SK12162002A3 - 8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]tiazolové driváty substituované v polohe 8a, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv - Google Patents

8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]tiazolové driváty substituované v polohe 8a, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv Download PDF

Info

Publication number
SK12162002A3
SK12162002A3 SK1216-2002A SK12162002A SK12162002A3 SK 12162002 A3 SK12162002 A3 SK 12162002A3 SK 12162002 A SK12162002 A SK 12162002A SK 12162002 A3 SK12162002 A3 SK 12162002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
atom
conh
Prior art date
Application number
SK1216-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Matthias Gossel
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK12162002A3 publication Critical patent/SK12162002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fuses (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka polycyklických dihydrotiazolov a ich fyziologicky prijatelných solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti sú už opísané tiazolidínové deriváty s anorektickou účinnosťou (rakúsky patentový spis č. 365181) . Predložený vynález je výsledkom snahy nájsť ďalšie zlúčeniny^ ktoré by vykazovali terapeuticky využiteľnú anorektickú účinnosť.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín vzorca I
kde
R1 a R1' nezávisle na sebe sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00( Οχ-Οβ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH( 0χ-06) alkyl, skupina CON[( 0χ-06) alkyl]?, ( Οχ-Οβ) alkylová skupina, ( C2-C6) alkenylová skupina, ( 02-0β) -alkinylová skupina, skupina O-( Οχ-Οβ) -alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradený! é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC( 0) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N( COOCH2Ph) 2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH( Οχ-Οβ) -alkyl, skupina SO2N[( Οχ-C6)-alkyl]2, skupina S-( Cx-C6) -alkyl, skupina S-( CH2) „-fenyl, skupina S0-( Ci-C6) -alkyl, skupina S0-( CH2) n-fenyl, skupina S02—( Οχ-Ce) -alkyl, skupina S02-( CH2) n-fenyl, kde n môže byť 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, ( Οχ-Cs) -alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupina ' N( ( Οχ-Οβ) -alkyl) 2z skupina NH( Οχ-Οχ) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-( CH2) n-fenyl, kde n môže byť 0 až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—( Οχ-Οβ) -alkyl, ( Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH( Οχ-Οξ) -alkyl, skupinou N( ( Οχ-Οβ) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-( Οχ-Cs) -alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, ( Ci-C6)-alkylová skupina, ( C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina ( CH2) „-fenyl, skupina ( CH2) „-tienyl, skupina ( CH2) „-pyridyl, skupina ( CH2) „-furyl, skupina C( 0) -( Ci-Cé)-alkyl, skupina C( 0)-( C3-Cg), cykloalkyl, skupina C( 0) -( CH2) „-fenyl, skupina C( 0) -( CH2) „-tienyl, skupina C( 0) -( CH2) „-pyridyl, skupina C( 0)-( CH2) „-furyl, kde n môže byť 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, ( C3-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-( Ci-C6) -alkyl;
R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH2-COO( Ci-C6)-alkyl, skupina CH2-COOH, alebo skupina ,CH2-CONH2;
je ( Ci-Cg)-alkylová skupina, ( C3-C7)-cykloalkylová skupina, ( C2-C6) -alkenylová skupina, ( C2-Cé) -alkinylová skupina, ( C4—C7) -cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko nahradený( é) atómom( atómami) alebo všetky atómy vodíka fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C( 0) C'H3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-( Ci-CJ -alkyl;
skupina ( CH2) „-pyrolidin-l-yl, skupina ( CH2) „-piperidin-1-yl, skupina ( CH2) „-morfolín-4-yl, skupina ( CH2) „-piperazín-l-yl, skupina ( CH2) „-W-4-metylpiperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-N-4-benzylpiperazín-l-yl, skupina ( CH2) „-ftalimidoyl, kde n môže byť 1 až 6;
skupina ( CH2) „-aryl, kde n môže byť 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3tienylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 2-, 4- alebo
5-tiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina,
1-pyrazolylová skupina, 3- alebo 5-izoxazolylová skupina, 2alebo 3-pyrolylová skupina, 2- alebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-( 1, 3, 5-triazinyl) ová skupina, 2- alebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzotiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina, 1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina alebo W-metylimidazol-2-ylová, N-metylimidazol-4-ylová alebo W-metylimidazol-5-ylová skupina a arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-( Ci-Cg) -alkyl, skupinou S-( Ci~C6) -alkyl, skupinou S0-( Οχ-Οε) -alkyl, skupinou ( CH2) n -S02-( C3-C6) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-NH2, skupinou ( CH2) n -SO2-N( =CH-N( CH3) 2) , kde n môže byť 0 až 6; ( Ci—Cg) -alkylovou skupinou, ( C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO( Οχ-Οε) -alkyl, skupinou COO( C3-C6) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH( Ci-C6) alkyl, skupinou CON[( Οχ-Οε) alkyl]2, skupinou CONH( 03-0ε) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO-( Οχ-Οε) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2—( Οχ-Cg) -alkyl, skupinou NH-SO2—f enyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, skupinou O—( Οχ-Οε) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO{ 0χ-06) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
pyrolidín-l-ylovou skupinou, morfolín-l-ylovou skupinou, piperidín-l-ylovou skupinou, piperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, skupinou ( CH2) n-fenyl, skupinou O-( CH2) n-fenyl, skupinou S-( CH2) n -fenyl, alebo skupinou S02~( CH2) n-fenyl, kde n môže byť 0 až 3;
skupina ( CH2) n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6,
A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N-( Οχ-Οβ)-alkyl, skupina NCHO, skupina N( CO-CH3) , atóm síry, skupina SO alebo skupina SO2;
R8 je ( Ci-C8) -alkylová skupina, ( C3-C8) -cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradený( é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C( 0) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0—( C1-C4) -alkyl;
skupina ( CH2) m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-( Ci-C6) -alkyl, skupinou S-( 0χ-06) -alkyl, skupinou S0-( Ci-C6) -alkyl, skupinou ( CH2) n-S02—( Ci-Cg) -alkyl, skupinou ( CH2) n— -SO2-NH2, skupinou ( CH2) n -S02-N( =CH-N( CH3) 2) , skupinou ( CH2) r-SO2-NH( Ci-C8) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-N( ( 0χ-08) -alkyl) 2, skupinou ( CH2) -S02— NH( C3-C8) -cykloalkyl, skupinou ( CH2) n—S02— -N( ( C3-C8)-cykloalkyl) 2, kde n môže byť 0 až 6; ( 0χ-06) -alkylovou skupinou, ( C3-C8) -cykloalkylovou skupinou skupinou COOH, skupinou C00( Ci-C6) -alkyl, skupinou C00( C3-C6) -cykloakyl, skupinou CONH2, skupinou CONH( Ci-C6) -alkyl, skupinou CON[( Ci-C6) -alkyl]2, skupinou CONH( C3-C6) cykloaklyl, skupinou NH2, skupinou NH( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou N( ( Cx-Cg) -alkyl) 2, skupinou NH-CO-( 0χ-06) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2—fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou 0-( Ci-C6) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( 0χ-06) -alkyl, alebo skupinou C0NH2;
skupinou NH-SO2—{ 0χ-08) -alkyl, skupinou N( Ci-Cg-alkyl) -S026
-( Ci-Cg) -alkyl, pyrolidín-l-ylovou skupinou, morfolín-1-ylovou skupinou, piperidín-l-ylovou skupinou, piperazín-1-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, skupinou ( CH2) p-fenyl, skupinou 0-( CH2) p-fenyl, skupinou S-( CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-( CH2) p-fenyl, kde p môže byť 0 áž 3;
ako aj ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde
R1 a R1' nezávisle na sebe sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00( Οχ-Οθ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH( Ci~C6) alkyl, skupina CON[( Cx-Ce) alkyl ]2, ( Οχ—Οθ) alkylová skupina, ( C2-Ce) alkenylová skupina, ( C2-C6) alkinylová skupina, skupina 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradený( é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC( O) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N( COOCH2Ph) 2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH( Οχ-Οβ) -alkyl, skupina SO2N-[( Cx-Cé) -alkyl]2, skupina S-( 0χ-06) -alkyl, skupina S-( CH2) n-fenyl, skupina S0-( 0χ-06) -alkyl, skupina S0-( CH2) r-fenyl, skupina S02-( Cx-Ce) -alkyl, skupina S02-( CH2) n-fenyl, kde n môže byť 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, ( Cx-Ce) -alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-( Cx-Ce) -alkyl, skupina
N( ( Cx-Ce)-alkyl) 2, skupina NH( C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-( CH2) „-fenyl, kde n môže byť 0 až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo
4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-( Ci-C6) -alkyl, ( Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH( Ci-Cg) -alkyl, skupinou N( ( 0χ-06) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-( Οχ-Οθ) -alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina kde tetrazolový kruh môže byt substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
R2 je atóm vodíka, ( Οχ-Ce)-alkylová skupina,' ( C3-Ce) cykloalkylová skupina, skupina ( CH2) „-fenyl, skupina ( CH2) „-tienyl, skupina ( CH2) „-pyridyl, skupina ( CH2) „-f uryl, skupina C( 0) -( Οχ-Οβ) -alkyl, skupina C( 0) -( 03-0β) cykloalkyl, skupina C( 0) -( CH2) „-fenyl, skupina skupina C( 0)-( CH2) „-tienyl
C( O) -( CH2) „-tienyl, skupina C( 0) -( CH2) „-furyl, kde n môže byť 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, ( 0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-( Cx-C6)-alkyl;
R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH2-COO( Ci-Cg)-alkyl, skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2;
R4 je ( Ci~C8)-alkylová skupina, ( C3-C7)-cykloalkylová skupina, ( C2-C6) -alkenylová skupina, ( C2-C6) -alkinylová skupina, ( C4-C7) -cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko alebo všetky atómy vodíka nahradený( é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou ÓC( 0) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-( Ci-C4) -alkyl;
skupina ( CH2) n-pyrolidín-l-yl, skupina ( CH2) n-piperidín-l-yl, skupina ( CH2) n _niorfolín-4-yl, skupina ( CH2) n-piperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-2\F4-metyl piperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-W-4- benzyl piperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-f talimidoyl, kde n môže byť 1 až 6;
skupina ( CH2) n-aryl, kde n môže byť 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina a arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou ( CH2) n-S02-( Ci-C6) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-NH2, skupinou ( CH2) n—S02—N( =CH-N( CH3) 2) , kde n môže byť 0 až 6; skupinou NH—S02—( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Ci~C6) -alkylovou skupinou, skupinou 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( Οχ-Οε) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
skupinou ( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou COOH, skupinou C00( Οχ-Οβ) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
skupina ( CH2) n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N-( Οχ-Οβ)-alkyl, alebo skupina S02;
R8 je ( Ci-C8)-alkylová skupina, ( C3-C8) -cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradený( é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C( O) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou 0-CH2-Ph, alebo skupinou 0-( C1-C4) -alkyl;
skupina ( CH2) m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou Cľ3, skupinou 0-( Cx-Cg) -alkyl, skupinou ( CH2) n-S02-( Ci-Cg) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-NH2, skupinou ( CH2) n -SO2-N( =CH-N( CH3) 2) , kde n môže byť 0 až 6; skupinou NH-SO2-( Οχ-Cg) -alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou 0-( Οχ— C6) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( Οχ-Cg) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
skupinou ' COOH, skupinou C00( Οχ-Cg) alkyl, alebo skupinou C0NH2;
a ich fyziologicky prijatelné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde
R1 a Riz nezávisle na sebe sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina -OH, skupina 0-( Οχ-Cg) -alkyl alebo ( Οχ-Cg) -alkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
R2 je atóm vodíka, ( Οχ-Cg) -alkylová skupina alebo skupina C( 0) —
-( Οχ-Cg) -alkyl;
R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina ΟΗ2-ΟΟΟ( Ci~C6) -alkyl, skupina CH2-COOH alebo skupina CH2-CONH2;
R4 je ( C1-C4)-alkylová skupina alebo ( C3-C6)-cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
skupina ( CH2) n-aryl, kde n môže byť 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, a arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou O-( Οχ-Ο6) -alkyl, skupinou S02-{ Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou ,( CH2) n~S02—NH2, kde n môže byť 0 až 6; ( Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO( Οχ-Οβ) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
skupina ( CH2) n -A-R8, kde n môže byť 1 až 6;
A je atóm kyslíka alebo skupina SO2;
R8 je ( Ci-Ca) -alkylová skupina, ( C3-Cg) -cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
skupina ( CH2) m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina, a arylový zvyšok môže byť dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou O-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2—NH2, skupinou COOH, skupinou COO( 0χ-06) -alkyl alebo skupinou CONH2;
a ich fyziologicky prijatelné soli.
Vynález sa týka zlúčenín vzorca I vo forme ich racemátov, racemických zmesí a čistých enantiomérov, práve tak, ako ich diastereoizomérov a ich zmesí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentoch R1, R1' , R2, R3, R4, R8 a A môžu byť priame alebo rozvetvené.
Farmaceutický prijateľné soli sú viac rozpustné vo vode ako východiskové alebo základné zlúčeniny, a preto sa zvlášť hodia na lekárske účely. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín podľa . vynálezu s kyselinami sú soli anorganických kyselín, ako je kyselina soľná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová a kyselina sírová, a soli organických kyselín, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumárová, kyselina glukónová, kyselina glykolová, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina trifluóroctová. Na lekárske účely sú zvlášť výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceutický prijateľné soli so' zásadami sú amónne soli, soli alkalických kovov (ako sodné a draselné soli) a soli kovov alkalických zemín ( ako horečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceutický neprijateľným aniónom sú však tiež zahrnuté vo vynáleze ako užitočné medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí alebo/a na neterapeutické použitie, napríklad na použitie in vitro.
V tomto texte použitý výraz „fyziologicky funkčný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, napríklad ester, ktorý pri podaní cicavcovi, napríklad človeku, je schopný ( priamo alebo nepriamo) vytvoriť zlúčeninu vzorca I alebo jej aktívny metabolit.
K fyziologicky funkčným derivátom sa počítajú tiež proliečivá zlúčenín podľa vynálezu. Takéto profliečivá môžu byť metabolizované in vivo počas vzniku zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto proliečivá samé osebe môžu, ale nemusia byť účinné.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tiež existovať v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfné a kryštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín podľa vynálezu sú zahrnuté vo vynáleze a sú ďalším aspektom vynálezu.
Ďalej sa budú všetky odkazy na „zlúčeninu ( zlúčeniny) podľa vzorca I vzťahovať na zlúčeninu ( zlúčeniny) vzorca I, ako sú už opísané, práve tak ako na ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sú už opísané.
Množstvo zlúčeniny podlá vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie žiadaného biologického efektu, závisí na celom rade faktorov, napríklad na zvolenej konkrétnej zlúčenine, na zamýšľanom použití, na spôsobe podania a na klinickom stave pacienta. Obvyklá denná dávka sa pohybuje v rozmedzí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za deň na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 3-10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať napríklad y rozmedzí od 0, 3 mg do 1,0 mg/kg, a výhodne sa dá aplikovať formou infúzie 10 ng až 100 ng na kilogram za minútu. Vhodné infúzne roztoky na tieto účely môžu obsahovať napríklad 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg, na mililiter. Jednotlivé dávky môžu obsahovať napríklad 1 mg až 10 g účinnej látky. Ampulky pre injekcie môžu teda obsahovať napríklad 1 mg až 100 mg a orálne podávané jednotlivé dávky, ako sú napríklad tablety alebo tobolky, môžu obsahovať napríklad 1, 0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, látky. Pre prípady farmaceutický prijateiných solí sa uvedené hmotnostné množstvá vzťahujú na hmotnosť dihydrotiazoliového iónu obsiahnutého v danej soli. Na profylaxiu alebo terapiu už uvedených stavov sa môžu zlúčeniny podľa vzorca I použiť samotné, je však výhodnejšie použiť ich spolu s prijateľným nosičom vo forme farmaceutického prostriedku. Nosič musí byť samozrejme prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nie je pre pacientovo zdravie škodlivý. Nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina, alebo oboje, a výhodne je formulovaný spolu s aktívnou zlúčeninou ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať 0, 05 % až 95 % hmotnosti účinnej látky. Môžu byť prítomné ’aj ďalšie farmaceutický aktívne látky, vrátane ďalších zlúčenín podlá vzorca I. Farmaceutické formulácie podľa vynálezu sa môžu pripraviť známymi farmaceutickými metódami, ktoré v podstate zahrnujú zmiešanie zložiek s farmakologicky prijateľnými nosičmi alebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú také, ktoré sa hodia na orálnu, topickú, perorálnu ( napríklad sublingválnu) a parenterálnu ( napríklad subkutánnu, intramuskulárnu, intradermálnu alebo intravenóznu) aplikáciu, pričom najvhodnejšia forma aplikácie závisí v každom jednotlivom prípade na druhu a závažnosti liečeného stavu a na druhu použitej zlúčeniny podlá vzorca I. Vynález sa týka tiež poťahovaných formulácií a poťahovaných formulácií s predĺženou účinnosťou. Výhodné sú formulácie odolné proti. ' kyselinám a žalúdočnej šťave. Medzi vhodné poťahy odolné proti žalúdočnej šťave patrí acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Vhodné farmaceutické preparáty na orálnu aplikáciu môžu byť pripravované ako oddelené jednotky, ako napríklad tobolky, oplátkové tobolky, dropsy alebo tablety, obsahujúce určité množstvo zlúčeniny podľa vzorca'I; ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia oleja vo vode alebo voda v oleji. Ako už bolo uvedené, tieto formulácie sa môžu pripraviť akoukolvek vhodnou farmaceutickou metódou, zahrnujúcou krok, pri ktorom účinná látka a nosič ( ktorý sa môže skladať z jednej alebo niekoľkých prísad) sa privedú do vzájomného kontaktu. Všeobecne sa preparáty pripravujú rovnomerným homogénnym zmiešaním účinnej látky s tekutým alebo jemne práškovým tuhým nosičom, pričom sa produkt podľa potreby tvaruje. Tak sa dajú pripraviť napríklad tablety, keď sa prášok alebo granulát zlúčeniny lisuje alebo formuje, prípadne spolu s jednou alebo s niekoľkými prísadami. Lisované tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom stroji tabletovaním zlúčeniny v sypkej forme, napríklad vo forme prášku alebo granulátu, ktorý sa prípadne zmieša so spojivom, s klzným prostriedkom, inertným riedidlom alebo/a jednou (alebo niekoľkými) povrchovo aktívnou alebo dispergujúcou látkou. Tvarované tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom stroji formovaním práškovej zlúčeniny navlhčenej inertným kvapalným riedidlom.
Farmaceutické formulácie vhodné na perorálnu ( sublingválnu) aplikáciu zahrnujú dropsy obsahujúce zlúčeninu podľa vzorca I spolu s ochucovadlom, obvykle sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, kde je zlúčenina zmiešaná s inertnou zásadou ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické formulácie na parenterálnu aplikáciu zahrnujú zvlášť sterilné vodné prípravky so zlúčeninou podľa vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou pacienta, ktorému majú byť podané. Tieto prípravky sa aplikujú výhodne intravenózne, i keď sa môžu podávať aj subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálne vo forme injekcii. Tieto prípravky sa môžu výhodne pripraviť ' tak, že sa zlúčenina zmieša s vodou a získaný roztok sa sterilizuje a upraví tak, aby bol izotonický s krvou. Injikovateľné prostriedky podľa vynálezu obsahujú obvykle 0, 1 až 5. % hmotnosti aktívnej zlúčeniny.
Vhodné farmaceutické formulácie na rektálne podanie sú jednotlivé dávky vo forme čapíkov. Môžu sa pripraviť zmiešaním zlúčeniny podľa vzorca I s jedným alebo niekoľkými obvyklými tuhými nosičmi, napríklad s kakaovým maslom, a potom sa zmes sformuje.
Vhodné farmaceutické formulácie na topickú aplikáciu na koži sú výhodne masti, krémy, lotiony, pasty, spreje, aerosóly alebo oleje. Ako nosiče sa môžu použiť vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo niekoľkých týchto látok. Účinná látka je obvykle obsiahnutá v koncentrácii 0, 1 až 15 % hmotnostných vztiahnutých na formuláciu, napríklad 0,5 až 2 %.
Je možná aj transdermálna aplikácia. Vhodné farmaceutické formulácie na transdermálnu aplikáciu môžu byť vo forme jednotlivých náplastí, ktoré sú vhodné na dlhodobý tesný styk s pacientovou pokožkou. Takéto náplasti obsahujú výhodne účinnú látku v poprípade pufrovanom vodnom roztoku, rozpustenú alebo/a dispergovanú v adhezíve, alebo dispergovanú v polymére. Vhodná koncentrácia účinnej látky je asi 1 % až 35 %, výhodne 3 % až 15 %. Zvláštnou možnosťou je tiež uvoľňovanie účinnej látky s použitím elektrotransportu alebo ionoforézy, ako to bolo opísané napríklad v práci Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Vynález sa ďalej tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny vzorca I pripravia pódia nasledujúcej reakčnej schémy:
Na tento účel sa zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde R1 a R1' majú už uvedený význam, podrobia reakcii so zlúčeninou vzorca Z-CH2-COOR, kde Z je napríklad atóm halogénu a R je napríklad metylová skupina, pričom.. vz.niknú zlúčeniny vzorca III, kde R3 je skupina -CH2-COOR.
Zlúčeniny vzorca III sa ďalej reakciou s halogénom, napríklad brómom, prevedú na zlúčeniny vzorca IV, kde R1 a R1' majú uvedené významy a R3 je napríklad skupina -CH2-COOR.
Zlúčeniny vzorca IV sa potom podrobia reakcii s tioamidmi vzorca VI (VI)
R4 má uvedený význam, čím vzniknú zlúčeniny vzorca I.
kde R je atóm chlóru alebo brómu, sa môžu sa zlúčeniny vzorca V podrobia reakcii kde
Zlúčeniny vzorca I, pripraviť tak, že s halogenačným činidlom, ako napríklad s W-chlórsukcínimidom alebo Λλ-brómsukcí nimi dom.
Zlúčeniny vzorca I môžu existovať vo forme solí s kyselinami. Ako anorganické kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad: halogénovodíkove kyseliny ako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfónová.
Ako organické kyseliny na prípravu solí možno vymenovať nasledujúce: kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina mliečna,' kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina 1-askorbová, kyselina salicylová, kyselina izetionová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, 1,2-benzizotiazol-3( 2H) -ón, alebo 6-metyl-l, 2, 3-axatiazín-4( 3fí)-ón-2, 2-dioxid.
Uvedený spôsob prípravy sa výhodne uskutočňuje tak, že sa zlúčeniny vzorca IV podrobia reakcii s tioamidmi vzorca VI v molárnom pomere 1:1 až 1:1,5. Reakcia sa uskutočňuje výhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, W-metýl-2-pyrolidón, dioxán, tetrahydrofurán, acetonitril, nitrometán alebo dietylénglykoldimetyléter. Zvlášť výhodné rozpúšťadlá sú však metylacetát a etylacetát, alkoholy s krátkym reťazcom ako metanol, etanol, propanol, izopropanol a nižšie dialkylketóny ako napríklad acetón, bután-2-ón alebo hexán-2-ón. Je možné použiť aj zmesi uvedených rozpúšťadiel a tiež zmesi uvedených rozpúšťadiel s rozpúšťadlami, ktoré samé osebe nie sú príliš vhodné, napríklad zmesi metanolu s benzénom, etanolu s toluénom, metanolu s dietyléterom alebo terc-butylmetyléterom, etanolu s tetrachlórmetánom, acetónu s chloroformom, dichlórmetánom alebo 1, 2-dichlóretanom, pričom vždy je vhodné použiť polárnejšie rozpúšťadlo v nadbytku. Reakčné zložky sa môžu v takýchto rozpúšťadlách použiť vo forme suspenzie alebo roztoku. V podstate je možné reakciu uskutočniť aj bez rozpúšťadla, zvlášť v prípade, že daný tioamid má pokial možno najnižšiu teplotu topenia. Reakcia je len málo exotermická a môže sa uskutočniť pri teplotách medzi -10 a 150°C, zvlášť medzi 30 a 100° C. Obzvlášť výhodné sú spravidla teploty medzi 50 a 90°C.
Reakčný čas velmi závisí od reakčnej teploty a pohybuje sa medzi 2 minútami a 3 dňami, podlá toho, či sa reakcia uskutočňuje pri vyšších alebo nižších teplotách. V priaznivom rozmedzí teplôt trvá reakcia obvykle 5 minút až 48 hodín.
Zlúčeniny vzorca I sa v priebehu reakcie často vylučujú vo forme málo rozpustných adičných solí s kyselinami; výhodne je možné po skončení reakcie ešte pridať vhodné rozpúšťadlo na vyzrážanie produktu. Ako vhodné zrážacie činidlá sa použijú napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén, cyklohexán alebo heptán, alebo tetrachlórmetán; zvlášť sa osvedčili alkylestery kyseliny octovej ako etylacetát alebo n-butýlacetát, alebo dialkylétery ako dietyléter, diizopropyléter, di-n-butyléter alebo terc-butylmotyléter. Ak po ukončení reakcie zostane reakčný produkt v roztoku, môžu sa soli zlúčenín vzorca I po prípadnom zahustení reakčného roztoku vyzrážať jedným z menovaných zrážacích činidiel. Roztok reakčnej zmesi sa môže tiež výhodne prefiltrovať počas miešania do roztoku jedného z menovaných zrážacích činidiel. Pretože reakcia zlúčenín IV s tioamidmi VI prebieha prakticky kvantitatívne, sú získané surové produkty väčšinou už analyticky čisté. Spracovanie reakčnej zmesi sa môže tiež uskutočniť tak, že sa reakčná zmes alkalizuje pridaním organickej zásady ako napríklad trietylamínu, diizobutylamínu, amoniaku, morfolínu, piperidínu alebo 1, 8-diazabicyklo[5. 4. 0]undec-7-énu, a reakčný produkt sa po zahustení prečistí chromatografiou, napríklad chromatografiou na stĺpci silikagélu. Ako vhodné eluenty sa osvedčili napríklad zmesi etylacetátu s metanolom, zmesi dichlórmetánu s metanolom, zmesi toluénu s metanolom alebo s etylacetátom, alebo zmesi etylacetátu s uhlovodíkmi ako je heptán. Pokial sa surový produkt čistí posledným menovaným spôsobom, môže sa z takto získanej voľnej zásady vzorca I pripraviť adičná sol zlúčeniny vzorca I s kyselinou tým spôsobom, že sa zásada rozpustí alebo suspenduje v organickom protickom rozpúšťadle ako je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol, alebo v organickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, dietyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, dioxán, tetrahydrofurán, acetón alebo bután-2-ón, a táto zmes sa podrobí reakcii prinajmenšom s ekvimolárnym množstvom anorganickej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietylétere alebo etanole, alebo iná z uvedených anorganických alebo organických kyselín.
Zlúčeniny vzorca I sa môžu prekryštalizovať z vhodného inertného rozpúšťadla, ako je napríklad acetón, bután-2-ón, acetónitril alebo nitrometán. Zvlášť výhodná je však kryštalizácia z rozpúšťadla ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometán alebo acetónitril, výhodne z metanolu alebo etanolu.
Reakcia zlúčenín vzorca IV s tioamidmi vzorca VI sa môže tiež uskutočňovať tak, že sa k reakčnej zmesi pridá prinajmenšom ekvimolárne množstvo zásady, ako napríklad trietylamínu, a takto získané voľné zásady vzorca I sa poprípade prevedú na ich adičné soli s kyselinami.
Adičné produkty zlúčenín vzorca I s kyselinami sa môžu previesť na volné zásady všeobecného vzorca I pôsobením zásad. Ako zásady prichádzajú do úvahy napríklad roztoky anorganických hydroxidov ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid bárnatý, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, amoniaku a amínov ako je trietylamín, diizopropylamín, dicyklohexylamín, piperidin, morfolín alebo metyldicyklohexylamín.
Tioamidy všeobecného vzorca VI sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať napríklad reakciou zodpovedajúceho karboxamidu V s f osf orpentasulf idom v pyridíne ( R. N. Hurd, G. Delameter: Chem. Rev. 61, 45 (1961), alebo reakciou s Lawessonovým činidlom v toluéne, pyridíne alebo v hexametylfosfortriamide ( Scheibye, Pedersen a Lawesson: Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 ( 1978) ) , výhodne v zmesi tetrahydrofuránu s 1, 3-dimetyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2( 1 Hl -pyrimidinónom alebo 1, 3-dimetyl-2-imidazolidinónom. Hydroxylové, amínové alebo prídavné karbonylové funkčné skupiny sa pritom chránia vhodnými chrániacimi skupinami, ktoré potom možno odštiepiť, ako napríklad benzylovou skupinou, terc-butyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo prevedením na acetál, poprípade cyklický. Príslušné metódy sú opísané napríklad v publikácii Th. W. Greene a P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York.
. Tioamidy vzorca VI možno tiež pripraviť reakciou nitrilov všeobecného vzorca VII
N = C - R4 (VII) so sírovodíkom ( Houben-Weyl IX, 762), tioacetamidom ( E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 ( 1960) ) alebo s kyselinou O, Odietylditiof osf orečnou. Reakcie so sírovodíkom sa výhodne uskutočňujú v organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, reakcie s tioacetamidom v rozpúšťadle ako je dimetylformamid s prídavkom kyseliny soľnej, reakcie s kyselinou 0,O-dietylditiofosforečnou v rozpúšťadle ako je etylacetát v kyslom prostredí ( napríklad HCI) , pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, bez toho, aby jeho rozsah nejako obmedzovali. Nájdené hodnoty teplôt topenia (ť. t) alebo teplôt rozkladu nie sú korigované a všeobecne závisia od rýchlosti zahrievania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabuľka 1
Príklady:
Príklad R1; R1' R2 R3 R4 Sol T. t. ( °C)
1 6-C1; H H Br fenyl - 148
2 6-C1; H H Cl fenyl - 88
Zlúčeniny vzorca I sa vyznačujú priaznivými účinkami na metabolizmus tukov a sú zvlášť vhodné ako anorektiká. Tieto zlúčeniny môžu byť aplikované samotné alebo v kombinácii s ďalšími anorektikami. Takéto ďalšie anorekticky účinné látky sú opísané napríklad v „Červenom zozname, kapitola 01, pod hlavičkou „Odtučňovacie prostriedky/látky znižujúce chuť na jedlo. Zlúčeniny sú vhodné na profylaxiu a zvlášť na liečbu obezity. Ďalej sú tieto zlúčeniny vhodné na profylaxiu a zvlášť na liečbu diabetu typu II.
Účinnosť zlúčenín sa testuje nasledujúcim spôsobom:
Biologický testovací model
Testy anorektickej účinnosti sa uskutočňujú na samiciach myší kmeňa NMRI. Po 24 hodinovom pôste sa aplikuje testovaný preparát žalúdočnou sondou. Zviera sa drží o samote a má voľný prístup k pitnej vode. Po 30 minútach po aplikácii zlúčeniny sa zvieraťu ponúkne kondenzované mlieko. Spotreba kondenzovaného mlieka sa odpočíta počas 7 hodín v polhodinových intervaloch a pozoruje sa pritom celkový stav zvieraťa. Zistená spotreba mlieka sa porovná so spotrebou mlieka pri neošetrených kontrolných zvieratách.
Tabuľka 2
Anorektická účinnosť vyjadrená ako zníženie celkovej spotreby mlieka pri zvieratách, ktorým bola podaná testovaná zlúčenina, v porovnaní s neošetrenými kontrolnými zvieratami
Zlúčenina/ príklad Orálna dávka ( mg/kg) Počet zvierat/celková spotreba mlieka pri ošetrených zvieratách Počet zvierat/celková spotreba mlieka pri neošetrených kontrolných zvieratách Zníženie celkovej spotreby mlieka v % kontroly
N/ ml N/ml
R4 2 N=( Ri—εΓΎλ*3 R'
Vzorec I
príklad 1 50 5/0,64 5/3,50 82
Z tabuľky je zrejmé, že zlúčeniny vzorca I vykazujú velmi dobrú anorektickú účinnosť.
Ďalej budú podrobne opísané príklady prípravy niektorých zlúčenín. Ostatné zlúčeniny vzorca I sa získali analogicky.
Príklad 1 (zlúčenina 1)
8a-Bróm-6-chlór-2-fenyl-8, 8a-dihydroindeno[l, 2-d]tiazol-3a-ol
a) 2-Bróm-5-chlórindán-l-ón g (0,06 mol) 5-chlórindán-l-ónu sa rozpustí počas miešania pri laboratórnej teplote v 120 ml kyseliny octovej. Prikvapká sa 0,05 ml 48%-ného roztoku HBr vo vode a potom roztok 3, 074 ml (0,06 mol) brómu v 25 ml kyseliny octovej. Po dvojhodinovom miešaní pri laboratórnej teplote je reakcia skončená ( kontrola chromatografiou na tenkej vrstve). Surové reakčná zmes sa počas miešania pomaly nakvapká do 300 ml ľadovej vody a vylúčený surový produkt sa odsaje a dôkladne premyje vodou. Vlhký zvyšok sa vymyje z filtra etylacetátom a fáza vo filtráte sa oddelí. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, zfiltruje sa a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa počas tepla rozpustí v 120 ml n-heptánu, horúci roztok sa filtruje cez skladaný filter a filtrát sa ponechá kryštalizovať pri 0 0 C. Vykryštalizovaný produkt sa odsaje a vysuší vo vákuu; t. t. 94 - 96 0 C.
b) 6-chlór-2-fenyl-8, 8a-dihydroindeno[l, 2-d]tiazol-3a-ol
1, 0 g 2-bróm-5-chlórindán-l-ónu sa rozpustí pri laboratórnej teplote v 20 ml suchého acetónu a pridá sa 620 mg tiobenzamidu. Zmes sa mieša 6 hodín pri laboratórnej teplote, vykryštalizovaný hydrobromid produktu sa odsaje, premyje sa acetónom a vysuší sa vo vákuu. Volná zásada sa získa tak, že sa táto sol vnesie do zmesi 30 ml etylacetátu a 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a mieša sa 20 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Filtráciou a zahustením filtrátu vo vákuu sa získa 6-chlór-2-fenyl-8, 8a-dihydroindeno[l, 2-d]tiazol-3a-ol, t. t. 164 - 165 0 C.
c) 8a-Bróm-6-chlór-2-fenyl-8, 8a-dihydroindeno[l, 2-djtiazol-3a-ol
1,51 g zlúčeniny z príkladu lb a 0,89 g W-brómsukcínimidu sa rozpustí v 20 ml tetrachlórmetánu, pridá sa 50 mg benzoylperoxidu a zmes sa počas miešania zahrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa vytrepe dvakrát 20 ml vody, organická fáza sa vysuší nad' síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí sa vo vákuu. Prečistením chromatografiou na silikagéli v dichlórmetáne ako eluente sa získa 8a-bróm-6-chlór-2-fenyl-8, 8a-dihydroindeno[l, 2-c/]-tiazol-3a-ol,
t. t. 148 °C.
7^/2/6-

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny vzorca I kde
    R1 a R1' nezávisle na sebe sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm j ódu, skupina Cľ3, skupina no2,
    skupina CN, skupina COOH, skupina C00( Οχ-Cg) alkyl, skupina C0NH2, skupina CONH( Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[( Οχ-Οζ) alkyl]2, ( Οχ—Cg) alkylová skupina, ( C2-Cg) alkenylová skupina, ( C2-Cg) -alkinylová skupina, skupina 0-( Οχ-Cg) -alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradený( é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C( O) CH3, skupinou 0C( O) H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N( COOCH2Ph) 2;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH( Οχ-Οε) -alkyl, skupina SO2N[( Οχ-Cg) -alkyl]2, skupina S-( Οχ-Cg) -alkyl, skupina S-( CH2) „-fenyl, skupina S0-( Οχ-Cg) -alkyl, skupina S0-( CH2) „-fenyl, skupina S02-( Οχ-Cg) -alkyl, skupina S02-( CH2) „-fenyl, kde n môže byť O až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O—( Οχ—Cg) -alkyl, ( Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-( Ci~C6) -alkyl, skupina N( ( Ci—Cô) -alkyl) 2, skupina NH( Ci-C7) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina . 0-( CH2) „-fenyl, kde n môže byť 0 až
    6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—( Ci-Cô) -alkyl, ( Ci-Cô) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH( Ci-Cô) -alkyl, skupinou N( ( Ci-Cô) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-( Ci-Cô) -alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    R2 je atóm vodíka, ( Ci-Cô)-alkylová skupina, ( C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina ( CH2) n-fenyl, skupina ( CH2) „-tienyl, skupina ( CH2) „-pyridyl, skupina ( CH2) „-f uryl, skupina C( O) -( Ci-Cô) -alkyl, skupina C{ O) -( C3-Cg) cykloalkyl, skupina C( 0) -( CH2) „-fenyl, skupina C( 0) -( CH2) „-tienyl, skupina C( 0) -( CH2) „-pyridyl, skupina C( 0) -( CH2) „-f uryl, kde n môže byť 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, ( C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-( Ci-C6) -alkyl;
    R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH2-COO( Ci-C6)-alkyl, skupina CH2-COOH, alebo skupina CH2-CONH2;
    R4 je ( Ci-Cg)-alkylová skupina, ( C2-C6) -alkenylová skupina, ( —C7) -cykloalkenylová skupina, môže byť jeden, niekoľko nahradený( é) atómom( atómami) vodíka môže byť nahradený s skupinou 0C( 0) H, skupinou 0-C -alkyl;
    ( C3-C7) -cykloalkylová skupina, :2-0β) -alkinylová skupina, ( C4I pričom v alkylových skupinách alebo všetky atómy vodíka fluóru, alebo niektorý atóm kupinou OH, skupinou 0C( 0) CH3, :H2-Ph, alebo skupinou 0-( Ci-C4) skupina ( CH2) n-pyrolidín-l-yl, skupina ( CH2) n-piperidín-l-yl, skupina ( CH2) n-morfolín-4-yl, skupina ( CH2) n-piperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-W-4-metylpiperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-2V-4 — -benzylpiperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-ftalimidoyl, kde n môže byť 1 až 6;
    skupina ( CH2) n -aryl, kde n môže byť 0 až 6 a aryl môže byt fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3tienylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina,
    1-pyrazolylová skupina, 3- alebo 5-izoxazolylová skupina, 2alebo 3-pyrolylová skupina, 2- alebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-( 1, 3, 5-triazinyl) ová skupina, 2- alebo 5-benzimidazolylova skupina, 2-benzotiazolylová skupina, 1, 2, 4-triazol-3-ylová skupina, 1, 2, 4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina alebo W-metylimidazol-2-ylová, W-metylimidazol-4-ylová alebo A7-metylimidazol-5-ylová skupina a arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-( Ci-Cô) -alkyl, skupinou S-( Ci-C6) 28
    -alkyl, skupinou S0-( Ci-C6) -alkyl, skupinou ( CH2) n-S02-( Οχ-C6)-alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-NH2, skupinou ( CH2) „-SO2-M =CH-MCH3)2), kde n môže byť 0 až 6; ( Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, ( C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou C00( 03-0β) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH( Οχ-Cg) alkyl, skupinou CON[( Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH( C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-( Οχ-Cg) -alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou O-( Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( 0χ-06) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
    pyrolidín-l-ylovou skupinou, morfolín-l-ylovou skupinou, piperidín-l-ylovou skupinou, piperazín-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, skupinou ( CH2) n-fenyl, skupinou O—( CH2) „-fenyl, skupinou S-( CH2) „-fenyl, alebo skupinou S02-{ CH2) „-fenyl, kde n môže byť 0 až 3;
    skupina ( CH2) „-A-R8, kde n môže byť 1 až 6,
    A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N-( Οχ-Cg)-alkyl, skupina NOHO, skupina N( CO-CH3) , atóm síry, skupina SO alebo skupina S02;
    R8 je. ( Οχ-Οβ) -alkylová skupina, ( C3-C8) -cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradený! é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC( O) CH3, skupinou OC( O) H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou O—( 0χ-04) -alkyl;
    skupina ( CH2) m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou S-( 0χ-06) -alkyl, skupinou SO-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou ( CH2) n-S02-{ 0χ-06) -alkyl, skupinou ( CH2) n— — SO2—NH2, skupinou ( CH2) n—S02— N( =CH-N( CH3) 2) , skupinou ( CH2) n— -S02-NH( Οχ-Cg) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-N( ( 0χ-08) -alkyl) 2, skupinou ( CH2) -S02— NH( C3-C8) -cykloalkyl, skupinou ( CH2) n—S02— -N( ( C3-C8)-cykloalkyl) 2, kde n môže byť 0 až 6; ( Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, ( C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00( 0χ-06) -alkyl, skupinou C00( C3-C6) -cykloakyl, skupinou CONH2, skupinou CONH( 0χ-06) -alkyl, skupinou C0N[( Οχ-Cg) -alkyľ]2, skupinou CONH( 03-0β) cykloaklyl, skupinou NH2, skupinou NH( 0χ-06) -alkyl, skupinou N( ( Οχ-Ce) -alkyl) 2, skupinou NH-CO-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2—fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou 0-( Οχ-Ce) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( 0χ-06) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
    skupinou NH-S02-( 0χ-08) -alkyl, skupinou N( Cx-C6-alkyl) -S02~ -( Ci-C8) -alkyl, pyrolidín-l-ylovou skupinou, morfolín-1-ylovou skupinou, piperidín-l-ylovou skupinou, piperazín-1-ylovou skupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou, skupinou ( CH2) p-fenyl, skupinou 0-( CH2) p-fenyl, skupinou S-( CH2) p-fenyl, alebo skupinou S02-( CH2) p-fenyl, kde p môže byť 0 až 3;
    a ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
  2. 2. Zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v nich
    R1 a R1' nezávisle na sebe sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina COO( Ci-Cé) alkyl, skupina
    CONH2, skupina CONH( Ci-C6) alkyl, skupina CON[( Ci-Cs) alkyl]2, ( Ci-C6) alkylová skupina, ( C2-C6) alkenylová skupina, ( C2-C6) alkinylová skupina, skupina O-( Ci-C6) -alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradený( é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC( O) CH3, skupinou OC( O) H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N( COOCH2Ph) 2;
    skupina SO2-NH2,
    -[( Ci-C6) -alkyl]2, skupina SO2NH( Cj-Cg) -alkyl, skupina SO2Nskupina S-( Ci-C6) -alkyl, skupina S-( CH2) n-fenyl, skupina SO-( Οχ-Οε) -alkyl, skupina SO-( CH2) „-fenyl, skupina SO2-( Ci-Cg) -alkyl, skupina SO2-( CH2) „-fenyl, kde n môže byť 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-( Ci-C6) -alkyl, ( Ci-C6) -alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-( Ci-Cg) -alkyl, skupina N( ( Ci-C6) -alkyl) 2, skupina NH( C1-C7) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O-( CH2) „-fenyl, kde n môže byť 0 až 6, skupina 1- alebo 2-naftylová, 2-,
  3. 3- alebo
  4. 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový alebo tienylový kruh môže byť každý raz až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O—( Ci-Cg) -alkyl, ( Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH( Ci-C6) -alkyl, skupinou N( ( Ci-C6) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-( Ci-Ce) -alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina kde tetrazolový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou,alebo benzylovou skupinou;
    R2 je atóm vodíka, ( Ci-Cô) -alkylová skupina, ( C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina ( CH2) n-fenyl, skupina ( CH2) n-tienyl, skupina ( CH2) n-pyridyl, skupina ( CH2) n-furyl, skupina C( 0) —( Ci—Cg) -alkyl, skupina C( 0)-( C3-C6) cykloalkyl, skupina C( 0) -( CH2) „-fenyl, skupina C( 0) -( CH2) n-tienyl, skupina
    C( 0) -( CH2) „-pyridyl, skupina C( 0) -( CH2) n-furyl, kde n môže byť 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, ( C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-( Ci-C6) -alkyl;
    R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH2-COO( Ci-Cô)-alkyl, skupina CH2-COOH, skupina CH2-CONH2;
    R4 je ( Ci-C8)-alkylová skupina, ( C3-C7) -cykloalkyiová skupina, ( C2-C6) -alkenylová skupina, ( C2-C6) -alkinylová skupina, ( C4-C7) -cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko alebo všetky atómy vodíka nahradený( é) atómo;n( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C( 0) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0-( C1.-C4) -alkyl;
    skupina ( CH2) n-pyrolidín-l-yl, skupina ( CH2) n-piperidín-l-yl, skupina ( CH2) n-morfolín-4-yl, skupina ( CH2) n-piperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-A?-4-metylpiperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-2V-4 — -benzylpiperazín-l-yl, skupina ( CH2) n-ftalimidoyl, kde n môže byť 1 až 6;
    skupina ( CH2) n-arylz kde n môže byť O až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina a arylová skupina alebo heteroarylové sku’pina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou O-( Ci~C6) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2—( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-NH2, skupinou ( CH2) n-SO2-N( =CH-N( CH3) 2) , kde n môže byť 0 až 6; skupinou NH— SO2—( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou 0-( Οχ-Ce) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( Οχ-Οβ) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
    skupinou ( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou COOH, skupinou COO( Οχ-Οβ) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
    skupina ( CH2) n-A-R8, kde n môže byť 1 až 6;
    A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N-( Οχ-Ce)-alkyl, alebo skupina SO2;
    R8 je ( Οχ-Cs) -alkylová skupina, ( 03-0β) -cykloalkylové skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradený! é) atómom( atómami) fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C( 0) CH3, skupinou 0C( 0) H, skupinou O-CH2-Ph, alebo skupinou 0—( 0χ-04) -alkyl;
    skupina ( CH2) m-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou ( CH2) n -S02-{ Οχ-Οβ) 33
    -alkyl, skupinou ( CH2) n~SO2-NH2, skupinou ( CH2) n-SO2-N( =CH-N( CH3) 2), kde n môže byť 0 až 6; skupinou NH-SO2-( Ci~C6) -alkyl, skupinou NH-SO2-f enyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, ( Ci~C6) -alkylovou skupinou, skupinou 0-( Ci-Cô) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00( Ci-Cg) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
    skupinou COOH, skupinou C00( Οχ-Οβ) alkyl, alebo skupinou CONH2; a ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty. 3. Zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v y z n a č u - j ú c e sa tým, že v nich
    R1 a R1' nezávisle na sebe sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina -OH, skupina 0-( Ci-Cg) -alkyl alebo ( Ci-Cg) -alkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
    R2 je atóm vodíka, ( Ci-Cg) -alkylová skupina alebo skupina C( O) — -( Ci-C6) -alkyl;
    R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina CH2-COO( Ci~C6) -alkyl, skupina CH2-COOH alebo skupina CH2-CONH2;
    R4 je ( C1-C4)-alkylová skupina alebo ( C3-C6) -cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
    skupina ( CH2) n-aryl, kde n môže byť 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo
    4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, a arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-( Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S02—{ Cx-C6) -alkyl, skupinou ( CH2) n-SO2-NH2, kde n môže byť 0 až 6; ( C^-CO -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO( Οχ-Οθ) -alkyl, alebo skupinou CONH2;
    skupina ( CH2) r-A-R8, kde n môže byť 1 až 6;
    A je atóm kyslíka alebo skupina SO2;
    R8 je ( Οχ-Cs) -alkylová skupina, ( C3-C8) -cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách· môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
    skupina ( CH2) K-aryl, kde m môže byť 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina, a arylový zvyšok môže byť dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou O-( Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2—( 0χ-06) -alkyl, skupinou S02—NH2, skupinou COOH, skupinou C00( Ci-Cé) -alkyl alebo skupinou CONH2;
    a ich fyziologicky prijateľné soli.
    4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo niekolko zlúčenín podľa jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3.
  5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo niekolko zlúčenín podlá jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3, a jednu alebo niekolko anorekticky účinných látok.
  6. 6. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečenie obezity.
  7. 7. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečenie diabetu typu
    II.
  8. 8. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 v kombinácii s najmenej jednou ďalšou anorekticky účinnou látkou na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečenie obezity.
  9. 9. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 v kombinácii s najmenej jednou ďalšou anorekticky účinnou látkou na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečenie diabetu typu II.
  10. 10. Spôsob prípravy liečebného prostriedku obsahujúceho jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický vhodným nosičom a z tejto zmesi sa pripraví vhodná aplikačná forma.
  11. 11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečenie obezity.
  12. 12. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu diabetu typu II.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín podlá jedného' alebo niekolkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa podía nasledujúcej schémy halogenačné činidlo buď zlúčeniny vzorca IV, kde substituenty R1 a R1' majú význam uvedený pre vzorec I, Hal je atóm halogénu a R je alkylová skupina, podrobia reakcii so zlúčeninou vzorca VI, kde R4 má význam uvedený pre vzorec I, alebo zlúčeniny vzorca V, kde substituenty R1, uvedený pre vzorec I, podrobia reakcii ako je napríklad ŕí-chlórsukcínimid pričom vzniknú zlúčeniny vzorca I.
    R1' , R2 a R4 majú význam s halogenačným činidlom alebo 2\í-brómsukcínimid,
SK1216-2002A 2000-02-23 2001-02-12 8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]tiazolové driváty substituované v polohe 8a, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv SK12162002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10008275 2000-02-23
PCT/EP2001/001499 WO2001062746A1 (de) 2000-02-23 2001-02-12 8,8a-DIHYDRO-INDENO[1,2-d]THIAZOL-DERIVATE, DIE IN 8a-STELLUNG SUBSTITUIERT SIND; VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Z.B. ALS ANOREKTIKA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12162002A3 true SK12162002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=7631989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1216-2002A SK12162002A3 (sk) 2000-02-23 2001-02-12 8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]tiazolové driváty substituované v polohe 8a, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6403624B1 (sk)
EP (1) EP1259498B1 (sk)
JP (1) JP4898052B2 (sk)
KR (1) KR20020079891A (sk)
CN (1) CN1195747C (sk)
AT (1) ATE283265T1 (sk)
AU (1) AU781003B2 (sk)
BR (1) BR0108605A (sk)
CA (1) CA2400698A1 (sk)
CZ (1) CZ20022838A3 (sk)
DE (1) DE50104600D1 (sk)
EE (1) EE200200466A (sk)
ES (1) ES2231482T3 (sk)
HK (1) HK1055117A1 (sk)
HR (1) HRP20020688A2 (sk)
HU (1) HUP0300140A3 (sk)
IL (1) IL151327A0 (sk)
MX (1) MXPA02007021A (sk)
NO (1) NO20023978L (sk)
NZ (1) NZ520926A (sk)
PL (1) PL357547A1 (sk)
PT (1) PT1259498E (sk)
RU (1) RU2261860C2 (sk)
SK (1) SK12162002A3 (sk)
WO (1) WO2001062746A1 (sk)
YU (1) YU56302A (sk)
ZA (1) ZA200206487B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
AU2009309037A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US20020058658A1 (en) 2002-05-16
CA2400698A1 (en) 2001-08-30
JP2003528825A (ja) 2003-09-30
NO20023978L (no) 2002-10-18
EE200200466A (et) 2003-12-15
CN1195747C (zh) 2005-04-06
CN1423640A (zh) 2003-06-11
ZA200206487B (en) 2003-10-16
KR20020079891A (ko) 2002-10-19
PL357547A1 (en) 2004-07-26
RU2002125460A (ru) 2004-01-10
RU2261860C2 (ru) 2005-10-10
NZ520926A (en) 2004-08-27
ATE283265T1 (de) 2004-12-15
HUP0300140A3 (en) 2004-10-28
MXPA02007021A (es) 2003-03-27
EP1259498A1 (de) 2002-11-27
AU5615301A (en) 2001-09-03
ES2231482T3 (es) 2005-05-16
HK1055117A1 (en) 2003-12-24
EP1259498B1 (de) 2004-11-24
PT1259498E (pt) 2005-02-28
AU781003B2 (en) 2005-04-28
HRP20020688A2 (en) 2004-12-31
HUP0300140A2 (en) 2003-05-28
CZ20022838A3 (cs) 2002-11-13
DE50104600D1 (de) 2004-12-30
JP4898052B2 (ja) 2012-03-14
BR0108605A (pt) 2002-11-19
IL151327A0 (en) 2003-04-10
NO20023978D0 (no) 2002-08-21
WO2001062746A1 (de) 2001-08-30
YU56302A (sh) 2005-11-28
US6403624B1 (en) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12162002A3 (sk) 8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]tiazolové driváty substituované v polohe 8a, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv
CA2400704C (en) 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives with a sulphonamido or sulphono substituent in the 2 position, a method for production thereof and use thereof as a medicament
AU777569B2 (en) Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments
ZA200102446B (en) Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments.
US6187801B1 (en) Polycyclic thiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds
AU2907000A (en) Polycyclic 2-amino-dihydrothiazole systems, method for the production thereof and their utilization as medicament
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
CZ20011111A3 (cs) Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva