SK10042002A3 - Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters, intermediates and use thereof - Google Patents
Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters, intermediates and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK10042002A3 SK10042002A3 SK1004-2002A SK10042002A SK10042002A3 SK 10042002 A3 SK10042002 A3 SK 10042002A3 SK 10042002 A SK10042002 A SK 10042002A SK 10042002 A3 SK10042002 A3 SK 10042002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
- C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka vo veľkom rozsahu použiteľného spôsobu výrobu esterov kyseliny aryliminometylkarbamínovej, medziproduktov a ich použitia.The invention relates to a wide range of useful processes for preparing aryliminomethylcarbamic acid esters, intermediates and their use.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Z medzinárodnej patentovej prihlášky WO 96/02497 sú známe benzamidíny, ako aj estery kyseliny aryliminometýlkarbamínovej, ktoré vykazujú vysokú účinnosť ako liečivá s LTB^antagonistickým účinkom. Zvláštny význam majú pritom zlúčeniny všeobecného vzorca I.International Patent Application WO 96/02497 discloses benzamidines as well as aryliminomethylcarbamic acid esters, which exhibit high efficacy as drugs having LTB3 antagonistic activity. Of particular interest here are the compounds of formula I.
Úlohou predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsob, ktorý umožňuje vo veľkom rozsahu syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I s vysokými výťažkami a pri vysokej čistote konečných produktov.It is an object of the present invention to provide a process which enables the synthesis of compounds of formula I to a large extent with high yields and high purity end products.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Úloha bola vyriešená spôsobom výroby zlúčenín všeobecného vzorca IThe problem was solved by a process for the preparation of compounds of the formula I
kdewhere
R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát hydroxyskupinou;R 1 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl and -C (Me 2) phenyl, each of which may be substituted one, two or three times with hydroxy;
-2R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu a benzylu, podstatou ktorého je, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II-2R 2 is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, and benzyl, wherein the compound is of formula II
RR
CN (II) kdeCN (II) where
R1' znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu, propylu, cyklopentylu, cyklohexylu, fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz, dvakrát alebo trikrát skupinou -O-PG;R 1 'is a radical selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl and -C (Me 2) phenyl, each of which may be substituted one, two or three times with -O-PG;
pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-metoxyetoxymetyloxy, 1-etoxyetyloxy, 2-tetra-hydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxybenzyloxy, pôsobí najprv hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IIIwherein the -O-PG group is a hydroxyl protecting group and is selected from the group consisting of methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, tert-butyloxy, benzyloxy and 4-methoxybenzyloxy, acting first. an alkali metal hexaalkyldisilazane in an etheric or aromatic solvent and then treated with a compound of formula III
R2-O-COX' (III) kdeR 2 -O-COX '(III) wherein
R2 má vyššie uvedený význam aR 2 is as defined above and
X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní kyselinou vzorca HY sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca IVX 1 is chlorine, bromine or -OR 2 , and after treatment with an acid of formula HY, a compound of formula IV is isolated
-3kde zvyšky R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a Y znamená akýkoľvek kyselinový zvyšok, a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca I.-3kde radicals R 1 and R 2 are as above and Y represents any desired acid group, and the compound is isolated compound of formula I.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a IV zahŕňajú aj zodpovedajúce tautoméry vzorcov l-T a IV-T:Compounds of formulas I and IV also include the corresponding tautomers of formulas I-T and IV-T:
(IV-T)(IV-T)
Pojem hexaalkyldisilazán alkalického kovu ako je vyššie a nižšie použitý na označenie reakčného činidla, ktoré reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II, znamená spravidla zlúčeninu všeobecného vzorca VIIIThe term alkali metal hexaalkyldisilazane as used hereinbefore and hereinafter to denote a reagent that reacts with a compound of formula II generally means a compound of formula VIII
Met* R\ p3 s-SPMet * R \ p3 with -SP
N K r^sí-r3 N K r sí r - r 3
R3 (VIII) kde R3 (VIII) wherein
Met znamená alkalický kov, výhodne lítium, sodík alebo draslík, najvýhodnejšie lítium, aMet is an alkali metal, preferably lithium, sodium or potassium, most preferably lithium, and
R3 znamená vždy nezávisle CrC4alkylovú skupinu, výhodne metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.R 3 is independently C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl or ethyl, most preferably methyl.
-4Zvlášť výhodné sú lítiumhexametyldisilazán, nátriumhexametyldisilazán a káliumhexametyldisilazán, najmä lítiumhexametyldisilazán.Particularly preferred are lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, and potassium hexamethyldisilazane, especially lithium hexamethyldisilazane.
Výraz následná premena so zlúčeninou všeobecného vzorca III zahŕňa tak postupy, pri ktorých sa produkt premeny zlúčeniny všeobecného vzorca II s hexametyldisilazánom alkalického kovu priamo, bez ďalšej medzipremeny, privádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca III, ako aj také postupy, pri ktorých sa zo vzniknutého produktu medzičasom uvoľní voľná amidínová báza. Výhodne reaguje produkt premeny zlúčeniny všeobecného vzorca II s hexametyldisilazánom alkalického kovu priamo, najmä v takzvanej jedno-nádobovej syntéze so zlúčeninou všeobecného vzorca III.Subsequent conversion with a compound of formula III includes both processes whereby the product of conversion of a compound of formula II with an alkali metal hexamethyldisilazane directly, without further intermediate conversion, is reacted with a compound of formula III, as well as processes in which Meanwhile, the free amidine base is liberated. Preferably, the conversion product of the compound of formula II reacts directly with the alkali metal hexamethyldisilazane, particularly in the so-called single-vessel synthesis, with the compound of formula III.
Výhodný je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz alebo dvakrát, výhodne raz hydroxyskupinou;Preferred is a process for the preparation of compounds of formula I wherein R 1 is a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl, and -C (Me 2) phenyl, each of which may be substituted once or twice, preferably once with hydroxy;
R2 znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z etylu, propylu a benzylu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II, kdeR 2 is a radical selected from the group consisting of ethyl, propyl and benzyl, in which the compound of formula II wherein
R1' znamená zvyšok vybraný zo skupiny pozostávajúcej z fenylu, benzylu a -C(Me2)fenylu, z ktorých každý môže byť substituovaný raz alebo dvakrát, výhodne raz skupinou -O-PG;R 1 'is a radical selected from the group consisting of phenyl, benzyl and -C (Me 2 ) phenyl, each of which may be substituted once or twice, preferably once with -O-PG;
pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-metoxyetoxymetyloxy, 1-etoxyetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, ŕerc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxybenzyloxy, výhodne, 2-tetrahydropyranyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IIIwherein the -O-PG group is a hydroxyl protecting group and is selected from the group consisting of methoxymethyloxy, 2-methoxyethoxymethyloxy, 1-ethoxyethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, tert-butyloxy, benzyloxy and 4-methoxybenzyloxy, preferably, 2- tetrahydropyranyloxy, treated with an alkali metal hexaalkyldisilazane in an etheric or aromatic solvent and subsequently treated with a compound of formula III
R2-O-COX' (III) kdeR 2 -O-COX '(III) wherein
R2 má vyššie uvedený význam aR 2 is as defined above and
X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, a po spracovaní prostredníctvom vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca IVAX 'is chlorine, bromine or -OR 2 , and after treatment with aqueous hydrochloric acid, the compound of formula IVA is isolated
-5R5R
(IVA) kde zvyšky R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca I.(IVA) wherein the radicals R 1 and R 2 are as defined above, and a compound of formula I is isolated from this compound.
Zvlášť výhodný je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 znamená -C(Me2)fenyl, ktorý môže byť prípadne jedenkrát substituovaný hydroxyskupinou;Particularly preferred is a process for the preparation of compounds of formula I wherein R 1 is -C (Me 2 ) phenyl, which may optionally be substituted once with hydroxy;
R2 znamená etyl, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II, kdeR 2 is ethyl, which is a compound of formula II wherein
R1' znamená -C(Me2)fenyl, ktorý môže byť prípadne jedenkrát substituovaný skupinou -O-PG;R 1 'represents -C (Me 2 ) phenyl, which may be optionally substituted once with -O-PG;
pričom skupina -O-PG je ochrannou skupinou hydroxylovej skupiny a je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metoxymetyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyetyloxy, terc-butyloxy, benzyloxy a 4-metoxybenzyloxy, výhodne 2-tetrahydropyranyloxy, pôsobí hexaalkyldisilazánom alkalického kovu v éterickom alebo aromatickom rozpúšťadle a následne sa na ňu pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca IIIwherein the -O-PG group is a hydroxyl protecting group and is selected from the group consisting of methoxymethyloxy, 2-tetrahydropyranyloxy, 1-butoxyethyloxy, tert-butyloxy, benzyloxy and 4-methoxybenzyloxy, preferably 2-tetrahydropyranyloxy, with an alkali metal hexaalkyldisilazane in ether or an aromatic solvent followed by treatment with a compound of formula III
R2-O-COX' (III) kdeR 2 -O-COX '(III) wherein
R2 má vyššie uvedený význam aR 2 is as defined above and
X' znamená chlór, bróm alebo -O-R2, výhodne chlór, a po spracovaní prostredníctvom vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca IVA, kde zvyšky R1 a R2 majú vyššie uvedený význam a z tejto zlúčeniny sa izoluje zlúčenina všeobecného vzorca I.X 1 represents chlorine, bromine or -OR 2 , preferably chlorine, and after treatment with aqueous hydrochloric acid, a compound of formula IVA is isolated, wherein the radicals R 1 and R 2 are as defined above, and a compound of formula I is isolated from this compound.
V jednom zvlášť výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca II vyrobí spôsobom, ktorý zahŕňa nasledovné kroky:In one particularly preferred embodiment of the process of the invention, the compound of formula II is produced by a process comprising the following steps:
a) reakciu C1-C4alkylesterov kyseliny 3-halogénmetylbenzoovej s 4-hydroxybenzonitrilom v zmysle Wilkinsonovej éterovej syntézy;a) reacting C 1 -C 4 alkyl esters of 3-halomethylbenzoic acid with 4-hydroxybenzonitrile according to Wilkinson ether synthesis;
-6b) redukčnú premenu získaných alkylesterov kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)benzoovej všeobecného vzorca VII-6b) reductive conversion of the obtained 3- (4-cyanophenoxy) benzoic acid alkyl esters of formula VII
(VII) kde R' znamená CrC4alkyl, na zlúčeninu všeobecného vzorca V(VII) wherein R 1 is C 1 -C 4 alkyl, to a compound of formula V
(V) kde X znamená hydroxyskupinu;(V) wherein X is hydroxy;
c) prípadne pôsobenie halogenačného reakčného činidla alebo chloridu kyseliny sulfónovej na zlúčeninu všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu;c) optionally treating a compound of formula V wherein X is hydroxy with a halogenating reagent or sulfonic acid chloride;
d) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu, chlór, bróm, mesilát, triflát alebo tosilát, s fenolovým derivátom všeobecného vzorcad) reacting a compound of formula V wherein X is hydroxy, chlorine, bromine, mesylate, triflate or tosilate with a phenol derivative of formula
R’-t O (Vi) kde R1' má významy uvedené v patentových nárokoch 1 až 4;R 1 -t O (Vi) wherein R 1 'has the meanings set forth in claims 1 to 4;
prípadne vo forme zodpovedajúcich sodných alebo draselných fenolátov, za zásaditých reakčných podmienok výhodne v polárnom organickom rozpúšťadle.optionally in the form of the corresponding sodium or potassium phenolates, under basic reaction conditions, preferably in a polar organic solvent.
Pre spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu majú centrálny význam hydrochloridy všeobecného vzorca IVA. Tieto sa vytvárajú priamo ako dobre kryštalizujúce soli s vysokým výťažkom, z ktorých sa dajú kryštalizáciou ľahko oddeliť vedľajšie produkty a/alebo nečistoty. V súlade s vyššie uvedeným je jedno uskutočnenie predkladaného vynálezu zamerané na medziprodukty všeobecného vzorca IVAThe hydrochlorides of the formula IVA are central to the process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention. These are formed directly as well-crystallizing salts in high yield, from which by-products and / or impurities can be easily separated by crystallization. Accordingly, one embodiment of the present invention is directed to intermediates of Formula IVA
(IVA) kde zvyšky R1 a R2 môžu mať vyššie uvedené významy.(IVA) wherein the radicals R 1 and R 2 may have the meanings given above.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca IVA je zvlášť výhodná zlúčenina hydrochlorid etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-[1-(4-hydroxyfenyl)-1-metyletyi]fenoxymetyl}benzyloxy)fenyl]iminometyl}karbamínovej.Of the compounds of formula IVA, {[4- (3- {4- [1- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] phenoxymethyl} benzyloxy) phenyl] iminomethyl} carbamic acid ethyl ester hydrochloride is particularly preferred.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IICompounds of formula II
(II.) kde R1' môže mať vyššie uvedené významy, sa podľa vynálezu získajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V(II.) Wherein R 1 'may have the meanings given above, according to the invention are obtained by reaction of a compound of formula V
kde X znamená hydroxyskupinu, chlór, bróm, mesilát, triflát, benzénsulfonát alebo tosilát, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIwherein X is hydroxy, chloro, bromo, mesylate, triflate, benzenesulfonate or tosilate, with a compound of formula VI
OH (VI)OH (VI)
-8kde R1' môže mať vyššie uvedené významy, a pričom zlúčenina všeobecného vzorca VI môže byť použitá prípadne aj vo forme jej sodných a draselných fenolátov, za zásaditých reakčných podmienok v polárnom organickom rozpúšťadle.Where R 1 'may have the meanings given above, and wherein the compound of formula (VI) may also be used optionally in the form of its sodium and potassium phenolates, under basic reaction conditions in a polar organic solvent.
Výhodná je výroba zlúčenín všeobecného vzorca II, kde R1' môže mať vyššie uvedené významy, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu, chlór alebo mesilát, výhodne hydroxyskupinu alebo chlór, najvýhodnejšie chlór, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, kde R1' môže mať vyššie uvedené významy a pričom sa zlúčenina všeobecného vzorca VI použije vo forme jej fenolátov alkalických kovov, výhodne vo forme jej nátriumfenolátov.Preferred is the preparation of compounds of formula II wherein R 1 'may have the above-mentioned meanings by reacting a compound of formula V wherein X is hydroxy, chlorine or mesylate, preferably hydroxy or chlorine, most preferably chlorine, with a compound of formula VI wherein R 1 The compound of formula (VI) may be used in the form of its alkali metal phenolates, preferably in the form of its sodium phenolates.
Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu prislúcha medziproduktom všeobecného vzorca V centrálny význam. Podľa toho, sa zameriava ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu na zlúčeniny všeobecného vzorca VIn the synthesis of the compounds of the formula I according to the invention, the intermediates of the formula V have central importance. Accordingly, another embodiment of the present invention is directed to compounds of Formula V
ako také, kde X môže mať vyššie uvedené významy, zvlášť výhodne môže znamenať hydroxyskupinu alebo chlór.as such, where X may have the above-mentioned meanings, particularly preferably it is hydroxy or chloro.
Ďalej má pre syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu zvláštny význam jedna z východiskových látok, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca VII. Zodpovedajúco tomu, je zamerané ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu na zlúčeniny všeobecného vzorca VIIFurthermore, one of the starting materials, the compound of the formula VII, is of particular importance for the synthesis of the compounds of the formula I according to the invention. Accordingly, another embodiment of the present invention is directed to compounds of formula VII
CNCN
R'O (VII) ako také, kde R' znamená C-i-C4alkyl, výhodne metyl alebo etyl, najvýhodnejšie metyl.R 'O (VII) as such, wherein R' is C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl or ethyl, most preferably methyl.
-9Na uskutočnenie spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu vychádzajúc z nitrilov všeobecného vzorca II sa výhodne postupuje nasledovne:To carry out the process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention starting from the nitriles of the formula II, the process is preferably as follows:
Do roztoku hexaalkyldisilazánu alkalického kovu, výhodne lítium-bis(trimetylsilyl)amidu, nátrium-bis(trimetylsilyl)amidu, výhodnejšie lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v éterickom alebo aromatickom organickom rozpúšťadle, výhodne v rozpúšťadle vybranom zo skupiny tetrahydrofurán, toluén, dioxán, výhodnejšie v tetrahydrofuráne alebo dioxáne, najvýhodnejšie v tetrahydrofuráne, sa pomaly pridávkuje zlúčenina všeobecného vzorca II, najmä za chladenia, výhodne pri teplote medzi -50 °C a 30 °C, výhodnejšie pri -20 °C do 10 °C, najvýhodnejšie pri približne 0 °C. Množstvo použitého hexaalkyldisilazánu alkalického kovu sa určuje podľa množstva použitého nitrilu všeobecného vzorca II. Na 1 mol nitrilu všeobecného vzorca II sa použije najmenej 1 mol, výhodne 1,01 až 1,15 mol hexaalkyldisilazánu alkalického kovu. Množstvo použitého éterického rozpúšťadla predstavuje medzi 0,7 a 1,5, výhodne 0,9 až 1,3 kg na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca II.To a solution of an alkali metal hexaalkyldisilazane, preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, more preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide in an etheric or aromatic organic solvent, preferably in a solvent selected from tetrahydrofuran, toluene, dioxane more preferably in tetrahydrofuran or dioxane, most preferably in tetrahydrofuran, the compound of formula II is slowly added, especially with cooling, preferably at a temperature between -50 ° C and 30 ° C, more preferably at -20 ° C to 10 ° C, most preferably at about 0 C. The amount of alkali metal hexaalkyldisilazane used is determined by the amount of nitrile II used. At least 1 mol, preferably from 1.01 to 1.15 mol of alkali metal hexaalkyldisilazane is used per 1 mol of nitrile of the formula II. The amount of the etheric solvent used is between 0.7 and 1.5, preferably 0.9 to 1.3 kg, per mole of the compound of the formula II used.
Po ukončení pridávania zlúčeniny všeobecného vzorca II sa takto získaná suspenzia mieša pri konštantnej teplote, prípadne pri teplote až do 40 °C, výhodne pri približne 20 až 25 °C počas 6 až 24 hodín, výhodne 8 až 18 hodín, najvýhodnejšie 10 až 12 hodín. Pritom môže byť prípadne pozorované, že najprv suspendujúca tuhá látka prechádza do roztoku.After the addition of the compound of formula II is complete, the suspension thus obtained is stirred at a constant temperature, optionally at a temperature of up to 40 ° C, preferably at about 20 to 25 ° C for 6 to 24 hours, preferably 8 to 18 hours, most preferably 10 to 12 hours. . In this case, it can optionally be observed that the suspending solid first goes into solution.
Potom môže byť usadenina zriedená prípadne buď s ďalším éterickým rozpúšťadlom alebo s nepolárnym organickým rozpúšťadlom, výhodne s aromatickým organickým rozpúšťadlom. Výhodne sa použije rozpúšťadlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z toluénu, benzénu, cyklohexánu, metylcyklohexánu alebo xylénu, z ktorých sú výhodnejšie toluén a xylén, a najvýhodnejší je toluén. Keď sa usadenina zrieďuje, je pridanie áž do 0,5 I, výhodne až do 0,3 I rozpúšťadla na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca II dostačujúce.Thereafter, the pellet may be diluted, optionally with either another ethereal solvent or a non-polar organic solvent, preferably an aromatic organic solvent. Preferably a solvent selected from the group consisting of toluene, benzene, cyclohexane, methylcyclohexane or xylene is used, of which toluene and xylene are more preferred, and toluene is most preferred. When the pellet is diluted, an addition of up to 0.5 L, preferably up to 0.3 L of solvent per mole of the compound of formula II used is sufficient.
Reakcia sa pred pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca III privedie na reakčnú teplotu -50 °C až 20 °C, výhodne na -20 °C až 10 °C, najvýhodnejšie na -10 °C až 0 °C. Potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca III, pričom sa na molThe reaction is brought to a reaction temperature of -50 ° C to 20 ° C, preferably to -20 ° C to 10 ° C, most preferably -10 ° C to 0 ° C before the addition of the compound of formula III. The compound of formula (III) is then added, whereby per mol
-10použitej zlúčeniny všeobecného vzorca II pridá najmenej 1 mol, výhodne 1,05 až 1,3 mol, najvýhodnejšie 1,1 až 1,2 mol zlúčeniny všeobecného vzorca III.The compound of the formula II to be used adds at least 1 mol, preferably 1.05 to 1.3 mol, most preferably 1.1 to 1.2 mol of the compound of the formula III.
Po úplnej premene sa hydrolyzuje pridaním kyseliny vzorca HX, výhodne anorganickej alebo organickej kyseliny ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny šťaveľovej a kyseliny fumarovej, najmä vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Na mol pôvodne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pridá približne 1 mol kyseliny, najmä kyseliny chlorovodíkovej. Výhodné je podľa vynálezu pridanie zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (výhodne 8 až 15%-nej, výhodnejšie 10 až 12%nej). Po uplynutí doby od približne 10 minút do 1 hodiny sa vodná spodná fáza oddelí a do organickej fázy sa pridá organické rozpúšťadlo, vybrané zo skupiny zahrnujúcej acetón, metylizobutylketón, metyletylketón, prípadne tiež zmes dvoch vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne zmes acetónu a metylizobutylketónu v pomere (3 až 1):1, výhodnejšie v pomere (2,5 až 1,5):1. Pridaním vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa zaháji kryštalizácia zlúčenín všeobecného vzorca IVA. Na mol pôvodne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca II sa použije približne 1 až 1,2 mol kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej. Podľa vynálezu je výhodné pridanie výhodne 32 až 37%-nej, výhodnejšie 37%-nej kyseliny chlorovodíkovej. Zlúčeniny všeobecného vzorca IVA sa oddelia z reakčnej zmesi konvenčnými spôsobmi, napríklad centrifugovaním, a organickým rozpúšťadlom, vybraným zo skupiny acetón, metylizobutylketón, metyletylketón alebo esterom karboxylovej kyseliny, výhodne acetónom sa premyjú a vysušia.After complete conversion, it is hydrolyzed by the addition of an acid of the formula HX, preferably an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid and fumaric acid, in particular aqueous hydrochloric acid. Approximately 1 mol of an acid, in particular hydrochloric acid, is added per mole of the compound of formula II initially used. It is preferred according to the invention to add dilute hydrochloric acid (preferably 8 to 15%, more preferably 10 to 12%). After about 10 minutes to 1 hour, the aqueous lower phase is separated and an organic solvent selected from the group consisting of acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone, optionally also a mixture of the two solvents mentioned above, preferably a mixture of acetone and methyl isobutyl ketone 3 to 1): 1, more preferably in a ratio of (2.5 to 1.5): 1. Addition of aqueous hydrochloric acid initiates crystallization of the compounds of formula IVA. About 1 to 1.2 mol of acid, preferably hydrochloric acid, is used per mole of the compound of formula (II) originally used. According to the invention, it is preferable to add preferably 32 to 37%, more preferably 37% hydrochloric acid. The compounds of formula IVA are separated from the reaction mixture by conventional means, for example by centrifugation, and with an organic solvent selected from acetone, methyl isobutyl ketone, methyl ethyl ketone or a carboxylic acid ester, preferably acetone, washed and dried.
Uvoľnenie zlúčenín všeobecného vzorca I z adičných solí s kyselinou všeobecného vzorca IV, najmä z hydrochloridov všeobecného vzorca IVA prebieha spravidla podľa možnosti za neutrálnych reakčných podmienok s bázickým reakčnými partnermi, výhodne v prítomnosti pufrovacích systémov podľa nasledovne opísaného postupu:The release of the compounds of the formula I from the acid addition salts of the formula IV, in particular the hydrochlorides of the formula IVA, is preferably carried out under neutral reaction conditions with basic reaction partners, preferably in the presence of buffer systems according to the following procedure:
K roztoku dihydrátu trinátriumcitrátu, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, solí alkalických kovov alebo alkalických zemín organických alebo anorganických slabých kyselín, výhodne dihydrátu trinátriumcitrátu, trinátriumcitrátu alebo hydroxidu sodného, výhodnejšie dihydrátu trinátriumcitrátu vo vode sa pri 0 až °C, výhodne pri 20 až 25 °C, najvýhodnejšie pri približne 20 °C sa pridáTo a solution of trisodium citrate dihydrate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkali metal or alkaline-earth salts of organic or inorganic weak acids, preferably trisodium citrate dihydrate, trisodium citrate or sodium hydroxide, more preferably trisodium citrate dihydrate in water at 0 to 25 ° C, preferably at 0 to 25 ° C, preferably C, most preferably at about 20 ° C is added
-11 organické rozpúšťadlo vybrané zo skupiny acetón, metyl izo butyl ketón, metyletylketón, tetrahydrofurán alebo ester karboxylovej kyseliny, výhodne acetón a následne sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca IV. Na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa použije približne 1 až 2 mol, výhodne približne 1,5 mol uvedeného citrátu sodného alebo draselného, ako aj približne 1 až 3 I, výhodne približne 2 I vyššie uvedeného organického rozpúšťadla. Pri konštantnej teplote sa zmes mieša počas 20 minút až 2 hodín, výhodne 1 až 1,2 hodiny.An organic solvent selected from acetone, methyl iso-butyl ketone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran or a carboxylic acid ester, preferably acetone, followed by the addition of a compound of formula IV. About 1 to 2 mol, preferably about 1.5 mol of said sodium or potassium citrate as well as about 1 to 3 L, preferably about 2 L of the above organic solvent are used per mole of the compound of formula (IV) used. At constant temperature, the mixture is stirred for 20 minutes to 2 hours, preferably 1 to 1.2 hours.
Pri použití silných báz, ako je hydroxid sodný, môže byť spôsob pridávania prípadne obrátený. Kryštalický produkt sa napríklad oddelí filtráciou, na odstránenie soli sa premyje vodou s vyššie uvedeným organickým rozpúšťadlom a následne sa vysuší.If strong bases such as sodium hydroxide are used, the method of addition may optionally be reversed. For example, the crystalline product is collected by filtration, washed with water with the above organic solvent to remove the salt, and then dried.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú, ako už bolo spomenuté, dostupné prostredníctvom premeny zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI. Podľa vynálezu je pritom možné postupovať nižšie opísaným spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu, sa rozpustí podľa možnosti v aproticko-polárnom organickom rozpúšťadle, výhodne /V,A/-dimetylacetamide, acetóne, metyletylketóne, metylizobutylketóne, /V-metylpyrolidóne, A/,/V-dimetylformamide, tetraalkylmočovine, výhodnejšie v N,Ndimetylacetamide. Na mol východiskovej zlúčeniny sa na tomto mieste použije podľa vynálezu 0,5 až 1,0, výhodne približne 0,7 I rozpúšťadla. Následne sa takto získaný roztok ochladí na teplotu <10 °C, výhodne na teplotu medzi +5 °C až -20 °C, výhodnejšie na približne -10 °C až 0 °C. Potom sa postupne pridá vhodne substituovaný chlorid kyseliny sulfónovej, prípadne vyššie uvedené organické rozpúšťadlo, organická báza, prípadne vyššie uvedené organické rozpúšťadlo, ako aj vodný roztok anorganickej bázy. Ako vhodne substituovaný chlorid kyseliny sulfónovej prichádzajú podľa vynálezu do úvahy chlorid kyseliny metánsulfónovej, chlorid kyseliny para-toluénsulfónovej, chlorid kyseliny benzénsulfónovej alebo aj chlorid kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Výhodne sa použije chlorid kyseliny metánsulfónovej. Ako organické bázy sa môžu použiť napríklad dimetylaminopyridín, pyridín, metylpyridín, terciárne amíny, ako je napríklad trimetylamín, trietylamín, diizopropyletylamín, alebo aj cyklické amíny, ako je /V-metylpyrolidín alebo DBU (diazabicykloundekén). Ako organické amíny sa výhodne použijú /V-metylpyrolidín,The compounds of formula II are, as already mentioned, available by converting a compound of formula V with a compound of formula VI. The process according to the invention can be carried out as described below. The compound of formula V wherein X is hydroxy is preferably dissolved in an aprotic-polar organic solvent, preferably N, N-dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, tetraalkyl urea. , more preferably in N, N-dimethylacetamide. According to the invention, 0.5 to 1.0, preferably about 0.7 L of solvent is used per mole of the starting compound at this point. Subsequently, the solution thus obtained is cooled to a temperature of < 10 ° C, preferably to a temperature between + 5 ° C to -20 ° C, more preferably to about -10 ° C to 0 ° C. A suitably substituted sulfonic acid chloride, optionally the above organic solvent, an organic base, optionally the above organic solvent, and an aqueous solution of an inorganic base are then gradually added. Suitable substituted sulfonic acid chloride according to the invention are, for example, methanesulfonic acid chloride, para-toluenesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride or trifluoromethanesulfonic acid chloride. Methanesulfonic acid chloride is preferably used. As organic bases, for example, dimethylaminopyridine, pyridine, methylpyridine, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, or even cyclic amines such as N-methylpyrrolidine or DBU (diazabicycloundecene) can be used. Preferred organic amines are N-methylpyrrolidine,
-12trimetylamín, trietylamín alebo diizopropyletylamín, výhodnejšie trietylamín. Organická báza sa použije aspoň v stechiometrickom množstve, vztiahnuté na východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca V. Výhodne sa organická báza pridá v nadbytku 10 až 50 % molových, výhodnejšie v približne 30%-nom nadbytku vztiahnuté na použitú zlúčeninu všeobecného vzorca V. Ako vodný roztok organickej bázy sa zvyčajne použijú roztoky hydroxidov alkalických zemín a alkalických kovov, pričom výhodné sú roztoky hydroxidov alkalických kovov. Vodné roztoky hydroxidu draselného a hydroxidu sodného majú podľa vynálezu zvláštny význam. Zvyčajne sa použijú 20 až 50%-né roztoky vyššie uvedených anorganických hydroxidov. Výhodné sú podľa vynálezu koncentrované roztoky, ako napríklad 45%-né roztoky. Vztiahnuté na použitú zlúčeninu všeobecného vzorca V, sa anorganická báza pridá najmenej v stechiometrickom množstve, výhodne však v nadbytku 50 až 100 % molových. Zvlášť výhodne sa anorganická báza pridá v nadbytku približne 75 % molových, vztiahnuté na použitú zlúčeninu všeobecného vzorca V.12-trimethylamine, triethylamine or diisopropylethylamine, more preferably triethylamine. The organic base is used at least in a stoichiometric amount based on the starting compound of formula V. Preferably, the organic base is added in an excess of 10 to 50 mol%, more preferably in an approximately 30% excess based on the compound of formula V used. bases are usually used alkali earth and alkali metal hydroxide solutions, with alkali metal hydroxide solutions being preferred. Aqueous solutions of potassium hydroxide and sodium hydroxide are of particular importance according to the invention. Usually 20 to 50% solutions of the above inorganic hydroxides are used. Concentrated solutions, such as 45% solutions, are preferred according to the invention. Based on the compound of the formula V used, the inorganic base is added in at least a stoichiometric amount, but preferably in an excess of 50 to 100 mol%. More preferably, the inorganic base is added in an excess of about 75 mol%, based on the compound of formula V used.
Prípadne môže byť reakčná zmes vždy po pridaní vhodne substituovaného chloridu kyseliny sulfónovej, prípadne organickej bázy zriedená pridaním vyššie uvedených organických rozpúšťadiel. V tomto prípade sa pridajú vždy 2 až 10 %, výhodne približne 5 % na začiatku stanoveného množstva rozpúšťadiel.Optionally, the reaction mixture can be diluted by addition of the above-mentioned organic solvents after each addition of a suitably substituted sulfonic acid chloride or organic base. In this case, 2 to 10%, preferably about 5%, are added at the beginning of the determined amount of solvents.
V každom prípade sa reakčná zmes po ukončení pridávania vodného roztoku anorganickej bázy zriedi s organickými rozpúšťadlami uvedenými na začiatku. Pritom sa pridá na mol použitej východiskovej zlúčeniny všeobecného vzorca V približne 0,5 až 1,0 I, výhodne medzi 0,7 a 0,8 I použitého rozpúšťadla. Potom nasleduje pridanie alkoholátov, prípadne solí kovov všeobecného vzorca VI. Pritom sa výhodne použijú od zlúčenín všeobecného vzorca VI odvoditeľné sodné a draselné fenoláty. Podľa vynálezu môžu byť pridané vztiahnuté na použitý edukt všeobecného vzorca V stechiometrické množstvá, prípadne aj substechiometrické množstvá alebo nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Po ukončení pridávania zlúčeniny všeobecného vzorca VI prebieha reakcia počas približne 1 až 3 hodín, výhodne približne 1,5 až 2 hodiny pri teplote 5 až 35 °C, výhodne pri približne 25 °C a následne sa mieša počas približne 1 až 3 hodín, výhodne približneIn any case, after the addition of the aqueous inorganic base solution is complete, the reaction mixture is diluted with the organic solvents mentioned above. In this case, approximately 0.5 to 1.0 L, preferably between 0.7 and 0.8 L of solvent used are added per mole of the starting compound of the formula (V) used. This is followed by the addition of alcoholates or metal salts of formula VI. Preference is given to using sodium and potassium phenolates which can be derived from the compounds of the general formula VI. According to the invention, stoichiometric amounts or, where appropriate, substoichiometric amounts or an excess of the compound of the formula VI can be added with respect to the starting material of the formula V used. After the addition of the compound of formula (VI) is complete, the reaction proceeds for about 1 to 3 hours, preferably about 1.5 to 2 hours at 5 to 35 ° C, preferably at about 25 ° C, and subsequently stirred for about 1 to 3 hours, preferably around
1,5 až 2 hodiny pri teplote 50 až 100 °C, výhodne pri približne 70 až 90 °C. Po1.5 to 2 hours at 50 to 100 ° C, preferably at about 70 to 90 ° C. After
-13ukončení reakcie sa produkt všeobecného vzorca II kryštalizuje pridaním vhodného polárneho rozpúšťadla vybraného zo skupiny nižších alkoholov a vody.When the reaction is complete, the product of formula (II) is crystallized by addition of a suitable polar solvent selected from the group of lower alcohols and water.
Aby sa získali produkty so zvlášť vysokou čistotou vo vysokých výťažkoch, ukázalo sa byť podľa vynálezu výhodné, keď sa na kryštalizáciu pridá zmes rozpúšťadiel pozostávajúca z nepolárneho organického rozpúšťadla, výhodne xylénu alebo toluénu, výhodnejšie toluénu, ďalej z polárneho organického rozpúšťadla, výhodne nižšieho alkoholu ako je metanoi, etanol, butanol alebo izopropanol, výhodnejšie izopropanol, a voda. Pomer objemov nepolárnych k polárnym organickým rozpúšťadlám a k vode sa môže meniť v rozmedzí od 1:(7 až 10):(5 až 8), výhodne 1:(8 až 9):(6 až 7). Ochladením na nižšie ako 50 °C, výhodne na približne 30 °C sa kryštalizácia produktu všeobecného vzorca II dokončí. Kryštalizovaný produkt sa po izolácii prípadne premyje s vyššie uvedeným nižším alkoholom a vodou.In order to obtain products of particularly high purity in high yields, it has proved advantageous according to the invention when a solvent mixture consisting of a non-polar organic solvent, preferably xylene or toluene, more preferably toluene, further a polar organic solvent, preferably lower alcohol than is methanol, ethanol, butanol or isopropanol, more preferably isopropanol, and water. The ratio of the volumes of non-polar to polar organic solvents and water may vary from 1: (7 to 10) :( 5 to 8), preferably 1: (8 to 9) :( 6 to 7). Cooling to below 50 ° C, preferably to about 30 ° C completes the crystallization of the product of formula II. After isolation, the crystallized product is optionally washed with the aforementioned lower alcohol and water.
V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca II získavajú vychádzajúc zo zlúčenín všeobecného vzorca V, v ktorých X má iný význam ako je hydroxyskupina, môže sa podľa vynálezu postupovať nasledovne.Where the compounds of formula (II) are obtained starting from compounds of formula (V) in which X has a meaning other than hydroxy, the invention may be carried out as follows.
Fenolát sodný alebo draselný odvodený zo zlúčenín všeobecného vzorca VI sa spolu so zlúčeninou všeobecného vzorca V pridá do vody, reaguje s nepolárnym organickým rozpúšťadlom a prípadne sa za podmienok fázového prechodu premení. Ako katalyzátory fázového prechodu prichádza podľa vynálezu do úvahy skupina kvarterizovaných amóniových solí, výhodne halogenidy, sulfáty alebo hydroxidy tetradecyltrimetylamónia-, hexadecyltrimetylamónia-, tetrabutylamónia-, tributylmetylamónia- alebo trietylbenzylamónia-. Ako nepoláme organické rozpúšťadlá môžu byť použité chlórované uhľovodíky, ako metylénchlorid alebo podľa vynálezu výhodné aromatické uhľovodíky, ako benzén, toluén, xylén, výhodne toluén. Zlúčeniny všeobecných vzorcov V a VI sa použijú v približne stechiometrickom pomere, prípadne môže byť jeden z týchto dvoch reaktantov použitý v miernom nadbytku (napr. 15 %). Množstvo rozpúšťadla, ktoré sa má použiť, sa riadi množstvom použitého eduktu. Na mol použitej zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa použije medzi 1 a 2 I vody a medzí 0,3 a 1,0 I organického rozpúšťadla, výhodne medzi 1,5 a 1,8 I vody a 0,5 až 0,7 I organického rozpúšťadla.Sodium or potassium phenolate derived from compounds of formula (VI), together with a compound of formula (V), is added to water, reacted with a non-polar organic solvent, and optionally converted under phase transition conditions. Suitable phase transfer catalysts according to the invention are the group of quaternized ammonium salts, preferably tetradecyltrimethylammonium-, hexadecyltrimethylammonium-, tetrabutylammonium-, tributylmethylammonium- or triethylbenzylammonium- halides, sulphates or hydroxides. As non-polar organic solvents, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or preferred aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, preferably toluene can be used. The compounds of formulas V and VI are used in an approximately stoichiometric ratio, alternatively one of the two reactants may be used in a slight excess (e.g. 15%). The amount of solvent to be used depends on the amount of starting material used. Between 1 and 2 L of water and between 0.3 and 1.0 L of organic solvent, preferably between 1.5 and 1.8 L of water and 0.5 to 0.7 L of organic solvent, are used per mole of the compound of the formula VI used. .
-14Reakcia prebieha za intenzívneho miešania počas 3 až 9, výhodne 5 až 7 hodín pri teplote od 50 do 100 °C, výhodne pri 70 až 80 °C. Následne sa na kryštalizáciu produktu zavedie do oddelenej organickej fázy polárne organické rozpúšťadlo, výhodne nižší alkohol, najvýhodnejšie izopropanol. Ochladením na nižšie ako 50 °C, výhodne na približne 30 °C sa kryštalizácia produktu všeobecného vzorca II dokončí. Kryštalizovaný produkt všeobecného vzorca II sa po izolácii prípadne premyje s vyššie uvedeným nižším alkoholom a vodou.The reaction proceeds with vigorous stirring for 3 to 9, preferably 5 to 7 hours, at a temperature of from 50 to 100 ° C, preferably at 70 to 80 ° C. Subsequently, a polar organic solvent, preferably a lower alcohol, most preferably isopropanol, is introduced into a separate organic phase to crystallize the product. Cooling to below 50 ° C, preferably to about 30 ° C completes the crystallization of the product of formula II. After isolation, the crystallized product of formula II is optionally washed with the aforementioned lower alcohol and water.
Výroba východiskových zlúčenín všeobecného vzorca V .CN (V) ktoré sa ako už bolo spomenuté, týkajú jedného uskutočnenia predkladaného vynálezu, môže prebiehať v analógii so samo o sebe známymi spôsobmi syntézy. Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu, môže prebiehať premenou napríklad metylesterov kyseliny 3-halogénmetylbenzoovej soThe preparation of the starting compounds of the general formula VC (V), which, as already mentioned, relates to one embodiment of the present invention, can be carried out in analogy with the synthesis methods known per se. The preparation of a compound of formula V wherein X is hydroxy may be accomplished by converting, for example, methyl esters of 3-halomethylbenzoic acid with
4-hydroxybenzonitrilom v zmysle Wilkinsonovej éterovej syntézy. Touto reakciou získaný metylester kyseliny 3-(4-kyanofenoxy)benzoovej VII môže byť analogickým použitím bežných štandardných spôsobov redukčné premenený na zlúčeninu všeobecného vzorca V, kde X=hydroxyskupina (=4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitril).4-hydroxybenzonitrile in the sense of Wilkinson ether synthesis. The methyl 3- (4-cyanophenoxy) benzoate VII obtained by this reaction can be converted to a compound of formula V in which X = hydroxy (= 4- (3-hydroxymethylbenzyloxy) benzonitrile) by analogy to conventional standard methods.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená chlór alebo bróm, môžu byť získané v analógii so samo o sebe známymi spôsobmi syntézy zo zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu, za použitia bežných halogenačných reakčných činidiel, ako je napríklad tionylchlorid, fosforoxychlorid alebo fosforpentachlorid, chlorid kyseliny metánsulfónovej, benzénsulfochlorid, výhodne tionylchlorid alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej.Compounds of formula V wherein X is chlorine or bromine can be obtained in analogy with the per se known synthesis methods from a compound of formula V wherein X is hydroxy, using conventional halogenating reagents such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride or phosphorepentachloride , methanesulfonic acid chloride, benzenesulfochloride, preferably thionyl chloride or methanesulfonic acid chloride.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená mesilát, triflát alebo tosilát, môžu byť získané v analógii so samo o sebe známymi spôsobmi syntézy zo zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde X znamená hydroxyskupinu, prostredníctvom premeny s príslušnými chloridmi kyseliny sulfónovej v aprotických, výhodneCompounds of formula V wherein X is mesilate, triflate or tosilate can be obtained in analogy with known synthesis methods from a compound of formula V wherein X is hydroxy, by conversion with the appropriate sulfonic acid chlorides in aprotic, preferably
- 15polárnych organických rozpúšťadlách, výhodne vybraných zo skupiny dichlórmetán, Λ/,/V-dimetylacetamid, dimetylformamid, acetonitril, /V-metylpyrolidón, tetraalkylmočovina v prítomnosti organických báz, výhodne vybraných zo skupiny dimetylaminopyridín, pyridín, metylpyridín, /V-metylpyrolidín, trimetylamín, trietylamín, diizopropyletylamín a DBU (diazabicykloundecén).- 15 polar organic solvents, preferably selected from the group of dichloromethane, N, N-dimethylacetamide, dimethylformamide, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, tetraalkylurea in the presence of organic bases, preferably selected from dimethylaminopyridine, pyridine, methylpyridine, N-methylpyrrolidine, trimethylamide , triethylamine, diisopropylethylamine and DBU (diazabicycloundecene).
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu exemplárne uskutočnených syntéznych spôsobov výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu. Majú byť chápané len ako možné, príkladne znázornené spôsoby postupu bez toho, aby bol vynález obmedzený na ich obsah.The following examples serve to illustrate exemplary synthetic processes for the preparation of a compound of formula I according to the invention. They are to be understood only as possible, by way of example, illustrated, without limiting the invention to their content.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Príklad 1Example 1
Metylester kyseliny 3-(4-kyanofenoxymetyl)benzoovej3- (4-Cyanophenoxymethyl) benzoic acid methyl ester
10,00 kg (43,6 mol) metylesteru kyseliny 3-(brómmetyl)benzoovej a 5,21 kg (43,74 mol) 4-hydroxybenzonitrilu sa rozpustí v 100 I acetónu a mieša sa s 8,4 kg (60,7 mol) uhličitanu draselného v prítomnosti 0,1 kg iodidu sodného približne 4 hodiny za refluxných podmienok. Potom sa oddestiluje 35 I acetónu a za refluxných podmienok sa pridá 100 I vody. Reakčná zmes sa ochladí na 20 °C a kryštalizácia sa dokončí pridaním ďalších 30 I vody. Vzniknuté kryštály sa oddelia, premyjú 50 I vody a vysušia vo vákuu.10.00 kg (43.6 mol) of methyl 3- (bromomethyl) benzoate and 5.21 kg (43.74 mol) of 4-hydroxybenzonitrile are dissolved in 100 l of acetone and mixed with 8.4 kg (60.7 mol) of potassium carbonate in the presence of 0.1 kg of sodium iodide for about 4 hours under reflux conditions. Then 35 L of acetone is distilled off and 100 L of water are added under reflux conditions. The reaction mixture was cooled to 20 ° C and crystallization was completed by adding an additional 30 L of water. The crystals formed are separated, washed with 50 l of water and dried in vacuo.
Výťažok: 11,1 kg (95 %) metylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxymetyl)benzoovej; Teplota topenia 109 až 112 °C, biela tuhá látka,Yield: 11.1 kg (95%) of 3- (4-cyanophenoxymethyl) benzoic acid methyl ester; Mp 109-112 ° C, white solid,
DC (kremenina 60 F254 - hotová platňa (Merck): Rf = 0,5 (toluén : acetón = 9:1)DC (quartz 60 F254 - finished plate (Merck): Rf = 0.5 (toluene: acetone = 9: 1)
Príklad 2Example 2
4-(3-Hydroxymetylbenzyloxy)benzonitril4- (3-hydroxymethyl-benzyloxy) benzonitrile
20,05 kg (26,7 mol) metylesteru kyseliny 3-(4-kyanofenoxymetyl)benzoovej sa rozpustí v 100 I THF a 40 I metanolu. Pri 40 až 45 °C sa po dávkach pridá 8,51 kg tetrahydridoboritanu sodného. Reakcia sa zavŕši prostredníctvom domiešavania20.05 kg (26.7 mol) of methyl 3- (4-cyanophenoxymethyl) benzoate were dissolved in 100 L of THF and 40 L of methanol. 8.51 kg of sodium borohydride are added in portions at 40-45 ° C. The reaction is completed by stirring
-16reakčnej zmesi na 61 až 63 °C počas približne 5 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí na 25 °C a pridá sa 90 I 15%-ného lúhu sodného. Po vymiešaní sa vodná vrchná fáza oddelí a nechá sa zreagovať s 30 I 22,5%-ého lúhu sodného. Po vymiešaní sa vodná vrchná fáza oddelí a oddestiluje sa z nej približne 100 I rozpúšťadla pri 63 až 75 °C vtokovej teploty. Destilačný zvyšok sa pridaním 20 I izopropanolu pri 50 až 60 °C a 150 I vody pri 40 až 50 °C privedie ku kryštalizácii. Po ochladení suspenzie na 20 až 30 °C sa kryštály oddelia, premyjú so 60 až 100 I vody a dávkované s 25 I studeného izopropanolu a vysušia sa vo vákuu.The reaction mixture was stirred at 61-63 ° C for approximately 5 hours. The reaction mixture was then cooled to 25 ° C and 90 L of 15% sodium hydroxide solution was added. After mixing, the aqueous upper phase is separated and reacted with 30 L of 22.5% sodium hydroxide solution. After mixing, the aqueous upper phase is separated and about 100 L of solvent is distilled off at 63-75 ° C at the inlet temperature. The distillation residue is crystallized by adding 20 L of isopropanol at 50-60 ° C and 150 L of water at 40-50 ° C. After cooling the suspension to 20-30 ° C, the crystals are separated, washed with 60-100 L of water and dosed with 25 L of cold isopropanol, and dried under vacuum.
Výťažok: 15,8 kg (88 %) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu;Yield: 15.8 kg (88%) of 4- (3-hydroxymethylbenzyloxy) benzonitrile;
Teplota topenia (DSC): 110 až 115 °C, tuhá biela látkaMelting point (DSC): 110-115 ° C, white solid
IR: 3444 /cm (OH-pásmo); 2229 /cm (CN-pásmo)IR: 3444 / cm (OH band); 2229 / cm (CN band)
Príklad 3Example 3
4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitril4- (3-chlórmetylbenzyloxy) benzonitrile
Spôsob A:Method A:
7,18 g (30 mmol) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu sa rozpustí v 80 ml dichlórmetánu, nechá sa zreagovať so 4,13 g (35 mmol) tionylchloridu a 0,1 g DMF a až do ukončenia vyvíjania plynu sa za ohrievania na 40 °C mieša. Po ochladení sa organická reakčná zmes postupne premyje s vodou a zriedeným lúhom sodným a zahustením sa privedie ku kryštalizácii.7.18 g (30 mmol) of 4- (3-hydroxymethylbenzyloxy) benzonitrile are dissolved in 80 ml of dichloromethane, treated with 4.13 g (35 mmol) of thionyl chloride and 0.1 g of DMF, and gas evolution is continued until gas evolution ceases. heating to 40 ° C stir. After cooling, the organic reaction mixture is washed successively with water and dilute sodium hydroxide solution and concentrated to crystallize.
Výťažok: 6,8 g (88 %) 4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitrilu;Yield: 6.8 g (88%) of 4- (3-chloromethylbenzyloxy) benzonitrile;
DC (kremelina 60 F254 - hotová platňa (Merck): Rf = 0,9 (toluén - acetón = 9:1)DC (diatomaceous earth 60 F254 - finished plate (Merck): Rf = 0,9 (toluene-acetone = 9: 1)
Rf = 0,44 (toluén)Rf = 0.44 (toluene)
Spôsob B:Method B:
7,18 g (30 mmol) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu sa rozpustí v 22 ml /V,/\/-dimetylacetamidu, nechá sa zreagovať so 4,47 g (39 mmol) chloridu kyseliny metánsulfónovej a 3,95 g (39 mmol) trietylamínu a pri 20 až 30 °C sa 10 hodín mieša. Následne sa vzniknutý trietylamóniumchlorid odfiltruje, filtrát sa nechá zreagovať s 30 ml izopropanolu a želaný 4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitril sa privedie nadávkovaním 30 ml vody ku kryštalizácii. Suspenzia sa 15 minút pri 10 °C7.18 g (30 mmol) of 4- (3-hydroxymethylbenzyloxy) benzonitrile are dissolved in 22 ml of N, N-dimethylacetamide, treated with 4.47 g (39 mmol) of methanesulfonic acid chloride and 3.95 g. (39 mmol) of triethylamine and stirred at 20-30 ° C for 10 hours. Subsequently, the triethylammonium chloride formed is filtered off, the filtrate is reacted with 30 ml of isopropanol and the desired 4- (3-chloromethylbenzyloxy) benzonitrile is introduced by the addition of 30 ml of water for crystallization. The suspension was stirred at 10 ° C for 15 minutes
- 17domiešava a filtruje. Kryštály sa premyjú zmesou 5 ml izopropanolu a 20 ml vody a pri 20 °C sa vo vákuu vysušia.- 17 stirred and filtered. The crystals were washed with a mixture of 5 ml of isopropanol and 20 ml of water and dried at 20 ° C under vacuum.
Výťažok: 6,8 g (88 %) 4-(3-chlórmetylbenzyloxy)benzonitriluYield: 6.8 g (88%) of 4- (3-chloromethylbenzyloxy) benzonitrile
Teplota topenia: 65 až 68 °CMelting point: 65-68 ° C
Príklad 4Example 4
Nátium-4-{1-metyl-1-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenolátNátium-4- {1-methyl-1- [4-tetrahydropyran-2-yloxy) -phenyl] -ethyl} -phenol
121,8 kg bisfenolu A sa suspenduje v 480 I toluénu a 46 I THF. Po zavedení katalyzátora (1,3 kg 37%-nej kyseliny chlorovodíkovej) sa 44,9 kg 3,4-dihydro-2Hpyránu nadávkuje tak, že nedôjde k prekročeniu 40 °C. Pritom prechádza tuhá látka do roztoku. Následne sa na reakčnú zmes pôsobí 26,4 kg 45%-ného lúhu sodného a 260 I vody. Organická vrchná fáza sa oddelí a destilačné sa odstráni približne 50 I rozpúšťadla. Pri. 30 až 40 °C sa organická fáza viackrát premyje so zriedeným lúhom sodným tak, že môže byť dosiahnutá dostatočná čistota (DC-kontrola). Keď má vodná spodná fáza pH v rozmedzí 11,8 až 12,2, môže byť nadbytočný bisfenol A dobre oddelený. Na extrakčne vyčistenú toluénovú fázu sa pôsobí 11 I izopropanolu a 80 I vody a zahreje sa na 50 až 55 °C. Pridaním 47,4 kg 45%-ného lúhu sodného a ochladením reakčnej zmesi na 20 až 25 °C sa získa kryštálová suspenzia. Kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa s približne 160 I toluénu a následne sa vysušia vo vákuu.121.8 kg of bisphenol A are suspended in 480 L of toluene and 46 L of THF. After introduction of the catalyst (1.3 kg of 37% hydrochloric acid), 44.9 kg of 3,4-dihydro-2H-pyran is metered in such a way that the temperature does not exceed 40 ° C. In this case, the solid passes into solution. Subsequently, the reaction mixture was treated with 26.4 kg of 45% sodium hydroxide solution and 260 L of water. The organic upper phase was separated and about 50 L of solvent was removed by distillation. At. 30 to 40 ° C, the organic phase is washed several times with dilute sodium hydroxide solution so that sufficient purity can be achieved (DC-control). When the aqueous bottom phase has a pH in the range of 11.8 to 12.2, the excess bisphenol A can be well separated. The extracted purified toluene phase is treated with 11 L of isopropanol and 80 L of water and heated to 50-55 ° C. Addition of 47.4 kg of 45% sodium hydroxide solution and cooling the reaction mixture to 20-25 ° C gave a crystal suspension. The crystals are collected by filtration, washed with about 160 L of toluene and then dried in vacuo.
Výťažok: 96,5 kg (54 %) (ako tetrahydrát)Yield: 96.5 kg (54%) (as tetrahydrate)
Príklad 5Example 5
Syntéza 4-[3-(4-{1 -metyl-1 -[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenoxymetyl)benzyloxyjbenzonitriluSynthesis of 4- [3- (4- {1-methyl-1- [4-tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl] ethyl} phenoxymethyl) benzyloxy] benzonitrile
Spôsob A: (vychádzajúc z príkladu 2)Method A: (starting from Example 2)
K roztoku 45 kg (188 mol) 4-(3-hydroxymetylbenzyloxy)benzonitrilu (príkladTo a solution of 45 kg (188 mol) of 4- (3-hydroxymethylbenzyloxy) benzonitrile (Example
2) v 133 I A/,/V-dimetylacetamidu sa pri približne -10 až 0 °C postupne nadávkuje:(2) in 133 l of N, N-dimethylacetamide at about -10 to 0 ° C, successively metered in:
kg (244 mol) chloridu kyseliny metánsulfónovej, 6 I A/,/\/-dimetylacetamidu, 24,7 kg (244 mol) trietylamínu, 6 I A/,/V-dimetylacetamidu, 29,4 kg 45%-ného lúhukg (244 mol) of methanesulfonic acid chloride, 6 L of N, N-dimethylacetamide, 24.7 kg (244 mol) of triethylamine, 6 L of N, N-dimethylacetamide, 29.4 kg of 45% lye
-18sodného, 143 I Λ/,/V-dimetylacetamidu, 59,7 kg (178,5 mol) zlúčeniny z príkladu 4 ( nátium-4-{1-metyl-1-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenolát, ako tetrahydrát). Potom sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri 25 °C a ďalšie 1,5 hodiny pri 75 až 80 °C. Po pridaní 32 I toluénu, 255 I izopropanolu a 200 I vody sa zaháji kryštalizácia, ktorá sa dokončí ochladením na 30 °C. Kryštalický produkt sa oddelí filtráciou, premyje sa izopropanolom a vodou a následne sa vysuší vo vákuu.-18-sodium, 143 L of N, N-dimethylacetamide, 59.7 kg (178.5 mol) of the compound of Example 4 (sodium 4- {1-methyl-1- [4-tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl] ethyl} phenolate, such as tetrahydrate). The reaction mixture was then stirred at 25 ° C for 2 hours and at 75-80 ° C for a further 1.5 hours. After the addition of 32 L of toluene, 255 L of isopropanol and 200 L of water, crystallization was initiated and completed by cooling to 30 ° C. The crystalline product is collected by filtration, washed with isopropanol and water and then dried under vacuum.
Výťažok: 85 kg (90 %) 4-[3-(4-{1-metyl-1-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyljetyl}fenoxymetyl)benzyloxy]benzonitrilu;Yield: 85 kg (90%) of 4- [3- (4- {1-methyl-1- [4-tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl-ethyl} phenoxymethyl) benzyloxy] benzonitrile;
Spôsob B: (vychádzajúc z príkladu 3)Method B: (starting from Example 3)
19,4 kg (50 mol) zlúčeniny z príkladu 4 ( nátium-4-{1-metyl-1-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenolát, ako tetrahydrát) a 12,2 kg (47,5 mol) zlúčeniny z príkladu 3 ( 4-(3-chlómnetylbenzyloxy)benzonitril) sa nechajú zreagovať s 85 I vody, katalyzátorom fázového prechodu (napr.: 2,1 kg (2,5 mol) 40%-ného vodného roztoku tetradecyltrimetylamóniumbromidu) a 32 I toluénu, a 6 hodín sa pri teplote približne 80 °C intenzívne mieša. Potom sa do organickej vrchnej fázy oddelenej pri 50 až 70 °C, nadávkuje 44 I izopropanolu, získaná kryštalická suspenzia sa ochladí približne na 25 °C a filtruje sa. Oddelené kryštály sa dvakrát premyjú vždy s 25 I studeného izopropanolu a vysušia sa vo vákuu.19.4 kg (50 mol) of the compound of Example 4 (sodium 4- {1-methyl-1- [4-tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl] ethyl} phenolate as tetrahydrate) and 12.2 kg (47, 5 mol) of the compound of Example 3 (4- (3-chloromethylbenzyloxy) benzonitrile) was reacted with 85 L of water, a phase transfer catalyst (e.g.: 2.1 kg (2.5 mol) of a 40% aqueous solution of tetradecyltrimethylammonium bromide) and 32 L of toluene, and stirred vigorously at about 80 ° C for 6 hours. Then 44 L of isopropanol is metered into the organic upper phase separated at 50-70 ° C, the crystalline suspension obtained is cooled to approximately 25 ° C and filtered. The separated crystals were washed twice with 25 L of cold isopropanol and dried in vacuo.
Výťažok: 22,8 kg (90 %) 4-[3-(4-{1-metyl-1-[4-tetrahydropyrán-2-yloxy)fenyl]etyl}fenoxymetyl)benzyloxy]benzonitrilu;Yield: 22.8 kg (90%) of 4- [3- (4- {1-methyl-1- [4-tetrahydropyran-2-yloxy) phenyl] ethyl} phenoxymethyl) benzyloxy] benzonitrile;
Príklad 6Example 6
Hydrochlorid etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-{1-(4-hydroxyfenyl)-1-metyletyl]fenoxymetyl}benzyloxy)fenyl]iminometyl}karbamínovej{[4- (3- {4- {1- (4-Hydroxyphenyl) -1-methylethyl] phenoxymethyl} benzyloxy) phenyl] iminomethyl} carbamic acid ethyl ester hydrochloride
Do roztoku 45,5 kg (272 mol) lítium-bis(trimetylsilyl)amidu a 266 kg THF sa nadávkuje 132 kg (247 mol) 4-(3-{4-{1-(4-tetrahydropyranylfenyl)-1-metyletyl]fenoxymetyl}benzyloxy)benzonitrilu (príklad 5) pri približne 0 °C. Získaná suspenzia sa mieša približne 10 hodín pri približne 25 °C. Pritom prechádza tuhá látka do roztoku. Po pridaní 68 I toluénu sa reakčná zmes ochladí na -10 ° až 0 °C a pri tejto teplote sa do reakčnej nádoby pridá 30,8 kg (284 mol) etylesteru kyseliny chlórmravčej. PoTo a solution of 45.5 kg (272 mol) of lithium bis (trimethylsilyl) amide and 266 kg of THF was charged 132 kg (247 mol) of 4- (3- {4- {1- (4-tetrahydropyranylphenyl) -1-methylethyl] phenoxymethyl} benzyloxy) benzonitrile (Example 5) at about 0 ° C. The resulting suspension is stirred for about 10 hours at about 25 ° C. In this case, the solid passes into solution. After adding 68 L of toluene, the reaction mixture is cooled to -10 ° to 0 ° C and 30.8 kg (284 mol) of ethyl chloroformate are added to the reaction vessel at this temperature. After
- 19prebehnutí úplnej reakcie sa nadávkuje 24,3 kg 37%-nej kyseliny chlorovodíkovej (zriedenej s 50 I vody) a približne 20 minút neskôr sa oddelí vodná spodná fáza. Prostredníctvom následného pridávania 106 I acetónu, 48 I metylizobutylketónu a 24,3 kg 37%-nej kyseliny chlorovodíkovej sa zaháji kryštalizácia cieľového produktu. Získa sa 123 kg (87 %) hydrochloridu etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-{1-(4-hydroxyfenyl)-1 -metyletyl]fenoxy-metyl}benzyloxy)fenyl]iminometyl}karbamínovej po scentrifugovaní, premytí acetónom a vysušení vo vákuu.The reaction was complete with 24.3 kg of 37% hydrochloric acid (diluted with 50 L of water) and approximately 20 minutes later the aqueous lower phase was separated. By subsequent addition of 106 L of acetone, 48 L of methyl isobutyl ketone and 24.3 kg of 37% hydrochloric acid, crystallization of the target product is initiated. 123 kg (87%) of {[4- (3- {4- {1- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] phenoxymethyl} benzyloxy) phenyl] iminomethyl} carbamic acid ethyl ester hydrochloride are obtained after centrifugation, washing with acetone. and drying under vacuum.
Teplota topenia: 170 až 175 °CMelting point: 170-175 ° C
Príklad 7Example 7
Etylester kyseliny {[4-(3-{4-[1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -metyletyljfenoxy-metyljbenzyloxy)fenyl]iminometyl}karbamínovej{[4- (3- {4- [1- (4-Hydroxy-phenyl) -1-methyl-ethyl] -phenoxy-methyl] -benzyloxy) -phenyl] -imidomethyl} -carbamic acid ethyl ester
K roztoku 109 kg dihydrátu trinátriumcitrátu sa pri 20 °C pridá 466 I acetónu a 142 kg hydrochloridu etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-[1-(4-hydroxyfenyl)-1-metyletyl]fenoxymetyl}benzyloxy)fenyl]iminometyl}karbamínovej (príklad 6). Po hodine miešania sa kryštalický produkt oddelí filtráciou, na odstránenie soli sa premyje vodou, potom sa dodatočne premyje s približne 100 I acetónu a nakoniec sa vysuší vo vákuu.To a solution of 109 kg of trisodium citrate dihydrate at 20 ° C was added 466 L of acetone and 142 kg of {[4- (3- {4- [1- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] phenoxymethyl} benzyloxy) phenyl] ethyl ester hydrochloride iminomethyl} carbamine (Example 6). After stirring for one hour, the crystalline product is collected by filtration, washed with water to remove the salt, then additionally washed with about 100 L of acetone and finally dried under vacuum.
Získa sa 116 kg (90 %) etylesteru kyseliny {[4-(3-{4-[1-(4-hydroxyfenyl)-1metyletyl]fenoxy-metyl}benzyloxy)-fenyl]iminometyl}karbamínovej.116 kg (90%) of {[4- (3- {4- [1- (4-hydroxyphenyl) -1-methylethyl] phenoxymethyl} benzyloxy) phenyl] iminomethyl} carbamic acid ethyl ester are obtained.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10000907A DE10000907A1 (en) | 2000-01-12 | 2000-01-12 | Process for the preparation of aryl-iminomethyl-carbamic acid esters |
| PCT/EP2001/000262 WO2001051457A2 (en) | 2000-01-12 | 2001-01-11 | Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10042002A3 true SK10042002A3 (en) | 2002-11-06 |
| SK286709B6 SK286709B6 (en) | 2009-03-05 |
Family
ID=7627236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1004-2002A SK286709B6 (en) | 2000-01-12 | 2001-01-11 | Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters, intermediates and use thereof |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1250318B1 (en) |
| JP (1) | JP2003523328A (en) |
| KR (1) | KR100681726B1 (en) |
| CN (2) | CN1255378C (en) |
| AR (1) | AR027208A1 (en) |
| AT (1) | ATE311360T1 (en) |
| AU (1) | AU2846401A (en) |
| BG (1) | BG106916A (en) |
| BR (1) | BR0107551A (en) |
| CA (1) | CA2399598C (en) |
| CO (1) | CO5261523A1 (en) |
| CZ (1) | CZ296784B6 (en) |
| DE (2) | DE10000907A1 (en) |
| EA (1) | EA005006B1 (en) |
| EE (1) | EE04960B1 (en) |
| ES (1) | ES2253388T3 (en) |
| HK (1) | HK1051851A1 (en) |
| HU (1) | HUP0300348A3 (en) |
| IL (1) | IL150621A (en) |
| MX (1) | MXPA02006846A (en) |
| MY (1) | MY117435A (en) |
| NO (1) | NO20023348L (en) |
| NZ (1) | NZ520713A (en) |
| PL (1) | PL356607A1 (en) |
| SK (1) | SK286709B6 (en) |
| TW (1) | TWI228119B (en) |
| UA (1) | UA71664C2 (en) |
| UY (1) | UY26524A1 (en) |
| WO (1) | WO2001051457A2 (en) |
| YU (1) | YU52602A (en) |
| ZA (1) | ZA200205746B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5262623B2 (en) * | 2008-11-26 | 2013-08-14 | 株式会社豊田中央研究所 | Method for producing sulfonamide compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0518818A3 (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Arylethers, their manufacture and use as medicament |
| JPH06279389A (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-04 | Terumo Corp | Amidinophenyl ether derivative |
| DE4424713A1 (en) * | 1994-07-13 | 1996-01-18 | Boehringer Ingelheim Kg | Substituted benzamidines, their preparation and their use as pharmaceutical substances |
| EP1236712B1 (en) * | 1999-12-06 | 2008-08-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Amidinophenylpyruvic acid derivative |
-
2000
- 2000-01-12 DE DE10000907A patent/DE10000907A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-01-08 UY UY26524A patent/UY26524A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 MY MYPI20010104A patent/MY117435A/en unknown
- 2001-01-11 CN CNB2004100335497A patent/CN1255378C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 NZ NZ520713A patent/NZ520713A/en unknown
- 2001-01-11 AT AT01942357T patent/ATE311360T1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 DE DE50108237T patent/DE50108237D1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 CZ CZ20022283A patent/CZ296784B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 IL IL150621A patent/IL150621A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 SK SK1004-2002A patent/SK286709B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CA CA002399598A patent/CA2399598C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 MX MXPA02006846A patent/MXPA02006846A/en active IP Right Grant
- 2001-01-11 YU YU52602A patent/YU52602A/en unknown
- 2001-01-11 BR BR0107551-9A patent/BR0107551A/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 CO CO01001652A patent/CO5261523A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-01-11 HU HU0300348A patent/HUP0300348A3/en unknown
- 2001-01-11 EE EEP200200392A patent/EE04960B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 KR KR1020027008996A patent/KR100681726B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 EA EA200200741A patent/EA005006B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 CN CNB018037283A patent/CN1187322C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-11 TW TW090100613A patent/TWI228119B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-11 PL PL01356607A patent/PL356607A1/en unknown
- 2001-01-11 WO PCT/EP2001/000262 patent/WO2001051457A2/en active IP Right Grant
- 2001-01-11 AU AU2846401A patent/AU2846401A/en not_active Withdrawn
- 2001-01-11 ES ES01942357T patent/ES2253388T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-11 JP JP2001551839A patent/JP2003523328A/en active Pending
- 2001-01-11 EP EP01942357A patent/EP1250318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-12 AR ARP010100134A patent/AR027208A1/en not_active Suspension/Interruption
- 2001-11-01 UA UA2002086635A patent/UA71664C2/en unknown
-
2002
- 2002-07-11 NO NO20023348A patent/NO20023348L/en not_active Application Discontinuation
- 2002-07-12 BG BG106916A patent/BG106916A/en active Pending
- 2002-07-18 ZA ZA200205746A patent/ZA200205746B/en unknown
-
2003
- 2003-06-11 HK HK03104093A patent/HK1051851A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| RU2470914C9 (en) | Method for synthesis of mandipropamid and derivatives thereof | |
| EP3812366B1 (en) | A preparation method for m-diamide compounds | |
| US4824949A (en) | Process for the preparation of pyrimidines | |
| KR20080102422A (en) | Method for nitrating isourea | |
| US5157119A (en) | Process for preparing sulfonylureas | |
| SK10042002A3 (en) | Method for producing aryl-iminomethyl-carbamic acid esters, intermediates and use thereof | |
| US6417382B2 (en) | Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters | |
| US20040199002A1 (en) | Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor | |
| CZ433298A3 (en) | Methyl ester derivatives of 4-iodine-2-[n-alkyl-aminocarbonyl)-aminosulfonyl]benzoic acid, process of their preparation and their use for preparation of herbicidal sulfonyl ureas | |
| US6417388B1 (en) | Method for producing alkenyl-substituted bis(oxime ether) derivatives | |
| KR20210070994A (en) | Methods and intermediates for the preparation of certain nematicidal sulfonamides | |
| US5527917A (en) | Process for the preparation of 1,2-benzisothiazoles | |
| JP3942686B2 (en) | α- (Acylimino) -benzylsulfoxide or α- (acylimino) -benzylsulfones | |
| US5610301A (en) | Process for the regioselective n-alkylation of quinazolinones | |
| PL138793B1 (en) | Method of obtqining nysatidine | |
| JP2002193914A (en) | Nitrile compound and its producing method | |
| TW202404470A (en) | Process for the preparation of 4-substituted 2-oxazolidinones | |
| EP0112066A1 (en) | N-(2-amino-5-(alpha-alkylidinebenzyl)phenyl)-sulfon amides as intermediates | |
| JP2000034277A (en) | Production of 3,3,4,4-tetramethyl-2-azetidinone | |
| JP2001039947A (en) | Production of acyl disulfide | |
| JPH07103088B2 (en) | Novel sulfonate derivative | |
| CZ2008598A3 (en) | Process for preparing (S)-N-[4-(4-acetylamino-4-phenylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)-butyl]-N-methylbenzamide | |
| JPH05294931A (en) | Production of new intermediate and 2-chloro-5-@(3754/24)aminomethyl)pyridine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100111 |