SK10522001A3 - Použitie antagonistov receptora angiotenzínu ii na liečenie akútneho infarktu myokardu - Google Patents

Použitie antagonistov receptora angiotenzínu ii na liečenie akútneho infarktu myokardu Download PDF

Info

Publication number
SK10522001A3
SK10522001A3 SK1052-2001A SK10522001A SK10522001A3 SK 10522001 A3 SK10522001 A3 SK 10522001A3 SK 10522001 A SK10522001 A SK 10522001A SK 10522001 A3 SK10522001 A3 SK 10522001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
myocardial infarction
acute myocardial
angiotensin
treatment
ich ich
Prior art date
Application number
SK1052-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Jessica M. Mann
Pascale Oddou
Eric Michel Neuhart
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26153740&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK10522001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK10522001A3 publication Critical patent/SK10522001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia antagonistov receptora angiotenzínu II na liečenie akútneho infarktu myokardu.
Doterajší stav techniky
Enzýmová kaskáda renín-angiotenzínového systému (RAS) zahŕňa rad biochemických pochodov a podľa toho, čo je už známe, existuje niekolko prístupov smerujúcich k regulácii uvedených pochodov s cielom využiť ich na liečebné účely, napríklad na liečenie hypertenzie.
Angiotenzinogén, čo je a2-makroglykoproteín, sa štiepi enzýmom renínom na dekapeptid angiotenzín I, ktorý je sám o sebe velmi málo biologicky aktívny. V priebehu ďalšieho stupňa uvedenej kaskády sa odštiepia dve ďalšie aminokyseliny pôsobením enzýmu, ktorý sa označuje ako angiotenzín-konvertujúci enzým (ACE), a ktorý sa hlavne viaže v endotele, pričom vzniká angiotenzínu II. Tento angiotenzín II sa považuje za jedno z najsilnejších prírodných vazokonstrikčných činidiel.
Vazokonstrikčné účinky angiotenzínu II sa prejavujú jeho účinkom na bunky hladkých svalov a stimuláciu tvorby adrenergných hormónov adrenalínu a noradrenalínu, ako aj zvýšením činnosti sympatickej nervovej sústavy v dôsledku tvorby noradrenalínu. Naviac angiotenzín II ovplyvňuje elektrolytovú rovnováhu vyvolaním napríklad antinatriuretických a antidiuretických účinkov v obličke a v dôsledku toho podporuje uvoľňovanie jednak peptidu vazopresínu z hypofýzy a jednak aldosterónu z adrenálnej glomerulózy. Všetky tieto účinky sa výraznou mierou uplatňujú pri regulácii krvného tlaku.
ο. · · · ’ Λ ······· ···· ·♦
Angiotenzín II je v interakcii so špecifickými receptormi na povrchu cieľových buniek. Teraz sa úspešne identifikovali receptorové podtypy, ktoré sú napríklad označené ako receptory ATi a receptory AT2. V nedávnom čase sa vynaložilo značné úsilie na identifikáciu látok, ktoré sa selektívne viažu na receptor ATi. Tieto účinné zlúčeniny sa označujú ako antagonisty angiotenzínu II alebo ako blokátory receptora angiotenzínu II. V dôsledku schopnosti inhibovať receptor ATi sa môžu uvedené antagonisty použiť napríklad ako antihypertenzíva alebo ako činidlá na liečenie kongestívneho zlyhania srdca.
Ischémia srdca - akútny infarkt myokardu
Ischémia srdca je hlavnou príčinou smrti v industrializovaných krajinách. Liečenie ischémie srdca sa uskutočňuje s použitím jednej z troch stratégií zahŕňajúcich medikamentóznu terapiu, perkutánne transluminárne techniky, medzi ktoré patrí napríklad koronárna angioplastia a aterektómia, a konečne naštepenie koronárneho arteriálneho bypassu. Aj keď medikamentózne liečenie predstavuje hlavnú anti-ischemickú terapiu, veľa pacientov podstúpi dodatočnú inváznu terapiu na obnovenie koronárneho krvného riečišťa. Jednako v súčasnej dobe prichádza ku stále intenzívnejšej diskusii týkajúcej sa nielen samotnej podstaty týchto liečebných prístupov, ale taktiež rozsahu, v akom sa má liečenie ischémie srdca realizovať a typov pacientov, pre ktorých sú jednotlivé uvedené liečebné prístupy najvhodnejšie.
Akútny infarkt myokardu (MI) zasahuje väčšinou postihnutých bez predchádzajúceho varovania a bez klinicky detegovatelných predispozičných rizikových faktorov (Braunwald E. Heart Diseasea Textbook of Cardiovascular Medicíne, 1997). V prípade, že pacienti prichádzajú v nemocnici na jednotku intenzívnej starostlivosti so symptómami akútneho infarktu myokardu, diagnóza akútneho infarktu myokardu vyžaduje, aby pacient mal • ··· · ·· ··
1) zvýšenú koncentráciu srdcových enzýmov v krvnej plazme a
2) buď typický klinický obraz alebo/a typické zmeny na elektrokardiografe.
Každý z nasledujúcich parametrov dokazuje existenciu parametra zvýšenia srdcových enzýmov:
celková kreatínkináza (CK) aspoň dvakrát presahuje hornú hranicu normálneho rozmedzia alebo
CK-MB (sval-mozog) vyšší ako normálna horná hranica a aspoň 5 % normálna CK.
V prípade, že CK alebo CK-MB nie sú dostupné, budú sa za splnené kritériá akútneho infarktu myokardu považovať nasledujúce parametre:
troponín T aspoň trikrát vyšší ako horná hranica normálneho rozmedzia;
troponín I aspoň trikrát vyšší ako horná hranica normálneho rozmedzia.
Použitie Troponínu ako sérového indikátora infarktu myukardu je opísané v V. V. Murthy a A. Karmen, J. Clin. Labor.
Analys, 11:125-128 (1997). Analytická účinnosť užitočnosť citlivého imunologického stanovenia Trompínu I sú opísané v E. Davies a kol. Clin. 30:479-490 (1997) .
a klinická srdcového
Biochem.
Typické zmeny na elektrokardiografe zahŕňajú vývoj segmentu ST alebo vlny T v dvoch alebo viacerých priľahlých elektrokardiograf ických stúpaniach, rozvoj nových patologických vín Q/QS v dvoch alebo viacerých priľahlých elektrokardiografických stúpaniach alebo vývoj nového ľavého bloku zväzkovej vetvy.
Sekundárna prevencia, t.j. uskutočnenie terapie na oddialenie ďalšej koronárnej príhody, sa u týchto pacientov stále obmedzuje vo väčšine prípadov na profylaktickú ··· · · · • · · • · · · medikamentóznu terapiu.
Pacienti, ktorí prežijú infarkt podstupujú určité riziko opakujúceho sa infarktu alebo smrti v dôsledku zástavy srdca. Mortalita po infarkte myokardu sa vzťahuje na arytmie, na lavú ventrikulárnu dysfunkciu a na opakovaný infarkt myokardu. U pacientov, ktorí prežijú infarkt myokardu sa v rámci sekundárnej prevencie používa aspirín. Vzhladom na to, že aspirín vykazuje významný protekčný účinok v rámci sekundárnej prevencie vaskulárnych chorôb, bol takisto testovaný možný priaznivý vplyv aspirínu v rámci primárnej prevencie. Jednako niekolko štúdií preukázalo, že iba obmedzené percento rizikovej populácie malo prospech z tejto aspirínovej terapie. V rámci primárnej prevencie, bolo podávanie aspirínu uvažované iba u mužov starších ako 50 rokov s nekontrolovanými rizikovými faktormi na rozvoj koronárnych príhod (Cairns Ka, Lewis HD, Meade TW, Sutton GC, Theroux P., Antithrombotic agens in coronary artery disease, Chest 108 (supp4):3805, 1995).
Sekundárna prevencia akútneho infarktu myokardu
Počas niekoľkých desaťročí sa aktívne skúmala koncepcia sekundárnej prevencie zameraná proti opakovaniu infarktu a proti smrti po rekonvalescencii nasledujúcej po infarkte myokardu. Problémy týkajúce sa preukazovania účinnosti jednotlivých liečebných stratégií sa týkali jednak neúčinnosti niektorých z týchto stratégií a jednak obtiažnosti pri preukazovaní zlepšenej úmrtnosti nasledujúcej po infarkte myokardu. Aj keď testy sekundárnej medikamentóznej prevencie všeobecne testovali jednu formu terapie proti placebo s cieľom demonštrovať prospech tejto terapie, ošetrujúci lekár nesmie zabúdať, že disciplinovaná klinická starostlivosť o každého individuálneho pacienta je ovela dôležitejšia ako plošné rutinné podávanie činidla, o ktorom sa pri preventívnych testoch zistilo, prevencie priaznivý vplyv.
uvedených medikamentóznych že má v rámci sekundárnej ··· · · · • · · • · · ·
Primárna a sekundárna prevencia - epidemiológia patria pohoda.
súvislosti antagonistu
Z epidemiologického hľadiska predstavuje primárna prevencia ochranu zdravia personálnymi a sociálnymi návykmi, medzi ktoré správne zvolená strava, fyzická zdatnosť a psychická Primárna prevencia zahŕňa všeobecné zásady podporujúce zdravie a špecifické ochranné opatrenia. Primárna prevencia sa môže taktiež definovať ako prevencia pred chorobami zmenou náchylnosti k chorobám alebo obmedzením prejavov chorôb. V tejto je obtiažné nazerať na podávanie napríklad angiotenzínu II losartanu ako na opatrenie podporujúce všeobecné zdravie. Takáto prevencia by zahŕňala podávanie antagonistu angiotenzínu širokej populácii s extrémne obtiažné kvantifikovateľným zámerom vyhnúť sa u časti uvedenej populácie infarktu myokardu. Naopak sekundárna prevencia zahŕňa všetky opatrenia dostupné pre indivíduá a populácie na včasnú detekciu a rýchly a účinný zásah korigujúci odchýlku od dobrého zdravia. Krátko povedané, sekundárna prevencia smeruje k obmedzeniu rozvoja chorobného stavu skrátením času nevyhnutného na detekciu a liečebný zákrok.
Inhibítory ACE sa použili na sekundárnu prevenciu u pacientov po infarkte myokardu, čo znamená, že použitie inhibítorov v prípade, kedy pacient prekonal svoj prvý infarkt myokardu, môže zabrániť ďalším komplikáciám súvisiacim s pôvodnou príhodou, a takto predĺžiť čas prežitia po infarkte.
Vývoj antagonistov receptora ATi poskytuje vedľa už uvedených inhibítorov ACE nový, špecifickejší farmakologický nástroj na inhibíciu renín-angiotenzínovej kaskády. Jednako tu existujú rozlišujúce znaky medzi antagonistami receptora ATi a inhibítormi ACE. Jedným z týchto znakov je sprievodná potencializácia bradykinínu produkovaného inhibítormi ACE, pretože kináza II a konvertujúci enzým sú jeden a ten istý enzým. Bradykinín súvisiaci s mechanizmom sprostredkovaným oxidom fosforečným, prostaglandínmi a hyper-polarizujúcim fakto6 rom odvodeným z endotelu môže byť zodpovedný za rôzne klinické účinky inhibítorov ACE. Okrem toho účinok AT2 nie je ešte úplne objasnený, pretože inhibícia receptora ATi vedie k zvýšeniu AT2.
Liečenie na druhej strane zahŕňa uskutočňovacie opatrenia zmeny životného štýlu, špecifické účinné látky, akými sú antibiotiká, ktoré môžu modifikovať priebeh choroby (ako napríklad podávanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu pacientom s kongestívnym zlyhaním srdca na predĺženie ich času prežitia) alebo/a spôsobiť elimináciu chorobného stavu. Akonáhle sa diagnostikoval akútny infarkt myokardu, pacient môže byť liečený liečebnou látkou, o ktorej sa očakáva, že zníži jeho mortalitný index a zlepší krátkodobú alebo dlhodobú prognózu. Racionálne následné liečenie pacientov po akútnom infarkte myokardu, napríklad s použitím antagonistu angiotestínu II valsartanu je založené na predbežných preklinických vedeckých prácach, ktoré ukázali, že podanie tejto zlúčeniny naozaj obmedzí rozsah infarktu myokardu, ktorý v dôsledku dopadu na lavú ventrikulárnu funkciu je jedným z hlavných faktorov rozhodujúcich o prežití.
Cieľom vynálezu je poskytnúť terapeutickú stratégiu na liečenie akútneho infarktu myokardu.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že antagonisty receptora angiotenzínu II sa môžu použiť na liečenie akútneho infarktu
myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu.
Priaznivý účinok takejto liečby sa môže demonštrovať
uskutočnením štúdie porovnávajúcej účinnosť krátkodobej
a dlhodobej aplikácie terapeuticky účinného antagonistu
angiotenzínu II so zabehnutou (uznávanou) terapiou určenou na túto indikáciu. Takéto štúdie sú napríklad koncipované vyhodnotením dvoch paralelných skupín pacientov v rámci • · · · · • · · · · • · · ··· · · • · · · • · · · <
prospektívnej, multinacionálnej, multistrediskovej, náhodne vyhodnotené aktívne kontrolovanej klinickej štúdie s podvojnou kontrolnou skupinou testovaných subjektov, pričom táto štúdia má štatistickú relevanciu.
Prvá skupina zahŕňa populáciu s vysokým rizikom sklonu k infarktu myokardu, ktorú k tomuto riziku predurčujú zodpovedajúce rizikové faktory, medzi ktoré napríklad patrí stres, diabetický vysoký krvný tlak, vysoká telesná hmotnosť, dedičné faktory, a ktorá sa lieči terapeuticky účinným množstvom antagonistu receptora angiotenzínu II, zatiaľ čo druhá skupina takisto zahŕňa populáciu s vysokým rizikom sklonu k infarktu skupina enzýmu, trvania tejto štúdie je variabilný a závisí od dosiahnutia dopredu špecifikovaného počtu primárnych koncových hodnôt. Táto štúdia môže napríklad normálne trvať aspoň 4 roky vrátane 10 mesačného nábehu, aj keď môže byť aj kratšia. Všetky dáta a bezpečnostné faktory sú monitorované nezávislou monitorujúcou jednotkou uskutočňujúcou analýzy v časových periódach počas štúdie.
je liečená inhibítorom akým je captopril. Čas myokardu, pričom táto angiotenzín-konverzuj úceho
Aby boli splnené kritériá akútneho infarktu myokardu (o tom pozri pred týmto),
1) pacient musí mať zvýšenú koncentráciu srdcových enzýmov v plazme, pričom celková kreatínkináza (CK) musí byť aspoň dvojnásobkom hornej hranice normálneho rozmedzia alebo CK-MB je vyššia ako horná hranica normálneho rozmedzia a aspoň 5 % celkovej CK, a
2) všetci pacienti musia mať buď typický klinický obraz alebo/a typické zmeny na elektrokardiografe, ktoré napríklad zahŕňajú vývoj segmentu ST alebo vlny T v dvoch priľahlých elektrokardiografických stúpaniach alebo vývoj nového bloku zvazkovitej vetvy v dvoch priľahlých elektrokardiografických stúpaniach.
• · · · • · · · • · · · • · · · · • · · • · ··
Takto sa môže preukázať, že dlhodobé podávanie antagonistu receptora angiotenzínu II sa môže použiť na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu.
Vynález takto poskytuje farmaceutický prípravok na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje antagonistu receptora ATi alebo jeho farmaceuticky prijateľnú sol, buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami akceptovanými na liečenie akútnej alebo chronickej fázy infarktu myokardu, akými sú napríklad inhibítory ACE, beta-blokátory a aspirín na liečenie akútnej fázy infarktu myokardu, najma u veľkej vzorky populácie (zahŕňajúcej vysoko rizikových pacientov).
Výhodnými ďalšími akceptovanými účinnými látkami na liečenie akútnej a chronickej fázy infarktu myokardu, ktoré sa majú použiť v kombinácii s antagonistami receptora ATi, sú inibitory ACE, zahŕňajúce neobmedzujúcim spôsobom alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril a trandolapril.
Kombinovaný farmaceutický prípravok na súčasné, oddelené alebo sekvenčné použitie na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu, obsahuje blokátor receptora ΑΤχ a ďalšiu akceptovanú účinnú látku na liečenie akútnej a chronickej fázy infarktu myokardu, ktorá môže byť napríklad zvolená z množiny zahŕňajúcej inhibítor ACE, beta-blokátor a aspirín, v každom prípade vo forme jednotkovej dávky a v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
Farmaceutická kombinácia na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu · 99 99
9 ·9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 99 9 • 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 99 99 9 obsahuje blokátor receptora ATi a ďalšiu akceptovanú účinnú látku na liečenie akútnej a chronickej fázy infarktu myokardu, ktorá je napríklad zvolená z množiny zahŕňajúcej inhibítor ACE, beta-blokátor a aspirín, alebo v každom prípade ich farmaceutický prijateľnú soľ, v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
Veľmi prekvapivé je experimentálne zistenie, že kombinované podanie má za následok nielen priaznivý, najma komplementárny a synergický, terapeutický účinok, ale taktiež dodatočné výhody rezultujúce z tohto kombinovaného podania, akými sú prekvapivé predĺženia času účinku, širšie spektrum terapeutického účinku a prekvapivé priaznivé účinky na choroby a chorobné stavy združené s akútnym infarktom myokardu.
Ďalšími výhodami sú nižšie dávky individuálnych účinných látok, ktoré sa kombinujú v rámci vynálezu, čo vedie ku zníženiu dávkovania, čo sa zase napríklad prejaví tým, že dávky nemusia byť často nižšie, ale že sa aplikujú menej často, alebo to vedie k obmedzeniu výskytu vedľajších účinkov. A to je v súlade so záujmom pacienta, ktorý sa má liečiť.
Predmetom vynálezu je takisto použitie antagonistu receptora angiotenzínu II alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšími účinnými látkami akceptovanými na liečenie akútnej a chronickej fázy infarktu myokardu, akými sú napríklad inhibítory ACE, beta-blokátory a aspirín, na výrobu liečiva na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu, najma u populácie ako celku (vrátane vysoko rizikových pacientov).
Vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia akútneho infarktu myokardu a sekundárnej prevencie akútneho infarktu myokardu, najma populácie ako celku (vrátane vysoko rizikových pacientov), ktorého podstata spočíva v tom, že sa teplokrvnému živočíchovi, • · · · • ··· · * • · · · vrátane človeka, podá terapeuticky účinné množstvo antagonistu receptora angiotenzínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšou účinnou látkou akceptovanou na liečenie akútnej alebo chronickej fázy infarktu myokardu, akými sú napríklad inhibítory ACE, beta-blokátory a aspirín.
Predmetom vynálezu je takisto použitie antagonistu receptora angiotenzínu II alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšou účinnou látkou akceptovanou na liečenie akútnej alebo chronickej fázy infarktu myokardu, akými sú napríklad inhibítory ACE, beta-blokátory a aspirín, na liečenie akútneho infarktu myokardu, najma u populácie ako celku (vrátane vysoko rizikových pacientov).
Antagonisty receptora angiotenzínu II zahŕňajú zlúčeniny, ktoré majú odlišné štruktúrne znaky. Tak napríklad v tomto ohľade možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 443983 (EP 443983), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodný je (S)-W-(l-karboxy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-W-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amín (valsartan) vzorca
CH, CH < Z
CH
CH2 ch2 N
CH
COOH
HN
N (I) ··· · · • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· a jeho farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 253310 (EP 253310), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (losartan) nasledujúceho vzorca
a jej farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 403159 (EP 403159), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (eprosartan) nasledujúceho vzorca
'/ \
COOH ο · • · a jej farmaceutický použitelné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v patentovej prihláške PCT WO 91/14679, najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (irbesartan) nasledujúceho vzorca
a jej farmaceutický použitelné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 420237 (EP 420237), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (E—1477) nasledujúceho vzorca
COOH • · · · ·
a jej farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 502314 (EP 502314), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (telmisartan) nasledujúceho vzorca
COOH a jej farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 459136 (EP 459136), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (candesartan) nasledujúceho vzorca • · · · • · · · • · · · · · • · · » 9· «
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 504888 (EP 504888), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina SC-524458 nasledujúceho vzorca
a jej farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia č.514198 • · · · · · • « · · · • · · · · • ··· · · · • · · · · • · · · · · • · (EP 514198), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (saprisartan) nasledujúceho vzorca
a jej farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v európskej patentovej prihláške s číslom zverejnenia 475206 (EP 475206), najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina nasledujúceho vzorca
COOH
a jej farmaceutický použiteľné soli.
Ďalej možno uviesť zlúčeniny, ktorých výťah je uvedený v patentovej prihláške PCT WO 93/20816, najma zlúčeniny nárokované v nárokoch a zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch
··· • · « · · • · · • · uskutočnení ako finálne produkty.
Výhodná je zlúčenina (ZD—8731) nasledujúceho vzorca
NH a jej farmaceutický použiteľné soli.
Antagonisty receptora angiotenzínu II, ktoré napríklad majú aspoň bázickú skupinu, môžu tvoriť adičné soli s kyselinami. Tieto soli sa tvoria napríklad s použitím silných anorganických kyselín, akými sú minerálne kyseliny, ako napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina halogenovodíková, s použitím silných organických kyselín, akými sú napríklad alkánkarboxylové kyseliny, ktoré obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy a ktoré sú nesubstituované alebo substituované napríklad halogénom, ako napríklad kyselina octová, ďalej nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, ako napríklad kyselina oxalová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleinová, kyselina fumárová, kyselina ftalová alebo kyselina tereftalová, ďalej hydroxykarboxylové kyseliny, ako napríklad kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, ďalej aminokyseliny, ako napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová, alebo kyselina benzoová, alebo s použitím organických sulfónových kyselín, akými sú alkánsulfónové kyseliny obsahujúce 1 až 4 uhlíkové atómy alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované napríklad halogénom, ako napríklad kyselina metánsulfónová alebo kyselina p-toluén• · • · • ··· I · · • · · · sulfónová.
Príklady vhodných solí s bázami sú soli kovov, akými sú soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, ako napríklad sodné soli, draselné soli alebo horečnaté soli, alebo soli s amoniakom alebo s organickým amínom, akým je napríklad » morfolín, tiomorfilín, piperidín, pyrolidín, mono-, do- alebo tri(nižší alkyl)amín, ako napríklad etylamín, terc-butylamín, dietylamín, diizopropylamín, trietylamín, tributylamín alebo dimetylpropylamín, alebo mono-, di- alebo trihydroxy(nižší alkyl)amín, ako napríklad mono-, di- alebo trietanolamín. Okrem toho sa môžu vytvoriť zodpovedajúce vnútorné soli.
Uvedené farmaceutické prípravky sú určené na enterálne, napríklad orálne podanie a taktiež na rektálne alebo parenterálne podanie teplokrvnému živočíchovi, pričom tieto prípravky obsahujú farmakologicky účinnú zlúčeninu buď samotnú alebo v kombinácii s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tieto farmaceutické prípravky sú napríklad tvorené asi 0,1 až 100 %, výhodne asi 1 až 80 %, účinnej zlúčeniny.
Farmaceutické prípravky na enterálne alebo parenterálne a taktiež okulárne podanie sú napríklad v jednotkových dávkových formách, akými sú potiahnuté tablety, kapsuly alebo čapíky a taktiež ampule. Tieto galenické formy sa pripravujú známym spôsobom, napríklad s použitím konvenčných zmiešavacích, granulačných, poťahových, solubilizačných alebo lyofilizačných techník. Takto sa môžu farmaceutické prípravky na orálne použitie získať zmiešaním účinnej zlúčeniny s pevnými pomocnými látkami, prípadnou granuláciou získanej zmesi a prípadným ďalším spracovaním získanej zmesi alebo získaného granulátu do formy tabliet alebo potiahnutých tabliet potom, čo sa pridali vhodné pomocné látky.
Dávkovanie účinnej zlúčeniny môže závisieť od množiny faktorov, medzi ktoré napríklad patrí spôsob podania, druh, vek • · ··· · • · · · alebo/a individuálny stav teplokrvného živočícha, ktorý sa má liečiť. Normálne v prípade orálneho podania je približná denná dávka asi 10 až asi 360 mg, napríklad v prípade valsartanu napríklad asi 40 mg, 80 mg, 160 mg alebo 320 mg.
Výhodným antagonistom receptora angiotenzínu II je valsartan. Valsartan sa bude podávať vo forme vhodnej jednotkovej dávkovacej formy, ktorou je napríklad kapsula alebo tableta, a ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo, napríklad asi 20 až asi 320 mg valsartanu, pacientovi, ktorého stav vyžaduje sekundárnu prevenciu po infarkte myokardu. Podávanie účinnej látky sa môže uskutočňovať až trikrát denne, pričom sa zozačiatku podáva denná dávka 20 až 40 mg valsartanu, ktorá sa postupne zvýši cez dennú dávku 80 mg, ďalej 160 mg až na dennú dávku 320 mg. Výhodne sa valsartan podáva dvakrát denne, zakaždým v dávke 80 mg alebo 160 mg. Zodpovedajúce dávky sa môžu podávať napríklad ráno, na poludnie alebo večer. Výhodné j e podanie b.i.d. .
Výhodným dávkovaním pre farmaceutické kombinácie sú terapeuticky účinné dávky, najma dávkové formy, ktoré sú komerčne dostupné. Obzvlášť výhodné sú nízke dávkové kombinácie. V prípade inhibítorov ACE sú výhodnými dávkovými jednotkovými formami inhibítorov ACE napríklad tablety alebo kapsule obsahujúce napríklad asi 5 až asi 20 mg, výhodne 5 mg, 10 mg alebo 20 mg, benazeprilu; asi 6,5 až 100 mg, výhodne 6,25 mg,
12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg alebo 100 mg, captoprilu; asi
2.5 mg až asi 20 mg, výhodne 2,5 mg, 5 mg, 10 mg alebo 20 mg, enalaprilu; asi 10 mg až asi 20 mg, výhodne 10 mg alebo 20 mg,
fosinoprilu; asi 2,5 mg až asi 4 mg, výhodne 2 mg alebo 4 mg,
perindoprilu; asi 5 mg až asi 20 mg, výhodne 5 mg, 10 mg alebo
20 mg, guinaprilu ; alebo asi 1,25 mg až asi 5 mg, výhodne
1,25 mg, 2,5 mg alebo 5 mg, ramiprilu. Výhodné je podanie
t. i . d. .
Nasledujúce príklady neobmedzujúcim spôsobom ilustrujú • · · · · · · • · · · ···· · • · · · · · · • · · · ······ • · · · · · • · · · ··· * · · · opísaný vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Formulačný príklad 1
Filmom potiahnuté tablety
Zložky Obsah v jednotkovej dávkovej forme (mg) Štandardy
Granulácia
Valsartan (účinná látka) 80,00
Mikrokryštalická celulóza/Avicel PH102 54,00 NF,Ph,Eur
Crospovidone 20,00 NF,Ph,Eur
Koloidná bezvodá silika/ko- loidný oxid kremičitý/Aero- sil 200 0,75 PhEur/NF
Stearát horečnatý 2,5 NF,Ph,Eur
Miešanie
Koloidná bezvodá silika/ko- loidný oxid kremičitý/Aero- sil 200 0,75 Ph.Eur/NE
Stearát horečnatý 2,00 NF,Ph.Eur
Potiahnutie
Prečistená voda+1
Diolack pále red 00F34899 7,00
Celková hmotnosť tablety 167,00
’ odstránená v priebehu spracovania • · • · · · · ·
Uvedená filmom potiahnutá tableta sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Zmes valsartanu, mikrokryštalickej celulózy, crospovidonu, časti koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/Aerosilu 200, oxidu kremičitého a stearátu horečnatého sa » predbežne premieša v difúznom mixéri a potom sa preoseje v triediacom mlyne. Výsledná zmes sa opätovne predmieša v difúznom mixéri, zlisuje sa vo valcovom zhutňovači a potom preoseje v triediacom mlyne. K výslednej zmesí sa pridá zvyšná časť koloidnej bezvodej siliky/koloidného oxidu kremičitého/ Aerosilu 200, potom sa pripraví finálna zmes v difúznom mixéri. Táto zmes sa potom lisuje v rotačnom tabletovacom stroji a tablety sa potiahnu filmom s použitím laku Diolack pále red v perforovanom bubne.
Formulačný príklad 2
Filmom potiahnuté tablety
Zložky Obsah v jednotkovej dávkovej forme (mg) Štandardy
Granulácia
Valsartan (účinná látka) 160,00
Mikrokryštalická celulóza/Avicel PH102 108,00 NF,Ph,Eur
Crospovidone 40,00 NF, Ph, Eur
Koloidná bezvodá silika/ko- loidný oxid kremičitý/Aero- sil 200 1,50 PhEur/NF
Stearát horečnatý 5,00 NF,Ph,Eur
• · · • · ·«···· < • · · · 4 ·· ·· ··
Miešanie
Koloidná bezvodá silika/ko- loidný oxid kremičitý/Aero- sil 200 1,50 Ph.Eur/NF
Stearát horečnatý 4,00 NF, Ph. Eur
Potiahnutie
Opadry Light Brown 00F33172 10,00
Celková hmotnosť tablety 330,00
Táto filmom potiahnutá vo formulačnom príklade 1. tableta sa pripraví postupom opísaným
Formulačný príklad 3
Filmom potiahnuté tablety
Zložky Obsah v jednotkovej dávkovej forme (mg) Štandardy
Jadro: vnútorná fáza
Valsartan (účinná látka) 40,00
Koloidná bezvodá silika (koloidný oxid kremičitý) (klzné činidlo) 1,00 Ph.Eur,USP/NF
Stearát horečnatý (mazivo) 2,00 USP/NF
Crospovidone (dezintegračné činidlo) 20,00 Ph.Eur
Mikrokryštalická celulóza (spoj ivo) 124,00 USP/NF
Vonkajšia fáza
• · • · ·
Koloidná bezvodá silika 1,00 Ph.Eur,USP/NF
(koloidný oxid kremičitý)
(klzné činidlo)
Stearát horečnatý (mazivo) 2,00 USP/NF
Potiahnutie filmom
Opadry brown 00F 16711+) 9, 40
Prečistená voda++) -
Celková hmotnosť tablety 199,44
+) Zloženie produktu farbiaceho činidla Opadry brown OOF16711 je
uvedené v nasledujúcej tabulke;
++l odstránená v priebehu spracovania.
Zloženie farbiaceho činidla Opadry brown OOF16711
Zložky Obsah (%)
Čierny oxid železa (C . I. No.77499,E172) 0,50
Hnedý oxid železa (C.I.No.77499,E172) 0,50
Červený oxid železa (C.I.No.77491,E172) 0,50
Žltý oxid železa (C.I.No.77492,E172) 0,50
Macrogolum (Ph.Eur) 4,00
Oxid titaničitý (C.I.No.77891,E171) 14,00
Hypromellose (Ph.Eur) 80,00
Filmom potiahnutá tableta sa vyrobí postupom, ktorý je
opísaný vo formulačnom príklade 1.
• · ··· · ··
9999 9 • · · • · · • · • · ·
99
Formulačný príklad 4
Kapsule
Zložky Obsah v jednotkovej dávkovej forme (mg)
Valsartan (účinná zložka) 80,00
Mikrokryštalická celulóza 25, 10
Crospovidone 13, 00
Povidone 12,50
Stearát horečnatý 1,30
Laurysulfát sodný 0, 60
Jadro
Červený oxid železa 0,123
(C.I.No.77491,EC ΝΟ.Ε172)
Žltý oxid železa 0,123
(C.I.No.77492,EC NO.E172)
Čierny oxid železa 0,245
(C.I.No.77499,EC NO.E172)
Oxid titaničitý 1,540
Želatína 74,969
Celková hmotnosť tablety 209,50
Táto tableta sa vyrobí nasledujúcim spôsobom.
Granulácia/sušenie
Valsartan a mikrokryštalická celulóza sa granulujú v granulátore s fluidným lôžkom s použitím granulačného roztoku tvoreného povidonom a laurylsulfátom sodným rozpustenými v prečistenej vode. Získaný granulát sa vysuší rozprašovaním v sušičke s fluidným lôžkom.
Mletie/miešaníe
Suchý granulát sa zomelie spoločne s crospovidonom a stearátom horečnatým. Získaná masa sa potom mieša v kónickom závitovom mixéri počas asi 10 minút.
Zapuzdrenie
Pri regulovanej teplote a regulovanej vlhkosti sa získané zmesové granule plnia do prázdnych želatínových kapsúl. Naplnené kapsule sa zbavia prachového podielu, vizuálne preskúmajú a overí sa ich hmotnosť.
ľormulačný príklad 5
Kapsule
Zložky Obsah v jednotkovej dávkovej forme (mg)
Valsartan (účinná zložka) 160,00
Mikrokryštalická celulóza 50,20
Crospovidone 26, 00
Povidone 25,00
Stearát horečnatý 2,60
Laurysulfát sodný 1,20
Jadro
Červený oxid železa 0,123
(C.I.No.77491,EC No.E172)
Žltý oxid železa 0,123
(C.I.No.77492,EC NO.E172)
Čierny oxid železa 0,245
• · • · · · · ·
(C.I.No .774 99,EC NO.E172)
Oxid titaničitý 1,540
Želatína 74,969
Celková hmotnosť tablety 342,00
Táto formulácia sa vyrobí príklade 4. Formulačný príklad 6 postupom opísaným vo formulačnom
Tvrdá želatínová kapsula
Zložky Obsah v jednotkovej dávkovej forme (mg)
Valsartan (účinná látka) 80, 00
Laurysulfát sodný 0, 60
Stearát horečnatý 1,30
Povidone 12,50
Crospovidone 13,00
Mikrokryštalická celulóza 21,10
Celková hmotnosť tablety 130,00
Formulačný príklad 7
Tvrdá želatínová kapsula obsahujúca ako účinnú látku
napríklad (S)-N-(l-karboxy-2-metylprop-l-yl)-W-pentanoyl-W-[2
-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amín sa môže formulovať napríklad nasledovne:
Zložky Obsah (mg)
1) valsartan 80, 0
2) mikrokryštalická celulóza 110,0
3) polyvidone K30 45,2
4) laurylsulfát sodný 1,2
• · · · ······ · · • · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ···
5) crospovidone 26,0
6) stearát horečnatý_2, 6
Zložky 1) a 2) sa granulujú s použitím roztoku zložiek 3) a 4) vo vode. K suchému granulátu sa potom pridajú zložky 5) a 6) a zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 1.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    .. . ^z/w.. • · · · · · · · · • · · · · · · • · ·· ······
    Λ-, ····♦·
    27 ···· ♦·♦ ·· ·· ··
    1. Použitie antagonistu receptora angiotenzínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1 antagonistu receptora angiotenzínu II v kombinácii s ďalšou účinnou látkou na výrobu liečiva na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na liečenie populácie ako celku vrátane vysoko rizikových pacientov.
  4. 4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, pri ktorom je antagonista receptora ATi zvolený z množiny zahŕňajúcej
    CH
    CH, \ /
    CH,
    CH, (a) ν-ην ···♦ ··· ·· • · · · ··· · · · t • · · · • · · · · · · • · ··· · · a ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, pri ktorom antagonistom receptora angiotenzínu II je valsartan vzorca
    CH
    CH, c / 'X Z \
    CH,
    CH,
    CH, CH, < Z 3
    CH
    T
    CH alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
  6. 6. Použitie podľa niektorého z nárokov 2 až 5, pri ktorom je ďalšia účinná látka na liečenie akútneho infarktu myokardu a na akútneho infarktu myokardu zvolená alacepril, benazepril, benazeprilat, cilazapril, delapril, enalapril, prevenciu zahŕňaj úcej ceronapril, sekundárnu z množiny captopril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, • · · · · • · · · · perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril a trandolapril.
  7. 7. Použitie podlá nároku 6, pričom ďalšou účinnou látkou je captopril.
    • · · ··· · · • · · · ·· ··
  8. 8. Farmaceutická kombinácia na liečenie akútneho infarktu myokardu a na sekundárnu prevenciu akútneho infarktu myokardu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje blokátor receptora ATi a ďalšiu účinnú látku akceptovanú na liečenie akútnej a chronickej fázy infarktu myokardu, zvolenú z množiny zahŕňajúcej inhibítor ACE, beta-blokátor a aspirín, alebo ich farmaceutický prijatelné soli v zmesi s farmaceutický prijatelným nosičom.
  9. 9. Farmaceutická kombinácia podlá nároku 8, vyznačujúca sa tým, že je určená na súčasné oddelené alebo sekvenčné použitie.
SK1052-2001A 1999-01-26 2000-01-24 Použitie antagonistov receptora angiotenzínu ii na liečenie akútneho infarktu myokardu SK10522001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810061 1999-01-26
US46866499A 1999-12-21 1999-12-21
PCT/EP2000/000525 WO2000044378A1 (en) 1999-01-26 2000-01-24 Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating acute myocardial infarction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10522001A3 true SK10522001A3 (sk) 2001-12-03

Family

ID=26153740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1052-2001A SK10522001A3 (sk) 1999-01-26 2000-01-24 Použitie antagonistov receptora angiotenzínu ii na liečenie akútneho infarktu myokardu

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1146872B1 (sk)
JP (1) JP2002535367A (sk)
KR (1) KR100674053B1 (sk)
CN (1) CN1337879A (sk)
AT (1) ATE330599T1 (sk)
AU (1) AU766453C (sk)
BR (1) BR0007686A (sk)
CA (1) CA2360691A1 (sk)
CY (1) CY1105257T1 (sk)
CZ (1) CZ20012682A3 (sk)
DE (1) DE60028928T2 (sk)
DK (1) DK1146872T3 (sk)
ES (1) ES2265910T3 (sk)
HK (1) HK1041808B (sk)
HU (1) HUP0105199A3 (sk)
ID (1) ID29818A (sk)
IL (2) IL144216A0 (sk)
NO (1) NO20013459L (sk)
NZ (1) NZ513039A (sk)
PL (1) PL197161B1 (sk)
PT (1) PT1146872E (sk)
RU (2) RU2298405C2 (sk)
SI (1) SI1146872T1 (sk)
SK (1) SK10522001A3 (sk)
WO (1) WO2000044378A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200805741T2 (tr) * 1998-12-23 2008-10-21 Novartis Ag At-1 veya at-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için at-1 reseptör antagonisti veya at-2 reseptör modülatörünün kullanımı@
CA2420844A1 (en) * 2000-08-30 2003-02-28 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US7076287B2 (en) 2000-12-29 2006-07-11 Ge Medical Systems Information Technologies, Inc. System and method for detecting new left bundle branch block for accelerating treatment of acute myocardial infarction
EP1448190A2 (en) * 2001-10-18 2004-08-25 Novartis AG Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003240670A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Novartis Ag Combination of angiotensin ii receptor blocker and beta-blocker for secondary prevention of myocardial infarction
SE0302331D0 (sv) * 2003-08-29 2003-08-29 Astrazeneca Ab New use II
WO2005030202A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Novartis Ag Use of angiotensin ii receptor antagonists for treating cerebrovascular disorders
WO2005053687A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2009087116A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Use of spp100 for the treatment of acute mi
CN104086623B (zh) * 2014-07-02 2017-05-24 牡丹江友搏药业有限责任公司 一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
EP0577025A3 (de) * 1992-07-01 1998-02-04 Hoechst Aktiengesellschaft Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen
FR2716882B1 (fr) * 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
DE4432860A1 (de) * 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
GB9613470D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
US5795904A (en) * 1996-12-06 1998-08-18 Merck & Co., Inc. Enhanced functional recovery of the heart by losartan treatment after an ischemic attach

Also Published As

Publication number Publication date
CY1105257T1 (el) 2010-03-03
ID29818A (id) 2001-10-11
AU766453C (en) 2004-11-25
JP2002535367A (ja) 2002-10-22
BR0007686A (pt) 2001-11-06
EP1146872B1 (en) 2006-06-21
PL197161B1 (pl) 2008-03-31
IL144216A (en) 2007-07-04
EP1714651A1 (en) 2006-10-25
NO20013459D0 (no) 2001-07-12
RU2006135205A (ru) 2008-04-10
CZ20012682A3 (cs) 2001-10-17
EP1146872A1 (en) 2001-10-24
HUP0105199A3 (en) 2004-11-29
DE60028928T2 (de) 2007-01-04
RU2345790C2 (ru) 2009-02-10
RU2298405C2 (ru) 2007-05-10
PT1146872E (pt) 2006-10-31
KR20020002379A (ko) 2002-01-09
ES2265910T3 (es) 2007-03-01
WO2000044378A1 (en) 2000-08-03
KR100674053B1 (ko) 2007-01-25
CN1337879A (zh) 2002-02-27
ATE330599T1 (de) 2006-07-15
IL144216A0 (en) 2002-05-23
NO20013459L (no) 2001-09-05
AU2439700A (en) 2000-08-18
SI1146872T1 (sl) 2006-12-31
CA2360691A1 (en) 2000-08-03
AU766453B2 (en) 2003-10-16
HK1041808B (zh) 2007-01-19
NZ513039A (en) 2003-11-28
HK1041808A1 (en) 2002-07-26
DE60028928D1 (de) 2006-08-03
HUP0105199A2 (hu) 2002-04-29
DK1146872T3 (da) 2006-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2298418C2 (ru) Комбинация по меньшей мере двух соединений, выбранных из групп антагонистов at1-рецептора или ингибиторов асе (ангиотензинпревращающий фермент), или ингибиторов hmg-coa-редуктазы (бета-гидрокси-бета-метилглутарил-кофермент-а-редуктаза)
RU2345790C2 (ru) Применение антагонистов рецептора ангиотензина ii для лечения острого инфаркта миокарда
EP1467728B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors
WO2007106708A2 (en) Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
US6767905B2 (en) Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction
AU2005209657A1 (en) Combination of at least two compounds selected from an AT1-Receptor antagonist or an ACE inhibitor or a HMG-CO-A reductase inhibitor group
AU2006202999A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application