SI9620064A - Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo - Google Patents

Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo Download PDF

Info

Publication number
SI9620064A
SI9620064A SI9620064A SI9620064A SI9620064A SI 9620064 A SI9620064 A SI 9620064A SI 9620064 A SI9620064 A SI 9620064A SI 9620064 A SI9620064 A SI 9620064A SI 9620064 A SI9620064 A SI 9620064A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
polyethylene oxide
polymer
group
integer
following formula
Prior art date
Application number
SI9620064A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunori Kataoka
Yukio Nagasaki
Masao Kato
Teruo Okano
Teruo Nakamura
Original Assignee
Kazunori Kataoka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kazunori Kataoka filed Critical Kazunori Kataoka
Publication of SI9620064A publication Critical patent/SI9620064A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

Pri predloženem izumu gre za heteroteleheličen oligomer ali polimer z naslednjo formulo , kjer A pomeni sladkorni ostanek, L pomeni vezno skupino z naslednjo formulo , kjer R1 in R2 neodvisno pomenita nižji alkil, aralkil ali aril, X pomeni enojno vez ali -CH2CH2-, Z pomeni skupino, ki tvori nenasičen ester ali eter, ali funkcionalno skupino, kot halogen, ki se veže na -CH2CH2-, n pomeni celo število 5 do 10000 in m pomeni celo število 0 ali 2-10000. Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo gornjega oligomera ali polimera in nadalje za visoko molekulski micel za uporabo polietilenoksidnega poliestrskega blok polimera, ki ima sladkorni ostanek pri svojem terminalu. Pričakujemo, da ima ta oligomer ali polimer odlično biorazpoložljivost in pričakujemo tudi, da je uporaben na področju, kot so nosilci za dajanje zdravil ali diagnostični reagenti.ŕ

Description

Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo
Področje izuma
Predloženi izum se nanaša na oligomer ali polimer (heteroteleheličen oligomer ali polimer), ki ima sladkor na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu, ter na postopek za pripravo tega oligomera ali polimera.
Stanje tehnike
Polietilenoksid ima lastnosti, kot topnost v vodi in neimunogeničnost, in omenjene so njegove uporabe v biologiji in medicinskem inženiringu, kot njegova uporaba kot modifikator biološko aktivnih snovi, kot proteinov in zdravil.
Znano je npr., da kadar protein modificirajo s polietilenglikolom, se njegova imunogeničnost znatno zmanjša (Protein Hybrid, Yuji Inada, Hirotomo Maeda and Kyoritsu Shuppan (1988)). Kadar je polietilenoksid vezan na protein na ta način, mora biti funkcijska skupina za reakcijo s proteinskim terminalom na koncu polietilenoksida. Na splošno so na površini proteina prisotne različne funkcionalne skupine, kot karboksilna skupina, amino skupina, hidroksilna skupina in merkapto skupina, in izbira funkcionalne skupine pri reakciji s polietilenoksidom ima pogosto velik vpliv na fiziološko aktivacijo tega proteina.
Sedaj ima večina polietilenoksidnih derivatov, ki so konstruirani, hidroksilno skupino na obeh koncih ali nereaktivno alkoksi skupino na enem koncu in hidroksilno skupino na drugem koncu. Ker ima hidroksilna skupina nizko reaktivnost v primerjavi z aldehidno skupino in amino skupino, so jo poskusili pretvoriti v drugo funkcionalno skupino (Synth. Commun., 22(16), 2417-2424 (1992); J. Bioact. Com2 pat. Polym., 5(2) 227-231 (1990). Način reakcije ali uporaba polietilenoksida je bila neugodno omejena, kadar so ga uporabili kot modifikator proteina na zgoraj omenjeni način.
Nadalje so nedavno omenili pomembnost hetero vezanja za povezavo proteina z določeno funkcijo s spojino z drugo funkcijo, kot protitelesa preko polietilenoksida. V tem primeru je pomemben polietilenoksidni derivat z različnimi funkcionalnimi skupinami na obeh koncih. Metoda ob uporabi polietilenoksida s hidroksilno skupino na obeh koncih kot surovine se uporablja za sintezo tega tipa heteropolietilenoksida (Poly(ethylene glycol) Chemistry; JM/Harris, Plenum Press, 1992). Produkt, dobljen s tem tipom metode, pa je zmes nezreagirane snovi, snovi stranskih reakcij in prereagirane snovi, modificirane na obeh svojih koncih, in zato je treba ta produkt rafinirati s kolonsko operacijo ipd., tako da lahko izolirajo želeni produkt, ta postopek pa povzroča velik problem glede dobitka in čistote.
Za obvladovanje teh tipov problemov so izumitelji nedavno polimerizirali polietilenoksid z alkalijsko soljo amina ali alkohola s funkcionalno skupino kot iniciaforja in odkrili postopek za kvantitativno sintezo heteropolietilenoksida z različnimi funkcionalnimi skupinami na obeh koncih, kot so amino skupina, aldehidna skupina, merkapto skupina, karboksilna skupina in hidroksilna skupina (japonska patentna prijava št. 5-009168; Tokugan 5-194977; Tokugan 6-94532; Tokugan 6-117262; in Tokugan 6-228465).
Vendar kvantitativne sinteze heteropolietilenoksida z ostankom sladkoija na enem koncu doslej še niso izvedli. Zaradi karakteritične interakcije in afinitete med tipom sladkorja in vsako komponento v telesu lahko dobimo spojino s karakteristično afiniteto za biološke komponente in z visoko biorazpoložljivostjo, če lahko sladkorno skupino kvantitativno uvedemo na en konec polietilenoksida in reaktivno funkcionalno skupino na drug konec; taka spojina bi bil material, za katerega bi lahko pričakovali, da ga nanesemo na nosilce za oddajanje zdravila, ki imajo ciljne lastnosti, in na prekurzorje diagnostičnih materialov ipd.
Predmet predloženega izuma je zato priprava (heteroteleheličnega) polietilenoksidnega derivata in polioksietilen-poliestrskega derivata z ostankom sladkorja na enem koncu in reaktivno funkcionalno skupino, različno od sladkorja, na drugem koncu in zagotovitev postopka za pripravo takih derivatov selektivno ter z lahkoto in učinkovitostjo.
Opis izuma
Izumitelji predloženega izuma so ugotovili, da z uporabo žive polimerizacije (living polymerization) pri sladkorjih, katerih hidroksilne skupine so selektivno zaščitene, in pri etilenoksidu in laktonu ali laktidu kot cikličnih monomerih, lahko prosto pripravimo heteroteliheličen oligomer in polimer, ki imata sladkor na enem koncu in reaktivno funkcionalno skupino, različno od sladkorja, na drugem koncu, in ki imata ozko porazdelitev molekulske mase in želeno polimerizacijsko stopnjo. Za tako pripravljen polietilenoksidni derivat pričakujemo, da ima izvrstno biorazpoložljivost in da se ga s pridom uporablja kot material ali prekurzor na področju biokemije in/ali zdravljenja.
Pri predloženem izumu gre za polietilenoksidni derivat z naslednjo formulo (I):
o
(I) kjer A pomeni ostanek sladkorja z naslednjo formulo
C~ °~1
C H-6C H iV-C H-CC HF-C H iO R ilb i c (CHt) 0R iR·
OR kjer skupine R neodvisno pomenijo naslednje: eden od R pomeni povezavo kot kovalentno vez s sosednjo metilensko skupino preko atoma kisika; kar se tiče drugih R, včasih pomenijo atom vodika, Cj 5 alkil, Cj 5 alkilkarbonil ali tri-C15 alkilsilil (ti alkili so podobni ali različni) in včasih dva od teh R v kombinaciji ob tvorbi acetala skupaj z atomom kisika, na katerega so R vezani, pomenita C3 5 alkiliden ali benziliden, katerega metin je lahko substituiran s C13 alkilom; a pomeni celo število 0 ali 1, b pomeni celo število 2 ali 3 in c pomeni celo število 0 ali 1, n pomeni celo število 5 -10000,
L pomeni vezno skupino z naslednjo formulo
R1 R2
kjer R1 in R2 neodvisno pomenita atom vodika, alkil, aril ali Ct 3 alkilaril, m pomeni celo število 0 ali 2 -10000,
X pomeni enojno vez ali -CH2CH2-, in kadar je X enojna vez, Z pomeni atom vodika, alkalijsko kovino, akriloil, metakriloil, cinamoil, p-toluensulfonil, alil, karboksimetil, karboksietil, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4-aminobutil, vinilbenzil, di-C15 alkiloksiC2 3 alkil ali aldehid-C2 3 alkil, kadar pa je X -CH2CH2- in je m 0, Z pomeni hidroksil, merkapto, amino ali atom halogena.
Pri drugem vidiku gre pri predloženem izumu za postopek za pripravo polietilenoksidnega derivata z gornjo formulo (I), ki obsega naslednje stopnje:
Stopnja (1):
Etilenoksid polimeriziramo v prisotnosti polimerizacijskega iniciatorja z naslednjo formulo (II)
kjer skupine R neodvisno pomenijo naslednje: eden od R pomeni alkalijsko kovino (M), npr. natrij, kalij ali cezij; kar se tiče drugih R, včasih pomenijo Cj 5 alkil, Cj 5 alkilkarbonil ali tri-C15 alkilsilil (ti alkili so podobni ali različni) in včasih dva od teh R v kombinaciji ob tvorbi acetala skupaj z atomom kisika, na katerega so R vezani, pomenita C3 5 alkiliden ali benziliden, katerega metin je lahko substituiran s C13 alkilom; a pomeni celo število 0 ali 1, b pomeni celo število 2 ali 3 in c pomeni celo število 0 ali 1.
Stopnja (2):
Po potrebi oligomer ali polimer, dobljen v gornji stopnji (1), z naslednjo formulo (III)
A-(CH2 ch2 O^—j-CH2 ch2 O M+ (III) kjer sta A in n, kot je definirano v formuli (I), bodisi (i) hidroliziramo ali (ii) pustimo reagirati z
R1 -CH C=0 ali
0=C
CHR2
O
(ch2 y4 kjer sta R1 in R2, kot je definirano v formuli (I), tako da lahko dobimo oligomer ali polimer z naslednjo formulo (IV) kjer so A, L, m in n, kot je definirano v formuli (I).
Stopnja (3):
Po potrebi pustimo oligomer ali polimer, dobljen v stopnji (1) ali stopnji (2), reagirati bodisi z (i) akrilno kislino, metakrilno kislino, p-toluensulfonsko kislino ali reaktivnim derivatom le-te 0 aliz A- (CH2 CH2 0) π - i (C-L-0)—^-M+ (iv) (ii) halidom z naslednjo formulo (V) halo-E (V) kjer halo pomeni klor, brom ali jod, E pomeni alil, karboksimetil, etoksikarbonil6 metil, etoksikarboniletil, vinilbenzil, N-ftalimid etil, N-ftalimid propil ali N-ftalimid butil.
Stopnja (4):
Po potrebi skupine R sladkornega ostanka A odstranimo razen zgoraj omenjene vezi.
Na gornji način s predloženim izumom dobimo nov heteroteleheličen polietilenoksidni ali polietilenoksid-poliestrski derivat s formulo (I), ki je monodisperzibilen ali monomodalen polimer ali oligomer kakršnekoli polimerizacijske stopnje glede na smoter in pri izumu gre tudi za postopek za učinkovito pripravo tega polimera ali oligomera.
Derivat s formulo (I) lahko uporabimo kot nosilec za podporo ali oddajanje različnih vrst zdravil. Kadar je primeren protein, npr. protitelesa ipd., vezan preko funkcionalne skupine derivata, pričakujemo, da je ta derivat koristen kot nosilec s ciljnimi lastnostmi za zdravilo ali diagnostično sredstvo. Zlasti je koristen derivat, kjer m v formuli (I) pomeni celo število 2 - 10000, kot nosilec za podpiranje zdravil, ker tak derivat tvori stabilen visoki molekulski micel v vodnem topilu.
Kratka razlaga slik
Sl. 1 kaže gelni permeacijski kromatogram heteroteleheličnega polietilenoksida (t.j. vzorec primera 1, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno 1,2; 5,6-di-Oizopropiliden-D-glukofuranozni ostanek na α-terminalu in hidroksi skupino pri ω-terminalu (stanje: kolona: TSK-gel (G4000 H x L, G3000 H x L, G2500 H x L); eluent: THF (ki vsebuje 2% trietilamina); pretočna hitrost: 1 ml/min).
Sl. 2 kaže protonske nuklearne magnetne resonančne spektre heteroteleheličnega polietilenoksida (t.j. vzorec primera 1, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno 1,2; 5,6-di-O-izopropiliden-D-glukofuranozni ostanek pri α-terminalu in hidroksi skupino pri ω-terminalu.
Sl. 3 kaže gelni permeacijski kromatogram heteroteleheličnega polietilenoksida (vzorec primera 2, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno 3,5-O-benziliden-l,2-Oizopropiliden-D-glukofuranozni ostanek pri α-terminalu in hidroksi skupino pri ω-terminalu (operacijsko stanje je enako kot na sl. 1).
Sl. 4 kaže protonske nuklerame magnetne resonančne spektre heteroteleheličnega polietilenoksida (vzorec primera 2, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno 3,5-0benziliden-l,2-O-izopropiliden-D-glukofuranozni ostanek pri α-terminalu in hidroksi skupino pri ω-terminalu.
Sl. 5 kaže gelni permeacijski kromatogram heteroteleheličnega polietilenoksida (vzorec primera 3, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno l,2;3,4-di-Oizopropiliden-D-galaktopiranozni ostanek pri α-terminalu in hidroksi skupino pri ω-terminalu (operacijsko stanje je enako kot na sl. 1, razen da kot eluent uporabimo THF).
Sl. 6 kaže protonske nuklearne magnetne resonančne spektre heteroteleheličnega polietilenoksida (vzorec primera 3, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno 1,2;3,4di-O-izopropiliden-D-galaktopiranozni ostanek pri α-terminalu in hidroksi skupino pri ω-terminalu.
Sl. 7 kaže protonske nuklearne magnetne resonančne spektre glukoze (vzorec primera 4, omenjen kasneje), ki ima kvantitativno polietilenoksidno verigo pri hidroksilni skupini v legi 6.
Podroben opis izuma
Skupino A v polietilenoksidnem derivatu s formulo (I) v smislu predloženega izuma bodisi lahko pripravimo iz naravnega produkta ali derivata naravnega produkta ali kemično sintetično, kadar je ostanek monosaharida s formulo ( 0—1
C H—£C Hzb-C H—(C IU— C H ?0 R l b i c kjer so R, a, b in c, kot je definirano zgoraj.
Primeri sladkorjev iz naravnih produktov, iz katerih lahko ugodno izvedemo sladkorni ostanek, vključujejo neomejevalno naslednje: glukozo, galaktozo, manozo, fruktozo, ribozo, arabinozo, ksilozo, liksozo, alozo, altrozo, gulozo, idozo in talozo. Kar je najbolj prednostno med temi, variira glede na predmet uporabe polietilenoksidnega derivata v smislu predloženega izuma in zato ne more biti omejeno. S stališča dostopnosti surovine pa so na splošno prednostne glukoza, galaktoza, manoza, fruktoza, riboza in ksiloza. S takega stališča sta posebno prednostni glukoza in galaktoza.
Skupine R v gornjem sladkornem ostanku, ki so namenjene za zaščito vseh hidroksilnih skupin sladkornega ostanka, ki podvržejo derivat s formulo (I) nadaljnjim reakcijam, so bodisi take skupine, ki so sposobne selektivne deprotekcije, kadar je to potrebno, ali atomi vodika, razen en sam R, ki je povezava kovalentne vezi tega sladkornega ostanka z α-terminalno metilensko skupino polietilenoksidnega segmenta derivata s formulo (I) preko atoma kisika, na katerega je ta R vezan. Konkretni primeri takih zaščitnih skupin so Cj 5 alkilne, Cj 5 alkilkarbonilne in tri-C15 alkilsililne skupine. Alkilni del teh skupin je lahko raven ali razvejen alkil, npr. metil, etil, propil, izo-propil, butil, sek.butil, terc.butil, pentil in izopentil. Kar se tiče tri-C* 5 alkilsilila, so trialkilni deli v njem lahko podobni ali različni. Prednostni primeri te skupine so trimetilsilil, trietilsilil in tripropilsilil, kjer so alkilni deli v njem podobni drug drugemu.
V drugem primeru pomenita dva od teh R v kombinaciji ob tvorbi acetala
R'
00skupaj z atomom kisika, na katerega sta R vezana, C3 5 alkiliden, kot izopropiliden, 1-butiliden, 2-butiliden ali 3-pentiliden in benziliden, katerega metin je lahko substituiran s Cj 3 alkilom, kot je benziliden in metilbenziliden ( CH 3 ).
Kadar dva R tvorita te acetale, lahko te skupine R z lahkoto selektivno odstranimo in lahko s pridom pripravimo sladkorni ostanek, kjer R pomeni atom vodika. (S hidroksilne skupine odstranimo zaščito).
Oznake a, b in c v gornji formuli pomenijo cela števila, ki variirajo glede na vrsto sladkorja, izbranega kot izhodni material. Oznaka a je 0 ali 1, b je 2 ali 3 in c je 0 ali 1. Kadar kot izhodno snov npr. uporabimo glukozo, je a 0, b je 3 in c je 0 v primeru D-glukopiranoze v obliki intramolekularnega hemiacetala, v primeru Dglukofuranoze je a 0, b je 2 in c je 1. Obe od teh oblik sta zato vključeni v gornji sladkorni ostanek.
Kadar po drugi strani uporabimo kot izhodni material galaktozo, je a 0, b je 3 in c je 0.
Oznaka n v segmentu —f CH,, CH^ O _ j ^izvedena iz etilenoksida v formuli (I), je lahko teoretično katerokoli Število, če razmerje količine etilenoksida (monomer) proti polimerizacijskemu iniciatorju naravnamo pri postopku priprave v smislu predloženega izuma s pomočjo žive polimerizacije. Da bi dosegli smoter predloženega izuma, je n prednostno celo število 5 -10000.
Kadar je n manj kot 5, je na splošno težko držati ozko porazdelitev molekulske mase oligomera (ali polimera) s takim številom n in tako utegne biti težko pripraviti monodisperzibilen ali monomodalni oligomer (ali polimer).
Po drugi strani je n celo število največ 10000. Kot je navedeno zgoraj, lahko s postopkom priprave v smislu predloženega izuma teoretično zagotovimo polimer z višjo polimerizacijsko stopnjo. Kadar je treba uporabiti polietilenoksidni derivat v smislu predloženega izuma kot prekurzor za nosilec za podporo zdravilom ipd., pa je n prednostno ne več kot 10000.
Sicer pa je treba razumeti, da izumitelji pričakujejo uporabo derivata v smislu predloženega izuma kot intermediata, iz katerega se nadalje raztezajo oksietilenski ali estrski segmenti. Bolj konkretno pa je n v derivatu s formulo (I) v smislu predloženega izuma prednostno celo število 10 do 200, bolj prednostno 20 do 50.
Oznaka L v segmentu (imenovanem tudi poliestrski segment), izvedenem iz laktida ali laktona s formulo (I) t-L-0 —Etn pomeni di d2 aii -(CHj —
-CH-O-C-CHGornja R1 in R2 neodvisno pomenita atom vodika, alkil, aril ali CJ3 alkilaril.
Primeri alkila so ravna ali razvejena nižja alkilna skupina, kot metil, etil, propil, izo-propil, butil, sek.butil, terc.butil, pentil, izopentil in heksil. Prednosten primer arila je fenil, primeri Cb3 alkilarila pa so benzil, etilbenzen ipd.
Te segmente običajno izvedemo iz laktida α-hidroksi karboksilne kisline. Ob upoštevanju biorazpoložljivosti jih prednostno izvedemo iz glikolne kisline, mlečne kisline, 2-hidroksizomaslene kisline ali takega laktida, ki obsega dve od teh kombinacij. Z drugimi besedami je prednostno, da R1 in R2 neodvisno pomenita atom vodika, metilno ali izopropilno skupino.
Segment O
4-fc-L-O-H, je fakultativen. Oznaka m lahko pomeni 0 (ta segment je odsoten) ali celo število 2 10000 in lahko tvori blok polimer. Kadar se tvori blok polimer, ta segment na splošno zagotavlja polietilenoksidni derivat v smislu predloženega izuma s hidrofobnim delom. Prednostna velikost m je zato odvisna od predmeta uporabe derivata (blok polimera) v smislu predloženega izuma ali od lastnosti skupin R1 in R2. Na splošno pa je m prednostno 5 - 200, bolj prednostno 10 do 100.
Oznaka X v -Χ-Ζ v formuli (I) je bodisi enojna vez v primeru, kadar je Z direktno kovalentno vezan na atom kisika pri položaju ω naslednjih segmentov 0 J — (CH2 CHj O ) B | ali C-L-0-)-m ali etilena (-CH2CH2-). Zato lahko, kadar je m 0, to etilensko sKupino izvedemo iz -CH2CH2-OH, ki se tvori na račun adicije etilenoksida.
Kadar je X enojna vez, je lahko Z atom vodika ali alkalijska kovina. V tem primeru zagotovimo spojino v smislu predloženega izuma kot reakcijski produkt ali njegov hidrolizat iz žive polimerizacije, kjer se uporablja anion sladkornega ostanka A kot polimerizacijski iniciator, etilenoksid kot monomer in glede na okoliščine laktid ali lakton. Tipični primeri alkalijske kovine so zato natrij, kalij in cezij.
Kadar je Z različen od alkalijske kovine in atoma vodika, zagotavlja polietilenoksidni derivat v smislu predloženega izuma različno vrsto etra in estra z različno funkcionalno skupino, ki se tvori preko ω-terminalne hidroksilne skupine. Z je lahko zato skupina, kije sposobna tvorbe estra, kot akriloil (-COCH=CH2 ) , metakriloil (-COC(CH3 ) =CH2 ), clnamoil (-COCH=CH@) in p-toluensulfonil (-SO^^O^-CHj ).
Po drugi strani so primeri takih Z, ki lahko tvorijo eter, alil (-CH2 -CH=CH? ), karboksimetil (-CH2 COOH), karboksietil (-CHj CH2 COOH), etoksikarbonil metil (~CH2COOC2Hj } etoksikarboniletil ( -CH2 CH2 COOC2 Hj ), 2- aminoetil (-CH2 CH2 NH2 ) , 3-ami nopropil (-CH2 CH2 CH2 NH? ), 4-aminobutil (-CH2 ( CH2 )? CH2 NH? ) in vinilbenzil (-CH2 CH=CH2 ), in d i -C1 _ 5 alkil oksi -C2 _ 3 - alkil, kot 2,2-dimetiloksietil ( -CH2 CH (OCH3 ) 2 ), 2,2-dietoksietil (-CH2 CH( 0C2 Hj ) 2 ) in
3, 3-dimetoksipropil (-CH2 CH2 CH(OCHj )2 ), in aldehid — C? _ 3 alkil (- (CH2 )1 _ 2 CHO)
Nadalje, kadar Z pomeni -CH2CH2 in m pomeni O (ničla), je lahko Z hidroksil, merkapto (-SH), amino (-NH2) in halogen, kot klor, brom in jod. Derivat s formulo (I) s temi substituenti lahko dobimo iz ω-terminalne p-toluensulfonirane spojine z znano reakcijo.
Naslednja tabela 1 prikazuje konkretne primere polietilenoksidnih derivatov (spojin) v smislu predloženega izuma, ki so sestavljeni iz zgoraj omenjenih substituentov.
Tabela 1
O
I
A-t~CH2 CH2 0-br C-L-0 )m Χ-Ζ
0
Spojina A Mesto n-l -fC-L-O)- m X Z
št. sladkorne
vezave
1 Glu(p)*’> 3-0 20-50 — 0 H
2 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 K
3 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 COC(CH2 )=ch2
4 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 coch=ch2
5 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 - so2<o>-ch3
6 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 ch2 -ch=ch2
7 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 ch2cooc2h5
8 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 ch2 ch2 cooc2h5
9 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 ch2 ch2 nh2
10 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 CH2<p^CH=CH2
11 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 ch2cho
12 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 ch2 ch2 cho
13 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 —CH2 CH2 - C£
14 Glu(p) 3-0 20-50 - 0 -ch2ch2- sh
- -- -- 15-22 Deprotektirane spojine, ki ustrezajo spojinam št. 1, 3, 4, 6,
9, 10, 13 in 14
23 Glu (depro- 3-0 tektIrana) 20-50 ““ 0 — CH2 COOH
24 Glu (depro- 3-0 tektirana) 20-50 — 0 — CH2 CH2 COOH
25 Glu (depro- 3-0 tektirana) 20-50 — 0 — ch2 cho
26 Glu (depro- 3-0 tektirana 20-50 - 0 - ch2 ch2 cho
27-52 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 1-^26, kjer je mesto sladkorne vezave 6-0
53-66 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 1-^14, kjer je Glu(p) Gal(p) in je mesto sladkorne vezave 6-0
- 13 67~74 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 1, 3, 4, 6, 9, 10, 13 in 14, kjer je Glu(p) Gal(deprotektirana) in je mesto sladkorne vezave 6-0
75-78 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 23~26, kjer je Glu(deprotektirana)' Gal(deprotektirana) in je: nesto sladkorne vezave 6-0 v )
79~92 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 1 ^14, kjer je Glu(P) Man(P) in je mesto sladkorne vezave 4-0
93*100 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 1, 3, 4, 6, 9, 10, 13 in 14, kjer je Glu(p) Man(deprotektirara) in je mesto sladkorne vezave 4-0
101*104 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 23^26, kjer je Gluideprotektirana) Man(deprotektirana) in je mesto sladkorne vezave 4-0
105 Glu(p) 3-0 20*50 0 0
-C-CH-O-C-CH-O- CH3 ČHs 20*100 H
106 Glu(p) 3-0 20*50 f f
-C-CH-0-C-CH-0- 20*100 K
CH, CH8
107 Glu(p) 3-0 20*50 Xh2ch2ch2ch2o- 20*100 H
108 Glu(p) 3-0 20*50 0
-CCH2CH2CH2CH20- 20*100 K
109*118 Gal(p) 6-0 20*50 -Lch-o-Lch-oCH3 CHs 20*100 — skupine, ki ustrezajo spojinam št.
3*12
119*128 Spojine, ki ustrezajo Gal (deprotektirana) spojin št. 109*118
129*132 Spojine, ki ustrezajo spojinam št. 105^108, kjer je mesto sladkorne vezave 6-0
Opomba *1) Glu(P) pomeni, da so hidroksilne skupine, različne od tistih pri legi 3 glukoze, zaščitene z izopropilidensko skupino.
*2) deprotektiran pomeni, da eliminiramo izopropilidensko skupino ali benzilidensko skupino, da nastane hidroksilna skupina.
*3) Gal(P) pomeni, da so hidroksilne skupine, različne od tistih pri lega 6 galaktoze, zaščitene z 1,2-di-izopropilidensko skupino.
*4) Man(P) pomeni, da so hidroksilne skupine, različne od tistih pri legi 4 manoze, zaščitene z izopropilidensko skupino.
Polietilenoksidne derivate v smislu predloženega izuma lahko učinkovito pripravimo po postopku v smislu predloženega izuma, ki obsega naslednje stopnje:
Stopnja (1):
Alkalijski (npr. natrijev, kalijev ali cezijev) glikozid s formulo (II)
kjer so R, a, b in c, kot je definirano zgoraj, podvržemo živi polimerizaciji z etilenoksidom kot reakcijskim iniciatorjem.
Alkalijski glikozid s formulo (II) lahko pripravimo za zaščito hidroksilnih skupin monosharida razen ene hidroksilne skupine in nato z metaliziranjem monosaharida. To metalizacijo lahko dosežemo z uporabo alkalijske kovine, kot natrija in kalija, organske kovine, kot natrijevega naftalena, kalijevega naftalena, kumilkalija, kumilcezija, in kovinskega hidroksida, kot natrijevega hidroksida in kalijevega hidroksida, kot metalizatorja.
Tako dobljeno spojino s formulo (II) lahko prednostno spravimo v reakcijo z etilenoksidom bodisi v odsotnosti topila ali v brezvodnem aprotičnem topilu v širokem območju temperature od -50°C do 300°C, prednostno 10°C do 60°C, s pridom pri sobni temperaturi (20°C do 30°C). Reakcijo lahko izvajamo bodisi pod tlakom ali pod zmanjšanim tlakom. Uporabna topila, čeprav niso omejena, so benzen, toluen, ksilen, tetrahidrofuran in acetonitril. Uporabni reaktorji, čeprav niso posebej omejeni, so buča z okroglim dnom, avtoklav in tlačno odporna zataljena cev. Reaktor je prednostno zračno tesen in je bolj prednostno napolnjen z inertnim plinom. Reakcijska raztopina ima koncentracijo 0,1 do 95 mas.%, prednostno 1 do 80 mas.%, najbolj prednostno 3 do 10 mas.%. Tako dobljen polimer s formulo (III) je sam vključen v derivate s formulo (I) v smislu predloženega izuma. Nadalje lahko, kadar polimer hidroliziramo ali kadar zaščitno skupino hidroksila odstranimo iz sladkornega ostanka, dobimo derivat v smislu predloženega izuma, kjer m pomeni 0 in -Χ-Z pomeni atom vodika v formuli (I).
Stopnja (2)
Oligomer ali polimer s formulo (III)
A-(CH? CH2 ch2 CH2 O’ M* (III) kjer sta A in n, kot je definirano zgoraj, in M pomeni natrij, kalij ali cezij, pustimo reagirati s cikličnim monomerom z naslednjo formulo
R1 -CH C=O
0=C CH-R2 ali
(CH2 vi kjer sta R1 in R2, kot je definirano zgoraj.
Čeprav reakcijska temperatura ni omejena, lahko to stopnjo izvedemo pri sobni temperaturi kot v stopnji (1). Nadalje lahko to stopnjo izvedemo z dodatkom cikličnega monomera k reakcijski zmesi stopnje (1).
Količino monomera, uporabljenega v stopnjah (1) in (2), lahko naravnamo glede na polimerizacijsko stopnjo, ki je prikazana s številom, označenim z n in m v želeni formuli (I). V stopnji (1) je npr. razmerje spojine s formulo (II) proti uporabljenemu etilenoksidu v molskem razmerju 1:1 do 1:10000, prednostno 1:5 do 1:10000, najbolj prednostno 1:20-200 do 1:50-200.
Stopnja (3):
Blok oligomer ali polimer s formulo (IV), dobljen v stopnji (2), je sam vključen v derivate s formulo (I) v smislu predloženega izuma. Nadalje lahko, kadar ta oligomer ali polimer hidroliziramo ali v primeru, kadar odstranimo zaščitne skupine hidroksilnih skupin v sladkornem ostanku, dobimo derivate v smislu predloženega izuma, kjer m v formuli (I) pomeni celo število 2 -10000 in -Χ-Ζ pomeni atom vodika.
V stopnji (3) hidroliziramo alkalijski alkoksid z gornjo formulo (III) ali (IV), da postane ω-terminalno hidroksilno telo, ki ga (i) spravimo v reakcijo z akrilno kislino, metakrilno kislino ali p-toluensulfonsko kislino v inertnem organskem topilu, da dobimo ω-terminalno zaestreno spojino, ali (ii) pustimo reagirati s halidom s formulo (V) halo-E (V) kjer sta halo in E, kot je definirano zgoraj, da dobimo ω-terminalno zaetreno spojino.
Te reakcije lahko izvedemo po znanem esterifikacijskem ali eterifikacijskem postopku. Konkretni postopki so prikazani v primerih, ki so omenjeni kasneje. Kar se tiče organske kisline v gornjem (i), s pridom uporabimo reaktivni derivat kislinskega anhidrida ali kislinskega halida.
Npr. v primeru uvedbe merkapto skupine na ω-terminal po tozilaciji ω-terminala hidrolizata s formulo (III) ali (IV) s p-toluensulfonilkloridom uvedemo tioestrsko skupino na ω-terminal z reakcijo z elektrofilnim sredstvom, kot natrijevim tioacetatom, kalijevim tioacetatom ali kalijevim hidrosulfidom; nato izvedemo hidrolizo ω-terminalnega tioestra istočasno kot deprotekcijo sladkornega ostanka z obdelavo z alkalijo ali kislino in dobimo spojino s formulo (I). Druga metoda za pripravo spojine s formulo (I) je tudi pripajalna reakcija hidrolizata s formulo (III) ali (IV) z estrom p-toluensulfonske kisline z vezjo S-S, kot ditiodietanol ditozilatom, nato reakcija redukcije, da dobimo merkaptoterminalno skupino, čemur sledi deprotekcija sladkornega ostanka z obdelavo s kislino ali z alkalijo.
Npr. v primeru uvedbe amino skupine na ω-terminal presnovimo hidrolizat s formulo (III) ali (IV) z elektrofilnim sredstvom, N-(2-bromoetil)ftalimidom, N-(3bromopropil)ftalimidom, l-bromo-2-(benzenamid)etanom, N-(2-bromoetil)benzil karbamatom; nato izvedemo hidrolizo ω-terminalne imidne vezi istočasno kot deprotekcijo sladkorne skupine z obdelavo z alkalijo ali kislino in dobimo spojino s formulo (I).
Npr. v primeru uvedbe aldehidne skupine na ω-terminal presnovimo halogeniran alkil, ki ima acetalno skupino, kot 2,2-dimetoksietilklorid, 2,2-dietoksietilklorid, 2,2dimetoksietilbromid, 2,2-dietoksietilbromid ali 3,3-dimetoksipropilklorid; nato izvedemo hidrolizo ω-terminalnega acetala istočasno kot deprotekcijo sladkornega ostanka z obdelavo z alkalijo ali kislino in dobimo spojino s formulo (I).
Stopnja 4:
Kadar odstranimo zaščitne skupine sladkornega ostanka, če je potrebno, zagotovi oligomer ali polimer, dobljen v gornjem, derivate s formulo (I) v smislu predloženega izuma, kjer odstranimo zaščitne skupine R (različne od vezi) sladkornega ostanka (kot rezultat R pomeni atom vodika). Dve od zaščitnih skupin R skupaj prednostno tvorita acetal, tako da zaščitne skupine R selektivno odstranimo. Kar se tiče reakcije odstranitve, je ugodna kislinska hidroliza z uporabo trifluoroocetne kisline.
Reagent, uporabljen med hidrolizo R sladkornega ostanka in zaščitnih skupin (kadar ima skupina A zaščitne skupine) drugih delov, je lahko kislina, kot klorovodikova kislina, žveplova kislina, dušikova kislina, mravljinčna kislina in fluorovodik kot tudi gornja trifluoroocetna kislina, ali alkalija, kot natrijev hidroksid in kalijev hidroksid. Lahko uporabimo tudi reducimo sredstvo, kot litijev aluminijev hidrid.
V postopku za hidrolizo polimer, dobljen kot zgoraj, raztopimo v 0,01 N - ION, prednostno Ο,ΙΝ - 5N kislini ali alkaliji. Reakcijska temperatura je 0-100°C, prednostno 10-80°C, in najbolj prednostno 20-40°C; reakcijski čas je 1 minuto do 200 ur, prednostno 30 minut do 100 ur in najbolj prednostno 1 do 2 uri.
S hidrolizo na ta način lahko selektivno dobimo polietilenoksidni derivat s formulo (I), ki ima kvantitativno sladkorno skupino na enem koncu in funkcionalno skupino, različno od sladkorja, na drugem koncu.
Po koncu reakcije lahko polietilenoksidni derivat, ki je predmet izuma, izoliramo kot oborino s tem, da damo reakcijsko raztopino v raztopino, v kateri polietilenoksid ni topen, kot je dietileter, izopropil alkohol ali heksan. Lahko ga tudi izoliramo in rafiniramo ob uporabi metod, kot so dializa, ultrafiltriranje, adsorbentska obdelava in metoda s kolonskimi kromatogrami.
Na ta način pri predloženem izumu dobimo monomodalne derivate s formulo (I), ki imajo ozko porazdelitev molekulske mase in želeno molekulsko maso. Ti derivati so novi heterotelehelični oligomeri ali polimeri, za katere pričakujemo, da imajo izvrstno biorazpoložljivost.
V nadaljevanju podajamo konkretne primere v smislu predloženega izuma. Ni pa mišljeno, da bi ti primeri omejevali izum.
Tipična reakcijska shema:
Za lažje razumevanje predloženega izuma kažejo naslednje sheme reakcijski sistem za sintezo hetero bivalentnega poli(etilenglikola) z zmanjšano ogljikovodično skupino na enem koncu, kar je način predloženega izuma.
- 19 (Izhodni material: glukoza)
CH O-(CDt-CH»-O)-H n
A(CUs)i
HiO1 (Izhodni material: galaktoza)
HO OH
HO^ H0 νύΗ D-galaktoza
Kou-cm^h
Primer 1: Priprava 1,2; 5,6-di-O-izopropiliden-Dglukofuranoza-3-O-polietilenoksida
0-(CH2CH20)—H n-1
0-’C(CH3)2 (1) Po raztopitvi D-glukoze (100 g) v acetonu (660 ml) dodamo cinkov klorid (80 g) in 85% vodno raztopino fosforjeve kisline (2,7 ml) in presnavljamo 32 ur pri sobni temperaturi. Po odfiltriranju nezreagirane D-glukoze filtrirano raztopino nevtraliziramo z 2,5 N vodno raztopino natrijevega hidroksida. Sol odfiltriramo in strdimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v vodi (100 ml), produkt eluiramo s kloroformom (100 ml x 3) in po dehidraciji vakuumsko strdimo in dobimo rumeno trdno snov. To prekristaliziramo z ligroinom in dobimo 1, 2; 5, 6-di-O-izopropiliden-Dglukofuranozo (DIG) z naslednjo formulo, dobitek je 63,6 g (43,6%).
(2) DIG (260 mg), THF (20 ml) in raztopino (2 ml) kalijevega naftalena (0,5 mol)/Ltetrahidrofurana dodamo v reakcijsko posodo, mešamo 3 minute v atmosferi argona in dobimo 3-O-kalijevo 1, 2; 5, 6-di-O-izopropiliden-D-glukofuranozo. K tej raztopini dodamo etilen oksid (5,7 g) in mešamo pri sobni temperaturi pod 1 bar. Po 2-urni reakciji dodamo majhno količino vode in reakcijo ustavimo; nato reakcijsko raztopino zlijemo v eter in dobljeni polimer oborimo. Dobljeno oborino rafiniramo z liofiliziranjem iz benzena. Dobitek je 5,6 g (94%). Polimer, dobljen z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen, molekulska masa polimera je 2500 (sl. 1).
V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je polimer heteroteleheličen oligomer, ki ima kvantitativno 1, 2; 5, 6-di-O-izopropiliden-D-glukofuranozno skupino na α-terminalu in hidroksilno skupino na ω-terminalu ter ima polietilenoksid (PEO) (sl. 2). Številčno povprečna molekulska masa polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je 2400.
Primer 2: Priprava 3,5-O-benziliden-l,
2-O-izopropiliden-D-glukofuranoza-6-Opolietilenoksida
(1) DIG (10 g) raztopimo v metanolu (40 ml), dodamo 0,8%-no vodno raztopino žveplove kisline (50 ml) in to pustimo stati 23 ur pri sobni temperaturi; nato dodamo barijev karbonat in to nevtraliziramo, po vrenju 10 minut pa odfiltriramo sol. Benzaldehid (18 ml) in cinkov klorid (6,0 g) dodamo k dobljeni beli trdni snovi (7,5 g) po destiliranju topila in to močno mešamo 6 ur pri sobni temperaturi. Dobljen vzorec prekristaliziramo iz benzena in dobimo 3, 5-O-benziliden-D-glukofuranozo (BIG) z naslednjo formulo. Dobitek je 1,8 g (17,5%).
(2) BIG (308 mg), THF (20 ml) in raztopino (2 ml) kalijevega naftalena (0,5 mol/Ltetrahidrofurana dodamo v reakcijsko posodo in mešamo 3 minute v atmosferi argona; dobimo 6-O-kalijevo 3, 5-O-benziliden-l, 2-O-izopropiliden-D-glukofuranozo. Tej raztopini dodamo etilen oksid (5,3 g) in mešamo pri sobni temperaturi in 1 bar. Po reakciji 2 dni dodamo majhno količino vode in reakcijo ustavimo; nato reakcijsko raztopino zlijemo v eter in nastali polimer oborimo. Dobljeno oborino rafiniramo z liofiliziranjem iz benzena. Dobitek je 3,5 g (63%). Polimer, dobljen z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen, številčno povprečna molekulska masa polimera je 1800 (sl. 5).
V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je ta polimer heteroteleheličen oligomer, ki ima kvantitativno 3, 5-O-benzililiden-l, 2-O-izopropiliden-Dglukofuranozno skupino na α-terminalu in hidroksilno skupino na ω-terminalu ter ima polietilenoksid (PEO) (sl. 4). Številčno povprečna molekulska masa blok polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je 2000.
Primer 3: Priprava 1,2; 3,4-di-O-izopropilidenD-galaktopiranoza-6-Οpolietilenoksida (CH3)
(CHaCHžO^^Tj-H (1) Galaktozo (50 g) raztopimo v acetonu (11); dodamo brezvodni bakrov sulfat (100 g) in koncentrirano žveplovo kislino (5 ml) ter to mešamo ter presnavljamo 24 ur pri sobni temperaturi. Po končani reakciji nezreagiran material odfiltriramo in filtrirano raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino kalcijevega hidroksida. Nepotrebno sol odfiltriramo, nato topilo odstranimo v vakuumu in vakuumsko destiliramo; dobimo 1, 2; 3, 4-di-O-izopropiliden-D-galaktopiranozo z naslednjo formulo. Dobitek je 35 g (48%).
Gornjo spojino (180 mg), THF (15 ml) in raztopino (2 ml) kalijevega naftalena (0,5 mol/L-tetrahidrofurana dodamo v reakcijsko posodo in mešamo 3 minute v atmosferi argona; dobimo 6-O-kalijevo 1, 2; 3, 4-di-O-izopropiliden-D-galaktopiranozo. Etilenoksid (4,4 g) dodamo k tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi in 1 bar. Po reakciji 2 dni dodamo majhno količino vode in reakcijo ustavimo; nato reakcijsko raztopino zlijemo v eter in nastali polimer oborimo. Dobljeno oborino rafiniramo z liofiliziranjem iz benzena. Dobitek je 1,7 g (38%). Polimer, dobljen z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen, številčno povprečna molekulska masa polimera je 3500 (sl. 5).
V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je ta polimer heteroteleheličen oligomer, ki ima kvantitativno 1, 2; 3, 4-di-O-izopropiliden-D-galaktopiranozno skupino na α-terminalu in hidroksilno skupino na ω-terminalu ter ima polietilenoksid (PEO) (sl. 6). Številčno povprečna molekulska masa polimera, določena z integralnim razmerjem spektrov, je 3300.
Primer 4: Priprava spojine z naslednjo formulo
CH20-eCH2CH20>-·rH H0^^> -1
Polietilenoksidni derivat (50 mg), dobljen v primeru 2, raztopimo v 90 vol.% trifluoroacetatu in pustimo stati 40 minut pri sobni temperaturi. Po reakciji topilo vakuumsko destiliramo in rafiniramo z gelno filtracijo. Dobitek je 47 mg (94%). V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je ta polimer glukoza s polietilenoksidno verigo kvantitativno na hidroksilni skupini lege 6, kjer je pik benzilidena sladkorne skupine in izopropilidenske zaščitne skupine popolnoma izginil, in ki zadrži polietilenoksidno (PEO) enoto (sl. 7).
Primer 5: Priprava spojine z naslednjo formulo
Polietilenoksidni derivat (50 mg), dobljen v primeru 1, raztopimo v 90 vol.% trifluoroacetatu in pustimo stati 40 minut pri sobni temperaturi. Po reakciji topilo vakuumsko destiliramo in rafiniramo z gelno filtracijo. Dobitek je 40 mg (80%). V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je ta polimer glukoza s polietilenoksidno verigo kvantitativno na hidroksilni skupini lege 3, kjer pik obeh izopropilidenskih zaščitnih skupin sladkorne skupine popolnoma izgine, in ki zadrži polietilenoksidno (PEO) enoto.
Primer 6: Priprava spojine z naslednjo formulo ho^^to011
Polietilenoksidni derivat (50 mg), dobljen v primeru 3, raztopimo v 90 vol.% trifluoroacetatu in pustimo stati 40 minut pri sobni temperaturi. Po reakciji topilo vakuumsko destiliramo in rafiniramo z gelno filtracijo. Dobitek je 45 mg (90%). V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je ta polimer glukoza s polietilenoksidno verigo kvantitativno na hidroksilni skupini lege 6, kjer pik izopropilidenske zaščitne skupine in benzilidenske skupine sladkorne skupine popolnoma izgine, in ki zadrži polietilenoksidno (PEO) enoto.
Primer 7: Priprava spojine z naslednjo formulo
Spojino (308 mg), THF (20 ml) in raztopino (2 ml) kalijevega naftalena (0,5 mol/Ltetrahidrofurana dodamo v reakcijsko posodo in mešamo 3 minute v atmosferi argona; dobimo 6-O-kalijevo-3, 5-O-benziliden-l, 2-O-izopropiliden-D-glukopiranozo.
Etilenoksid (5,3 g) dodamo k tej raztopini in mešamo pri sobni temperaturi 2 dni in bar. Dimetilsulfoksidno raztopino (10 ml), ki vključuje etil 2-bromopropionatno kislino etil (0,2 g), dodamo k tej reakcijski raztopini in to kemično modificiramo v reakciji 24 ur pri sobni temperaturi. To raztopino zlijemo v eter in nastali polimer oborimo. Dobljeno oborino rafiniramo z liofiliziranjem iz benzena. Dobitek je 3,0 g (48%). Polimer, dobljen z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen, številčno povprečna molekulska masa polimera je 2000.
V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je heteroteleheličen oligomer, ki ima kvantitativno 3, 5-O-benziliden-l, 2-O-izopropiliden-D-glukofuranozno skupino na sladkornem ostanku in 3-etoksioksopropilno skupino na ω-terminalu, in kjer se pokaže nov pik na osnovi uvedenega etilester propionata (1,2, 2,3 ppm) poleg pika (3,6 ppm (ΡΕΟ): 1,2, 1,5 ppm (izopropiliden), 3,8, 4,0, 4,2, 4,4, 4,5, 4,6, 6,0 ppm (glukofuranoza) na osnovi polioksietilnske verige in 3, 5-O-benziliden-l, 2-Oizopropiliden-D-glukofuranozne skupine.
Primer 8: Priprava spojine z naslednjo formulo
Polietilenoksidni derivat (50 mg), dobljen v primeru 7, raztopimo v 90 vol.% trifluoroacetatu in pustimo stati 40 minut pri sobni temperaturi. Po reakciji topilo vakuumsko destiliramo in rafiniramo z gelno filtracijo. Dobitek je 43 mg (86%). V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera potrdimo, da je ta polimer heteroteleheličen oligomer z glukozno skupino vezano pri legi 6 na α-terminalu in 3-karboksietilno skupino na ω-terminalu, kjer pik etilestra in pik izopropilidenske zaščitne skupine in benzilidenske zaščitne skupine sladkorne skupine popolnoma izgine, in ki zadrži enoto polietilenoksida (PEO).
Primer 9: Priprava spojine z naslednjo formulo
0-(CH2CH20>—Cn2CH2NH2 h<A-'-55'Voh (1) Spojino, dobljeno v stopnji (1) primera 2, (308 mg), THF (20 ml) in raztopino (2 ml) kalijevega naftalena (0,5 mol/L-tetrahidrofurana dodamo v reakcijsko posodo in mešamo 3 minute v atmosferi argona; dobimo 6-O-kalijevo-3, 5-O-benziliden-l, 2-O-izopropiliden-D-glukofuranozo. Etilenoksid (5,3 g) dodamo k tej raztopini ter mešamo 2 dni pri sobni temperaturi in 1 bar. Dimetilsulfoksidno raztopino (10 ml), ki vključuje N-(2-bromoetil)ftalimid (0,4 g), dodamo k tej reakcijski raztopini, presnavljamo 24 ur pri sobni temperaturi in kemično modificiramo. To raztopino zlijemo v eter in nastali polimer oborimo. Dobljeno oborino rafiniramo z liofiliziranjem iz benzena.
(2) Dobljeni polietilenoksidni derivat (50 mg), raztopimo v 90 vol.% trifluoroacetatu in pustimo stati 40 minut pri sobni temperaturi. Po reakciji topilo vakuumsko destiliramo in rafiniramo z gelno filtracijo. Dobitek je 40 mg (80%). V skladu s protonskimi nuklearnimi magnetnimi resonančnimi spektri v kloroform devteridu dobljenega polimera ta polimer zadrži polietilenoksidno (PEO) enoto, piki izopropilidenske zaščitne skupine in benzilidenske zaščitne skupine sladkorne skupine popolnoma izginejo in pokaže se nov pik na osnovi aminoetilne skupine (2,75, 3,06 ppm) in tako potrdimo, da je heteroteleheličen oligomer z glukozno skupino vezano v legi 6 na α-terminalu in 2-aminoetilno skupino na ω-terminalu.
Primer 10: Priprava spojine z naslednjo formulo
V reaktor damo 308 mg spojine, dobljene na enak način kot v stopnji (1) primera 2, 20 ml THF in 2 ml 0,5 mol/L-tetrahidrofuranske raztopine naftalen kalija in dobljeno raztopino mešamo 3 minute v atmosferi argona ter tako dobimo 6-kalijevo-3, 5-Obenziliden-l, 2-O-izopropiliden-D-glukofuranozo. K tej raztopini dodamo 5,3 g etilenoksida, ki ga nato mešamo pri sobni temperaturi pod 1 bar. Po 2-dnevni reakciji dodamo 2,0 g brezvodne metakrilne kisline in raztopino nadalje presnavljamo 48 ur pri sobni temperaturi. Nato reakcijsko tekočino zlijemo v eter, tako da se lahko nastali polimer obori. Dobljeno oborino čistimo z liofiliziranjem iz benzena. Dobitek je
4,2 g (75%). Polimer, dobljen z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen in ima številčno povprečno molekulsko maso 1800.
Protonski nuklearni magnetni resonančni spektri dobljenega polimera v kloroform devteridu kažejo, da je ta polimer heteroteleheličen oligomer, ki ima kvantitativno enoto polietilenoksida (PEO), 3, 5-O-benziliden-l, 2-O-izopropiliden-Dglukofuranozni ostanek pri α-terminalu in metakriloilno skupino pri ω-terminalu. Kar se tiče uvedbe metakriloilne skupine, le-to potrdimo tudi iz opazovanj absorpcije estrskega karbonila blizu 1700 cm'1 v IR absorpcijskem spektru.
NMR spekter (5, ppm); 1,3 (s), 1,5 (s), 1,9 (s), 3,7 (s), 3,9 (s), 4,0 (s),
4,2 (s), 4,4 (s), 4,6 (d), 5,6 (s).
Primer 11: Priprava spojine z naslednjo formulo
IH
01*0 - (CU 2C11 i O)-COC(CH,)=CII z H n
Raztopimo 50 mg polietilenoksida, dobljenega v primeru 10, v 97 vol.% ocetni kislini in dobljeno raztopino pustimo še 40 minut pri sobni temperaturi. Po končani reakciji topilo oddestiliramo in raztopino čistimo z gelno filtracijo. Dobitek je 45 mg (90%). Protonski nuklearni magnetni resonančni spektri dobljenega polimera v kloroform devteridu pokažejo, daje ta polimer glukoza, ki ima enoto polietilenoksida (PEO) in kjer piki benzilidenske in izopropilidenske zaščitne skupine sladkornega ostanka popolnoma izginejo in ki ima kvantitativno polietilenoksidno verigo hidroksilne skupine lege 6. Kar se tiče preostale metakriloilne skupine, le-to potrdimo tudi iz opazovanj absorpcije estrskega karbonila blizu 1700 cm4 v IR absorpcijskem spektru.
NMR spekter (5, ppm); 1,9 (s), 3,7 (s), 4,6 (s) Q3), 4,8 (s), 5,2 (s) (a), 5,6 (s), 6,2 (s).
Primer 12: Priprava spojine z naslednjo formulo o o
KHiCMH(ii-Ci-O-i-CB-dH n n-1 I | w
V reaktor damo 130 mg spojine, dobljene v stopnji (1) primera 1, 20 ml THF in 1 ml 0,5 mol/L-tetrahidrofuranske raztopine naftalen kalija in dobljeno raztopino mešamo 3 minute v atmosferi argona ter tako dobimo 3-O-kalijevo-l, 2; 5, 6-di-Oizopropiliden-D-glukofuranozo. K tej raztopini dodamo 3,1 g etilenoksida, ki ga nato mešamo pri sobni temperaturi pod 1 bar. Po 2-dnevni reakciji dodamo 20 ml raztopine L-laktida, raztopljenega v THF (2 mol/1) in dobljeno raztopino mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, tako da jo lahko polimeriziramo. Po končani reakciji zlijemo reakcijsko tekočino v 15 1 2-propanola, tako da se lahko nastali polimer obori. Po rekuperaciji s centrifugiranjem čistimo dobljeni polimer z liofiliziranjem iz benzena. Dobitek je 7,6 g (85,8%). Polimer, dobljen z gelno permeacijsko kromatografijo, je monomodalen in ima številčno povprečno molekulsko maso 19000.
Protonski nuklearni magnetni resonančni spektri dobljenega polimera v kloroform devteridu kažejo, daje ta polimer blok polimer, ki ima oba segmenta polietilenoksida (PEO), in polilaktida (PLA), ta polimer pa ima kvantitativno 1, 2; 5, 6-di-Oizopropiliden-D-glukofuranozni ostanek pri α-terminalu in hidroksilno skupino pri ω-terminalu. Dolžina segmenta PEO oz. PLA je 6300 oz. 12900 v številčno povprečni moleulski masi.
NMR spekter (S, ppm); 1,3 (d), 1,5 (d), 1,6 (s), 3,6 (s), 3,9 (s), 4,0 (s), 4,1 (s), 4,2 (s), 4,6 (s), 5,2 (s), 5,8 (s).
Primer 13: Priprava spojine z naslednjo formulo
HI
IHOCH-C-O-CH-CMOClhCIh)— i, I n-1
Raztopimo 40 mg blok polimera, dobljenega v primeru 12, v 2 ml 8:2 (v/v) raztopini trifluorocetne kisline-vode in dobljeno raztopino mešamo eno uro pri sobni temperaturi.
Vodno reakcijsko raztopino dodamo po kapljicah k 20 ml 2-propanola pri -20°C, tako da se polimer lahko obori. Po centrifugiranju očistimo polimer s sušenjem pod zmanjšanim tlakom. Dobitek je 31,1 mg (78,0%). Kar se tiče številčno povprečne molekulske mase rekuperiranega polimera, ugotovimo z gelno permeacijsko kromatografijo in NMR, da sta dolžini segmenta PEO oz. PLA 6300 oz. 11500 in da je bila glavna veriga komajda pretrgana z obdelavo z 80% trifluoroocetno kislino. Po drugi strani ugotovimo z NMR, da je izginil signal izopropilidena, ki je zaščitna skupina sladkornega ostanka, namesto tega pa opazimo signal anomemega protona reducimega sladkorja in potrdimo kvantitativno deprotekcijo.
NMR spekter (S, ppm); 1,6 (s), 3,6 (s), 4-5 (m),
5,2 (s), 6,1 (s) 03), 6,4 (s) (a).
Primer 14: Priprava visokomolekulskega micela
100 mg polimera, dobljenega v primeru 12, raztopimo v 20 ml dimetil acetamida in dobljeno raztopino dializiramo proti vodi 24 ur ob uporabi dializne cevi z diferencialno molekulsko maso 12000 -14000 (vodo nadomestimo po 3, 6 in 9 urah). Ko to raztopino analiziramo z dinamičnim svetlobnim sipanjem, potrdimo nastanek micela s povprečno velikostjo delcev 40 nm. Kritična micelna koncentracija tega visokomolekulskega micela je 5 mg/1.
Primer 15: Priprava visokomolekulskega micela
Visokomolekulski micel pripravimo iz polimera, dobljenega v primeru 13, na enak način kot v primeru 14 in tako pripravimo stabilen micel s povprečno velikostjo delcev 40 nm in kritično micelno koncentracijo 5 mg/1.
Industrijska uporabnost:
Predloženi izum zagotavlja monomodalen heteroteleheličen oligomer ali polimer, ki ima polietilenoksidni segment ali tako polietilenoksidni segment kot tudi poliestrski segment in ki ima sladkorni ostanek pri enem terminalu segmenta in različno funkcionalno skupino pri drugem terminalu. Iz njegovih sestavnih komponent predvidevamo, da bo gornji oligomer ali polimer kazal izvrstno biorazpoložljivost. Nadalje pričakujemo zaradi različnih funkcionalnih skupin pri obeh terminalih, da ta oligomer ali polimer uporabimo sam ali ob uporabi funkcionalnih skupin pri obeh terminalih kot nosilec za zdravilo ali druge aktivne materiale. Predloženi izum je zato na razpolago na področju proizvodnje oligomera ali polimera, zdravil in diagnostičnih reagentov.

Claims (14)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Polietilenoksidni derivat z naslednjo formulo (I):
    II
    A—6CHtCHjO)—eC-L-O>-X-Z m n-1 b J kjer A pomeni ostanek sladkorja z naslednjo formulo r~ °~1
    C H—6C H ,>r-C H-<C H9—C H i O R ||b i c (CH») 0R 0R
    Ar ‘ kjer skupine R neodvisno pomenijo naslednje: eden od R pomeni povezavo kot kovalentno vez s sosednjo metilensko skupino preko atoma kisika; kar se tiče drugih R, včasih pomenijo atom vodika, Cj 5 alkil, C15 alkilkarbonil ali tri-C15 alkilsilil (ti alkili so podobni ali različni) in včasih dva od teh R v kombinaciji ob tvorbi acetala skupaj z atomom kisika, na katerega so R vezani, pomenita C3 5 alkiliden ali benziliden, katerega metin je lahko substituiran s C13 alkilom; a pomeni celo število 0 ali 1, b pomeni celo število 2 ali 3 in c pomeni celo število 0 ali 1, n pomeni celo število 5 -10000,
    L pomeni vezno skupino z naslednjo formulo
    R1 R2 -CH-O-^-CH- ali kjer R1 in R2 neodvisno pomenita atom vodika, alkil, aril ali Cj 3 alkilaril, m pomeni celo število 0 ali 2 -10000,
    X pomeni enojno vez ali -CH2CH2-, in kadar je X enojna vez, Z pomeni atom vodika, alkalijsko kovino, akriloil, metakriloil, cinamoil, p-toluensulfonil, alil, karboksimetil, karboksietil, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4-aminobutil, vinilbenzil, di-Cv5 alkiloksiC2 3 alkil ali aldehid-C2 3 alkil, kadar pa je X -CH2CH2- in je m 0, Z pomeni hidroksil, merkapto, amino ali atom halogena.
  2. 2. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da m pomeni 0.
  3. 3. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da m pomeni celo število od 2 do 10000.
  4. 4. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da sladkorni ostanek A izvedemo iz monosaharidov, izbranih iz skupine, v kateri so glukoza, galaktoza, manoza, fruktoza, riboza in ksiloza.
  5. 5. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da skupine R, ki so različne od vezi, v sladkornem ostanku vsakokrat pomenijo atom vodika.
  6. 6. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da dva R, različna od vezi, v sladkornem ostanku tvorita skupaj eno ali dve vrsti, izbrani iz skupine, v kateri so izopropiliden, benziliden, 1-butiliden, 2-butiliden, 3-pentiliden in metil benziliden.
  7. 7. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da n pomeni celo število 10 do 200.
  8. 8. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da je X enojna vez in Z pomeni atom vodika ali kalij.
  9. 9. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da je X enojna vez in Z pomeni akriloil, metakriloil ali p-toluen sulfonil.
  10. 10. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, da je X enojna vez in Z pomeni alil, karboksimetil, karboksietil, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil, 2-aminoetil ali vinilbenzil.
  11. 11. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, daje X -CH2CH2-, m je 0 in Z pomeni merkapto, klor, brom ali jod.
  12. 12. Polietilenoksidni derivat po zahtevku 1, označen s tem, daje sladkorni ostanek A glukoza ali galaktoza, skupine R, različne od vezi, v sladkornem ostanku bodisi pomenijo atom vodika ali dva R v kombinaciji pomenita eno ali dve vrsti izmed izopropilidena in benzilidena, n pomeni celo število 10 - 200, m pomeni celo število 5 do 200, L predstavlja formulo
    -CH(CH3 )-O-C-CH(CH3 in Z pomeni atom vodika, kalijev ion, akriloil, metakriloil ali p-toluen sulfonil, alil, karboksimetil, karboksietil, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil ali vinilbenzil.
  13. 13. Postopek za pripravo polietilenoksidnega derivata po zahtevku 1, označen s tem, da obsega naslednje stopnje: v stopnji (1) etilen oksid polimeriziramo v prisotnosti polimerizacijskega iniciatorja z naslednjo formulo (II)
    OR
    C H-<C H,>—C H—(C H4—C H ,O R 1 I b l c (CH,) 0R a (II) kjer skupine R neodvisno pomenijo naslednje: eden od R pomeni alkalijsko kovino (M); drugi R pa včasih pomenijo C15 alkil, C15 alkilkarbonil ali tri-C15 alkilsilil (ti alkili pa so podobni ali različni) in včasih dva od teh R v kombinaiji ob tvorbi acetala skupaj z atomom kisika, na katerega so R vezani, pomenita C3 5 alkiliden ali benziliden, katerega metin je lahko substituiran s C13 alkilom; a pomeni celo število 0 ali 1, b pomeni celo število 2 ali 3 in c pomeni celo število 0 ali 1, v stopnji (2) po potrebi oligomer ali polimer, dobljen v gornji stopnji (1), z naslednjo formulo (III) a-(ch2 ch2 0>^—pCH2 ch2 O'M+ (III) kjer sta A in n, kot je definirano pri formuli (1), bodisi (i) hidroliziramo ali (ii) spravimo v reakcijo z
    R1 -CH
    0=C
    C=0
    I
    CHR2 ali
    C=0 (CH2 )^4 kjer sta R1 in R2, kot je definirano v formuli (I), tako da lahko dobimo oligomer ali polimer z naslednjo formulo (IV) kjer so A, L, m in n, kot je definirano v formuli (I), v stopnji (3) po potrebi oligomer ali polimer, dobljen v stopnji (1) ali stopnji (2), spravimo v reakcijo bodisi z (i) akrilno kislino, metakrilno kislino, p-toluensulfonsko kislino ali reaktivnim derivatom le-te
    I allZ A-(CH2 CHz 0) n - 1 (C-L-Oh^s— (ii) halidom z naslednjo formulo (V) halo-E (V) kjer halo pomeni klor, brom ali jod, E pomeni alil, karboksimetil, etoksikarbonilmetil, etoksikarboniletil, vinilbenzil, N-ftalimid etil, N-ftalimid propil ali N-ftalimid butil, v stopnji (IV) pa po potrebi skupine R sladkornega ostanka A odstranimo razen zgoraj omenjene vezi.
  14. 14. Visokomolekulski micel, označen s tem, da ima v vodnem topilu derivat po zahtevku 3 kot aktivno komponento.
    Za
    Kataoka Kazunori:
    26094-xi-07-mn
    PATENTNA P!S
    LJUR' <j
    NA, d.o.o.
    U
    POVZETEK
    Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo
    Pri predloženem izumu gre za heteroteleheličen oligomer ali polimer z naslednjo formulo n-1 n
    kjer A pomeni sladkorni ostanek, L pomeni vezno skupino z naslednjo formulo kjer R1 in R2 neodvisno pomenita nižji alkil, aralkil ali aril,
    X pomeni enojno vez ali -CH2CH2-, Z pomeni skupino, ki tvori nenasičen ester ali eter, ali funkcionalno skupino, kot halogen, ki se veže na -CH2CH2-, n pomeni celo število 5 do 10000 in m pomeni celo število 0 ali 2 -10000.
    Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za pripravo gornjega oligomera ali polimera in nadalje za visoko molekulski micel za uporabo polietilenoksidnega poliestrskega blok polimera, ki ima sladkorni ostanek pri svojem terminalu. Pričakujemo, da ima ta oligomer ali polimer odlično biorazpoložljivost in pričakujemo tudi, da je uporaben na področju, kot so nosilci za dajanje zdravil ali diagnostični reagenti.
SI9620064A 1995-04-14 1996-04-12 Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo SI9620064A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8937395 1995-04-14
PCT/JP1996/001020 WO1996032434A1 (fr) 1995-04-14 1996-04-12 Oxydes de polyethylene ayant un groupe saccharide a une extremite et un groupe fonctionnel different a l'autre extremite, et procede pour produire lesdits oxydes de polyethylene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9620064A true SI9620064A (sl) 1998-06-30

Family

ID=13968897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9620064A SI9620064A (sl) 1995-04-14 1996-04-12 Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5973069A (sl)
EP (1) EP0852243B1 (sl)
JP (1) JP4036472B2 (sl)
KR (1) KR19990007804A (sl)
CN (1) CN1085690C (sl)
AT (1) ATE226966T1 (sl)
AU (1) AU5289096A (sl)
BR (1) BR9604895A (sl)
CA (1) CA2218140A1 (sl)
DE (1) DE69624581T2 (sl)
DK (1) DK0852243T3 (sl)
ES (1) ES2185769T3 (sl)
HU (1) HU221090B1 (sl)
MX (1) MX9707887A (sl)
NO (1) NO974728L (sl)
NZ (1) NZ304991A (sl)
PT (1) PT852243E (sl)
RU (1) RU2193574C2 (sl)
SI (1) SI9620064A (sl)
WO (1) WO1996032434A1 (sl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133347A (en) * 1999-07-09 2000-10-17 Mbt Holding Ag Oligomeric dispersant
US6908955B2 (en) * 1999-07-09 2005-06-21 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
US6861459B2 (en) * 1999-07-09 2005-03-01 Construction Research & Technology Gmbh Oligomeric dispersant
JP2001048978A (ja) 1999-08-04 2001-02-20 Nano Career Kk オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
JP2001208754A (ja) * 2000-01-26 2001-08-03 Kazunori Kataoka 生物学的な被検体を検出するための組成物
JP2001247591A (ja) * 2000-03-02 2001-09-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 重合性グルコフラノース誘導体およびその製造方法
JP3446065B2 (ja) 2000-05-11 2003-09-16 株式会社先端科学技術インキュベーションセンター バイオセンサーの表面形成用ポリマー組成物
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
EP1428871B1 (en) 2001-07-26 2008-08-27 Transparent Inc. Cultured cell construct containing spheroids of cultured animal cells and utilization thereof
CA2457876C (en) 2001-08-22 2011-10-11 Bioartificial Gel Technologies Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
US7214500B2 (en) 2002-03-11 2007-05-08 Toudai Tlo, Ltd. Brush-like structured surface of poly(ethylene oxide) having elevated density
CA2485125A1 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Medical Enzymes Ag Active carbohydrate containing protecting reagents for chemical modifications, their production and use
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
CN101203549B (zh) 2005-06-09 2011-04-13 那野伽利阿株式会社 铂络合物的聚合配位化合物的制造方法
WO2007099660A1 (ja) 2006-03-01 2007-09-07 The University Of Tokyo 核酸内包高分子ミセル複合体
WO2007102608A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Nanocarrier Co., Ltd. 疎水性化合物の安定化剤
EP2011516A4 (en) * 2006-04-24 2010-06-23 Nanocarrier Co Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A POLYMERIC MICELLE THAT CONTAINS A CHEMICAL PRODUCT OF LOW MOLECULAR WEIGHT ENCAPSULATED IN IT
CN101489574A (zh) 2006-07-18 2009-07-22 那野伽利阿株式会社 内包生理活性多肽或蛋白质的高分子聚合物胶束及其制造方法
JP5271715B2 (ja) 2006-11-22 2013-08-21 国立大学法人 東京大学 ジスルフィド架橋高分子ミセルを用いた環境応答性ｓｉＲＮＡキャリア
US20080161535A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wiggins Michael S Thickening and wetting agents
WO2009007247A1 (en) * 2007-07-12 2009-01-15 Basf Se Nitrocellulose based dispersant
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
EP2284210B1 (en) 2008-04-30 2017-12-06 The University of Tokyo Charge conversional ternary polyplex
WO2009157279A1 (ja) 2008-06-24 2009-12-30 ナノキャリア株式会社 シスプラチン配位化合物の液体組成物
CA2728960C (en) 2008-06-26 2016-04-12 Japan Science And Technology Agency Polymer-metal complex composite having mri contrast ability and mri contrasting and/or antitumor composition using the same
JPWO2011021398A1 (ja) * 2009-08-21 2013-01-17 出光興産株式会社 重合性基を有する糖誘導体及びそれを用いたレジスト材料
EP2485768A1 (en) 2009-10-07 2012-08-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
JP4829351B2 (ja) 2010-02-05 2011-12-07 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
WO2011127405A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
EP3417934B1 (en) 2010-05-21 2023-12-27 Japan Science And Technology Agency Substance-encapsulating vesicle and process for producing the same
CN102971002B (zh) 2010-07-09 2019-04-05 国立大学法人东京大学 核酸递送用组合物及载体组合物、使用其的药物组合物以及核酸递送方法
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
RU2538211C2 (ru) * 2012-09-12 2015-01-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук Способ получения углеводсодержащих полимеров
CN109395678A (zh) 2013-03-01 2019-03-01 国立研究开发法人科学技术振兴机构 物质包封微囊及其制备方法
WO2014157150A1 (ja) * 2013-03-25 2014-10-02 日油株式会社 ベンジリデンアセタールリンカーを有する親水性ポリマー誘導体
KR20160007529A (ko) 2013-05-17 2016-01-20 나노캬리아 가부시키가이샤 중합체 미셀 의약 조성물
JP2015046867A (ja) 2013-07-31 2015-03-12 株式会社リコー 撮像装置
US10046065B2 (en) 2013-08-06 2018-08-14 Japan Science And Technology Agency Nucleic acid-encapsulating polymer micelle complex and method for producing same
US9801958B2 (en) 2013-08-23 2017-10-31 The University Of Tokyo Polymer nanoparticle composite and composition for MRI imaging including same
JP5971264B2 (ja) 2014-01-10 2016-08-17 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
WO2016210423A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
DE102017003004A1 (de) * 2017-03-23 2018-09-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kationische Polymere mit D-Fructose-Substituenten
US11981752B2 (en) 2017-05-02 2024-05-14 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
AU2020218940A1 (en) 2019-02-04 2021-08-12 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
EP3808757A1 (en) 2019-10-14 2021-04-21 École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) Renewable monomer and polymer thereof
CN112029084B (zh) * 2020-08-31 2021-10-26 华南理工大学 一种以硫代羧酸为引发剂简便、可控合成α-巯基-ω-羟基聚醚的方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3163056D1 (en) * 1980-06-20 1984-05-17 Goldschmidt Ag Th Process for the production of polymers with at least one terminal primary hydroxyl group
DE3572982D1 (en) * 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8427886D0 (en) * 1984-11-03 1984-12-12 Manchester Inst Science Tech Formation of polyols
JPS61152393A (ja) * 1984-12-26 1986-07-11 株式会社日立製作所 複合材の切断方法および切断金型
JPS63152393A (ja) * 1986-07-03 1988-06-24 Takeda Chem Ind Ltd グリコシル誘導体
US5037969A (en) * 1986-07-03 1991-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Glycosyl derivatives and use thereof
EP0442804B1 (fr) * 1990-02-14 1996-08-28 Elf Atochem S.A. Macromonomères multiséquencés fonctionnalisés et leur procédé de fabrication
DE4039193A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Bayer Ag In wasser dispergierbare, elektrolytstabile polyetherester-modifizierte polyurethanionomere
AU659808B2 (en) * 1990-08-30 1995-06-01 Biomembrane Institute, The Inhibition of metastasis potential and invasiveness by oligosaccharides or oligosaccharide antigens or antibodies
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
JP2593032B2 (ja) * 1992-02-07 1997-03-19 新技術事業団 両末端ヘテロ官能性ポリエーテル並びに該ポリエーテルを製造する方法及び重合開始剤
DE4313117C2 (de) * 1993-04-22 1995-09-28 Grillo Werke Ag Fettsäureester von Methylglukosid-Derivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
DE4317231A1 (de) * 1993-05-24 1994-12-01 Wolff Walsrode Ag Thermoplastische Celluloseetherester-Mischpfropfpolymerisate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3465307B2 (ja) * 1993-08-05 2003-11-10 日本油脂株式会社 ポリアルキレンオキシド誘導体および製造方法
JP3407397B2 (ja) * 1994-05-06 2003-05-19 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法
JP3508207B2 (ja) * 1994-05-30 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法
JP3508234B2 (ja) * 1994-09-22 2004-03-22 日本油脂株式会社 ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801120A2 (hu) 1998-08-28
RU2193574C2 (ru) 2002-11-27
NZ304991A (en) 2000-02-28
KR19990007804A (ko) 1999-01-25
CN1187212A (zh) 1998-07-08
NO974728D0 (no) 1997-10-13
EP0852243B1 (en) 2002-10-30
HUP9801120A3 (en) 1998-12-28
EP0852243A1 (en) 1998-07-08
MX9707887A (es) 1997-11-29
ATE226966T1 (de) 2002-11-15
CN1085690C (zh) 2002-05-29
EP0852243A4 (en) 1998-08-26
WO1996032434A1 (fr) 1996-10-17
ES2185769T3 (es) 2003-05-01
PT852243E (pt) 2003-03-31
DK0852243T3 (da) 2003-02-24
NO974728L (no) 1997-12-05
DE69624581T2 (de) 2003-05-15
US6090317A (en) 2000-07-18
AU5289096A (en) 1996-10-30
BR9604895A (pt) 1999-11-30
DE69624581D1 (de) 2002-12-05
HU221090B1 (en) 2002-08-28
CA2218140A1 (en) 1996-10-17
US5973069A (en) 1999-10-26
JP4036472B2 (ja) 2008-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620064A (sl) Polioksietilen s sladkorjem na enem koncu in različno funkcionalno skupino na drugem koncu ter postopek za njegovo pripravo
KR19990007861A (ko) 헤테로테레케릭 블록 공중합체 및 이의 제조방법
AU2001291960C1 (en) Polysaccharides with antithrombotic activity comprising at least a covalent bond with biotin or a biotin derivative
EP0850262B1 (en) Selectively functionalizable desdendrimers
Jonas et al. Carbohydrate modified polysiloxanes II. Synthesis via hydrosilation of mono‐, di‐and oligosaccharide allylglycosides
AU2003242463B2 (en) Process for producing block copolymer/drug composite
Sashiwa et al. Chemical modification of chitosan 8: preparation of chitosan–dendrimer hybrids via short spacer
ES2338558T3 (es) Nuevos derivados de ciclodextrinas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en particular para la solubilizacion de sustancias farmacologicamente activas.
Krepinsky Advances in polymer-supported solution synthesis of oligosaccharides
AU741670B2 (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
JP5144957B2 (ja) 多分岐シクロデキストリン化合物、その製造方法、および標的指向性薬物送達システム用の薬物送達剤
EP0403366B1 (fr) Dérivés de cyclomalto-oligosaccharides et leurs procédés de préparation
AU1010002A (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof
US20040192905A1 (en) Polymerizable monomers and process of preparation thereof
JP2008174755A (ja) ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
NZ501973A (en) Means of applying living polymerisation to sugars whose -OH groups are selectively protected for producing heterotelechelic polyethylene oxide derivatives
WO1999001479A1 (en) Chitosan derivatives and methods of manufacturing the same
JP6500318B2 (ja) ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
WO2004087725A1 (en) Polymerizable monomers and process of preparation thereof
JP6361083B2 (ja) ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法
THEM 16. HH Hess and JE Derr, Anal. Biochem., 63, 607-613 (1975). 17. EM Tul'skaya, ES Vy1egzhanina, GM Streshinskaya, AS Shashkov, and IB
Nakamura et al. Synthesis of heterobifunctional poly (ethylene glycol) with a reducing monosaccharide residue at one end for drug delivery
EP1719781A2 (en) Method of introducing an amine-reactive functionality into a dextran

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060207