetika a polyméru je viacej ako 4,3 krát väčšia než konečná koncentrácia nenaviazaného anestetika a približne o 17 % väčšia ako koncentrácia nenaviazaného anestetika za prítomnosti komplexu anestetika a polyméru (krivka
B).
Z obr. 3 je teda vidno, že podmienky krivky B a krivky C, za ktorých bol použitý iontový komplex anestetika a viskoelastického polyméru, jasne demonštrujú účinok vytrvalého uvoľňovania anestetika v prednej očnej komore, na rozdiel od nenaviazaného anestetika.
Vynález ďalej poskytuje kompozície obsahujúce množinu anestetických činidel alebo množinu viskoelastických polymérov.
Množstvo anestetického činidla obsiahnuté v kompozícii môže predstavovať množstvo, ktoré produkuje požadovaný terapeutický účinok, t.j. požadovanú úroveň anestézie. Tieto množstvá budú pre rôzne činidlá rôzne, ale odborník v danom obore je schopný ľahko tieto množstvá určiť pomocou vzťahov dávka - odozva. Koncentrácia anestetického činidla sa môže pohybovať od 1 mg/ml do 50 mg/ml a výhodne od 5 mg/ml do 20 mg/ml. Ako špecifický neobmedzujúci príklad, v ktorom je anestetikum lidokaín-hydrochlorid, možno komplex anestetika a polyméru pripraviť z roztoku lidokaín-hydrochloridu a lidokaín-hyaluronátu, v ktorom môže byt koncentrácia lidokaínu 20 mg/ml a osmolalitu možno nastaviť na 305 mOsm/kg pomocou mannitolu. Ako ešte ďaľší špecifický neobmedzujúci príklad, kde bude anestetickým činidlom tetrakaín-hydrochlorid, možno pripraviť formuláciu komplexu anestetika a polyméru za použitia roztoku tetrakaln-hyaluronátu obsahujúceho tetrakaín-hydrochlorid, kde sa môže koncentrácia tetrakaínu pohybovať od 5 do 20 mg/ml a osmolalitu možno pomocou mannitolu nastaviť na 305 mOsm/kg. Ako ešte ďaľší špecifický neobmedzujúci príklad, využívajúci ako anestetické činidlo proparakaín, možno pripraviť roztok proparakaín-hyaluronátu obsahujúci proparakaín-hydrochlorid, v ktorom sa môže koncentrácia proparakaínu pohybovať od 5 do 20 mg/ml a osmolalitu možno pomocou mannitolu nastaviť na 305 mOsm/kg. V každom z predchádzajúcich príkladov uvedenom v tomto odstavci možno kationtové anestetické činidlo v sterilizovanej vode zmiešať s komplexom polyméru a anestetického činidla a osmolalitu možno nasledovne nastaviť pomocou neutrálneho činidla, ktorým je v tomto prípade mannitol. U ešte ďaľšieho špecifického neobmedzujúceho príkladu možno komplex anestetika a polyméru zmiešať e roztokom ďaľšieho viskoelastického polyméru a osmolalitu možno nastaviť pomocou neutrálneho činidla, ktorým je v tomto prípade mannitol.
Vynález ďalej poskytuje kompozície, ktoré vytrvalo uvoľňujú anestetické činidlá v kombinácii s miotickými alebo mydriatickými činidlami. Konkrétne vynález obsahuje komplex viskoelastického polyméru anestetika a miotického činidla a komplex viskoelastického polyméru, anestetika a mydriatického činidla, u ktorých je uvoľňovanie anestetických činidiel a činných látok sprostredkovaný iontovými interakciami medzi viskoelastickým polymérom a anestetickými činidlami a miotickým alebo mydriatickým činidlom. Tieto kompozície rovnako poskytujú prostriedok na udržanie štruktúrnej integrity prednej očnej komory.
Pretože počas očného chirurgického zákroku je dôležité udržať osmolalitu prednej očnej komory, vykazujú výhodne kompozície podľa vynálezu takú osmolalitu, ktorá pri zavedení týchto kompozícií do oka neovplyvní nežiadúcim spôsobom osmolalitu prednej očnej komory. Osmolalita prirodzeného obsahu prednej očnej komory sa pohybuje v rozmedzí od 301 do 305 mOsm/kg (Geigy Scientific Tables, sv. 1, vy d. C. Lentner, 8. vydanie, 1981, Basle, Švajčiarsko). Osmolalita iontového komplexu viskoelastického polyméru a účinnej látky môže byť udržiavaná prebytkom účinnej látky vo svojej soľnej forme (napríklad 3,0 % roztok fenylefrín-chloridu je izotonický, v porovnaní s 0,9 % hmotn. NaCl roztokom), v soľnej forme môže byť rovnako udržiavaný roztokom neutrálneho činidla, napríklad glycerínu (kedy je 2,6 % hmotn. roztok izotonický, v porovnaní s 0,9 % hmotn. NaCl roztokom) alebo mannitolu (5,07 % roztok izotonický v porovnaní s 0,9 % hmotn. NaCl roztokom) alebo v kombinácii s týmto neutrálnym činidlom. Pokiaľ sa použijú tradičné izotonické roztoky, ktoré môžu obsahovať sodné ionty, draselné ionty, vápenaté ionty atď., potom môžu tieto ionty vytesniť ionty naviazanú účinnú látku a uvoľniť ju do roztoku, pričom pre opakované nastavenie rovnováhy polyméru a účinnej látky .môže byť žiadúce pridanie prebytku kationtovej účinnej látky. U výhodných uskutočnení podľa vynálezu sa môže osmolalita kompozícii pohybovať približne v rozmedzí od 280 do 340 mOsm/kg a výhodne približne v rozmedzí od 280 do 340 mOsm/kg.
Aby sa udržala štruktúrna integrita prednej očnej komory, musí byť kompozícia podľa vynálezu dostatočne viskózna na to, aby zabránila zrúteniu komory počas chirurgického zákroku. Tieto kompozície by však mali byť rovnako dostatočne tekuté, aby mohli byť zavedené do prednej komory injektovaním alebo extrúziou a rovnako aby mohli byť odstránené (napríklad výplachom) na záver chirurgického zákroku. Viskozita kompozície podľa vynálezu sa teda pohybuje v rozmedzí od 1 000 do 60 000 centistokov a výhodne od 2 500 do 40 000 centistokov. Pokiaľ sa použijú viskoelastické polyméry, potom sa ich koncentrácie pohybujú výhodne v rozmedzí približne od 10 mg/ml do 30 mg/ml vo vodnom (výhodne izotonickom) roztoku.
(6) Spôsoby použitia kompozície podľa vynálezu
I
Kompozície podľa vynálezu sú použiteľné najmä pokiaľ sa použijú počas očných chirurgických zákrokov, napríklad zákrokov, ktoré vyžadujú rozšírenie zreničky, napríklad intrakapsulárne a extrakapsulárne chirurgické zákroky a fistulizujúce postupy, a postupov vyžadujúcich zúženie zreničky, napríklad operácie segmentov prednej očnej komory, najmä chirurgická separácia sklivcovo-rohovkovaj adhézie, separácia dúhovko-rohovkovej adhézie a zavedenie fakických refrakčných implantátov a sekundárnych afakických implantátov.
Kompozície podlá vynálezu obsahujúce mydriatické činidlo môžu byť napríklad použité pri štandartnej extrakapsulárnej operácii očného zákalu, ktoré sa uskutočňujú za topickej alebo retrobulbárnej anestézie. Je potrebné uviesť, že retrobulbárna anestézia má tendenciu činiť dúhovku trocha citlivejšiu na zužujúce sa alebo rozširujúce sa kvapky (Starlings Law). Mydriatická kompozícia podlá vynálezu môže byť nasledovne injektovaná do prednej očnej komory pred alebo po príslušnej kapsulotómii. Nasledovne môže byť vykonaná irigácia, ašpirácia, expresia alebo fakoemulzifikácia. Potom môže byť zavedený implantát a ostávajúci mydriatický viskózny materiál môže byť vypláchnutý z oka. U týchto procedúr môže kompozícia podlá vynálezu napomáhať extrakcii šošovky a umiestneniu implantátu.
Neobmedzujúcicm spôsobom môžu byť miotické kompozície podľa vynálezu rovnako použité pri štandartných postupoch zavádzania myopického refrakčného implantátu. Po uskutočnení paracentézy sa môže do prednej očnej komory injektovať miotická kompozícia. Po zprístupneni môže byť zavedený implantát, rana môže byť zošitá a viskózna miotická kompozícia môže byť vypláchnutá z oka.
Použitie kompozícii podľa vynálezu ponúka celý rad výhod. Prvou výhodou kompozícií podľa vynálezu je to, že súčasne môže poskytovať ako mechanické, tak farmaceutické aktivity využiteľné v očnej chirurgii. Druhou výhodou kompozícii podľa vynálezu je to, že umožňujú vytrvalé uvoľňovanie miotických alebo mydriatických činidiel počas chirurgického zákroku. Treťou výhodou kompozícií podľa vynálezu je to, že môžu zabraňovať alebo obmedzovať zvýšenie vnútroočného tlaku, ktoré môže súvisieť s použitím viskoelastického roztoku neobsahujúceho miotické činidlo. Štvrtou výhodou kompozícií podľa vynálezu je to, že môžu byť použité ako prevencie zrastú zadnej alebo prednej očnej komory tým, že udržujú rozšírenú zreničku v pooperačnej fáze (fáza bezprostredne po vykonaní operácie).
Naviac počas bežného chirurgického zákroku dochádza okrem zníženia napätia v komore ku zníženiu napätia dúhovky. Pretože viskózne kompozície podľa vynálezu udržiavajú určitý komorový tlak a určitou mierou aj vnútroočný tlak a sú po dlhšiu časovú periódu v kontakte s dúhovkou, dochádza tu k tak prezývanému zásobníkovému efektu a zachovaniu komory, čo zvyšuje napätie dúhovky. Naviac, najmä v prípade kedy je žiadúce zúžiť rohovku, môže dlhodobé pôsobiace zúženie obmedzovať zvyšovanie tlak, spôsobený viskoelastickým materiálom.
U ďalšieho neobmedzujúceho uskutočnenia možno kompozície podľa vynálezu obsahujúce viskoelastický polymér a anestetikum použiť najmä pri operáciách kataraktu a glaukómu a pri ďaľšlch vnútroočných procesoch. Topickú anestéziu možno napríklad použiť pri anestézii povrchu rohovky a spojivky. Potom sa nasledovne vykoná paracentéza, ktorá umožni pozvoľnú drenáž prednej očnej komory, ktorá sa naplní komplexom viskoelastického polyméru a anestetika, zavádzaným uskutočneným vpichom. Komora sa požadovaným spôsobom prehĺbi a zaháji sa chirurgický zákrok.
ry iw- w

Claims (36)

1. Kompozícia použiteľná v očnej chirurgii, vyznačujúca sa tým, že obsahuje viskoelastický polymér a účinné množstvo anestetického činidla.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastický polymér je kyselinový a anestetické činidlo je zásadité.
3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastický polymér je aniontový a anestetické činidlo je kationtové.
4. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že viskoelastický polymér a anestetické činidlo tvoria komplex viskoelastického polyméru a anestetického činidla.
5. Kompozícia použiteľná v očnej chirurgii, ktorá zahŕňa viskoelastický polymér, anestetické činidlo a účinnú látku, vyznačujúca sa tým, že viskoelastický polymér, anestetické činidlo a účinná látka tvoria iontový komplex viskoelastického polyméru, anestetika a účinné látky, pričom táto účinná látka sa zvolí zo skupiny pozostávajúcej z miotických a mydriatických činidiel.
, t
I
6. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že sa miotické a mydriatické činidlá zvolia zo skupiny pozostávajúcej z atroplnu, pilokarpínu, fenylefrlnu, izopilokarplnu, acetylchollnu, atropín-sulfátu, pilokarpínhydrochloridu, fenylefrín-hydrochloridu, acetylcholín-chloridu, pilokarpín-hydrochloridu a izopilokarpín-hydrochloridu.
7. Kompozícia podlá nároku 1 , vyznačujúca sa tým, že viskoelastický polymér tvorí jeden alebo viacej polymérov zvolených zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny hyalurónovej, chondroitín-sulfátu, dermatán-sulfátu, karboxymetyl celulózy, heparán-sulfátu, heparínu, keratán-sulfátu, karboxymetylhydroxyetylcelulózy, sulfátu celulózy, fosfátu celulózy, karboxymetylguáru, karboxymetylhydroxypropylguáru, xantánovej gumy, gellánovej gumy, welánovej gumy, rhamsánovej gumy, agarózy, alginátov, furcellaránu, pektínov, arabskej gumy, tragantu, karragenánov, fosfátov Škrobu, sukcinátov škrobu, glykoaminoglykánov, polysacharidov, polypeptidov a polymérov a kopolymérov akrylamidu, N-vinylpyrrolidónu, dimetylakrylamidu, kyseliny akrylovej, kyseliny metakrylovej, anhydridu kyseliny maleínovej, kyseliny vinylsulfónove j, kyseliny styrénkarboxylovej, kyseliny
2-akrylamido-2-metylpropánsulfónovej, kyseliny vinylfosfónovej a kyseliny 2-metakryloyloxyetylsulfónovej.
8. Kompozícia podlá nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastický polymér tvorí jeden alebo viacej polymérov zvolených zo skupiny pozostávajúcich z kyseliny hyalurónove j, chondroitín-sulfátu, dermatán-sulfátu, karboxymetylcelulózy, heparán-sulfátu, heparínu, keratán-sulfátu, karboxymetylhydroxyetylcelulózy, sulfátu celulózy, fosfátu celulózy, karboxymetylguáru, karboxymetylhydroxypropylguáru, xantánovej gumy, gellánovej
I gumy, welánovej gumy, rhamsánovej gumy, agarózy, alginátov, furcellaránu, pektínov, arabskej gumy, tragantu, karragenánov, fosfátov škrobu, sukcinátov škrobu, glykoaminoglykánov, polysacharidov, polypeptidov a polymérov a kopolymérov akrylamidov, N-vinyl-pyrrolidónu, dimetylakrylamidu, kyseliny akrylovej, kyseliny metakrylove j, anhydridu kyseliny maleínovej, kyseliny vinylsulfónove j, kyseliny styrénkarboxylove j, kyseliny 2-akrylamido-2-metylpropánsulfónovej, kyseliny vinylfosfónovej a kyseliny 2-metakryloyoxyetylsulfónovej.
- 27 vyznačujúca sa zo skupiny
9. Kompozícia podlá nároku 1, týl, že sa anestetlcké činidlo zvolí pozostávajúcej z lidokaínu, proparakalnu, fenakaínu, naepaínu, kokaínu, butakaínu, bútanilikaínu, betoxykaínu, butoxykalnu, tetrakaínu, bupivakainu, kartikaínu, cyklometykaínu, dibukalnu, dimetokaínu, etidokaínu, formkaínu, hexylkalnu, hydroxytetrakalnu, leucinokaínu, mepivakaínu, meprylkalnu, metabutoxykaínu, myrtekaínu, oktakaínu, ortokaínu, oxetazínu, paretoxykalnu, piperokalnu, pyridokalnu, pirilokaínu, prokalnu, propanokaínu, propipokalnu, propoxykainu, pseudokaínu, pyrrokalnu, ropivakalnu, tolylkaínu, trikalnu a trimekalnu.
tetrakaínu, bupivakainu, kartikaínu,
10. Kompozícia podlá nároku 5, vyznačujúca sa tým, že sa anestetlcké činidlo zvoli zo skupiny pozostávajúcej z lidokaínu, proparakalnu, fenakaínu, naepaínu, kokaínu, betoxykaínu, butakaínu, butanilikaínu, butoxykalnu, cyklometykaínu, dibukalnu, dometokalnu, etidokaínu, formkaínu, hexylkalnu, hydroxytetrakalnu, leucinokaínu, mepivakaínu, meprylkalnu, metabutoxykaínu, myrtekaínu, oktakaínu, ortokaínu, oxetazínu, paretoxykalnu, piperokalnu, pyridokalnu, pirilokaínu, prokalnu, popanokaínu, propipokalnu, propoxykainu, pseudokaínu, pyrrokalnu, ropivakalnu, tolylkaínu, trikaínu a trimekalnu.
11. Kompozícia, podlá nároku l, vyznačujúca s.a tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je lidokaln.
12. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca ea tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je lidokaln.
13. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je tetrakaín.
14. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je tetrakaín.
15. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je proparakaín.
16. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je proparakaín.
17. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je fenakaín.
18. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je fenakaín.
19. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je kokaín.
-
20. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je kokaín.
21. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je naepain.
22. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je kyselina hyalurónová a anestetickým činidlom je naepaín.
23. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je lidokaín-hydrochlorid.
24. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je lidokaín-hydrochlorid.
25. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je proparakaín-hydrochlorid.
26. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je proparakaín-hydrochlorid.
27. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je fenakaín-hydrochlorid.
28. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom' je fenakaín-hydrochlorid.
I
29. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je kokaín-hydrochlorid.
30. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je kokaín-hydrochlorid.
31. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je naepaín-hydrochlorid.
32. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že viskoelastickým polymérom je hyaluronát sodný a anestetickým činidlom je naepaln-hydrochlorid.
33. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že sa komplex zvolí zo skupiny pozostávajúcej z atroplnlidokaln-hyaluronátu, atropln-proparakín-hyaluronátu, atropíntetrakain-hyaluronátu, atropín-fenakaín-hyaluronátu, atropínkokaín-hyaluronátu, atropín-naepaín-hyaluronátu, atroplnlidokaínu-chondroitín-sulfátu, atropín-proparakaín-chondroitlnsulfátu, atropln-tetrakaín-chondroitín-sulfátu, atropln-fenakainchondroitíň-sulfátu a atropln-anepaln-chondroitln-sulfátu.
34. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že sa komplex zvoli zo skupiny pozostávajúcej z acetylchol £n-lidokaí n-hyaluronátu , acetylcholln-proparakaín-hyaluronátu, acetylcholln-tetrakaln-hyaluronátu, acetylcholín-fenakalnhyaluronátu, acetylcholín-kokaín-hyaluronátu, acetylchol1nnaepaín-hyaluronátu, acetylcholln-lidokaín-chondroitín-sulfátu, acetylcholln-proparakaln-chondroitin-sulfátu, acetylcholíntetrakaín-chondroitín-sulfátu, acetylcholln-fenakaín-chondroitlnsulfátu a acetylcholín-naepaín-chondroitín-sulfátu.
I
35. Kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že sa komplex zvolí zo skupiny pozostávajúcej z pilokarpínlidokain-hyaluronátu, pilokarpín-proparakaín-hyaluronátu, pilokarpín-tetrakaln-hyaluronátu, pilokarpln-fenakaín-hyaluronátu, pilokarpin-kokaín-hyaluronátu, pilokarpín-naepaín-hyaluronátu, pilokarpín-lidokaln-chondroitln-sulfátu, pilokarpín-proparakaínchondroitln-sulfátu, pilokarpln-tetrakain-chondroitín-sulfátu, pilokarpln-fenakaln-chondroitln-sulfátu a pilokarpín-naepalnchondroitín-sulfátu.
36. Spôsob udržania štruktúrnej Integrity prednej očnej komory počas chirurgického zákroku a súčasného poskytnutia anestézie, vyznačujúci sa tým, že sa subjektu podá viskoelastický polymér a terapeuticky účinné množstvo anestetického činidla.
SK1270-99A 1997-03-18 1998-03-18 Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye SK127099A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/819,255 US5972326A (en) 1995-04-18 1997-03-18 Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
PCT/US1998/005320 WO1998041171A1 (en) 1997-03-18 1998-03-18 Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK127099A3 true SK127099A3 (en) 2000-07-11

Family

ID=25227627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1270-99A SK127099A3 (en) 1997-03-18 1998-03-18 Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5972326A (sk)
EP (1) EP1027015B1 (sk)
JP (2) JP2001516258A (sk)
KR (1) KR20000076347A (sk)
CN (1) CN1251979A (sk)
AP (1) AP9901655A0 (sk)
AT (1) ATE288719T1 (sk)
AU (1) AU6471698A (sk)
BG (1) BG103806A (sk)
BR (1) BR9808282A (sk)
CA (1) CA2282427C (sk)
DE (1) DE69828993T2 (sk)
DK (1) DK1027015T3 (sk)
EA (1) EA002004B1 (sk)
EE (1) EE9900413A (sk)
ES (1) ES2237836T3 (sk)
HU (1) HUP0001818A3 (sk)
ID (1) ID23917A (sk)
IL (1) IL131955A0 (sk)
IS (1) IS5172A (sk)
NO (1) NO994485L (sk)
NZ (1) NZ337654A (sk)
OA (1) OA11158A (sk)
PL (1) PL335801A1 (sk)
PT (1) PT1027015E (sk)
SK (1) SK127099A3 (sk)
TR (1) TR199902253T2 (sk)
WO (1) WO1998041171A1 (sk)
YU (1) YU46899A (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
PT999825E (pt) 1997-07-29 2004-02-27 Alcon Lab Inc Composicoes oftalmicas contendo polimeros de galactomanano e borato
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US20030087962A1 (en) * 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
US7973068B2 (en) * 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
DK172900B1 (da) * 1998-12-18 1999-09-27 Per Julius Nielsen Præparat samt kit til brug ved intraoculære operationer
US6331540B1 (en) 1999-11-01 2001-12-18 Alcon Universal Ltd. Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum
ES2168190B1 (es) * 1999-11-23 2003-11-01 Iglesias Javier Lopez Uso intraocular de una combinacion de viscoelastico y anestesico (material viscoanestesico).
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
MXPA02008966A (es) 2000-03-14 2003-02-12 Alcon Inc Viscoelasticos para uso en cirugia del oido medio.
US20030086899A1 (en) * 2000-03-14 2003-05-08 Jafari Masoud R. Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints
ES2225573T3 (es) 2000-07-28 2005-03-16 Alcon, Inc Composiciones farmaceuticas que contienen tobramicina y goma xantana.
JP2004508411A (ja) 2000-09-13 2004-03-18 プラエシス　ファーマシューティカルズ　インコーポレーテッド 持続的薬物送達のための医薬組成物
US7060297B2 (en) * 2000-11-06 2006-06-13 Alcon, Inc. Carrageenan viscoelastics for ocular surgery
WO2002074247A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical formulations for sustained release
CA2446741C (en) * 2001-07-23 2009-09-29 Alcon, Inc. Ophthalmic drug delivery device
EP1446101B1 (en) 2001-11-14 2011-03-23 Durect Corporation Catheter injectable depot compositions and uses thereof
US7820194B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Alcon, Inc. Combinations of viscoelastics for use during surgery
US20040101561A1 (en) * 2002-11-13 2004-05-27 Jafari Masoud R. Combinations of viscoelastics for use during surgery
JP2005517038A (ja) * 2002-02-14 2005-06-09 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 眼疾患を治療するための方法および組成物
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
PT1534313E (pt) * 2002-07-30 2013-01-25 Omeros Corp Soluções e método de irrigação oftalmológica
EP1539101B1 (en) 2002-07-31 2009-01-07 ALZA Corporation Injectable multimodal polymer depot compositions and uses thereof
CA2494342A1 (en) 2002-07-31 2004-02-12 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
DE10246340A1 (de) * 2002-10-04 2004-04-29 Wohlrab, David, Dr. Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung
US20040167480A1 (en) * 2003-02-21 2004-08-26 Advanced Medical Optics, Inc. Administration of multiple viscoelastic solutions with a multi-compartment syringe
PL1708722T3 (pl) * 2004-01-28 2014-10-31 Univ California Nowa śródmiąższowa terapia dla natychmiastowego złagodzenia objawów i przewlekła terapia śródmiąższowego zapalenia pęcherza
CN1921833A (zh) * 2004-02-26 2007-02-28 博士伦公司 藻酸盐粘弹性组合物、使用方法及包装
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
DE102004021992A1 (de) * 2004-05-03 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol
EP1827462A4 (en) * 2004-11-24 2012-01-04 Therakine Ltd IMPLANT FOR INTRAOCULAR DRUG DELIVERY
US20060251551A1 (en) * 2005-05-09 2006-11-09 Brian Johnson Apparatus and method for ozone gas distribution
WO2007124397A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Trustees Of Boston University Ionic viscoelastics and viscoelastic salts
ITPD20060202A1 (it) * 2006-05-22 2007-11-23 Univ Degli Studi Trieste Miscele polimeriche di polisaccaridi anionici e cationici e loro impiego
US20080021068A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-24 Akorn, Inc. Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia
US20090123527A1 (en) * 2006-07-24 2009-05-14 Akorn, Inc. Method of inducing topical anesthesia and transdermal patch
EP2207424B1 (en) 2007-11-16 2014-06-04 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8357795B2 (en) 2008-08-04 2013-01-22 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
ES2658609T3 (es) 2008-09-02 2018-03-12 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos, y usos de los mismos
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
US20100255068A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Allergan, Inc. Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation
CN102038953B (zh) * 2009-10-14 2012-07-18 上海昊海生物科技股份有限公司 一种眼科手术前局部麻醉用组合物及其制备方法和用途
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
RU2565445C2 (ru) * 2010-01-22 2015-10-20 Аллерган, Инк. Внутрикамерные имплантаты с пролонгированным высвобождением терапевтического агента
FR2957254B1 (fr) 2010-03-12 2016-10-14 Allergan Ind Sas Compositions fluides pour ameliorer les etats de la peau
ES2729994T3 (es) 2010-03-22 2019-11-07 Allergan Inc Hidrogeles reticulados de polisacárido y proteína-polisacárido para aumento de tejido blando
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
FR2968996B1 (fr) * 2010-12-17 2013-04-12 Anteis Sa Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie
WO2012111029A2 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 M/S. Appasamy Associates Ophthalmic composition for enabling dilation of pupils
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
ES2738208T3 (es) 2011-06-03 2020-01-20 Allergan Ind Sas Composiciones de relleno dérmico que incluyen antioxidantes
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
CN102949755B (zh) * 2011-08-16 2015-04-08 上海建华精细生物制品有限公司 一种含有局麻药物的医用腔道窥镜润滑胶制备方法及其用途
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
EP2581079B1 (en) 2011-10-11 2016-12-07 BioPolymer GmbH & Co. KG Combination of hyaluronic acid and prilocaine
GB2501943B (en) * 2012-05-10 2020-09-23 Zeiss Carl Meditec Ag Ophthalmic viscoelastic device
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
US20160303242A1 (en) 2013-12-09 2016-10-20 Durect Corporation Pharmaceutically Active Agent Complexes, Polymer Complexes, and Compositions and Methods Involving the Same
RU2563232C1 (ru) * 2014-04-01 2015-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "КОЛЕТЕКС" Способ получения лечебного гидрогеля
WO2016051219A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
TWI809304B (zh) 2014-12-01 2023-07-21 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
FR3036035B1 (fr) * 2015-05-11 2018-10-05 Laboratoires Vivacy Compositions comprenant au moins un polyol et au moins un anesthesique
US10004824B2 (en) 2015-05-11 2018-06-26 Laboratoires Vivacy Compositions comprising at least one polyol and at least one anesthetic
CA3031370A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Orasis Pharmaceuticals Ltd. Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses relating thereto
FR3086865B1 (fr) * 2018-10-04 2023-04-28 Matthieu Leconte Preparation ophtalmique et lentille d'orthokeratologie pour l'inhibition, la prevention et/ou la limitation de la progression de la myopie
CA3167217A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
DE202021003113U1 (de) 2021-10-04 2021-10-21 Qais Aburok Wirkstoffkombination aus Lidocain und Allcin gegen Irritationen der Haut und Schleimhäute

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1113760A (en) * 1966-12-16 1968-05-15 Barnes Hind Lab Inc Ophthalmic composition
IL50250A (en) * 1975-08-27 1980-01-31 Hydrophilics Int Inc Sustained release compositions comprising slats of pharmaceutically acitve bases with polymers containing acid groups
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4305927A (en) * 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4303637A (en) * 1980-04-04 1981-12-01 Alza Corporation Medication indicated for ocular hypertension
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
US4911920A (en) * 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4713244A (en) * 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4863457A (en) * 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5093126A (en) * 1987-09-26 1992-03-03 Alcon Laboratories, Inc. Glaucoma formulations comprising an anionic, polysulfonic acid polymer having mucomimetic properties and a polystyrene sulfonic polymer
US4902692A (en) * 1988-03-18 1990-02-20 Iolab Corporation Method and composition for ophthalmic anesthesia using rodocaine
JPH0236128A (ja) * 1988-07-25 1990-02-06 Kiyoshi Kita 眼内注射剤
US5098443A (en) * 1989-03-23 1992-03-24 University Of Miami Method of implanting intraocular and intraorbital implantable devices for the controlled release of pharmacological agents
US5007913A (en) * 1989-09-19 1991-04-16 Alcon Surgical, Inc. Apparatus and method for implantation of intraocular lenses
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5612027A (en) * 1995-04-18 1997-03-18 Galin; Miles A. Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber

Also Published As

Publication number Publication date
DE69828993D1 (de) 2005-03-17
ATE288719T1 (de) 2005-02-15
PT1027015E (pt) 2005-06-30
US5972326A (en) 1999-10-26
ES2237836T3 (es) 2005-08-01
NZ337654A (en) 2001-04-27
EA199900811A1 (ru) 2000-02-28
JP2010269155A (ja) 2010-12-02
IL131955A0 (en) 2001-03-19
KR20000076347A (ko) 2000-12-26
DK1027015T3 (da) 2005-06-13
YU46899A (sh) 2000-10-30
CN1251979A (zh) 2000-05-03
IS5172A (is) 1999-09-07
EP1027015B1 (en) 2005-02-09
HUP0001818A2 (hu) 2000-10-28
PL335801A1 (en) 2000-05-22
OA11158A (en) 2003-04-18
ID23917A (id) 2000-05-25
HUP0001818A3 (en) 2001-11-28
BG103806A (en) 2000-04-28
JP2001516258A (ja) 2001-09-25
WO1998041171A1 (en) 1998-09-24
EA002004B1 (ru) 2001-10-22
DE69828993T2 (de) 2006-03-30
EP1027015A1 (en) 2000-08-16
BR9808282A (pt) 2000-05-16
AP9901655A0 (en) 1999-09-30
NO994485D0 (no) 1999-09-16
CA2282427A1 (en) 1998-09-24
EP1027015A4 (en) 2001-06-27
TR199902253T2 (xx) 1999-12-21
NO994485L (no) 1999-11-16
AU6471698A (en) 1998-10-12
EE9900413A (et) 2000-04-17
CA2282427C (en) 2004-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2282427C (en) Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye
US5965152A (en) Controlled release of miotic and mydriatic drugs in the anterior chamber
US20060073184A1 (en) Viscoelastic composition, methods of use and packaging device with anti-oxidant
JP4436131B2 (ja) ヒアルロン酸を安定化させる組成物
CZ286496A3 (en) Eye preparation containing hydrophilic polymer responsive to ions and inorganic salt in a ratio, at which it exhibits low viscosity
JPH11335301A (ja) 眼科用製剤
RU2284181C2 (ru) Фармацевтическая композиция для профилактики инфекции в офтальмологии "интрависк"
RU2201213C1 (ru) Глазные капли "карнозин"
CZ326499A3 (cs) Kompozice použitelná v oční chirurgii
MXPA99008634A (en) Controlled release of pharmaceuticals in the anterior chamber of the eye