SI9720023A

SI9720023A - Nova asimetrična sinteza R-alfa-propil-piperonil amina in njegovih analogov

Info

Publication number: SI9720023A
Application number: SI9720023A
Authority: SI
Inventors: Hui-Yin Li; Luigi Anzalone; Robert Eugene Waltermire
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1997-03-17
Publication date: 1999-04-30
Also published as: KR20000064735A; EE9800299A; HRP970165A2; BR9708233A; CN1218463A; EA001207B1; NO984344L; ZA972342B; AU719633B2; CA2249401A1; LT98132A; PL329070A1; AR006521A1; US5932749A; JP2000506891A; WO1997034887A1; CZ295098A3; EA199800844A1; LT4540B; EP0888329A1

Abstract

Opisani so postopki za pripravo R-alfa-propil-piperonil amina in njegovih analogov, takih spojin, ki so koristni intermediati pri pripravi elastaznih inhibitorjev, in intermediatov koristnih za izdelavo R-alfa-propil-piperonil amina.ŕ

Description

Področje izuma

Pričujoči izum se na splošno nanaša na postopke za pripravo R-a-propil-piperonil amina in njegovih analogov, takih spojin, ki so koristni intermediati pri pripravi elastaznih inhibitorjev, in intermediatov koristnih za pripravo R-a-propil-piperonil amina.

Ozadje izuma [S-(R*,S*)N-[-(1,3-benzodioksol-5-il)butil]-3,3-dietil-2-[4-[(4-metil-1piperazinil)karbonil]fenoksil]-4-okso-1-azetidinkarboksamid (El) prikazan spodaj:

El selektiven, netoksičen, oralno aktiven humani elastazni inhibitor splošno vrednotijo za zdravljenje cistične fibroze. Posledično so za podpiranje študij za razvoj zdravila potrebne velike količine (El).

Sintezne poti do spojin podobnih (El) so bile opisane; glej na primer EP 0,481,671, ki predlaga, da bi (El) lahko tvorili s spajanjem substituiranega cikličnega laktamskega dela (El) z R-a-propil-piperonilom preko karbonilnega linkerja. R-a-propil-piperonil amin, kiralni amin, bi bil zato lahko pomemben intermediat v tem procesu, če bi bila poznana učinkovita, v idustrijskem merilu izvedljiva pot.

-2Humphrey s sod., v U.S. patentu št 5,149,838 razpravlja o tvorbi (R)-1(benzo[P]furan-5-il)-1-aminobutana iz 5-bromobenzo[PJfurana. Opisan postopek kot zadnjo stopnjo vključuje pretvorbo (S)-1-(benzo[p]furan-5-il)-1-butanola v (R)-1(benzo^]furan-5-il)-1-aminobutan pod Mitsonobujevimi pogoji. Ko so za sintezo Rali S-a-propil-piperonil amina, koristnega intermediata za izdelavo spojin podobnih El uporabili Mitsunobujev postopek, so na žalost prevladovale stranske reakcije in stereokemijska izguba.

Bringmann s sod., v DE 3,819,438, opisuje tvorbo kiralnih aminov z reagiranjem substituiranih aril ketonov s kiralnim metilbenzilaminom, hidrogeniranjem nastalega imina preko Ra-Ni, pri 1-200 bar in od 20 do 60°C, in odstranitvijo fenetilne skupine s hidrogeniranjem preko Pd/C pri 1-200 bar in 20 do 50°C. Bringmann s sod., v Tetr. Lett. 1989, 30(3), 317, opisuje redukcijo kiralnih iminov, tvorjenih z uporabljanjem S-a-metilbenzilamina, s hidrogeniranjem pri 5 bar vodika z Ra-Ni v EtOH. Bringmann s sod., v Synlett 1990, 253, opisuje redukcijo kiralnih iminov, tvorjenih z uporabljanjem S-a-metilbenzilamina, s hidrogeniranjem pri 60 bar s Pd/C ali z NaBH₄. Poleg tega Bringmann s sod., v Leibigs Ann. Chem. 1990, 795, podrobno razlaga hidrogenolizo N-(1-feniletil)-1-ariletilaminov z uporabljanjem bodisi vodika in paladija na ogljiku tri tedne ali amonijevega formata in paladija na ogljiku. Vendar smo pričujoči izumitelji odkrili, da je hidrogenoliza (R)-N-[1-(1,3benzodioksol-5-il)butiliden]-a-rnetilbenzen-metanamina z uporabljanjem postopkov, ki jih je opisal Bringmann s sod. bodisi zelo počasna ali pa pride do racemizacije R-a-propil-piperonil amina.

Eleveld s sod., J. Org. Chem. 1986, 51, 3635, opisuje hidrogeniranje kiralnih iminov, posebno N-(metil(o-metoksi)benziliden)-a-metilbenzil amina. Hidrogeniranje s Pd/C in 3.04 bar vodika je dalo več kot 90% dp SS izomere. Primerjaje je odgovarjajoči m-metoksi imin rezultiral v samo 67% dp. Velik dp, dobljen z ometoksi spojino, so pripisali sterični oviri, zagotovljeni z o-metoksi skupino. Zlahka se razume, da R- in S-a-propil-piperonil amini vsebujejo samo m-alkoksi skupine. Tako lahko pričakujemo, da postopek Elevelda s sod. ne bi bil primeren pri izdelavi R- in S-a-propil-piperonil aminov.

-3Ukaji s sod., Chem. Leti. 1991, 173, je pokazal, da reakcija oksim etrov z alilmagnezijevim bromidom zagotavlja majhno diastereoselektivnost. Če so oksim eter ločili v njegovi E in Z izomeri, potem je alilmagnezijev bromid zakompleksiran s cerijevim kloridom zagotavljal dp-je, ki so se gibali od 50-72%. Glede na to poročilo je cerijev klorid verjetno potreben, če se kot vmesno stopnjo pri tvorbi Rali S-a-propil-piperonil amina uporabi Grignardovo reakcijo. Vendar se cerijevega klorida navadno izogibamo in 50-72% dp je precej nizek.

Wu s sod., J. Org. Chem. 1991, 56, 1340, opisuje diastereoselektivno adicijo Grignardovih reagentov (npr., metila, etila in butila) na 2-aril-1,3-oksazolidine. Zopet se je pokazalo, da cerijev triklorid poveča diastereoselektivnost Grignardove adicije. Adicija metilmagnezijevega bromida na p-metoksifenil-4-fenil-1,3-oksazolidin je zagotovila veliko diastereoselektivnost, toda samo 45% dobitek. Tako nizki dobitki za industrijske namene niso uporabni.

Higashiyama s sod., Chem. Pharm. Buli. 1995, 43(5), 722, opisuje Grignardovo adicijo na kiralne alifatske imine dobljene iz (R)-O-metilfenilglicinola. Vendar uporabijo cerijev triklorid. Odstranitev fenilglicinola so dosegli s hidrogeniranjem preko paladijevega hidroksida v etil acetatu.

Glede na zgoraj omenjene članke se zdi, da bo v velikem merilu brez uporabljanja neželenih reagentov težko učinkovito izdelati R- in S-a-propil-piperonil amine. Zato je zaželeno najti nov sintezni postopek za produkcijo R-a-propilpiperonil amina in njegovih analogov v industrijskem merilu.

Povzetek izuma

V skladu s tem je en predmet pričujočega izuma zagotoviti nov postopek za izdelavo spojine s Formulo I:

-4φι₂

I ali njene stereoizomere ali oblik soli.

Drug predmet pričujočega izuma je zagotoviti nove spojine s formulama IV in VII, definirane spodaj, ki so koristni intermediati za izdelavo spojin s formulo I.

Ta in drugi predmeti, ki bodo so bili doseženi z odkritjem stereoizomero ali oblike soli postopkom, ki obsega:

(a) kontaktiranje spojine postali razvidni med sledečim podrobnim opisom, izumiteljev, da spojino s Formulo I ali njeno tvorimo z visoko donosnim, regioselektivnim

s kiralnim metilbenzilaminom, da se tvori spojina s Formulo lil:

ali njena štereoizomera, pri čemer R izberemo izmed H, OH in OCH₃;

(b) hidrogeniranje spojine s Formulo III ali njene stereoizomere ali oblike soli v prisotnosti Ra-Ni, da se tvori spojina s Formulo IV:

ali njena diastereomera ali oblika soli, pri čemer hidrogeniranje izvajamo pod pogoji izbranimi iz:

(bi) okoli 0.00069-206.75 bar vodika pri eni temperaturi; ali

-5(bii) okoli 0.00069-206.75 bar vodika pri prvi temperaturi in drugi temperaturi, višji kot prva temperatura; in, (c) hidrogeniranje spojine s Formulo IV ali njene stereoizomere ali oblike soli, da se tvori spojina s Formulo I ali njena stereoizomera ali oblika soli; ali (d) kontaktiranje spojine s Formulo V:

o

V s kiralnim metilbenzilaminom, da se tvori spojina s Formulo VI:

ali njena stereoizomera ali oblika soli, pri čemer je R H, OH, ali OCH₃;

(e) kontaktiranje spojine s Formulo VI ali njene stereoizomere ali oblike soli z aiilmagnezijevim bromidom, da se tvori spojina s Formulo VII:

ali njena diastereoizomera ali oblika soli, pri čemer je R H, OH, ali OCH₃; in, (f) hidrogeniranje spojine s Formulo VII ali njene diastereomere ali oblike soli v prisotnosti paladija na ogljiku, da se tvori spojina s Formulo I ali njena stereoizomera ali oblika soli.

Podroben opis izuma [1] Tako v prvi izvedbi pričujoči izum zagotavlja postopek za sintezo spojine s Formulo I:

i

-6ali njene stereoizomere ali oblike soli, ki obsega:

(a) kontaktiranje spojine s Formulo II:

s kiralnim metilbenzilaminom, da se tvori spojina s Formulo III:

ali njena stereoizomera, pri čemer R izberemo izmed H, OH in OCH₃;

ali njena diastereomera ali oblika soli, pri čemer je hidrogeniranje izvajamo pod pogoji izbranimi iz:

(bi) okoli 0.00069-0.69 bar vodika pri eni temperaturi od 0-100°C okoli 2-30 ur ali 0.69-206.75 bar pri eni temperaturi od 60 do 80°C okoli 2-30 ur; ali, (bii) okoli 0.00069-206.75 bar vodika pri prvi temperaturi okoli 2-8 ur in drugi temperaturi okoli 2-24 ur, prva temperatura je od 0-35°C in druga temperatura je od 50-100°C; in, (c) hidrogeniranje spojine s Formulo IV ali njene stereoizomere ali oblike soli v prisotnosti paladija na ogljiku in topila izbranega izmed alkohola, karboksilne kisline, dikarboksilne kisline, aromatske karboksilne kisline, in njihovih zmesi, da se tvori spojina s Formulo I ali njena stereoizomera ali oblika soli;

pod pogojem, da spojina s Formulo IV, hidrogenirana v stopnji c, ni sol vodikovega bromida.

-7[2] V prednostni izvedbi je v stopnji (a) kiralni metilbenzilamin R-a-metilbenzilamin, v stopnji (b) je R H, in v stopnji (c) je R H in topilo izberemo izmed 0_ν3alkohola, C₂-4 karboksilne kisline, in njunih zmesi.

[3] V bolj prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (b) izvajamo pod pogoji (bi); in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v zmesi 0^3 alkohola in C₂-4 kisline, pri čemer sta alkohol in kislina prisotna v razmerju od 30:1 do 1:10.

[4] V še bolj prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 0.000690.14 bar vodika pri temperaturi od 20 do 60°C 3-24 ur; in, v hidrogenacijski stopnji (c) alkohol izbremo izmed metanola in etanola, kislina je ocetna kislina in razmerje alkohola proti kislini je od 30:1 do 1:1.

[5] V nadaljnji prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 0.000690.069 bar vodika pri temperaturi izbrani izmed ambientne temperature ali 50 do 60°C od 3-12 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v etanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.

[6] V še eni nadaljnji prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 0.00069-0.069 bar vodika pri temperaturi izbrani izmed ambientne temperature ali 50 do 60°C od 3-12 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v metanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.

[7] V še eni še bolj prednostni izvedbi so v stopnji (c), glede na količino IV, prisotni od 1 do 4 ekvivalenti kisline.

[8] V še eni še bolj prednostni izvedbi sta v stopnji (c), glede na količino IV, prisotna okoli 2 ekvivalenta kisline.

-8[9] V še eni še bolj prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (b) izvajamo pod pogoji (bi) pri 0.69-68.92 bar vodika pri temperaturi od 60 do 80°C od 3-24 ur.

[10] V še eni nadaljnji prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri

3.44-34.46 bar vodika.

[11] V še eni bolj prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (b) izvajamo pod pogoji (bii); in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v zmesi Cv₃ alkohola in C₂-4 kisline, pri čemer sta alkohol in kislina prisotna v razmerju od 30:1 do 1:10.

[12] V še bolj prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od

3.44-34.46 bar vodika pri prvi temperaturi od 20-30°C okoli 3-6 ur in drugi temperaturi od 60-80°C okoli 6-18 ur; in, v hidrogenacijski stopnji (c) alkohol izberemo izmed metanola in etanola, kislina je ocetna kislina, in razmerje alkohola proti kislini je od 30:1 do 1:1.

[13] V še bolj prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od

3.44-34.46 bar vodika pri prvi temperaturi od 20-30°C okoli 3-6 ur in drugi temperaturi od 60-80°C okoli 10-15 ur; in, v hidrogenacijski stopnji (c) alkohol izberemo izmed metanola in etanola, kislina je ocetna kislina, in razmerje alkohola proti kislini je od 30:1 do 1:1.

[14] V nadaljnji prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od 6.89-20.67 bar vodika pri prvi temperaturi, ki je približno ambientna temperatura okoli 3, 4, 5, ali 6 ur in drugi temperaturi od 65-75°C okoli 10, 11, 12, 13, 14, ali 15 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v etanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.

[15] V nadaljnji prednostni izvedbi hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od 6.89-20.67 bar vodika pri prvi temperaturi, ki je približno ambientna temperatura

-9okoli 3, 4, 5, ali 6 ur in drugi temperaturi od 65-75°C okoli 10, 11, 12, 13, 14, ali 15 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v metanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.

[16] V še eni še bolj prednostni izvedbi so v stopnji (c), glede na količino IV, prisotni okoli 1 do 4 ekvivalenti kisline.

[17] V še eni še bolj prednostni izvedbi sta v stopnji (c), glede na količino IV, prisotna okoli 2 ekvivalenta kisline.

[18] V drugi izvedbi pričujoči izum zagotavlja postopek za sintezo spojine s Formulo I:

ali njene stereoizomere ali soli, ki obsega:

(d) kontaktiranje spojine s Formulo V:

<xF v

s kiralnim metilbenzilaminom, da se tvori spojina s Formulo VI:

ali njena stereoizomera ali oblika soli, pri čemer je R H, OH, ali OCH₃;

(e) kontaktiranje spojine s Formulo VI ali njene stereoizomere ali oblike soli z alilmagnezijevim bromidom, da se tvori spojina s Formulo VII:

VII ali njena diastereoizomera ali oblika soli, pri čemer je R H, OH, ali OCH₃ in je dobljeni diastereoizomerni presežek vsaj 75%; in, (f) hidrogeniranje spojine s Formulo VII ali njene diastereomere ali oblike soli v prisotnosti paladija na ogljiku v C_b3 alkoholu in C₂.₄ karboksilni kislini, da se tvori spojina s Formulo I ali njena stereoizomera ali oblika soli;

pod pogojem, da v stopnji (e) cerijev reagent ni prisoten.

[19] V še eni prednostni izvedbi je kiralni metilbenzilamin v stopnji (d) S-fenil glicinol in je R OH v stopnjah (e) in (f).

[20] V še eni bolj prednostni izvedbi je v stopnji (e) dobljeni diastereomerni presežek vsaj 85%; in, v stopnji (f) alkohol izberemo izmed metanola in etanola in kislina je ocetna kislina in razmerje alkohola proti kislini je od 10:1 do 1:10.

[21] V še eni še bolj prednostni izvedbi je v stopnji (e) dobljeni diastereomerni presežek vsaj 90%; in, v stopnji (f) je alkohol etanol in razmerje alkohola proti kislini je od 10:1 do 1:1.

[22] V še eni še bolj prednostni izvedbi je v stopnji (e) dobljeni diastereomerni presežek vsaj 90%; in, v stopnji (f) je alkohol metanol in razmerje alkohola proti kislini je od 10:1 do 1:1.

[23] V še eni bolj prednostni izvedbi v stopnji (e) kot topilo uporabljamo tetrahidrofuran.

-11[24] V tretji izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s Formulo IV:

pri čemer je R izbran izmed H, OH in OCH₃, ali njihove stereoizomere ali oblike soli.

[25] V še eni prednostni izvedbi je R H.

[26] V še eni bolj prednostni izvedbi je spojina s formulo IV oblika soli mandelne kisline.

[27] V četrti izvedbi pričujoči izum zagotavlja nove spojine s formulo VII:

pri čemer je R izbran izmed H, OH, in OCH₃₎ ali njihove stereoizomere ali oblike soli.

[28] V še eni prednostni izvedbi je R OH.

[29] V še eni bolj prednostni izvedbi je spojina s formulo VII oblika soli vinske kisline.

Reakcije pričujočih sinteznih metod izvajamo v primernih topilih, razen če je drugače specificirano, kar lahko strokovnjak na področju organske sinteze hitro selektira, na splošno je navedeno primerno topilo katerokoli topilo, ki je pri temperaturah pri katerih izvajamo reakcije, to je temperaturah, ki se lahko gibljejo od temperature zmrzišča topila do temperature vrelišča topila, precej nereaktivno z izhodnimi materiali (reaktanti), intermediati, ali produkti. Dano reakcijo lahko

-12izvajamo v enem topilu ali zmesi več kot enega topila. Odvisno od določene reakcijske stopnje lahko izberemo za določeno reakcijsko stopnjo primerna topila.

Primerna eterska topila vključujejo: dimetoksimetan, tetrahidrofuran, 1,3-dioksan, 1,4dioksan, furan, dietil eter, etilen glikol dimetil eter, etilen glikol dietil eter, dietilen glikol dimetil eter, dietilen glikol dietil eter, trietilen glikol dimetil eter, ali t-butil metil eter.

Stabilna spojina in stabilna struktura sta mišljeni, da kažeta spojino, ki je dovolj robustna, da do uporabne stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske zmesi in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.

Tu opisane spojine imajo lahko asimetrične centre. V pričujoči izum so vključene vse kiralne, diastereomerne, in racemne oblike. V tu opisanih spojinah so lahko prisotne tudi geometrijske izomere olefinov, C=N dvojne vezi, in podobno, in v pričujočem izumu smo premotrili vse take stabilne izomere. Upoštevali bomo, da določene spojine pričujočega izuma vsebujejo asimetrično substituiran ogljikov atom, in jih lahko izoliramo v optično aktivnih ali racemnih oblikah. Zavedamo se tudi, da so cis in trans geometrijske izomere spojin pričujočega izuma opisane in jih lahko izoliramo kot zmes izomer ali kot ločene izomerne oblike. Predvidene so vse kiralne, diastereomerne, racemne oblike in vse geometrijske izomerne oblike razen, če je specifična stereokemija ali oblika izomere specifično pokazana.

Sol, kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da predstavlja spojine, ki so reagirale z organsko, kiralno ali akiralno, ali anorgansko kislino. Kiralne in akiralne organske kisline so v stroki dobro poznane, primeri vključujejo, toda niso omejeni na, mandelno kislino, vinsko kislino, oksalno kislino, in p-toluen sulfonsko kislino. Anorganske kisline so v stroki dobro poznane, primeri vključujejo, toda niso omejeni na, klorovodikovo kislino, fosforno kislino, in žvepleno kislino.

Kot je tu uporabljeno, je alkohol prednostno Cb.3 alkohol, ki je mišljen, da predstavlja metanol, etanol, n-propanol, in i-propanol, prednostno metanol ali

-13etanol. Karboksilno kislino ali dikarboksilno kislino je mišljeno, da predstavljata C₂.₄ karboksilna ali dikarboksilna kislina; primeri teh kislin vključujejo, toda ni mišljeno, da so omejeni na ocetno kislino, propionsko kislino, butirično kislino, oksalno kislino, malonsko kislino, in jantarno kislino, prednostno ocetno kislino. Aromatsko karboksilno kislino je mišljeno, da predstavljajo karboksilne kisline vezane na fenilni obroč, na primer, benzojska kislina.

Razmerje alkohola proti kislini, kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da predstavlja razmerje volumna proti volumnu.

Kiralni metilbenzilamin, kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da predstavlja bodisi R ali S stereoizomero sledeče strukture:

pri čemer je R H, OH, ali OCH₃. Primeri vključujejo, toda niso omejeni na, R-ametilbenzilamin, S-a-metilbenzilamin, S-fenil glicinol, in R-fenil glicinol, prednostno R-a-metilbenzilamin ali S-fenil glicinol.

Cerijev reagent, kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da obsega cerijeve spojine, za katere strokovnjaki na tem področju dobro vedo, da so pri Grignardovih adicijah koristni kelatorji Lewisovih kislin. Koristen je definirano kot tak, ki zagotavlja povečano selektivnost Grignardove adicije v primerjavi z reakcijami, kjer se cerijev reagent ne uporablja. Taki cerijevi reagenti med drugim vključujejo cerijev klorid in tudi organocerijeve reagente.

Pričakujemo, da bo pričujoči izum izvajan v vsaj večgramskem merilu, kilogramskem merilu, večkilogramskem merilu, in industrijskem merilu. Večgramsko merilo, kot je tu uporabljeno, je prednostno merilo pri katerem je vsaj en izhodni material prisoten v 10 gramih ali več, bolj prednostno v vsaj 50 gramih ali več, še bolj prednostno v vsaj 100 gramih ali več. Večkilogramsko merilo, kot je tu

-14uporabljeno, je mišljeno, da pomeni merilo pri katerem uporabimo več kot en kilogram vsaj enega izhodnega materiala. Industrijsko merilo, kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da pomeni tako merilo, ki je drugačno kot laboratorijsko merilo in ki je zadosti veliko, da preskrbi dovolj produkta bodisi za klinične teste ali distribucijo potrošnikom.

Visok dobitek, kot je tu uporabljeno, je mišljeno, da pomeni, da je celoten dobitek produkta iz izhodnega materiala vsaj 45% teoretičnega, prednostno 50%, bolj prednostno 55, in še bolj prednostno 60.

Sinteza

Kot primer, in brez omejitve, lahko pričujoči izum nadalje pojasnimo s spodaj prikazano Shemo 1. Ta shema podrobno opisuje splošno sintezno metodo za pripravo spojine s Formulo I ali njene stereoizomere ali farmacevtskih soli iz spojin s Formulama II in V.

ι

Za spojino I je hidrokloridna sol la. Za spojino IV je SR diastereomera IVa, mandelatna sol je IVb in hidrokloridna sol je IVc. Za spojino VII je tartratna sol Vila in SS diastereomera je Vllb.

Zgornja shema (R=H, OH, ali OCH₃) in sledeči opis se nanašata samo na R-apropil-piperonil amin. Vendar, kot običajen strokovnjak na tem področju zlahka razume, pričujoči izum lahko uporabljamo za bodisi R ali S enantiomere, odvisno od tega, katero enantiomero kiralnega amina uporabimo v bodisi stopnji a ali d. Tako ni mišljeno, da sta zgornja shema in sledeči opis omejena na R-a-propilpiperonil amin, ampak prej nameravamo na splošno opisati sintezo R in S-apropil-piperonil amina.

V prvi izvedbi pričujoči izum proučuje postopek za izdelavo spojine s Formulo 1 preko zgoraj prikazanih stopenj a, b, in c.

Spojino II lahko izdelamo po znanih metodah iz poznanih prekurzorjev. Na primer, 1,3-benzodioksol, ki ga lahko dobimo iz Aldrich Chemical Company lahko zlahka

-16pretvorimo v II z reakcijo z butiričnim anhidridom v dikloroetanu v prisotnosti plinastega BF₃.

Stopnja a:

Imin III lahko tvorimo iz ketona II z reakcijo II s kiralnim metilbenzilaminom v prisotnosti trietilamina, titanijevega tetraklorida in toluena pod pogoji refluksa. Običajni strokovnjaki na tem področju razumejo, da moramo zato, da dobimo III, kadar je R OH ali OCH₃, uporabiti ustrezno substituiran R-a-metilbenzilamin. Prednostno, glede na količino ketona II, uporabimo vsaj stehiometrično količino kiralnega amina. Presežek kiralnega amina lahko uporabimo, da povečamo dobitke ali zmanjšamo reakcijske čase. Da tvorimo imin III iz ketona II, bi lahko uporabili druge pogoje za odstranitev vode, ki so strokovnjakom na tem področju poznani. Pričakujemo, da bomo dobili zmes E in Z izomer spojine 111, čeprav bi morala prevladovati E izomera.

Stopnja b:

Selektivno hidrogeniranje III v IV dosežemo z uporabo Ra-Ni kot katalizator. Prednostno, glede na količino prisotnega III, uporabimo od 1 do 15 ut.% katalizatorja, bolj prednostno 5 do 10 ut.%, in še bolj prednostno okoli 10 ut.%. Za to stopnjo lahko uporabimo številna topila, vključno, toda ne omejeno na, tetrahidrofuran, metanol, etanol, in toluen. Prednostno kot topilo uporabimo etanol ali metanol. Kombinacije topil lahko uporabimo. Na primer lahko uporabimo toluen in etanol v razmerju 1:9. Uporabimo lahko manjše ali večje količine toluena, npr., 10:1 do 1:10, toda običajno reakcija počasni, ko količina toluena narašča.

Stopnjo b lahko vodimo pri eni temperaturi ali pri dveh temperaturah in temperatura se lahko giblje od -78 do 150°C, prednostno od 0 do 100°C. Prednostno, kadar uporabljamo eno temperaturo, je ta temperatura od 0 do 70°C, bolj prednostno od 20 do 60°C, in še bolj prednostno ambientna temperatura ali 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, ali 60°C. Če uporabljamo eno temperaturo

-17je pritisk vodika prednostno v območju od 0.00069-0.69 bar, bolj prednostno 0.00069-0.14 bar, in še bolj prednostno 0.00069-0.069 bar. Prednostni reakcijski časi, ko uporabljamo eno temperaturo, so od 2-30 ur, bolj prednostno 3-24 ur, in še bolj prednostno 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ali 12 ur.

Namen uporabljanja nizkega pritiska vodika (npr., <0.69 bar) za redukcijo ene temperature je, da so pričujoči izumitelji odkrili, da zvišanje pritiska povzroča zmanjšanje v stereoselektivnosti. Kot bomo nadalje opisali v Primeru 1 spodaj, smo diastereoselektivnost 86 dosegli s hidrogenolizo z <0.069 bar vodika pri ambientni temperaturi. Nasprotno, če uporabimo enake pogoje, toda pritisk vodika zvišamo na 3.44 bar, diastereoselektivnost pade na samo 75%.

Stopnjo b tudi lahko vodimo pri eni temperaturi pod višjimi pritiski vodika, če je temperatura od 60 do 100°C, prednostno 60 do 80°C, bolj prednostno 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, ali 80°C. Pri teh temperaturah lahko uporabljamo pritiske vodika od 0.69-206.75 bar, prednostno 0.69-68.92 bar, in bolj prednostno od 3.44-34.46 bar. Prednostni reakcijski časi, ko uporabljamo eno temperaturo, so od 2-30 ur, bolj prednostno 3-24 ur, in še bolj prednostno 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, ali 12 ur. Kot je omenjeno zgoraj, so visoki pritiski vodika lahko koristni, ker lahko, v primerjavi z rekcijami pri nizkem pritisku, količino katalizatorja zmanjšamo.

Kadar uporabljamo dve temperaturi reakcija poteka v dveh stopnjah. Prva stopnja prednostno poteka pri 0 do 35°C, bolj prednostno od 20 do 30°C, in še bolj prednostno ambientni temperaturi. Prva stopnja prednostno poteka 2-8 ur, bolj prednostno 3-6 ur, in še bolj prednostno po 3, 4, 5, ali 6 ur. Druga stopnja prednostno poteka pri od 40 do 100⁰C, bolj prednostno 60 do 80°C, še bolj prednostno od 65 do 75°C, in še bolj prednostno 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72,

73, 74, ali 75°C. Druga stopnja prednostno poteka od 2-24 ur, bolj prednostno od 6-18 ur, še bolj prednostno od 10-15 ur, in še bolj prednostno 10, 11, 12, 13, 14, ali 15 ur. Pritisk vodika je prednostno v območju od 0.00069-206.75 bar, bolj prednostno 3.44-34.46 bar, in še bolj prednostno 6.89-20.67 bar. Kot običajen

-18strokovnjak na tem področju lahko uvidi, je v industriji prednostno uporabljati pritiske vodika, večje od 0.69 bar. To omogoča manjšo količino katalizatorja in enostavnejši ali vsaj bolj zlahka dostopen aparat, kar prihrani denar. Prednostno po poteku prve stopnje reakcijo segrejemo na temperaturo druge stopnje. Segrevamo lahko po metodah, ki so strokovnjakom na tem področju poznane.

Pričujoči izumitelji so odkrili, da veliko diastereoselektivnost dobljeno s pričujočo dvo temperaturno hidrogenacijsko stopnjo lahko pripišemo dejstvu, da se z RaneyNi/H₂ anf;-imin III reducira veliko hitreje kot s/n-imin. Ker sta K_as in K_sa zelo temperaturno odvisna, enostavno dviganje temperature povzroča, da s/n-imin izomerizira v anf/-imin, ki potem hitro reducira. To točko ponazarja sledeča shema.

Z začetnim vodenjem hidrogenolizne reakcije v bližini ambientnih temperatur reduciramo večino prisotnega anf/'-imina. Temperaturo potem dvigamo, kar pospeši notranjo pretvorbo dveh izomer. Čeprav se anf/-imin tvori se hitro reducira. Tako dobimo veliko diastereoselektivnost.

Diastereomerni presežek dp (oziroma, RR proti SR za spojine IV in IVa), dobljen v stopnji c, je prednostno vsaj 80% (100% je maksimum), bolj prednostno vsaj 85%, in še bolj prednostno vsaj 90%. Reakcijski časi bodo odvisni od števila spremenljivk, vključno pritiska vodika, topila, in temperature. Reakcijo lahko spremljamo s HPLC tehniko, da določimo kdaj je hidrogeniranje imina končano.

-19Po tvorbi IV, njegovo stereoizomerno čistost lahko povečamo s tvorbo soli z organsko kislino. Na primer, surovi ali nečist IV lahko diastereomerno očistimo z raztapljanjem v acetonitrilu, uvajanjem S-mandelne kisline, in zbiranjem oborjene mandelatne soli. Druge, strokovnjakom na tem področju poznane kisline, vključno kiralne in akiralne kisline (npr., oksalna kislina) prav tako kot anorganske kisline, lahko uporabljamo tako dolgo, dokler nastala sol tvori kristale.

Stopnja c:

V stopnji c lahko uporabimo bodisi prosto bazo IV ali njeno sol, npr., mandelat (iVc). Omenili smo, da določene soli omejujejo učinkovitost te stopnje in bi se jih morali izogibati. Na primer, HBr sol spojine IV je neprimerna za debenziliranje in se je prednostno izogibamo. Ker stopnja c vključuje dodatno hidrogenacijsko stopnjo ob uporabljanju drugačnega katalizatorja, toda podobnih topil, je lahko koristno izogibati se tvorjenju soli in nadaljevati direktno s stopnjo c. Taka metoda omogoča minimiziranje uporabe topila in izgube produkta zaradi kristalizacije. Prednostno katalizator odstranimo med vsako stopnjo, da omogočimo recikliranje katalizatorja.

Pretvorbo IV v I lahko dosežemo s hidrogeniranjem IV, prednostno pri ambientnih temperaturah, z uporabljanjem Pd/C, prednosto 10% Pd/C, kot katalizator. Prednostno, glede na količino prisotnega IV, uporabimo od 5 do 25 ut.% katalizatorja, bolj prednostno 10 do 20 ut.%, in še bolj prednostno okoli 15 ut.%. Pritisk vodika je prednostno v območju od 0.00069-68.92 bar, bolj prednostno 0.69-13.78 bar. Kot topilo prednostno uporabljamo kombinacijo alkohola izbranega izmed metanola, etanola in izopropil alkohola in karboksilne kisline izbrane iz ocetne kisline in propionske kisline, bolj prednostno etanola in ocetne kisline ali metanola in ocetne kisline. Alkohole ali kisline lahko uporabljamo posamično. Razmerje alkohola proti kislini je prednostno od 30:1 do 1:10, bolj prednostno od 30:1 do 1:1, in še bolj prednostno od 20:1 do 8:1. Prednostno je tudi, da imamo na količino spojine IV prisotnih od 1 do 4 ekvivalente kisline, bolj prednostno 2

-20ekvivalenta kisline. Kot v stopnji b, bo reakcijski čas odvisen od tega, kako izberemo zgornje spremenljivke. Odstranitev fenetana lahko spremljamo s standardnimi HPCL tehnikami. Prednostno bomo stopnjo c izvajali od 2 do 48 ur, bolj prednostno od 4 do 9 ur. V tej stopnji dobljeni ep spojine I je prednostno vsaj 70%, bolj prednostno vsaj 85%.

Po tvorbi I je lahko koristno tvoriti njegovo HCI sol (la), da se poveča njegov ep. Spojino I, dobljeno po hidrogeniranju v prisotnosti paladija na ogljiku, lahko raztopimo v toluenu, izopropil alkoholu ali njuni zmesi in njena HCI sol se obori z edicijo bodisi vodne HCI ali HCI v izopropil alkoholu. Enantiomerni presežek (ep) spojine la lahko dalje povečamo ob ponovnem zgoščevanju v izopropil alkoholu in n-heptanu. Prednostno raztopini spojine I v toluenu dodamo 5-6 N HCI v izopropil alkoholu.

V drugi izvedbi pričujoči izum zagotavlja postopek izdelave spojine s Formulo I preko stopenj d, e, in f, prikazanih zgoraj.

Stopnja d:

Spojina V, piperonal, je poznana in jo lahko dobimo iz Aldrich Chemical Company. Tvorbo imina Vi lahko izvedemo s kontaktiranjem V in primernega kiralnega amina pod pogoji odstranitve vode. Prednostno reakcija poteka z S-fenil glicinolom (kadar je R=OH), p-toluensulfonsko kislino, in toluenom pod pogoji refluksa z Dean-Starkovo pastjo. Prednostno, glede na količino aldehida, uporabimo vsaj stehiometrično količino kiralnega amina. Presežek kiralnega amina lahko uporabimo, da povečamo dobitke ali zmanjšamo reakcijske čase. Strokovnjaki na tem področju razumejo, da moramo zato, da dobimo VI, kadar je R H ali OCH₃, uporabiti odgovarjajoči metilbenzilamin. Za odstranitev vode bi lahko uporabili tudi druge pogoje, poznane strokovnjakom na tem področju. Kot pri spojini III pričakujemo, da bo prevladovala E izomera spojine V, čeprav pričakujemo da se bosta tvorili obe izomeri.

-21Stopnia e:

Z uporabljanjem alilmagnezijevega klorida, ki ga lahko dobimo iz Aldrich Chemical Company ali ga lahko pripravimo po metodah, ki so strokovnjakom na tem področju poznane, lahko VI pretvorimo v Vil. Ta reakcija se nadaljuje z veliko diastereoselektivnostjo in velikim dobitkom (okoli 72-82%). Iz te reakcije dobljeni dp je prednostno vsaj 75%, bolj prednostno vsaj 85%, in še bolj prednostno vsaj 90%. Glede na imin potrebujemo vsaj stehiometrične količine Grignardovega reagenta. Prednostno, da pospešimo reakcijo, uporabimo presežek Grignarda. Na primer, uporabimo lahko 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, ali večkraten presežek Grinarda, prednostno, 2.5-kraten. Uporabljamo lahko standardna Grignardova topila, ki so strokovnjakom na tem področju poznana, na primer etre, kot smo jih že prej definirali, prednostno THF. Prednostna temperatura za Grignardovo adicijo je med 20 in 30°C, bolj prednostno v bližini ambientnih pogojev. Zaradi narave Grignardovih adicij bo mogoče potrebno Grignardov reagent dodajati počasi, ohladiti reakcijo, ali oboje, da bomo vzdrževali prednostno temperaturo. Reakcijski časi so prednostno od 1 do 5 ur, bolj prednostno od 2-3 ure.

Prednostno Levvisove kislinske kelatorje, kot cerijeve reagente (npr., cerijev klorid), iz stopnje (e) izključimo. Da povečamo selektivnost, pričujoči pogoji omogočajo diastereoselektiven prenos alilne skupine brez potrebe po Levvisovih kislinskih kelatorjih, kot so ZnCI₂, TiCI₄, BF₃-O(Et)₂, CuJ, CuBr2-S(CH₃)₂, in cerijevi reagenti (npr., CeCI₃). Za Grignardove adicije običajno, kot kelatorje za povečanje selektivnosti, uporabljamo cerijeve reagente. Žal pa se cerijevih reagentov v industriji navadno izogibamo zaradi težavnega rokovanja z njimi. Zato je pričujoča adicijska stopnja v kateri se izogibamo cerijevih reagentov boljša kot tiste, opisane v literaturi in navedene v sekciji o ozadju izuma, ki potrebujejo cerij ali druge Levvisove kislinske kelatorje, da povečajo Grignardovo selektivnost.

Po tvorbi VII, njegov dp lahko povečamo tako, da ga kontaktiramo z organsko kislino, da se tvori sol, ki se obarja in jo lahko zlahka izoliramo. Na primer, VII lahko raztopimo v acetonitrilu, izopropil alkoholu ali etil acetatu, prednostno

-22acetonitrilu in dodamo vinsko kislino, oksalno kislino ali jabolčno kislino, prednostno vinsko kislino. Prednostno tartrat spojine VII tvorimo v acetonitrilu, ker se zlahka obarja iz acetonitrila. Spojini VII lahko dp povečamo tudi s kristalizacijo proste baze, prednostno iz etil acetata in n-heptana.

Za to reakcijo nista koristna niti propilmagnezijev klorid, niti propil litij. Propilmagnezijev klorid rezultira v nizkem dobitku, približno 50%. Propil litij zagotavlja samo okoli 60% dp. Tako nobeden od teh reagentov ni rezultiral v obojem, želenih dobitkih in diastereoselektivnostih.

Stopnja f:

Hidrogeniranje VII v prisotnosti paladija na ogljiku, prednostno 10% Pd/C, odstranjuje 2-fenetanol (R=OH) in proizvaja I. Prednostno, glede na prisotno količino IV, uporabljamo od 5 do 25 ut.% katalizatorja, bolj prednostno 10 do 20 ut.%, in še bolj prednostno okoli 15 ut.%. Prednostno uporabljamo pritisk vodika od 0.0069 do 0.69 bar, bolj prednostno od 0.069 do 0.34 bar, in še bolj prednostno 0.14, 0.21, ali 0.27 bar. Prednostna je ambientna temperatura. Napredovanje reakcije lahko spremljamo preko HPLC. Prednostni hidrogenacijski časi so od 24 do 48 ur. Kot topilo prednostno uporabljamo kombinacijo alkohola, izbranega iz metanola, etanola in izopropil alkohola in karboksilne kisline, izbrane iz ocetne kisline in propionske kisline, bolj prednostno etanola in ocetne kisline ali metanola in ocetne kisline. Razmerje alkohola proti kislini je prednostno od 10:1 do 1:10, bolj prednostno od 10:1 do 1:1, in še bolj prednostno od 8:1 do 3:1. Olefin propenilne strani se reducira zelo hitro, kar vodi do reduciranega VII, ki je potem podvržen debenzilaciji. Dodamo lahko dodatni katalizator, da zagotovimo popolno pretvorbo VII v I.

Po tvorbi I je lahko koristno tvoriti njegovo HCI sol. Spojino I, dobljeno po hidrogeniranju v prisotnosti paladija na ogljiku, lahko raztopimo v toluenu, izopropil alkoholu ali njuni zmesi in njeno HCI sol izoborimo z dodajanjem bodisi vodne HCI ali HCI v izopropil alkoholu. Potem lahko ep spojine I povečamo z

-23rekristalizacijo iz izopropil alkohola in n-heptana. Prednostno k raztopini spojine I v toluenu dodamo 6N HCI v izopropil alkoholu.

Druge značilnosti izuma bodo postale razvidne med sledečimi opisi ponazorilnih izvedb, ki so dani kot pojasnitev izuma in niso mišljeni, da bi ga omejevali.

PRIMERI

Primer 1 Stopnja a:

Priprava (R)-N-[1 -11 .3-benzodioksol-5-inbutilidenl-a-metilbenzen-metanamina (III) (R=H)

22L reakcijsko posodo z mešanjem zgoraj, vodnim kondenzatorjem, vhodom za dušik, 2 L lijem za dodajanje, temperaturno probo, smo zaporedoma napolnili z II (R=H) (1 Kg, 5.2 M), toluenom (10L), R-(+)-a-metilbenzil aminom (816 mL, 6.35 M), in trietilaminom (1836 mL, 13.2 M) in ohladili na 5°C. Medtem, ko smo temperaturo vzdrževali pod 15°C, smo raztopino titanijevega (IV) klorida (320 mL v 1 L toluena) dodajali počasi, ob močnem mešanju, preko 2 L lija za dodajanje. Dodajanje je trajalo 1-2 h. Potem, ko je bilo dodajanje končano, smo reakcijsko maso mešali pri sobni temperaturi 1 h in potem segrevali pri rahlem refluksu (111°C) ob močnem mešanju 4 ure. Reakcijsko maso smo ohladili na sobno temperaturo, filtrirali preko celita, da smo odstranili trdno snov (TiO₂ in Et₃NHCI) in pogačo sprali s toluenom (4 L). Raztopino toluena smo sprali s hladnim 10% NaOH (1x2.5 L) in nasičeno vodno raztopino NaCl (2x2 L). Raztopino smo posušili preko natrijevega sulfata in koncentrirali v vakuumu, da je nastalo olje (1524 g, 96.2 ut.%, dobitek 95%).

Stopnja b:

Priprava [R-(R*, R*]-N-(1’-feniletil-a-propil-1,3-benzodioksol-5-metanamin (S)-ahidroksibenzenacetata (IVb) (R=H)

-24Goščo spojine III (R=H) (1459 g) in Ra-Ni (moker, 500 g) v 10 L etanola smo hidrogenirali s prepihavanjem gošče z vodikom pri sobni temperaturi 5-16 ur in potem pri 50-60°C nadaljnjih 5 ur. Katalizator smo odfiltrirali in sprali z etanolom (1.5 L). Filtrat smo koncentrirali na rotavaporju, da je nastal IV, kot olje (1280 g), ki smo ga potem kristalizirali z S-mandelno kislino (836 g, 5.5 M) v 6 L acetonitrila. Trdno snov smo filtrirali in sprali z 2 L hladnega acetonitrila in 2 L hladnega heptana, da je nastal iVb (1784 g, 99.4 ut.%, dobitek 80%).

Stereoselektivnost stopnje b smo primerjali s postopki, ki uporabljajo drugačne katalizatorje, temperature, in pritiske vodika. Etanol smo uporabili kot topilo v vseh primerih, razen za D, kjer smo uporabili THF. Rezultati so prikazani v Tabeli 1.

Tabela 1: Stereoselektivnost redukcije imina <°Ίι

N

-Ph

HN

-Ph

	Katalizator	Temp. (°C)	h₂ bar	dp	Opomba
1	Ra-Ni	25	< 0.069	86
2	Ra-Ni	55	< 0.069	89
3	Ra-Ni	0-25	< 0.069	88
4	Ra-Ni	25 & 65	< 0.069	94	5h pri 25
5	Ra-Ni	23 & 70	10.33	91	6h pri 23
A	Ra-Ni	25	3.44	75
B	NaBH₄	-40-25	-	50
C	Pd/C	25	< 0.069	67
D	Pd/C	25	< 0.069	67

Kot lahko vidimo hidrogeniranje pod visokim pritiskom, brez visoke temperature (Primerjalni Primer A), povzroča več kot dvakratno izgubo diastereoselektivnosti v

-25primerjavi s pričujočim izumom. Poleg tega zamenjava Ra-Ni z bodisi Pd/C (Primerjalna primera C in D) ali NaBH₄ (Primerjalni primer B) tudi rezultira v izgubi diastereoselektivnosti.

Stopnjo b tudi lahko izvajamo brez izolacije spojine IV. Izogibanje izolaciji spojine IV omejuje izgubo produkta zaradi kristalizacije in tudi omejuje dodatne potrebe po topilu.

Alternativna stopnja b:

Priprava [R-(R*, R*]-N-(r-feniletil-a-propil-1,3-benzodioksol-5-metanamina (IV) (R=H)

Goščo spojine III (15 g) in Ra-Ni (moker, 2.2 g) v 140 mL etanola smo hidrogenirali pod vodikom (10.33 bar) pri sobni temperaturi 6 ur in potem pri 70°C nadaljnjih 14 ur. Katalizator smo odfiltrirali in sprali z etanolom (20 mL), da je nastala raztopina IV (12.8 g, 85%) v okoli 150 mL etanola.

Stopnja c:

Priprava (R)-a-propil-l ,3-benzodioksol-5-metanamin hidroklorida (la)

L reakcijsko posodo z mešanjem zgoraj, disperzijsko cevjo in termočlenom, smo zaporedoma napolnili s IV (R=H) (1776 g), ocetno kislino (7 L), Pd/C (10%) (50% vode) (450 g), in etanolom (7 L). Ob mešanju smo skozi 24-26 ur pihali plin vodik in katalizator potem odfiltrirali. Filtrat smo v vakuumu koncentrirali na majhen volumen in ga raztopili v toluenu (10 L). Raztopino toluena smo sprali z 10% NaOH (1x10 L in 1x5 L) in vodo (3x3 L). Potem smo dodali vodno koncentrirano HCI (36-38%, 450 mL) in tvorila se je gošča. Filtrirali smo trdno snov in pogačo sprali s hladnim toluenom (2 L), da je nastal la (R=H) (873 g, 99.4 ep%, 100 ut.%, dobitek 96%).

Za stopnjo c smo testirali različne pogoje. Njihovi rezultati so prikazani v Tabeli 2 spodaj.

-26Tabela 2: Stereoselektivna debenzilacija

	Pogoji	Pretvorba %	Opomba
1	Prosta baza, EtOH/AcOH (8:1), 20 ur	100
2	Prosta baza, EtOH/AcOH (3:1), 20 ur	100
3	Prosta baza, EtOH, 20 ur	87
4	Prosta baza, AcOH, 20 ur	82
5	Prosta baza, AcOH/EtOH (1:1), 20 ur	93
6	Prosta baza, propionska kislina/EtOH 1:1	100
7	Mandelat, AcOH/EtOH (1:1), 21 ur	97.5
8	Prosta baza, AcOH (2 ekv.)/EtOH	100
	(1:1), 7 ur
A	Pd/C (10%), HCOsNH^MeOH, refluks	100	delna
			racemizacija
B	HBr sol, AcOH/EtOH (1:1), 20 ur	< 5

Primerjalna primera A in B smo izvedli ob uporabi pogojev, ki jih je opisal Bringmann s sod. v Leibigs Ann. Chem. 1990, 795, stran 799. Kot lahko vidimo nobeden od teh postopkov ni bil zelo uspešen, ker je bil nastali produkt delno racemiziran (Primerjalni primer A), ali pa smo dobili ekstremno nizek dobitek (Primerjalni primer B).

Primer 2

Priprava (R)-a-propil-l ,3-benzodioksol-5-metanamin hidroklorida (la) (R)-N-[1 -(1,3-Benzodioksol-5-il)butiliden]-a-metilbenzen-metanamin pripravljen po stopnji a Primera 1 iz 500 g II (R=H) in 816 ml R-(+)-a-metilbenzilamina smo

-27raztopili v etanolu (6 L) z Ra-Ni (250 g, mokra gošča) in hidrogenirali pri 23°C 5 ur in potem pri 60-65°C nadaljnjih 5 ur. Katalizator smo odfiltrirali in sprali z etanolom (0.5 L). K etanolni raztopini smo dodali 0.5 L ocetne kisline in Pd/C (10%) (50% vode) (250 g). Skozi smo ob mešanju pihali plin vodik 23 h in potem katalizator odfiltrirali. Filtrat smo v vakuumu koncentrirali na majhen volumen in raztopili v toluenu (5 L). Raztopino toluena smo sprali z 10% NaOH (1x3 L in 1x2 L) in vodo (2x1.5 L). Dodali smo HCI v izopropil alkoholu (5-6 N, 0.7 L) in tvorila se je gošča. Trdno snov smo filtririrali in pogačo sprali s hladnim toluenom (2 L), da je nastal surovi produkt (97.2 %ep), ki smo ga ponovno zgostili v izopropil alkoholu (2 L) in n-heptanu (4 L). Trdno snov smo filtrirali in sprali z nheptanom (2 L), da je nastal la (R=H) (391.1 g, 99.1 %ep).

PRIMER 3

Stopnja d:

Priprava (Η)-Ε-β-((1,3-benzodioksol-5-ilmetilen)amino)benzen-etanola (VI) (R=OH)

Raztopino piperonala (2.3 Kg), (D)-fenilglicinola (2.1 Kg), in p-toluensulfonske kisline (2.5 g) v toluenu (13 L) smo segreli do refluksa z uporabo Dean-Starkove pasti. Voda se je ločila takoj in se je ločevala skozi vso reakcijsko periodo. Ko smo enkrat zbrali teoretično količino vode (v teku treh do štirih ur), smo reakcijo analizirali z ¹H-NMR. Reakcijsko maso smo ohladili na 80 do 85°C. Počasi smo dodajali heptan (8 L) in nastalo raztopino dalje ohladili na 5-10°C, in jo tako pustili stati 1 h. Obarjanje smo opazovali med periodo ohlajanja, ko je bila temperatura okoli 60°C. Produkt smo izolirali s filtracijo in v vakuumu pri 50 do 55°C sušili do konstantne teže, da je nastalo 3.8 Kg spojine VI (R=OH) (95%), kot visoko kristaliniče trdne snovi. 1H-NMR tega materiala je identičen tistemu od avtentičnega vzorca.

Stopnja e:

-28Priprava (Α)-β-(((1,3-benzodioksol-5-il)-3-butenil)amino)benzen-etanol tartrata (Vila) (R=H)

M raztopino alilmagnezijevega klorida v THF (9.4 L) smo po kapljicah v teku okoli 2 ur dodali k hladni raztopini (10-15 °C) VI (R=OH) (2.02 Kg) v THF (9.5 L). Da bi vzdrževali temperaturo pod 30°C, smo hitrost dodajanja kontrolirali. Nastalo zmes smo pustili stati okoli 1.0 ure, ohladili na 5 do 10 °C, in udušili s počasnim dodajanjem do 30% vodne ocetne kisline (14 L), medtem ko smo temperaturo držali pod 30 °C. Organsko fazo smo ločili in obdelali z 20% vodno raztopino NaOH, dokler se pH ni stabiliziral okoli 8. Plasti smo ločili in organsko raztopino sprali z 10% vodno raztopino NaCl in pod zmanjšanim pritiskom koncentrirali v olje (89.5% dp). Da bi ga izolirali kot tartratno sol, smo dodali acetonitril (15 L) in nato vinsko kislino (1 ekv., 1.1 Kg). Zmes smo segreli na 5055 °C, pustili stati okoli 1 h, in počasi v teku 2 do 4 ur ohladili na ambientno temperaturo. Potem, ko je zmes 1 do 2 uri stala pri tej temperaturi, smo produkt filtrirali, sprali z acetonitrilom (—10 L) in posušili do konstantne teže v vakuumu pri 45-50 °C, da je nastala VH-tartratna sol (R=OH) (2.6 Kg, 82%) kot nečisto bela trdna snov (98.8% dp).

Stopnja f:

Priprava (R)-a-propil-1,3-benzodioksol-5-metanamin hidroklorida (la)

Degazirano raztopino spojine Vila (R=OH) (2.5 Kg) v metanolu (9 L) in ocetne kisline (5 L) smo pod pritiskom prenesli na goščo mokrega 10% paladija na ogljiku (-50% vsebnost vode, 0.8 Kg) v metanolu (9 L) in ocetni kislini (4.5 L). Nastalo goščo smo pri 0.069 do 0.21 bar vodika in ambientni temperaturi hidrogenirali 48 ur. Vzorce smo jemali za analizo. Potek reakcije smo sledeli s HPLC. Ko je bila reakcija končana, smo iztrošen katalizator odstranili s filtracijo in sprali z metanolom. Združene filtrate smo pod znižanim pritiskom koncentrirali do ostanka, ki smo ga porazdelili med toluen (4 L) in 1 N vodno HCI raztopino (-5 L). Vodno fazo smo ločili in naalkalili na pH 13 s 30% vodno NaOH raztopino v prisotnosti toluena (7 L). Plasti smo ločili in vodno plast ekstrahirali s toluenom (5

-29L). Združene organske raztopine smo sprali z 20% vodno NaCl in zbistrili preko plasti Celita. Raztopino toluena smo potem ohladili na 10-15 °C in počasi, pri taki hitrosti, da smo vzdrževali temperaturo pod 20 °C, dodali raztopino 6 N HCI v izopropanolu (1:1 ekviv.). Nastalo goščo smo 1 h pustili stati pri ambientni temperaturi in potem filtrirali. Trdno snov smo sprali s toluenom in v vakuumskem sušilniku pri 50 do 55 °C sušili do konstantne teže, da je nastalo 2.05 Kg (82% dobitek) I, kot bela, puhasta trdna snov z odlično čistoto enantiomer (>99.5% ep) in testom ut.% (>98% s HPLC).

Očitno so v luči zgornjih tehnik možne številne modifikacije in variante pričujočega izuma. Zato je potrebno razumeti, da se znotraj obsega dodanih zahtevkov izum lahko izvaja drugače, kot je tu specifično opisano.

Claims

ZAHTEVKI

1. Postopek za sintezo spojine s Formulo I:

ali njene stereoizomere ali oblike soli, ki obsega:

(a) kontaktiranje spojine s Formulo II:

s kiralnim metilbenzilaminom, da se tvori spojina s Formulo III:

III ali njena stereoizomera, pri čemer je R izbran izmed H, OH in OCH₃;

(b) hidrogeniranje spojine s Formulo III ali njene stereoizomere ali oblike soli v prisotnosti Ra-Ni, da se tvori spojina s Formulo IV:

IV ali njena diastereomera ali oblika soli, pri čemer hidrogeniranje izvajamo pod pogoji izbranimi iz:

(bi) okoli 0.00069-0.69 bar vodika pri eni temperaturi od 0-100°C okoli 2-30 ur ali 0.69-206.75 bar pri eni temperaturi od 60 do 80°C okoli 2-30 ur; ali,

-31(bii) okoli 0.00069-206.75 bar pri prvi temperaturi okoli 2-8 ur in drugi temperaturi okoli 2-24 ur, prva temperatura je od 0-35°C in druga temperatura je od 50-100°C; in, (c) hidrogeniranje spojine s Formulo IV ali njene stereoizomere ali oblike soli v prisotnosti paladija na ogljiku in topila izbranega iz alkohola, karboksilne kisline, dikarboksilne kisline, aromatske karboksilne kisline in njihovih zmesi, da se tvori spojina s Formulo I ali njena stereoizomera ali oblika soli;

pod pogojem, da spojina s Formulo IV, hidrogenirana v stopnji c, ni sol vodikovega bromida.
2. Postopek po zahtevku 1, pri čemer je v stopnji (a) kiralni metilbenzilamin R-ametilbenzilamin, v stopnji (b) je R H, in v stopnji (c) je R H in topilo izberemo izmed C1.3 alkohola, C₂-4 karboksilne kisline, in njunih mešanic.
3. Postopek po zahtevku 2, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (b) izvajamo pod pogoji (bi) pri 0.00069-0.69 bar vodika; in hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v zmesi 0^3 alkohola in C₂.₄ kisline, pri čemer sta alkohol in kislina prisotna v razmerju od 30:1 do 1:10.
4. Postopek po zahtevku 3, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 0.00069-0.14 bar vodika pri temperaturi od 20 do 60°C od 3-24 ur; in, v hidrogenacijski stopnji (c), alkohol izberemo iz metanola in etanola, kislina je ocetna kislina, in razmerje alkohola proti kislini je od 30:1 do 1:1.
5. Postopek po zahtevku 4, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 0.00069-0.069 bar vodika pri temperaturi izbrani izmed ambientne temperature ali 50 do 60°C od 3-12 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v etanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.

-326. Postopek po zahtevku 4, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 0.00069-0.069 bar vodika pri temperaturi izbrani izmed ambientne temperature ali 50 do 60°C od 3-12 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v metanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.
7. Postopek po zahtevku 3, pri čemer so v stopnji (c), glede na količino IV, prisotni od 1 do 4 ekvivalenti kisline.
8. Postopek po zahtevku 3, pri čemer sta v stopnji (c), glede na količino IV, prisotna okoli 2 ekvivalenta kisline.
9. Postopek po zahtevku 2, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (b) izvajamo pod pogoji (bi) pri 0.69-68.92 bar vodika pri temperaturi od 60 do 80°C od 3-24 ur.
10. Postopek po zahtevku 9, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bi) izvajamo pri 3.44-34.46 bar vodika.
11. Postopek po zahtevku 1, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (b) izvajamo pod pogoji (bii); in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v zmesi C₁₃ alkohola in C₂-4 kisline, pri čemer sta alkohol in kislina prisotna v razmerju od 30:1 do 1:10.
12. Postopek po zahtevku 11, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od 3.44-34.46 bar vodika pri prvi temperaturi od 20-30°C okoli 3-6 ur in drugi temperaturi od 60-80°C okoli 6-18 ur; in, v hidrogenacijski stopnji (c) alkohol izberemo izmed metanola in etanola, kislina je ocetna kislina, in razmerje alkohola proti kislini je od 30:1 do 1:1.
13. Postopek po zahtevku 12, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri 3.44-34.46 bar vodika pri prvi temperaturi od 20-30°C okoli 3-6 ur in drugi temperaturi od 60-80°C okoli 10-15 ur; in,

-33v hidrogenacijski stopnji (c) alkohol izberemo izmed metanola in etanola, kislina je ocetna kislina in razmerje alkohola proti kisline je od 30:1 do 1:1.
14. Postopek po zahtevku 13, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od 6.89-20.67 bar vodika pri prvi temperaturi, ki je približno sobna temperatura okoli 3, 4, 5, ali 6 ur in drugi temperaturi od 65-75°C okoli 10, 11, 12, 13, 14, ali 15 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v etanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.
15. Postopek po zahtevku 13, pri čemer hidrogenacijsko stopnjo (bii) izvajamo pri od 6.89-20.67 bar vodika pri prvi temperaturi, ki je približno sobna temperatura okoli 3, 4, 5, ali 6 ur in drugi temperaturi od 65-75°C okoli 10, 11, 12, 13, 14, ali 15 ur; in, hidrogenacijsko stopnjo (c) izvajamo v metanolu in ocetni kislini v razmerju od 20:1 do 8:1.
16. Postopek po zahtevku 11, pri čemer so v stopnji (c), glede na količino IV, prisotni od 1 do 4 ekvivalenti kisline.
17. Postopek po zahtevku 11, pri čemer sta v stopnji (c) glede na količino IV, prisotna 2 ekvivalenta kisline.
18. Postopek za sintezo spojine s Formulo I:

ali njene stereoizomere ali oblike soli, ki obsega:

(d) kontaktiranje spojine s Formulo V:

-34ο

Η

V s kiralnim metilbenzilaminom, da se tvori spojina s Formulo VI:

VI ali njena stereoizomera ali oblika soli, pri čemer je R H, OH, ali OCH₃;

(e) kontaktiranje spojine s Formulo VI ali njene stereoizomere ali oblike soli z alilmagnezijevim bromidom, da se tvori spojina s Formulo VII:

H.

VII ali njena diastereoizomera ali oblika soli, pri čemer je R H, OH, ali OCH₃ in je dobljeni diastereomerni presežek vsaj 75%; in, (f) hidrogeniranje spojine s Formulo VII ali njene diastereomere ali oblike soli v prisotnosti paladija na ogljiku v C_V3 alkoholu in C2-4 karboksilni kislini, da se tvori spojina s Formulo I ali njena stereoizomera ali oblika soli;

pod pogojem, da v stopnji (e) cerijev reagent ni prisoten.
19. Postopek po zahtevku 18, pri čemer je kiralni metilbenzilamin v stopnji (d) Sfenil glicinol in R je OH v stopnjah (e) in (f).
20. Postopek po zahtevku 19, pri čemer je v stopnji (e) dobljeni diastereomerni presežek vsaj 85%; in, v stopnji (f) alkohol izberemo izmed metanola in etanola in kislina je ocetna kislina in razmerje alkohola proti kislini je od 10:1 do 1:10.

-3521. Postopek po zahtevku 20, pri čemer je v stopnji (e) dobljeni diastereomerni presežek vsaj 90%; in, je v stopnji (f) alkohol etanol in je razmerje alkohola proti kislini od 10:1 do 1:1.
22. Postopek po zahtevku 20, pri čemer je v stopnji (e) dobljeni diastereomerni presežek vsaj 90%; in, je v stopnji (f) alkohol metanol in je razmerje alkohola proti kislini od 10:1 do 1:1.
23. Postopek po zahtevku 19, pri čemer v stopnji (e) kot topilo uporabimo tetrahidrofuran.
24. Spojina s Formulo IV:

IV pri čemer R izberemo izmed H, OH, in OCH₃, ali njene stereoizomere ali oblike soli.
25. Spojina po zahtevku 24, pri čemer je R H.
26. Spojina po zahtevku 25, pri čemer je spojina s Formulo IV v obliki soli mandelne kisline.
27. Spojina s Formulo VII:

?^h

H.

VII

-36pri čemer R izberemo izmed H, OH, in OCH₃, ali njene stereoizomere ali oblike soli.
28. Spojina po zahtevku 27, pri čemer je R OH.
29. Spojina po zahtevku 28, pri čemer je spojina s formulo VII v obliki soli vinske kisline.