SK115696A3 - Biotinylated peptide derivative, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Biotinylated peptide derivative, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK115696A3
SK115696A3 SK1156-96A SK115696A SK115696A3 SK 115696 A3 SK115696 A3 SK 115696A3 SK 115696 A SK115696 A SK 115696A SK 115696 A3 SK115696 A3 SK 115696A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
asp
gly
lys
fmoc
pro
Prior art date
Application number
SK1156-96A
Other languages
Slovak (sk)
Other versions
SK283129B6 (en
Inventor
Alfred Jonczyk
Simon Goodmann
Beate Diefenbach
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK115696A3 publication Critical patent/SK115696A3/en
Publication of SK283129B6 publication Critical patent/SK283129B6/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/38—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism involving specific interaction not covered by one or more of groups B01D15/265 - B01D15/36
    • B01D15/3804—Affinity chromatography
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
    • C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70546—Integrin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • C07K14/75—Fibrinogen
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Peptide derivatives from the group comprising Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH, Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH, cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Bit)), cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Aha)), cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)-Gly), cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)), cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)), cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N'epsilon'-Bit-Aha)), cyclo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(BOC-Aha)) and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are as integrin inhibitors usable for production of pharmaceutical compositions and for other purposes in biology and molecular biology.

Description

Derivát biotinylovaného peptidu, spôsob jeho prípravy a použitia' a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahujeA biotinylated peptide derivative, a process for its preparation and use, and a pharmaceutical composition containing the same

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka derivátu biotinylovaného peptidu, ktorý sa dobre znáša a má cenné farmakologické vlastnosti, pretože je inhibítorom integrínu, takže je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov. Vynález sa týka i spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.The invention relates to a biotinylated peptide derivative that is well tolerated and has valuable pharmacological properties since it is an integrin inhibitor and is thus suitable for the manufacture of pharmaceutical compositions. The invention also relates to a process for its preparation and to a pharmaceutical composition containing it.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Podobné deriváty biotinylovaného peptidu sú popísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 9415956 /biotinylované endotelínové receptorové antagonisty/, vo svetovom patentovom spise číslo WO 9413313 /biotinylované LHRH-antagonisty/ a vo svetovom patentovom spise číslo WO 9418325 /biotinyiované nekrózové faktory/.Similar biotinylated peptide derivatives are described, for example, in WO 9415956 (biotinylated endothelin receptor antagonists), in WO 9413313 (biotinylated LHRH-antagonists) and in WO 9418325 (biotinylated necrosis factors).

Biotinyláciu peptidov v priebehu syntézy v pevnej fáze . na živici za účelom zlepšenia možnosti čistenia popísal Lobl a kol., /Anál. Biochem., 170, str. 502, 1988/.Biotinylation of peptides during solid phase synthesis. on a resin to improve purification, described by Lobl et al., Anal. Biochem., 170, p. 502, 1988].

Podobné zlúčeniny cyklických a lineárnych peptidov sú známe' z nemeckých patentových spisov číslo DE 43 10643, DE 43 36 75θ, z európskeho patentového spisu číslo EP 0 406 428 a zo svetového patentového spisu číslo WO 89/05150.Similar cyclic and linear peptide compounds are known from DE 43 10643, DE 43 36 75θ, EP 0 406 428 and WO 89/05150.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými ' vlastnosťami, najmä zlúčeniny a ich fyziologicky vhodné soli, ktoré je možné použiť na výrobu liečiv.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the invention to provide novel compounds having valuable properties, in particular compounds and their physiologically acceptable salts, which can be used for the manufacture of medicaments.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Podstatou vynálezu je nový ného peptidu všeobecného vzorca derivát derivátu biotinylova IThe present invention provides a novel peptide of the general formula of a derivative of a biotinyl I derivative

kdewhere

Q chýba alebo znamená skupinu -NH-(CH2)n-CO- alebo -NH-(CH2)n-NH- .Q is absent or is -NH- (CH 2) n -CO- or -NH- (CH 2 ) n -NH-.

oabout

R znamená skupinu X-Arg-Gly-Asp-Y, A-cys-(R9-B-U alebo cyklo-(Arg-Gly-Asp-Z), pričom Z v bočnom reťazci je viazané na Qja na biotín,'.ak Q' chýba,R represents the group X-Arg-Gly-Asp-Y, A-cys- (R9-BU or cyclo- (Arg-Gly-Asp-Z), wherein Z in the side chain is bound to Qja to biotin if Q ' a mistake,

X a Y znamená vždy od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny alebo zvyšok di-, tri-, tetra- alebo pentapeptidu, pričom aminokyseliny sú volené od seba nezávisle zo súboru zahrnujúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, 4Hal-Phe, His, homo-Phe, íle, Leu, Lys, Met, Nie, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp,. Tyr a Val, pričom tieto kyseliny sú prípadne derivatizované,X and Y are each independently an amino acid residue or a di-, tri-, tetra- or pentapeptide residue, wherein the amino acids are independently selected from the group consisting of Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, 4Hal -Phe, His, homo-Phe, Ile, Leu, Lys, Met, No, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp ,. Tyr and Val, these acids being optionally derivatized,

A chýba alebo znamená Asp alebo fragment peptidu volený zo súboru zahrnujúcehoA is absent or is an Asp or peptide fragment selected from the group consisting of

Ala-Äsp, Ťhr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Äsp, Lys-Thr-Ala-Asn, Lys-Thr-Gly-Asp, Lys-Ala-Ala-Asp, Arg-Thr-Ala-Asp, Ser-Ala-Asp,Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Arg-Thr-Ala-Asp, Ser-Ala-Asp,

G!n-Ser-A!a-Asp, Glp-Ser-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Ile-Ser-Ala-Gly, Arg-Ser-Ala-Gly, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp,Gl-Ser-Ala-Asp, Gl-Ser-Ala-Asp, Gl-Lys-Thr-Ala-Asp, Gl-Lys-Thr-Ala-Asp, Ile-Ser-Ala-Gly, Arg-Ser-Ala-Gly, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp,

Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gíy-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, 'Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Cys (Trt) -Asp Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp;

B chýba alebo znamená OH, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys, Met, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val, alebo na atóme dusíka metylovaný derivát týchto aminokyselinových zvyškov alebo znamená fragment peptidu zo súboru zahrnujúceho Pro-Arg, Pro-Arg-Asn,B is absent or is OH, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr and Val, or a nitrogen-methylated derivative of these amino acid residues, or is a fragment of a peptide selected from the group consisting of Pro-Arg, Pro-Arg-Asn,

Pro-Arg-Asn-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly, iPro-Arg-Asn-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-i

Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala, , Pro-Arg-Asn-Pro-Hi s-Lys-G 1y-Pro-A1a-Thr , i ' 9 a r pričom ak R znamená skupinu A-Cys(R J-B-U, môže chýbať len jedna zo skupín so symbolom A alebo B, a áalej znamená R^ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala, Pro-Arg-Asn-Pro-Hi-Lys-G 1y -Pro-A1a-Thr, 19 'ar wherein when R is A-Cys (R JBU), only one of the groups A or B may be absent, and R ^ is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl alkyl,

Trt, Dpm alebo Bzl,Trt, Dpm, or Bzl,

U OH, OR9, NH2, NHR9 alebo N(R9J2,U OH, OR 9 , NH 2, NHR 9 or N (R 9 J 2,

Z vždy od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny alebo zvyšok di-, tri- alebo tetrapeptidu, pričom aminokyseliny, sú od seba nezávisle volené zo súboru zahrnujúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His., íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val alebo M, pričom tieto aminokyseliny sú prípadne derivatizované, a atninokyselinové zvyšky sú navzájom peptidovo viazané cezZ is each independently an amino acid residue or a di-, tri- or tetrapeptide residue, wherein the amino acids are independently selected from the group consisting of Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu , Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, and Val or M, wherein these amino acids are optionally derivatized, and the amino acid residues are peptide-linked to one another via

- 4 d-aminoskupiny a cí-karboxylové skupiny a skupina M je vždy prítomná,- 4 d-amino and t-carboxyl groups and M is always present,

M skupinu NH(R8)-CH(R3)-COOH,M is NH (R 8) -CH (R 3) -COOH,

R3 -R5-R4, R6-R4, -R7-R4,R 3 -R 5 -R 4 , R 6 -R 4 , -R 7 -R 4 ,

R4 skupinu OH, NH2, SH alebo COOH,R 4 OH, NH 2, SH or COOH,

K /K /

R alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R^ alkylénfenylovú skupinu so 7;až.14 atómami uhlíka,R (C 1 -C 6) alkylene, R (C 7 -C 14) alkylenephenyl,

R' alkylénfenylalkylénovú skupinu s 8 až 15 atómami uhlíka,R 'is an alkylenephenylalkylene group having 8 to 15 carbon atoms,

R8 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl.

alebo alkylénfenylovú skupinu so 7 až 12 atómami uhlíka, R^ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 1, 2,3, 4,5, 6,7,8, 9 alebo 10, a ak derivát obsahuje zvyšky opticky aktívnych aminokyselín a derivátov opticky aktívnych aminokyselín,D a L formy derivátu a jeho farmaceutický vhodné soli.or C 7 -C 12 alkylenephenyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, Hal, fluorine, chlorine, bromine or iodine; and n, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, or 10 and when the derivative comprises optically active amino acid residues and optically active amino acid derivatives, the D and L forms of the derivative and its pharmaceutically acceptable salts.

Zistilo sa totiž, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom brzdia najmä vzájomné pôsobenie dv~, Aj“ alebo A^-integríno'vých receptorov s ligandami, ako napríklad viazanie fibrinogénu na A^-integrínový receptor. Obzvlášť vysokú účinnosť vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípade integrínov , <χνβτ oCv06 <^£q.Indeed, it has been found that the novel compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts possess valuable pharmacological properties with good tolerability. They act especially as integrin inhibitors, which inhibit in particular the interactions of the d ~, too "or N -integríno'vých receptors with ligands, such as the binding of fibrinogen to the receptor N -integrínový. In particular, the compounds of the formula I have a particularly high activity in the case of integrins, <χ ν β τ oC at ^ 6 ^ q q.

Toto pôsobenie je možné dokázať spôsobom, ktorý popísal J. W. Smith a kol. /J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990/.This action can be demonstrated by the method of J. W. Smith et al. / J. Biol. Chem. 265, p. 12267-12271, 1990].

Závislosť vzniku angiogenézy od vzájomného pôsobenia medzi vaskulárnymi integrínmi a extracelulárnymi matricovými proteínmi popísal P. C. Brooks, R. ' .A. Clark a D. A. Cheresh /Science 264, str. 569 až 571/.The dependence of angiogenesis on the interaction between vascular integrins and extracellular matrix proteins has been described by P. C. Brooks, R. A.. Clark and D. A. Cheresh / Science 264, p. 569 to 571].

Možnosť inhibície isájomného pôsobenia, a tým navodenia apoptosis /programovanej smrti buniek/ angiogénnych vaskulárnych buniek cyklickým peptidom popísal P. C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosenfeld, R. A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D. A. Cheresh /Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994/.The possibility of inhibiting the interaction and thereby inducing apoptosis / programmed cell death / angiogenic vascular cells by cyclic peptide has been described by P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M.R. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier, and D.A. Cheresh / Cell 79, p. 1157-1164, 1994].

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú vzájomné pôsobenie integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad fibrinogén na fibrlnoge'novom receptore /glykoproteín Ilb/ IIIa7 bráni ako GPIIb/IIIa-antagonisty šíreniu nádorových buniek prostredníctvom matestáz. Tento poznatok dokladujú nasledujúce pozorovania:Compounds of formula I that block the interaction of integrin receptors and ligands such as fibrinogen at the fibrinogen receptor / glycoprotein IIb / IIIa7 prevent, as GPIIb / IIIa-antagonists, the spread of tumor cells via matestases. This observation is supported by the following observations:

Šírenie nádorových buniek z jedného miestneho nádoru do vaskulárneho systému prebieha viazaním mikroagregátov /mikrotrombov/ vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú ôdtienené. chránením v mikroagregátoch a nie sú rozpoznané bunkami imunitného systému.The dissemination of tumor cells from one local tumor to the vascular system is effected by the binding of microaggregates / micro-thrombi / interaction of tumor cells and platelets. Tumor cells are shielded. protection in microaggregates and not recognized by immune cells.

Mikroagregáty sa môžu pevne zachytiť na stenách ciev, čím sa uíahčuje áalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože viazanie mikrotrombov fibrinogénovými väzbami ná fibrinogénové receptory je sprostredkované na aktivovaných krvných doštičkách, môžu byť GPIIa/IIIb-antagonisty považované za účinnú brzdu metastáz.The microaggregates can be firmly attached to the vessel walls, thereby facilitating further penetration of tumor cells into the tissue. Since the binding of microthrombi by fibrinogen binding to fibrinogen receptors is mediated on activated platelets, GPIIa / IIIb-antagonists can be considered to be an effective brake on metastasis.

Zlúčeniny pódia vynálezu všeobecného vzorca I sa môžuThe compounds of the formula I according to the invention can be used

- 6 používať ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, najmä v profylaxii a/alebo na liečenie trombóz, myokardiálneho infarktu, artériosklerózy, zápalov, ápoplexie, angíny pektoris, nádorových ochorení, osteolytických ochorení, ako je osteoporóza, patologických angiogénnych ochorení, ako sú napríklad zápaly, oftalmologických ochorení, diabetickej retinopatie, svalovej degenerácie, myopie, očnej histoplazmózy, reumatickej artritídy, osteoartritídy, rubeotického glaukómu, nádorovej kolitídy, Crohnovej choroby, ateroskierózy, lupienky, restenózy po angioplastii, vírusovej infekcie, bakteriálnej infekcie, hubovej infekcie, pri akútnom zlyhaní obličiek a pri hojení rán.na podporu procesu hojenia.- 6 to be used as active substances in human and veterinary medicine, in particular in the prophylaxis and / or treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, cancer, osteolytic diseases such as osteoporosis, pathological angiogenic diseases such as angiogenic diseases for example inflammation, ophthalmological diseases, diabetic retinopathy, muscle degeneration, myopia, ocular histoplasmosis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, rubeotic glaucoma, tumor colitis, Crohn's disease, atherosclerosis, psoriasis, restenosis after angioplasty, bacterial infection, viral infection, viral infection, viral infection, viral infection renal failure and wound healing to support the healing process.

ZlúČeniny^všeobecného vzorca I sa môžu používať ako antimikrobiálne účinné látly pri operáciách, kedy sa používajú biologické materiály, implantáty, katétre alebo stimulátory srdca. Pôsobia totiž antispeticky. Účinnosť antimikrobiálnej aktivity sa môže doložiť spôsobom, ktorý popísal P. ValentinWeigund a kbl. /Infektion and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988/.The compounds of formula (I) may be used as antimicrobial active agents in operations using biological materials, implants, catheters or heart stimulators. They act antispetically. The efficacy of antimicrobial activity can be demonstrated as described by P. Valentin Weigund et al. Infection and Immunity, p. 2851-2855, 1988].

Pretože zlúčeniny všeobcného vzorca I predstavujú inhibítory viazania fibrinogénu, a tým ligandov fibrinogénových receptorov na krvných doštičkách, môžu sa používať ako diagnostiká na detekciu a lokalizáciu trombov vo veskulárnom systéme in vivo, pretože biotinylový zvyšok predstavuje zvyšok detegovateíný ultrafialovými lúčmi.Since the compounds of formula I are inhibitors of fibrinogen binding and thus fibrinogen receptor ligands on platelets, they can be used as diagnostics for the detection and localization of thrombi in the vesicular system in vivo, since the biotinyl residue is a residue detectable by ultraviolet rays.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu ako inhibítory viazania fibrinogénu používať aj ako účinné pomocné látky pri štúdiu metabolizmu krvných doštičiek v rôznych aktivačných štádiách alebo pri štúdiu intracelulárnych signálnych mecha: . nizmov receptorov fibrinogénu. Letegovatelná jednotka biotínového označenia umožňuje po viazení .na receptor skúmať uvedené mechanizmy.The compounds of formula (I) may also be used as active adjuvants in the study of platelet metabolism at various activation stages or in the study of intracellular signaling mechanisms as fibrinogen binding inhibitors:. fibrinogen receptor antagonists. The detectable biotin label unit, after binding to the receptor, allows the mechanisms to be investigated.

Požívané skratky aminokyselín majú nasledovný význam: The amino acid abbreviations used have the following meanings: Abu Abu kyselina 4-aminomaslová 4-Aminobutyric acid Aha I see kyselina 6-amí’nohexánová, kyselina 6-aminokaprónová, 6-amino-hexanoic acid, 6-aminocaproic acid, Ala Ala alanín alanine Asn same time asparagín asparagine Asp Arg Cys Dab Asp Arg Cys Dab kyselina asparágová arginín cysteín kyselina 2,4i-diaminomaslováarginine, aspartic acid, cysteine and 2,4 -diaminomaslová Dap Gin Dap gin kyselina’ 2·, 3-diaminopropiónov-á glutamín 2, 3-diaminopropionic acid glutamine Glp Glu Gly His Glp Glu Gly His kyselina pro-g-luta'mov.á kyselina glutámová glycín histidín glutamic acid glycine histidine

homo-Phe homo-fenylalanínhomo-Phe homo-phenylalanine

íle Ile izoleucín isoleucine Leu Leu leucín leucine Lys Met Lys Met lyzín metionín lysine methionine Nie Not norleucín norleucine Orn Orn ornitín ornithine Phe Phe fenylalanín phenylalanine Phg PHG fenylglycín phenylglycine

4-Hal-Phe 4-halogénfenylalanín4-Hal-Phe 4-halo-phenylalanine

, Pro , Pro prolín proline Ser Thr Ser Thr serín treonín serine threonine Trp Tyr Val Trp Tyr wall tryptofán tyrozín val ín H H t ntryptophan tyrosine valine H H tn Bit bit f H H 0f H H 0

Ďalej znamenáIt also means

BOC BOC terc,-butoxykarbony1 t, -butoxykarbony1 CBZ CBZ benzyloxykarbonyl benzyloxycarbonyl DCC1 DCC1 dicyklohexylkarbodiimid dicyclohexylcarbodiimide DMF Et DMF et dimetylformamid etyl dimethylformamide ethyl Fmoc Fmoc 9-fluórenylmetoxykarbonyl 9-fluorenylmethoxycarbonyl HOBt M e HOBt M e 1-hydroxybenzotriazol metyl 1-hydroxybenzotriazole methyl MBHA MBHA 4-metylbenzhydrylamín 4-methylbenzhydrylamine Mtr Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl OBut OBu terc . -buty1ester tert. -buty1ester OMe OEt OMe OEt metylester etylester methyl ester ethyl ester POA TFA POA TFA fenoxyacetvl kyselinu trifluóroctóvú fenoxyacetvl trifluoroacetic acid Trt Trt trityl (tri fenylmethyl) trityl (three phenylmethyl)

Ak môžu horeuvedené kyseliny existovať v niekoí>ých enantiomérnych formách, zahrnuje vynález vždy všetky tieto formy a ich zmesi /napríklad DL-formy/, napríklad ako podiely zlúčeniny všeobecného vzorca I. Okrem toho môžu mať aminokyseliny, napríklad^ako podiely zlúčenín všeobecného vzorca I, príslušné o sebe známe chrániace skupiny.If the aforementioned acids can exist in several enantiomeric forms, the invention always encompasses all these forms and mixtures thereof (e.g. DL-forms), for example as moieties of a compound of formula I. In addition, they may have amino acids, for example as moieties of compounds of formula I , appropriate protecting groups known per se.

Vynález sa týka aj prodrogových derivátov, to znamená zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sú obmenené alkylovými skupinami alebo acylovými skupinami, sacharidmi alebo oligopeptidmi, ktoré sa v organizme rýchlo štiepia za uvoľnenia účinnej zlúčeniny Všeobecného vzorca I podľa vynálezu.The invention also relates to prodrug derivatives, i.e. compounds of formula I which are altered by alkyl or acyl groups, carbohydrates or oligopeptides, which are rapidly cleaved in the body to release the active compound of formula I according to the invention.

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí spočíva pódia vynálezu v tom , že sa a/ necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IIThe process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts consists in reacting and / or reacting a compound of the formula II

H-Q-R1 HQR 1

II kde Q a R majú horeuvedený význam, acylačnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca IIIII wherein Q and R are as defined above, by acylation reaction with a compound of formula III

kde znamenáwhere it means

L atóm chlóru, brómu, jódu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, alebo b/ sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IVL is a chlorine, bromine, iodine atom or a free or reactive functionally modified hydroxyl group, or b) reacting a compound of formula IV

H-R1 (IV)HR 1

kde R1 má horeuvedený význam, acylačnou reakciou so zlúčeninouwherein R 1 is as defined above, by acylation reaction with a compound všeobecného vzorca V of formula V H H T 0 H H T 0 / / x>° x> ° (v) ή (v) or •· 5 • · 5 A μ H H 0A H H H 0

kde Q má horeuvedený význam a kde znamenáwhere Q is as defined above and where is

L atóm vodíka, chlóru, brómu, jódu alebo voínú alebo reak tívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, alebo c/ sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom, a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním s kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.L is a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or free or reactive functionally modified hydroxyl group, or c) the compound of formula I is released from its functional derivative by treatment with a solvolyzing or hydrogenolyzing agent, and / or a basic or acidic compound of formula I by treatment with acid or base into its salt.

Jednotlivé skupiny so symbolom Q, R1 a L vo všeobecných vzorcoch I, II a III majú vždy horeuvedený význam, ak nie je uvedené inak.The groups Q, R 1 and L in the formulas I, II and III are as defined above unless otherwise stated.

Vo všeobecnom vzorci I je alkylovou skupinou predovšetkým skupiria metylová, etylová, izoprólylová a terc.butylová.In formula I, the alkyl group is preferably methyl, ethyl, isoprolyl and tert-butyl.

Alkylénom je s výhodou metylén, etylén, propylén, butylén, pentylén alebo hexylén.The alkylene is preferably methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene.

Alkylénfenylom. je s výhodou benzyl alebo fenetyl.Alkylenephenyl. is preferably benzyl or phenethyl.

Alkylénfenylalkylénom je s výhodou 4-metylénbenzyl alebo 4-etylénbenzyl.The alkylene-phenylalkylene is preferably 4-methylene-benzyl or 4-ethylene-benzyl.

Skupinou so symbolom -R^-R^ je s výhodou 2-, 3- alebo 4hydroxybenzyl, 2-, 3- alebo 4-aminobenzyl, 2-, 3- alebo 4-merkaptobenzyl, 2-, 3- alebo 4-karboxybenzyl, číalej s výhodou 2-, . 3- alebo 4-hydroxyfenetyl, 2-, 3- alebo 4-aminofenetyl, 2-, 3alebo 4-merkaptofenetyl, 2-, 3- alebo 4-karboxyfenetyl.-R 1 -R 1 is preferably 2-, 3- or 4-hydroxybenzyl, 2-, 3- or 4-aminobenzyl, 2-, 3- or 4-mercaptobenzyl, 2-, 3- or 4-carboxybenzyl, further preferably 2-,. 3- or 4-hydroxyphenethyl, 2-, 3- or 4-aminophenethyl, 2-, 3- or 4-mercaptophenethyl, 2-, 3- or 4-carboxyphenethyl.

Symbol Q znamená s výhodou zvyšok kyseliny 6-aminohexánovej /kyseliny 6-aminokaprónovej/, alebo chýba, .The symbol Q is preferably a residue of 6-aminohexanoic acid (6-aminocaproic acid) or is absent.

Symbol M znamená s výhodou Dap, Ser, Cys, Asp, D-Asp, Dab> homoserín, homocysteín, Glu, D-Glu, Thr, Orn, Lys, D-Lys, 4aminometyl-Phe alebo 4-aminometyl-D-Phe.Preferably M is Dap, Ser, Cys, Asp, D-Asp, Dab > homoserine, homocysteine, Glu, D-Glu, Thr, Orn, Lys, D-Lys, 4 aminomethyl-Phe or 4-aminomethyl-D-Phe .

Symbol X znamená s výhodou Ala, Asn, Asp, Arg,X is preferably Ala, Asn, Asp, Arg,

Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro,Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro,

Thr, Trp, Tyr alebo Val a ďalej js výhodou Lys-Gly, Lys-Ala, Lys-g-Ala, Tyr-Gly, Tyr-Ala, Tyr-p-Ala, Phe-Gly, Phe-Ala, Phe-p-Ala, Tyr-Gly-Gly, Phe-Gly-Gly, Ľys-Gly-Gly, Tyr-Gly-Ala, Phe-Gly-Ala, Lys-Gly-Ala, Arg-Gly-Asp, Lys-Gly-Gly-Gly, Tyr-Gly-Gly-Gly, Phe-Gly-Gly-Gly, Lys-Gly-Gly-Ala, Tyr-Gly-Gly-Ala, Phe-Gly-Gly-Ala, Lys-Gly-Gly-p-Ala, Tyr-Gly-Gly-p-Ala, Phe-Gly-Gly-p-Ala, ,a „Šalej Lys-Gly-Gly-Gly-Gly, Tyr-Gly-Gly-Gly-Gly, Phe-Gly-Gly-Gly-Glý, Lys-Gly-Gly-A!a-Gly, Tyr-Gly-Gly-A(a-Gly, Phe-Gly-Gly-Ala-Gly, Lys-Gly-Gly-p-Ala-Gly, Tyr-Gly-Gly-3-A!a-Glyalebo Phe-Gly-Gly-p-Ala-Gly.Thr, Trp, Tyr or Val and further preferably Lys-Gly, Lys-Ala, Lys-g-Ala, Tyr-Gly, Tyr-Ala, Tyr-p-Ala, Phe-Gly, Phe-Ala, Phe-p -Ala, Tyr-Gly-Gly, Phe-Gly-Gly, Lys-Gly-Gly, Tyr-Gly-Ala, Phe-Gly-Ala, Lys-Gly-Ala, Arg-Gly-Asp, Lys-Gly-Gly -Gly, Tyr-Gly-Gly-Gly, Phe-Gly-Gly-Gly, Lys-Gly-Gly-Ala, Tyr-Gly-Gly-Ala, Phe-Gly-Gly-Ala, Lys-Gly-Gly-p -Ala, Tyr-Gly-Gly-p-Ala, Phe-Gly-Gly-p-Ala, and "Lys-Gly-Gly-Gly-Gly, Tyr-Gly-Gly-Gly-Gly, Phe-Gly" -Gly-Gly-Gly, Lys-Gly-Gly-Al-Gly, Tyr-Gly-Gly-A (a-Gly, Phe-Gly-Gly-Ala-Gly, Lys-Gly-Gly-p-Ala -Gly, Tyr-Gly-Gly-3-Al and -Gly or Phe-Gly-Gly-p-Ala-Gly.

Symbol Y znamená s výhodou Ala, Asn, Asp, Arg,Y is preferably Ala, Asn, Asp, Arg,

Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro,Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro,

Thr, Trp, Tyr alebo Val a ďalejs výhodou Tyr-Ala, Tyr-Asn, Tyr-Asp, Tyr-Arg, Tyr-Cys, Tyr-GIn, Tyr-Glu, Tyr-Gly, Tyr-His, Tyr-lle, Tyr-Leu, Tyr-Lys, Tyr-Met, Tyr-Phe, Tyr-Pro, Tyr-Ser, Tyr-Thr, Tyr-Trp, Týr-Tyr.Tyr-Val, Phe-Ala, Phe-Asn, Phe-Asp, Phe-Arg, Phe-Cys, Phe-GIn, Phe-Glu, Phe-Gly, Phe-His, Phe-lle, Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-Phe, Phe-Pro, Phe-Ser, Phe-Thr, Phe-Trp,Thr, Trp, Tyr or Val and further preferably Tyr-Ala, Tyr-Asn, Tyr-Asp, Tyr-Arg, Tyr-Cys, Tyr-Gln, Tyr-Glu, Tyr-Gly, Tyr-His, Tyr-lle, Tyr-Leu, Tyr-Lys, Tyr-Met, Tyr-Ph, Tyr-Pro, Tyr-Ser, Tyr-Thr, Tyr-Trp, Tyr-Tyr.Tyr-Val, Phe-Ala, Phe-Asn, Phe- Phe-Arg, Phe-Arg, Phe-Cys, Phe-GIn, Phe-Glu, Phe-Gly, Phe-His, Phe-Ile, Phe-Leu, Phe-Lys, Phe-Met, Phe-Phe, Phe-Pro, Phe-Ser, Phe-Thr, Phe-Trp

- Phe-Tyr, Phe-Val, Trp-Ala, Trp-Asn, Trp-Asp, Trp-Arg, Trp-Cys, Trp-GIn, Trp-Glu, Trp-Gly, Trp-His, Trp-lle, Trp-Leu, Trp-Lys, Trp-Met, Trp-Phe, Trp-Pro, Trp-Ser, Trp-Thr, Trp-Trp, Trp-Tyr, Trp-Val, Asp-Ala, Asp-Asn, Asp-Asp, Asp-Arg, Asp-Cys, Asp-Gln, Asp-Glu, Asp-Gly, Asp-His, Asp-lle, Asp-Leu, Asp-Lys, Asp-Met, Asp-Phe, Asp-Pro, Asp-Ser, Asp-Thr, • Asp-Trp, Asp-Tyr, Asp-Val, Ser-Pro-Lys, Tyr-Pro-Lys, Phe-Pro-Lys, Trp-Pro-Lys, Asp-Pro-Lys, Ser-Gly-Lys, Tyr-Gly-Lys, Phe-Gly-Lys, Trp-Gly-Lys, Asp-Gly-Lys, Ser-Ala-Lys, Tyr-Ala-Lys, Phe-Ala-Lys, Trp-Ala-Lys, Asp-Ala-Lys, Ser-Pro-Ala, Ser-Leu-Lys, Tyr-Leu-Lys, Phe-Leu-Lys, Trp-Leu-Lys, Asp-Leu-Lys, Ser-lle-Lys, Tyr-lle-Lys, Phe-lle-Lys, Trp-lle-Lys, Asp-He-Lys, Ser-Pro-Ala-Ser, Tyr-Pro-Ala-Ser, Phe-Pro-Ala-Ser, Trp-Pro-Ala-Ser, Asp-Pro-Ala-Ser, Ser-Gly-Ala-Ser, Tyr-Gly-Ala-Ser, Phe-Gly-Ala-Ser, Trp-Gly-Ala-Ser, Asp-Gly-Ala-Ser, Sec-Ala-Ala-Ser, Tyr-Ala-Ala-Ser, Phe-Ala-Ala-Ser, Trp-Ala-Ala-Ser,Php-Tyr, Php-Val, Trp-Ala, Trp-Asn, Trp-Asp, Trp-Arg, Trp-Cys, Trp-Gln, Trp-Glu, Trp-Gly, Trp-His, Trp-lle, Trp Trp-Lys, Trp-Met, Trp-Phe, Trp-Pro, Trp-Ser, Trp-Thr, Trp-Trp, Trp-Tyr, Trp-Val, Asp-Ala, Asp-Asn, Asp-Asp Asp-Arg, Asp-Cys, Asp-Gln, Asp-Glu, Asp-Gly, Asp-His, Asp-Ile, Asp-Leu, Asp-Lys, Asp-Met, Asp-Phe, Asp-Pro, Asp-Asp -Ser, Asp-Thr, Asp-Trp, Asp-Tyr, Asp-Val, Ser-Pro-Lys, Tyr-Pro-Lys, Phe-Pro-Lys, Trp-Pro-Lys, Asp-Pro-Lys, Ser-Gly-Lys, Phr-Gly-Lys, Php-Gly-Lys, Php-Gly-Lys, Asp-Gly-Lys, Phr-Ala-Lys, Php-Ala-Lys, Trp- Ala-Lys, Asp-Ala-Lys, Ser-Pro-Ala, Ser-Leu-Lys, Tyr-Leu-Lys, Phe-Leu-Lys, Trp-Leu-Lys, Asp-Leu-Lys, Ser-lle- Lys, Tyr-lle-Lys, Php-lle-Lys, Trp-lle-Lys, Asp-He-Lys, Ser-Pro-Ala-Ser, Tyr-Pro-Ala-Ser, Phe-Pro-Ala-Ser, Ser-Gly-Ala-Ser, Ser-Gly-Ala-Ser, Ser-Gly-Ala-Ser, Ser-Gly-Ala-Ser, Ser-Gly-Ala-Ser, Asp- Gly-Ala-Ser, Sec-Ala-Ala-Ser, Phe-Ala-Ala-Ser, Trp-Ala-Ala-Ser,

Cys,Cys,

Ser,Ser.

Asp-Ala-Ala-Ser, Ser-Val-Ala-Ser, Tyr-Val-Ala-Ser, Phe-Val-Ala-Ser, Trp-Va!-Ala-Ser, Asp-Val-Ala-Ser, Ser-Leu-Ala-Ser, Tyr-Ľeu-Ala-Ser, Phe-Leu-Ala-Ser, Trp-Leu-Ala-Ser, Asp-Leu-Ala-Ser, Ser-lle-AIa-Ser, Tyr-lle-Ala-Ser, Phe-lle-Ala-Ser, Trp-lle-Ala-Ser, Asp-lle-Ala-Ser, ňale j •aj Ser-Pro-Ala-Ser-Ser.Tyr-Pro-Ala-Ser-Ser, Phe-Pro-Ala-Ser-Ser, Trp-Pro-Ala-Ser-Ser, Asp-Pro-Ala-Ser-Ser. Ser-Gly-Ala-Ser-Ser, Tyr-Gly-Ala-Ser-Ser, Phe-Gly-Ala-Ser-Ser, Trp-Gly-Ala-Ser-Ser, Asp-Gly-Ala-Ser-Ser, Ser-Ala-AIa-Ser-Ser, Tyr-Ala-Ala-Ser-Ser, Phe-Ala-Ala-Ser-Ser, Trp-Ala-Ala-Ser-Ser, Asp-Ala-Ala-Ser-Ser, Ser-Val-Ala-Ser-Ser, Tyr-Val-Ala-Ser-Ser, Phe-Val-Ala-Ser-Ser, Trp-Val-AJa-Ser-Ser, Asp-Val-Ala-Ser-Ser, Ser-Leu-Ala-Ser-Ser, Tyr-Leu-Ala-Ser-Ser, Phe-Leu-Ala-Ser-Ser, Trp-Leu-Ala-Ser-Ser, Asp-Leu-Ala-Ser-Ser, Ser-lle-Ala-Ser-Ser, Tyr-lle-Ala-Ser-Ser, Phe-lle-Ala-Ser-Ser, Trp-lle-Ala-Ser-Ser oder Asp-lle-A!a-Ser-Ser.Ser-Val-Ala-Ser, Ser-Val-Ala-Ser, Asp-Val-Ala-Ser, Asp-Val-Ala-Ser, Asp-Val-Ala-Ser, Ser -Leu-Ala-Ser, Phe-Leu-Ala-Ser, Asp-Leu-Ala-Ser, Ser-lle-Ala-Ser, Tyr-lle -Ala-Ser, Phe-lle-Ala-Ser, Trp-lle-Ala-Ser, Asp-lle-Ala-Ser, also Ser-Pro-Ala-Ser-Ser.Tyr-Pro-Ala-Ser Ser, Phe-Pro-Ala-Ser-Ser, Trp-Pro-Ala-Ser-Ser, Asp-Pro-Ala-Ser-Ser. Ser-Gly-Ala-Ser-Ser, Phr-Gly-Ala-Ser-Ser, Asp-Gly-Ala-Ser-Ser, Asp-Gly-Ala-Ser-Ser, Ser-Ala-Al-Ser-Ser, Phr-Ala-Ala-Ser-Ser, Asp-Ala-Ala-Ser-Ser, Asp-Ala-Ala-Ser-Ser, Ser-Val-Ala-Ser-Ser, Phr-Val-Ala-Ser-Ser, Asp-Val-Ala-Ser-Ser, Asp-Val-Ala-Ser-Ser, Ser-Leu-Ala-Ser-Ser, Phr-Leu-Ala-Ser-Ser, Asp-Leu-Ala-Ser-Ser, Asp-Leu-Ala-Ser-Ser, Ser-lle-Ala-Ser-Ser, Tyr-lle-Ala-Ser-Ser, Phe-lle-Ala-Ser-Ser, Trp-lle-Ala-Ser-Ser or Asp-lle-Al-Ser- Ser.

Aminokyseliny a aminokyselinové zvyšky uvádzané a^o významy symbolov X, Y a Z môžu byť vo forme derivátov, pričom výhodnými sú N-metylové, N-etylové, N-propylové, N-benzylové alebo Coc-metylové deriváty. Ďalej sú výhodnými deriváty.Asp a Glu, najmS metyl-, etyl-, propyl, butyl-, terc.butyl-, neopentylalebo N-benzylesterové deriváty karboxyskupín vedíajších reťazcov, dalej aj derivát Arg, substituovaný na -NH-C(=NH)-NH2 skupine acetylovým, benzoylovým, metoxykarbonylovým alebo etoxykarbonylovým zvyškom.The amino acids and amino acid residues indicated by X, Y and Z may be in the form of derivatives, with N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N-benzyl or Coc-methyl derivatives being preferred. Further preferred derivatives are Asp and Glu, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, neopentyl or N-benzyl ester derivatives of the side chain carboxy groups, furthermore an Arg derivative substituted on -NH-C (= NH). The -NH 2 group is an acetyl, benzoyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl radical.

Okrem toho môžu mať aminokyseliny a ich zvyšky, uvádzané ako významy symbolov X a Y, príslušné chrániace skupiny, známe samy o sebe.In addition, the amino acids and their residues, referred to as X and Y, may have appropriate protecting groups per se.

- 13 Symbol Z znamená s výhodou M, ďalejs výhodou D-Phe-M, D~Trp-M, D-Tyr-M, D-Phe-Lys, D-Phe-D-Lys, D-Trp-Lys, D-Trp-D-Lys, D-Tyr-Lys, D-Tyr-D-Lys, D-Phe-Orn, D-Phé-Dab, Q-Phe-Dap, D-Phe-D-Orn, D-Phe-D-Dab, D-Phe-D-Dap, D-Phe-4-> aminometýtPhe, D-Phe-4-áminometyl-D-Phe, D-Trp-4-aminometyl-Phe, D-Trp-4-aminometylD-Phe, D-Tyr-4amirtometyÍ-Phe, D-Tyr-4-aminometyl-D-Phe, D-Phe-Asp, D-Phe-D-Asp, D-Trp-Asp, D-Trp-D-Asp, D-Tyr-Asp, D-Tyr-D-Asp, D-Phe-Cys, D-Phe-D-Cys, D-Trp-Cys, D-Trp-D-Cys, D-Tyr-Cys, D-Tyr-D-Cys, Phe-D-Lys, Trp-D-Lys, Tyr-D-Lys, Phe-Orn, Phe-Dab, Phe-Dap, Trp-Orn, Trp-Dab, Trp-Dap, Tyr-Om, Tyr-Dab, Tyr-Dap, Phe-4-aminometylD-Phe, Trp-4-aminometylD-Phe, Tyr-4- aminometyl-D-Phe, Phe-D-Asp, Trp-D-Asp, Tyr-D-Asp, Phe-DOys, Trp-D-Cys, Tyr-D-Cys, D-Phe-Lys-Gly, D-Phe-M-Gly, D-Trp-Lys-Gly, D-Trp-M-Gly, D-Tyr-Lys-Gly, D-Tyr-M-Gly, D-Phe-Val-Lys, D-Phe-Gly-Lys, D-Phe-Ala-Lys, D-Phe-lle-Lys, D-Phe-Leu-Lys, D-Trp-Val-Lys, D-Trp-Gly-Lys, D-Trp-Ala-Lys, D-Trp-lle-Lys, D-Trp-Leu-Lys, D-Tyr-Val-Lys, D-Tyr-Gly-Lys, D-Tyr-Ala-Lys, D-Tyr-lle-Lys, D-Tyr-Leu-Lys, áalej ajM-Pro-Ala-Ser-Ser.The symbol Z is preferably M, further preferably D-Phe-M, D-Trp-M, D-Tyr-M, D-Phe-Lys, D-Phe-D-Lys, D-Trp-Lys, D. -Trp-D-Lys, D-Tyr-Lys, D-Tyr-D-Lys, D-Phe-Orn, D-Phe-Dab, Q-Phe-Dap, D-Phe-D-Orn, D-Phe -D-Dab, D-Phe-D-Dap, D-Phe-4-aminomethyl-Phe, D-Phe-4-aminomethyl-D-Phe, D-Trp-4-aminomethyl-Phe, D-Trp-4- aminomethyl D-Phe, D-Tyr-4-aminomethyl-Phe, D-Tyr-4-aminomethyl-D-Phe, D-Phe-Asp, D-Phe-D-Asp, D-Trp-Asp, D-Trp-D- Asp-D-Tyr-Asp, D-Tyr-D-Asp, D-Phe-Cys, D-Phe-D-Cys, D-Trp-Cys, D-Trp-D-Cys, D-Tyr-Cys, D-Tyr-D-Cys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, D-Lys, Tyr-Om, Tyr-Dab, Tyr-Dap, Phe-4-aminomethyl-D-Phe, Trp-4-aminomethyl-D-Phe, Tyr-4-aminomethyl-D-Phe, Phe-D-Asp, Trp-D-Asp, Tyr-D-Asp, Ph-D-Cys, D-Phe-Lys-Gly, D-Php-Lys-Gly, D-Trp-Lys-Gly, D-Trp- M-Gly, D-Tyr-Lys-Gly, D-Tyr-M-Gly, D-Phe-Val-Lys, D-Phe-Gly-Lys, D-Phe-Ala-Lys, D-Phe-lle- Lys, D-Phe-Leu-Lys, D-Trp-Val-Lys, D-Trp-Gly-Lys, D-Trp-Ala-Lys, D-Trp-Lle-Lys, D-Trp-Leu -Lys, D-Tyr-Val-Lys, D-Tyr-Gly-Lys, D-Tyr-Ala-Lys, D-Tyr-lle-Lys, D-Tyr-Leu-Lys, and also M-Pro-Ala- Ser-Ser.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoíko chirálnych centier, a preto môžu byť v rôznych stereoizomérnych formách, pričom všeobecný vzorec I všetky tieto formy zahŕňa.The compounds of formula (I) may have one or more chiral centers and therefore may be in different stereoisomeric forms, all of which are included in formula (I).

Vynález sa osobitne týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jedna z horeuvedených skupín má aspoň jeden horeuvedený výhodný význam. Niektoré výhodné skupiny'zlúčenín môžu byť vyjadrené nasledujúcimi všeobecnými vzorcami la až If, ktoré prislúchajú všeobecnému vzorcu I, pričom bližšie nešpecifikované skupiny majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecnom vzorci la Q chýba a .In particular, the invention relates to compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned groups has at least one of the aforementioned preferred meanings. Some preferred groups of compounds may be represented by the following formulas (Ia) to (Ia), which belong to formula (I), wherein the unspecified groups are as defined in formula (I) but are absent from formula (Ia) and (Q).

R1 X-Arg-Gly-Asp-Y,R 1 X-Arg-Gly-Asp-Y,

Ib Q -NH-(CH2)5-CO- aIb Q -NH- (CH 2 ) 5 -CO- a

R1 X-Arg-Gly-Asp-Y.R 1 X-Arg-Gly-Asp-Y.

jc q -NH-(CH2)s“C0· ' a r1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-Z)j c q -NH- (CH 2) s "CO 4" and r 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-Z)

Id Q -NH-(CH2)s-C0· a .Id Q -NH- (CH 2) s -CO · a .

r1 cykio-(Arg-Gly-Asp-M) le Q -NH-(CH2)5-CO- a r1 A-Cys(R2)-B |f Q -NH-(CH2)n“C0' » r1 X-Arg-Gly-Asp-Y a n 1,2,3,4,5 alebo 6.r 1 Cyclo- (Arg-Gly-Asp-M) le Q -NH- (CH 2 ) 5 -CO- ar 1 A-Cys (R 2 ) -B 1 Q -NH- (CH 2) n "CO" »r 1 X-Arg-Gly-Asp-Y n 1,2,3,4,5 or 6th

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú spôsobmi znýmymi samými o sebq ktoré sú popísané v literatúre /napríklad v štandardných publikáciách, ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, ,Georg-Thieme Verlag, Stuttgart/, a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu používať aj o sebe známe, tu bližšie nepopisované varianty.The compounds of formula (I) and the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se as described in the literature (for example, in standard publications such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). reaction conditions that are known and suitable for the above reactions. It is also possible to use variants known per se, not described here in greater detail.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať aj in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale ihneč sa nechávajú äalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I.Alternatively, the starting materials can also be formed in situ by not isolating from the reaction mixture but reacting readily to the compounds of formula (I).

Zlúčeninyjvšeobecného vzorca I sa s výhodou pripravujú tak, Žéi sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III, pričom jednotlivé symboly majú horeuvedený význam.The compounds of formula (I) are preferably prepared by reacting compounds of formula (II) with compounds of formula (III), the symbols being as defined above.

- 15 Zlúčeniny všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III sú spravidla známe.Ak nie sú známe, môžu sa pripravovať spôsobmi známymimi samými o sebe.Compounds of formula (II) and (III) are generally known. If not known, they can be prepared by methods known per se.

V zlúčeninách všeobecného vzorca III znamená zvyšok -CO-L zvyšok predaktivovanej karboxylovej kyseliny, s výhodou halogenidu karboxylovej kyseliny, symetrického alebo nesymetrického anhydridu alebo aktívneho esteru. Také zvyšky na aktiváciu karboxylovej skupiny v typických acylačných reakciách sú popísané v literatúre /napríklad v štandardných publikáciách, ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme ; Verlag, Stuttgart/. Aktivované estery sa účelne vytvárajú in situ, napríklad pomocou prísady HOBt alebo N-hydroxysukcínimidu. L znamená s výhodou atóm vodíka, chlóru, brómu, jódu alebo -ON-sukcínimid.In the compounds of formula III, the -CO-L moiety is a moiety of a pre-activated carboxylic acid, preferably a carboxylic acid halide, symmetrical or unsymmetrical anhydride or active ester. Such residues for the activation of the carboxyl group in typical acylation reactions are described in the literature (for example, in standard publications such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme ; Verlag, Stuttgart /. The activated esters are conveniently formed in situ, for example by the addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide. L is preferably hydrogen, chlorine, bromine, iodine or -ON-succinimide.

Reakcia sa uskutočňuje spravidla v inertnom organickom rozpúšťadle za prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s výhodou za prítomnosti organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín, alebo za nadbytku karboxylovej zložky všeobecného vzorca III. Priaznivá môže byť prísada hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia. Reakčný čas je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne -30 až 140 °C, spravidla -10 až 90 °C a najmä približne Ó až približne 70 °C.The reaction is generally carried out in an inert organic solvent in the presence of an acid binding agent, preferably in the presence of an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline, or with an excess of the carboxyl component of formula III. The addition of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other weak alkali metal or alkaline earth metal salt, preferably potassium, sodium, calcium or cesium, may be favorable. The reaction time is, depending on the reaction conditions, a few minutes to 14 days, the reaction temperature being about -30 to 140 ° C, generally -10 to 90 ° C, and especially about 0 to about 70 ° C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky!, ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky, ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy, ako metanol, etanol, izopropylalkohol, n-propanol, n-butanol alebo terc.butanol; étery, ako dietyléter, difeopropyléter, tetrahydrof urán /THF/ alebo dioxán; glykolétery, ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter /metylglykol alebo etylglykól/, etylénglykoldimetylé.t.er/diglym/; ketóny, ako acetón alebo butanón; amidy, ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid /DMF/; nitrily, ako acetonitril; sulfoxidy, ako dimetylsulfoxid /ĽMSO/; sulfán; organické karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny, ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako etylacetát. Okrem toho sú vhodné i zmesi týchto rozpúšťadiel.Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; ethers such as diethyl ether, dipropropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether or ethylene glycol monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); ketones such as acetone or butanone; amides such as acetamide, dimethylacetamide, dimethylformamide (DMF); nitriles such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (LMSO); hydrogen sulfide; organic carboxylic acids such as formic or acetic acid; nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; esters such as ethyl acetate. Mixtures of these solvents are also suitable.

Zlúčeniny všeobecného vzorca i sa môžu získať 8j tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca IV a všeobecnéhó vzorca V sú spravidla známe. Ak nie sú známe, môžu sa pripravovať spôsobmi známymi samými o sebe.Compounds of formula (I) may be obtained by reacting compounds of formula (IV) with compounds of formula (V). The starting compounds of formula (IV) and formula (V) are generally known. If they are not known, they can be prepared by methods known per se.

V zlúčeninách všeobecného vzorca V znamená zvyšok -CO-L zvyšok predaktivovanej karboxylovej kyseliny, s výhodou halogenidu karboxylovej kyseliny alebo zmiešaného anhydridu alebo aktívneho ešteru. Také zvyšky na aktiváciu karboxylovej skupiny v typických acylačných reakciách sú popísané v literatúre /napríklad v štandardných publikáciách, ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, GeorgrThieme Verlag, Stuttgart/. Symbol L znamená s výhodou atóm chlóru, brómu alebo -ON-sukcínimid.In the compounds of formula V, the -CO-L moiety is a moiety of a pre-activated carboxylic acid, preferably a carboxylic acid halide or a mixed anhydride or an active ester. Such radicals for the activation of the carboxyl group in typical acylation reactions are described, for / example, in the standard works, such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg R Thieme Verlag, Stuttgart /. L is preferably chlorine, bromine or -ON-succinimide.

Beakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V sa uskutočňuje za rovnakých podmienok so zreteíom na reakčný čas, teplotu a rozpúšťadlá, ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III.The reaction of a compound of formula IV with a compound of formula V is carried out under the same conditions with respect to reaction time, temperature and solvents as the reaction of a compound of formula II with a compound of formula III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I s priamym otvoreným reťazcom, v ktorých R znamená X-Arg-Gly-Asp-Y alebo A-Cys-(R )- B-U,sa môžu ďalej získať tak, že sa v poslednom kroku syntézy v pevnej fáze biotín v tom istom cykle kopuluje ako normálna aminokyselina s chráneným N-zakončením ako posledná zložka a biotín-peptid sa za normálnych podmienok odštiepi od živice.Further, the compounds of formula I with a straight open chain in which R is X-Arg-Gly-Asp-Y or A-Cys- (R) -BU can be obtained by reacting biotin in the final step of the solid phase synthesis. in the same cycle, it couples as a normal amino acid with a protected N-terminus as the last component and the biotin-peptide is normally cleaved from the resin.

Syntéza v pevnej fáze, odštiepenie a čistenie sa uskutočňuje spôsobom, ktorý popísal A. Jonczyk a J. Meienhofer /Peptides, Proc. 8th Am. Pept. Symp. Vyd. V. Hrubý a D. H. Rich, Pierce Comp. III, str. 73 až 77, 1983/, alebo podobnými spôsobmi, ako sú popísané v časopise Angew. Chem. 104, str. 375 až 391 /1992/.Solid phase synthesis, cleavage and purification are carried out as described by A. Jonczyk and J. Meienhofer / Peptides, Proc. 8th Am. Peptidase. Symp. Ed. V. Hruby and DH Rich, Pierce Comp. III, p. 73-77 (1983), or similar methods as described in Angew. Chem. 104, p. 375-391 (1992).

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a IV s priamym otvoreným reťazcom sa môžu pripravovať o sebe známymi spôsobmi syntézy aminokyselín a peptidov, ktoré sú popísané napríklad v horeuvedených štandardných publikáciách a v patentovej literatúre, napríklad aj spôsobom syntézy v pevnej fáze, ktorú popísal Merrifield /B. F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, str, 3102 a ďalší, 1972/.The compounds of formulas II and IV with a straight open chain can be prepared by methods known per se for the synthesis of amino acids and peptides as described, for example, in the aforementioned standard publications and patent literature, for example the solid phase synthesis method described by Merrifield / B. F. Gysin and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 94, pp. 3102 et al., 1972].

Cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca II a IV, kde znamená r! cyklô-(Arg-Gly-Asp-Z), sa môžu pripravovať cyklizáciou lineárnych zlúčenín, ktoré sú popísané napríklad v nemeckom patentovom spise číslo DE 43 10 643 a v publikácii HouberrWeyl, Methoden der organischen Chemie, I.c., zvSzok 15/11, str. 1 až 806 /1974/·Cyclic compounds of formulas II and IV wherein r is cyclo- (Arg-Gly-Asp-Z), can be prepared by cyclization of linear compounds such as described in DE 43 10 643 and in HouberrWeyl, Methoden der organischen Chemie, I.c., Vol. 15/11, p. 1 to 806 (1974) ·

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať aj tak, Že sa uvoíňujú solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydroganolýzou zo svojich funkčných derivátov.The compounds of the formula I can also be obtained by liberating by solvolysis, in particular by hydrolysis or hydroganolysis, from their functional derivatives.

Výhodnými zlúčeninami pre solvolýzu, prípadne pre hydro- 18 hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, majú však namiesto jednej alebo niekoľkých voľných aminoskupín a /alebo hydroxylových skupín príslušné chránené aminoskupiny a/alebô hydroxylové skupiny, s výhodou skupiny, ktoré namiesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú namiesto N^-skupiny skupinu NHR' /kde znamená R* skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad skupinu BOC alebo CBZ/.Preferred compounds for solvolysis or hydro-hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the general formula I, but have, instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups, the corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which substitute for an atom. hydrogen, which is bonded to a nitrogen atom, have an amino-protecting group, for example compounds of formula I having an NHR 'group instead of the N'-group (where R * is an amino-protecting group, such as BOC or CBZ).

Ďalej sú ako východiskové zlúčeniny výhodné zlúčeniny, ktoré majú namiesto atómu vodíka hydroxylovej skupiny chránenú hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú však namiesto hydroxylovej skupiny skupinu R''θ-fenylovú, /kde R' 'znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu/.Further preferred compounds are those having a hydroxyl-protected group instead of a hydroxyl group, for example compounds of the formula I but having an R''θ-phenyl group instead of a hydroxyl group (where R '' stands for a hydroxyl protecting group) .

V molekule východiskovej látky môže byť aj niekoľko rovnakých alebo rôznych chrániacich skupín. Ak sú také skupiny od seba odlišné, môžu sa v mnohých prípadoch selektívne odštiepovať.There may also be several of the same or different protecting groups in the molecule of the starting material. If such groups are different from each other, they can in many cases be selectively cleaved.

Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu /na blokovanie/ aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, kecí je žiadaná reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadanej reakcii /alebo reakčnom slede/ odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina je tu vždy mienený v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako obzvláší skupiny alkoxykaŕbonylbvé, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykärbonylôvé. Ako príklady takých acylovýčh skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylová, ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové, ako fenylacetylová skupina; aroylové, ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylová, ako fenoxyacetylová skupina /POA/; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová /BOC/, 2-jódetoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové, ako skupina benzyloxykarbonylová /CBZ/ /karboxbenzoxy”/, 4-metoxybenzyloxykarbonylová a 9-í,luórenylmetoxykarbonylová /FMOC/ skupina; arylsulfonylové, ako skupina 4-nietoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová /Mtr./. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC a Mtr, dalej CBZ, FMOC, benzylová a acetylová skupina.The term amino protecting group is well known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) the amino group from chemical reactions but which are readily removable if the desired reaction is carried out elsewhere in the molecule. Typically, such groups are unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Since the amino-protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size are not critical. However, groups having 1 to 20, and especially 1 to 8, carbon atoms are preferred. As used herein, the term acyl is always meant in its broadest sense. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as, in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and, in particular, aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups include alkanoyl groups such as acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl such as phenylacetyl; aroyl, such as benzoyl or toluyl; aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyl (POA); alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), 2-iodoethoxycarbonyl; aralkoxycarbonyl, such as CBZ / CBZ / / carbobenzoxy "/, 4-methoxybenzyloxycarbonyl and 9-d, luórenylmetoxykarbonylová / Fmoc / group; arylsulfonyl such as the 4-methyl-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl group (Mtr./). Preferred amino protecting groups are BOC and Mtr, further CBZ, FMOC, benzyl and acetyl.

Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu'' je všeobecne tiež známy a ide o skupiny, ktoré sú v'nodné na ochranu /na blokovanie/ hydroxyskupinypred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, ked je žiadaná reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú horeuvedené nesubstituovaná alebo substituované skupiny arylové, aralkylové alebo acylové, dalej aj skupiny alkylové.The term "hydroxy protecting group" is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) the hydroxy group from chemical reactions but which are readily removable when the desired reaction is carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, furthermore alkyl groups.

’ Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadanej reakcii /alebo reakčnom slede/ odstraňujú, nemá ich druh a veíkos£ rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina benzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluénsulfonylová, terc.butylová a acetylová, pričom osobitne výhodnými skupinami je skupina benzylová a terc.butylová. Skupiny COOH v kyseline asparágovej a v kyseline glutámovej sa s výhodou chránia,vo forme terc.butylesteru /napríklad Asp(OBut)/.Since the hydroxyl protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their species and size are not critical. Preferred are, however, groups having 1 to 20 and in particular 1 to 10 carbon atoms. Examples of hydroxyl protecting groups include benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred. The COOH groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of a tert-butyl ester (e.g. Asp (OBut)).

UvolňoVanie zlúčenín všeobecného vzorca í .z ich funkčných derivátov sa darí - podlá použitej chrániacej skupiny napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluóroctovou alebo chloristou, avšax tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina trichlórouLová,alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzénsulfónová alebo toluénsulŕónová. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, nie však nutná. Äko inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid /DMF/, halogénované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, dalej aj alkoholy, ako je metariol, etanol alebo izopropylalkohol, ako aj voda. Ľo úvahy môžu prichádza'ťý aj zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísa^dy dalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9 : 1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne O až približne 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C /teplota miestnosti/.Depending on the protecting group used, the liberation of the compounds of the formula I from their functional derivatives is successful, for example with strong acids, preferably trifluoroacetic acid or perchloric acid, but also other strong inorganic acids such as hydrochloric or sulfuric acids with strong organic carboxylic acids such as trichloroic acid. or with sulfonic acids such as benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible but not necessary. Suitable inert solvents are organic, for example, carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as dimethylformamide (DMF), halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methariol, ethanol or the like. isopropyl alcohol as well as water. Mixtures of these solvents may also be contemplated. Trifluoroacetic acid is preferably used in excess without addition of other solvents, perchloric acid in the form of a 9: 1 mixture of acetic acid and 70% perchloric acid. The reaction temperature for the cleavage is expediently about 0 to about 50 ° C, preferably 15 ° C. to 30 ° C (room temperature).

Skupiny BOC, . OBut a Mtr sa môžu napríklad s výhodou •odštiepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3N až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.BOC groups. For example, Obut and Mtr may be conveniently cleaved with trifluoroacetic acid in dichloromethane or with approximately 3N to 5N hydrochloric acid in dioxane at 15 to 30 ° C, FMOC with a 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in dimethylformamide at 15 to 30 ° C. C.

Tritylová skupina sa používa na chránenie aminokyselín: histidín, arginín, glutamín a cysteín. Odštiepenie chrániacejThe trityl group is used to protect amino acids: histidine, arginine, glutamine and cysteine. Cleavage protection

- 21 skupiny sa uskutočňuje podlá žiadaného výsledného produktu systémom kyselina trifluóroctová/10% tiofenol, pričom sa odštiepi. tritylová skupina zo všetkých menovaných aminokyselín. Pri použití systému kyselina trifluóroctová/anizol alebo kyselina trifluoroctová/tioanizol sa odštiepi tritylová skupina len z histidínu, z asparagínu a z glutamínu, zatialčo chrániaca skupina na vedľajšom reťazci cysť'eínu zostáva nedotknutá.The 21-group is carried out according to the desired end product with trifluoroacetic acid / 10% thiophenol, cleavage. a trityl group of all said amino acids. Using the trifluoroacetic acid / anisole or trifluoroacetic acid / thioanisole system, the trityl group is only cleaved from histidine, asparagine and glutamine, while the protecting group on the side chain of the cysteine remains intact.

Hydrogenolyticky odstránitelné chrániace skupiny /napríklad skupina CBZ alebo skupina benzylová/ sa môžu odštiepiť napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora /napríklad katalyzátora na báze ušíachtilého kovu, ako je paládium, účelne na nosiči, ako je uhlie/. Ako rozpúšťadlo sú vhodné horeuveäené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol, alebo amidy, ako dimetylformamid. Hyclrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0až 100 °C i za tlaku približne 0,1 až 2Q MPa, s výhodou pri teplote 20 až 30 °C, za tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí, napríklad dobre na 5 až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo amóniumformiátom /namiesto vodíka/ za prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.Hydrogenolytically removable protecting groups (e.g., CBZ or benzyl) may be cleaved, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a noble metal catalyst such as palladium, suitably supported on a carrier such as coal). Suitable solvents include the abovementioned solvents, in particular, for example, alcohols, such as methanol or ethanol, or amides, such as dimethylformamide. As a rule, the hydrogenolysis is carried out at a temperature of about 0 to 100 ° C and at a pressure of about 0.1 to 20 MPa, preferably at a temperature of 20 to 30 ° C, at a pressure of about 0.1 to 1 MPa. Hydrogenolysis of the CBZ group thrives, for example, well on 5-10% palladium on carbon in methanol or ammonium formate (instead of hydrogen) in the presence of palladium on carbon in a methanol / dimethylformamide system at 20-30 ° C.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže pomocou kyseliny pre. mieňať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseli-. ny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako je kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina trihydrogenfosforečná, kyselina sulfamínová» a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické. . jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako je kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.The base of formula (I) may be acidic for. to an appropriate acid addition salt, for example by reacting an equivalent amount of base and acid in an inert solvent such as ethanol, followed by evaporation of the solvent. Suitable acids for this reaction are, in particular, acids. which provide physiologically acceptable salts. Inorganic acids such as sulfuric, nitric, hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acids, phosphoric acids such as trihydrogenphosphoric acid, sulfamic acid and organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic acids can be used. . monohydric or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids such as formic, acetic, propionic, pivalic, diethylacetic, malonic, succinic, pumelic, fumaric, maleic, lactic, tartaric, malic, citric, gluconic, ascorbic, nicotonic, nicotonic, , ethanesulfonic, ethanedisulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, naphthalene monosulfonic and naphthalenedisulfonic and laurylsulfonic acids. Salts with physiologically unacceptable acids can be used for the isolation and / or purification of the compounds of formula I.

Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou môžu premieňať na sóje fyziologicky vhodné soli s kovom alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä sodné , draselné , horečnaté, vápenaté a amóniové soli, áa~„ lej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletylamóniové, óalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.On the other hand, the compounds of formula I can be converted into physiologically acceptable metal or ammonium salts by reaction with a base. Suitable salts are, in particular, sodium, potassium, magnesium, calcium and ammonium salts, and also substituted ammonium salts, for example dimethylammonium, diethylammonium, diisopropylammonium, monoethanolammonium, diethanolammonium or diisopropylammonium, cyclohexylammonium, cyclohexylammonium, cyclohexylammonium, cyclohexylammonium, cyclohexylammonium, cyclohexylammonium; with lysine.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polotuhým nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo niekoľkými inými účinnými látkami.The compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the production of pharmaceutical compositions, in particular by a non-chemical route. For this purpose, they can be converted into a suitable dosage form with at least one solid or liquid and / or semi-solid carrier or excipient and optionally in admixture with one or more other active substances.

Vynález sa preto týka aj prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.The invention therefore also relates to compositions, in particular pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the formula I and / or a physiologically acceptable salt thereof.

Tieto prostriedky pódia vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, vtoré sú vhodné na enterálne /napríklad orálne/ alebo pare.nterálne alebo topické podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, sacharidy, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na. rektálne použitie čapíky, na parenteŕálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny po díajvy nálezu sa môžu aj lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu používať napríklad na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a /alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá ^/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu čalšiu alebo ešte niekoiko Óalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpustí alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov /ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhiovodíky/. V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať za použitia zariadení na tento účel, známych samých o sebe.The compositions of the invention may be used as medicaments in human and veterinary medicine. Suitable excipients are organic or inorganic substances, in Torah are suitable for enteral / oral e.g. / or pare.nterálne or topical administration or for administration as an inhalation spray and do not react with the novel compounds, for example water, vegetable oils , benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starches, magnesium stearate, talc and petrolatum. Especially suitable for oral use are tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops. rectal use suppositories, for parenteral use solutions, in particular oily or aqueous solutions, other suspensions, emulsions or implants, for topical use ointments, creams or powders. The compounds of the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the preparation of injectables. The compositions may be sterilized and / or contain adjuvants such as glidants, preservatives, stabilizers, or wetting agents, emulsifiers, salts for affecting the osmotic pressure, buffers, coloring agents, flavoring agents and / or flavoring agents. Alternatively, they may contain one or more other active ingredients, such as vitamins. For administration in the form of inhalation sprays, the active ingredient is dissolved or suspended in a propellant or propellant mixture (such as, for example, carbon dioxide or fluorocarbon). In this case, the active ingredient is used in micronized form, and at least one physiologically compatible solvent, for example ethanol, can be added. Inhalable solutions may be administered using devices known in the art for this purpose.

- 24 Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ako integrínové inhibítory v boji proti chorobám, ako sú najma patologické angiogénne ochorenia, trombózy, srdcové infarkty, koronárne ochorenia srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, zápaly a infekcie.The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be administered as integrin inhibitors in the fight against diseases such as, in particular, pathological angiogenic diseases, thromboses, heart attacks, coronary heart diseases, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammations and infections.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako zlúčeniny podlá amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01.až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie .The compounds of the formula I according to the invention are generally used in doses similar to commercially known peptides, in particular analogously to the compounds of U.S. Pat. No. 4,472,305, preferably at a dose of about 0.05 to 500 mg, in particular 0.5 to 100 mg per dosing. unit. The daily dose is preferably about 0.01 to 2 mg / kg body weight. The dose for each individual depends on a variety of factors, such as the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, diet, time and route of administration, elimination rate, drug combination, and severity of the disease. . Parenteral administration is preferred.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použivat i! v analytickom laboratóriu a v molekulovej biológii. Pritom sa využívajú ich schopnosti vytvárať komplexy medzi biotinylovým zvyškom a glykoproteínom avidín. Známe je použitie biotín-avidínového komplexu /E· A. Bayer a M. Wilchek, Methods of Biochemical Analysis 25, str. 1 až 45, 1980 [lit. 1J /·The compounds of formula I may be used. in the analytical laboratory and in molecular biology. Their ability to form complexes between the biotinyl residue and the avidin glycoprotein is utilized. The use of the biotin-avidin complex [E.A. Bayer and M. Wilchek, Methods of Biochemical Analysis 25, p. 1 to 45, 1980 [lit. 1J / ·

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako integrínové ligandy na vytváranie stĺpcov na afinitnú chromatografiu na čistú prípravu integrínov. Komplex z nosičového materiálu, derivatizovaného avidínom, napríklad Sepharose, a nových zlúčenín všeobecného vzorca I sa vytvára o sebe zná- 25 mym spôsobom, ktorý je popísaný /napríklad v Lit. 1/. Z tohto dôvodu sa tu tento spôsob podrobne nepopisuje a odkazuje sa preto na príslušnú literatúru, napríklad lit. 1,.The novel compounds of formula I can be used as integrin ligands for affinity chromatography columns for pure preparation of integrins. A complex of avidin-derivatized carrier material, for example Sepharose, and the novel compounds of formula I is formed in a manner known per se, as described (for example in Lit. 1 /. For this reason, this method is not described in detail here and reference is therefore made to the relevant literature, for example lit. 1 ,.

Ako polymérne nosičové materiály sú vhodné polymérne pevné fázy známe o sebe z chémie peptidov s výhodnými hydrofilnými vlastnosťami, napríklad priečne zosieťované polysacharidy, ako sú napríklad celulóza, Sepharose alebo SephaP dex l, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo pSuitable polymeric carrier materials are polymeric solid phases known per se from peptide chemistry with preferred hydrophilic properties, for example cross-linked polysaccharides such as cellulose, Sepharose or SephaP dex 1 , acrylamides, polymers based on polyethylene glycol or p

Tentakelpolyméry .Tentacelpolymers.

Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako diagnostické markery na anti-biotín-protilátkové reakcie v skúškach typu ELISA a vo FACS /fluorescence activated celí sorter-analýza”/.The novel compounds of formula I can be used as diagnostic markers for anti-biotin-antibody responses in ELISA and in FACS (fluorescence activated cell sorter analysis).

Známe je použitie antibiotínových protilátok na detek ciu biotínu /M. Berger, Biochemistry 14, str. 2338 až 2342, 1975/.The use of antibiotic antibodies to detect biotin / M is known. Berger, Biochemistry 14, p. 2338-2342, 1975].

Použitie imunoglobulínu IgG derivatizovaného; biotínom pri enzýminúnnej skúške ELISA/ popísal U. Holmkov-Nielsen a kol., /Journal of Chromatography 297, str. 225 až 233, 1984/.Use of an IgG derivatized; biotin in the enzyme-linked ELISA assay (described by U. Holmkov-Nielsen et al.) / Journal of Chromatography 297, p. 225-233, 1984].

J. Gao a S. J. Shattil /J. Immunol. Methods 181, str. 55 až 64, 1995/ popísali skúšku ELISA dokazujúcu látky, ktoré inhibujú integrín aktiváciu. V tomto prípade sa na dôkaz používa biotinylovaný fibrinogén.J. Gao and S. J. Shattil / J. Immunol. Methods 181, p. 55-64 (1995) have described an ELISA assay demonstrating substances that inhibit integrin activation. In this case, biotinylated fibrinogen is used as evidence.

Použitie prietokovej cytometrie v klinickej diagnistike buniek popísali G. Schmitz a G. Rothe /DG Klinische ChemieThe use of flow cytometry in the clinical diagnosis of cells has been described by G. Schmitz and G. Rothe / DG Klinische Chemie

Mitteilungen 24, zošit 1, str. 1 až 14, 1993/.Mitteilungen 24, workbook 1, p. 1-14, 1993].

Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I používať v mikroskopii v silovom poli /atomic force microscopy AFM/ na meranie sily vzájomného pôsobenia ligand-receptor. Ligandom sa mieni najmä komplex avidínu a novej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Receptorom sa mieni s výhodou integrínový receptor. E. -L. Florin a kol. /Science 264, str. 415 až 417, 1994/ popísali meranie adhéznych síl medzi avidínom funkcionalizovaným silovým mikroskopom a biotinylovanou agarózou.In addition, the compounds of formula I may be used in atomic force microscopy AFM to measure the strength of ligand-receptor interaction. By ligand is meant in particular a complex of avidin and a novel compound of formula I. The receptor is preferably an integrin receptor. E. -L. Florin et al. Science 264, p. 415-417 (1994) describe the measurement of adhesion forces between avidin-functionalized microscope and biotinylated agarose.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:The invention is illustrated, but not limited, by the following examples. Temperatures are always given in degrees Celsius. In the following examples, the expression conventional processing means:

Pridáva sa prípadne voda, podía konštitúcie konečného produktu sa prípadne hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéle, elučné činidlo je systém etylacetát-metanol 9 : 1, RZ je retenčná doba /v minútach/ pri HPLC v nasledujúcich systémoch:Optionally, water is added, the pH of the final product is optionally adjusted to 2-10, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried over the organic phase with sodium sulfate, evaporated and purified by silica gel chromatography and / or crystallization. Rf values are on silica gel, eluent is ethyl acetate-methanol 9: 1, RZ is retention time (in minutes) for HPLC in the following systems:

. [A] stĺpec:. [A] column:

elučné činidlo A: elučné činidlo B: tok:eluent A: eluent B: flow:

gradient:gradient:

Nukleosil 7C18 250 x 4 mm 0,1 % TFA vo vodeNucleosil 7C18 250 x 4 mm 0.1% TFA in water

0,1 % TFA v acetonitrile ml/mi n až 50 % B/30 min min [B]0.1% TFA in acetonitrile ml / min to 50% B / 30 min min [B]

50-minútový gradient 0 až 80 % 2-propanolu vo vode s 0,3 % TFA pri 1 ml/min na stĺpci LichrosorbR RP Select B /7 μπι/50-minute gradient of 0 to 80% 2-propanol in water with 0.3% TFA at 1 mL / min on a Lichrosorb R RP Select B column (7 µπι)

250 x 4 mm.250 x 4mm.

- 27 [C]27 [C]

stĺpec: column: Lichrospher 5 pm 100RP8 125 x 4 mm Lichrospher 5 pm 100RP8 125 x 4 mm elučné činidlo A: eluent A: 0,01 M Na-fosfát pH 7,0 0.01 M Na-phosphate pH 7.0

elučné činidlo B: 0,005 M Na-fosfát pH 7,0/obj. 60 % 2eluent B: 0.005 M Na-phosphate pH 7.0 / v / v 60% 2

tok: gradient: flow: gradient: propanolu 0,7 ml/min 1 - 99 % B/50 min propanol 0.7 ml / min 1-99% B / 50 min

Homotnostná spektrometria /MS/: EI /ionizácia nárazom elektrónov/ MMass spectrometry (MS): EI / electron impact ionization (M)

FAB /bombardovanie rýchlymi atómami/ /M+H/+ FAB (fast atom bombardment) / (M + H) +

Výrazom DMPP-živica sa mieni 4-(2 ',4 '-dimetoxyfenylhydroxymetyl) fenoxyživica, ktorá umožňuje syntézu peptidov chránených na bočnýjch reťazcoch.The term DMPP resin refers to 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylhydroxymethyl) phenoxy resin, which allows the synthesis of side chain protected peptides.

Príklad 1Example 1

Rozpustí sa 0,6 g Fmoc-Lys(BOCj-OH v 100 ml dichlórmetánu, zmieša sa s 1,2 ekvivalentmi DMPP-živice, s 1,4 ekviva-lentmi fíOBt· a. DCCL a mieša sa 12 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získa Fmoc-Lys(BOC)-DMPP-živica.0.6 g of Fmoc-Lys (BOCl-OH in 100 ml of dichloromethane) was dissolved, treated with 1.2 equivalents of DMPP resin, 1.4 equivalents of phobt · DCCL and stirred for 12 hours at room temperature. After removal of the solvent, Fmoc-Lys (BOC) -DMPP-resin was obtained.

V peptidovom syntetizéri sa kondenzuje Fmoc-Pro-OH s H-Lys(BOC)-DMPP-živicou [.uvoľnenou z Fmoc-Lys(BOC)-DMPP-živice systémom piperidín-dimetylformamid /20 %/J za použitia trojnásobného nadbytku chráneného prolínu. Kopulácia ,so systémom DCCl/HOBt sa uskutočňuje pri teplote miestnosti. Získa sa Fmoc-Pro-Lys(BOC )-DMPP-živica. Obdobne sa získa nasledujúcim odštiepením chrániacej Fmoc-skupiny a následujúcou kopuláciou s Fmoc-Ser(.But )-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, FmocGly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH za opakujúcich sa reakčných podmienok pri každej kopuláciiIn the peptide synthesizer, Fmoc-Pro-OH is condensed with H-Lys (BOC) -DMPP-resin [released from Fmoc-Lys (BOC) -DMPP-resin with piperidine-dimethylformamide (20%) J system using a triple excess of protected proline . Coupling with the DCCl / HOBt system is performed at room temperature. The Fmoc-Pro-Lys (BOC) -DMPP-resin was obtained. Similarly, it is obtained by subsequent cleavage of the Fmoc protecting group and subsequent coupling with Fmoc-Ser (.But) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, FmocGly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc- Gly-OH and Bit-OH under repeated reaction conditions at each coupling

- uvoľnením ot-aminoskupiny systémom piperidín/ĽMF /20 %/- release of the α-amino group by the piperidine system (IMF / 20%)

- premytím dimetylacetamidom- washing with dimethylacetamide

- reakciou s Fmoc-aminokyselinou, prípadne s Bit-OH Bit-Gly-Gly-Gly-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-Ser(But)-Pro-Lys(BOC)MDPP-živica.- reaction with Fmoc-amino acid, optionally with Bit-OH Bit-Gly-Gly-Gly-Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -Ser (But) -Pro-Lys (BOC) MDPP-resin.

Živica sa premyje systémom CF^S0-jH/CH2C12/H20 a získa sa Bit-Gly-Gly-Gly-Arg ÍMtr) -Gly-Asp (OBut) -Ser(But)-Pro-Lys (BOC)OH. Po odštiepení chrániacich skupín 2N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne, odstránení rozpúšťadla, vybratí zvyšku do systému kyselina trifluoroctová/dichlórmetán a vyzrážaní dietyléterom sa produkt čistí cez RP-HPLC. Získa sa Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH x 2 TFA; RZ [B] = = 12,14-; FAB 1056.The resin was washed with CF 3 SO 4 -H 2 / CH 2 Cl 2 / H 2 O to give Bit-Gly-Gly-Gly-Arg (IR) -Gly-Asp (OBut) -Ser (But) -Pro-Lys (BOC) ) OH. After cleavage of the protecting groups with 2N hydrochloric acid in dioxane, removal of the solvent, removal of the residue into the trifluoroacetic acid / dichloromethane system and precipitation with diethyl ether, the product is purified by RP-HPLC. Bit-Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH x 2 TFA was obtained; RZ [B] = = 12.14-; FAB 1056.

Príklad 2Example 2

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa následnými kopuláciami živica DMPP s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt )-OH, Fmoc-Asp (OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH Bit-Gly-Gly-Gly-Lys(BOC)-Thr (But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt)-ProDMPP-živica.Similar to Example 1, DMPP resin is obtained by subsequent coupling of Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH , Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH and Bit-OH Bit-Gly-Gly-Lys (BOC) -Ala Asp (OtBu) -Cys (Trt) -ProDMPP resin.

Odštiepením od živice, odstránením chrániacich skupín a vyčistením sa získa Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pío-OH x 2 TFA; RZ [B] =27,6; FAB 1273.Cleavage from the resin, removal of the protecting groups and purification gave Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pio-OH x 2 TFA; RZ [B] = 27.6; FAB 1273.

Obdobne sa získa kondenzáciou DMPP-živice·.Similarly, it is obtained by condensation of DMPP-resin.

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH; Bit-Lys-Thr-A!a-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit OH; Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s. Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, < Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH: Bit-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;with. Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH: bit-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH .a * Bit-OH: Bit-Arg-Thr-A!a-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc-Asp (OBut) -OH; Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Thr (But) -OH; Fmoc-Arg (Mtr) -OH. Bit-OH: Bit-Arg-Thr-Al and Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH a . Bit-OH: Bit-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH and. Bit-OH: Bit-Ser-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH a Bit-OH: Bit-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-Gln (Trt) -OH and Bit -OH: Bit-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Glp-OH θ Bit-OH: Bit-Glp-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-Glp-OH and Bit-OH: bit-Glp-Ser-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

- 30 s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gly-OH,- 30 with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Gly-OH,

Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmôc-lle-OH a‘ Bit-OH:Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-lle-OH and ‘Bit-OH:

Bit-lle-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-OH;Bit-Ile-Ser-Ala-Gly-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gly-OH,with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Gly-OH,

Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH a Bit-OH:Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, and Bit-OH:

Bit-Arg-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-OH;Bit-Arg-Ser-Ala-Gly-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-ÓH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;Bit-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, ...with Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, ...

Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH · a. Bit-OH:Fmoc-Thr (But) -OH; Fmoc-Lys (BOC) -OH; Bit-OH:

B it-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-O H;Bi-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -O H;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH,with Fmoc-Thr (But) - OH, Fmoc - Ala - OH, Fmoc - Pro - OH, Fmoc - Gly - OH,

Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH,

Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH · a Bit-OH:Fmoc-Asn (Trt) - OH, Fmoc - Arg (Mtr) - OH, Fmoc - Pro - OH, Fmoc - Cys (Trt) - OH, Fmoc - Asp (OBut) - OH, Fmoc - Ala - OH · and Bit OH:

a) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a 1 0 % tiof.enolu:(a) for cleavage of the protecting group by TFA and 10% thiophenol:

Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;

b) .pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a 10 % tioánizólu.'b) Cleavage of the protecting group with TFA and 10% thioanisole.

Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Bit-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH:with Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro- OH, Fmoc-Asn (Trt), OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Cys (Trt) - OH, Fmoc - Thr (But) - OH, Fmoc - Lys (BOC) - OH, Fmoc - Gly - OH and Bit - OH:

a) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a • 10 %.tiofenolu:(a) when cleavage of the protecting group with TFA and • 10% thiophenol:

Bit-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pŕo-Arg-Asn-Pro-His-Ľys-Gly-Pro-Ala-Bit-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala

b) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a % tioanizolu:(b) in the case of cleavage of the protecting group with TFA and% thioanisole:

Bit-Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-LysGly-Pro-Ala-Thr-OH;Bit-Gly-Lys-Thr-Cys (Trt) -Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-LysGly-Pro-Ala-Thr-OH;

s Fmóc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH .a.. Bit-OH:with Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH - Pro - OH, Fmoc - Cys (Trt) - OH, Fmoc - Asp (OBut) - OH, Fmoc - Ala - OH, Fmoc - Thr (But) - OH, Fmoc - Lys (BOC) - OH. bit-OH:

e) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou. TFA a % tiofenolu:(e) when cleaving the protecting group with. TFA and% thiophenol:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;

b) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a(b) cleavage of the protecting group with TFA; and

1-0 % tioanizolu:1-0% thioanisole:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a. Bit-OH:with Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro- OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH; Fmoc-Lys (BOC) -OH; Bit-OH:

a) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a í 0 % tiofenolu:(a) in the case of cleavage of the protecting group by TFA and 0% thiophenol:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-ThrOH;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-ThrOH;

b) · pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a .1 0 tioanizolu:(b) · when cleavage of the protecting group by TFA and .10 thioanisole:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-ProAla-Thr-OH;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-ProAla-Thr-OH;

- 32 • s Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Gly-OH . a Bit-OH:32 with Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) - OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-Gly-OH. and Bit-OH:

a) pri odštiepení'chrániacej skupiny pomocou TFA a % tiofenolu:(a) for cleavage of the protecting group with TFA and% thiophenol:

Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pró-His-Lys-Gly-OH;Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;

b) pri odštiepení chrániacej skupiny ^pomocou TFA a 10 % tioanizolu:(b) when cleavage of the protecting group by TFA and 10% thioanisole:

Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH,with Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro- OH

Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a . Bit-OH:Fmoc-Asn (Trt) -OH; Fmoc-Arg (Mtr) -OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Gys (Trt) -OH; Fmoc-Asp (OBut) -OH; Fmoc-Ala-OH; Thr (But) -OH a. Bit-OH:

Bit-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Bit-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;

s . Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, p . Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Pro-OH .

Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH ‘ a. Bit-OH:Fmoc-Asn (Trt) -OH; Fmoc-Arg (Mtr) -OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc-Asp (OBut) -OH; Bit-OH:

Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-OH;

.s „ Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH,

Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH a. Bit-OH:Fmoc-Asn (Trt) -OH; Fmoc-Arg (Mtr) -OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc-Asp (OBut) -OH; Fmoc-Ala-OH; Bit-OH:

Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly- OH;Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-OH;

s. Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a ’ Bit-OH:with. Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OH) -OH, Fmoc- Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Tbr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-OH;Bit-Lys-Ala-Tbr-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-OH;

- 33.s Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmpc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro- OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmpc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-CysCTrt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-CysCTrt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;

s ;. Fmoc-Hís(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH 8 Bit-OH:s ; . Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc- Asp (OBut) OH, Fmoc - Ala - OH, Fmoc - Thr (But) - OH, Fmoc - Lys (BOC) - OH 8 Bit - OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cýs(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-OH;

s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH - a Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH;with Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc -Lys (BOC) -OH- and Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-OH;

s . Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH 8 ’ Bit-OH: Bit-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;with . Fmoc-Lys (BOC) - OH, Fmoc - His (Trt) - OH, Fmoc - Pro - OH, Fmoc - Asn (Trt) - OH, Fmoc - Arg (Mtr) - OH, Fmoc - Pro - OH, Fmoc - Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH 8 'Bit-OH: Bit-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-OH;

s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH a . Bit-OH: Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH; with Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH and. Bit-OH: Bit-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-OH;

s . Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, FmocAsp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a Bit-OH: Bit-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-OH; p . Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, FmocAsp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, and Bit-OH: bit-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-OH;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-AlaOH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a. Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-AlaOH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and. Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH;

s Fmoc-NMeAla-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-NMeAla-OH;with Fmoc-NMeAla-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit -OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -N-MeAla-OH;

- 34 Príklad 3- 34 Example 3

Ľo roztoku 3,05 g cyklo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)[Získateíného cyklizáciou H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(BOC)-OH na cyklo-(Arg (Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys-(BOC)) a následným odštiepením chrániacich skupínj v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 1,7 g lacno získateiného (+)-biotinyl-N-sukcínimidylesteru a 0,5 g trietylamínu. Miešanie sa uskutočňuje 5 hodín pri teplote miestnosti a obvyklým spracovaním sa získa cyklo-(ArgGly-Asp-D-Phe-Lys-(N-Bit)) x TPA; RZ [B] = 11,32; FAB 830.One solution of 3.05 g of cyclo-CArg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) [Obtainable by cyclization of H-Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Lys (BOC) -OH to cyclo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Lys- (BOC)) followed by cleavage of the protecting groups in 100 ml of dichloromethane is added 1.7 g of the cheaply obtainable (+) - biotinyl-N-succinimidyl ester and 0.5 g triethylamine. Stirring is carried out for 5 hours at room temperature and conventional work-up gives cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys- (N-Bit)) x TPA; RZ [B] = 11.32; FAB 830.

Príklad 4Example 4

Podobne ako podía príkladu 3 sa získa z 3,5 g cykio-(ArgGly-Asp-D-Phe-Lys) a 2,3 g lacno získateiného N-sukcínimidylesteru kyseliny’ (+)-biotinyl-6-aminokapronovej /A”/ e 0,5 g trietylamínu cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N-Bit-Aha}) x TFA; RZ [C] = 23,67; FAB 943.Analogously to Example 3, 3.5 g of cyclo- (ArgGly-Asp-D-Phe-Lys) and 2.3 g of the cheaply obtainable N-succinimidyl ester of (+) - biotinyl-6-aminocaproic acid (A) are obtained. e 0.5 g of triethylamine cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N-Bit-Aha)) x TFA; R 2 [C] = 23.67; FAB 943.

Obdobne sa získa z ”A” a z nasledujúcich cyklických zlúčenínSimilarly, it is obtained from ”A” and the following cyclic compounds

CyAlo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D'Phe-D-Lys) CyAlo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys) Cyk!o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys) CyAjo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys) Cyklo-(Arg~Gly-Asp-Phe-D-Lys) CyAlo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys) CyIúo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys) Cyllo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys) CyMo-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab) Cylílo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys) CyMo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cyš) Cytlo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn)Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D'Phe-D-Lys) Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys) -Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys) CyAlo- (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Lys) Cyloo (Arg-Gly- Asp-Tyr-D-Lys) Cyllo- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys) CyMo- (Arg-Gly-Asp-Phe-Dab) Cylo- (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys) ) CyMo- (Arg-Gly-Asp-Ty-D-Cys) Cytlo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn)

- 35 Cy4lo-(Arg-GIy-Asp-D-Tyr-Orn)- 35 Cy4lo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn)

Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn) Cykío-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn)Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn) - (Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn)

Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab) Cyído-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap) Cyklo-(Arg-GIy-Asp-D-Tyr-D-Dap) Cyk!o-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap) nasledujúce -zlúčeninyCyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dap) Cyclo- (Arg- Gly-Asp-D-Trp-Dab) Gly-Asp-D-Tyr-Dap) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap) Cyclo- (Arg-Gly-Asp) -D-Tyr-D-Dap) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap) the following compounds

Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys(Ne-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-G(y-Asp-D-Tyr-Lys(Nc-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys(Nc-Bit-Aha)) Cyldo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys(S-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dab(NT-Bit-Aha)) Cyk!o-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys(S-Bit-Aha)j Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Cys(S-Bit-Aha)) Cylío-(Arg-Gíy-Asp-Phe-D-Lys(Ne-Bit-Aha)) CyJílo-CArg-Gly-Asp-Trp-D-LysíN'-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys(N‘-Bit-Aha)) Cykfo-(Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys(S-Bít-Aha)) Cyk|o-(Arg-Gly-Asp-Phe-Dab(NT-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys(S-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys(S-Bit-Aha)) CylíIo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn(N5-BÍt-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Orn(N5-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn(N8-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Orn(N5-Bit-Aha))Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys (N e -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-G (y-Asp-D-Tyr-Lys (N c -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Lys (N c -Bit-Aha)) Cyldo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Cys (S-bit-Aha)) cyclo- (Arg Gly-Asp-D-Phe-Dab (N T -Bit-Aha)) cyclohexyl o- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Cys (S-Aha-bit) j cyclo- (Arg-Gly Asp-D-Tyr-D-Cys (S-bit-Aha)) Cylío- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Lys (N e -Bit-Aha)) CyJílo-cargo-Gly-Asp-Trp -D-Lysine-N-Bit-Aha) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Lys (N'-Bit-Aha)) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-Phe-D-Cys (S) -Bit-Aha)) cyclohexyl | o- (Arg-Gly-Asp-Phe-Dab (N T -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp-Trp-D-Cys (S-Aha-bit) ) Cyclo- (Arg-Gly-Asp-Tyr-D-Cys (S-Bit-Aha)) Cylio- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Orn (N 5 -Bit-Aha)) Cyclo- (Arg Gly-Asp-D-Tyr-Orn (N 5 -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Orn (N 8 -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp -D-Trp-D-Orn (N 5 -Bit-Aha)

- 36 Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn(N5-Bit-Aha))- 36 Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Orn (N 5 -Bit-Aha))

Cyí{lo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn(N5-Bit-Aha))Cy1 {lo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Orn (N 5 -Bit-Aha))

Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab(NT-Bit-Aha)) Cytlo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab(NT-Bit-Aha)) CyHo-(Arg-GIy-Asp-D-Trp-Dap(Np-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap(Np-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Dap(Np-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-G!y-Asp-D-Trp-D-Däp(Np-Bit-Aha)) Cyldo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-D-Dap(Np-Bit-Aha)) Cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap(Np-Bít-Aha))Cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Dab (N T -Bit-Aha)) Cytlo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dab (N T -Bit-Aha)) CyHo- (Arg -Gly-Asp-D-Trp-Dap (N p -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Dap (N p -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp -D-Phe-Dap (N p -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-D-Dap (N p -Bit-Aha)) Cyldo- (Arg-Gly-Asp D-Tyr-D-Dap (N p -Bit-Aha)) cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-D-Dap (N p -bit-Aha))

Príklad 5Example 5

Do roztoku 3,05 cyklo-(Árg“Gly-Asp-D-Phe-Lys) v 40 mlTo a solution of 3.05 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys) in 40 mL

5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml tetrahydrofuránu sa pridá 6 g Boc-Aha-N-sukcínimidylesteru. Mieša sa 4 hodiny, spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(.BOC-Aha)J ; RZ [c] = 27,7; FAB 817.6% Boc-Aha-N-succinimidyl ester was added to a 5% aqueous solution of sodium bicarbonate and 40 ml of tetrahydrofuran. Stir 4 hours, work-up in the usual way to give cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (BOC-Aha)); RZ [c] = 27.7; FAB 817.

Po odstránení chrániacej skupiny BOC v systéme kyselina chlorovodíková/dioxán sa získa po obvyklom spracovaní cyklo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N-Aha)) x 2 TFA; RZ [c] = 14,76; FAB 717.After removal of the BOC protecting group in the hydrochloric acid / dioxane system, the cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N-Aha)) x 2 TFA is obtained after conventional work-up; Rf [c] = 14.76; FAB 717.

Podobne ako v príklade 1 sa získa následnou reakciou s (+)-biotinyl-N-sukcínimidylesterom cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-PheLys(l/ -Bit-Aha)) x TFA; RZ LC]= 23,67; FAB 943.Similar to Example 1, cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-PheLys (1H-Bit-Aha)) x TFA was obtained by subsequent reaction with (+) - Biotinyl-N-succinimidyl ester; LC LC] = 23.67; FAB 943.

Príklad 6Example 6

Podobne avo v príklade 4 sa získa z cyklo-(Arg-Gly-AspD-Phe-Lys-Gly) fzískatelného cyklizáciou H-Aŕg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Lys(B0C)-Gly-0H na cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)~ D-Phe-Lys-(BOC)-Gly) a následným odštiepením chrániacich skupín} a z N-sukcínimidylesteru kyseliny. (+)-biotinyl-6-aminoVapronovej cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N^Bi.t-Aha)-Gly) x TFA ; RZ [Aj = 10,97; FAB 1000.Similarly, and in Example 4, it is obtained from cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) obtainable by cyclization of H-Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Lys (BOC) -Gly -H on the cyclo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Lys- (BOC) -Gly) followed by cleavage of the protecting groups) and from the N-succinimidyl acid ester. (+) - biotinyl-6-aminoVapron cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N, Bi-Aha) -Gly) x TFA; Rf [Aj = 10.97; FAB 1000.

- 37 Podobne sa získa z cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys) [získateíného cyklizáciou H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut) -D-Phe-Val-Lys(BOC )-OH na cyklo-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut) -D-Phe-Val-Lys-(BOC)) a následným odštiepením chrániacich skupínj a z N-sukcínimidylesteru kyseliny (+)-biotinyl-6-amino^apronovej cyklo-(ArgGly-Asp-D-Phe-Val-Lys (Νε-Bit-Aha)) x TFA ; RZ [A] = 16,11; FAB 1042.Similarly, it is obtained from cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys) [obtainable by cyclization of H-Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Val-Lys (BOC)]. -OH on cyclo- (Arg (Mtr) -Gly-Asp (OBut) -D-Phe-Val-Lys- (BOC)) followed by cleavage of the (+) - biotinyl-6-amino-acid protecting group from the N-succinimidyl ester. apronovej cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys (Ν ε -Bit-Aha)) x TFA; RZ [A] = 16.11; FAB 1042.

Podobne sa získa z cyklo-fArg-Gly-Asp-D-Phe-M-Me-Lys) a z N-sukcínimidylesteru (+)-biotinyl-6-aminoVapronovej kyseliny cykle (Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-Me-Lys(Nf-Bit-Aha)).Similarly, (+) - biotinyl-6-aminoVapronic acid N-succinimidyl ester (Arg-Gly-Asp-D-Phe-N-) is obtained from cyclo-Arg-Gly-Asp-D-Phe-M-Me-Lys). Me-Lys (N f -Bit-Aha)).

Príklad 7Example 7

Podobne ako v príklade 1 sa získa následnými kopuláciami na MBHA-živici a za prísady 1,4 ekvivalentu HOBt a 1,4 ekvivalentov DCC1 s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-CysÍTrt) -OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC )-0H, FmocGly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH, Bit-Gly-Gly-Gly Lys(BOC)-Thr(But)-Ala-Asp(OBut)-Cys(Trt}-Pro-MBHA-živica. Odštiepením živice pôsobením TFA a odštiepenín chrániacich sku* pín systémom piperidín/dimetylformamid sa získaSimilar to Example 1, it is obtained by subsequent couplings on MBHA resin and with the addition of 1.4 equivalents of HOBt and 1.4 equivalents of DCCl with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-CysITT) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Bit-OH, Bit-Gly-Gly- Gly Lys (BOC) -Thr (But) -Ala-Asp (OBut) -Cys (Trt} -Pro-MBHA-Resin) Cleavage of the resin with TFA and cleavage groups protecting the piperidine / dimethylformamide system yields

Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2.Bit-Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH second

Obdobne sa získa kondenzáciou MBHA-zivicé s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:Similarly obtained by condensing MBHA resin with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH and Bit-OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH2;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;Bit-Lys-Ala-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH2;

- 38 s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH,- 38 with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, and Fmoc-Asp (OBut) -OH,

Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-.OH a Bít-OH:Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH and Bit-OH:

Bit-Arg-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;Bit-Arg-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH2;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH a Bit-OH: Bit-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, and Bit-OH: Bit-Ser-Ala- Asp-Cys (Trt) -Pro-NH2;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH a Bit-OH: Bit-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-Gln (Trt) -OH and Bit -OH: Bit-Gln-Ser-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH 2 ;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Alá-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Glp-OH a Bit-OH: Bit-G!p-Ser-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-Glp-OH and Bit-OH: Bit-Gl-Ser-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH 2 ;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-lle-OH - a . Bit-OH: Bit-lle-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-NH2;Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Ser (But) -OH; OH-bit: Bit-Ile-Ser-Ala-Gly-Cys (Trt) -Pro-NH2;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser(But)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH θ Bit-OH: Bit-Arg-Ser-Ala-Gly-Cys(Trt)-Pro-NH2;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ser (But) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH and Bit-OH: bit-Arg-Ser-Ala-Gly-Cys (Trt) -Pro-NH2;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH: Bit-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;with Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH: bit-Lys-Gly-Gly-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH2;

- 39 s Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH,- 39 with Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH,

Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH .a ' Bit-OH:Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Thr-A!a-Äsp-Cys(T rt)-NH2;Bit-Lys-Thr-Al-αsp-Cys (T rt) -NH 2 ;

's Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH,

Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-ÓH, Fmoc-Áŕg(Mtr)-ÓH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Äla-OH ”ä. Bit-OH:Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Ág (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc- Cys (Trt) - OH, Fmoc - Asp (OBut) - OH, Fmoc - lala - OH. Bit-OH:

a) ·. pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a % tiofenolu:a). for cleavage of the protecting group with TFA and% thiophenol:

Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2; Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2;

b) , pri odštiepení, chrániacej skupiny pomocou TFA a % tioanizolu;b), at cleavage, a protecting group with TFA and% thioanisole;

Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2;Bit-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH,with Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro- OH

Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH:Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-Gly-OH, and Bit-OH:

a) pri oštiepení.chrániacej skupiny pomocou TFA a '10% tiofenolu: (a ) for cleavage of the protecting group with TFA and 10% thiophenol:

Bit-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AlaThr-NH2; Bit-Gly-Lys-Thr-Cys-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AlaThr-NH2;

b) .pri odštiepení chrániacej skupiny pombčóu TFA a % tioanizolu:(b) For cleavage of the protecting group of TFA and% thioanisole:

Bit-Gly-Lys-Thr-Cys(Trt)-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-LysGly-Pro-Ala-Thr-NH2;Bit-Gly-Lys-Thr-Cys (Trt) -Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-LysGly-Pro-Ala-Thr-NH2;

s . Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH,with . Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc- Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH,

- 40 Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:- 40 Fmoc-Lys (BOC) -OH and Bit-OH:

a) , pri odštiepení chrániace j skupiny pomocou TFA .-a •10% tiofenolu:a), at the cleavage of the protecting group by TFA-a • 10% of thiophenol:

Bit-Lys-Ťhr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gfy-NH2; Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;

b) -pri 0‘dštiepení, chrániace j skupiny-pomocou TFA a 10 %tioanizolu:(b) at 0‘ cleavage, protecting groups by TFA and 10% thioanisole:

Bit-Lys-Thr-A!a-Asp-Cys(Trt)-Pfo-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gfy-NH2;Bit-Lys-Thr-Al-Asp-Cys (Trt) -Pfo-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gfy-NH 2 ;

s. Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH-a Bit-OH:with. Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Pro-OH Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc -Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

a) pri odštiepení· chrániacej skupiny pomocou TFA a 10 % tiofenolu:(a) for cleavage of the protecting group with TFA and 10% thiophenol:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AlaNH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-AlaNH 2 ;

b) pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a 10 %' tioanizolu:(b) for cleavage of the protecting group by TFA and 10% thioanisole:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gty-ProAla-Thr-NH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2;

s s Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-HisCTrt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, of Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (Boc) -OH, Fmoc-HisCTrt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc- Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH,

Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Gly-OH a Bit-OH:Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-Gly-OH, and Bit-OH:

a) pri odštiepení chrániace j'skupiny ...pomocou TFA a 10 % tiofenolu: (a ) for cleavage of the protecting group ... with TFA and 10% thiophenol:

Bit-Gly-Lys-Thr-A!a-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2; Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;

b) ',. pri odštiepení chrániacej skupiny pomocou TFA a % tioanizolu:(b) ',. for cleavage of the protecting group with TFA and% thioanisole:

Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;Bit-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH,with Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro- OH

Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a ' Bit-OH: Bit-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH2;Fmoc-Asn (Trt) -OH; Fmoc-Arg (Mtr) -OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc-Asp (OBut) -OH; Fmoc-Ala-OH; Thr (But) -OH and Bit-OH: Bit-Thr-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NH 2 ;

s Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH a Bit-OH: Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg^Asn-Pro-His-Lys-Glý-Pro-Ala-Thr-NHa:with Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro- OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH and Bit-OH: Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr-NHa:

: s Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH a . Bit-OH:Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc-Asp (OBut) -OH; Fmoc-Ala-OH; Bit-OH:

Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2; Bit-Ala-Asp-Cys-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-NH2;

s Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:With Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc -Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-NH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-NH2;

s Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:with Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc -Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-TŤir-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;Bit-Lys-Ala-TŤir-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH 2;

s Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Tlir(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH: a Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-NH2;with Fmoc-His (Trt) -OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Asn (Trt) -OH; Fmoc-Arg (Mtr) -OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Cys (Trt) -OH; Fmoc -Asp (OBut) OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Tlir (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH: Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-NH 2;

s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:with Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc -Lys (BOC) -OH and Bit-OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-NH2;

s Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH,with Fmoc-Lys (BOC) -OH, Fmoc-His (Trt) -OH, Fmoc-Pro-OH,

Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH a· Bit-OH:Fmoc-Asn (Trt) -OH, Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, and Bit-OH:

Bit-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;Bit-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-NH2;

s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH : a Bit-OH:with Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH: and Bit-OH:

Bit-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2;Bit-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-NH2;

s Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, FmocAsp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH a Bit-OH:with Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, FmocAsp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, and Bit-OH :

Bit-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-Arg-NH2;Bit-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-Arg-NH2;

s. Fmoc-Pro-OH, Fmoc-CysCrrt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-AlaOH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:with. Fmoc-Pro-OH, Fmoc-CysCrrt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Alar, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit-OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-NH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-NH2;

. s Fmoc-NMeAla-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OBut)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr(But)-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH a Bit-OH:. with Fmoc-NMeAla-OH, Fmoc-Cys (Trt) -OH, Fmoc-Asp (OBut) -OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Thr (But) -OH, Fmoc-Lys (BOC) -OH, and Bit OH:

Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-NMeAla-NH2;Bit-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -NMeAla-NH2;

Príklad 8Example 8

Spôsob prípravy vhodného materiálu na afinitnú chromatografiu na čistenie integrínovA process for preparing a suitable affinity chromatography material for purifying integrins

Sepharose sa aktivuje spôsobom podľa lit. 1, str. 14. Potom sa k 10 kg aktivovanej Sepharose pridá 20 mg avidínu v 20 ml 0,1 M roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Suspenzia sa mieša 12 hodín pri teplote 4 °C a potom sa premyje. Produkt sa suspenduje vo vode s niekoľkými kryštálmi azidu sodného. Avidínový komplex s biotinylovanými zlúčeninami všeobecného vzorca I, napríklad s cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys(N -Bit))x TFA sa vytvára tak, že sa rozpustí 1,1 ekvivalentu peptidu vSepharose is activated by the method of lit. 1, p. 14. Then, to 10 kg of activated Sepharose, 20 mg of avidin in 20 ml of a 0.1 M sodium bicarbonate solution is added. The suspension was stirred at 4 ° C for 12 hours and then washed. The product is suspended in water with several sodium azide crystals. An avidin complex with biotinylated compounds of formula I, for example with cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys (N-Bit)) x TFA, is formed by dissolving 1.1 equivalents of the peptide in

- 43 nátriumacetátovom tlmivom roztoku, roztok sa pridá k suspenzii avidín-Sepharosy a mieša sa 4 hodiny. Nadbytok peptidu sa odstráni premytím.43 sodium acetate buffer, the solution is added to the avidin-Sepharose suspension and stirred for 4 hours. Excess peptide is removed by washing.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:The following examples illustrate pharmaceutical compositions:

Príklad A. Injekčné ampulkyExample A. Injection ampoules

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g hydrogenfosforečnanu disodného v 3 1 dvakrát destilovanej vody, sa nastaví na hodnotu pH ;6,5 pomôcou_ 2N kyseliny chloro·vodíkovej, sterilné sa prefiltrujé a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzavrú. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate in 3 l of double-distilled water is adjusted to pH 6.5 with 2N hydrochloric acid, sterile filtered and filled into injection vials, lyophilized under sterile conditions and the vials are sealed sterile. Each ampoule contains 5 mg of active ingredient.

Príklad B. ČapíkyExample B. Suppositories

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.A mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Príklad C. RoztokExample C. Solution

Pripraví sa roztok 1 g účinnej ' zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu dihydrogénfósforeananu· .sodného,A solution of 1 g of an active compound of the formula I is prepared, 9.38 g of sodium dihydrogenphosphoricane dihydrate.

28,48 g hydrogenfosforečnanu disodného s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.28.48 g of disodium hydrogen phosphate with 12 molecules of water and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water. The pH of the solution was adjusted to 6.8, made up to 1 liter and sterilized by irradiation. This solution can be used as eye drops.

Príklad D. MasťExample D. Ointment

500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s500 mg of an active compound of the formula I are mixed with

99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.

Príklad E. TabletyExample E. Tablets

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.From a mixture of 1 kg of active compound of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate, tablets are compressed in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of the active ingredient.

Príklad F. DražéExample F. Dragees

Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.Analogously to Example E, tablets are compressed and then coated in a customary manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.

Príklad G. KapsulyExample G. Capsules

Spôsobom známym samým o sebe sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.In a manner known per se, 2 kg of the active ingredient of the formula I are filled into hard gelatine capsules such that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.

Príklad H. AmpulkyExample H. Ampoules

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.A solution of 1 kg of an active compound of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered and filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and the ampoules are sealed. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Príklad I. Inhalačný sprejExample I. Inhalation Spray

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v14 g of an active compound of the formula I are dissolved in

1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý strek /približne 0,1 ml/ zodpovedá dávke približne 0,14 mg.1 isotonic sodium chloride solution and filled into conventional commercial spray canisters with a pump mechanism. The solution may be sprayed into the mouth or nose. Each spray (approximately 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg.

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Derivát biotinylovaného peptidu a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory integrínu využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov a na rôzne účely v biológii.The biotinylated peptide derivative and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful as integrin inhibitors for the manufacture of pharmaceutical compositions and for various purposes in biology.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 7V7V Derivát biotinylovaného peptidu všeobecného vzorca IA biotinylated peptide derivative of the formula I XX R1 (I) kdeR 1 (I) wherein Q chýba alebo znamená skupinu -NH-(CH2)n-C0- alebo -NH-(CH2)n-NH- ; Q is absent or is -NH- (CH 2 ) n -CO- or -NH- (CH 2 ) n -NH- ; 1 21 2 R znamená skupinu X-Arg-Gly-Asp-Y, A-cys-(R J-B-U alebo cyklo-(Arg-Gly-Asp-Z), pričom Z v bočnom reťazci je viazané na Q.a na biotín, .ak Q'chýba,R is X-Arg-Gly-Asp-Y, A-cys- (R JBU or cyclo- (Arg-Gly-Asp-Z), wherein Z in the side chain is linked to Qa to biotin as Q is absent . X a Y znamená vždy od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny alebo zvyšok di-, tri-, tetra- alebo pentapeptidu, pričom aminokyseliny sú volené od seba nezávisle zo súboru zahrnujúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, 4Hal-Phe, His, homo-Phe, íle, Leu, Lys, Met, Nie, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val, pričom tieto kyseliny sú prípadne derivatizované,X and Y are each independently an amino acid residue or a di-, tri-, tetra- or pentapeptide residue, wherein the amino acids are independently selected from the group consisting of Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, 4Hal -Phe, His, homo-Phe, Ile, Leu, Lys, Met, Nle, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr and Val, these acids being optionally derivatized, A chýba alebo znamená Asp alebo fragment peptidu volený zo súboru zahrnujúcehoA is absent or is an Asp or peptide fragment selected from the group consisting of Ala-Asp, Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asn, Lys-Thr-Gly-Asp, Lys-Ala-Ala-Asp, Arg-Thr-Ala-Asp, Ser-Ala-Asp,Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Lys-Thr-Ala-Asp, Arg-Thr-Ala-Asp, Ser-Ala-Asp, Gln-Ser-Ala-Asp, Glp-Ser-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-A!a-Asp,Gln-Ser-Ala-Asp, Glp-Ser-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Al-Asp, Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Ile-Ser-Ala-Gly,Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp Arg-Ser-Ala-Gly, Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp,Arg-Ser-Ala-Gly-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp,Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, G ly-Lys-Thr-Cy s (Trt)-Asp, Met-Asp-Asp-Ťyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-AIa-Asp, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp,Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, Gly-Lys-Thr-Cy (Trt) -Asp, Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Al-Asp, Asp-Met-Asp-Asp-Tyr-Cys-Asn-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp, B chýba alebo znamená OH, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys,· Met, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val, alebo na atóme dusíka metylovený derivát týchto aminokyselinových zvyškovt alebo znamená fragment peptidu zo súboru zahrnujúceho Pro-Arg, Pro-Arg-Asn,B is absent or is OH, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp , Tyr and Val, or a methylated derivative of these amino acid residues t on a nitrogen atom, or is a fragment of a peptide selected from the group consisting of Pro-Arg, Pro-Arg-Asn, Pro-Arg-Asn-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly, Pro-Arg-Äsn-Pro-His-Lys-Gly-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala,, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr,Pro-Arg-Asn-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly, Pro-Arg-Asn- Pro-His-Lys-Gly-Pro, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala, Pro-Arg-Asn-Pro-His-Lys-Gly-Pro-Ala-Thr, 1 o pričom ak B znamená skupinu A-Cys^R^)-B-U, môže chýbať len jedna zo skupín so symbolom A alebo B, a áalej znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Trt, Dpm alebo Bzl,Wherein when B is A-Cys (R 1) -B-U, only one of A or B may be absent, and is further hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, Trt, Dpm, or Bzl, U OH, OR9, NH2, NHR9 alebo n(R9J2,U OH, OR 9 , NH 2, NHR 9 or n (R 9 J 2, Z vždy od seba nezávisle zvyšok aminokyseliny alebo zvyšok di-, tri- alebo tetrapeptidu, pričom aminokyseliny sú od seba nezávisle volené zo súboru zahrnujúceho Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, Gly, His, íle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val alebo M, pričom tieto aminokyseliny sú prípadne derivatizované, a aminokyselinové zvyšky sú navzájom peptidovo viazané cezZ is each independently an amino acid residue or a di-, tri- or tetrapeptide residue, wherein the amino acids are independently selected from the group consisting of Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys , Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr and Val or M, wherein these amino acids are optionally derivatized, and the amino acid residues are peptide-linked to one another via - 48 ct-aminoskupiny a o(-karboxylové skupiny a skupina M je vždy prítomná,- 48 .alpha.-amino and o (-carboxyl groups and M are always present, M. skupinu NH(R8)-CH(R3 )-COOH,M is NH (R 8) -CH (R 3) -COOH, R3 -R5-R4, R6-R4, -R7-R4,R 3 -R 5 -R 4 , R 6 -R 4 , -R 7 -R 4 , R4 skupinu OH, NH2, SH alebo COOH,R 4 OH, NH 2, SH or COOH, 5 j ’ R alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,5 is a C 1 -C 6 alkylene group, R8 alkylénfenylóvú skupinu so 7 až.14 atómami uhlíka,R 8 alkylenephenyl group having 7 carbon atoms až.14, R7 alkylénfenylalkylénovú skupinu s 8 až 15 atómami uhlíka,R 7 alkylénfenylalkylénovú having 8 to 15 carbon atoms, R8 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkylénfenylovú skupinu so 7 až 12 atómami uhlíka.R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 12 alkylenephenyl. Q ,Q, R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,R is C 1 -C 6 alkyl, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a n 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10, a ak derivát obsahuje zvyšky opticky aktívnych aminokyselín a j derivátov opticky aktívnych aminokyselín,D a L formy derivátu a jeho farmaceutický vhodné soli.Hal is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10, and if the derivative contains both optically active amino acid residues and optically active amino acid derivatives, D and L forms of the derivative; pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Derivát derivátu biotinylovaného peptidu podía nároku 1 všeobecného vzorca IA biotinylated peptide derivative according to claim 1 of formula (I) a) Q chýba a kde znamenáa) Q is missing and where is II R1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys),R 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); b) Q chýba a kde znamenáb) Q is missing and where is R1 Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH,R 1 Gly-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH, c) Q chýba a kde znamenác) Q is missing and where is R1 Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys(Trt)-Pro-OH,R 1 Gly-Gly-Gly-Lys-Thr-Ala-Asp-Cys (Trt) -Pro-OH, d) Q znamená skupinu -NH-(CH2)5-CO ad) Q is -NH- (CH 2) 5 -CO a R1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys),R 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys); e) Q znamená skupinu -NH-(CH2)5-CO ae) Q is -NH- (CH 2) 5 -CO a R1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) ,R 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys-Gly) f) Q znamená skupinu -NH-(CH2)5-CO af) Q is -NH- (CH 2) 5 -CO a R1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys) ,R 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val-Lys), g) Q znamená skupinu -NH-(CH2)5-CO ag) Q is -NH- (CH 2) 5 -CO a R1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys),R 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Trp-Lys) h) Q znamená skupinu -NH-(CH2)s-CO ah) Q is -NH- (CH 2) s -CO a R1 cyklo-(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys) , a jeho farmaceutický vhodné soli.R 1 cyclo- (Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys), and pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. Spôsob prípravy derivátu biotinylovaného peptidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, >de jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí, vyzná č u j úc i sa t ý m , že sa a/ necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IIA process for the preparation of a biotinylated peptide derivative according to claim 1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1, and salts thereof, characterized in that a compound of formula II is reacted and / or reacted. H-Q-R1 CII), kde Q a R^ majú význam uvedený v národu 1, acylačnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde znamenáHQR 1 ( CII), wherein Q and R ^ are as defined in nation 1, by acylation reaction with a compound of formula III wherein L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voínú alebo reaktívnu funkčne obmenenú .hydroxylovú skupinu, alebo b/ sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IVL is a chlorine, bromine, iodine or free or reactive functionally modified hydroxyl group, or b) reacting a compound of formula IV H-R1 (IV) kde R1 má v nároku 1 uvedený - význam, acylačnou reakciou so zlúčeninou kde Q má . v nároku t uvedený význam-a kdé znamenáHR 1 (IV) wherein R 1 is as defined in claim 1, by acylation reaction with a compound wherein Q has. in claim 1, said meaning and who is L atóm vodíka, chlóru, brómu, jódu alebo voínú alebo reak tívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, alebo c/ sa zlúčenina všeobecného vzorca I uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo h.ydrogenolyzačným činidlom, a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou alebo zásadou premieňa na svoju soľ.L is a hydrogen, chlorine, bromine, iodine or free or reactive functionally modified hydroxyl group; or c) the compound of formula I is released from its functional derivative by treatment with a solvolyzing or hydrogenogenizing agent, and / or a basic or acidic compound of formula It is also converted by acid or base treatment into its salt. ;; 4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyzná* čujúci sa tým, že sa derivát biotinylovaného peptidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, i’de jednotlivé symboly majú význam uvedený v národu 1, alebo jeho fyziologicky vhodná soľ spracováva spolu.s aspoň jedným tuhým, polotuhým alebo kvapalným nosičom alebo s pomocnou látkou na vhodnú .äávkôvaciu formu.4. A process for the manufacture of a pharmaceutical composition, wherein the biotinylated peptide derivative according to claim 1, wherein the individual symbols are as defined in Nation 1, or a physiologically acceptable salt thereof, is treated together with at least one solid. a semi-solid or liquid carrier or excipient to a suitable dosage form. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát biotinylovaného peptidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, >de jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho á y fyziologicky vhodnú sol.Pharmaceutical composition, characterized in that it contains as active ingredient at least one biotinylated peptide derivative according to claim 1 of the general formula (I), wherein the individual symbols are as defined in claim 1, or a physiologically acceptable salt thereof. •f ty• f ty 6. Derivát biotinylovaného peptidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1. uvedený význam, alebo jeho fyziologicky vhodná soľ ako integrínové imhibítory na potláčanie patologických angiogénnych ochorení, trombóz, srdcového infarktu, koronárnych ochorení srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.The biotinylated peptide derivative according to claim 1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1, or a physiologically acceptable salt thereof as integrin inhibitors for the control of pathological angiogenic diseases, thromboses, heart attack, coronary heart disease, arteriosclerosis, tumors, osteoporosis, inflammation and infections. 7. Použitie derivátu biotinylovaného peptidu podľa nárokuUse of a biotinylated peptide derivative according to claim 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1 1 uvedený význam, alebo jeho fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiv.1 or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament. 8. Použitie derivátu biotinylovaného peptidu podlá nárokuUse of a biotinylated peptide derivative according to claim 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1 1 uvedený význam, na čistenie integrínov afinitnou chromato-. grafiou.1, for the purification of integrins by affinity chromatography. Grafine. 9. Použitie derivátu biotinylovaného peptidu podía nárokuUse of a biotinylated peptide derivative according to claim 9 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1 1 uvedený význam, ako diagnostické markery na anti-biotín-protilátkové reakcie v skúškach typu ELISA a vo FACS-analýze.1, as diagnostic markers for anti-biotin antibody responses in ELISA and FACS analysis. 10. Použitie derivátu biotinylovaného peptidu podía nárokuUse of a biotinylated peptide derivative according to claim 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku1, wherein the individual symbols are as defined in claim 1 1 uvedený význam, na mikroskopiu v silovom poli na meranie sily vzájomného pôsobenia ligand-receptor.1, meaning for force field microscopy to measure the strength of ligand-receptor interaction.
SK1156-96A 1995-09-14 1996-09-10 Peptide derivatives, their use and pharmaceutical composition containing them SK283129B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19534016A DE19534016A1 (en) 1995-09-14 1995-09-14 Biotin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK115696A3 true SK115696A3 (en) 1997-05-07
SK283129B6 SK283129B6 (en) 2003-02-04

Family

ID=7772112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1156-96A SK283129B6 (en) 1995-09-14 1996-09-10 Peptide derivatives, their use and pharmaceutical composition containing them

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0771818B1 (en)
JP (1) JP4127325B2 (en)
KR (1) KR970015597A (en)
CN (1) CN1168738C (en)
AT (1) ATE215558T1 (en)
AU (1) AU719307B2 (en)
BR (1) BR9603741A (en)
CA (1) CA2185394C (en)
CZ (1) CZ291506B6 (en)
DE (2) DE19534016A1 (en)
DK (1) DK0771818T3 (en)
ES (1) ES2174007T3 (en)
HU (1) HUP9602223A3 (en)
MX (1) MX9604019A (en)
NO (1) NO314694B1 (en)
PL (1) PL316069A1 (en)
PT (1) PT771818E (en)
RU (1) RU2171807C2 (en)
SI (1) SI0771818T1 (en)
SK (1) SK283129B6 (en)
TW (1) TW517063B (en)
UA (1) UA41981C2 (en)
ZA (1) ZA967765B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9916536A (en) 1998-12-23 2002-01-02 Searle & Co Method for treating or preventing a neoplasm disorder in a mammal in need of such treatment or prevention, and, combination
WO2001058931A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Duke University Method of treating disorders of the eye
KR100778633B1 (en) * 2007-04-13 2007-11-28 성균관대학교산학협력단 Glp-1 derivative linked biotin and biotin-polyethylene glycol, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CN101990425B (en) * 2008-04-08 2016-01-20 默克专利股份有限公司 Comprise compositions and the using method of cyclic peptide
CN108956790A (en) * 2017-05-18 2018-12-07 中国人民解放军第二军医大学第二附属医院 Application of one group of amino acid tags object in acute kidney injury diagnostic kit
CN113827591B (en) * 2021-11-09 2023-06-09 上海市肺科医院 Application of biotin in preparation of medicines for treating sepsis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5315076B2 (en) * 1973-09-27 1978-05-22
JP2945680B2 (en) * 1988-09-09 1999-09-06 旭硝子株式会社 Peptide derivatives and their uses
US5087561A (en) * 1990-06-28 1992-02-11 Merck & Co., Inc. Humoral hypercalcemic factor antagonists modified at position 13 by biotin
DE4310643A1 (en) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclic adhesion inhibitors
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
DE4336758A1 (en) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Linear Adhesion Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0771818A3 (en) 1997-07-02
CA2185394C (en) 2007-05-01
ATE215558T1 (en) 2002-04-15
UA41981C2 (en) 2001-10-15
TW517063B (en) 2003-01-11
AU6551896A (en) 1997-03-20
HU9602223D0 (en) 1996-10-28
BR9603741A (en) 1998-06-02
NO314694B1 (en) 2003-05-05
HUP9602223A3 (en) 1998-03-02
SI0771818T1 (en) 2002-10-31
ZA967765B (en) 1997-03-26
KR970015597A (en) 1997-04-28
EP0771818B1 (en) 2002-04-03
PL316069A1 (en) 1997-03-17
DE59608995D1 (en) 2002-05-08
AU719307B2 (en) 2000-05-04
MX9604019A (en) 1997-03-29
CA2185394A1 (en) 1997-03-15
ES2174007T3 (en) 2002-11-01
HUP9602223A2 (en) 1997-06-30
SK283129B6 (en) 2003-02-04
CZ262996A3 (en) 1998-02-18
NO963851D0 (en) 1996-09-13
CN1153784A (en) 1997-07-09
CZ291506B6 (en) 2003-03-12
DE19534016A1 (en) 1997-03-20
EP0771818A2 (en) 1997-05-07
JP4127325B2 (en) 2008-07-30
PT771818E (en) 2002-09-30
DK0771818T3 (en) 2002-07-29
NO963851L (en) 1997-03-17
CN1168738C (en) 2004-09-29
RU2171807C2 (en) 2001-08-10
JPH09124692A (en) 1997-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5100875A (en) Novel peptides having plateler aggregation inhibitory activity
US6001961A (en) Cyclic adhesion inhibitors
MXPA96004100A (en) Cyclic compounds, adhes inhibitors
JP4115530B2 (en) Cyclic adhesion inhibitor
AU772782B2 (en) Cyclic peptide derivatives as inhibitors of integrin alphavbeta6
AU716847B2 (en) Cyclopeptide derivatives
RU2188205C2 (en) Cyclic azapeptides with angiogenic effect
SK115696A3 (en) Biotinylated peptide derivative, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing them
US5747457A (en) Linear adhesion inhibitors
CZ20014484A3 (en) Inhibitors of alpha integrin in beta 6
AU1977700A (en) AlphaVbetaB integrin inhibitors
MXPA99011999A (en) Cyclic azapeptides with angiogenic effect
CZ20002203A3 (en) Cyclic peptide derivative functioning as integrin inhibitor
CZ465899A3 (en) Derivative of cyclic azapeptide exhibiting angiogenetic activity