SI9700167A - Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku - Google Patents
Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku Download PDFInfo
- Publication number
- SI9700167A SI9700167A SI9700167A SI9700167A SI9700167A SI 9700167 A SI9700167 A SI 9700167A SI 9700167 A SI9700167 A SI 9700167A SI 9700167 A SI9700167 A SI 9700167A SI 9700167 A SI9700167 A SI 9700167A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amlodipine
- chph
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Opisan je postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata, ki je znan farmacevtik, pri katerem zaščiteni derivat amlodipina s formulo A , kjer R pomeni eno od tavtomernih oblik = P(OH)Ph2, =CHPh(pNO2) ali =CHPh(oCl), hidroliziramo z benzensulfonsko kislino. Predmet izuma je tudi spojina s formulo A. Postopek je enostaven in primeren za industrijsko uporabo.ŕ
Description
Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku
Področje tehnike, v katero spada izum
Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata (amlodipin bezilata) in na nove intermediate, uporabne v tem postopku.
Amlodipin [CAS-88150-42-9] je pomembna biološko aktivna učinkovina z antihipertenzivnim in antianginalnim delovanjem ter je Ca2+ antagonist, ki se uporablja zlasti v obliki soli v humani medicini.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po enostavnem in industrijsko uporabnem postopku za pripravo amlodipin bezilata. Osnovni postopek za pripravo te soli in njene farmakološko kemijske lastnosti so opisane v Drugs of the Future Vol. 11, No. 2 1986, Merck Index,
12. izdaja, 1997,86-87.
Stanje tehnike
Sinteza amlodipina ((±)-2-[(aminoetoksi)metil)]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarboml5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina), UK-48340, s formulo (I)
CH- M CHzOCHzCHzNHz
H
I
CH3Q,i
'COzCHzCHj a
(n je opisana med drugim v EP 0089 167, US 4,572,909 in EP 0168841.
Po Hantzschevi reakciji ciklokondenzacije (shema 1 spodaj) med 4-(2-azidoetoksi)acetoacetatom (IV), ki ga sintetizirajo v reakciji med 2-kloroacetoacetatom (Ila) in 2-azidoetanolom (III) v THF z uporabo NaH, metil-3-aminokrotonatom (V) in 2-klorobenzaldehidom v refluksu metanola pripravijo 2-[(azidoetoksi)metil)]4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin (VII). V reakciji kemijske redukcije s Zn v HC1 ali s katalitskim hidrogeniranjem z vodikom na Pd/CaCO3 enostavno pripravijo 2-[(aminoetoksi)metil)]-4-(2-klorofenil)3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin (amlodipin bazo (I)).
Shema 1
C1CHO O
AA
OCHiCH· (Ila)
O O
AX +
NaH
N, 'OCHOCHiCHj
(D
V EP 0089167 je opisana sinteza amlodipina (I) in različnih 2-substituiranih
2-aminoetoksimetilnih derivatov. Pri uporabi benzilaminskega derivata je končna stopnja povezana z uporabo Pd/C v reakciji deblokiranja benzilne skupine. Pri uporabi 2,2,2-trikloroacetoksikarbonilne zaščitne skupine je treba za deblokiranje aminske skupine uporabiti redukcijo s cinkom v mravljinčni kislini. V primeru ftalimidne zaščitne skupine moramo za sintezo amlodipina uporabiti hidrazin hidrat oz. nekatere primarne amine. Azidno skupino v 2-[(azidoetoksi)metil)]4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridinu (VII) pretvorijo v aminsko skupino z redukcijo s Zn/HCl, H^d/CaCOj ali pa z uporabo trifenilfosfina.
Znani postopki za pripravo amlodipinskih derivatov v Hantzschevi sintezi potekajo s slabim izkoristkom. Pretvorba nekaterih derivatov amlodipina v amlodipin bazo (I) zahteva uporabo katalitskega hidrogeniranja. Sledi izolacija amlodipina (I).
V EP 0244944, GB 86 08335 in YU patentni prijavi P 850187 so opisane priprave različnih soli amlodipina, kot so benzensulfonat (bezilat), toluensulfonat (tozilat), metansulfonat (mezilat), sukcinat, maleat, acetat, salicinat in hidroklorid. Ugotovili so, da je za farmacevtsko uporabo najprimernejša benzensulfonska sol. Prednosti benzensulfonske soh' amlodipina pred ostalimi solmi so dobra topnost, dobra stabilnost, ugoden pH vodne raztopine, nehigroskopičnost. V omenjenih patentih je zaščitena pretvorba amlodipin baze (I) z benzensulfonsko kislino v amlodipin benzensulfonat, ki poteka v organskih topilih. Ostale navedene soli pripravijo na podoben način (shema 2).
Shema 2
CH2OCH2CH2NH2
CO2CH2CH3
C1 benzensulfonska kislina
-►
(Π)
Opis rešitve tehničnega problema
Prvi predmet izuma je postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata s formulo
(Π) označen s tem, da zaščiteni derivat amlodipina s formulo A
(A) kjer R pomeni eno od tavtomernih oblik =P(OH)Ph2 (v nadaljevanju spojina s formulo (XII)), =CHPh(pNO2) (v nadaljevanju spojina s formulo (XIII)) ali =CHPh(oCl) (v nadaljevanju spojina s formulo (XIV)), hidroliziramo z benzensulfonsko kislino.
Na shemi 3 so prikazane spojine s formulo A (spojine (XII), (XIII) in (XIV)).
spojina s formulo (XII):
2-[(difenilfosfoksi)amidoetil-2-oksi)]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin spojina s formulo (XIII):
2-[(4-nitrobenziliden)iminoetil-2-oksi)]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin spojina s formulo (XIV):
2-[(2-klorobenziliden)iminoetil-2-oksi)]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin
(XIII) (XII)
(XIV)
Hidroliza poteka v vodnem ali organskem mediju v prisotnosti benzensulfonske kisline, in pri tem ne nastaja prosta baza amlodipina, temveč se sol med spojino s formulo A in uporabljeno kislino tvori pred hidrolizo zaščitnih skupin na etanolaminskem dušiku. S tem se izognemo procesni stopnji pretvorbe proste amlodipin baze v sol, kar je posledica mehanizma reakcije zaradi uporabe spojine s formulo A Odsotnost proste baze amlodipina (I) v reakciji pri pogojih kisle hidrolize spojine A dokazuje Ή NMR študija. Hidrolizo v kislem mediju z benzensulfonsko kislino spojine (XII) v zmesi topil CD3CN/D2O smo zasledovali z NMR tehniko in ugotovljeno je bilo, da v procesu hidrolize ne nastopa prosta amlodipin baza (I). Ta !H NMR študija hidrolize spojine A je predstavljena na sliki 1.
Eksperiment smo izvedli tako, da smo 10 mg 2-[(difenilfosfoksi)amidoetil2-oksi]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina (XII) raztopili v zmesi topil CD3CN/D2O = 3/1 in dodali 20% molski prebitek benzensulfonske kisline glede na izhodno spojino (XII). Protonske spektre smo posneli po 3, 20 in 40 minutah ter nato po 8 urah reakcije v NMR cevki. Tako smo lahko spremljali potek reakcije hidrolize. Nismo opazili nastanka proste baze amlodipina (I). V spektru nismo zasledili za prosto bazo karakterističnega signala pri δ = 2,80 ppm. Slika 2, na kateri je 'H NMR spekter proste amlodipin baze, je podana za primerjavo.
Reakcije hidrolize v amlodipinske soli so preproste in potekajo z visokim izkoristkom, sledi pa tudi preprosta izolacija soli amlodipina, ki jo čistimo s prekristalizacijo (shema 4).
Shema 4
(ΧΠ), R: =P(OH)Ph2 (ΧΒ3), R: =CHPh(pNO2) (XIV), R: =CHPh(oCl)
SO3H h2o
-► org.
topilo amlodipin benzensulfonat
Hidroliza spojine A poteka v prisotnosti benzensulfonske kisline v mešanici organskih topil, kot etanola, metanola, 1- in 2-propanola, acetonitrila, DMSO, DMF, DMAA (dimetilacetamida), N-metilpirolidona, in vode v različnih razmerjih, prednostno v zmesi acetonitrila in vode v razmerju 3/1.
Ugodno je, da delamo ob dodatku presežka benzensulfonske kisline, prednostno 1,1-2,0 ekvivalentov glede na množino spojine A.
Reakcija hidrolize poteka pri temperaturah med -20°C do vrelišča uporabljene zmesi topil, prednostno pri sobni temperaturi.
Postopek je enostaven in zelo primeren za industrijsko uporabo. Zlasti je pomembno, da dobimo amlodipin bezilat direktno, ne pa preko amlodipin baze, saj se tako izognemo eni stopnji reakcije.
Spojine s formulo A so nove in so prav tako predmet izuma, enako tudi postopek za njihovo pripravo. Pripravimo jih tako, da spojino s formulo (XI) (2-subst.metil-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin)
kjer X pomeni halogen, prednostno klor ali brom, metansulfoksidno, benzensulfoksidno ali p-toluensulfoksidno skupino, presnovimo s spojino s formulo B
NR (B) kjer je Z alkalijska kovina, prednostno litij, R pa ima pri formuli A navedeni pomen (pri R je =P(OH)Ph2 gre v nadaljevanju za spojino s formulo (VIII), pri R je =CHPh(pNO2) gre v nadaljevanju za spojino s formulo (IX) in pri Rje =CHPh(oCl) gre v nadaljevanju za spojino s formulo (X).
Sinteza novih spojin s formulo A je preprosta, spojine so pri normalnih pogojih stabilne.
Priprava spojine (XI) je opisana v Synthesis of 2-chloromethyl-l,4-dihydropyridines; Pavel Čapka and Jan Svetlik, Synth Commun. 16(5), 529-534 (1986), in v članku The synthesis of 2-substituted-l,4-dihydropyridines, D. Ahler and S.M. Denton, Tetrahedron 46(10), 3693-3702 (1990).
Spojino s formulo B, kjer je Z vodik, pripravimo z reakcijo med 1,2-etanolaminom in z ustreznima 4-nitrobenzaldehidom in 2-klorobenzaldehidom, da dobimo spojino (IX) oz. (X), ali s kloridom difenolfosfinske kisline, da dobimo spojino s formulo (VIII). Prevedemo jo v spojino s formulo B, kjer je Z alkalijska kovina, prednostno litij, in uporabimo kot izhodno snov v pripravi spojine A zgoraj.
Npr. klorometilni derivat (IX), ki smo ga pripravili po postopku, opisanem v literaturi: The synthesis of 2-substituted-l,4-dihydropyridines, D. Ahler and S. M. Denton Tetrahedron 46(10), 3693-3702 (1990), smo pretvorili v amidni derivat difenilfosfmske kisline (XII) v reakciji z litijevim oz. natrijevim ali kalijevim N-(2oksietil)amidom difenilfosfmske kisline v tetrahidrofuranu in inertni atmosferi. Alkoksid lahko pripravimo iz N-(2-hidroksietil)amida difenilfosfmske kisline (VII) v reakciji z litijevim diizopropilamidom, butillitijem, fenillitijem, LiH, NaH, KH, LiNH2, NaNH2, KNH2 ali z ustrezno alkalijsko kovino v THF kot topilu. N-(2hidroksietil)amid difenilfosfmske kisline (VII) pripravimo iz etanolamina v reakciji s kloridom difenilfosfmske kisline (shema 5).
Shema 5
(Π)
Na shemi 6 so prikazane spojine s formulami (VIII), (IX) in (X) (Z je vodik ali alkalijska kovina, prednostno litij).
spojina s formulo (VIII): N-(2-hidroksietil)amid difenilfosfinske kisline spojina s formulo (IX): (4-nitrobenziliden)imino-2-hidroksietan spojina s formulo (X): (2-klorobenziliden)imino-2-hidroksietan
Shema 6
OH »
-Ph
N. O
Ph
Ph (VDD
N.
.C1 (IX) (X)
Pri tej reakciji gre za reakcijo nukleofilne substitucije.
Predmet izuma podrobneje pojasnjujejo naslednji neomejevalni izvedbeni primeri.
Primeri
N-(2-hidroksietil)amid difenilfosfinske kisline (VIII)
a) Zmešamo 20 ml brezvodnega metilenklorida, 0,28 ml (0,0048 mol) etanolamina in 0,66 ml (0,0048 mol) trietilamina, pri čemer nastane brezbarvna raztopina. Nato dodamo 0,90 ml (0,0048 mol) klorida difenilfosfinske kisline. Raztopina postane opalescentna. Temperatura raztopine se s sobne temperature dvigne na 32°C. Nato reakcijski sistem mešamo 20 ur pri sobni temperaturi. Dodamo 5 ml vode ter organsko in vodno fazo ločimo. Vodno fazo speremo z metilenkloridom (2x5 ml) ter organske frakcije združimo in sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom. Filtriramo in topilo uparimo. Tal. 78-83°C.
Ή NMR: 2.99 (pentet, 2H), 2.58 (t, 2H), 7.55 (m, 6H), 7.86 (m, 4H)
IR (cm1): 3300,3060,2950,2880,1590,1445,1190,1130,1050,1030, 950,875, 790
Masni spekter (FAB) m/z: 262 (MH+, 100%)
Primer 2
2-[(difenilfosfoksi)amidoetil-2-oksi]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridin (XII)
a) 1,578 g (0,00411 mol) 2-klorometil-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina raztopimo v 40 ml suhega THF in reakcijski sistem prepihamo z argonom. Počasi dodamo 20 ml raztopine litijevega N-(2-oksietil)amida difenilfosfinske kisline v THF, ki jo pripravimo tako, da 1,073 g N-(2-hidroksietil)amida difenilfosfinske kisline raztopimo v 20 ml suhega THF in počasi pri 0°C dodamo 3 ml 1,5 M raztopine litijevega diizopropilamida/THF kompleksa v cikloheksanu. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 15 ur. THF uparimo pri znižanem tlaku, preostanku pa dodamo 10 ml vode in 20 ml metilenklorida. Fazi ločimo, organsko fazo sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo uparimo pri znižanem tlaku. Izoliramo 2,3 g (92%) bledorumenega produkta s tal. 73-83°C.
Ή NMR (CD3CN:D20 = 3:1): 1.09 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 3.55 (s, 3H);
3.58 (t, 2H); 3.98 (m, 2H); 4.59 (kv, 2H); 5,35 (s, IH); 7.08-7.3 (m, 3H); 7.42 (dd, IH); 7.50 (m, 6H); 7.85 (m, 4H)
IR (cm1): 3250, 3060, 2990, 2960, 1720, 1690, 1490, 1440, 1305, 1275, 1205, 1125, 1025,740,720,690
Masni spekter (FAB) m/z: 610 (MH+ + 1, 35%), 609 (MH+, 100%), 577 (20), 563(10), 409(8), 294(7), 238(10)
b) 2,61 g (0,01 mol) N-(2-hidroksietil)amida difenilfosfinske kisline (VIII) raztopimo v 20 ml suhega THF in dodamo 0,468 g (0,012 mol) natrijevega amida. Raztopina se takoj obarva rumeno. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 15 minut ter nato dodamo raztopino 3,84 g (0,01 mol) 2-klorometil-4-(2-klorofenil)3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina v 25 ml THF. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 10 ur. Po končani reakciji topilo uparimo na rotavaporju, ostanku pa dodamo 15 ml vode in 25 ml metilenklorida. Organsko fazo ločimo, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odparimo. Izoliramo 5,2 g bledorumenega produkta (85,5%) s tal. 73-83°C. Spektroskopski podatki ustrezajo naslovni spojini.
Primer 3
Amlodipin bezilat (II)
6,7 g (0,011 mol) 2-[(difenilfosfoksi)amidoetil-2-oksi]-4-(2-klorofenil)-3-etoksikarbonil-5-metoksikarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina (XII) raztopimo v 80 ml zmesi acetonitrila/vode 3/1 in dodamo 2,1 g (0,0132 mol) benzensulfonske kisline. Dobimo bledorumeno raztopino, ki jo mešamo pri sobni temperaturi 20 ur. Izločene kristale difenilfosfinske kisline (1,04 g) odfiltriramo in nato filtratu odparimo 50 ml acetonitrila. Ostanek ohladimo na 0°C in po treh urah odfiltriramo izločeno difenilfosfinsko kislino (1,09 g). Filtrat uparimo in preostanku dodamo 25 ml etra, filtriramo in dobimo 6,53 g amlodipin bezilata. Tega suspendiramo v 65 ml acetonitrila in pustimo stati pri 0°C preko noči. Odfiltriramo 5,9 g amlodipin bezilata (II) z dobitkom 94,6% in tal. 192-200°C.
Produkt prekristaliziramo iz etanola tako, da amlodipin bezilat raztopimo v etanolu pri sobni temperaturi in nato pri 30°C delno odparimo etanol, da se začne produkt delno izločati. Nato kristalizacijsko zmes ohladimo na 0°C in izoliramo 5,4 g am12 lodipin bezilata s tal. 202-204°C.
Primer 4
Litijeva sol 4-nitrofenilmetilenimino-2-etanola (spojina s formulo (IX), Z = litij)
Zmešamo 10 ml n-heksana in 1 g heksillitija (33%) ter dobimo svetlorumeno raztopino. V času 5 minut dodamo v reakcijsko zmes 0,5 g 4-nitrofenilmetilen-2-etanola. Dobimo rumeno suspenzijo. Reakcijsko zmes mešamo dve uri pri 15-20°C, ko suspenzija postane rjave barve. Filtriramo v atmosferi dušika, speremo z n-heksanom in sušimo pri sobni temperaturi v atmosferi dušika. Izoliramo 0,49 g svetlorožnate oborine z dobitkom 95% s tal. 82-85°C.
Za
CENTRO GENESIS PARA LA
INVESTIGACION, S.L.:
PATENTNA PISARNA, dA.o.
UUEUAriA ČOPOVA 14
Claims (6)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata s formulo (II) (H) označen s tem, da zaščiteni derivat amlodipina s formulo A kjer R pomeni eno od tavtomernih oblik =P(OH)Ph2, =CHPh(pNO2) ali =CHPh(oCl), hidroliziramo z benzensulfonsko kislino.
- 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da poteka v prisotnosti benzensulfonske kisline v mešanici organskih topil, kot etanola, metanola, 1- in 2-propanola, acetonitrila, DMSO, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirolidona, in vode v različnih razmerjih, prednostno v zmesi acetonitrila in vode v razmerju 3/1.
- 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da delamo ob dodatku presežka benzen14 sulfonske kisline, prednostno 1,1-2,0 ekvivalentov glede na množino spojine A.
- 4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da poteka pri temperaturah med -20°C do vrelišča uporabljene zmesi topil, prednostno pri sobni temperaturi.
- 5. Spojine s formulo A kjer R pomeni eno od tavtomernih oblik =P(OH)Ph2, =CHPh(pNO2) ali =CHPh(oCl).
- 6. Postopek za pripravo spojin s formulo A, označen s tem, da spojino s formulo (XI)CH:CH3O2Cx><x<^xCO2CH2CH3 ,C1 (XI) kjer X pomeni halogen, prednostno klor ali brom, metansulfoksidno, benzensulfoksidno ali p-toluensulfoksidno skupino, presnovimo s spojino s formulo BNRΖ+0 (Β) kjer je Z alkalijska kovina, prednostno litij, R pa ima pri formuli A navedeni pomen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI9700167A SI9700167A (sl) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SI9700167A SI9700167A (sl) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9700167A true SI9700167A (sl) | 1998-12-31 |
Family
ID=20432077
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9700167A SI9700167A (sl) | 1997-06-23 | 1997-06-23 | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SI (1) | SI9700167A (sl) |
-
1997
- 1997-06-23 SI SI9700167A patent/SI9700167A/sl unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2014161976A1 (en) | New process for the synthesis of 1-(2-((2,4-dimethylphenyl)thio)phenyl)piperazine | |
EP0902016B1 (en) | A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate | |
PL189333B1 (pl) | Sposób wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo) fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidyn-7-onu i nowe związki pośrednie | |
FI59799B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel | |
NZ506959A (en) | 3/2-hydrochloride of 4-chloro-5-[3-(4-benzylpiperazin-1-yl)carbonylmethoxy-4-methoxy benzylamino]-3(2H)-pyridazone | |
DK2468716T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF BENDAMUSTIN ALKYL ESTERS, BENDAMUSTIN AND DERIVATIVES OF SAME | |
SK285611B6 (sk) | Spôsob prípravy amlodipínbenzénsulfonátu, medziprodukt a spôsob jeho prípravy | |
IL153509A (en) | Process for making zylates from piperazine derivatives | |
CS198297B2 (en) | Method of producing derivatives of urea | |
KR910002945B1 (ko) | 1-[2-카르브 에톡시 4-벤즈알킬아미도 펜옥시]-3-아미노-2-프로판올의 제조방법 | |
SI9700167A (sl) | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata in novi intermediati, uporabni v tem postopku | |
JPH04225939A (ja) | 芳香族アミンの製造方法 | |
JPH0699396B2 (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
HU229391B1 (hu) | Intermedierek kinolonkarbonsav-származékok elõállítására | |
EP1627875B1 (en) | Method for producing cyclic diamine derivative or salt thereof | |
SK15842000A3 (sk) | Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín | |
SK15832000A3 (sk) | Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných-4-oxocyklických močovín | |
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
KR100617953B1 (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
Franco et al. | Diheterocyclic compounds from dithiocarbamates and derivatives thereof. VII. 1‐(2‐benzazolylaminophenylsulphonyl)‐4‐[4‐oxo‐2‐thioxo (oxo)‐1, 2, 3, 4‐tetrahydro‐3‐quinazolinyl] benzenes | |
JP2714724B2 (ja) | カルボキシル基を有する環状アミン化合物 | |
CN101175718A (zh) | 制备联芳基脲及其类似物的方法 | |
US5106846A (en) | 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
KR890004558B1 (ko) | 4-아미노-6,7-디 메톡시 퀴나졸린 유도체의 제조방법 |