SK108897A3 - Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents
Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same Download PDFInfo
- Publication number
- SK108897A3 SK108897A3 SK1088-97A SK108897A SK108897A3 SK 108897 A3 SK108897 A3 SK 108897A3 SK 108897 A SK108897 A SK 108897A SK 108897 A3 SK108897 A3 SK 108897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- alkyl
- radical
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
Inhibítory farnezyl-transferázy, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície tieto inhibítory obsahujúceFarnesyl transferase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these inhibitors
Oblasť techniky >Technical field>
Vynález sa týka inhibitorov farnezyl-transferázy, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto inhibítory obsahujú ako účinné látky.The present invention relates to farnesyl transferase inhibitors, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Inhibícia farnezyl-transferázy a teda aj farnezylácia proteínu Ras blokuje schopnosť mutovaného proteínu Ras transformovať normálne bunky na bunky rakovinové.Inhibition of farnesyl transferase and hence farnesylation of the Ras protein blocks the ability of the mutated Ras protein to transform normal cells into cancer cells.
C-Terminálna sekvencia génu Ras obsahuje motív CAAX” alebo Cys-Aaax-Aaa2-Xaa, kde Aaa znamená alifatickú aminokyselinu a Xaa znamená ľubovoľnú aminokyselinu.The C-terminal sequence of the Ras gene contains the motif CAAX 'or Cys-Aaa x -Aaa 2 -Xaa, wherein Aaa represents an aliphatic amino acid and Xaa represents any amino acid.
Je známe; že tetrapeptidy so sekvenciou CAAX môžu inhibovať farnezyláciu proteínu Ras. Tak napríklad v prihláške EP 0 618 221 sú opísané peptidové deriváty 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.u, ktorých bočný reťazec je viazaný v polohe 3 heterocyklického skeletu. V prihláške PCT WO 91/16340 a v prihláške EP 0 461 869 sú opísané inhibičné peptidy farnezyl-transferázy Cys-Aaai-Aaa2-Xaa, ktorých zástupcami sú najmä Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met a Cys-Val-Val-Met, a ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť pri koncentráciách blízkych 10_e alebo 10“7M.It is known; that tetrapeptides with the CAAX sequence may inhibit the farnesylation of the Ras protein. For example, EP 0 618 221 discloses 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline peptide derivatives whose side chain is attached at the 3-position of the heterocyclic backbone. In WO 91/16340 PCT and EP Application 0461869 discloses peptide inhibitor of farnesyl transferase, Cys-Aaa and -Aaa 2 -Xaa, which are more particularly represented Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met and Cys-Val-Val-Met, and which exhibit inhibitory activity at concentrations close to 10 e or 10 -7 M.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Teraz sa zistilo nové, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že peptidy všeobecného vzorca IIt has now been found novel, and this finding constitutes the essence of the invention that the peptides of formula I
vykazujú inhibičnú účinnosť (ICso) už pri koncentráciách asi 10-aM.show inhibitory activity (IC so) even at a concentration of about 10 s M
V uvedenom všeobecnom vzorci I R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorom Y znamená atóm vodíka alebo aminokyselinový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny alebo alkylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu R4-S-, v ktorej R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná fenylovou skupinou, alebo skupinu všeobecného vzorca II v ktorom A1,In said general formula, IR 1 is a group of the formula YSA 1 - in which Y is a hydrogen atom or an amino acid or fatty acid residue or an alkyl or alkoxycarbonyl group or an R 4 -S- group in which R 4 is an alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms optionally substituted by a phenyl group or a group of formula II wherein A 1 ,
>2 I> 2 I
COOR (II)COOR (II)
X2, Y: X 2 , Y :
X, R3, R3' a R majú ďalej uvedené významy, a znamená priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná v polohe alfa skupiny >C(X1)(Y1) aminoskupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylami1 až 4 atómy uhlíka alebo alkoxyktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 noskupinou obsahujúcou karbonylaminoskupinou, až 4 atómy uhlíka,X, R 3 , R 3 'and R have the following meanings, and represents a straight or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted at the alpha position of the> C (X 1 ) (Y 1 ) amino, alkylamino group (C 1 -C 4), (C 1 -C 4) alkanoyl, or (C 1 -C 4) alkoxy group containing 1 to 4 carbonylamino;
X1 a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,X 1 and Y x each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná cyklohexylovou skúpinou, R2 is straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted cyclohexyl,
R2' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,R 2 is hydrogen or a straight or branched alkyl of 1 to 6 carbon atoms,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,X 2 and Y 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, merkaptoskupinou, alkyltioskupinou, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, pričom platí, že keď R3 znamená alkylovú skupinu substituovanú hydroxyskupinou, potom R3 môže tvoriť s karboxylovou skupinou v polohe alfa laktón,R 3 is straight or branched alkyl of 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by hydroxy, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, mercapto, an alkylthio radical containing 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfinyl of 1 to 4 carbon atoms or alkylsulphonyl a group containing 1 to 4 carbon atoms, provided that when R 3 represents an alkyl group substituted with a hydroxy group, R 3 may form with the carboxyl group in the alpha position a lactone,
R3 ' znamená atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,R 3 'represents a hydrogen atom or a straight or branched (C 1 -C 6) alkyl group,
X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry aX is oxygen or sulfur; and
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, alkylaminoskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo dialkylaminoskupinou, ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentami zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkyloxyskupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.R is hydrogen or alkyl optionally substituted with 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms alkylthio, 1 to 4 carbon atoms alkylsulfinyl, 1 to 4 carbon atoms alkylsulfonyl, phenyl, phenoxy , phenylthio, phenylsulfinyl, phenylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylamino or a dialkylamino group, each alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of halogens, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyloxy, C 1 -C 4 alkylthio and C 1 -C 4 alkanoyl.
Vo všeobecnom vzorci I najmäIn particular, in formula (I):
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktorej Y znamená atóm vodíka alebo lyzínový zvyšok alebo zvyšok mastnej kyseliny obsahujúcej najviac 20 atómov uhlíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovanú aminoskupinou,R 1 is a group of formula YSA 1 -, wherein Y represents a hydrogen atom or a lysine residue or a fatty acid residue containing up to 20 carbon atoms and A1 represents an ethylene or propylene radical optionally substituted by amino,
X1 a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo spoločne tvoria s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,X 1 and Y 1 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form a> C = O group,
R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,R 2 represents isopropyl, 1-methylpropyl, tert-butyl or cyclohexylmethyl radical,
R2’ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,R 2 is hydrogen or methyl;
X2 a -Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,X 2 and -Y 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou, metyltioskupinou, metylsulfinylovou skupinou alebo metylsulf onylovou skupinou,R 3 is methyl or ethyl, which is substituted by hydroxyl, methoxy, mercapto, methylthio, methylsulphinyl or methylsulfonylamino onyl,
R3' znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,R 3 'represents a hydrogen atom or a methyl group,
X znamená atóm kyslíka aX represents an oxygen atom and
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkoxyskupinou, alebo fenylovú skupinu.R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group optionally substituted by an alkoxy group or a phenyl group.
Obzvlášť v uvedenom vzorci IEspecially in the above formula I
R1 znamená skupinu všeobecného vzorca Y-S-A1-, v ktoromR 1 represents a group of the formula YSA 1 - in which
Y znamená atóm vodíka a A1 znamená etylénovú alebo propylénovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aminoskupinou ,Y represents a hydrogen atom and A 1 represents an ethylene or propylene group which is optionally substituted with an amino group,
XI a Y1 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,X 1 and Y 1 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R2 znamená izopropylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, terc.butylovú skupinu alebo cyklohexylmetylovú skupinu,R 2 represents isopropyl, 1-methylpropyl, tert-butyl or cyclohexylmethyl radical,
R21 znamená atóm vodíka,R 21 represents a hydrogen atom,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,X 2 and Y 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R3 znamená metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, metoxyskupinou, merkaptoskupinou alebo metyltioskupinou,R 3 represents a methyl or ethyl group which is substituted by a hydroxy, methoxy, mercapto or methylthio group,
R3’ znamená atóm vodíka aR 3 'represents a hydrogen atom and
R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka.R represents a hydrogen atom or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
Obzvlášť zaujímavými peptidmi podľa vynálezu sú peptidy všeobecného vzorca I, v ktoromOf particular interest are peptides of the invention wherein the peptides of formula (I) are:
R1 znamená 2-merkaptoetylovú skupinu alebo 1 amino-2-merkaptoetylovú skupinu,R 1 represents a 2-mercaptoethyl or 1-amino 2-mercaptoethyl radical,
X1 a Yx každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=0,X 1 and Y x each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R2 znamená izopropylovú skupinu,R 2 is isopropyl,
X2 a Y2 každý znamená atóm vodíka alebo tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu >C=O,X 2 and Y 2 each represent a hydrogen atom or together with the carbon atom to which they are attached form> C = O,
R21 znamená atóm vodíka,R 21 represents a hydrogen atom,
R3 znamená 2-metyltioetylovú skupinu alebo 2-metylsulfinyletylovú skupinu,R 3 is 2-methylthioethyl or 2-metylsulfinyletylovú group,
R31 znamená atóm vodíka aR 31 represents a hydrogen atom and
R znamená atóm vodíka.R represents a hydrogen atom.
Vynález sa týka tiež prípravy stereoizomérov látok uvedených vo vzorci (I). Zvyšky aminokyselín RxC(Xx)(Yx), R2'CH(NR2')[C(X2)(Y2)] a R3CH(NR3')CO-OH majú preferenciu konfigurácie prírodných aminokyselín.The invention also relates to the preparation of stereoisomers of the compounds of formula (I). The amino acid residues R x C (X x ) (Y x ), R 2 'CH (NR 2 ') [C (X 2 ) (Y 2 )] and R 3 CH (NR 3 ') CO-OH have a preference for the natural amino acids.
Vynález sa tiež týka minerálnych alebo organických solí a esterov látok uvedených vo vzorci (I).The invention also relates to mineral or organic salts and esters of the compounds of formula (I).
Podľa vynálezu tieto nové produkty všeobecného vzorca (I) sa môžu získať v pevnej fáze s použitím syntézy 9-fluórmetoxykarbonylového derivátu (EMOC). V tom prípade skupiny tiolov sú chránené skupinami tritylovými alebo acetamidometylovými, amínové funkčné skupiny sú chránené skupinami Boe (t-butoxykarbonylovými) a funkčné skupiny kyselín sú chránené vo forme butylesterov, alkoholové funkčné skupiny sú chránené skupinami t-butylovými a amidové a imidazolové funkčné skupiny skupinami tritylovými.According to the invention, these novel products of formula (I) can be obtained in solid phase using the synthesis of a 9-fluoromethoxycarbonyl derivative (EMOC). In this case, the thiol groups are protected by trityl or acetamidomethyl groups, the amine functional groups are protected by Boe (t-butoxycarbonyl) groups and the acid functional groups are protected in the form of butyl esters, the alcohol functional groups are protected by t-butyl and amide and imidazole functional groups. trityl.
Syntéza sa môže realizovať na živici, ktoré je uzatvorená v extrakčných striekačkách v pevnej fáze 3 cm3 z polyetylénu vysokej hustoty. Striekačky sú vybavené teflónovým filtrom a dvojcestným uzáverom z teflónu, uzatvorené sú zátkou s krídelkami' z polyetylénu vysokej hustoty, určené na jedno použitie. Kývavý pohyb striekačky je zaistený rotačným zariadením pre skúmavky na hemolýzu. Premývanie a filtrácie sú uskutočňované na extrakčnej stanici v pevnej fáze.The synthesis can be carried out on a resin which is enclosed in 3 cm 3 solid-density extraction syringes of high density polyethylene. The syringes are equipped with a Teflon filter and a two-way Teflon cap, closed with a single-use high density polyethylene wing plug. The swinging movement of the syringe is ensured by the rotary device for hemolysis tubes. Washing and filtration are performed at the solid phase extraction station.
Syntéza sa uskutočňuje s použitím 50 μιηοΐ živice. Viazanie aminokyselín prebehne počas jednej hodiny. 250 Mmol aminokyseliny sa vhodne chráni v prítomnosti 250 Mmol 2-(lH-benzotriazol-1-)-1,1,3,3-tetrametylurónium, hexafluorofosfát (HBTU), 250 Mm°l N-hydroxybenzyltriazolu a 750 μταοί diizopropyletylamínu v 1,2 ml zmesi Ν-2-metylpyrolidón (NMP)/dimetylformamidu (1/1 obj.). Odstránenie ochrannej skupiny EMOC sa uskutočňuje tromi následnými úpravami živice počas dvakrát jednej minúty, potom počas dvadsiatich minút 2 ml piperidínu v 2% roztoku (obj./obj.) v Ν-2-metylpyrolidónu.The synthesis is carried out using 50 μιηοΐ resin. Amino acids are bound within one hour. 250 mmol amino acid suitably protected in the presence of 250 mmol of 2- (lH-benzotriazol-1 -) - 1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 250 ° F m l of N-hydroxybenzotriazole and 750 1 of diisopropylethylamine μταοί , 2 ml of Ν-2-methylpyrrolidone (NMP) / dimethylformamide (1/1 v / v). Removal of the EMOC protecting group is accomplished by three successive resin treatments over two minutes, followed by 2 ml piperidine in a 2% (v / v) solution in Ν-2-methylpyrrolidone over twenty minutes.
Nasledujúci príklad bližšie ilustruje vynález bez toho, aby však v akomkolvek smere obmedzoval jeho rozsah.The following example illustrates the invention in more detail without limiting its scope in any way.
Príklad uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Cys-(NMe)Val-[(R,S)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karbonyl]-Met sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:Cys- (NMe) Val - [(R, S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carbonyl] -Met can be prepared as follows:
Mmo1 živice Fmoc-Met [Wangova živica, Wang a ďalší, J.M mo1 Fmoc-Met resin [Wang resin, Wang et al., J.
Amer. Chem. Soc., 95, 1328, (1973)] sa podrobí nasledujúcemu postupu:Amer. Chem. Soc., 95, 1328, (1973)] is subjected to the following procedure:
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC- removal of the FMOC protecting group
- päťkrát premývanie 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
- väzba kyseliny- acid bond
FMOC-(R, S )-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l-karboxylove jFMOC- (R, S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid i
- päťkrát premývanie 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC- removal of the FMOC protecting group
- päťkrát premývanie 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
- väzba FMOC-N-metylvalínu- FMOC-N-methylvaline binding
- päťkrát premývanie 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC- removal of the FMOC protecting group
- päťkrát premývanie 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
- väzba FMOC-cysteín(S-tritylu)- FMOC-cysteine (S-trityl) bond
- päťkrát premývanie 2 ml NMP- wash 5 times with 2 ml NMP
- odstránenie ochrannej skupiny FMOC- removal of the FMOC protecting group
- päťkrát premývanie 2 ml NMP.- wash 5 times with 2 ml NMP.
Syntéza končí izoláciou produktov. Produkty sú izolované spracovaním živice pomocou 10 ml zmesi kyseliny trifluóroctove j-fenolu-etánditiolu-tioanizolu-vody v objemovom pomere 40:3:1:2:2 počas jednej hodiny a 30 minút. Živica sa potom oddelí filtráciou. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku na rotačnej odparovačke (RC10-10 Jouan), vybavenej lopatkovou pumpou a zberačom (-90°C) počas 1,5 hodiny, pričom teplota odparovacej komory sa udržuje na 50 °C. Konečný objem koncentrátu je približne 1 ml. Produkt sa potom zráža pridaním 15 ml zmesi metyl-terc-butyléteru a petroléteru (2:1 obj.), potom sa odstredí. Usadenina sa ďalej rozpustí v 1 ml kyseliny trifluóroctovéj, a opäť sa zráža prídavkom 15 ml metyl-terc-butyléteru a premytá ešte 15 ml metyl-terc-butyléteru. Produkt sa potom suší pri zníženom tlaku (3,5 kPa) a čistí sa vysokotlakovou kvapalinovou chromatograf iou (HPLC) na kolóne C18 100 Á (250 x 10 mm, BioRad), eluuje gradientom acetonitrilu, obsahujúcom 0,07 % kyseliny trifluóroctovéj (obj.) vo vode, obsahujúcej 0,07 kyseliny trifluóroctovej (obj.), prietokom 6 ml/min, a potom sa lyofilyzuje. Získaný produkt je charakterizovaný svojim hmotnostným spektrom.The synthesis ends with the isolation of the products. The products are isolated by treating the resin with 10 ml of a mixture of trifluoroacetic acid j-phenol-ethanedithiol-thioanisole-water in a ratio of 40: 3: 1: 2: 2 by volume for one hour and 30 minutes. The resin is then separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator (RC10-10 Jouan) equipped with a vane pump and a pantograph (-90 ° C) for 1.5 hours while maintaining the evaporation chamber temperature at 50 ° C. The final volume of the concentrate is approximately 1 ml. The product is then precipitated by the addition of 15 ml of a mixture of methyl tert-butyl ether and petroleum ether (2: 1 by volume), then centrifuged. The pellet is further dissolved in 1 ml of trifluoroacetic acid and precipitated again by addition of 15 ml of methyl tert-butyl ether and washed with a further 15 ml of methyl tert-butyl ether. The product was then dried under reduced pressure (3.5 kPa) and purified by high pressure liquid chromatography (HPLC) on a C18 100 Å column (250 x 10 mm, BioRad), eluting with an acetonitrile gradient containing 0.07% trifluoroacetic acid (v / v). .) in water containing 0.07 trifluoroacetic acid (v / v) at a flow rate of 6 ml / min and then lyophilized. The product obtained is characterized by its mass spectrum.
Kyselina 1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolínkarboxylová, v racemickej forme, sa môže pripraviť hydrogenáciou kyseliny 1-izochinolínkarboxylovej v podmienkach opísaných R.T.Schumanom a ďalšími, J. Med. Chem., 36 314 (1993).1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinecarboxylic acid, in racemic form, can be prepared by hydrogenation of 1-isoquinolinecarboxylic acid under the conditions described by R. T. Schuman et al., J. Med. Chem., 36, 314 (1993).
Zavedenie ochrannej skupiny FMOC . do aminokyseliny sa uskutočňuje pôsobením aminokyseliny na 9-fluorometylchloroformiát (FMOC-chlorid) v zásaditom prostredí.Introduction of the FMOC. the amino acid is performed by treating the amino acid with 9-fluoromethylchloroformate (FMOC-chloride) in a basic environment.
Inhibičná aktivita farnezyltransferázy a farnezylácia próteínu Ras je bližšie opísaná v nasledujúcom teste:The farnesyltransferase inhibitory activity and the farnesylation of Protein Ras are described in more detail in the following assay:
Aktivita farnezyltransferázy je určená množstvom preneseného (3H) farnezylu od (3H) farnezylpyrofosfátu (3H)FPP) na proteín p21. Štandardná reakčná zmes sa skladá, pre konečný objem 60 ml, z 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCLz, 5 mM ditiotreitolu, 0,2 % oktyl-B-D-glukopyranozidu, 200 pikomól p21, 4,5 pikomól (3H)FPP (61000 dpm/pikomól).Farnesyltransferase activity is determined by the amount of ( 3 H) farnesyl transferred from ( 3 H) farnesyl pyrophosphate ( 3 H) FPP) to the p21 protein. The standard reaction mixture consists, for a final volume of 60 ml, of 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCL 2 , 5 mM dithiothreitol, 0.2% octyl-BD-glucopyranoside, 200 picomolar p21, 4.5 picomolar (3H) FPP (61000 dpm / picomolar).
Reakcia sa zahajuje prídavkom asi 5 ng ľudskej farnezyltransferázy čistenej z kultúry buniek THP1. Po 20 minútovej inkubácii pri 37 °C na mikrotitračnej doštičke s 96 jamkami s veľkosťou 1 ml (Titer PlateR, Beckman) sa reakcia ukončí prídavkom 0,4 ml 0,1 % SDS v metanole pri 0 °C. Zmes sa potom pridá k 0,4 ml 30% kyseline trichlóroctovéjR (TCA) v metanole. Doštičky sa ponechajú jednu hodinu v mrazničke. Obsah zrazeniny sa tak zadrží na membráne zo sklenených vlákien11 (FiltermatR, Pharmacia) s filtračnou jednotkou (Combi Celí Harvester11, Skarton) a vypláchne 6% kyselinou trichlóroctovou v destilovanej vode. Membrány sa sušia v mikrovlnej rúre, potom sa nasýtia pod teplým vzduchom Meltilex11 (Pharmacia). Inhibičná aktivita sa vypočíta v cpm na počítači B-PlateR (LKB). Každý pokus sa opakuje trikrát.The reaction is initiated by the addition of about 5 ng of human farnesyltransferase purified from THP1 cell culture. After 20 min incubation at 37 ° C in a 1 ml 96-well microtiter plate (Titer Plate R , Beckman), the reaction is terminated by the addition of 0.4 ml 0.1% SDS in methanol at 0 ° C. Add the mixture to 0.4 ml of 30% trichloroacetic acid R (TCA) in methanol. The plates are kept in the freezer for one hour. The precipitate content is then retained on a glass fiber membrane 11 (Filtermat R , Pharmacia) with a filter unit (Combi Cell Harvester 11 , Skarton) and rinsed with 6% trichloroacetic acid in distilled water. The membranes are dried in a microwave, then saturated with warm air Meltilex 11 (Pharmacia). Inhibitory activity is calculated in cpm on a B-Plate R computer (LKB). Each experiment is repeated three times.
Jednotka aktivity je definovaná jedným pikomólom (3H)FPP, ktorý sa prenesie na p21 za 20 minút.The unit of activity is defined by one picomolar (3H) FPP, which is transferred to p21 in 20 minutes.
Percentá inhibície sa získajú porovnaním pokusov s a bez inhibítora po odčítaní slepého pokusu, ICso bola nameraná pri inhibíciách získaných s 9 rôznymi koncentráciami s použitím prostriedkov známych pod obchodným označením Enzfitter1* alebo Grafit11.Percent inhibition was obtained by comparison of the tests with and without inhibitor after deduction of blanks, the IC was measured for the inhibitions obtained with 9 different concentrations using known under the name Enzfitter 1 * or graphite 11th
Získané výsledky sú zhrnuté v Tabuľke I.The results obtained are summarized in Table I.
Tabuľka ITable I
Nové peptidy (I) sa môžu vyskytovať vo forme farmaceutický prijateľných netoxických solí. Tieto netoxické soli zahrňujú soli minerálnych kyselín (ako je kyselina chlorovodíková, sírová, bromovodíková, fosforečná, dusičná) alebo soli organických kyselín (kyseliny octová, propiónová, sukcínová, maleínová, hydroxymaleínová, benzoová, fumarová, metánsulfonová, šťaveľová) minerálnych zásad (hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny, hydroxid vápenatý) alebo organických zásad (terciárne amíny ako je trietylamín, piperidín, benzylamín) podľa povahy aminokyselín, ktoré tvoria peptid (I).The novel peptides (I) may exist in the form of pharmaceutically acceptable non-toxic salts. These non-toxic salts include salts of mineral acids (such as hydrochloric, sulfuric, hydrobromic, phosphoric, nitric) or salts of organic acids (acetic, propionic, succinic, maleic, hydroxymaleic, benzoic, fumaric, methanesulfonic, oxalic) of mineral bases (sodium hydroxide) , potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide) or organic bases (tertiary amines such as triethylamine, piperidine, benzylamine) according to the nature of the amino acids that make up peptide (I).
Peptidy podľa predloženého vynálezu inhibujú farnezyltransferázu a farnezyláciu proteínu Ras. Sú to látky významne protirakovinové, pôsobia na úrovni nádorov pevných aj kvapalných.The peptides of the present invention inhibit farnesyltransferase and farnesylation of the Ras protein. They are significantly anticancer substances, acting at the level of solid and liquid tumors.
Predložený vynález sa zaoberá tiež farmaceutickými prostriedkami, ktoré obsahujú aspoň jeden peptid vzorca (I) v kombinácii s jedným alebo viacerými riedidlami alebo prijatelnými farmaceutickými pomocnými látkami, ktoré sú inertné alebo fyziologicky aktívne.The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one peptide of formula (I) in combination with one or more diluents or acceptable pharmaceutical excipients which are inert or physiologically active.
Tieto farmaceutické prostriedky sa môžu podávat orálnou cestou, parenterálne alebo rektálne.These pharmaceutical compositions may be administered orally, parenterally or rectally.
Prostriedky pre orálne podávanie zahrňujú tabletky, pilulky, prášky alebo granule. V týchto prostriedkoch sa aktívna látka podľa vynálezu zmieša s jedným alebo viacerými inertnými plnivami, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto prostriedky môžu obsahovať ďalšie látky ako plnivá, napríklad mazivá, ako je magnézium stearát.Formulations for oral administration include tablets, pills, powders, or granules. In these compositions, the active ingredient of the invention is mixed with one or more inert fillers such as sucrose, lactose or starch. These compositions may contain other substances such as fillers, for example lubricants such as magnesium stearate.
Ako kvapalné prostriedky pre orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy, sirupy s obsahom alkoholu, obsahujúce inertné plnivá ako je voda alebo parafínový olej. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať ďalšie pomocné látky, napríklad zmáčadlá, sladidlá, alebo aromatické látky.As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, alcohol-containing syrups containing inert fillers such as water or paraffin oil may be used. These compositions may also contain other excipients, for example wetting, sweetening, or flavoring agents.
Prostriedky podľa patentu pre parenterálne podávanie môžu byť v podobe roztokov sterilnej vody alebo nevodnej fáze ako suspenzia alebo emulzia. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje zvlášť olivový olej alebo injikovateľné organické estery napr. oleát etylnatý.The compositions of the patent for parenteral administration may be in the form of sterile water or non-aqueous phase solutions as a suspension or emulsion. As the solvent or vehicle, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil or injectable organic esters, e.g. ethyl oleate.
Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať pomocné látky, najmä zmáčadlá, emulgátory alebo dispergátory. Sterilizácia sa môže uskutočňovať viacerými spôsobmi, napríklad pomocou bakteriologických filtrov, vložením sterilizačnej látky do prípravku alebo zohrievaním. Látky sa môžu tiež pripraviť vo forme pevných sterilných látok, ktoré sa môžu rozpustiť bezprostredne pred použitím v sterilnej vode alebo v iných sterilných injikovatelných prostriedkoch.These compositions may also contain adjuvants, in particular wetting, emulsifying or dispersing agents. Sterilization can be carried out in a number of ways, for example by means of bacteriological filters, by introducing the sterilizing agent into the preparation or by heating. The agents may also be prepared in the form of sterile solids, which may be dissolved in sterile water or other sterile injectable formulations immediately prior to use.
Prostriedky pre rektálne podávanie sú predstavované čapíkmi, ktoré môžu obsahovať ďalšie aktívne látky, vehikulum ako, napr. kakaové maslo.Compositions for rectal administration are presented as suppositories, which may contain other active agents, a vehicle such as e.g. cocoa butter.
Prostriedky podľa vynálezu sú zvlášť prospešné v humánnej terapii pri liečení rôznych pôvodov rakovín.The compositions of the invention are particularly useful in human therapy in the treatment of various cancers.
V humánnej terapii dávka závisí na požadovanom účinku, čase užívania a na individuálnych požiadavkách pacienta, pre ktorého je látka určená.In human therapy, the dose depends on the desired effect, the time of use and the individual requirements of the patient for whom the substance is intended.
Všeobecne sa dávka u človeka pohybuje medzi 0,1a 20 mg/kg denne (pri intraperitoneálnej aplikácii).Generally, the human dose is between 0.1 and 20 mg / kg daily (intraperitoneal administration).
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9501490A FR2730492B1 (en) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | NOVEL FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| PCT/FR1996/000199 WO1996024612A1 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK108897A3 true SK108897A3 (en) | 1997-12-10 |
Family
ID=9475981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1088-97A SK108897A3 (en) | 1995-02-09 | 1996-02-07 | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0808329A1 (en) |
| JP (1) | JPH10513468A (en) |
| KR (1) | KR19980702049A (en) |
| CN (1) | CN1173873A (en) |
| AU (1) | AU4722896A (en) |
| BR (1) | BR9607318A (en) |
| CA (1) | CA2210953A1 (en) |
| CZ (1) | CZ249997A3 (en) |
| FI (1) | FI973279A0 (en) |
| FR (1) | FR2730492B1 (en) |
| NO (1) | NO973607L (en) |
| PL (1) | PL321710A1 (en) |
| SK (1) | SK108897A3 (en) |
| TR (1) | TR199700726T1 (en) |
| WO (1) | WO1996024612A1 (en) |
| ZA (1) | ZA961073B (en) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2730491B1 (en) * | 1995-02-09 | 1997-03-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | NOVEL FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| US5932590A (en) * | 1996-12-05 | 1999-08-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5972966A (en) * | 1996-12-05 | 1999-10-26 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6015817A (en) * | 1996-12-05 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US5977134A (en) * | 1996-12-05 | 1999-11-02 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| FR2796943A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | BENZOXAZINN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR USE IN THERAPEUTICS |
| FR2796946A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-02 | Aventis Pharma Sa | NOVEL 8-CARBONYL CHROMAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| PL2336120T3 (en) | 2007-01-10 | 2014-12-31 | Msd Italia Srl | Combinations containing amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
| MX2009009304A (en) | 2007-03-01 | 2009-11-18 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use. |
| CA2685967A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-21 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8765747B2 (en) | 2009-06-12 | 2014-07-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused 2-aminothiazole compounds |
| PE20121172A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | PIPERIDINS SUBSTITUTED WITH ACTIVITY IN HDM2 |
| BR112012023021A2 (en) | 2010-03-16 | 2016-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | indazole compounds and their uses |
| US8999957B2 (en) | 2010-06-24 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic compounds as ERK inhibitors |
| CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| EP2632472B1 (en) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
| US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
| IN2013MN02170A (en) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP3569598A1 (en) | 2011-11-17 | 2019-11-20 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
| EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
| WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| EP2909194A1 (en) | 2012-10-18 | 2015-08-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| MX363243B (en) | 2012-11-28 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Compositions and methods for treating cancer. |
| BR112015013611A2 (en) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | compound and pharmaceutical composition |
| EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
| EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| ES2676734T3 (en) | 2013-10-18 | 2018-07-24 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroatomic compounds useful for the treatment of proliferative diseases |
| AU2014337044A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-05-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (en) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | Protein kinase c inhibitors and methods of their use |
| JP6854762B2 (en) | 2014-12-23 | 2021-04-07 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | Inhibitor of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| JP6861166B2 (en) | 2015-03-27 | 2021-04-21 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | Inhibitor of cyclin-dependent kinase |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| CA2996978A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| JOP20190055A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-03-24 | Merck Sharp & Dohme | Anti-cd27 antibodies |
| MX2019012233A (en) | 2017-04-13 | 2020-01-14 | Aduro Biotech Holdings Europe Bv | Anti-sirp alpha antibodies. |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2019148412A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies |
| US20210277009A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141851A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Isolated farnesyl protein transferase enzyme |
| CA2072033A1 (en) * | 1991-06-28 | 1992-12-29 | Jackson B. Gibbs | Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase |
| CA2118985A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-03 | Dinesh V. Patel | Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase |
| AU6909194A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| US5439918A (en) * | 1994-03-14 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
-
1995
- 1995-02-09 FR FR9501490A patent/FR2730492B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-07 CA CA002210953A patent/CA2210953A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-07 CZ CZ972499A patent/CZ249997A3/en unknown
- 1996-02-07 AU AU47228/96A patent/AU4722896A/en not_active Abandoned
- 1996-02-07 BR BR9607318A patent/BR9607318A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 PL PL96321710A patent/PL321710A1/en unknown
- 1996-02-07 WO PCT/FR1996/000199 patent/WO1996024612A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 EP EP96903062A patent/EP0808329A1/en not_active Withdrawn
- 1996-02-07 TR TR97/00726T patent/TR199700726T1/en unknown
- 1996-02-07 KR KR1019970705444A patent/KR19980702049A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 JP JP8524038A patent/JPH10513468A/en active Pending
- 1996-02-07 CN CN96191866A patent/CN1173873A/en active Pending
- 1996-02-07 SK SK1088-97A patent/SK108897A3/en unknown
- 1996-02-09 ZA ZA961073A patent/ZA961073B/en unknown
-
1997
- 1997-08-05 NO NO973607A patent/NO973607L/en unknown
- 1997-08-08 FI FI973279A patent/FI973279A0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4722896A (en) | 1996-08-27 |
| JPH10513468A (en) | 1998-12-22 |
| FI973279A (en) | 1997-08-08 |
| FR2730492A1 (en) | 1996-08-14 |
| FI973279A0 (en) | 1997-08-08 |
| EP0808329A1 (en) | 1997-11-26 |
| PL321710A1 (en) | 1997-12-22 |
| CN1173873A (en) | 1998-02-18 |
| BR9607318A (en) | 1997-12-30 |
| CA2210953A1 (en) | 1996-08-15 |
| WO1996024612A1 (en) | 1996-08-15 |
| KR19980702049A (en) | 1998-07-15 |
| ZA961073B (en) | 1996-08-20 |
| NO973607D0 (en) | 1997-08-05 |
| FR2730492B1 (en) | 1997-03-14 |
| TR199700726T1 (en) | 1998-01-21 |
| MX9705969A (en) | 1997-11-29 |
| NO973607L (en) | 1997-08-05 |
| CZ249997A3 (en) | 1997-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK108897A3 (en) | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| SK108797A3 (en) | Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5889053A (en) | Farnesyl transferase inhibitors, preparation thereof and pharmaceuticals compositions containing said inhibitors | |
| KR19980701469A (en) | Novel Farnesyl Transferase Inhibitors, Methods for Making the Same, and Pharmaceutical Compositions Containing Them (NOVEL FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME) | |
| IL84766A (en) | Phosphinic acid derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ82195A3 (en) | Inhibitors of farnesyl-protein transferase containing imidazole nucleus | |
| CZ376397A3 (en) | Dolastatin derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH09503209A (en) | Farnesyl-protein transferase inhibitors | |
| HU180723B (en) | Process for producing pentapeptide derivatives of analgesie activity | |
| AU700175B2 (en) | Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| CZ20002681A3 (en) | Cyclic tyrosine dipeptides | |
| US5244884A (en) | Thionated analogues of thyrotropin releasing hormone | |
| IE42249B1 (en) | Octapeptide derivatives having an oxygen or sulfur containing moiety in the c-terminal position | |
| MXPA97006015A (en) | Novedous inhibitors of farnesil transferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie | |
| MXPA97005969A (en) | New farnesil inhibitors transfer your preparation and the pharmaceutical compositions that contain them | |
| GB2109796A (en) | Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP3946607A1 (en) | Bivalent antagonists of inhibitors of apoptosis proteins | |
| EP0454302A2 (en) | Tuftsin derivatives | |
| CA2201348A1 (en) | Thiol-free inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| SA90100112B1 (en) | security acid derivatives | |
| MXPA97005270A (en) | New inhibitors of pharnesyltransferase, supreparation and pharmaceutical compositions chelos contie |