SI8711067A8 - Process for obtaining monohydrate of optically pure s-(-)-1 propyl-2',6' pipecoloxylidid chlorinehydrate - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novo optički čisto jedinjenje, postupak za njegovo dobivanje i njegovu upotrebu u proizvodnji farmaceutskih preparata.

Pozadina pronalaska

Novi lokalni anastetik, odnosno S-(-)-1-propil-2’,6’-pipekoloksilidid hlorhidrat je opisan u WO 85/00599. Novo jedinjenje ima neočekivano dugo trajanje u poredjenju sa racematom i odgovarajučim R-(+)-enatiomerom. Postupak dobijanja opisan u WO 85/00599 daje medjutim proizvod koji sadrži oko 10% R-(+)enantiomera. To znači da proizvod sa fiziko-hemijske tačke gledišta sadrži samo oko 80% S-(-)-enatiomera, dok preostalih oko 20% čini racemski oblik. Osim toga, dobiveni proizvod je hidroskopan i stoga nestabilan i sadrži oko 2% vode. Jedan mol kristalizacione vode stvara sadržaj vode od 5,5%. Proizvod koji ima različiti sadržaj vode ima nedostatak da se procenat vode mora analizirati svaki put kad treba da se pripremi farmaceutski preparat. Kako je S-(-)-enatiomer najpotentniji enantiomer, tražen je proizvod koji sadrži manje R-(+)-enantiomera. Jedan cilj ovog pronalaska je stoga da se proizvede jedinjenje u obliku koji je stabilan i koji se ne menja skladištenjem na običnoj sobnoj temperaturi i vlažnosti. Drugi cilj ovog pronalaska je da se dobije proizvod koji se sastoji od čistog S-(-)-etantiomera.

Izvod iz pronalaska

Predstavljeni pronalazak se odnosi na monohidrat S-(-)-1-propil2',6’-pipecoloksilidid hlorhidrat. Putem posebnog postupka za dobivanje ovog hidrata, S-(-)-enantiomer se dobiva sa visokom optičkom čistočom, odnosno ^99.5%, čak iz optički vrlo žagadjenih preparata. Ovaj specifičan postupak čini dalji aspekt ovog pronalaska. Monohidrat S-(-)-1-propil-2'.6'-pipecoloksilidid hlorhidrata ima dalju prednost da je vrlo stabilan i teško se menja sušenjem u eksikatoru preko kalcijum hlorida na sobnoj temperaturi i 0.5 mm'Hg. Kristalizaciona voda se uklanja jedino ako se jedinjenje zagreva na 75°C tokom 16 h, pri čemu su ostali uslovi isti. Ne primečuje se nikakva druga promena jedinjenja. j

Dobijanje

Monohidrat S-(-)-1-propil-2',6’-pipekoloksilidid hlorhidrat strukturne formule

se dobiva prema pronalasku rastvaranjem S-(-)-1-propil-2’,6 pipekoloksilidid hlorhidrata u vodi, posle čega se dodaje vruč aceton. Rastvor se potom procedi što je moguče vruč i ostavi da kristališe. Pri pripremanju polazno jedinjenje se rastvara u količini vode koja odgovara oko 1-3 puta mase dodatog jedinjenja a zapremina dodatog acetona je 5-15 puta od zapremine vode. Ukoliko se doda više vode, tj. količina vode koja odgovara do 4 puta od mase dodatog jedinjenja, zapremina dodatog acetona je 15 -20 puta od zapremine vode. Naročito je povoljno da.se preparat napravi na sledeči način: Polazno jedinjenje se zagreva sa količinom vode koja je jednaka masi polaznog jedinjenja. Doda se vruč aceton u takvoj količini da se jedinjenje potpuno rastvori. Zatim se u rastvor sipa još acetona do zapremine deset puta veče od zapremine dodate vode, posle čega se rastvor procedi i ostavi da kristališe. Važan je odnos izmedju vode i acetona. Ako se doda previše acetona, dobiveni proizvod je manje čist i potrebno je više kristalizacija. S druge Strane, kada se doda manje od 10 puta od zapremine vode, prinos je smanjen. Poželjno je da je aceton koji se dodaje vruč (t.kij.56°C). Prema pronalasku se može koristiti aceton sa temperaturom od

45-56°C.

Pronalzak se takodje.odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže novo čisto jedinjenje kao aktivan sastojak: na upotrebu novog jedinjenja u terapiji, naročito za- ostvarivanje lokalne anastezije kod sisara uključujuči čovjeka; na metod za postizanje lokalne anastezije kod sisara uključujuči čoveka, davanjem novog jedinjenja; i na upotrebu novog jedinjenja u. proizvodnji farmaceutskih preparata sa efektom lokalne anastezije.

Za pripremanje farmaceutskih preparata novo jedinjenje se rastvara u tečnom razblaživaču, koji je podesan za injekcije. Koriščeni preparati su vodeni rastvori koji sadrže izmedju 1.25 i 15.0 mg/ml aktivnog jedinjenja obračunatog kao hlorhidratna so. U nekim primenama uključen je i vazokonstriktor, epinefrin, u koncetraciji od 2.0 do 20.0/ug/ml obračunato kao baza. Rastvori se podese izoosmotski sa fiziološkim rastvorom soli dodavanjem odgovarajuče količine natrijum hlorida. Rastvori koji sadrže epinefrin če takodje sadržavati natrijum metabisulfit da bi se epinefrin zaštitio od oksidacije. pH rastvora bez epinefrina se podešava na približno 5.5 dok se pH rastvora koji sadrže epinefrin podešava na približno 3.6.

Pronalazak je ilustrovan sledečim primerima.

Primer 1 ilustruje poseban poželjan način za izvodjenje postupka prema pronalasku.

Primer 1

Dobivanje monohidrata S-(-)-1-propil-2',6'-pipekoloksilidid hlorhidrata.

g hlorhidrata S-(-)-1-propil-26'-pipekoloksilidida koji sadrži 10% R-(+)-enantiomera rastvori se u 85 ml vode, nakon čega se doda aceton zagrejan do svoje tačke ključanja do finalne zapremine od 850 ml. Rastvor se procedi i ostavi da kristališe. Ova prva kristalizacije je dala 71.7 g. Druga prekristalizacije je izvedena rastvaranjem dobivenog proizvoda u 72 ml H2O, nakon čega je dodat ključali aceton do zapremine od 750 ml. Rastvor je procedjen i ostavljen da kristališe. Konačni prinos je bio 62.3 g (76%) optički čistog (^.99.5%) proizvoda koji sadrži 5.4-5.6% vode, koji je monohidrat

S-(-)-1-propil-2’,6'-pipekoloksilidid hlorhidrata, sa intervalom topljenja od 266-267.5°C.

i i

Primer 2

S-(-)-1-propil-2',6'-pipekoloksilidid hlorhidrat monohidrat 2.64 mg

Natrijum hlorid 8.53 mg

Natrijum hidroksid do pH 5.5

Voda za injekcije do 1.0 ml

2.64 mg monohidrata S-(-)-1-propil-2'.6'-pipekoloksilidid hlorhidrata rastvoreno je u 1 ml sterilne vode. 8.53 mg natrijum hlorida je dodato i rastvor je podešen na pH 5.5 sa natrijum hidroksidom.

Primer 3

S-(-)-1-propil-2',6'-pipekoloksilidid hlorhidrat monohidrat 5.29 mg

Epinefrin hidrogentartarat 10.0 ^ug

Natrijum hlorid 7.89 mg

Hlorovodonična kiselina do pH 3.6

Voda za injekcije do 1.0 ml

Preparat je pripremljen kao što je opisano u Primeru 2.

Dalji napori za prečiščavanje jedinjenja

Da bi se pokušalo da se prečisti propizvod opisan u WO 85/00599 izršeno je dalje prekristalisavanje iz 2-propanola, rastvarača koji je koriščen prema toj patentnoj prijavi. Mada se dodavala voda, nije bilo moguče dobiti optički čistiji ili, u odnosu na sadržaj vode, bolje definisan proizvod.

Drugi uobičajeni rastvarači kao što je metanol i etanol nisu podesni zbog suviše visoke rastvor1jivosti hlorhidrata S-(-)-1-propil-2',6’-pipekoloksilidida u metanolu i etanolu U rastvaračima kao što su etil acetat i dioksan, s druge strane, jedinjenje je skoro nerastvorno.

Claims (5)

1. Postupak za dobivanfeVoptički^čistog S-(-)-1-propil-2',6'pipekoloksilidid hlorhidrata, naznačen tim e,Što se S-(-)-1-propil-2',6'-pipekoloksilidid hlorhidrat rastvara u vodi, nakon čega se dodaje aceton zagrejan do temperature od 45°C do svoje tačke ključanja i izoluje monohidrat S-(-)-1propil-2',6’-pipekoloksilidid hlorhidrata. j

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što se S-(-)-1-propil-2',6'-pipekoloksilidid hlorhidrat rastvara u količini vode koja odgovara 1-3 puta njegove mase, dodaje se aceton zapremine od 5-15 puta od zapremine vode, nakon čega se rastvor procedi i izoluje krajnji proizvod.

3. Postupak prema zahtevu 2,naznačen time, što je masa vode jednaka masi S-{-)-1-propil-2',6'-pipekoloksilidid hlorhidrata a zapremina acetona je 10 puta zapremine dodate vode.

4. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što je izolovano jedinjenje optički Čisto.

5. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što izolovano jedinjenje sadrži manje od 0.5% mas. odgovarajučeg R- (+)-enantiomera.