SK10632000A3 - Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion - Google Patents

Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion Download PDF

Info

Publication number
SK10632000A3
SK10632000A3 SK1063-2000A SK10632000A SK10632000A3 SK 10632000 A3 SK10632000 A3 SK 10632000A3 SK 10632000 A SK10632000 A SK 10632000A SK 10632000 A3 SK10632000 A3 SK 10632000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
group
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK1063-2000A
Other languages
Slovak (sk)
Inventor
Anuschirvan Peyman
David Will
Jochen Knolle
Karl-Heinz Scheunemann
Denis Carniato
Jean-Fran�Ois Gourvest
Thomas R. Gadek
Robert Mcdowell
Sarah Catherine Bodary
Robert Andrew Cuthbertson
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Genentech, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh, Genentech, Inc. filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK10632000A3 publication Critical patent/SK10632000A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

The present invention relates to sulfonamide derivatives of formula (I), in which R<1>, R<2>, R<4>, R<5> and R<6> have the meanings indicated in the claims, their physiologically tolerable salts and their prodrugs. The compounds of the formula (I) are valuable pharmaceutical active compounds. They are vitronectin receptor antagonists and inhibitors of cell adhesion and inhibit bone resorption by osteoclasts. They are suitable, for example, for the therapy and prophylaxis of diseases which are caused at least partially by an undesired extent of bone resorption, for example of osteoporosis. The invention furthermore relates to processes for the preparation of compounds of the formula (I), their use, in particular as pharmaceutical active ingredients, and pharmaceutical preparations comprising them.

Description

Oulfónamidové deriváty inhibítory bunkovej adhézie ako inhibítory resorpcie kostí aO-sulfonamide derivatives cell adhesion inhibitors such as bone resorption inhibitors a

Oblasť technikyTechnical field

Predkladaný vynález sa všeobecného vzorca I týka sulfónam i dových derivátovThe present invention relates to the general formula (I) for sulfonamide derivatives

kde R1, R2, R4, R5 a R6 majú fyziologicky prijateľných solí a všeobecného vzorca I sú cenné farmaceutický aktívne zlúčeniny. Predovšetkým ide o antagonistov vitronektínových receptorov a inhibítory bunkovej adhézie a inhibujú resorpciu kosti osteoklastmi. Sú vhodné napríklad pri prevencii a liečení chorôb, ktoré sú aspoň čiastočne podmienené nežiadúcou resorpciou kosti, napríklad osteoporózy. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich použitia, predovšetkým vo farmaceutický aktívnych zložkách a farmaceutických prostriedkoch, ktoré ich obsahujú.wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 and R 6 have physiologically acceptable salts and Formula I are valuable pharmaceutically active compounds. In particular, they are vitronectin receptor antagonists and cell adhesion inhibitors and inhibit bone resorption by osteoclasts. They are suitable, for example, in the prevention and treatment of diseases which are at least partially caused by undesired bone resorption, for example osteoporosis. The invention further relates to a process for the preparation of compounds of formula I, their use, in particular in pharmaceutically active ingredients and pharmaceutical compositions containing them.

význam uvedený ďalej, ich i ch proliečiv. Zlúčen i nyand their prodrugs. Compounds

Ľudské kosti prechádzajú neustálym dynamickým procesom prestavby, ktorý zahrnuje resorpciu a vznik kostného tkaniva. Tento proces je riadený špecializovanými typmi buniek. Resorpcia kosti je založená na deštrukcii kostného tkaniva osteoklastmi.Human bones are undergoing a continuous dynamic rebuilding process that involves resorption and bone formation. This process is controlled by specialized cell types. Bone resorption is based on the destruction of bone tissue by osteoclasts.

AA

Väčšina kostných chorôb je spôsobená porušením rovnováhy medzi výstavbou a resorpciou kosti. Osteoporóza je charakterizovaná úbytkom kostného tkaniva a zvýšenou krehkosťou, vedúcou k zvýšenému nebezpečenstvu zlomenín. To je výsledkom deficitu medzi výstavbou a resorpciou kosti počas vývoja procesu prestavby. Konvenčná liečba osteoporózy zahrnuje napríklad podanie bifosfonátov, estrogénov, estrogénprogesterónu (terapia náhrady hormónu alebo HRT), estrogénových agonistov/antagonistov (selektívne estrogénové receptorové modulátory alebo ŠERM), kalcitóninu, analógov vitamínu D, paratyreoidného hormónu, sekretagógov rastového hormónu alebo fluoridu sodného (Jardine a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).Most bone diseases are caused by a disturbance of the balance between bone building and bone resorption. Osteoporosis is characterized by bone loss and increased fragility, leading to an increased risk of fractures. This is the result of a deficit between construction and bone resorption during the development of the remodeling process. Conventional treatments for osteoporosis include, for example, administration of bisphosphonates, estrogens, estrogen progesterone (hormone replacement therapy or HRT), estrogen agonists / antagonists (selective estrogen receptor modulators or SERMs), calcitonin, vitamin D analogs, parathyroid hormone hormone, and hormone hormone hormone, secretion et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 211).

Aktivované osteoklasty sú viacjadrové bunky s priemerom až 400 um, ktoré odbúravajú kostné tkanivo. Aktivované osteoklasty sa hromadia na povrchu kostného tkaniva a prenikajú pomocou proteolytických enzýmov a kyselín do tzv. tesniacej zóny, čo je oblasť medzi ich bunkovou membránou a kostným tkanivom. Kyslé prostredie a proteázy spôsobujú odbúravanie kosti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú resorpciu kostí osteoklastmi.Activated osteoclasts are multinucleated cells up to 400 µm in diameter that break down bone tissue. Activated osteoclasts accumulate on the surface of the bone tissue and penetrate the so-called proteolytic enzymes and acids. the sealing zone, which is the area between their cell membrane and bone tissue. Acidic environment and proteases cause bone degradation. The compounds of formula I inhibit bone resorption by osteoclasts.

Mnohé štúdie ukázali, že hromadenie osteoklastov na kosti je riadené integrínovými receptormi na povrchu buniek osteoklastov. Integríny sú skupinou receptorov, ku ktorým okrem iného patrí aj fibrinogénový receptor ouib,<33 krvných doštičiek a vitronektínový receptor «νβ3. Vi tronektínový receptor otv&3 je membránový glykoproteín, ku ktorého expresii dochádza na povrchu mnohých buniek, ako sú bunky endotelu, bunky hladkej cievnej svaloviny, osteoklasty a rakovinové bunky. V i tronektínový receptor <xv03, ktorý je exprimovaný na membráne osteoklastov, riadi proces ich hromadenia na kosti a ich resorpciu a tak prispieva k osteoporóze. g v/33 receptory sa viažu na proteíny kostného tkaniva, ak oje osteopontín, kostný sialoproteín a trombospontin, ktoré obsahujú tripeptidový motiv Arg-gly-Asp (alebo RGD).Many studies have shown that osteoclast accumulation on the bone is driven by integrin receptors on the surface of osteoclast cells. Integrins are a family of receptors including, but not limited to, the fibrinogen receptor ouib, <33 platelets and the vitronectin receptor β1. The β-tronectin receptor β is a membrane glycoprotein that is expressed on the surface of many cells, such as endothelial cells, smooth vascular muscle cells, osteoclasts, and cancer cells. The intronectin receptor λv03, which is expressed on the osteoclast membrane, controls the process of bone accumulation and resorption, and thus contributes to osteoporosis. The g v / 33 receptors bind to bone tissue proteins when osteopontin, bone sialoprotein and thrombospontin contain the tripeptide motif Arg-gly-Asp (or RGD).

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

AA

Horton a spolupracovníci popísali antagonistov RGD-peptidu a vitronekt1nových receptorov (23C6), ktoré inhlbujú úbytok zubného tkaniva a pohyb osteoklastov (Horton a ďalší, Exp. Celí. Res. 1991, 195, 368). Sato a spolupracovníci popísali v J. Celí. Biol. 1990, 111, 1713 echlstatln (RGD-peptid z hadieho jedu) ako potenclonálny inhibítor resorpcle kosti v tkanivovej kultúre a ako inhibítor adhézie osteoklastov na kostiach. Fischer a spolupracovníci (Endocrinology 1993, 132, 1411) u potkanov dokázali, že echistatin zastavuje resorpciu tkaniva in vivo.Horton and coworkers have described RGD-peptide and vitronectin receptor (23C6) antagonists that inhibit dental tissue loss and osteoclast movement (Horton et al., Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368). Sato and coworkers described in J. Cell. Biol. 1990, 111, 1713 echlstatin (RGD-snake venom peptide) as a potentclonal inhibitor of bone resorpcle in tissue culture and as an inhibitor of osteoclast adhesion to bone. Fischer et al. (Endocrinology 1993, 132, 1411) in rats have shown that echistatin stops tissue resorption in vivo.

Bolo dokázané, že vi tronekt 1 nový receptor av03 u ľudských buniek hladkej cievnej svaloviny aorty stimuluje presun týchto buniek do neointimy, čo následne vedie k artérioskleróze a restenóze po angioplastike (Broun a spolupracovníci, Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).It has been shown that tronect 1 a novel α v β 3 receptor in human aortic smooth vascular muscle cells stimulates the transfer of these cells to neointima, which in turn leads to arteriosclerosis and restenosis after angioplasty (Broun et al., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Brooks a spolupracovníci (Celí 1994, 79, 1157) dokázali, že protilátky proti cv03 alebo antagonist i atv03 spôsobujú zmenšenie nádorov, v ktorých bola vyvolaná apoptóza ciev pri angiogenéze. Vitronektinový receptor «v03 je tiež zahrnutý v postupe mnohých ostatných typov rakoviny a je nadmerne exprimovaná v prebytku v malígnych me1anómových bunkách (Engleman a kol., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). Invázia melanómu je v súlade s touto prebytočnou expresiou (Stracke a kol., Encyclopedia of Cancer, diel III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis a kol., Clinical Science 1996, 91, 639). Carron a kol (Cancer Res. 1998, 58, 1930) popisujú inhibíciu rastu nádoru a inhibíciu hyperkalcinémie zhubného bujnenia použitím antagonistu Ctv03 .Brooks et al. (Cell 1994, 79, 1157) have shown that anti-cv03 antibodies or antagonists atv03 cause shrinkage of tumors in which vascular apoptosis was induced by angiogenesis. The Vitronectin receptor v03 is also involved in the progression of many other cancers and is overexpressed in excess in malignant melanoma cells (Engleman et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 1996, 31, 191). Melanoma invasion is consistent with this excess expression (Stracke et al., Encyclopedia of Cancer, Volume III, 1855, Academic Press, 1997; Hillis et al., Clinical Science 1996, 91, 639). Carron et al (Cancer Res. 1998, 58, 1930) describe inhibition of tumor growth and inhibition of hypercalcemia of malignancy using a CtvO 3 antagonist.

Cheresh a kol. (Science 1995, 270, 1500) popísali protilátky proti ctvftj alebo antagonistov ctv03, ktoré inhlbujú bFGF-vyvolaný proces v očiach potkanov, čo môže byť využité pri liečení retlnopatie. Ovplyvnenie vitronekt1nového receptora alebo interakcií, v ktorých je zahrnutý, tak umožňuje ovplyvniť rôzne chorobné stavy, na ktorých terapiu a profylaxiu stále existuje potreba vhodných farmaceutický aktívnych zložiek.Cheresh et al. (Science 1995, 270, 1500) describe anti ctvftj or antagonists of the CT 03, the bFGF-induced Inhibitors of the process in the rat eye, which could be used in the treatment of retinopathy,. Thus, affecting the vitronectin receptor or the interactions in which it is involved makes it possible to influence the various disease states in which therapy and prophylaxis still require a suitable pharmaceutical active ingredient.

subst, i tuované f i br i nogénnehoSubstrate, coated with fibrinogen

VO-A-94/12181 popisuje substituované aromatické alebo nearomatické kruhové systémy a VO-A-94/08577 popisuje heterocyklické systémy ako antagonistov receptora a inhibítory agregácie krvných doštičiek. EP-A-528586 a EP-A-528857 popisuje aminoalkylsubsti tuované alebo heterocyklom-substituované fenylalaninové deriváty a VO-A-95/32710 popisuje arylderiváty ako inhibítory resorpcie kosti osteoblastmi. VO-A-96/00574 popisuje benzodiazepíny a VO-A-96/00730 popisuje fragmenty-antagonistov fibrinogénových receptorov, predovšetkým benzodiazepíny, ktoré sú pripojené k dusíkatému päťčlennému kruhu ako antagonisti vitronektínových receptorov. VO-A-98/00395 (DE-A-19654483) popisuje antagonistov vitronektínového receptora odvodené odWO-A-94/12181 discloses substituted aromatic or non-aromatic ring systems and WO-A-94/08577 discloses heterocyclic systems as receptor antagonists and platelet aggregation inhibitors. EP-A-528586 and EP-A-528857 disclose aminoalkyl substituted or heterocycle-substituted phenylalanine derivatives and WO-A-95/32710 discloses aryl derivatives as inhibitors of bone resorption by osteoblasts. WO-A-96/00574 discloses benzodiazepines and WO-A-96/00730 discloses fibrinogen receptor antagonist fragments, particularly benzodiazepines, which are attached to a nitrogenous five membered ring as vitronectin receptor antagonists. WO-A-98/00395 (DE-A-19654483) discloses vitronectin receptor antagonists derived from

EP-A-820991 (patentová prihláška DE cykloalkylové deriváty a Európska patentová prihláška 97122520.6 popisuje esterové deriváty kyseliny karbámovej, ktoré sú antagonistami vitronektínového receptora. Ďalšie skúmanie sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I sú silné inhibítory vitronektínového receptora a tyrozínového skeletu. 19629816.4) popisuje ukazuje, že predovšetkým resorpcie kostí osteoklastmi.EP-A-820991 (patent application DE cycloalkyl derivatives and European patent application 97122520.6 describes ester derivatives of carbamic acid which are vitronectin receptor antagonists. Further investigations of sulfonamide derivatives of formula I are potent inhibitors of vitronectin receptor and tyrosine skeleton. 19629816.4) show that especially bone resorption by osteoclasts.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kdeThe present invention relates to compounds of formula I wherein

R1 a R2 sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný R3, alebo kde skupiny R1 a R2 spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, napríklad skupinu -(CHz)p-, kde p je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, (Cď-C14)-aryl, ( C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C3-CÍ2)-cykloalkyl, ( C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jedným alebo dvoma R3, a ktorý je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík (C2-C9)-alkylénovej skupiny:R 1 and R 2 are independently from each other hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, which is unsubstituted or substituted with R 3 , or wherein R 1 and R 2 together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 9) -alkylene group, for example a - (CH 2) p - group wherein p is 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6) -alkyl (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- ( C 1 -C 6 -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl- (C 1 -C 6) -alkyl- and oxo, wherein the 5- to 7-membered ring is saturated or unsaturated and which is unsubstituted or is substituted by R3, in particular by one or two R 3, and which is a carbocyclic ring or heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms, can be fused to a carbon-carbon (C 2 -C 9) -alkylene radical:

R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (Ce-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)(C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, kyano, hydroxyl, oxo, nitro, amino,R 3 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 1 -C 5) -alkoxy, (C 6 -C 14 ) - aryl- (C 1 -C 4) -alkyl, (C 5 -C 14) (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 4) -alkyl, halogen, cyano, hydroxyl, oxo, nitro, amino,

-NH-( Ci-C4)-alkyl, -N((Ci-C4)-alkyl)2, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl, -C0-(Ci-C4)-alkyl;-NH- (C 1 -C 4) -alkyl, -N ((C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 , -NH-CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, -CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;

< Cô-C14)-aryl, -heteroaryl, tri fluórmetyl,(C 6 -C 14) -aryl, -heteroaryl, tri fluoromethyl,

R4 je vodík, (Ci-C6)-alkyl-CO-O-íCi-C4)-alkyl alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je skupinou vybranou (Ci-C4)-alkoxy, nesubstituovaný alebo je substituovaný zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyl, (Ci-C4)-alkyl-S( 0)2)-, -NR7R7' a -N+R7R7'R7Q, kde R7, R7' a R7 sú nezávisle vzájomne (Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl a Q“ je fyziologicky prijateľný anión alebo kde R4 je skúp i naR 4 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl-CO-O-C 1 -C 4 -alkyl or (C 1 -C 6) -alkyl, which is a group selected from (C 1 -C 4) -alkoxy, unsubstituted or substituted from the group which includes hydroxyl, (C 1 -C 4) -alkyl-S (O) 2 -, -NR 7 R 7 'and -N + R 7 R 7 ' R 7 Q, wherein R 7 , R 7 'and R 7 are independently of one another (C 1 -C 6) -alkyl, (C 5 -C 14) -aryl or (C 5 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl and Q 1 is a physiologically acceptable anion, or wherein R 4 is an alkyl group;

--0--0

kde väzby, cez ktoré sú skupiny viazané, sú označené prerušovanou čiarou:where the bonds through which the groups are bonded are indicated by a dashed line:

R5 je (Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)“bicykloalkyl, (Cs-Cmo)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, ÍC5-C14-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-CCi-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a kde v alkylovej, monocykloalkylovej, bicykloalkylovej a tricykloalkylovej skupine môže byt jeden alebo viac atómov uhlíka, predovšetkým jeden, dva alebo tri atómy uhlíka, nahradených rovnakými alebo rôznymi atómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry:R 5 is (C 1 -C 20) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) bicycloalkyl, (C 5 -C 14) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, C 5 -C 14 -heteroaryl, ( C 6 -C 14) -aryl-CC 1 -C 6 -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein aryl, heteroaryl, alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl is unsubstituted or substituted by one, two or three R 3 groups and wherein in the alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl groups one or more carbon atoms, in particular one, two or three carbon atoms, may be replaced by the same or different atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur:

R6 je vodík, (Ci-Ce)-alkyl-0-C0-, hydroxyl, (Ci-Cô)-alkyl-0-C0-0- alebo nitro:R 6 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO-, hydroxyl, (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO-O- or nitro:

všetkých ich stereoizomérnych foriem a ich zmesí vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľných solí a ich proliečiv.all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and their physiologically acceptable salts and prodrugs thereof.

Všetky skupiny sa môžu v zlúčeninách všeobecného vzorca I vyskytovať niekoľkokrát, napríklad skupina R3 a každá môže mať nezávisle určený význam a môžu byť rovnaké alebo rôzne.All groups can occur several times in the compounds of formula I, for example R 3, and each can be independently defined and can be the same or different.

Alkylové reťazcom a po1ynenasýtené vyskytujú ako skupiny môžu byť s priamym alebo rozvetveným môžu byť nasýtené, mononenasýtené alebo To takisto platí, ak nesú substituenty alebo sa substituenty alebo iné substituenty, napríklad alkoxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo arylalkylové skupiny. Rovnaké platí v prípade alkylénových skupín (« dvoj«očné alkylové skupiny · nasýtené alebo nenasýtené alkándiylové skupiny). Prikladal vhodných alkylových skupín s obsahom 1 až 20 atómov uhlíka, sú aetyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, oktadecyl a eikozyl, n-izoméry všetkých týchto skupín, izopropyl, izobutyl, izopentyl, neopentyl, izohexyl, izodecyl,The alkyl chain and polyunsaturated occurring groups may be straight or branched, saturated, monounsaturated or the same, if they carry substituents or substituents or other substituents, for example alkoxy, alkoxycarbonyl or arylalkyl groups. The same is true for alkylene groups (&quot; bivalent alkyl groups &quot; saturated or unsaturated alkanediyl groups). Examples of suitable alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms are the ethyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl and eicosyl, n-isomers of all these isopropyl, isobutyl, isopentyl, neopentyl, isohexyl, isodecyl,

3-metylpentyl, 2.3,4-trimetylhexyl, sek.butyl, terc.butyl, terc.pentyl. Výhodné alkylové skupiny sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Dvojmocné skupiny zodpovedajúce vyššie uvedeným monovalentným skupinám sú napríklad metylén, 1,1-etylén ( metylmetylén), 1,2-etylén,3-methylpentyl, 2,3,4-trimethylhexyl, sec-butyl, t-butyl, t-pentyl. Preferred alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Divalent groups corresponding to the aforementioned monovalent groups are, for example, methylene, 1,1-ethylene (methylmethylene), 1,2-ethylene,

1.3- propylén, 1,2-propylén ( 1-metyletylén a 2-metyletylén),1,3-propylene, 1,2-propylene (1-methylethylene and 2-methylethylene),

2.3- butylén (= 1,2-dimetyl-1,2-etylén), 1,4-butylén, 1,6-hexylén.2,3-butylene (= 1,2-dimethyl-1,2-ethylene), 1,4-butylene, 1,6-hexylene.

Nenasýtené alkylové skupiny sú napríklad alkenylové skupiny ako vlnyl, 1-propenyl, alyl, butenyl, 3-metyl-2-butenyl alebo alkinylové skupiny, ako etinyl, 1-propinyl alebo propargyl. Nenasýtené alkylénové skupiny, to znamená alkenylénové a alkinylénové skupiny (» alkéndiylové a alkíndiylové skupiny) môžu podobne byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príkladmi alkenylénových skupín sú vinylén alebo propylén a príkladmi alkinylénových skupín sú etinylén alebo propinylén. Alkylové skupiny môžu byť tiež nenasýtené, ak sú substituované. Napríklad aralkylová skupina nenasýtená v alkylovej častí je styryl (= 2-fenyletyl).Unsaturated alkyl groups are, for example, alkenyl groups such as wool, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl or alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl or propargyl. Similarly, unsaturated alkylene groups, i.e. alkenylene and alkynylene groups (alkanediyl and alkylenediyl groups), may be straight or branched. Examples of alkenylene groups are vinylene or propylene, and examples of alkynylene groups are ethynylene or propynylene. The alkyl groups may also be unsaturated if substituted. For example, an aralkyl group unsaturated in the alkyl moiety is styryl (= 2-phenylethyl).

Ak nie je uvedené niečo iné, cykloalkylové skupiny môžu byť monocyklické, bicyklické alebo tricyklické, to znamená, že môžu byť monocykloalkylové skupiny, bicykloalkylové skupiny a tricykloalkylové skupiny, s tým, že majú vhodný počet atómov uhlíka. Monocykloalkylové skupiny sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, cykloundecyl, cyklododecyl, cyklotetradecyl alebo cyklooktadecyl, ktoré môžu byť substituované napríklad (Ci-C4)-alkylom. Príkladmi substituovaných cykloalkýlovýchUnless otherwise stated, cycloalkyl groups may be monocyclic, bicyclic or tricyclic, that is, they may be monocycloalkyl, bicycloalkyl, and tricycloalkyl groups, having the appropriate number of carbon atoms. Monocycloalkyl groups are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cyclotetradecyl or cyclooctadecyl, which may be substituted with, for example, (C 1 -C 4) -alkyl. Examples of substituted cycloalkyl

A skupín, ktoré sa môžu uviesť, sú 4-metylcyklohexyl aA groups that may be mentioned are 4-methylcyclohexyl and

2,3-dimetylcyklopentyl.2,3-dimethylcyclopentyl.

Bicykloalkylové skupiny a tricykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované v žiadanej vhodnej polohe, napríklad jednou alebo viacerými oxoskupihami a/alebo jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi (Ci-C4)-alkylovými skupinami, napríklad metyl alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Voľná väzba, cez ktorú sú bicyklické alebo tricyklické v ktorejkoľvek žiadanej polohe viazané cez koncový atóm mostíka skupiny viazané, môže byť v molekule; skupiny môžu byť alebo atóm mostíka. Voľná väzba tiež môže byť umiestená v ktorejkoľvek žiadanej stereochemickej polohe, napríklad v exo-polohe alebo endo-polohe. Príkladmi bicykloalkylových skupín a tricykloalkylových skupín sú kamfanyl, bornyl, adamantyl, ako napríklad 1-adamentyl a 2-adamantyl, karanyl, epiizobornyl, epibornyl, norbornyl a norpinanyl.The bicycloalkyl groups and the tricycloalkyl groups may be unsubstituted or substituted in the desired position, for example one or more oxo groups and / or one or more identical or different (C 1 -C 4) -alkyl groups, for example methyl or isopropyl groups, preferably methyl groups. The free bond through which the bicyclic or tricyclic at any desired position are bonded via the terminal atom of the bridging group can be bonded in the molecule; the groups may be or a bridge atom. The free bond may also be located at any desired stereochemical position, for example at an exo-position or an endo-position. Examples of bicycloalkyl and tricycloalkyl groups are camphanyl, bornyl, adamantyl such as 1-adamentyl and 2-adamantyl, caranyl, epiisobornyl, epibornyl, norbornyl and norpinanyl.

Halogén je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód.Halogen is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.

( C5-C14)-Aryl zahrnuje heterocyklické (C5-C14)-arylové skupiny ( = (C5-C14)-heteroarylové skupiny), kde jeden alebo viac z 5 až 14 atómov uhlíka je nahradených heteroatómami, ako je dusík, kyslík alebo síra a karbocyklické (C6-C14)-arylové skupiny. Príkladmi karbocyklických (C6-C14)-arylových skupín zahrnujú fenyl, naftyl, bifenylyl, antranyl alebo fluorenyl, kde(C5-C14) -Aryl includes heterocyclic (C5-C14) -aryl groups (= (C5-C14) -heteroaryl groups) wherein one or more of 5 to 14 carbon atoms is replaced by heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur and carbocyclic (C6-C14) -aryl groups. Examples of carbocyclic (C6-C14) -aryl groups include phenyl, naphthyl, biphenylyl, anthranyl or fluorenyl, wherein

1-naftyl, 2-naftyl a fenyl sú výhodné. Ak nie je uvedené niečo iné, môžu byť arylové skupiny, predovšetkým fenylové skupiny nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, výhodne jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami. Predovšetkým môžu byť arylové skupiny substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami vybranými zo súboru zahrnujúceho <Ci-Cs)-alkyl, predovšetkým (Ci-C4)-alkyl, <Ci-Cs)-alkoxy, predovšetkým <Ci-C4)-alkoxy, halogén, ako je fluór, chlór, bróm, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyl, metyléndioxy, kyano, hydroxykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy.1-naphthyl, 2-naphthyl and phenyl are preferred. Unless otherwise indicated, aryl groups, especially phenyl groups, may be unsubstituted or substituted with one or more groups, preferably one, two or three, the same or different groups. In particular, the aryl groups may be substituted by the same or different groups selected from the group consisting of <C 1 -C 5) -alkyl, in particular (C 1 -C 4) -alkyl, <C 1 -C 5) -alkoxy, in particular <C 1 -C 4) -alkoxy, halogen, such as fluorine, chlorine, bromine, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, methylenedioxy, cyano, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyl and benzyloxy.

AA

Všeobecne sa môžu v zlúčeninách všeobecného vzorca I vyskytovať maximálne dve nitroskupiny.In general, a maximum of two nitro groups can be present in the compounds of the formula I.

V monosubstituovaných fenylových skupinách sa substituent môže nachádzať v 2-polohe, 3-polohe alebo 4-polohe, pričom 3- aIn monosubstituted phenyl groups, the substituent may be in the 2-position, 3-position or 4-position, wherein the 3- and

4-poloha sú výhodné. Ak je fenyl disubstituovaný, substituenty môžu byť v polohe v 2,3, v polohe 2,4, v polohe 2,5, y polohe 2,6, v polohe 3,4 alebo v polohe 3,5. Výhodne sa nachádzajú substituenty v disubstituovaných fenylových skupinách v polohe 3,4 vzhľadom na väzbové miesto. V trisubstituovaných fenylových skupinách sa môžu substituenty nachádzať v polohe 2,3,4, v polohe 2,3,5, v polohe 2,3,6, v polohe 2,4,5, v polohe 2,4,6 alebo v polohe 3,4,5. Podobne môžu byť naftylové skupiny substituované v ktorejkoľvek žiadanej polohe, napríklad 1-naftylová skupina môže byť substituovaná v polohách 2,4,4,5,6,7 a 2-naftylová skupina v polohách 1,3,4,5,6,7 a 8.4-position are preferred. When phenyl is disubstituted, the substituents may be in the 2,3-position, 2,4-position, 2,5-position, y-position 2,6, 3,4-position or 3,5-position. Preferably, the substituents are present in the disubstituted phenyl groups at the 3,4-position relative to the binding site. In trisubstituted phenyl groups, the substituents may be in the 2,3,4-position, 2,3,5-position, 2,3,6-position, 2,4,5-position, 2,4,6-position or 3,4,5. Similarly, the naphthyl groups may be substituted at any desired position, for example, the 1-naphthyl group may be substituted at the 2,4,4,5,6,7 positions and the 2-naphthyl group at the 1,3,4,5,6,7 positions and 8.

izoindolyl, chinoxalinyl,isoindolyl, quinoxalinyl,

Okrem karbocyklických systémov môžu byť (Cs-C14)-arylové skupiny tiež monocyklické alebo po1ycyk1 ické, napríklad bicyklické alebo tricyklické aromatické kruhové systémy, kde 1, 2, 3, 4 alebo 5 uhlíkových atómov kruhu je nahradených heteroatómami, predovšetkým rovnakými alebo rôznymi heteroatómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry. Príkladmi heterocyklických (C5-C14)-arylových skupín a (C5-C14)-heteroarylových skupín sú pyridýl, ako napríklad 2-pyridýl, 3-pyridyl a 4-pyridyl, pyrolyl, ako napríklad 2-pyrolyl a 3-pyrolyl, furyl, ako napríklad 2-furyl a 3-furyl, tienyl, ako napríklad 2-tienyl a 3-tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinazolinyl, cinnolinyl, β-karbolinyl alebo benzokondenzované, cyk1opentakondenzované, cyk1ohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto skupín.In addition to carbocyclic systems, (C 5 -C 14) -aryl groups may also be monocyclic or polycyclic, for example bicyclic or tricyclic aromatic ring systems, wherein 1, 2, 3, 4 or 5 ring carbon atoms are replaced by heteroatoms, particularly the same or different heteroatoms selected nitrogen, oxygen and sulfur. Examples of heterocyclic (C5-C14) -aryl groups and (C5-C14) -heteroaryl groups are pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrrolyl such as 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, furyl, such as 2-furyl and 3-furyl, thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, indazolyl, phthalazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, cinnolinyl, β-carbolinyl or benzocondensed, cyclopentacondensed, cyclohexacondensed or cycloheptaconded derivatives of these groups.

Heterocyklické systémy môžu byť substituované vo všetkých vhodných polohách . rovnakými substituentmi ako vyššie uvedené karbocyklické arylové systémy.The heterocyclic systems may be substituted at all suitable positions. with the same substituents as the above carbocyclic aryl systems.

AA

Z mnohých týchto heteroarylových skupín sú vhodné monocyklické aromatické kruhové systémy obsahujúce 1, 2 alebo 3 heteroatómy, predovšetkým 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej N, O a S, ktoré môžu byť nesubstituované alebo sú substituované 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej (Ci-Cô)-alkyl, (C+-C6)-alkoxy, fluór, chlór, nitro, amino, trifluórmetyl, hydroxyl, (Ci-C4)-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy a benzyl. Predovšetkým sú výhodné monocyklické alebo bicyklické aromatické 5-členné až 10-ôlenné kruhové systémy majúce 1 až 3 heteroatómy, predovšetkým majúce 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej N, O a S, ktoré môžu byť substituované 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej <Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoxy, fenyl, fenoxy, benzyl a benzyloxy. Mimoriadne výhodné sú 5-ôlenné alebo 6-členné monocyklické heteroarylové skupiny a 9- alebo 10-členné bicyklické heteroarylové skupiny obsahujúce 1 alebo 2, predovšetkým 1 heteroatóm vybraný zo skupiny zahrnujúcej N, 0 a S, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované ako to bolo pop í sané vyšš i e.Of these many heteroaryl groups, monocyclic aromatic ring systems containing 1, 2 or 3 heteroatoms, particularly 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, which may be unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group are suitable. including (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, fluoro, chloro, nitro, amino, trifluoromethyl, hydroxyl, (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, phenyl, phenoxy, benzyloxy and benzyl. Particularly preferred are monocyclic or bicyclic aromatic 5- to 10-membered ring systems having 1 to 3 heteroatoms, in particular having 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, phenyl, phenoxy, benzyl and benzyloxy. Particularly preferred are 5-membered or 6-membered monocyclic heteroaryl groups and 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl groups containing 1 or 2, in particular 1 heteroatom selected from the group consisting of N, O and S, which are unsubstituted or substituted as was described above e.

Ak dve skupiny R1 a R2 spoločne predstavujú dvojmocnú nasýtenú alebo nenasýtenú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, potom tvoria tieto dve skupiny spoločne s dvoma atómami dusíka, ku ktorým sú viazané a centrálny atóm guanidínovej skupiny, ku ktorému sú tieto dva atómy dusíka viazané, monocyklickýWhen two groups R 1 and R 2 together represent a bivalent saturated or unsaturated (C 2 -C 9) -alkylene group, then these two groups together with the two nitrogen atoms to which they are attached and the central atom of the guanidine group to which the two atoms are attached nitrogen bonded, monocyclic

1.3- diazaheterocyklus, ktorý je viazaný k atómu dusíka v skupine (CH2>2-C0-NH vo svojej polohe 2. Príkladmi skupín takýchtoA 1,3-diazaheterocycle which is bound to a nitrogen atom in the group (CH 2> 2-CO-NH at its 2-position.

1.3- diazaheterocyklov, ktoré môžu byť, ako je uvedené u (C2-C9)-alkylénovej skupiny a tiež na guanidínovom atóme uhlíka, sú 2-imidazolylová skupina, 4,5-dihydro-2-imidazolylová skupina, 1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinylová skupina alebo 4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-ylová skupina. Ak jeThe 1,3-diazaheterocycles which may be, as mentioned for the (C2-C9) -alkylene group and also on the guanidine carbon atom, are the 2-imidazolyl group, 4,5-dihydro-2-imidazolyl group, 1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl or 4,5,6,7-tetrahydro-1H-1,3-diazepin-2-yl. if it is

5-členný až 7-členný kruh kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlik v (C2-C9)-alkylénovej skupine, potom tvoria dve skupiny R1 a R2, spoločne s atómami dusíka ku ktorým sú viazané a centrálny atóm guanidínovej skupiny, ku ktorému sú tieto dva atómy dusíka viazané, bicyklický heterocyklus, ktorý je viazaný k atómu dusíkaThe 5-membered to 7-membered ring fused to the carbon-carbon bond in the (C2-C9) -alkylene group then forms two groups R 1 and R 2 , together with the nitrogen atoms to which they are attached and the central atom of the guanidine group to which the two nitrogen atoms are bonded, a bicyclic heterocycle that is bonded to the nitrogen atom

A v skupine (CHsJz-CO-NH a ktorý môže byť substituovaný ako je indikované. Kondenzované 5-členné až 7-členné kruhy môžu byť nasýtené, mononenasýtené alebo dinenasýtené alebo aromatické. Tak napríklad cyklopentánový kruh, cyklohexánový kruh, cyklohexénový kruh, cyklohexadiénový kruh, cykloheptánový kruh alebo benzénový kruh môžu byť kondenzované. Príkladmi skupín takýchto heterocyklov, ktoré môžu byť viazané k atómu dusíka v skupine (CH2)2~C0-NH sú 1,3a, 4,5, 6a-hexahydro-l,3-diazapentalen-2-ylová skupina, ΪΗ-benzimidazol-2-ylová skupina, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-ΙΗ-benzimidazol-2-ylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-IH-benzimidazol-2-ylová skupina, 4,7-dihydro-lH-benzimidazol-2-ylová skupina alebo 1H-imidazo[4,5-blpyridin-2-ylová skupina. Ak je kondenzovaný kruh substituovaný a/alebo ak je (Cz-Ce)-alkylénová skupina substituovaná, potom sú nezávisle vzájomne monosubstituované alebo disubstituované rovnakými alebo rôznymi skupinami R3. Ak alkylové skupiny predstavujúce R1 a/alebo R2 sú substituované, potom sú výhodne nezávisle monosubstituované alebo disubstituované, predovšetkým monosubstituované rovnakými alebo rôznymi skupinami R3.A in the group (CH 2 J 2 -CO-NH and which may be substituted as indicated. Fused 5-membered to 7-membered rings may be saturated, monounsaturated or dinated or aromatic. For example, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cyclohexene ring, cyclohexadiene ring , the cycloheptane ring or the benzene ring may be fused, Examples of groups of such heterocycles that may be attached to the nitrogen atom in the (CH 2) 2 -CO-NH group are 1,3a, 4,5, 6a-hexahydro-1,3-diazapentalene 2-yl, ΪΗ-benzimidazol-2-yl, 3α, 4,5,5,7,7,7a-hexahydro-6-benzimidazol-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydro-1 H- benzimidazol-2-yl, 4,7-dihydro-1H-benzimidazol-2-yl or 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl When the fused ring is substituted and / or is (C 2 -) The C 6-6 alkylene group is substituted, then independently monosubstituted or disubstituted with the same or a r ôznymi radicals R 3rd If alkyl groups representing R1 and / or R2 are substituted, then preferably are independently monosubstituted or disubstituted, especially mono-substituted with same or different groups R 3rd

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať opticky aktívne atómy uhlíka, ktorých konfigurácia je nezávisle R aleboThe compounds of formula I may contain optically active carbon atoms, the configuration of which is independently R or

S. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich enantiomérnych zmesí, napríklad vo forme raceaátov alebo vo forme zmesí diastereoizomérov. Predkladaný vynález zahrnuje ako čisté enantioméry, tak aj zmesi enantiomérov a takisto čisté diastereoizoméry a zmesi diastereoizomérov.The compounds of formula I may be in the form of pure enantiomers or pure diastereomers or in the form of their enantiomeric mixtures, for example in the form of raceaates or in the form of mixtures of diastereoisomers. The present invention encompasses both pure enantiomers as well as mixtures of enantiomers as well as pure diastereomers and mixtures of diastereomers.

zmesi dvoch alebo viacerých steroizomérovmixtures of two or more steroisomers

I a všetky pomery stereoizomérov v zmesi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prípadne prítomné ako E izoméry alebo Z izoméry. Vynález sa týka čistých E izomérov a čistých Z izomérov a zmesí E a Z izomérov vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahrnuje všetky tautomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad popri forme uvedenej vo všeobecnom vzorci I, tiež formu, v ktorej je acylguánidlnová jednotka prítomná ako skupina -CO-N=C(NHR1)-NR2R6 a všetky ostatné formy, ktoré sa líšiaAnd all ratios of stereoisomers in the mixture. The compounds of formula I may optionally be present as E isomers or Z isomers. The invention relates to pure E isomers and pure Z isomers and mixtures of E and Z isomers in all ratios. The invention also encompasses all tautomeric forms of the compounds of formula I, for example, in addition to the form shown in formula I, in which the acylguanidine unit is present as a group -CO-N = C (NHR 1 ) -NR 2 R 6 and all other forms that differ

Vynález zahrnuje všeobecného vzorcaThe invention includes the general formula

A rôznymi polohami pohyblivých atómov uhlíka. Diastereoizoméry, zahrnujúce E/Z izoméry, môžu byť rozdelené na jednotlivé izoméry napríklad chromatografiou. Racemáty je možné rozdeliť na jednotlivé enantioméry známymi spôsobmi, napríklad chromatografiou na chirálnej fáze alebo ich štiepením. Stereochemicky jednotné zlúdeniny všeobecného vzorca I môžu tiež byť získané použitím stereochemicky jednotných východiskových materiálov alebo použitím stereoselektívnych reakcií.And by different positions of movable carbon atoms. Diastereoisomers, including E / Z isomers, may be separated into the individual isomers, for example, by chromatography. Racemates can be resolved into the individual enantiomers by known methods, for example, by chiral phase chromatography or by resolution. Stereochemically uniform compounds of formula I may also be obtained using stereochemically uniform starting materials or by using stereoselective reactions.

napríklad kvártérnym i f yz i o1og i ckyfor example, quaternary phylogenic

Fyziologicky znášanlivé soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky prijateľné, predovšetkým farmaceutický využiteľné soli. Takéto soli zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúce kyslé skupiny, napríklad karboxyl, sú soli alkalického kovu alebo soli kovov alkalických zemín, ako napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli a takisto soli s fyziologicky znášanlivý amónnymi iónmi a kyslé adičné soli s amoniakom a znášanlivými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín, etanolamín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín. Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce bázické skupiny tvoria adičné soli, napríklad s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo s organickým karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluénsulfónová. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázickú skupinu a kyslú skupinu, napríklad guanidínovú skupinu a karboxylovú skupinu, môžu byť prítomné ako obojaké ióny (betaíny), ktoré sú takisto zahrnuté do predkladaného vynálezu.Physiologically tolerable salts of the compounds of formula I are non-toxic salts which are physiologically acceptable, in particular pharmaceutically acceptable salts. Such salts of compounds of formula I containing acidic groups, for example carboxyl, are alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salts, potassium salts, magnesium salts and calcium salts, as well as salts with physiologically tolerated ammonium ions and acid addition salts with ammonia and compatible organic amines such as triethylamine, ethanolamine or tris- (2-hydroxyethyl) amine. The compounds of formula I containing basic groups form addition salts, for example with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic carboxylic acids and sulfonic acids such as acetic acid, citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. Compounds of formula I which contain a basic group and an acid group, for example a guanidine group and a carboxyl group, may be present as zwitterions (betaines), which are also included in the present invention.

Fyziologicky znášanlivý anión Q, ktorý je obsiahnutý v zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde R4 je alkylová skupina, ktorá je substituovaná pozitívne nabitou amóniovou skupinou, je predovšetkým jednomocný anión alebo ekvivalent viacmocného aniónu netoxickej, fyziologicky upotrebiteľnej, predovšetkým tiež farmaceutický upotrebiteľnej, anorganickej alebo organickej kyseliny, napríklad vyššie uvedený anión alebo ekvivalent aniónu, pre tvorbu kyslej adičnej soli. Q môže tiež byť napríklad anión (resp. ekvivalent aniónu) zo skupiny, ktorú tvorí chlorid, sulfát, fosfát, acetát, citrát, benzoát, maleát, fumarát, tratrát, metánsulfonát a p-toluénsulfonát.The physiologically tolerable anion Q contained in the compounds of formula I wherein R 4 is an alkyl group which is substituted with a positively charged ammonium group is in particular a monovalent anion or a polyvalent anion equivalent of a nontoxic, physiologically acceptable, in particular also a pharmaceutically acceptable, inorganic or organic an acid, for example the above anion or an anion equivalent, to form an acid addition salt. Q may also be, for example, an anion (or anion equivalent) of the group consisting of chloride, sulfate, phosphate, acetate, citrate, benzoate, maleate, fumarate, tratrate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.

Soli môžu byť zo zlúčenín všeobecného vzorca I získané obvyklými, odborníkom známymi spôsobmi, napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle alebo dispergátore alebo výmenou katiónu alebo aniónu z inej soli. Predkladaný vynález tiež zahrnuje všetky soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré v dôsledku nízkej fyziologickej znášanlivosti sú nevhodné na použitie ako liečivo, ale prichádzajú do úvahy napr. ako medziprodukty pre realizáciu ďalších chemických modifikácií zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ko východiskové materiály na prípravu fyziologicky znášanlivých solí.Salts can be obtained from the compounds of formula I by conventional methods known to those skilled in the art, for example by reacting a compound of formula I with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or by cation or anion exchange from another salt. The present invention also encompasses all salts of the compounds of formula I which, due to their low physiological tolerability, are unsuitable for use as a medicament, but are suitable e.g. as intermediates for carrying out other chemical modifications of the compounds of formula I or as starting materials for the preparation of physiologically tolerated salts.

Predkladaný vynález ďalej zahrnuje všetky solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi a tiež deriváty zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad estery, proliečivá a ostatné fyziologicky znášanlivé deriváty a takisto aktívne metabolity zlúčenín všeobecného vzorca I. Predmetom vynálezu sú predovšetkým proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré môžu byť prevedené pri fyziologických podmienkach na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I, to znamená chemicky modifikované deriváty zlúčenín všeobecného vzorca 1 majúce vlastnosti, ktoré sú zlepšené žiadúcim spôsobom, sú odborníkom zrejmé. Podrobnejšie údaje o liečivách sú napríklad v Fleisher a ďalší, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130: Design of Products, M. Bundgaard, Ed. , Elsevier, 1985: H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443: Sauliner a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994): Safadi a ďalší, Pharmaceutical Res. 10 (1983), ktoré sú tu uvádzané ako odkaz. Vhodné proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca I sú predovšetkým esterové proliečivá skupín karboxylových kyselín, predovšetkým skupiny COOH, ktorá je prítomná, ak je R4 vThe present invention further encompasses all solvates of compounds of formula I, for example hydrates or adducts with alcohols, as well as derivatives of compounds of formula I, for example esters, prodrugs and other physiologically tolerated derivatives, as well as active metabolites of compounds of formula I. Suitable prodrugs of the compounds of formula I, i.e., chemically modified derivatives of the compounds of formula 1 having properties which are improved in a desirable manner, are apparent to those skilled in the art. For more detailed drug data, see, for example, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130: Design of Products, M. Bundgaard, Ed. Elsevier, 1985: H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443: Sauliner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994): Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1983), which are incorporated herein by reference. Suitable prodrugs of the compounds of formula I are, in particular, ester prodrugs of carboxylic acid groups, in particular of the COOH group, which is present when R &lt; 4 &gt;

A skupine COOR4 vodík, napríklad alkylestery tejto skupiny, ako napríklad (Ci-Ce)-alkylestery alebo (Ci-C4)-alkylestery a takisto acylátové proliečivá a karbamátové proliečivá acylovateľných dusíkatých skupín, ako sú aminoskupiny a predovšetkým guanidínové skupiny. Acylové proliečivá alebo karbamátové proliečivá majú jeden alebo niekoľko (napríklad 2) atómov vodíka viazaných v týchto skupinách na atóm dusíka nahradených acylovou alebo karbamátovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylové proliečivá a karbamátové proliečivá sú napríklad skupiny R10-CO a R11O-CO, kde R10 je vodík, (Ci-Cis)-alkyl, (C3-C14)-cykloalkyl, (C3-C14)-cykloalkyl-CCi-Cs)-alkyl, (C5-C14)-arýl, kde 1 až 5 atómov uhlíka môže byť nahradených heteroatómami, ako sú N, 0 alebo S, alebo (C5-C14)-aryl-<Ci-Cs>-alkyl-, kde 1 až 5 atómov uhlíka v arylovej časti môže byť nahradených heteroatómami, ako sú N, 0 alebo S a kde R11 má význam uvedený pre R10 s výnimkou vodíka.A group COOR 4 is hydrogen, for example alkyl esters of this group, such as (C 1 -C 6) -alkyl esters or (C 1 -C 4) -alkyl esters, as well as acylate prodrugs and carbamate prodrugs of acylatable nitrogen groups such as amino groups and especially guanidine groups. The acyl prodrugs or carbamate prodrugs have one or more (for example, 2) hydrogen atoms bound in these groups per nitrogen atom replaced by an acyl or carbamate group. Suitable acyl groups and carbamate groups for acyl prodrugs and carbamate prodrugs are, for example, R 10 -CO and R 11 O-CO, wherein R 10 is hydrogen, (C 1 -C 18) -alkyl, (C 3 -C 14) -cycloalkyl, (C 3) -C 14) -cycloalkyl-CC 1 -C 8) -alkyl, (C 5 -C 14) -aryl wherein 1 to 5 carbon atoms may be replaced by heteroatoms such as N, O or S, or (C 5 -C 14) -aryl-? C 1 -C 5 -alkyl-, wherein 1 to 5 carbon atoms in the aryl moiety can be replaced by heteroatoms such as N, O or S, and wherein R 11 is as defined for R 10 except hydrogen.

zlúčeninách všeobecného vzorca I sú skupiny R1 a R2 nasýtená alebo nenasýtená, (C2-C5)-alkylénová skupina, skúp i na, predovšetkým nesubstituovaná alebo je skupinami vybranými zo výhodne vodík alebo spoločne sú predovšetkým nasýtená dvojmocná predovšetkým (C2-C4)-alkylénová (C2-C3)-alkylénová skupina, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (Ce-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ca)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný kruh je nasýtený alebo nenasýtený a je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo viacerými skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v alkylénovej skupine. V zlúčeninách všeobecného vzorca I sú skupiny R1 a R2 predovšetkým výhodne vodík alebo -(CH2>p-, kde p je číslo 2, 3, 4 alebo 5, výhodne číslo 2, 3 alebo 4, mimoriadne výhodne 2 alebo 3, pričom sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami vybraným zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce>-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, <Ce-Ci4> -aryl-<Ci-Ce) -alkyl - , -heteroaryl-(Ct-Ce)-alkyl, -cykloalkyl-(Ci-Cô)-alkyl- a nasýtený alebo nenasýtený (C5-C14)-heteroaryl, (Ce-Ci4)(C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)oxo, kde 5-členný až 7-členný kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhllk v skupine -(CHz)-p. Mimoriadne výhodne sú skupiny R1 a R2 spolu skupina -<CH2)p-, kde p je číslo 2, 3, 4 alebo 5, výhodne číslo 2, 3 alebo 4, predovšetkým 2 alebo 3, ktorá je nesubstituovaná. Predovšetkým výhodne spolu R1 a R2 tvoria dvojmocnú skupinu -CH2-CH2-CH2-, to znamená R1 a R2 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané a s centrálnym atómom uhlíka guanidínovej skupiny, ku ktorému sú viazané, 1,4, 5, 6-tetrahydro-2- -pyrimidinylovú skupinu:the compounds of formula I are R 1 and R 2 groups saturated or unsaturated, (C 2 -C 5) -alkylene, especially unsubstituted, or are preferably selected from hydrogen or together are, in particular, divalent especially (C 2 -C 4) - an alkylene (C2-C3) -alkylene group which is substituted with one or more halogen, (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkoxy, (C6-C14) -aryl, (C6-C14) - aryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl - (C 1 -C 6) -alkyl- and oxo, wherein the 5-membered to 7-membered ring is saturated or unsaturated and is unsubstituted or substituted by R 3 , in particular by one or more R 3 groups and which is carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and can be fused to a carbon-carbon bond in an alkylene group. In the compounds of formula I, R 1 and R 2 are particularly preferably hydrogen or - (CH 2> p -, wherein p is a number of 2, 3, 4 or 5, preferably a number of 2, 3 or 4, particularly preferably 2 or 3, are unsubstituted or substituted by one or more groups selected from halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, <C 6 -C 14 "-aryl- <C 1 -C 6 -alkyl-, -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, -cycloalkyl- (C 1 -C 6) -alkyl- and saturated or unsaturated (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 6 -C 14) (C 3 -C 12) - cycloalkyl, (C 3 -C 12) oxo, wherein the 5-membered to 7-membered ring is unsubstituted or substituted with R 3 , especially one or two R 3 groups, and which is carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and may be fused to particularly preferably R 1 and R 2 together are - (CH 2) p -, wherein p is 2, 3, 4 or 5, preferably 2, 3 or 4 , above all 2 or 3, which is unsubstituted. More preferably R @ 1 and R @ 2 together form a divalent group --CH2 --CH2 --CH2 -, i.e. R @ 1 and R @ 2 , together with the nitrogen atom to which they are attached, form, together with the central carbon atom of the guanidine group to which they are attached, 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl:

R3 je výhodne (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-C»)-alkoxy, (Ce-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl , (C5-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N( (Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl. R3 je výhodnejšie (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalkyl, (Cs-Cia-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (Ce-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N(<Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl. Predovšetkým výhodne je R3 (Ci-C4)-alkyl, <C3-C10)-monocykloalkyl, (Cs-Ciz-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-Ca)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alky1)2, alebo NH-CO-(C1-C4)-alkyl:R 3 is preferably (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 4) -alkyl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 4) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo , -N ((C 1 -C 4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl. R 3 is more preferably (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 10) -monocycloalkyl, (C 5 -C 12 -bicycloalkyl, (C 5 -C 12) -tricycloalkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl , (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, -N ((C1-C4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C1-C4) -alkyl . Particularly preferably, R 3 is (C 1 -C 4) -alkyl, C 3 -C 10 -monocycloalkyl, (C 5 -C 12 -bicycloalkyl, (C 5 -C 12) -tricycloalkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) - aryl, halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, -N ((C 1 -C 4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl:

R4 je výhodne vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-Ce)-alkyl, predovšetkým výhodne vodík alebo <Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý <Ci-C4)-alkyl-S(0)2- a -NR7R7', kde vzájomne vodík alebo (Ci-C4)-alkyl.R 4 is preferably hydrogen or unsubstituted or substituted (C 1 -C 6) -alkyl, particularly preferably hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl which is unsubstituted or substituted by a group selected from the group consisting of <C 1 -C 4) -alkyl-S (O) 2 - and -NR 7 R 7 ', where hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl together.

zahrnuje (C1-C4)-alkoxy, R7 a R7' sú nezávisle R4 je mimoriadne výhodne vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný (Ci-C4)-alkyl,includes (C 1 -C 4) -alkoxy, R 7 and R 7 'are independently R 4 is particularly preferably hydrogen or unsubstituted or substituted (C 1 -C 4) -alkyl,

A ešte výhodnejšie vodík alebo (Ci-C4)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný ako je uvedené vyššie:More preferably, hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl, which is unsubstituted or substituted as mentioned above:

R5 je výhodne (Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, <C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkýlová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3. Výhodnejšie je R5 (Ci-C10)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkýlová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3. Dalšie výhodné skupiny R5 sú tvorené skupinami (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl a (C5-C20)-tricykloalkyl, ktoré môžu byť substituované alebo inak modifikované ako je uvedené vyššie a z nich sú najviac výhodné (C5-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl. Ďalšia výhodná skupina skupín R5 je tvorená skupinami (Ci-C20)-alkyl, (Ce-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Cď)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl, z ktorých sú výhodné (C6-C14)-aryl a (C5-C14)-heteroaryl, ktoré môžu byť substituované alebo inak modifikované, ako je uvedené vyššie. Veľmi výhodné skupiny R5 sú tvorené skupinami fenyl a naftyl, to znamená fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo sú substituované ako je uvedené vyššie:R 5 is preferably (C 1 -C 20) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, C 6 -C 14 -aryl, (C 5 -C 14) - heteroaryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein aryl, heteroaryl, alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three of the same or different R 3 groups. More preferably, R 5 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 15) -monocycloalkyl, (C 5 -C 15) -bicycloalkyl, (C 5 -C 15) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) - heteroaryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein aryl, heteroaryl, alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three of the same or different R 3 groups. Other preferred groups R 5 are constituted by the group of (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C5-C20) -bicycloalkyl and (C 5 -C 20) -tricycloalkyl which can be substituted or otherwise modified as indicated above and which are the most preferred (C 5 -C15) -monocycloalkyl, (C5-C15) -bicycloalkyl, (C5-C15) -tricycloalkyl. Another preferred group of R 5 groups is (C 1 -C 20) -alkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, of which (C 6 -C 14) -aryl and (C 5 -C 14) -heteroaryl, which may be substituted or otherwise modified as mentioned above, are preferred. Highly preferred R 5 groups are phenyl and naphthyl, i.e. phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may be unsubstituted or substituted as described above:

R6 je výhodne vodík alebo (Ci-C6)-alkyl-0-C0, predovšetkým vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl-0-C0, predovšetkým vodík.R 6 is preferably hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO, especially hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO, especially hydrogen.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, kde jedna alebo viacero skupín má výhodné významy alebo jeden aleboPreferred compounds of formula I are those wherein one or more groups have preferred meanings or one or more

A niekoľko príslušných označení a všetky kombinácie takýchto výhodných významov alebo špecifických označení sú predmetom predkladaného vynálezu. Mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých je R1 a R2 vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C5)-alkylénovú skupinu, predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu -(CHz)p-, kde p je číslo 2, 3, 4 alebo 5, kde (C2-C5)-alkylénová skupina a skupina -(CH2)p- je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, CC6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C©)-alkyl, (C3-Ci2>-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlik v skupine (C2-C5)-alkylén a v skúp i ne -(CH2)p-ίAnd several particular designations and all combinations of such preferred meanings or specific designations are within the scope of the present invention. Particularly preferred compounds of formula I are those wherein R 1 and R 2 are hydrogen or together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 5) -alkylene group, in particular a hydrogen atom or a - (CH 2) p - group, wherein p is No. 2, 3, 4 or 5, wherein the (C2-C5) -alkylene group and the - (CH2) p- group is unsubstituted or substituted by a group selected from halogen, (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkoxy, CC 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl- (C 1 -C 6) -alkyl- and oxo, wherein the 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted with R 3 , in particular one or two R 3 groups and which is carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and may be fused to a carbon-carbon bond in the (C2-C5) -alkylene group and in the absence of - (CH2) p-ί

R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, ( C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((C1-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;R 3 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 1 -C 5) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl (C5-C14) -heteroaryl, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl- (C1-C4) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, - N ((C 1 -C 4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl;

R4 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-C4)-alkoxy, (Ci-C4)-alkyl-S(0>2 a -NR7R7' , kde R7 a R7* sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-C4)-alkyl:R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl which is unsubstituted or substituted by a group selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 1 -C 4) -alkyl-S (O > 2 and -NR) 7 R 7 ', wherein R 7 and R 7 * are independently from each other hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl:

Rs je ( Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C30)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ce-Ci4>-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkýlová skupina a arylová skupina, heteroarylové monocykloalkýlová skupina, tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3;R is a (Cl-C20) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C5-C30) bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C-CI4> -aryl, (C5 -C14) -heteroaryl , (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein the group, alkyl, bicycloalkyl and aryl, heteroaryl monocycloalkyl the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three identical or different R 3 groups;

R6 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl-0-C0;R 6 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO;

vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a proliečivá.in all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and their physiologically tolerable salts and prodrugs.

Veľmi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých je R1 a R2 vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C4)-alkylénovú skupinu, predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu -(CH2)p-, kde p je číslo 2, 3, alebo 4, kde (C2-C4)-alkylénová skupina a skupina -(CH2)pje nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, < C6-C14)-aryl-< Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-ÍCi-Cô)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C4)-alkylén a v skupine -(CH2)p->*Highly preferred compounds of formula I are those wherein R 1 and R 2 are hydrogen or together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 4) -alkylene group, in particular a hydrogen atom or a group - (CH 2) p -, wherein p is No. 2, 3, or 4, wherein the (C 2 -C 4) -alkylene group and the - (CH 2) p group is unsubstituted or substituted by a group selected from halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy , (C6-C14) -aryl, <C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (C1-C6) -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkyl- and oxo, wherein the 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted with R 3 , especially one or two radicals R3, and which is a carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and may be fused to a carbon-carbon bond in the group (C 2 -C 4) alkylene and the group - (CH 2) p -> *

R3 je (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalky1, (C5-C12)-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;R 3 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 10) -monocycloalkyl, (C 5 -C 12) -bicycloalkyl, (C 5 -C 12) -tricycloalkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl , halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, -N ((C 1 -C 4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl;

R4 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl;R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl;

R5 je (Ci-C10)-alkyl, ( C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)heteroaryl, (Ce-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-ÍCi-Ce)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkýlová skupina a arylová skupina, heteroarylová monocykloalkylová skupina, tricykloalkýlová skupina jeR 5 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 15) -monocycloalkyl, (C 5 -C 15) -bicycloalkyl, (C 5 -C 15) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) heteroaryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl-C 1 -C 6 -alkyl-, wherein the group, alkyl, bicycloalkyl and aryl, heteroaryl monocycloalkyl, tricycloalkyl the group is

A nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3·'A unsubstituted or substituted by one, two or three identical or different R 3 '' groups

R6 je vodík alebo (Ci-C4)-alkyl-O-COí vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateYné solí a ich proliečivá.R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl-O-CO 3 in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and their physiologically tolerable salts and prodrugs thereof.

Mimoriadne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých je R1 a R2 vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýLenú dvojmocnú (C2-C3)-alkylénovú skupinu, predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu -(CHz)p-, kde p je číslo 2 alebo 3, kde (C2-C3)-alkylénová skupina a skupina -(CHzlp- je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ct-C6)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C13)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-ôlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C3)-alkylén a v skupine -ÍCH2)p-»Particularly preferred compounds of formula I are those wherein R 1 and R 2 are hydrogen or together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 3) -alkylene group, in particular a hydrogen atom or a - (CH 2) p - group, wherein p is No. 2 or 3, wherein the (C2-C3) -alkylene group and the - (CH2zp-) group are unsubstituted or substituted by a group selected from halogen, (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkoxy, (C6) -C14) -aryl, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl-, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (C1-C6) -alkyl, (C3- C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 13) -cycloalkyl- (C 1 -C 6) -alkyl- and oxo, wherein the 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted with R 3 , especially with one or two R groups 3 and which is carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and can be fused to a carbon-carbon bond in the (C2-C3) -alkylene group and in the -ICH2) p- »

R3 je (Ci-C4)-alkyl, ( C3-C10)-monocykloalkyl, (Cb-Ci2>-bicykloalkyl, (C5-C13)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl:R 3 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 10) -monocycloalkyl, (C 1 -C 12) -bicycloalkyl, (C 5 -C 13) -tricycloalkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl , halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, -N ((C 1 -C 4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl:

R4 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkylíR 4 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl

R® je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (Cs-Cis)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina. monocykloalkylová skupina.R 8 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 15) -monocycloalkyl, (C 5 -C 15) -bicycloalkyl, (C 5 -C 15) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl , (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein the aryl group, the heteroaryl group, the alkyl group. a monocycloalkyl group.

A bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvona alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3:A bicycloalkyl and tricycloalkyl are unsubstituted or substituted with one, two or three of the same or different R 3 groups:

R6 je vodík alebo íCi-C4)-alkyl-0-C0:R 6 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl-O-CO:

vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá.in all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and their physiologically tolerable salts and their prodrugs.

Ďalej sú výhodné tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R5 je (C6-Ci4)-aryl alebo (C5-C14)-heteroaryl, výhodne (C6-C14)-aryl, kde arylová a heteroarylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3 a výhodne je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo dvoma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá. Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, kde R5 je naftylová skupina, ako napríklad 1-naftylová skupina alebo 2-naftylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a ktorá je výhodne nesubstituované, ako je nesubstituovaná 1-naftylová skupina alebo nesubstituovanéFurther preferred are those compounds of formula I wherein R 5 is (C 6 -C 14) -aryl or (C 5 -C 14) -heteroaryl, preferably (C 6 -C 14) -aryl, wherein the aryl and heteroaryl groups are unsubstituted or substituted once, two or three of the same or different R 3 groups and is preferably unsubstituted or substituted by one or two of the same or different R 3 groups, in all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all ratios, and their physiologically tolerable salts and prodrugs. Even more preferred compounds of formula I are those wherein R 5 is naphthyl, such as 1-naphthyl or 2-naphthyl, which is unsubstituted or substituted by one, two or three R 3 groups and which is preferably unsubstituted such as is unsubstituted 1-naphthyl or unsubstituted

2-naftylová skupina, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá.A 2-naphthyl group, in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions, and their physiologically tolerable salts and their prodrugs.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej tie zlúčeniny, kde atóm uhlíka, ku ktorému sú viazané dve skupiny R4O-CO- a R5-S02-NH- má konfiguráciu S vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky znášateľné soli a ich proliečivá.Preferred compounds of formula I are further those wherein the carbon atom to which the two R 4 O-CO- and R 5 -SO 2 -NH- groups are bonded has the S configuration in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all ratios and their physiologically tolerable salts and prodrugs thereof.

Špecifická skupina zlúčenín všeobecného vzorca I je tvorená zlúčeninami, kde R1 a R2 sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný R3, *A specific group of compounds of formula I is formed by compounds wherein R 1 and R 2 are independently from each other hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, which is unsubstituted or substituted with R 3 ;

alebo kde skupiny R1 a R2 spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, napríklad skupinu (CH2)p~, kde p je 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9, ktoré je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami Vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-ôlenný až 7-ólenný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3, predovšetkým jednou alebo dvoma skupinami R3 a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhllk (C2-C9)-alkylénovej skupiny;or wherein R 1 and R 2 together form a saturated or unsaturated bivalent (C 2 -C 9) -alkylene group, for example a (CH 2) p - group, wherein p is 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9, which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -aryl- -C 6) -alkyl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl- (C 1 -C 6) ) -alkyl- and oxo, wherein the 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted by R 3 , especially one or two R 3 groups, and which is a carbocyclic or heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms may be fused to a carbon-carbon bond of a (C2-C9) -alkylene group;

R3 je (Ci-Cs)-alkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C5-C14)-aryl, (Cs-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, hydroxyl, oxo, nitro, amino, -NH-(Ci-C4)-alkyl, -N((Ci-C4)-alkyl>2, -NH-C0-(Ci-C4)-alkyl, -C0-(Ci-C4>-alkyl;R 3 is (C 1 -C 8) -alkyl, (C 1 -C 8) -alkoxy, (C 5 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) -aryl- (C 1 -C 4) -alkyl, (C 5 -C 14) -heteroaryl , (C5-C14) -heteroaryl- (C1-C4) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, oxo, nitro, amino, -NH- (C1-C4) -alkyl, -N ((C1-C4) -alkyl > 2, -NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl, -CO- (C 1 -C 4) -alkyl;

R4 je vodík, (Ci-Ce)-alkyl-CO-O-(Ci-C4)-alkyl alebo (Ci-Cô)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyl, (C1-C4)-alkoxy, (Ci-C4)-alkyl-S(0)2-, -NR7R7' a -N+R7R7'R7“Q-, kde R7, R7' a R7 sú nezávisle vzájomne vodík, (Ci-Ce)-alkyl, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl a Q“ je fyziologicky prijateľný anión, alebo kde R4 j-e skupinaR 4 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl-CO-O- (C 1 -C 4) -alkyl or (C 1 -C 6) -alkyl, which is unsubstituted or substituted by a group selected from hydroxyl, -C 4) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl-S (O) 2 -, -NR 7 R 7 'and -N + R 7 R 7 ' R 7 'Q-, wherein R 7 , R 7 ' and R 7 are independently hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 5 -C 14) -aryl or (C 5 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl and Q 1 is a physiologically acceptable anion, or wherein R 7 4 is a group

A kde voľné väzby, cez ktoré sú skupiny viazané, sú označené prerušovanou čiarou.And where the free bonds through which the groups are bonded are indicated by a dotted line.

R5 je (Ci-C20)-alkyl, (C5-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, (Cď-Ch)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ca)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkylová skupina a arylová skupina, heteroarylová monocykloalkylová skupina, tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a kde v alkylovej, monocykloalkylovej, bicykloalkylovéj a tricykloalkylovej skupine môže byť jeden alebo viac atómov uhlíka, predovšetkým jeden, dva alebo tri atómy uhlíka nahradených rovnakými alebo rôznymi atómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry.R 5 is (C 1 -C 20) -alkyl, (C 5 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl , (C 1 -C 6) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein the group, alkyl, bicycloalkyl and aryl, heteroaryl monocycloalkyl group the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three R 3 groups and wherein in the alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and tricycloalkyl group one or more carbon atoms, in particular one, two or three carbon atoms may be replaced by the same or different atoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.

R6 je vodík, (Ci-C6)-alkyl-0-C0, alkyl-0-C0-0- alebo nitro;R 6 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl-O-CO, alkyl-O-CO-O- or nitro;

hydroxyl, (Ci-Ce)všetky ich stereoizomérne formy a ich zmesi vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli a ich proliečivá.hydroxyl, (C 1 -C 6) all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and their physiologically acceptable salts and prodrugs thereof.

Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny sa môžu všeobecne pripraviť napríklad počas konvergentnej syntézy, väzbou dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené od všeobecného vzorca I. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť všeobecne výhodné alebo nevyhnutné zaviesť počas syntézy funkčné skupiny, ktoré zabránia v príslušnom stupni syntézy nežiadúcim reakciám alebo vedľajším reakciám vo forme prekurzorov, ktoré sú potom prevedené na žiadané funkčné skupiny alebo na prechodné blokované funkčné skupiny stratégiou na chránenia skupín. Takéto stratégie sú dobre známe odborníkom (pozri napríklad Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Ako príklady prekurzorových skupín sa uvádzajú nitroskupiny a kyanoskupiny, ktoré môžu byť neskôr prevedené redukciou, napríklad katalytickou hydrogenizáciou na aminoskupiny vzorca I sa karboxylovej môžu pripraviť napríklad kyseliny alebo derivátuThe present invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula I. Compounds can generally be prepared, for example, during convergent synthesis, by coupling two or more fragments which may be derived from formula I. It may be generally advantageous or necessary to introduce compounds of formula I during the synthesis, functional groups that prevent unwanted reactions or side reactions in the form of precursors at the appropriate stage of the synthesis, which are then converted to the desired functional groups or transiently blocked functional groups by a group protection strategy. Such strategies are well known to those skilled in the art (see, for example, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991). Exemplary precursor groups include nitro and cyano, which may later be converted by reduction, for example, by catalytic hydrogenation to amino groups of formula I, for example, the carboxylic acid may be prepared, for example, by an acid or derivative

IIII

A a aminometylové skupiny.A and aminomethyl groups.

Zlúčeniny všeobecného známym spôsobom spojením karboxylovej kyseliny všeobecného vzorcaCompounds of the general formula known per se by coupling the carboxylic acid of the general formula

kde R4 a R5 majú význam definovaný pre vzorec I, alebo kde sú alternatívne funkčné skupiny prítomné vo forme prekurzorov, ktoré sú neskôr prevedené na skupiny prítomné v zlúčenine všeobecného vzorca I, alebo kde sú funkčné skupiny prítomné v chránenej forme, a v ktorých je X nukleofilne substituovateľná odštiepujúca sa skupina, s guanidínom alebo guanidinovým derivátom všeobecného vzorca III h2nwherein R 4 and R 5 are as defined for formula I, or wherein the functional groups are present in the form of precursors, which are later converted to the groups present in the compound of formula I, or wherein the functional groups are present in protected form and X nucleophilically substituted leaving group, with guanidine or guanidine derivative of the general formula III h 2 n

N —R1 f/N —R 1 f /

N —R2 kde R1, R2 a R6 majú význam definovaný pre vzorec I alebo sú *N - R 2 where R 1 , R 2 and R 6 are as defined for formula I or are *

alternatívne funkčné skupiny prítomné vo forme prekurzorov, ktoré sú neskôr prevedené na skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I, alebo sú funkčné skupiny prítomné v chránenej forme.alternatively, functional groups present in the form of precursors, which are later converted into groups present in the compounds of formula I, or the functional groups present in protected form.

Skupina COX vo všeobecnom vzorci II je výhodne skupina karboxylovej kyseliny COOH alebo derivát aktivovanej karboxylovej skupiny. X je napríklad hydroxyl alebo halogén, predovšetkým chlór alebo bróm, alkoxy, výhodne metoxy alebo etoxy, aryloxy, napríklad fenoxy alebo pentafluórfenoxy, fenyltio, metyltio, 2-pyridyltio alebo skupina dusíkatého heterocyklu viazaného cez atóm dusíka, predovšetkým azolu, ako je napríklad 1-imidazol. X môže ďalej byť napríklad ((Ci-C4)-alkyl)-0-C0-0- alebo tolylsulfonyloxy a aktivovaný derivát kyseliny môže byť zmesový anhydr i d.The COX group of formula II is preferably a COOH carboxylic acid group or an activated carboxylic acid derivative. X is, for example, hydroxyl or halogen, especially chlorine or bromine, alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, aryloxy, for example phenoxy or pentafluorophenoxy, phenylthio, methylthio, 2-pyridylthio or a nitrogen-containing nitrogen-bonded heterocycle, especially azole such as 1- imidazole. X may further be, for example, ((C 1 -C 4) -alkyl) -O-CO-O- or tolylsulfonyloxy and the activated acid derivative may be a mixed anhydride.

Ak je X hydroxyl, to znamená ak guanidín všeobecného vzorca III reaguje s karboxylovou kyselinou, potom je karboxylová kyselina najprv výhodne aktivovaná. Aktivácia sa môže uskutočniť napríklad dicyklohexylkarbodiimidom (DCCI) alebo 0-((kyano(etoxykarbonyl)-metylén)amino)-1,1,3,3-tetrametylurónium tetraf1uórboritanom (TOTU; Konig a spolupracovníci, Proc. 21st Európ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, str. 143) alebo ostatnými aktivačnými činidlami známymi v chémii pept i dov.When X is hydroxyl, i.e. when the guanidine of formula III is reacted with a carboxylic acid, then the carboxylic acid is preferably activated first. Activation can be accomplished, for example, with dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) or O - ((cyano (ethoxycarbonyl) methylene) amino) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU; Konig et al., Proc. 21st Europe. Peptide Symp. 1990) (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 143) or other activating agents known in peptide chemistry.

Okrem voľných guánidínov všeobecného vzorca III sa môžu tiež použiť pri reakcii so zlúčeninami všeobecného vzorca II tiež guanidínové soli, z ktorých sa voľné guanidíny pripravia in situ alebo v oddelenom stupni báz. Reakcia derivátu aktivovanej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II s guanidínom všeobecného vzorca III sa výhodne uskutoční známym protickom alebo aprotickom polárnom, ale inertnom rozpúšťadle. V týchto prípadoch sú výhodné ako je metanol, izopropanol, terc.butanol, dimetylformámid alebo tetrahydrofurán, pri teplotách od 0 °C do teploty varu týchto rozpúšťadiel, napríklad pri reakcii metylesteru (X = metoxy) alebo etylesteru (X = etoxy) s (derivátom) spôsobom v organ i ckom rozpúšťadláIn addition to the free guanidines of the formula III, guanidine salts from which the free guanidines are prepared in situ or in a separate base step may also be used in the reaction with the compounds of the formula II. The reaction of the activated carboxylic acid derivative of the formula II with the guanidine of the formula III is preferably carried out by a known protic or aprotic polar but inert solvent. In these cases, such as methanol, isopropanol, t-butanol, dimethylformamide or tetrahydrofuran are preferred at temperatures from 0 ° C to the boiling point of these solvents, for example in the reaction of the methyl ester (X = methoxy) or the ethyl ester (X = ethoxy) with (derivative). ) in an organic solvent

A guánidínmi. Reakcie zlúčenín typu COX s guanidínmi sa výhodne uskutočňujú v aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahyrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán, a ak je to výhodné, za pridania bázy, ako · je napríklad terc.butoxid draselný alebo metoxid sodný. Napriek tomu sa však často môže použiť pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínmi ako rozpúšťadlo voda, napríklad keď sa použije báza ako je hydroxid sodný. Ak je X napríklad chlór, reakcia sa výhodne uskutoční za pridania zachytávača kyseliny, napríklad pridaním bázy alebo v prítomnosti prebytku guanidínu (alebo derivátu) na naviazanie vznikajúcej hydrohalogénovej kyseliny. Reakčná zmes sa spracuje a ak je to žiadúce, reakčný produkt sa potom čistí odborníkom známymi spôsobmi.And guanidines. The reactions of the COX-type compounds with guanidines are preferably carried out in an aprotic solvent such as dimethylformamide, tetrahyrofuran, dimethoxyethane or dioxane and, if preferred, with the addition of a base such as potassium tert-butoxide or sodium methoxide. However, water can often be used as a solvent in the reaction of compounds of formula II with guanidines, for example when a base such as sodium hydroxide is used. If X is, for example, chlorine, the reaction is preferably carried out by adding an acid scavenger, for example by adding a base or in the presence of an excess of guanidine (or derivative) to bind the resulting hydrohalogenic acid. The reaction mixture is worked up and, if desired, the reaction product is then purified by methods known to those skilled in the art.

Ochranné skupiny, získaných zo zlúčenín odstrán i a štandardným i prípadne ešte prítomné v produktoch všeobecného vzorca II a III sa potom spôsobmi. Napríklad terc.butylesterové skupiny sa prevedú na skupiny karboxylovej kyseliny spracovaním s kyselinou tri fluóroctovou, benzylové skupiny sa odstránia hydrogénizáciou alebo fluorenylmetoxykarbonylové skupiny sa odstránia sekundárnymi amínmi. Ak je to žiadúce, ďalšie reakcie sa uskutočnia štandardným spôsobmi, napríklad acylačné reakcie alebo esteri fikačné reakcie. Ďalej sa môžu previesť známymi postupmi konverzie na fyziologicky znášanlivé soli alebo proliečivá.The protecting groups obtained from the compounds are removed by standard methods and optionally still present in the products of formulas II and III. For example, tert-butyl ester groups are converted to carboxylic acid groups by treatment with tri fluoroacetic acid, benzyl groups are removed by hydrogenation or fluorenylmethoxycarbonyl groups are removed by secondary amines. If desired, further reactions are carried out by standard methods, for example, acylation reactions or esterification reactions. Further, they can be converted by known methods of conversion into physiologically tolerated salts or prodrugs.

Východiskové zložky všeobecného vzorca II alebo III, ktoré sú viazané za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť analogicky postupmi popísanými v literatúre. Príprava východiskových zložiek všeobecného vzorca II je ilustrovaná v nasledujúcej schéme 1, pričom predkladaný vynález nie je obmedzený na prípravu týchto východiskových zložiek. Odborníkom nepôsobí problém uskutočniť modifikáciu uvedených syntéz, ktoré sú nevyhnutné pre prípravu ďalších zlúčenín podľa vynálezu.The starting components of formula (II) or (III), which are bound to form compounds of formula (I), are commercially available or can be prepared analogously to procedures described in the literature. The preparation of the starting components of formula II is illustrated in the following Scheme 1, the present invention being not limited to the preparation of these starting components. Those skilled in the art will have no difficulty in modifying the above syntheses, which are necessary for the preparation of other compounds of the invention.

Tak karboxaldehyd vzorca IV môže reagovať napríklad v *Thus, the carboxaldehyde of formula IV may react, for example, in *

prítomnosti pyridínu a piperidínu, so soľou esteru malónovej kyseliny vzorca V za získania derivátu kyseliny škoricovej vzorca VI, ktorý poskytuje po hydrogenizácii, napríklad v prítomnosti paládia na uhlíku, zlúčeninu vzorca VII. Po aktivácii skupiny karboxylovej kyseliny môže byť zlúčenina vzorca VII kondenzovaná s derivátom 2,3-diaminopropiónovej kyseliny vzorca VIII za získania zlúčeniny vzorca IX (schéma 1). Kondenzácia sa môže uskutočniť napríklad v prítomnosti TOTU alebo ďalšieho obvyklého činidla na aktiváciu karboxylových kyselín.in the presence of pyridine and piperidine, with a malonic acid ester salt of formula V to give a cinnamic acid derivative of formula VI, which, after hydrogenation, for example in the presence of palladium on carbon, provides a compound of formula VII. After activation of the carboxylic acid group, the compound of formula VII can be condensed with a 2,3-diaminopropionic acid derivative of formula VIII to give a compound of formula IX (Scheme 1). The condensation may be carried out, for example, in the presence of TOTU or another conventional carboxylic acid activating agent.

Vo vzorci VIII môže byť Y skupina R5-S02~> ktorá je prítomná vo finálnych zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ktorá môže zostávať v molekule alebo Y môže byť skupina, ktorá dočasne chráni aminoskupinu v 2-polohe a ktorá je v ďalšom stupni odstránená za získania voľnej aminoskupiny, ktorá môže potom byť konvertovaná na skupiny R5S02~NH štandardnými postupmi na prípravu sulfónamidov, napríklad reakciou voľnej aminoskupiny so sulfonylchloridom všeobecného vzorca R5-SO2~C1. Príklad chrániacej skupiny predstavujúcej Y je benzyloxykarbonylová skupina (skupina Z), ktorá môže byť odstránená katalytickou hydrogenizáciou. Sulfonylchloridy všeobecného vzorca R5-SO2~C1 a ostatné deriváty sulfónovej kyseliny vhodné na zavedenie skupiny R5-S02 a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť analogickými postupmi popísanými v literatúre. Okrem terc-butylesteru prítomného v zlúčeninách vzorcov VIII a IX môžu byť prítomné ďalšie estery, ktoré buď len dočasne chránia kyslú skupinu, alebo ktoré môžu byť prítomné vo finálnych zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa vynálezu a môžu zostávať v molekule. Zlúčeniny analogické zlúčenine vzorca VI sa môžu tiež získať inými postupmi na konverziu karbonylovej skupiny na alkén alebo napríklad Hittigovou reakciou.In formula VIII, Y may be a group R 5 -SO 2 -> which is present in the final compounds of formula I according to the invention and which may remain in the molecule or Y may be a group which temporarily protects the amino group at the 2-position and removed to give the free amino group, which can then be converted to the R 5 SO 2 -NH groups by standard procedures for the preparation of sulfonamides, for example by reacting the free amino group with the sulfonyl chloride of formula R 5 -SO 2 -C 1. An example of a protecting group representing Y is a benzyloxycarbonyl group (group Z), which can be removed by catalytic hydrogenation. The sulfonyl chlorides of formula R 5 -SO 2 -C 1 and other sulfonic acid derivatives suitable for introducing the R 5 -SO 2 group are commercially available or can be prepared by analogous procedures described in the literature. In addition to the tert-butyl ester present in the compounds of formulas VIII and IX, other esters may be present which either temporarily protect the acid group or which may be present in the final compounds of formula I of the invention and may remain in the molecule. Compounds analogous to the compound of formula VI can also be obtained by other methods for converting a carbonyl group to an alkene or, for example, by a Hittig reaction.

2?2?

AA

Schéma 1Scheme 1

Zlúčeniny vzorca IX sú príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X je metoxy. Tieto zlúčeniny a analogické zlúčeniny, ktoré sa získajú zo syntézy popísanej vyššie a ktoré obsahujú skupinu, ktorá je derivátom aktivovanej karboxylovej kyseliny, môžu reagovať 'priamo so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Zlúčeniny získané vo vyššie uvedenej syntéze môžu byť však najprv konvertované pri štandardných podmienkach štiepením metylesterovej skupiny alebo inej esterovej skupiny prítomnej v príslušnej polohe ako karboxylové kyseliny, všeobecného alebo DCC1Compounds of formula IX are examples of compounds of formula II wherein X is methoxy. These compounds and analogous compounds obtained from the synthesis described above and containing a group which is a derivative of an activated carboxylic acid can be reacted directly with the compounds of formula III. However, the compounds obtained in the above synthesis may first be converted under standard conditions by cleavage of the methyl ester group or other ester group present at the appropriate position such as carboxylic acids, general or DCCl

Chem. Int. Ed. Engl. ktoré sa získajú v zlúčeninách vzorca IX na príslušné ktoré potom reagujú s guánidínmi vzorca III po in situ aktivácii, napríklad s TOTU alebo po konverzii na deriváty aktivovanej karboxylovej kyseliny. Ak, ako deriváty aktivovanej kyseliny, sa majú pripraviť napríklad chloridy karboxylovej kyseliny (vzorec II, X = Cl), táto konverzia sa môže uskutočniť napríklad tionylchloridom. Ak sa majú pripraviť napríklad metylestery (vzorec II, X - metoxy) z karboxylových kyselín, môže sa to uskutočniť spracovaním plynným chlorovodíkom v metanole. Dalšie aktivované deriváty kyselín sa môžu pripraviť známym spôsobom z chloridov karboxylových kyselín alebo priamo z karboxylových kyselín na ktorých sú založené (vzorec II, X = OH). Ako príklad sa uvádzajú imidazolidy (vzorec II, X = 1-imidazolyl), ktoré sa získajú spracovaním kyselín s karbonylimidazolom (Staab, Angev.Chem. Int. Ed. Engl. which are obtained in the compounds of the formula IX to the corresponding ones which are then reacted with guanidines of the formula III after in situ activation, for example TOTU or after conversion to activated carboxylic acid derivatives. If, for example, carboxylic acid chlorides (Formula II, X = Cl) are to be prepared as activated acid derivatives, this conversion can be carried out, for example, with thionyl chloride. If, for example, methyl esters (Formula II, X-methoxy) are to be prepared from carboxylic acids, this can be accomplished by treatment with gaseous hydrogen chloride in methanol. Other activated acid derivatives can be prepared in known manner from the carboxylic acid chlorides or directly from the carboxylic acids on which they are based (Formula II, X = OH). By way of example, imidazolides (Formula II, X = 1-imidazolyl) are obtained by treating the acids with carbonylimidazole (Staab, Angev.

., 1, 351-367 (1962)) alebo zmesové anhydridy, napríklad reakciou s esterom kyseliny chlórmravčej alebo s tosylchlóridom v prítomnosti amínov, ako je trietylamín v inertnom rozpúšťadle. Mnoho vhodných metód prípravy derivátov aktivovanej kyseliny karboxylovej je podrobne popísaných v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley & Sons, 1985, str. 350., 1, 351-367 (1962)) or mixed anhydrides, for example by reaction with chloroformic acid ester or tosyl chloride in the presence of amines such as triethylamine in an inert solvent. Many suitable methods for preparing activated carboxylic acid derivatives are described in detail in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1985, p. 350th

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými farmaceutický aktívnymi zložkami, ktoré sú vhodné napríklad pre terapiu a profylaxiu chorôb kosti, nádorových chorôb alebo kardiovaskulárnych chorôb. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá môžu byť podávané zvieratám, výhodne cicavcom a predovšetkým ľuďom ako farmaceutiká na terapiu alebo profylaxiu. Môžu byť podávané samotné alebo v zmesi s inými alebo vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré dovoľujú enterálne alebo parenterálne podanie a ktoré ako aktívnu zložku obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv, popri obvyklých farmaceutický prijateľných nosičov a/alebo aditív.The compounds of formula I are valuable pharmaceutical active ingredients which are suitable, for example, for the therapy and prophylaxis of bone diseases, cancer or cardiovascular diseases. The compounds of formula I and their physiologically tolerable salts and prodrugs thereof may be administered to animals, preferably mammals, and in particular to humans, as pharmaceuticals for therapy or prophylaxis. They may be administered alone or in admixture with other or in the form of pharmaceutical compositions which permit enteral or parenteral administration and which contain, as an active ingredient, an effective dose of at least one compound of formula I and / or physiologically tolerable salts and / or prodrugs thereof. pharmaceutically acceptable carriers and / or additives.

Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv pre použitie ako farmaceutiká, pre použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv na prípravu liečiv na terapiu a profylaxiu chorôb uvedených vyššie, napríklad na terapiu a profylaxiu chorôb kosti a tiež pre použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv na terapiu a profylaxiu týchto chorôb. Predkladaný vynález sa ďalej týka preparátov alebo farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivej soli a/alebo jej proliečiva popri obvyklého farmaceutický prijateľného nosiča.The present invention also relates to compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or prodrugs thereof for use as pharmaceuticals, for use of compounds of formula I and / or their physiologically tolerated salts and / or their prodrugs for the preparation of medicaments for therapy and prophylaxis of the diseases mentioned above, for example for the therapy and prophylaxis of bone diseases, and also for the use of the compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or prodrugs thereof for the therapy and prophylaxis of these diseases. The present invention further relates to preparations or pharmaceutical compositions comprising an effective dose of at least one compound of formula I and / or a physiologically tolerable salt thereof and / or a prodrug thereof in addition to a conventional pharmaceutically acceptable carrier.

Lieky môžu byt podané orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, potiahovaných tabliet, granúliek, kapsúliek z tuhej alebo mäkkej želatíny, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podanie môže byt však aj rektálne, napríklad vo forme čapíkov alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsuliek, tyčiniek, alebo perkutánne alebo topické, mastí, roztokov alebo tinktúr, alebo inými spôsobmi, napríklad vo forme aerosolov alebo nazálnych sprejov.The drugs may be administered orally, for example in the form of pills, tablets, coated tablets, granules, hard or soft gelatin capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions or aerosol mixtures. However, administration may also be rectal, for example in the form of suppositories or parenterally, for example intravenously, intramuscularly or subcutaneously, in the form of injectable solutions or infusion solutions, microcapsules, sticks, or percutaneously or topically, ointments, solutions or elixirs, or in other ways, e.g. aerosols or nasal sprays.

implantátov alebo napríklad vo formeimplants or, for example, in the form

Príprava farmaceutických prostriedkov sa uskutočňuje známymi spôsobmi, pričom sa používajú popri zlúčeninách všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých soliach a/alebo ich prekurzorov, farmaceutický upotrebiteľné anorganické alebo organické nosiče. Pri príprave piluliek, tabliet, dražé a kapsúliek z tuhej želatíny sa používa laktóza, kukuričný škrob alebo ich deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli a pod. Nosiče pre kapsulky z mäkkej želatíny a čapíky sú tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyalkoholy, prírodné alebo stužené oleje a pod. Ako nosiče pre roztoky, napríklad injekčné roztoky alebo emulzie alebo sirupy sa používa napríklad voda, alkoholy,The preparation of the pharmaceutical compositions is carried out by known methods, in addition to the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or their precursors, pharmaceutically acceptable inorganic or organic carriers. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like are used in the preparation of solid gelatin pills, tablets, dragees and capsules. Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are fats, waxes, semi-solid and liquid polyalcohols, natural or hardened oils, and the like. As carriers for solutions, for example injectable solutions or emulsions or syrups, for example, water, alcohols,

A glyceroly, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje a pod. Ako nosiče pre mikrokapsulky, implantáty a tyčinky sa používajú napríklad kopolyméry kyseliny glykolovej a mliečnej. Farmaceutické preparáty obvykle obsahujú približne 0,5 až 90 % hmotn. zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášateľných solí a/alebo ich proliečiv. Množstvo aktívnej zložky všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky znášanlivej soli a/alebo jej proliečiva vo farmaceutických preparátoch je obvykle 0,2 až 500 mg, výhodne 1 až 200 mg.And glycerols, polyols, sucrose, invert sugar, glucose, vegetable oils and the like. Glycolic acid and lactic acid copolymers are used, for example, as carriers for microcapsules, implants and rods. The pharmaceutical preparations usually contain about 0.5 to 90 wt. the compounds of the formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or their prodrugs. The amount of the active ingredient of the formula I and / or its physiologically tolerable salt and / or its prodrug in pharmaceutical preparations is usually 0.2 to 500 mg, preferably 1 to 200 mg.

Farmaceutické prostriedky okrem účinnej látky a nosiča obsahujú aj prísady, vstrebávanie, spojivá, emulgátory, konzervačné napríklad pl nidlá, látky uľahčujúce mazadlá, namáčadlá, stabilizátory, látky, sladidlá, farbivá, príchute, arómy, zahusťovadlá, riedidlá, pufre, ďalšie rozpúšťadlá alebo so lub i 1 izátory alebo činidlá na dosiahnutie, depotného účinku, soli na úpravu osmotické tlaku, poťahové činidlá alebo antioxidanty. Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich proliečivá. Ďalej, popri aspoň jednej zlúčenine všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky soli a/alebo jedného jej proliečiva, môžu tiež jedno alebo viac ďalších terapeuticky alebo znášaní ivej obsahovať profylakticky aktívnych zložiek.In addition to the active ingredient and the carrier, the pharmaceutical compositions also comprise additives, absorbents, binders, emulsifiers, preservatives such as fillers, lubricants, wetting agents, stabilizers, substances, sweeteners, colorants, flavors, flavorings, thickeners, diluents, buffers, other solvents or and lubricants or agents for achieving, depot effect, osmotic pressure adjusting salt, coating agents or antioxidants. The pharmaceutical compositions may comprise two or more compounds of the formula I and / or their physiologically tolerated salts and / or their prodrugs. Furthermore, in addition to at least one compound of the formula I and / or its physiologically acceptable salts and / or one prodrug thereof, the one or more other therapeutically or tolerably may also contain prophylactically active ingredients.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonistami vitronektínových receptorov a inhibítory bunkovej adhézie. Majú napríklad schopnosť inhibovať väzbu osteoklastov k povrchu kosti a tým inhibovať resorpciu kosti osteoklastmi. Pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť demonštrované napríklad skúškou, pri ktorej sa stanoví inhibícia väzby vitronektínu na bunky, ktoré obsahujú vitronektinový receptor. Podrobnosti takejto skúšky sú uvedené ďalej. Sú antagonisti vitronektínóvých receptorov, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá sú všeobecne vhodné na terapiu a profylaxiu chorôb, ktoré sú založené na interakcii medzi vitronektínovými receptormi a ich ligandmi v interakčných *The compounds of formula I are vitronectin receptor antagonists and cell adhesion inhibitors. For example, they have the ability to inhibit osteoclast binding to the bone surface and thereby inhibit osteoclast bone resorption. The action of the compounds of formula I can be demonstrated, for example, by an assay which determines the inhibition of vitronectin binding to cells containing the vitronectin receptor. Details of such a test are given below. They are vitronectin receptor antagonists, the compounds of formula I and their physiologically tolerable salts, and prodrugs thereof are generally suitable for the therapy and prophylaxis of diseases based on the interaction between vitronectin receptors and their ligands in the interaction *

procesoch bunka-bunka alebo bunka-matrlca alebo ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou interakcie tohoto typu alebo kde je žiadané ich ochrana, zmiernenie alebo liečba inhibíciou interakcie tohoto typu. Ako bolo uvedené vyššie, takéto interakcie hrajú napríklad úlohu v prípade resorpcie kostí, angiogenézy alebo proliferácie buniek hladkého cievneho svalstva. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá sú preto vhodné na zmiernenie alebo liečenie chorôb, ktoré sú aspoň čiastočne podmienené nežiadúcou resorpciou kosti, angiogenézou alebo proliferáciou buniek hladkého svalstva.cell-cell or cell-matrix processes, or which may be affected by inhibiting the interaction of this type or where it is desired to protect, ameliorate or treat it by inhibiting the interaction of this type. As mentioned above, such interactions play a role in, for example, bone resorption, angiogenesis or smooth vascular muscle cell proliferation. The compounds of formula I and their physiologically tolerable salts and prodrugs thereof are therefore suitable for the alleviation or treatment of diseases which are at least partially caused by undesirable bone resorption, angiogenesis or proliferation of smooth muscle cells.

Kostné choroby, proti ktorým sú určené zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, zahrnujú predovšetkým osteoporózu, hyperkalcémiu, osteopénlu vyvolanú napríklad metastázami, choroby zubov, hyperparatyreoidlzmus, periartikulárnu eróziu pri reumatickej artritíde a Pagetovu chorobu. Ďalej je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť na zmiernenie alebo liečenie kostných chorôb spôsobených glukokortikoidmi, steroidmi a kortlkosteroidmi alebo nedostatkom pohlavných hormónov. Všetky tieto choroby sa prejavujú stratou kostného tkaniva spôsobenou porušením rovnováhy medzi výstavbou a odbúravaním kosti a môžu byť priaznivo ovplyvnené inhibíciou resorpcie kosti osteoklastmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo proliečivá môžu byť výhodne použité ako inhibítory resorpcie kosti, napríklad profylaxii osteoporózy, v kombinácii s osteoporózy, napríklad v kombinácii s bifosfonátml, estrogénmi, oestrogén/progesterónm i, agon i stám i/antagon i stám i estrogénu, kalcitonínom, analógmi vitamínu D, paratyreoidným hormónom, rastovým hormónom alebo fluoridom sodným. Podanie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv a ostatných zložiek účinných pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy a chorôb uvedených vyššie môže byť súčasné alebo postupné, v akomkoľvek poradí a spolu alebo oddelene. Pri použití v takejto kombinačnej liečbe alebo profylaxii môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich proliečivá a jedna alebo pri terapii alebo konvenčnou 1 i ečbou viacero ostatných zložiek podobných tým, ktoré sú uvedené vyššie v jednoducho· farmaceutickom preparáte, napríklad ako tablety alebo granulky alebo môžu byť vo forme dvoch alebo viacerých oddelených farmaceutických preparátov, ktoré môžu byť obsiahnuté v jednom balení alebo v dvoch alebo viacerých oddelených baleniach. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky znášanlivých solí a/alebo proliečiv v takejto kombinačnej terapii alebo profylaxii a ich použitie pri príprave liečiv na takúto kombinačnú terapiu alebo profylaxiu je tiež predmetom predkladaného vynálezu. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov, ktoré zahrnujú aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca fyziologicky znášanlivých solí a/alebo ich proliečiv spoločne s aspoň jednou aktívnou zložkou účinnou pri liečbe alebo profylaxii osteoporózy alebo pri inhibícii resorpcie kosti podobnou tým, ako sú uvedené vyššie, s obvyklým farmaceutický nezávadným nosičom. Vyššie uvedené diskusia o farmaceutických preparátoch sa aplikuje v prípade takýchto kombinovaných preparátov.Bone diseases to which the compounds of the formula I according to the invention are intended include, in particular, osteoporosis, hypercalcemia, osteopenus induced, for example, by metastasis, tooth diseases, hyperparathyroidism, peri-articular erosion in rheumatoid arthritis and Paget's disease. In addition, the compounds of formula I may be used to alleviate or treat bone diseases caused by glucocorticoids, steroids and corticosteroids or sex hormone deficiency. All of these diseases are manifested by bone loss caused by the disruption of the balance between bone building and bone degradation and may be favorably affected by the inhibition of bone resorption by osteoclasts. The compounds of the formula I and / or their physiologically tolerated salts and / or prodrugs can advantageously be used as inhibitors of bone resorption, for example prophylaxis of osteoporosis, in combination with osteoporosis, for example in combination with biphosphonate, estrogens, oestrogen / progesterone, agonists / estrogen antagonists, calcitonin, vitamin D analogs, parathyroid hormone, growth hormone or sodium fluoride. The administration of the compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or their prodrugs and other ingredients effective in the treatment or prophylaxis of osteoporosis and the diseases mentioned above may be simultaneous or sequential, in any order and together or separately. When used in such combination therapy or prophylaxis, the compounds of formula (I) and / or their physiologically tolerable salts and / or prodrugs thereof and one or more of the other ingredients similar to those mentioned above in a simple pharmaceutical or therapeutic or conventional therapy may be mentioned. the preparation, for example as tablets or granules, or may be in the form of two or more separate pharmaceutical preparations, which may be contained in a single pack or in two or more separate packs. The use of the compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or prodrugs in such combination therapy or prophylaxis, and their use in the preparation of medicaments for such combination therapy or prophylaxis is also an object of the present invention. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the formula of physiologically tolerated salts and / or prodrugs thereof together with at least one active ingredient effective in the treatment or prophylaxis of osteoporosis or in inhibiting bone resorption similar to those mentioned above with a conventional pharmaceutical harmless carrier. The above discussion of pharmaceutical preparations applies to such combination preparations.

účinné množstvo I a/alebo jejan effective amount of I and / or thereof

Bez ohľadu na použitie zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov resorpcie kosti osteoklastmi, zlúčeniny podľa vynálezu a ich fyziologicky znášanlivé soli a ich proliečivá môžu byť použité ako inhibítory rastu nádorov a nádorových metastáz, ako protizápalové činidlá, činidla na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, ako je artérioskleróza alebo restenóza alebo na terapiu alebo liečenie nefropatie alebo retinopatie, ako je napríklad diabetická retinopatia. Ako inhibítory rastu nádorov alebo nádorových metastáz sa zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli a/alebo ich proliečivá výhodne používajú v kombinácii s konvenčnou rakovinovou terapiou. Príklady konvenčnej rakovinovej terapie sú uvedené v Bertino (vydavateľ), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997, uvádzanej tu ako odkaz. Všetky vyššie uvedené údaje týkajúce sa použitia zlúčenín všeobecného vzorca 1 v kombinácii s konvenčnou osteoporózovou terapiou, podobne ako možné spôsoby podania a farmaceutické kombinačné preparáty sa aplikujú na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I v kombinácii s konvenčnouRegardless of the use of the compounds of the invention as osteoclast bone resorption inhibitors, the compounds of the invention and their physiologically tolerable salts and prodrugs thereof may be used as inhibitors of tumor growth and tumor metastasis, as anti-inflammatory, therapeutic or prophylaxis agents for cardiovascular diseases such as arteriosclerosis. or restenosis or for the treatment or treatment of nephropathy or retinopathy, such as diabetic retinopathy. As inhibitors of tumor growth or tumor metastasis, the compounds of formula I and / or their physiologically tolerable salts and / or prodrugs thereof are preferably used in combination with conventional cancer therapy. Examples of conventional cancer therapy are given in Bertino (Publisher), Encyclopedia of Cancer, Academic Press, 1997, incorporated herein by reference. All of the above data regarding the use of the compounds of formula I in combination with conventional osteoporosis therapy, as well as possible routes of administration and pharmaceutical combination preparations are applied to the use of the compounds of formula I in combination with conventional

A rakovinovou terapiou.And cancer therapy.

Je závislé a závažnostiIt is dependent and serious

Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú, dávkovanie sa odlišuje v širokom rozmedzí, pričom sa v jednotlivých prípadoch odlišujú podľa individuálneho stavu.When the compounds of formula (I) are used, the dosage varies over a wide range, varying from case to case.

napríklad od použitej zlúčeniny alebo od povahy choroby, ktorá sa má liečiť a či sa má liečiť akútny alebo chronická stav alebo či sa uskutočňuje profylaxia. Pri orálnom podaní je obvyklá denná dávka 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg, výhodnejšie 0,1 až 5 mg/kg, napríklad 0,3 až 0,5 mg/kg, aby sa dosiahli účinné výsledky v prípade dospelého pacienta s hmotnosťou okolo 75 kg (v každom prípade v mg na kg telesnej hmotnosti). V prípade intravenózneho podania je denná dávka približne 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,05 až 10 mg/kg (v každom prípade na kg telesnej hmotnosti). Denná dávka môže byť rozdelená, predovšetkým v prípade relatívne veľkého množstva, do niekoľkých, napríklad 2, 3 alebo 4 podaní, prípadne môže byť podľa konkrétnej situácie znížená alebo zvýšená.for example, the compound used or the nature of the disease to be treated and whether the acute or chronic condition is to be treated or whether prophylaxis is being performed. For oral administration, the usual daily dose is 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 50 mg / kg, more preferably 0.1 to 5 mg / kg, for example 0.3 to 0.5 mg / kg, in order to achieved effective results in an adult patient weighing about 75 kg (in each case in mg per kg body weight). In the case of intravenous administration, the daily dose is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.05 to 10 mg / kg (in each case per kg of body weight). The daily dose may be divided, in particular in the case of a relatively large amount, into several, for example 2, 3 or 4 administrations, or it may be reduced or increased depending on the particular situation.

Bez ohľadu na použitie farmaceutický aktívnych zložiek, zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť použité ako vehikulá alebo nosiče aktívnych zložiek na špecifický prenos aktívnej zložky na miesto pôsobenia (cieľ liečiva: pozri napríklad Treated Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of the experimental Pharmacology, diel 10O, vyd. Ed. Born, G.V.R.a kol., Spring Verlag, uvádzaný tu ako odkaz). Aktívne zložky, ktoré sa majú prenášať, sú predovšetkým tie, ktoré sa majú použiť na liečenie vyššie uvedených chorôb.Regardless of the use of the pharmaceutical active ingredients, the compounds of formula I may be used as vehicles or carriers of the active ingredients to specifically transfer the active ingredient to the site of action (drug target: see, e.g., Treated Drug Delivery, RC Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. , ed. Ed. Born, GVR et al., Spring Verlag, incorporated herein by reference). In particular, the active ingredients to be transmitted are those to be used for the treatment of the aforementioned diseases.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné okrem liečenia použiť na diagnostické ciele, napríklad pri in vitro diagnózach a ako pomocné látky v biochemickom výskume, kde blokujú vitronektínové receptory alebo interakcie bunka-matrica. Dalej môžu slúžiť ako medziprodukty syntézy pri príprave iných zlúčenín, predovšetkým iných farmaceutický aktívnych zložiek, ktoré je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, napríklad modifikáciou alebo zavedením radikálov alebo funkčných skupín.In addition to treatment, the compounds of formula I and their salts can be used for diagnostic purposes, for example in in vitro diagnoses and as adjuvants in biochemical research where they block vitronectin receptors or cell-matrix interactions. In addition, they may serve as synthesis intermediates in the preparation of other compounds, in particular other pharmaceutically active ingredients, which can be obtained from compounds of formula I, for example by modifying or introducing radicals or functional groups.

Príklady realizácie vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Produkty boli identifikované hmotnostnými spektrami (MS) alebo NMR spektrami. V závislosti .od posledného stupňa syntézy, napríklad pri sušení vymrazovaním, boli v niektorých prípadoch získané zlúčeniny čiastočne alebo úplne vo forme soli, napríklad vo forme soli kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej alebo soli kyseliny chlorovodíkovej.The products were identified by mass spectra (MS) or NMR spectra. Depending on the last step of the synthesis, for example in freeze-drying, in some cases the compounds obtained were partially or fully in the form of a salt, for example in the form of an acetic acid salt, trifluoroacetic acid or a hydrochloric acid salt.

Príklad 1 (2S) - ( 2-Naf talén -1 - sul fónamino) -.3- ( 4- ( 2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselinaExample 1 (2S) - (2-Naphthalen-1-sulfonamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

a) 4-(2-Metoxýkarbonylviny1)benzoová kyselinaa) 4- (2-Methoxycarbonylvinyl) benzoic acid

18,74 g (0,12 mol) monometylmalónanu draselného sa suspenduje v 18 ml pyridínu. Pri teplote a pri miešaní sa pridá18.74 g (0.12 mol) of potassium monomethyl malonate are suspended in 18 ml of pyridine. It is added at temperature and with stirring

AA

15,01 g (0,1 mol) 4-karboxybenzaldehydu a 0,85 g (0,01 mol) piperidínu. Zmes sa zahrieva pri spätnom toku, dokiaľ nedôjde k úplnému vývoju C0z (okolo 2 hodín) a potom sa pridá ďalších 60 ml pyridínu a zmes sa mieša pri spätnom toku ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa spracuje pri miešaní s 500 ml ľadu a 110 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po skončení pridávania sa zmes mieša ďalších 20 minút a produkt sa filtruje odsatím, premyje sa vodou a rekryštal izuje sa z izopropanolu. Výťažok 12,85 g.15.01 g (0.1 mol) of 4-carboxybenzaldehyde and 0.85 g (0.01 mol) of piperidine. The mixture was heated to reflux until CO 2 evolution was complete (about 2 hours) and then an additional 60 mL of pyridine was added and the mixture was stirred at reflux for an additional 1 hour. The reaction mixture is worked up by stirring with 500 ml of ice and 110 ml of concentrated hydrochloric acid. After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 20 minutes and the product was filtered off with suction, washed with water and recrystallized from isopropanol. Yield 12.85 g.

*H NMR (200 MHz. de-DMSO): δ » 3,75 (s, 3H, OCH3)» 6,76 (d, J =1 H NMR (200 MHz, d 6 -DMSO): δ »3.75 (s, 3H, OCH 3)» 6.76 (d, J =

Hz, 1H, CHCOOCH3): 7,73 (d, J - 15 Hz. 1H, Ar-CH); 7,84 (d, J - 9 Hz, 2H, Ar-H); 7,98 (d, J =9 Hz. 2H, Ar-H); 13,11 (s. široký, 1H, COOH).Hz, 1H, CHCOOCH 3): 7.73 (d, J = 15 Hz, 1H, Ar-CH); 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 13.11 (s broad, 1H, COOH).

MS (Cl*): m/e - 207,2 (M+H)*.MS (CI +): m / e = 207.2 (M + H) +.

HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250 x 4 mm; pufer A; HaO, 0,1 % kyselina trifluóroctová (TFA); pufer B= acetonitril (80% objem/objme) HzO (20% objem/objem), 0,1% TFA; gradient: najprv 5 min 90% pufer A/10% pufer B, potom počas 20 minút do 90% pufra B, potom 5 minút 90% pufer B; prietoková rýchlosť 1 ml/min; Rt = 18,05 minút.HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250 * 4 mm; buffer A; HaO, 0.1% trifluoroacetic acid (TFA); buffer B = acetonitrile (80% v / v) H 2 O (20% v / v), 0.1% TFA; gradient: first 5 min 90% buffer A / 10% buffer B, then for 20 minutes to 90% buffer B, then 5 minutes 90% buffer B; flow rate 1 ml / min; R t = 18.05 min.

b) 4-(2-Metoxykarbonylety1)benzoová kyselina g (38,8 mmol) 4-(2-metoxykarbony1viny1)benzoovej kyseliny sa suspenduje v 250 ml dioxánu a hydrogenizuje sa 7 hodín pri tepte miestnosti cez Pd/C (10%) a pri tlaku vodíka 0,101 MPa. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výťažok 8,05 g.b) 4- (2-Methoxycarbonylethyl) benzoic acid g (38.8 mmol) of 4- (2-methoxycarbonylvinyl) benzoic acid is suspended in 250 ml of dioxane and hydrogenated at room temperature over Pd / C (10%) for 7 hours; and at a hydrogen pressure of 0.101 MPa. The mixture was filtered and the solvent was removed in vacuo. Yield 8.05 g.

4H NMR (200 MHz, d©-DMSO) s δ = 2,67 (t, J > 8 Hz, 2H, CS3-COOCH3); 2,93 (T, j » 8 Hz, 2H, Ar-CIfe); 3,59 (s, 3H, OCH3); 7,35 (d, 2H, Ar-H): 7,86 (d, J - 9 Hz, 2H, Ar-H); 12,80 (s, široký, 1H, COOH). 4 H NMR (200 MHz, d 6 -DMSO) δ = 2.67 (t, J> 8 Hz, 2H, CS 3 -COOCH 3); 2.93 (T, J = 8 Hz, 2H, Ar-Cl 2); 3.59 (s, 3H, OCH 3); 7.35 (d, 2H, Ar-H); 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H, Ar-H); 12.80 (s, broad, 1H, COOH).

MS (Cl*): a/e « 209,2 (M+H)*.MS (CI +): a / e 209.2 (M + H) +.

HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18 , 250 x 4 mm: pufer A; HzO, 0,1% kyselina trifluóroctová (TFA); pufer B: acetonitril (80% objem/objme) HzO (20% objem/objea), 0,1% TFA: gradient: najprv 5 min 90% pufer A/10% pufer B, potom počas 20 minút do 90% pufra B,HPLC: RP18, Nucleosil 300-5-C18, 250 * 4 mm: Buffer A; H 2 O, 0.1% trifluoroacetic acid (TFA); buffer B: acetonitrile (80% v / v) H 2 O (20% v / v), 0.1% TFA: gradient: first 5 min 90% buffer A / 10% buffer B, then for 20 minutes to 90% buffer B .

A potom 5 minút 90% pufer B; prietoková rýchlosť 1 ml/min; Rt = 17,03 m i nút.A then 5 minutes 90% buffer B; flow rate 1 ml / min; R t = 17.03 m / min.

c) terc.Butyl (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-metoxykarbony1etyl)benzoylam i no)prop i onátc) tert -Butyl (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionate

354 mg (1,7 mmol) 4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoovej kyseliny a 500 mg (1,7 mmol) terc.butyl (-2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonyl aminopropionátu sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu a spracuje sa 557 mg (1,7 mmol) 0-((kyano(etoxykarbonyl)metylidén)amino)-1, 1,3, 3-tetrametylurónium tetrafluoroboritanú (TOTU) a 204 mg (1,7 mmol) diizopropyletylaminu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 7 hodin pri pH 7 až 8. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje trikrát za každým roztokom KHSO4 a roztokom NaHC03, dokiaľ nie je neutrálny. Organická fáza sa oddelí a suší a rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou vo vákuu. Výťažok 770 mg. MS (ES*): m/e = 485,2 (M+H)*.354 mg (1.7 mmol) of 4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoic acid and 500 mg (1.7 mmol) of tert-butyl (-2S) -3-amino-2-benzyloxycarbonyl aminopropionate are dissolved in 3 ml of dimethylformamide and worked up. 557 mg (1.7 mmol) of O - ((cyano (ethoxycarbonyl) methylidene) amino) -1, 1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) and 204 mg (1.7 mmol) of diisopropylethylamine are added and the mixture is stirred at The solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is washed three times after each KHSO4 solution and NaHCO3 solution until neutral. The organic phase is separated and dried and the solvent is removed by distillation in vacuo. Yield 770 mg. MS (ES +): m / e = 485.2 (M + H) +.

d) terc.Butylester ( 2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny(d) (2S) -2-Amino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester

6,88 g (14,2 mmol) terc.butyl (2S)-2-benzyloxykarbonylamino-3-(4-(2-metoxykarbony1ety1)benzoylamino)propionátu sa rozpustí v 200 ml metanolu a pridá sa 852 mg (14,2 mmol) kyseliny octovej. Zmes sa hydrogénizuje 7 hodin pri teplote miestnosti cez Pd/C (5%) a pri tlaku vodíka 0,101 MPa. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa premyje n-heptánom a suší sa vo vákuu. Výťažok 6,9 g. MS (ES*): m/e = 351,2 (M+H)*.6.88 g (14.2 mmol) of tert-butyl (2S) -2-benzyloxycarbonylamino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionate are dissolved in 200 ml of methanol and 852 mg (14.2 mmol) are added. ) of acetic acid. The mixture was hydrogenated for 7 hours at room temperature over Pd / C (5%) at a hydrogen pressure of 100 psi. The mixture was filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was washed with n-heptane and dried under vacuum. Yield 6.9 g. MS (ES +): m / e = 351.2 (M + H) +.

e) terc.Butylester (2S)-3-(4-(2-metoxykarbonylety1)benzoylamino)-2-(. naf tylén-1 -sul fonylamino) propiónove j kysel iny(e) (2S) -3- (4- (2-Methoxycarbonylethyl) benzoylamino) -2- (naphthylene-1-sulfonylamino) propionic acid tert-butyl ester

0,123 g (0,35 mmol) terc.butylesteru (2)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,159 g (0,7 mmol) 1-naftalénsulfonylchlorid.0.123 g (0.35 mmol) of (2) -2-amino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester is dissolved in 2 ml of dimethylformamide and treated with 0.196 ml (1.4 mmol). triethylamine and 0.159 g (0.7 mmol) of 1-naphthalenesulfonyl chloride.

AA

Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1). Výťažok 47 mg. MS (ES+): m/e - 541,3 (M+H*).The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and the solution was washed three times with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with n-heptane / ethyl acetate (1/1). Yield 47 mg. MS (ES + ): m / e = 541.3 (M + H +).

f) terc.butylester (2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylam1no)prop1ónove j kyse1 i ny mg (0,087 mmol) terc.butylesteru (2S)-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)bénzoylamino)-2-(naftylén-1-sulfonylamino)propiónove j kyseliny sa rozpusti v 2 ml dimetylformamidu a pridá sa 86 mg (0,87 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidfnu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 46 mg (MS (ES*)= m/e = 608,3 (M+H+).f) (2S) -2- (Naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester (2S) -3- (4- (2-Methoxycarbonylethyl) benzoylamino) -2- (naphthylene-1-sulfonylamino) propionic acid tert-butyl ester was dissolved in 2 ml of dimethylformamide and 86 mg ( 0.87 mmol) of 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (1/1) followed by dichloromethane / methanol (1/1) followed by dichloromethane / methanol / acetic acid / water (85/15/1, 5 / 1.5). Yield 46 mg (MS (ES +)) m / e = 608.3 (M + H +).

g) (2S)-2-(Naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yIkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina mg (0,074 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoy1)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofllizuje sa. Výťažok 50 mg. MS (ES*): m/e «= 552 (M+H*).g) (2S) -2- (Naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid mg (0.074 mmol) (2S) -2- (Naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester is dissolved in 2 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid are added. The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and toluene was added to the residue and then removed in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile 1 / water (1/1) and lyophilized. Yield 50 mg. MS (ES +): m / e = 552 (M + H +).

**

Príklad 2 (2S) -2-( Chinol í n-8-sulfonyl amino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoy1)ety1)benzoy1amino)prop iónová kyselinaExample 2 (2S) -2- (Quinoline-8-sulfonyl amino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

a) terc.Butylester (2S) -3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino) -2-(chinolίη-8-sulfonylamino)propiónovej kyseliny(a) (2S) -3- (4- (2-Methoxycarbonylethyl) benzoylamino) -2- (quinolinyl-8-sulfonylamino) propionic acid tert-butyl ester

0,123 g (0,35 mmol) terc-butylesteru ( 2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpusti v 2 ml diemtylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,159 g (0,7 mmol) 8-chinolínsulfonylchloridu. Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúštadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1). Výťažok 67 mg. MS (ES+): m/e = 542,2 (M+H+).(2S) -2-Amino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester (0.123 g, 0.35 mmol) was dissolved in 2 ml of diemtylformamide and treated with 0.196 ml (1.4 mmol). triethylamine and 0.159 g (0.7 mmol) of 8-quinolinesulfonyl chloride. The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and the solution was washed three times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with n-heptane / ethyl acetate (1/1). Yield 67 mg. MS (ES +): mlz = 542.2 (M + H +).

b) terc.Butylester ( 2S)-2-(chinolín-8-sulfonylamino)-3-(4-( 2-(1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovéj kyseliny mg (0,12 mmol) terc. butylesteru (2S)-3- (4- (2-metoxy39(b) (2S) -2- (Quinoline-8-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester mg ( 0.12 mmol) tert. (2S) -3- (4- (2-methoxy) -butyl ester)

A karbonyl e tyl) benzoyl am i no) -2-(chlnol in-8-sulfonylami.no) prop iónové j kyseliny sa rozpusti v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 59 mg (0,6 mmol) 2-amino-i, 4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 72 mg. MS (ES*): m/e = 609,3 (M+H+).A carbonyl ethyl) benzoyl amino) -2- (quinol-8-sulfonylamino) propionic acid was dissolved in 1 ml of dimethylformamide and 59 mg (0.6 mmol) of 2-amino-1-iodoic acid was added. 4,5,6-tetrahydropyrimidine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (1/1) followed by dichloromethane / methanol / acetic acid / water (85/15 / 1.5 / 1.5). Yield 72 mg. MS (ES +): m / e = 609.3 (M + H +).

c) (2S) -2-(Chinol ίη-8-sulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropyrimidín - 2- y 1 karbamoyl) etyl) benzoylam i no) propi ónová kysel ina mg <0,11 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(chinolín-8- sulfonyl am i no) -3- (4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoylami.no) propiónove j kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v zmesi acetónitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa. Výťažok 54 mg. MS (ES*): m/e - 553 (M+H*).c) (2S) -2- (Quinoline-8-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid mg <0.11 mmol) of (2S) -2- (quinoline-8-sulfonyl-amino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2-)) tert-butyl ester (1-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid is dissolved in 2 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid are added. The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent is removed in vacuo and toluene is added to the residue and then removed in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile 1 / water (1/1) and lyophilized. Yield 54 mg. MS (ES &lt; + &gt;): m / e = 553 (M + H &lt; + &gt;).

Príklad 3 (2S) -2-( Acetylaminobenzénsulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoy lamino) propi ónová kyse1 i naExample 3 (2S) -2- (Acetylaminobenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

OABOUT

AA

a) terc.Butylester (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny(a) (2S) -2- (4-Acetylaminobenzenesulfonylamino) -3 (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester

0,123 g (0,35 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonylety1)benzoylamino)propiónovéj kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,164 g (0,7 mmol) 4-acetylaminobenzénsulfonylchloridu. Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa spracuje trikrát vodou. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/2). Výťažok 90 mg. MS (ES*)= m/e = 548 (M+H*).0.123 g (0.35 mmol) of (2S) -2-amino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester is dissolved in 2 ml of dimethylformamide and treated with 0.196 ml (1.4 mmol). triethylamine and 0.164 g (0.7 mmol) of 4-acetylaminobenzenesulfonyl chloride. The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and the solution was treated three times with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with n-heptane / ethyl acetate (1/2). Yield 90 mg. MS (ES &lt; + &gt;) = m / e = 548 (M + H &lt; + &gt;).

b) terc.Butylester (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3( 4- (2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovéj kyseliny mg (0,16 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 79 mg (0,8 mmol) 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 57 mg. MS (ES*): m/e = 615,3 (M+H*).(b) (2S) -2- (4-Acetylaminobenzenesulfonylamino) -3 (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) carbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester mg (0 (2S) -2- (4-Acetylaminobenzenesulfonylamino) -3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester was dissolved in 1 mL of dimethylformamide and 79 mg (0.8 mmol) was added. 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (1/1) followed by dichloromethane / methanol / acetic acid / water (85/15 / 1.5 / 1.5). Yield 57 mg. MS (ES &lt; + &gt;): m / e = 615.3 (M + H &lt; + &gt;).

c) (2S)-2-(4-Acetylaminobenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrlmidin-2-yl)karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina mg (0,09 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-(4-acetylaminobenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrlmidin-2-yl)karbamoy1)ety1)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej.c) (2S) -2- (4-Acetylaminobenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) carbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid mg (0.09 mmol) (2S) -2- (4-Acetylaminobenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) carbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester was dissolved in 2 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid are added.

4i4i

AA

Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa. Výťažok 42 mg. MS (ES+): m/e = 559,2 (M+H+).The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and toluene was added to the residue and then removed in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile / water (1/1) and lyophilized. Yield 42 mg. MS (ES +): mlz = 559.2 (M + H +).

Príklad 4 *Example 4 *

(2S)-2-(2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)benzénsul'f onyl am i no) - 3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-y1karbamoyl)e tyl)benzoylam i no)prop i ónová kyse1 i na(2S) -2- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) benzenesulfonyl amino) -3- (4- (2- (1,4,5, 6- tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl-ethyl) -benzoylamino-propionic acid

a) Metylester 2-( ( IS)-1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)etylsulfamoyl)benzoovej kyselinya) 2- ((IS) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) ethylsulfamoyl) benzoic acid methyl ester

0,123 g (0,35 mmol) terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyletyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa 0,196 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,164 g (0,7 mmol) 2-(metoxykarbonyl)benzénsulfonylchloridu. . Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa súši síranom sodným, filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok .sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1). Výťažok 75 mg. MS (ES+): m/e 549 (M+H*).0.123 g (0.35 mmol) of (2S) -2-amino-3- (4- (2-methoxycarbonylethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester is dissolved in 2 ml of dimethylformamide and treated with 0.196 ml (1.4 mmol). triethylamine and 0.164 g (0.7 mmol) of 2- (methoxycarbonyl) benzenesulfonyl chloride. . The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and the solution was washed three times with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with n-heptane / ethyl acetate (1/1). Yield 75 mg. MS (ES + ): mlz 549 (M + H +).

**

b) terc. Butylester ( 2S)-2-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl)benzénsulfonylamino) - 3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl)e ty1)benzoylamino)prop1 ónove j kyse11ny mg (0,13 mmol) metylesteru 2-( ( 1S)-1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-( 2-metoxykarbonyl e ty 1) benzoyl ami no) etylsul famoyl) benzoovej kyseliny sa rozpustí v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 68 mg (0,69 mmol) 2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovanlm zmesou dichlórmetán/metanol (1/1) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5). Výťažok 54 mg. MS (ES+): m/e = 683,3 (M+H+).b) tert. (2S) -2- (2- (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -benzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -benzenesulfonylamino) -butyl ester) - 2-ylcarbamoyl) ethyl (benzoylamino) propionic acid mg (0.13 mmol) of 2- ((1S) -1-tert-butoxycarbonyl-2- (4- (2-methoxycarbonylethyl) ethyl) benzoyl amino) methyl ester Ethylsulfamoyl) benzoic acid is dissolved in 1 ml of DMF and 68 mg (0.69 mmol) of 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine are added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol (1/1) followed by dichloromethane / methanol / acetic acid / water (85/15 / 1.5 / 1.5). Yield 54 mg. MS (ES + ): mlz = 683.3 (M + H +).

c) ( 2S) -2- ( 2- ( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl )benzénsulŕonylamino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoyl)amino)propiónová kyselina mg (0,08 mmol) terc.butylester (2S)-2-(2-(1,4,5,6tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)benzénsulfonylamino) -3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1 = 1) a lyofilizuje sa. MS (ES*): m/e = 627 (M+H*).c) (2S) -2- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) benzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2-) (2S) -2- (2- (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -benzenesulfonylamino) -3- (4- (4-chloro-2-ylcarbamoyl) -ethyl) -benzoyl) -amino) -propionic acid (2- (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -ethyl) -benzoyl-amino) -propionic acid is dissolved in 2 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid are added. The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and toluene was added to the residue and then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile / water (1 = 1) and lyophilized. MS (ES &lt; + &gt;): m / e = 627 (M + H &lt; + &gt;).

Všeobecný postup 1 (príprava zlúčenín príkladov 5 až 24)General Procedure 1 (Preparation of Examples 5 to 24)

Stupeň a= Reakcia so sulfonylchloridomStep a = Reaction with sulfonyl chloride

0,2 g terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-metoxykarbonyle.tyl) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 2 ml dimetylformamidu a spracuje sa s 4 molárnymi ekvivalentmi trietylamínu a 2 molárnymi ekvivalentmi vhodného0.2 g of tert-butyl (2S) -2-amino-3- (4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -benzoyl-amino) -propionic acid tert-butyl ester was dissolved in 2 ml of dimethylformamide and treated with 4 molar equivalents of triethylamine and 2 molar equivalents of the appropriate

A sulfonylchloridu. Roztok sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a roztok sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou n-heptán/etylacetát (1/1).A sulfonyl chloride. The solution was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in dichloromethane and the solution was washed three times with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with n-heptane / ethyl acetate (1/1).

Stupeň b: Tvorba acylguanidinuStep b: Acylguanidine formation

Produkt zo stupňa a sa rozpustí v 1 ml dimetylformamidu a pridá sa 5 molárnych ekvivalentov 2-amlno-l,4, 5, 6-tetrahydropyrimidínu. Reakčná zmes hodín. Rozpúšťadlo sa chromatografuje na dichlórmetán/metanol (1/1) sa mieša pri odstráni vo si 1ikagéli teplote miestnosti 20 vákuu a zvyšok sa eluovaním zmesou a potom zmesou dichlórmetán/metanol/The product of step a is dissolved in 1 ml of dimethylformamide and 5 molar equivalents of 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine are added. Reaction mixture for hours. The solvent is chromatographed on dichloromethane / methanol (1/1), stirred while being removed in silica gel at room temperature under 20 vacuum, and the residue is eluted with a mixture followed by a dichloromethane / methanol / mixture.

-kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5).- acetic acid / water (85/15 / 1.5 / 1.5).

Stupeň c: Štiepenie terc.butylesteruStep c: Cleavage of tert-butyl ester

Produkt zo stupňa b sa rozpusti v 2 ml dichlórmetánu a pridajú sa 2 ml kyseliny tr i f luóroctove j . Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa.The product of step b was dissolved in 2 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid were added. The solution was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo, toluene was added to the residue and then removed in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile / water (1/1) and lyophilized.

Príklad 5 (2S) -2-( 4-terc. Butyl benzénsul fonyl amino) -3- ( 4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2 - y 1 karbamoy 1) e ty 1) benzoyl amino) prop iónová kyselinaExample 5 (2S) -2- (4-tert-Butyl benzenesulfonyl amino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl)) benzoyl amino) propionic acid

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu! použitím 4-terc. butyl benzénsulfonyl chlór idu vo stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure! using 4-tert. butyl benzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES*) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a 83 mg 83 mg 547,2 (M+H)+ 547.2 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 85 mg 85 mg 614,3 (M+H)+ 614.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 75 mg 75 mg 558,3 (M+H)+ 558.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 6 ( 2S) -2- (Propán) -1 - sul f onyl amino) -3-( 4- (2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyritaidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel inaExample 6 (2S) -2- (Propane) -1-sulfonyl amino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyritaidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím propán-1-sulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using propane-1-sulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES*) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a 54 JDg 54 JDg 457,3 (M+H)+ 457.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 55 mg 55 mg 524,3 (M+H)+ 524.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 45 mg 45 mg 468,3 (M+H)+ 468.3 (M + H) &lt; + &gt; .

iand

AA

Príklad 7 (2S)-2-(2-Fenyleténsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyr imidin-2 - y 1 karbamoy 1) e ty 1) benzoyl amino) prop i ónová kyse 1 i naExample 7 (2S) -2- (2-Phenylethenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amino) propionic acid ionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím trans-beta-styrénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using trans-beta-styrenesulfonyl chloride in step a.

Výtašok one ethylene acetal MS (ES+) ta/eMS (ES + ) m / e Produkt stupňa a Product of step a 49 mg 49 mg 517,1 (M+H)+ 517.1 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 45 mg 45 mg 584,3 (M+H)+ 584.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 37 mg 37 mg 528,3 (M+H)+ 528.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 8 (2S)-2-(4-Propylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4, 5,6-tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl) e t y 1) benzoyl amino) prop i ónová kyse 1 i naExample 8 (2S) -2- (4-Propylbenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amino) propionic acid i na

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-(n-propyl)benzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 4- (n-propyl) -benzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES*) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a ' 78 mg 78 mg 533,2 (M+H)* 533.2 (M + H) + Produkt stupňa b Product of step b 73 mg 73 mg 600,4 (M+H)* 600.4 (M + H) + Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 55 mg 55 mg 544,3 (M+H)+ 544.3 (M + H) &lt; + &gt;.

Príklad 9 (2S) -2-(Metylpropán- 1 -sul f onyl am i no) -3- (4-(2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselinaExample 9 (2S) -2- (Methylpropan-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

OHOH

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu i použitím 2-mety1propán-1-sulfonylchlóridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure i using 2-methylpropane-1-sulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES*) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a 21 mg 21 mg 471,3 (M+H)+ 471.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 10 mg 10 mg 538,4 (M+H)* 538.4 (M + H) &lt; + &gt; Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 13 mg 13 mg 482,3 (M+H) + 482.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 10 (25)-2-( 4-Butoxybenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoy1)etyl)benzoylamino)propiónová kyse1 i naExample 10 (2S) -2- (4-Butoxybenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-(n-butoxy)benzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 4- (n-butoxy) benzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES+) m/eYield MS (ES &lt; + &gt;) m / e

Produkt Product stupňa .a degree .a 83 mg 83 mg 563,2 563.2 (M+H)+ (M + H) &lt; + &gt; . Produkt Product stupňa b degree b 83 mg 83 mg 630,4 630.4 ( M+H) + (M + H) &lt; + &gt;. Produkt Product stupňa c (titulná zlúčenina) degree c (title compound) 63 mg 63 mg 574,3 574.3 (M+H) + (M + H) &lt; + &gt; .

AA

Príklad 11 (2S) -2- (Kyanobenzérysulfonylamino) -3-(4-(2-(1,4, 5, 6-tetrahydropyrlmidin-2-ylkarbamoy1)ety1)benzoylamino)prop i ónová kyse1 i naExample 11 (2S) -2- (Cyanobenzerylsulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-kyanobenzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 2-cyanobenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES+) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a _ 91 mg 91 mg 516,2 (M+H)+ 516.2 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 71 mg 71 mg 683,3 (M+H)+ 683.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 73 mg 73 mg 527,3 (M+H)+ 527.3 (M + H) &lt; + &gt;.

Príklad 12 (2S)-2-(7,7-Dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.11hept-1-ylmetánsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselinaExample 12 (2S) -2- (7,7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo [2.2.11-hept-1-ylmethanesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2)) (ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

.0.0

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-gáforsul£onylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 2-camphorsulphonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES+) m/eMS (ES &lt; + &gt; ) m / e Produkt stupňa a Product of step a 85 mg 85 mg 565,3 (M+H)+ 565.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 88 mg 88 mg 632,4 (M+H)+ 632.4 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 71 mg 71 mg 576,4 (M+H)+ 576.4 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 13 (2S) -2- ( 4-Chlórbenzénsulfonylamino) -3-(4-( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-ylkarbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel inaExample 13 (2S) -2- (4-Chlorobenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-chlórbenzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 4-chlorobenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES+) m/eYield MS (ES &lt; + &gt; ) m / e

Produkt stupňa Product grade a and 91 mg 91 mg 525, 1 525, 1 (M+H)+ (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa Product grade b b 82 mg 82 mg 592,3 592.3 (M+H)+ (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa Product grade c (titulná zlúčenina) c (title compound) 64 mg 64 mg 536, 3 536, 3 ( M+H) + (M + H) &lt; + &gt; .

AA

Príklad 14 ( 2S) -2-( 3-Chlórbenzénsul f ony lani no) -3- ( 4- ( 2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr im idi n-2-yl karbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel inaExample 14 (2S) -2- (3-Chlorobenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amine) no) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 3-chlórbenzénsulfonylcbloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 3-chlorobenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES+) m/eMS (ES &lt; + &gt; ) m / e Produkt stupňa a Product of step a 65 mg 65 mg 525,2 <M+H)+ 525.2 (M + H) + Produkt stupňa b Product of step b 58 mg 58 mg 592,3 (M+H)+ 592.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 52 mg 52 mg 536,3 (M+H)+ 536.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 15 ( 2S) -3- < 4- ( 2- ( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyr imidin-2-yl) karbamoyl) etyl) benzoylamino) -2-tr i £ luórmetylbenzénsul fonylamino) propiónová kyse1 i naExample 15 (2S) -3- (4- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl) carbamoyl) ethyl) benzoylamino) -2-trifluoromethylbenzenesulfonylamino) propionic acid

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa priprav! podľa všeobecného postupu 1 použitím 3-tri f luórbenzénsulfonyl chloridu v stupni a.The title compound was prepared. according to general procedure 1 using 3-trifluorobenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield KS (ES+) m/e KS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a 86 mg 86 mg 559,2 (M+H)+ 559.2 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 94 mg 94 mg 626,3 (M+H)+ 626.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 84 mg 84 mg 570,3 (M+H)+ 570.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 16 ( 2S) -2-( Metoxybenzénsul fonylamino) -3- ( 4- ( 2- ( 1,4, 5, 6-tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoy 1) e ty 1) benzoyl am i no ) prop i óno vá kyse 1 i naExample 16 (2S) -2- (Methoxybenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amino) propionic acid yes on 1

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-metoxybenzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 4-methoxybenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES+) m/eMS (ES &lt; + &gt; ) m / e Produkt stupňa a Product of step a 66 mg 66 mg 521,1 (M+H)+ 521.1 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 71 mg 71 mg 588,3 (M+H)+ 588.3 (M + H) &lt; + &gt;. Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 49 mg 49 mg 532,3 (M+H) + 532.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Príklad 17 (2S) -2-(Benzénsulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin -2-yl karbamoy 1) etyl) benzoylamino) propiónová kysel inaExample 17 (2S) -2- (Benzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím benzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound is prepared according to the general procedure 1 using benzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES+) m/eYield MS (ES &lt; + &gt; ) m / e

Produkt Product stupňa degree a and 76 76 mg mg 491,2 491.2 (M+H)+ (M + H) + Produkt Product stupňa degree b b 77 77 mg mg 558,3 558.3 (M+H)+ (M + H) &lt; + &gt; . Produkt Product stupňa degree c (titulná zlúčenina) c (title compound) 64 64 mg mg 502,3 502.3 (M+H)+ (M + H) +

AA

Príklad 18 <2S) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyr i mí din-2-y 1 karbamoy 1) ety 1) benzoylamino)-2-( tiofén-2-sulfonylamino)propiónová kyselinaExample 18 (2S) -3- (4- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyridin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) -2- (thiophene-2-sulfonylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-1iofénsulfonylchlor idu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 2-1iophenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES*) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a 87 mg 87 mg 497,1 (M+H)* 497.1 (M + H) &lt; + &gt; Produkt stupňa b Product of step b 74 mg 74 mg 564,2 (M+H)* 564.2 (M + H) &lt; + &gt; Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 64 mg 64 mg 508,2 (M+H)* 508.2 (M + H) &lt; + &gt;

Príklad 19 ( 2S) -2 - (Bifenyl -4-sul fonylamino) - 3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyr i midin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselinaExample 19 (2S) -2- (Biphenyl-4-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

OHOH

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4-bifenylsulfonylchlóridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 4-biphenylsulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES*) m/eYield MS (ES &lt; + &gt;) m / e

Produkt stupňa a Product of step a 39 m? 39 m? 567, 1 634,4 578,3 567, 1 634.4 578.3 (M+H)+ (M+H)* (M+H)* (M + H) + (M + H) (M + H) Produkt Produkt Product Product stupňa stupňa degree degree b c (titulná zlúčenina) b c (title compound) 40 33 40 33 mg mg mg mg Príklad Example 20 20

(2S) -2- ( Naftalén-2-sulfonylamino) -3-(4-(2-( 1,4,5,6-tetrahydropyri midin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina(2S) -2- (Naphthalene-2-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 2-naftalénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 2-naphthalenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES*) m/eYield MS (ES &lt; + &gt;) m / e

Produkt Product stupňa degree a and 76 76 mg mg 541,2 541.2 (M+H)* (M + H) Produkt Product stupňa degree b b 74 74 mg mg 608,3 608.3 (M+H)* (M + H) Produkt Product stupňa degree c (titulná zlúčenina) c (title compound) 62 62 mg mg 552,3 552.3 (M+H)* (M + H)

AA

Príklad 21 (2S) -3-(4-(2- ( 1,4, 5, 6-Tetrahydropyr imidln-2-yl karbamoyl) etyl) benzoylamino) -2-( 2,4,6-tr imetylbenzénsul fonylamlno) propiónová kyselinaExample 21 (2S) -3- (4- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) -2- (2,4,6-trimethylbenzenesulfonylamino) propionic acid acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného pos tupu 1 použitím 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES*) m/e MS (ES &lt; + &gt;) m / e Produkt stupňa a Product of step a 68 mg 68 mg 533,2 (M+H)+ 533.2 (M + H) + Produkt stupňa b Product of step b 71 mg 71 mg 600,4 <M+H)* 600.4 (M + H) * Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 54 mg 54 mg 544,3 (M+H)* 544.3 (M + H) &lt; + &gt;

Príklad 22 (2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidln-2-ylkarbamoyl)etyl) benzoy lamino)-2-(4-trifl uórme ty 1 benzénsu 1 f ony 1 amino) pr op i ónová kyse1 i naExample 22 (2S) -3- (4- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) -2- (4-trifluoromethylbenzenesulfonylamino) ) pr ionic acid

FF

A'A '

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 4- tri £ luórmetylbenzénsul fonylchlor idu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 4-trifluoromethylbenzenesulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES*) m/eYield MS (ES &lt; + &gt;) m / e

ProduktProduct

ProduktProduct

Produkt stupňa a stupňa b stupňa c (titulná zlúčenina)Product of step a and step b of step c (title compound)

105 mg 93 mg 70 mg105 mg 93 mg 70 mg

559.3 (M+H)*559.3 (M + H) &lt; + &gt;

626.4 (M+H)* 570,3 (M+H)+626.4 (M + H) +, 570.3 (M + H) +

Príklad 23 ( 2S) -2 - ( Bután -1 - sul fony lamino) - 3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyr i m i di n-2-y lkarbamoy 1) etyl) benzoyl am i no) propiónová kysel inaExample 23 (2S) -2- (Butane-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amine) (i) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím 1-sulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using 1-sulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS (ES+) m/eYield MS (ES &lt; + &gt;) m / e

Produkt Product stupňa a degree a 87 mg 87 mg 471,4 471.4 (M+H)+ (M + H) + Produkt Product stupňa ‘b degree ‘b 60 mg 60 mg 538, 4 538, 4 (M+H)+ (M + H) + Produkt Product stupňa c (titulná zlúčenina) degree c (title compound) 57 mg 57 mg 482,3 482.3 (M+H)* (M + H)

AA

Príklad 24 (2S)-2-(Metánsulfonylamino)-3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-tetrahydropyri midin-2-ylkarbamoyl)ety1)benzoylamino)prop i ónová kyse1 i naExample 24 (2S) -2- (Methanesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 1 použitím metánsulfonylchlóridu v stupni a.The title compound was prepared according to the general procedure 1 using methanesulfonyl chloride in step a.

Výťažok yield MS (ES+) m/eMS (ES &lt; + &gt; ) m / e Produkt stupňa a Product of step a 87,8 mg 87.8 mg 429,3 (M+H)+ 429.3 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa b Product of step b 98 mg 98 mg 496,4 (M+H)+ 496.4 (M + H) &lt; + &gt; . Produkt stupňa c (titulná zlúčenina) Product of step c (title compound) 74 mg 74 mg 440,3 (M+H)+ 440.3 (M + H) &lt; + &gt; .

Všeobecný postup 2 (príprava zlúčenín príkladov 25 až 27)General Procedure 2 (Preparation of Examples 25-27)

Stupeň a: Reakcia so sulfonylchlóridomStep a: Reaction with sulfonyl chloride

0,1 9 hydrochloridu terc.butylesteru (2S)-2-amino-3-(4-(2-karboxyetyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpusti v 3 ml dimetylformamidu a spracuje sa 3 molárnymi ekvivalentmi diizopropyletylamínu a 2 molárnymi ekvivalentmi vhodného sulfonylchloridu pri O °C. Roztok a mieša 3 hodiny pri teplote O *0.1 9 of (2S) -2-amino-3- (4- (2-carboxyethyl) benzoylamino) propionic acid tert-butyl ester hydrochloride is dissolved in 3 ml of dimethylformamide and treated with 3 molar equivalents of diisopropylethylamine and 2 molar equivalents of the appropriate sulfonyl chloride at 5 ° C. The solution is stirred for 3 hours at 0 *

°C. Reakčná zmes sa zriedi pridaním etylacetátu a roztok sa premyje dvakrát vodným hydrogensíranom draselným a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (97,5/2,5/0,25/0,25).C. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and the solution was washed twice with aqueous potassium hydrogen sulfate and once with saturated aqueous sodium chloride. The organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / acetic acid / water (97.5 / 2.5 / 0.25 / 0.25).

Stupeň b= Tvorba acylguanidlnuStep b = Acylguanidine formation

Produkt zo stupňa a sa rozpustí v 2 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 1,2 molárneho ekvivalentu 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidínu, 4 molárne ekvivalenty diizopropyletylamínu a 1,1 molárneho ekvivalentu 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumhexafluórfosfátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje dvakrát nasýteným vodným hydrogenuhličitanovým roztokom a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, na silikagéle eluovaním zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (85/15/1,5/1,5) a potom zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (9/1/0,1/0,1).The product of step a is dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran and 1.2 molar equivalents of 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, 4 molar equivalents of diisopropylethylamine and 1.1 molar equivalents of O- (7-azabenzotriazole-1) are added. yl) -l, l, 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate and the solution was washed twice with saturated aqueous bicarbonate solution and once with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over sulfate. The solvent is removed in vacuo on silica gel eluting with dichloromethane / methanol / acetic acid / water (85/15 / 1.5 / 1.5) followed by dichloromethane / methanol / acetic acid / water (9 / 1 / 0.1 / 0.1).

horečnatým, filtruje sa a Zvyšok sa chromatografujemagnesium, filtered and the residue chromatographed

Stupeň c= Štiepenie terc.butylesteruStep c = Cleavage of tert-butyl ester

Produkt zo stupňa b sa rozpusti v 1,5 ml zmesi kyselina tri fluóroctová/voda (95/5). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá toluén a potom sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitri 1/voda (1/1) a lyofilizuje sa.The product of step b was dissolved in 1.5 ml of a mixture of three fluoroacetic acid / water (95/5). The solution was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed in vacuo, toluene was added to the residue and then removed in vacuo. The residue was dissolved in acetonitrile / water (1/1) and lyophilized.

Príklad 25 (2S) - 2 - ( Propán - 2-sul f ony lami no) - 3-(4-(2-( 1,4,5,6 - tetrahydropyr i m i di n-2-y1karbamoy1)etyl)benzoylamino)propi ónová kyselinaExample 25 (2S) -2- (Propane-2-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 2 použitím propán-2-sulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to General Procedure 2 using propane-2-sulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS m/eMS yield m / e

Produkt stupňa a Product of step a 87,8 mg 87.8 mg 443,2 (M+H)* 443.2 (M + H) &lt; + &gt; (FAB*) (FAB +) Produkt stupňa b Product of step b 98 mg 98 mg 524,2 (M+H)* 524.2 (M + H) &lt; + &gt; (ES*) (ES) Produkt stupňa c Product of step c 74 mg 74 mg 468,2 (M+H)* 468.2 (M + H) + (ES*) (ES)

(titulná zlúčenina)(title compound)

Príklad 26 ( 2S) -2-( Chlórmetánsul fonylamino) -3- ( 4- ( 2- ( 1,4, 5,6- tetrahydropyri midin-2-yl karbamoy 1) e t y 1) benzoy 1 am i no ) prop i óno vá kyse 1 i naExample 26 (2S) -2- (Chloromethanesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionine yes on 1

ClCl

Výťažok MS m/eMS yield m / e

AA

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 2 použitím chlórmetánsulfonylchlóridu v stupni a.The title compound was prepared according to General Procedure 2 using chloromethanesulfonyl chloride in step a.

Produkt Product stupňa degree a and 94 94 mg mg 449, 1 449, 1 (M+H)+ (FAB*)(M + H) + (FAB) Produkt Product stupňa degree b b 28 28 m? m? 530. 2 530. 2 (M) + (M) + (ES+)(ES + ) Produkt Product stupňa degree c C 34 34 mg mg 474,2 474.2 (M+H) (M + H) * (ES+) * (ES +)

(titulná zlúčenina)(title compound)

Príklad 27 (2S)-3-(4-(2-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-y1karbamoyl)etyl)benzoy1amino)-2-(2,2,2-tri fluóretánsulfonylamino)propiónová kyselinaExample 27 (2S) -3- (4- (2- (1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) -2- (2,2,2-trifluoroethanesulfonylamino) propionic acid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa všeobecného postupu 2 použitím 2,2,2-trifluóretánsulfonylchloridu v stupni a.The title compound was prepared according to General Procedure 2 using 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride in step a.

Výťažok MS m/eMS yield m / e

Produkt Product stupňa degree a and 43 mg 43 mg 483, 2 483, 2 (M+H) + (M + H) &lt; + &gt; . (FAB+) (FAB +) Produkt Product stupňa degree b b 24 mg 24 mg 564,2 564.2 (M+H)+ (M + H) + (ES+)(ES + ) Produkt Product stupňa degree c C 22 mg 22 mg 508,2 508.2 (M+H)+ (M + H) + (ES+) (ES +)

(titulná zlúčenina)(title compound)

AA

Príklad 28Example 28

Etylester (2S)-2-(4-terc.butylbenzénsulfonylamíno)-3-(4-(2-(1,4, 5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny(2S) -2- (4-tert-Butylbenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid ethyl ester

700 mg (2S)-2-(4-terc;butylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 15 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 3,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofllizuje. Výťažok 480 mg. MS (ES*): m/e = 586,4 (M+H)+.Dissolve 700 mg of (2S) -2- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid in 100 ml ethanol and 15 drops of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture is heated to boiling for 3.5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted with dichloromethane and the combined organic phases are washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in 2N aqueous hydrochloric acid. The hydrochloric acid was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetonitrile and added to water. The mixture was lyophilized. Yield 480 mg. MS (ES +): m / e = 586.4 (M + H) +.

AA

Príklad 29Example 29

Izopropylester (2S)-2-(4-terc.butylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-y1karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny(2S) -2- (4-tert-Butylbenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid isopropyl ester

700 mg (2S)-2-(4-terc.butylbenzénsulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml izopropanolu a pridá sa 15 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 2,5 dňa. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitánu sodného. Vodná fáza sa extrahuje raz dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa súši síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu dDissolve 700 mg of (2S) -2- (4-tert-butylbenzenesulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid in 100 ml isopropanol and 15 drops of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture is heated to boiling for 2.5 days. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted once with dichloromethane and the combined organic phases are washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in 2N aqueous hydrochloric acid. The hydrochloric acid is removed in vacuo d

a zvyšok sa rozpusti v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofilizuje. Výťažok 444 mg. MS (ES+): m/e = 600,4 (M+H)+.and the residue was dissolved in acetonitrile and added to water. The mixture was lyophilized. Yield 444 mg. MS (ES +): mlz = 600.4 (M + H) + .

AA

Príklad 30Example 30

Etylester (2S)-2-( naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-( 1,4, 5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoy1)ety1)benzoylam1no) propi ónovej kyse1 i ny(2S) -2- (Naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid ethyl ester

590 mg (2S)-2-(naf talén-1-sulf onylami no)-3-(4-(2-( 1,4, 5, 6-1 e t rahydropyr imidin-2-yl karbamoy 1) e t y 1) benzoy 1 ám i no ) prop i ónove j kyseliny sa rozpustí v 800 ml etanolu a pridá sa 12 kvapiek koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje raz dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofilizuje. Výťažok 381 mg. MS (ES+)s m/e » 580,3 (M+H)*.590 mg of (2S) -2- (naphthalen-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4, 5, 6-1 etahydro-pyrimidin-2-ylcarbamoyl)) ethyl) Benzoylamino-propionic acid is dissolved in 800 ml of ethanol and 12 drops of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture is heated to boiling for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted once with dichloromethane and the combined organic phases are washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in 2N aqueous hydrochloric acid. The hydrochloric acid was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetonitrile and added to water. The mixture was lyophilized. Yield 381 mg. MS (ES +) m / e 580.3 (M + H) +.

AA

Príklad 31Example 31

Izopropyl ester (2S) -2-( naf talén- 1 -sul fonylamino) -3-(4-(2-( 1,4, 5, 6 - te trahydropyr i m i di n- 2- y 1 karbamoyl) e ty 1) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny(2S) -2- (Naphthalen-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) ethyl ester) benzoyl and amino) propionic acid

1,5 g ( 2S) -2-( naftalén- 1 -sul fonylamino)-3-(4- (2-( 1,4, 5, 6- te trahydropyr im idi n-2-y 1 karbamoyl) etyl) benzoyl am i no) propiónovej kyseliny sa rozpustí v 250 ml izopropanolu a pridá sa 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje raz dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa suší síranom sodným, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 2N vodnej kyseline chlorovodíkovej. Kyselina chlorovodíková sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa do vody. Zmes sa lyofilizuje. Výťažok 950 mg. MS (ES+) : m/e = 594,4 (M+H) ♦.1.5 g of (2S) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl)) benzoyl amino) propionic acid is dissolved in 250 ml of isopropanol and 1 ml of concentrated sulfuric acid is added. The reaction mixture is heated to boiling for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in dichloromethane and washed three times with saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous phase is extracted once with dichloromethane and the combined organic phases are washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in 2N aqueous hydrochloric acid. The hydrochloric acid was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetonitrile and added to water. The mixture was lyophilized. Yield 950 mg. MS (ES + ): mlz = 594.4 (M + H) +.

AA

Príklad 32Example 32

Izobutylester (2S) -2-(naftalén-1 -sulfonylamino) -3-(4-(2-(1,4, 5, 6- tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl) e t y 1) be nzoy 1 am i no ) prop i ónove j kyse1 i ny(2S) -2- (Naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylcarbamoyl) -ethyl) -benzoylamino) isobutyl ester propionic acid

600 mg ( 2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-(1,4, 5, 6- tetrahydropyr imidin-2-yl karbamoyl) e ty 1) benzoyl amino) prop i ónove j kyseliny sa rozpustí v 12 ml izobutanolu a pridá sa 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa zahrieva do varu 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle eluovanlm zmesou dichlórmetán/metanol/kyselina octová/voda (9/1/0,1/0,1). Produkt sa rozpusti v zmesi kyselina octová/voda a lyofilizuje sa. Výťažok 250 mg. MS (ES*): m/e = 608,5 (M+H)*.600 mg of (2S) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoyl amino) propionic acid The acid is dissolved in 12 ml of isobutanol and 0.1 ml of concentrated sulfuric acid is added. The reaction mixture is heated to boiling for 24 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol / acetic acid / water (9/1 / 0.1 / 0.1). The product was dissolved in acetic acid / water and lyophilized. Yield 250 mg. MS (ES +): m / e = 608.5 (M + H) +.

Farmakologické testyPharmacological tests

Inhibíciu resorpcie kosti zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu je možné stanoviť napríklad testom osteoklastovej resorpcie (“PIT test“) podľa W0-A-95-/32710, uvádzanej tu ako odkaz.Inhibition of bone resorption by the compounds of the present invention can be determined, for example, by the osteoclast resorption assay ("PIT test") of WO-A-95- / 32710, incorporated herein by reference.

Inhibičné pôsoben i e zlúčenín podľa vynálezu naInhibitory effects of the compounds of the invention on

A vi tronekt í nové receptory ctv03 je možné stanoviť napríklad ako je uvedené ďalej.And, the novel receptors at? 3 may be determined, for example, as set forth below.

Test na meranie inhibície väzby buniek 293 na ľudský vitronektín (bunkový test Vn/293)Assay to measure inhibition of 293 cell binding to human vitronectin (Vn / 293 cell assay)

1. Čistenie ľudského vitronektínuPurification of human vitronectin

Ľudský vitronektín bol izolovaný z ľudskej plazmy a čistený afinitnou chromatografiou podľa práce Yatoho a kol., Celí Structure and Function, 1988, 23, 281-292.Human vitronectin was isolated from human plasma and purified by affinity chromatography according to Yato et al., Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292.

Bunky 293 z obličiek ľudského embrya, kotransformované DNA sekvenciami na podjednotky av a d v 03 sa rozdelia pomocou FACS (>500000 ctv03 receptorov/bunka) pomocou FACS rozdelenia sa získajú stabilné expresiou >1000000 ďv03 kópií na bunku.293 human kidney embryo 293 cells co-transformed with DNA sequences into subunits and in adv 03 are resolved by FACS (> 500,000 ctv03 receptors / cell) by FACS distribution, obtained by stable expression of > 10,000,000 in 03 copies per cell.

vi tronekt í nového receptora metódy podľa stupňa expresie Vybrané bunky sa kultivuj a bunky (15 D) sViral New Receptor Methods by Expression Degree The selected cells are cultured and the cells (15D) p

Na dosku tkanivovej kultúry Linbro 96 s plochým dnom sa nanesie cez noc pri 4 °C ľudský vitronektín (0,01 mg/ml, 0,05 ml/jamka) v roztoku NaCl pufrovanom fosforečnanom (PBS) a potom sa preruší 0,5% BAS. Potom sa pripravia roztoky testovaných substancií v koncentráciách 1010 mol/1 až 2xl0-3 mol/1 v glukóze obsahujúcej DMEM médium a 0,5 ml tohoto roztoku sa pridá do každej jamky. Potom sa bunky s vysokým stupňom expresie (napríklad 15 D) suspendujú v DMEM médiu obsahujúcom glukózu a koncentrácia suspenzie sa upraví na 25000 buniek/0,05 ml média. 0,05 ml tejto bunkovej suspenzie sa pridá do každej jamky a doska sa 90 min. inkubuje pri 37 °C. Potom sa trikrát premyje teplým PBS, aby sa odstránili nenaviazané bunky. Naviazané bunky sa rozrušia citrátovým pufrom (25 mM, pH 5,0), ktorý obsahuje 0,25% triton X-100. Potom sa pridá hexózamidázový substrát p-nitrofenyl-N-acetyl-0-D-glukózamidu a doska sa 90 min. inkubuje pri 37 °C. Reakcia sa zastaví pufrom glycín (50 mM)/EDTA (pH 10,4) a meria sa absorpcia každej jamky pri 405-650 nm. Dáta sa analyzujú štandardnými postupmi.A flat-bottomed Linbro 96 tissue culture plate is coated overnight at 4 ° C with human vitronectin (0.01 mg / ml, 0.05 ml / well) in phosphate-buffered saline (PBS) and then interrupted with 0.5% BAS. Solutions of the test substances are then prepared in concentrations of 10 10 mol / l to 2x10 -3 mol / l in glucose containing DMEM medium and 0.5 ml of this solution is added to each well. Then, cells with a high degree of expression (e.g. 15 D) are suspended in DMEM medium containing glucose and the suspension concentration is adjusted to 25,000 cells / 0.05 ml medium. 0.05 ml of this cell suspension is added to each well and the plate is 90 min. Incubate at 37 ° C. It is then washed three times with warm PBS to remove unbound cells. Bound cells were disrupted with citrate buffer (25 mM, pH 5.0) containing 0.25% triton X-100. Subsequently, the hexosamidase substrate of p-nitrophenyl-N-acetyl-O-D-glucosamide is added and the plate is 90 min. Incubate at 37 ° C. The reaction is stopped with glycine (50 mM) / EDTA buffer (pH 10.4) and the absorption of each well at 405-650 nm is measured. Data are analyzed using standard procedures.

AA

Boli ssfskané nasledujúce výsledky testov (inhibičná koncentrácia IC50)The following test results were obtained (inhibitory concentration IC50)

Príklad číslo Example number IC50 Vn/293 bunkový test IC50 VH / 293 cell assay 1 1 6 6 nM nM 2 2 52 52 nM nM 3 3 27 27 nM nM 5 5 18 18 nM nM 6 6 32 32 nM nM 7 7 28 28 nM nM 8 8 20 20 nM nM 9 9 69 69 nM nM 10 10 29 29 nM nM 11 11 24 24 nM nM 12 12 27 27 nM nM 13 13 27 27 nM nM 14 14 10 10 nM nM 15 15 6 6 nM nM 16 16 26 26 nM nM 17 17 9 9 nM nM 18 18 14 14 nM nM 19 19 38 38 nM nM 20 20 5 5 nM nM 21 21 21 21 nM nM 22 22 1O 1O nM nM 23 23 30 30 nM nM 24 24 100 100 nM nM

Claims (18)

1. 'Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, kdeWhat is claimed is: 1. A sulfonamide compound of formula (I) wherein R1 a R2 sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný R3, alebo kde skupiny R1 a R2 spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, napríklad skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (Ce-C14)-aryl, ( C6-C14)-aryl-<Ci-Ca)-alkyl, ( C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (Ci-Cô)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3 a ktorý je karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík (C2-C9)-alkylénovej skupiny:R 1 and R 2 are independently from each other hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl, which is unsubstituted or substituted with R 3 , or wherein R 1 and R 2 together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 9) -alkylene group, for example a group which is unsubstituted or substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- C 1 -C 6 -alkyl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl- (C 1 -C 6) -cycloalkyl- -C 6) -alkyl- and oxo, wherein the 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring, which is unsubstituted or substituted with R 3 and which is a carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms, may be fused to a bond carbon-carbon (C2-C9) -alkylene group: R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, <C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)69R 3 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 1 -C 5) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 4) -alkyl, (C 5 -C 14) 69 -heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, hydroxyl, oxo, nitro, amino, -NH-(Ci-C4)-alkyl, -N(CCi-C4)-alkyl)2, -NH-CO-(Ci-C4)-alkyl, -C0-(Ci-C4>-alkyl:-heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 4) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, hydroxyl, oxo, nitro, amino, -NH- (C 1 -C 4) -alkyl, -N (CC 1 -C 4) -alkyl) 2, -NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl, -CO- (C 1 -C 4) -alkyl: skupinou vybranou < Ci-C4)-alkoxy,a group selected by <C 1 -C 4) -alkoxy, R4 je vodík, (Ci-Ce)-alkyl-CO-O-(Ci-C4)-alkyl alebo (Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je -substituovaný zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxyl, (Ci-C4)-alkyl-S(O)2)-, -NR7R7‘ a -N+R7R7‘R7Q, kde R7, R7‘ a R7 sú nezávisle vzájomne (Ci-Ce)-alkyl, (C5-C14)-aryl alebo (C5-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl a Q~ je fyziologicky prijateľný anión alebo kde R4 je skúp i na kde väzby, cez ktoré sú skupiny viazané, sú označené prerušovanou čiarou;R 4 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl-CO-O- (C 1 -C 4) -alkyl or (C 1 -C 6) -alkyl, which is unsubstituted or -substituted from the group consisting of hydroxyl, (C 1 -C 6) -alkyl; C4-alkyl-S (O) 2) -, -NR 7 R 7 'and -N + R 7 R 7 ' R 7 Q, wherein R 7 , R 7 'and R 7 are independently from each other (C 1 -C 6) -alkyl, (C 5 -C 14) -aryl or (C 5 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl and Q 2 is a physiologically acceptable anion, or wherein R 4 is more preferably wherein the bonds through which the groups are bonded, are indicated by a dashed line; R5 je (Ci-C20)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C2o)-bicykloalkyl, (Cb-C2o)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14-heteroaryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami R3 a monocykloalkylovej , bicykloalkylovej skupine môže byť jeden alebo kde v alkylovej, a tricykloalkylovej viac atómov uhlíka, nahradených rovnakými alebo z dusíka, kyslíka a síry;R 5 is (C 1 -C 20) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 6 -C 20) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14 -heteroaryl, (C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl- or (C5-C14) -heteroaryl- (C1-C6) -alkyl-, wherein aryl, heteroaryl, alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three R 3 groups and the monocycloalkyl, bicycloalkyl group may be one or where in the alkyl and tricycloalkyl multiple carbon atoms replaced by the same or from nitrogen, oxygen and sulfur; rôznymi atómami vybranýmidifferent atoms selected R® je vodík, <Ci-Ce)-alkyl-0-C0-, hydroxyl, (Ci-Ce)-alkyl-0-C0-0- alebo nitro;R 6 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl-O-CO-, hydroxyl, (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO-O- or nitro; všetky jej stereoizomérne formy a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 2. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú vodík alebo spoločne tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C5)-alkylénovú skupinu, kde (C2-C5)-alkylénová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Cô)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (Ce-C14)-aryl(C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroarylí C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3 a je karbocyk1 ický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C5)-alkylén;A sulfonamide compound of formula I according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are hydrogen or together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 5) -alkylene group, wherein the (C 2 -C 5) -alkylene group is unsubstituted or substituted by a group selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) heteroaryl C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C3-C12) -cycloalkyl oxo, where a 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted by R 3 and karbocyk1 cyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms, and it may be fused to a carbon-carbon bond in the (C2-C5) -alkylene group; -(Ci-Ce)-alkyl-, -(Ci-Cť>) -alkyl,- (C 1 -C 6) -alkyl-, - (C 1 -C 6) -alkyl, -(Ci-Cô)-alkyl- a- (C 1 -C 6) -alkyl- a R3 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C20)-monocykloalkyl, (C5-C20)-bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (Ci-Cs)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl , (C5-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N((Ci-C4)-alkyl)2, alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl:R 3 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 20) -monocycloalkyl, (C 5 -C 20) -bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 1 -C 5) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, (C5-C14) -heteroaryl, (C5-C14) -heteroaryl- (C1-C4) -alkyl, halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, - N ((C 1 -C 4) -alkyl) 2, or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl: R4 je vodík alebo ( Ci-Ce)-alkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný skupinou vybranou zo súboru, ktorý zahrnuje (Ci-C4)-alkoxy, (Ci-C4)-alkyl-S(0)2- a -NR7R7* , kde R7 a R7* sú nezávisle vzájomne vodík alebo (Ci-C4)-alkyl;R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl which is unsubstituted or substituted by a group selected from the group consisting of (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 1 -C 4) -alkyl-S (O) 2 - and - NR 7 R 7 *, wherein R 7 and R 7 * are independently from each other hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl; R5 je (Ci-Cao)-alkyl, (C3-C20)-monoeykloalkyl, (C5-C20)bicykloalkyl, (C5-C20)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (Ce-C14)-heteroaryl, (C0-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (CS-C14)-heteroaryl-(Cj-Ce)-alkyl-, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina, monocykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina a tricykloalkylová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3;R 5 is (C 1 -C 20) -alkyl, (C 3 -C 20) -monoeykloalkyl, (C 5 -C 20) bicycloalkyl, (C 5 -C 20) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -heteroaryl, (C 0 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein aryl, heteroaryl, alkyl, monocycloalkyl, bicycloalkyl and the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three identical or different R 3 groups; R6 je vodík alebo (Ci-Ce)-alkyl-O-CO:R 6 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl-O-CO: vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 3. Sulfónamidová soľ všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo 2, kde R1 a R2 sú vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C4)-alkylénovú skupinu, kde (C2-C4)-alkylénová skupina je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Ce)-alkyl, (Ci-Ce)-alkoxy, (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-Ce)-alkyl-, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C3-C13)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl-(Ci-Ce) -alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3a ktorý je karbocyklický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C4)-alkylén;A sulfonamide salt of formula I according to claim 1 and / or 2, wherein R 1 and R 2 are hydrogen or together form a saturated or unsaturated bivalent (C 2 -C 4) -alkylene group, wherein the (C 2 -C 4) -alkylene group is unsubstituted. or substituted by a group selected from halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 6 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- , (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 13) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl- (C 1 -C 6) -alkyl- and oxo wherein the 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted with R 3 and which is carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and may be fused to a carbon-carbon bond in the (C 2 -C 4) - alkylene; R3 jeR 3 is -bicykloalkyl, (C6-C14)-aryl, fluórmetyl, (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalky1, (C5-C12)(C5-C12)-tricykloalkyl, (C1-C4)-alkoxy, (C6-C14)-aryl-<Ci-C4)-alkyl, halogén, trikyano, oxo, -N((C1-C4)-alkyl)a, alebo-bicycloalkyl, (C6-C14) -aryl, fluoromethyl, (C1-C4) -alkyl, (C3-C10) -monocycloalkyl, (C5-C12) (C5-C12) -tricycloalkyl, (C1-C4) -alkoxy, (C6-C14) -aryl- (C1-C4) -alkyl, halogen, tricyano, oxo, -N ((C1-C4) -alkyl) and, or NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;NH-CO- (C, -C4) -alkyl; R4 je vodík alebo (Ci-C$)-alkyl:R 4 is hydrogen or (C 1 -C 6) -alkyl: R5 je (Ci-Cio)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)-bicykloalkyl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, ( C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Ce)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkylová skupina a arylová skupina, heteroarylová mopocykloa1kylová skupina, tricykloalkylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3:R 5 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 15) -monocycloalkyl, (C 5 -C 15) -bicycloalkyl, (C 5 -C 15) -tricycloalkyl, (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl , (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -alkyl- or (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl-, wherein the group, alkyl, bicycloalkyl and aryl, heteroaryl mopocycloalkyl , the tricycloalkyl group is unsubstituted or substituted by one, two or three of the same or different R 3 groups: R6 je vodík alebo (Ci-C4)-alkyl-0-C0:R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl-O-CO: vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 4. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 3, kde R1 a R3 sú vodík alebo spolu tvoria nasýtenú alebo nenasýtenú dvojmocnú (C2-C9)-alkylénovú skupinu, kde (C2-C3)-alkylénová skupina a skupina -(CH2)p- je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou vybranou zo súboru zahrnujúceho halogén, (Ci-Cô)-alkyl, (Ci-Cô)-alkoxy, (C0-C14)-aryl, ( C6-C14)-aryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C5-C14)-heteroaryl, (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl, (C3-C12)-cykloalkyl, (C3-C12)-cykloalkyl -(Ci-Cô)-alkyl- a oxo, kde 5-členný až 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný R3 a ktorý je karbocyk1 ický alebo heterocyklický obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka a môže byť kondenzovaný k väzbe uhlík-uhlík v skupine (C2-C3)-alkylén;A sulfonamide compound of formula I according to claims 1 to 3, wherein R 1 and R 3 are hydrogen or together form a saturated or unsaturated divalent (C 2 -C 9) -alkylene group, wherein the (C 2 -C 3) -alkylene group and - ( CH 2) p - is unsubstituted or substituted by a group selected from halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, (C 0 -C 14) -aryl, (C 6 -C 14) -aryl- (C 1 -C 6) -aryl -C 6 -alkyl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl, (C 3 -C 12) -cycloalkyl - (C 1 -C 6) ) -alkyl- and oxo, wherein the 5-membered to 7-membered saturated or unsaturated ring is unsubstituted or substituted with R 3 and which is carbocyclic or heterocyclic containing one or two nitrogen atoms and may be fused to a carbon-carbon bond in the group (C 2 -C 3) -alkylene; R3 je (Ci-C4)-alkyl, (C3-C10)-monocykloalkyl, (C5-C12)-bicykloalkyl, (C5-C12)-tricykloalkyl, (Ci-C4)-alkoxy, (C0-C14)-aryl, halogén, trifluórmetyl, kyano, oxo, -N( (Ci-C4)-alkyDz. alebo NH-CO-(Ci-C4)-alkyl;R 3 is (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 10) -monocycloalkyl, (C 5 -C 12) -bicycloalkyl, (C 5 -C 12) -tricycloalkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C 0 -C 14) -aryl halogen, trifluoromethyl, cyano, oxo, -N ((C 1 -C 4) -alkyl) or NH-CO- (C 1 -C 4) -alkyl; r4 je vodík alebo (Ci-Cô)-alkyl:R 4 is is hydrogen or (Ci-Cio) alkyl: R5 je (Ci-C10)-alkyl, (C3-C15)-monocykloalkyl, (C5-C15)73R 5 is (C 1 -C 10) -alkyl, (C 3 -C 15) -monocycloalkyl, (C 5 -C 15) 73 -bicykloalkyl, -heteroaryl, (C5-C15)-tricykloalkyl, (C6-C14)-aryl, (C5-C14)” (C6-Ci4>-aryl-(Ci-Ce)-alkyl- alebo (C5-C14)-heteroaryl-(Ci-Cô)-alkyl-, kde skupina, alkylová skupina, bicykloalkýlová skupina a arylová skupina, heteroarylová monocykloalkylová skupina, tricykloalkýlová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými alebo rôznymi skupinami R3:-bicycloalkyl, -heteroaryl, (C5-C15) -tricycloalkyl, (C6-C14) -aryl, (C5-C14) ”(C6-C14) -aryl- (C1-C6) -alkyl- or (C5-C14) -heteroaryl- (C 1 -C 6) -alkyl- wherein the group, alkyl, bicycloalkyl and aryl, heteroaryl monocycloalkyl, tricycloalkyl is unsubstituted or substituted by one, two or three of the same or different R 3 groups: R6 je vodík alebo (Ci-C4)-alkyl-O-CO;R 6 is hydrogen or (C 1 -C 4) -alkyl-O-CO; vo všetkých svojich stereoizomérnych formáph a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 5. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 4, kde R5 je (C6-C14)-aryl, (C5-C14)-heteroaryl, kde arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná jednou, dvoma alebo troma rovnakými skupinami R3, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 4, wherein R 5 is (C 6 -C 14) -aryl, (C 5 -C 14) -heteroaryl, wherein the aryl group and the heteroaryl group is unsubstituted or is substituted with one, two or three identical R 3 groups, in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions, and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 6. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 5, kde Rs je naftylová skupina, vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.6. A compound of the formula I as claimed in one or more of claims 1 to 5, wherein R is a naphthyl group, in all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all ratios, and its physiologically tolerable salts and its prodrugs. 7. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 4, ktorou jeA sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 4 which is: 2- (R5-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina, kde 2-(R3-sulfonylamino)substituent je vybraný zo skupiny zahrnujúcej benzénsulfonylamino, 4-(n-propyl)benzénsulfonylamino, 4-terc.butylbenzénsulfonylamino, 2,4,6-trimetylbenzénsulfonylamino,2- (R 5 -sulfonylamino) -3- (4- (2-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid, wherein the 2- (R 3 -sulfonylamino) substituent is selected from the group consisting of benzenesulfonylamino, 4- (n-propyl) benzenesulfonylamino, 4-tert-butylbenzenesulfonylamino, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonylamino, 4-metoxybenzénsulfonylamino, 4-(n-butoxy)benzénsulfonylamino,4-methoxybenzenesulfonylamino, 4- (n-butoxy) benzenesulfonylamino, 3- chlórbenzénsulfonylamino, 4-chlórbenzénsulfonylamino, 3-tri74 fiuórmety 1benzénsu1fonylam ino, 4-trifluórme ty1benzénsulfony1 amino, 4-acetylaminobenzénsulfonylamino, 2-kyanobenzénsulfonylamino, naftalén-1-sulfonylamino, naftalén-2-sulfonylamino, bi feny1-4-sulfony1amino, tiofén-2-sulfonylamino, chinolfn-8-sulfonylamino, metánsulfonylamino, propán-1-sulfonylamino, propán-2-sulfonylamino, bután-1-sulfonylamino, 2-metylpropán-1-sulfonylamino, chlórmetánsulfonylamino, 2,2,2-trifluóretánsulfonylamino, 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1Ihept-1-ylmetánsulfonylamino a 2-fenyletylsulfonylamino vo všetkých svojich stereoizomérnych formách a jej zmesi vo všetkých pomeroch a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.3-chlorobenzenesulfonylamino, 4-chlorobenzenesulfonylamino, 3-tri74 fluoromethylbenzenesulfonylamino, 4-trifluoromethylbenzenesulfonylamino, 4-acetylaminobenzenesulfonylamino, 2-cyanobenzenesulfonylamino, naphthalene-1-sulfonylamino, naphthalene-1-sulfonylamino, 2-sulfonylamino, quinoline-8-sulfonylamino, methanesulfonylamino, propane-1-sulfonylamino, propane-2-sulfonylamino, butane-1-sulfonylamino, 2-methylpropane-1-sulfonylamino, chloromethanesulfonylamino, 2,2,2-trifluoroethanesulfonylamino, 7, 7-Dimethyl-2-oxo-bicyclo [2.2.1] hept-1-ylmethanesulfonylamino and 2-phenylethylsulfonylamino in all its stereoisomeric forms and mixtures thereof in all ratios, and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 8. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 7, ktorou je (2S)-2- ( naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4,5,6-tetrahydropyri midin-2-y1karbamoyl)etyl)benzoylamino)propiónová kyselina a jej fyziologicky prijateľné soli a jej proliečivá.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 7 which is (2S) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2-1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid and its physiologically acceptable salts and prodrugs thereof. 9. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 8, ktorou je (2S) -2- ( naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4,5,6-tetrahydropyri midin-2-y1karbamoyl)ety1)benzoylamino)propiónová kyselina alebo jej (Ci-C4)-alkylester a jej fyziologicky prijateľné soli.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 8 which is (2S) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2-1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid or its (C 1 -C 4) alkyl ester and physiologically acceptable salts thereof. 10. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 9, ktorou je etylester (2S)-2-(naftalén-1-sulfonylamino)-3-(4-(2-1,4, 5, 6-tetrahydropyr im i di n-2-yl karbamoyl )etyl)benzoylamino)propiónovej kyseliny a jeho fyziologicky prijateľné soli.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 9 which is (2S) -2- (naphthalene-1-sulfonylamino) -3- (4- (2-1,4, 5) -ethyl ester). 6-tetrahydropyrimidin-2-ylcarbamoyl) ethyl) benzoylamino) propionic acid and its physiologically acceptable salts. 11. Spôsob prípravy sulfónamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v nárokoch 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje spojenie dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené retrosyntézou zo všeobecného vzorca I.A process for the preparation of a sulfonamide compound of the formula I as claimed in claims 1 to 10, characterized in that it comprises the coupling of two or more fragments which can be derived by retrosynthesis from the formula I. 12. Spôsob prípravy, ako je nárokovaný v nároku 11, v y zA method of preparation as claimed in claim 11, wherein the method is as claimed in claim 11 A načujúci sa tým, že. karboxylová kyselina alebo derivát karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II kde R4 a R5 majú význam definovaný pre vzorec I, alebo alternatívne, funkčné skupiny sú prítomné vo forme prekurzorov alebo v chránenej forme a X je nukleofilne substituovateľná odštiepujúca sa skupina, reaguje s guanidlnom alebo guanidínovým derivátom všeobecného vzorca IIIAnd learning by that. a carboxylic acid or carboxylic acid derivative of the general formula II wherein R 4 and R 5 are as defined for formula I, or alternatively, the functional groups are present in the form of precursors or in protected form and X is a nucleophilically substitutable leaving group, reacts with guanidine or guanidine a derivative of formula III N — R1 h2n '/N - R 1 h 2 n '/ NŔ6 NŔ 6 III kde R1, R2 a R6 majú význam definovaný v nárokoch 1 až 10, alebo alternatívne, funkčné skupiny sú prítomné vo forme prekurzorov alebo v chránenej forme.Wherein R 1 , R 2 and R 6 are as defined in claims 1 to 10, or alternatively, the functional groups are present in the form of precursors or in protected form. 13. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo jej proliečivá, na použitieA sulfonamide compound of the formula I as claimed in one or more of claims 1 to 10 and / or its physiologically acceptable salts and / or its prodrugs, for use A ako liečivo.And as a medicine. 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aspoň jednu sulfónamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo jej proliečivá a farmaceutický prijateľný nosič.A pharmaceutical composition comprising at least one sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of the claims and / or physiologically acceptable salts and / or prodrugs thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 15. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako antagonista vitronektínového receptora.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 10 and / or a physiologically acceptable salt and / or prodrugs thereof, for use as a vitronectin receptor antagonist. 16. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako inhibítor resorpcie kosti pri terapii alebo profylaxii osteoporózy.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 10 and / or a physiologically acceptable salt thereof and / or prodrugs thereof, for use as an inhibitor of bone resorption in the treatment or prophylaxis of osteoporosis. 17. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako inhibítor rastu nádoru alebo nádorových buniek.A sulfonamide compound of the formula I as claimed in one or more of claims 1 to 10 and / or a physiologically acceptable salt thereof and / or prodrugs thereof, for use as an inhibitor of tumor or tumor cell growth. 18. Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I, ako je nárokovaná v jednom alebo viacerých nárokoch 1 až 10 a/alebo jej fyziologicky prijateľná soľ a/alebo jej proliečivá, na použitie ako protizápalové činidlo alebo na terapiu alebo profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, restenózy, artériosklerózy, nefropatie alebo retinopatie.A sulfonamide compound of formula I as claimed in one or more of claims 1 to 10 and / or a physiologically acceptable salt and / or prodrugs thereof, for use as an anti-inflammatory agent or for the therapy or prophylaxis of cardiovascular diseases, restenosis, arteriosclerosis, nephropathy or retinopathy.
SK1063-2000A 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion SK10632000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1248998A 1998-01-23 1998-01-23
PCT/EP1999/000242 WO1999037621A1 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10632000A3 true SK10632000A3 (en) 2001-02-12

Family

ID=21755208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1063-2000A SK10632000A3 (en) 1998-01-23 1999-01-16 Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1049677A1 (en)
JP (1) JP2002501054A (en)
KR (1) KR20010034319A (en)
CN (1) CN1177832C (en)
AP (1) AP1269A (en)
AR (1) AR014456A1 (en)
AU (1) AU752882B2 (en)
BG (1) BG104630A (en)
BR (1) BR9907735A (en)
CA (1) CA2318221A1 (en)
EA (1) EA003102B1 (en)
HR (1) HRP20000493A2 (en)
HU (1) HUP0100520A3 (en)
ID (1) ID26219A (en)
IL (1) IL137423A0 (en)
NO (1) NO318795B1 (en)
NZ (1) NZ505613A (en)
PL (1) PL341871A1 (en)
SK (1) SK10632000A3 (en)
TR (1) TR200002160T2 (en)
TW (1) TWI247742B (en)
UA (1) UA63990C2 (en)
WO (1) WO1999037621A1 (en)
YU (1) YU47200A (en)
ZA (1) ZA99476B (en)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002521450A (en) * 1998-07-29 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Integrin receptor antagonist
EP1028114A1 (en) 1999-02-13 2000-08-16 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1065207A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Naphthyridine derivatives, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical compositions comprising them
EP1065208A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Substituted purine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1070707A1 (en) 1999-07-21 2001-01-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
EP1108721A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-20 Aventis Pharma Deutschland GmbH Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
EP1244616A1 (en) * 1999-12-24 2002-10-02 SmithKline Beecham plc (hetero)bicyclylmethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
FR2808798A1 (en) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc New N-heterocyclyl-aminoacid derivatives and analogs, are vitronectin analogs useful e.g. for treating osteoporosis, tumor growth or metastasis, inflammation or cardiovascular disease
FR2847254B1 (en) 2002-11-19 2005-01-28 Aventis Pharma Sa NOVEL VITRONECTIN RECEPTOR ANTAGONIST DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS REFLECTING THEM
EP1727811B1 (en) * 2004-03-24 2014-11-12 Shire Orphan Therapies GmbH New compounds for the inhibition of angiogenesis and use of thereof
FR2870541B1 (en) 2004-05-18 2006-07-14 Proskelia Sas ANTIGONISTIC PYRIMIDINE DERIVATIVES OF VITRONECTIN RECEPTOR
GB0412553D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
FR2873585B1 (en) * 2004-07-27 2006-11-17 Aventis Pharma Sa NEW GALENIC FORMULATIONS OF ACTIVE PRINCIPLES
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
KR20160147007A (en) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
EP3262028B1 (en) 2014-12-17 2021-10-27 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and n-(-4hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU701776B2 (en) * 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JP3895792B2 (en) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス Bone formation promoter

Also Published As

Publication number Publication date
AU752882B2 (en) 2002-10-03
KR20010034319A (en) 2001-04-25
HUP0100520A3 (en) 2002-11-28
HUP0100520A1 (en) 2001-07-30
TR200002160T2 (en) 2001-07-23
IL137423A0 (en) 2001-07-24
BG104630A (en) 2001-04-30
NO20003765L (en) 2000-09-25
AU2518199A (en) 1999-08-09
YU47200A (en) 2002-11-15
EA003102B1 (en) 2002-12-26
WO1999037621A1 (en) 1999-07-29
BR9907735A (en) 2000-10-17
HRP20000493A2 (en) 2001-06-30
TWI247742B (en) 2006-01-21
EA200000785A1 (en) 2001-02-26
EP1049677A1 (en) 2000-11-08
CN1293662A (en) 2001-05-02
CN1177832C (en) 2004-12-01
CA2318221A1 (en) 1999-07-29
ZA99476B (en) 1999-08-05
UA63990C2 (en) 2004-02-16
ID26219A (en) 2000-12-07
NZ505613A (en) 2002-11-26
NO20003765D0 (en) 2000-07-21
JP2002501054A (en) 2002-01-15
PL341871A1 (en) 2001-05-07
NO318795B1 (en) 2005-05-09
AP2000001863A0 (en) 2000-09-30
AR014456A1 (en) 2001-02-28
AP1269A (en) 2004-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10632000A3 (en) Novel sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
US6313119B1 (en) Sulfonamide derivatives as inhibitors of bone resorption and as inhibitors of cell adhesion
AU753109B2 (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
US6566366B1 (en) Thienyl substituted acylguanidines as inhibitors of bone resorption and vitronectin receptor antagonists
AU768206B2 (en) Novel guanidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6602878B1 (en) Acylquanidine derivatives, method for preparing same, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
US6458801B1 (en) Benzofurane derivatives, preparation method, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same
CZ20002672A3 (en) Sulfonamide derivatives functioning as bone resorption inhibitors and as inhibitors of cellular adhesion
CA2394767A1 (en) Thienylalanine derivatives as inhibitors of cell adhesion
MXPA00006068A (en) Novel acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists
CZ20002246A3 (en) Acylguanidine derivative functioning as inhibitor of bone resorption and as antagonist of vitronectin receptor