SI8311767A8 - Postopek za pridobivanje novih piridinskih spojin - Google Patents

Description

AMERICAN CYANAMID COMPANY

POSTUPAK ZA DOBIJANJE NOVIH PIRIDINSKIH

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak spada u oblast organske hemije i odnosi se na postupak za dobijanje novih piridinskih .........jedinjenja.

Bliže rečeno, ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje novih 2-(2-imidazolin-2-il)piridinskih i hinolinskih jedinjenja. Prema MKP ova prijava ima oznaku:

Tehnički problem

Ovim pronalaskom rešava se problem dobijanja novih piridinskih • .jedinjenja koja su korisna za kontrolu nepoželjnih biljnih vrsta.

Stanje tehnike

M»’’* *

Ovim pronalaskom dobljena su nova jedinjenja, pa prijaviocu nisu poznati relevantni postupci za njihovo dobijanje.

- -2--3Opis rešenja tehnickog problema za dobijanje piridinskih

formule:

Ovaj pronalazak obuhvata postupak

reu kojoj Λ predstavlja COOR^, a R_Q je vodonik, alkil po pot bi supstituisan sa C^-C^ alkoksi, hidroksi, fenil, furil, halogenfenU, C^-C^ alkilfenil, metoksifenil, nitrofenil, karroksi, C^-C^ alkckarbonil, ili C-C trialkilarnonijum grupom, C^-C^,, alker.il po1 i godno supstituisan sa C^-C^ alkoksi, fenil, halogen ili C^-C^ alko) κsikarbonil grupom, C_o-C cikloalkil pogodno supstituisan jednom ili 2 metil'grupe, C--C^/ alkinil supstituisan jednom ili dve metil grupe ili katjon odabrdn iz grupe koja se sastoji od alkalnih metala kao što su K i Na, zemnoalkalnih, kao sto je Ca, amonijuma i organskog amonijuma; R je alkil, R^ je C^-C^ alkil ili ciklopropil i kad se R^ i R£ uzmu zajedno mogu da predstavljaju C^-C^ cikloalkil po potrebi supstituisan metilom, X je vodonik, halogen, hidroksi ili metil, W. je 0, Y i Z pojedinačno predstav ljaju članove odabrane iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena,* metoksi, metilamina, ili kada se uzmu zajedno L M Q R

-c=č-c-<hgde L, M,.„Q i R^ pojedinačno predstavljaju članove odabrane iz grupa s/ koje sadrže vodonik, halogen, metil, pod uslovom da samo jedno od L, M, Q i R_? mogu da budu supstitu\ent različit..od vodonika, halo-4-5gena i metil grupe, Novina ovog postupka je u torne što se jedinjenje formule

jli smese PCI ciklizuje pomoču PCl^T^OCt*·/ u toluolu, na temperaturi od sobne do 80°C, pri čemu se to jedinjenje može obrazovati in~situ.

»

2-(2-imidazolin-2-il)hin:olineka jedinjenja su ilustrovana formulo» (II):

«· u kojoj au Rp Rg, W, B, A, I*» M, Q i R? definisana prethodn u vezi formule (I)·

Formula (II) 2-(2-imidazolin-2-il)hinolinskih jedinjenja koja su poželjni herbicida! agensi je ona u kojoj R^ predstavlja metil; Rg predstavlja metil, etil, izopropil ili cikloprnpil;

W je kiseonik; B je vodonik, CO-alkil od C-j-Οθ, CO-fonil opciono eupstituiean ea hlorom, nitro ili metoksi grupom; A jo COORj, OHgOH ili OHO; Rj jo prethodno definiaan u formuli (X);

X je vodonik 1 L, M, Q i R? svaki sa sobe izabrani eu ia grupo koj£ obuhvata vodonik, halogen, metoksi, nitro, alkil od

CF^, ON, N(C9j)₂, ^2· ^SCH5 BO2^OH3 ^{p0<i uslovom dQ ewm0} jedan Član od L, M, Q ili R? može biti nitro, CF^, ON, N(GH^)2, NH₂, SCHj ili S0₂CHj.

Poželjnija grupa 2-(2-imldazolin-2-il)hinolinskih jedinjenja formule (11) je ona u kojoj su X, L i R? vodonici; Rj je metil; R₂ je metil, etil, izopropil ili ciklopropil; B jo vodonik ili COCHjj A jo OOORj, OHgOH ili CHO, a R^ je prethodno definisan u formuli (I); W je kiseonik i M i Q svaki za sebe predstavi ju ju član izabran izmedju vodonika, halogena, metil, metoksi, nitro grupe, OFj, CN, »(CH₅)₂, NHg, SCH^ ili SOgOH^, pod uslovoiu da samo jedan od članova M ili Q može biti supstituent drugojačiji od vodonika, halogena, motil ili metoksi grupe.

JoS poželjnija grupa 2-(2-imidazolin-2-il)hinolina formule (II) je ona u kojoj jo R^ metil; Rg je izopropil; tf jo kiseonik;

B, X, L, M, Q i R? su vodonici; A jo COOR^ gdo jo R^ alkil od ^C1^C8’ vodonik, Ο^-Οθ alkenil, allcinil od Cj-Cg, oikloalkil od Oj-Og ili katjon odabran iz grupe alkalnih metala, zemnoalkalnil metala, mangana, bakra,-gvoždja, cinka, kobalta, olova, srebra, nikla, amonijuma ili alifatičnog amonijuma.

U formulama 1, la i II prikazanih prethodno, alkalni metali obuhvataju: natrijum, kalijum i litijum, ali jo uglavnom m·¹

-7-:

jum poželjan, Osim toga pojem organski amonijum¹’ ja definisan kao grupa koja obuhvata pozitivno naalektrisan aaotov atom vezan aa jednom do četiri alifatične grupa, pri čemu svaka sadrži od jednog do 20 ugljenikovih atoma. Izmedju organskih amonisi jum*vih grupa koje tipične za dobijanje alifatičnih amonijumovih soli formula (I)izvedenih iz imidazolinil nikotonakih kinoli na' i estara ovde su sledečo: monoalkilamonijum grupa, dlalkilamonijum, trialkilamoniju», tetraalkilamonijum, monoalkenilumonijum, dialkenilamonijum, trialkenilamonijum, monoalkinilftiuonijum, dialkinilamonijuMj trialkinilamonijum, monoalkanolamonijum, dialkanolamonijum, trialkanolamonijum, cikloalkilamonijurn od O^-Οθ, piparidinijum, morfolinijum, pirolidinijum, benzilamonijum i njihove ekvivalentne grupe. Primeri halogena koji su pomenuti obuhvataju hlor, fluor, brom ili jod, ali ou hlor i brom poželjni.

Kao Sto je prethodno pokazano ovaj pronalazak se odnosi na

2-(2-imidazolin-2-il)piridin i 2-(2-imidazolin-2-il)hinolin jedinjenja i njihovu primenu kao herbicida, Ova nova piridinska i hinolinska jedinjenja prikazana su formulom (I) koja je zajednička za oba grupe jedinjenja. Formula (II) je specifični ja i odnosi ae na 2-(2-imidazolin-2-il)hinolino.

lako su mnogo faze poatupka opisane tu ii temo zajednička za dobijanje piridinakih i hinolinakih derivata ovog pronalaska, u

zbog pogodnosti če faze poatupka ograničene na dobijanje hinolinskih derivata biti diskutftvane odvojenoi nakon toga slediče diskusija koja se odnosi na dobijanje piridinakih derivata.

Pogodno je Sto ao 2-(2-imidazolin-2-il)piridinoki ontr’ mulo (Ib) «ogu dobiti iz dioksopirolpiridin acetomidn i (IV), u kojoj su Bp Bg, X, Ϊ i Z prethodno definionni, >' ciklizacijom pomoču jake bas· kao što je 1,5-diazobioiklo .0 undokan-5-β« (DBU), u prisustvu inertaog erganskog raotvn kao Sto jo ksilol ili toluen, pri Senu so dobija eirov d nu d zopirolpiridin formul· (III)· Keakoiona smesa e· zagreva <v> temperature izmedju I00°0 i 150°0, a roda ee udaljava iz r'· akoione emese u toku reakcije pogodnim načinima, kao nn j ' pomoču Dean-Stark-ονβ aparature za udaljavanje vode. J4¹ cinoj emeei ee tada dodaj· najmanje jedan ekvivalent c” prikazanog formulom (V) K^OH, u kojoj B^ predstavlja čl gojočiji od vodonika ili katjona koji obrezuje soli, a u,

X, Ϊ i Z eu prethodno definieanl, i tako dobljena e»» nar va ee do tačke refluktovanja izmedju 100°C i 150°C_t to .la

2-(2-imidazolin-2-il) piridin ester formule (Ib). Uknp akcija može shematski biti prikazana na sledeči način:

(IV)

- (III)

u kojoj eu X, Y, Z, R.

i Rj prethodno definisuni.

- u okviru no to de koja karakteriše dobijanje 2-(2-iraidazolin~2~il)piridin eetara formule (Ib), vrši ae ciklizacija estra karbamoil nikotinske kiseline formule (VI) sa .to s for p ant* kloridom na povišenim temperaturama, uglavnom izmedju 60°C I 1OO°C. Reakcija ae pogodno vrši u priauatvu inertnog organskog rastvarača, kao Sto au toluen ili benzen. Dobijaju aa dobri prinesi soli hlorovodonične kieeline željenog estra formule (Ib).

So hlorovodonične kiseline se l_ako prevodi u estar formule (Ib) rastvaranjem adicione soli»dobijeno sa kiselinom, u vodi i neutralizacijom tako dobijenog rastvora sa bazom, kao ot;o ja natrijum ili kalijum-karbonftt. Ukupne reakcije mogu biti prikazane na aledeči način:

(VI)

X bujca

-9·

u Rojim A predstavlja COOR^, a R^ je supstituent drugoječi ji od vodonika ili katjona koji gradi soli, a R-p X, Y i Z »maju prethodno dato enačenje· u okviru postupka koji karakteriše dobijanje 2-(2-* jmidazolin-2-il)piridinskih estara ovog pronalaska formule (Ib), izvedena je ciklizacija estra kurbanjoil nikotinske kiseline upotrebom smeše fosfor pentulilorida i fosfor oksihlorida· Reakciona smesa se moča na sobnoj temperaturi od oko 4 do 8 časova i tada se POCl^ udaljava u vakuumu. Zaostali dcc> ae tretira sa organskim rastvaračem kao što je tolucn. Rastvarač se udaljava i oatatak tretira sa vodom i zagreva od 80 C do 100°C. Nakon hladjenja, pH vodene smesa se podesi na

5-6 pomoču natrijum-bikarbonata, i proizvod ekstrahuje pomoču metilenblorida te se dobija željeni proizvod 2-(2-imidazolin2-il)piridinski estar formule (Ib). Reakcija može shematski biti prikazana na sledeči način:

Y ·.

COOR,

R,

CONH-C-CONH r

R.

1· PClc/POCl,

-? 2 -»

2. HgO (VI)

u kojoj A predstavlja COORj, 1 Rj je supstltuent drugojačiji. od vodonika ili katjona koji gradi soli, a R^, R₂, X, Y i Z &u prethodno opisani.

2-(2-imida»oli»-2-il)piridinski estri formule (Ib) u kojoj jo A COORj i Rj predstavlja alkil od °X-°12· alkenil od ^C3“^C12 ’ alkinil od Oj-Ojo’ ^cikloalkil od Ο^-Οθ ili supstitulsani derivat ovih grupa, i X, Y, Z, R^ i R^ su prethodno definisani, mogu so prevesti u odgovara juči amid gde A predstavlja CONH₂, reakcijom s a amonijakom pod ouperatmoeferskim pritiskom na temperaturi oko 25°C do 125°C· Ova reakcija so vrši u protičnom rastvaraču kao fito je niži alkanol ili aprotičnom rastvaraču kao Sto je tetrahidrofuran, dioksan i slični· Slično, pod jodnakim uslovima,ali zamenjujuči amonljak hidroksilaminora u ovoj reakciji;dobija se hidroksamska kiselina. Ovo reakcije mogu shematski biti prikazane na sledeči načini

-12(Ib)

CONHOH

Tretiranja tako dobijenog primarnog amida ea tltan-tetrahlo·ridoa i trietilaminom, poželjno u prisustvu inertnog aprotičnog rastvarača kao Sto je tetrahidrof uran» daje odgovarajuči nit ril. Reakcija se uglavaoa vrši u atmosferi inertnog gasa, kao Slo je aaot, na temperaturi ismedju od oko 0°0 i 10°C. Reakcija nožu biti shematski prikazana na sledeči način:

u kojoj su X, 7, Z, R^ i Rg prethodno opisani·

Dobijanje N-supstituisanih lmldasolinon derivata formule (VIII) u kojoj B predstavlja COR^ili SOgR^j A predstavlja CH^, ON ili COOR^j W je Oj i R^, Rg, R^, X, T i Z imaju prethodno navedeno značenja, osim Sto X i Z ne mogu biti alkllamino, hidrokoi ili niža hidroksialkil grupa, može biti postignuto reakcijom odgovarajuče supstituisanog 2-(2-imidazolin-2-il)piridina formule (I) sa viškom aoil-halogenida, acil-ftnhidrida ili sulfonil-halc genida bes ili u rastvaraču kao što je piridin ili toluen u« »«

-13~:

višenoj temperaturi izmedju od oko 5θ°θ do 125°C· Reakciju može biti shematski prikazana na sledeči način:

R^COOl ili (r₄co)₂o ili

R^SOgCl

I i;

t>

u kojoj je A CH^, ON ili COORjj Rj,« ^2* ^5* ^4* ^5* su prethodno definieani, eei» fito Y i/ili Z ne mogu biti al kil— amino« hidroksi ili niža hidroksialkil grupa«

Reakcija bilo 2-(2-imidazolin-2-il) piridina« formule (I)« ili N-supatituisanih imidaeolinonskih derivata, formule (VIII), opisanih i prikazanih malo pre, pri čemu A predstavlja CH^, CN ili COORj pod uslovom da R ima prethodno dato značenje, ooirn Sto ne može biti nenasičena alkil grupa, a B je R^CO ili R^S0₂ i Y i Z ne mogu biti alkilamiao, alkiltio ili dialkilamino grupa, ea viškom a-hlorperbenzoeve kiseline u prisustvu inertnog rastvarača kao Sto je metilehhlorid, na temperaturi reflulct oranja, daje N-oksid odgovarajučeg derivata piridina upotrebljenog kao polazne aupstanoe« Reakcija može biti prikazana na sledeči način:

B

/*! · Ro

O

-44n kojoj Λ predstavlja ΟΗ^, ON ili COOR^ prethodnu ⁿoim ir(;o Rj no može biti nezaoičena alkil grupn; TV or......

00R_/( ili SOpRc·, R^, Rg_t R^, R^_t X, Y i Z suprethodno d··' ^: onim fito Ϊ i Z no mogu biti alkilamino, alkiltio ili d-ιp' nmino grupa.

Hidroliza tako dobijenog N-oksida upotrebom Jako bar,o kvo h Jo natrijura-hidroksid. n niže« alkoholu dajo odgovara Juči H I I ‘ u kome B označava H«

Ako au poželjno adlolone soli halogonovodonično kiseline, t;r,bi se estar formulo (I) u kojoj A označava COOR^ i Rj Jo drugoJo· čiJi od vodonika ili katjona koji gradi soli, i R^, R£, X, ϊ :i 7 ou prethodno definisoni, rastvara u organskom rastvaroču k! 8to Je motilenhlorid, otar ili slično«. Dodavanjem najmanje 1 ekvivalenta kiseline tako dobijonoa rastvoru tada vodi g: djsnju željenih adicionih soli kiselina. Reakcija možo biti prikazano na sledeči načini

-15Iltt pogodan način kiseline formule (I) mogu biti provm’· ·

5-H-imidazo l',2'i 1,2 -pirolo 3,4-b piridin-3(2H), ·' formulo (VII) u reakciji sa dioikloheksilkarbodiimid ImReakcija ee poželjno vrši koriščenjem približno okvirno! količine karbodiimida u prisustvu hlorovanog ugljovodo»· raokvareča na temperaturi izmedju 20°0 do 32°0, Reakcij nožn nhematski prikazati na sledeči načini

X

(I)

9lf-Jmidaz0 1{ 2* tl,2 pirolo 3,4-b piridin-3(2H), 'i <n< um.Io (VII) ou izomeri imidazopirolpiridindiona ίοι-.n ' < piv.i.hoduo datih, I posebno eu korisni za dobi jim,b »<- ¹ ?-(2-iuiidazolin-2-il)-piridinSkih derivata ovog.p i jo formula (I) ), što če Viti jasnije na osnovu n><-·-b· je· , - 1 . · ·

X

-16Jedan opšti postupak za dobijanje jedinjenja formule (1) · hvata reakciju hinolinskog anhidrida formule (XVI) sa odi/ rajuče supstituisanim <>6-aminokarbonitrilom formulo (XVII), p i čemu se dobija emesa mOnoamida hiaolinsk· kiseline formulo (X) i formule (X). Ova reakoija ee vrši na temperaturi izmedju < Lbližno 20°C i 70°C poželjno izmedju približno 35°C i v inertnom rastvarašu, kao što je tetrahidrofuran, motil''' d, etar, hloroform, toluen ili uslišan· Tako dobijeno kis···’' ee zatim ciklizuju do odgovarajučeg. pirolpiridin poetu· označenog formulom (XI), i to zagrevanjem reakcione s · viškom anhidrida sirčetne kiseline u prisustvu katolik^; ličine natrijum ili kalijumaoetata·

- -17- /

Obično se ova reakcija vrši tako Sto se reakciona smesa tretira sa anhidridoe sirčetne kiseline, acetil-hloridora, tionil-hloridom ili sličnim jedinjenjem i zatim zagrevanjem ove smehu izmedju približno 20°C i 100°C, Tako dobi jen pirolpiridin ae«in>hit*’il formule (XI) tretira se sa jakom kiselinom kao Sto je sumporna kiselina. U ovoj reakoiji dobija se pirolpiridin «cotauiid formule (XII)- lako dodavanje nemeSajučeg rastvarača kao Sto je metilenhlorid, hloroform ili sličan, nije bitan za ovu reakciju, ipak je dodavanje takVog rastvarača obično poželjno. Pomenuta reakcija obično se vrši na temperatuti izmedju približno 10°0 do 70°0.

Ciklizaoija jedinjenja formule (XII) odnosno pirolpiridin acotamida daje imidazopirolpiridindione, triciklične formule (111) koji su intermedijeri za imidazolinil nikotinske kiseline i estre, jedinjenja ovog pronalaska prikazanih formulom (Ib).

Proizvod ovo reakcijo jo pretežno imidazopirolpirldindion (8%)

...... ' Ja' zajedno sa izomerom formule (lila). Smesa ova dva izomera u izomerno, ovom odnosu daje skoro potpuno, čiste nikotinske proizvode. Reakcija ciklizacije se poželjno vrfii na temperaturi od 80°0 do 15O°O u prisustvu baze kao što je natrijum ili kalijum-hidrid ili kiseline kao što je aromatična sulfonska kiselina i rastvarača koji gradi azeotropnu smesu sa vodom, omogučavajučl praktično trenutno udaljavanjo vode iz reakcione smese u trenutku gradjenje. Rastvarači koji se mogu koristiti su toluen, benzen, ksiloli i cikloheksan. Baze koje se koriste obuhvataju hidrokside alkalnih metala, hidride alkalnih metala, okside alkalnih metala, tercijarne amine kao što su diizopropiletilumin, :-181,5-dlazobiciklo 3,4 nonen-5,l,5-di^azobiciklo 5,4.0 -undekm5,1,4-diazobioiklo 2.2.2 oktan, tetrametilguanidin, kalijemfluorid ikvatememi amonijum-hldroksid, kao Sto je trimoti 1 bonzil-amonijum-hidroksid i jako bazna jono-izmenjivačku i,uu« la, Konačno, kiseli reagensi koji se mogu koristiti obuhval;uju aromatične sulfonske kiseline, kao što je j>-toluensulfonsku kiselina, naftalendisulfonska kiselina i slične.

Oiiiesa jedinjenja formule (XXJ) i formule (lila) sa zatim prevodi u jedinjenje formule (Ib) na način prethodno dislcutovam to pomoču alkoksida ralkalnog metala i alkohola.

Ove reakcije su shematski prikazane na reakcionoj shemi I, pri ^z ' čemu su X, Y, Z, Rg, ®l prethodno definisani.

REAKCIONA SHEMA I

X

(IX) (X) (REAKCIONA SHEMA I -naatavak)

H₂80₄ baza ->

(III)

-20(REAKCIONA SHEMA I - naetavak)

Druga opš&a metoda aa dobijanje derivata piridina formule (I) uključuje reakciju hinolinekog anhidrida formule (XVI) aa odgovarajuče supstituisanim °6-aminokarboksilnom kiselinom kao što je «T-metilvalin, formule (XIX), poželjno u ketonokom rustvaraču kao što je aooton, pod atmoeferom azota, pri čemu se dobija izomema smesa kiselina formule (XX) i (XXI)· Smesu ,;u zatim tretira sa andidridom sirčetne kiseline i katalitičkom količinom natrijum-acetata, na povišenoj temperaturi i dobija se dihidrodioksopirolpiridinska kiselina formule (XXII). Reakcija tako dobijene kiseline sa tionil-hloridom ili tionll-bromidom, u prisustvu organskog rastvarača kao što je toluen, ksilol, benzen i sličnog, na povišenoj temperaturi od 80°C-150°C daje acil-halogenid formule (XXIII) koji odgovara kiselini formule (XXII). Tretiranje ovog aoil-halogenida sa viškom amonijaka tada daje dihidrodioksopirolpiridin acetamid formule (IV). Reakcija se poželjno vrši u prisustvu aprotičnog rastvarača.

Reakcija acotamida, formule (IV) sa 1,8-diazobiciklo 5*4.0 undoken-7 u inertnom organskom rastvaraču kao što je toluen ili ksilol, na povišenoj temperaturi izmedju približno 80°C i I25°o daje imidazopirolpiridindion, formule (III) koji možn .’>·

-21zagrova sa morfolinom ili odgovarajučim aminom NHgR^pri čemu so dobijaju 2-(2-imidazolin-2-il)nlkotinamidi. Ovo reakcijo prikazane su na reakcionoj shemi IX»

REAKCIONA SHEMA II

(XVI) (XIX)

X

YxJx^COOH

I I

CONH

COOH

R,

CONH-C-COOll

I R_?

Η^χΛ^Ν'^χΛχΌΟΟΗ

(XXII)

-25.-. Pri drugom opštem postupku, 2-(2-imidazolin-2-il)piridinake ;

kiseline i ostri formulo (I) so mogu dobiti reakcijom 2-karboalkoksinikotinoil hlorida formule (XIV), poželjno u obliku motil estra i poželjno u obliku hidrohloridne soli, sa odgovarajučim aminokarboksamidom formule (XIII). U reakciji so j dobija karbamoil pikolinat formule (XV) pri čemu jo poželjno da so reakcija vrši pod atmosferom azota, Reakciona srneoa so obično odrŽava na temperaturi ispod. JO°C u toku reakcionaog perioda, Tako dobljen karbamoil pikolinat, formule (XV), može , zatira da se disperguje u inertnom rastvaraču (neprotiČnoin) kao što je .Icsilol ili toluen i zatim zagreva od oko 50^p0 do 1JO^VC ! sa l,5-diazobicikl©-[5,AD^] undek-5-Snom. U reakciji se dobijo smesa imidazopirolpiridindionskih izomera, formule (XII) i (lila), koja se može bez odvajanja koristiti u narodnoj reakciji, kada se reakciona smesa tretira sa alkoksidom alkalnog metala, u prisustvu alkohola, te se dobija smesa imidazolinil nikotinutu i imidazolinil pikolinata, Željeni nikotinat formule (ib) oe može lako odvojiti od pikolinata, neutralizacljom roakcione smese, poželjno sa glacijalnom sirčetnom kiselinom, koncentrovanjem neutralisanog rastvora i hromatografisanjem dobijenog oetatka na ailika gelu pomoču etra, Prevodjenje imidazolinil nikotinatnih estara u odgovarajuče kiseline ili adicione soli se lako postiže pomoču prethodno opisanih postupaka.

Na sličan način imidazolinil nikotinske kieeline mogu biti prevedene u odgovarajuču so.. alkalnog metala, amoni jumovu so ili organske amonijumove soli pomoču prethodno opisanih postupaka,

Dobijanje kiselina i estrra formule (I) na ovaj način, prika7Γ zano je shematski na reakcionoj shemi III,

REAKCIONA SHEMA III

(XV)

DBU ksilol 't

(III) (lila) ά,

Ρ-1767/83 US-1/157 5986Ρ

REAKCIONA SHEMA III - nastavak) r₃oh

R^ONa

(ni koti nat) (Ib) ··. ^ 1 ^H z ^/T00H (pikoli nat)

2-(2-imidazolin-2-i1Ihinol in karboksilatni estri formule (XXXVI) moRU se takode dobiti izdioksopirolohinol ina formule (XXXVIII) u kojo.) su Rj, Rg. X. L, M, Q 1 opisani, clklizacijom sa Jakom bazom, kao Sto Je 1,5-diazabi. -2δ- . :

ciklo ^5.4,03indek-5“®n (DBU) u prisustvu inertnog organskog rastvarača kao što je ksilol ili toluen, to so dobija sirov imidazopirolohinolindion formule (XXXVII)· Reakciona smesa so zagreva do temperature izmedju približno 100°0 i 150°C_? i

Voda se udaljava iz reakcione smese upotrebom Dean-Stark-ovn aparature za.udaljavanje »vode. Dodajo se zatim najmanje jedan ♦ ekvivalent alkohola R^OH prikazanog formulom (V) u kojoj R_z predstavlja supstituent čije je značenje gore navedeno, ali isključuje vodonik i katjone koji obrazuju soli, i tako dobljena reakciona smesa zagreva se do refluktovanja na temperaturi izmedju 100°C i 1βΟ°Ο, te se gradi estar formulo (XXXVI). Reakcija može shematski biti prikazana na sledeči način:

r₅o- -_Ml+ (IV) (XXXVII)

-27L

u kojoj su Rp Rg, Rj, X, L, M, Q i R? prethodno definisani.

2-(2-imidazolin-2-il)hinolin karboksilatni astri formula (XXXVI) se takodje mogu dobiti oiklizaoijom karbaraoil hlnollu karboksilatnog estra, formule (XXXIX) sa fosfor-pentahloridoia, na povišanoj temperaturi izmedju približno 60°C i 1OO°C. Reakcij se obično vrši u prisustvu inertnog organskog rastvarača, kuo sto je toluen ili benzen i daje so hlorovodonične kiseline formule (XXXVI) odnosno hlorhidrat 2-(2-imidazolin-2-il)hinolin karboksilatnog estra. Tretiranje takvog halogenhidrata sa bazom kao Sto je natrijum ili kalijum-karbonat tada daje 2-(2-imidazolin-2-il)hinolin karboksilatni estar, formule (XXXVI). Karbamoil hinolin karboksilatni estar, formule (XXXIX) koriščen > u gornjoj reqkoiji može biti prikazan na sledeči način:

u kojoj je Rj prethodno opisan, ali se isključuje vodonik ili katjon koji gradi so, a Rp !<.>., X, L, M, Q i R? su preti. -28opisani.

2~(2-imidazolin-2-il)hinolin karboksilatni estri, formule (XXXVI) se mogu takodje dobiti ciklizacijom karbamoil hinolin kurboksilatnog estra koji ima strukturu prikazanu formulom (XXXIX):

(XXXIX) u kojoj Rj ima prethodno dato značenje, osim što isključujo vodonik ili katjone koji grade eoli, a Rj, Rg, X, L, M, Q i K? su prethodno opisani· Ciklizacija karbamoil hinolin karbokailatnog estra postiže se reakcijo» tog jedinjenja sa smesom fosforpentahlorida i fosfor-oksihlorida, Reakciona smesa se meša nekoliko časova na temperaturi izmedju približno 15°C i 35°θ, 1 POClj se tada udaljava u vakuumu· Ostatak iz te reakcije se disperguje u organsko® rastvaraču kao što je toluen. Rastvarač se zatim odvoji od rezultujuče smese, I dobijeni ostatak suspen duje u vodi zagrejanoj izmedju 80°C i 100°C. Nakon hladjenja, ' f pH vodene smese se podesi na 5-6 ea natrijum ili kalijura-bikarbonatom, i proizvod ekstrahuje pomoču metilenhlorida da bi so dobio 2-(2-imidazolin-2-il)hinolin karboksilatni estar, formule (XXXVI).

V

Uinolin estar, formule (XXXVI) u kojoj Rj ima dato značenj«, ali se isključuje vodonik ili katjoni koji grade soli, a Rp Rp X, L, M, Q i R? su prethodno opisani, so lako prevodi u njegovU odgovarajuču adioionu so kiseline , u reakciji pomonutog estra sa najmanje jednim ekvivalentom jake kiseline. Koriti Lo ae jake mineralne kiseline kao što su hlorovodonična, sumporna i bromovodonična kiselina, mada se mogu koristiti i organsko kiseline. U praksi je nadjeno da reakcija ide najbolje kudu se vrši u prisuetvu inertnog organskog rastvarača kao što je e Lar, hloroform, metilenhlorid ili aaesa ovih rastvarača Boli sumpome kiseline se obično dobijaju ovim postupkom, ali se niži alifatični alkoholi koriste umesto gore pomenutih rastvarača. Dobijanje 2-(2-imidazolin-2-il)hinolinskih derivata, formulo (II), u kojoj A označava C0t)H; B vodonik; W kiseonik, a R^ K ·,,

X, L, M, Q i R? imaju dato značenje, pod uslovom da X, L, n, Q i Ry nisu halogen ili nitro grupa, može biti izvršeno hidrogenolizom benzil estra 2-(2-imidazolin-2-il)hinolin karbolcsilata formule (XXXVI). Reakcija uk^jučuje suspendovanje benzil ostra u organskom rastvaraču kao što gu oni opisani za hidrogenolizu benzil estra 2-(2-imidazolin-2-il)piridinske serije, formule (XV), i tretiranje tako dobije reakcione smese ea vodonikom u prisustvu katalizatora kao što je paladijum ili platina na ugljeniku. Hidrogenoliza se obično vrši na temperaturi izmedj približno 20°C i 50°C.

Kiseline 2-(2-imidazolin-2-il)hinolinskih derivata,formulo (II)u kojoj A predstavlja COOR; B vodonik; W kiseonik, a Rp R^,

- -50sa datim značenjem, ali isključuje vodonik ili katjone koji grade soli, a Rp Rg, X, L, M, Q i H? su prethodno opisani, oa najmanje jednim ekvivalentom jake vodena baze, kao Sto jo vodeni rastvor hidrokaida alkalnog metala, pri temperaturi isjnet^u 20°C i 5θ°0· Smesa se ohladi i pH podesl na 6,5 do 7,5 aa jakom mlneijalnom kiselinom. Takvo tretiranje dajo željenu kiselinu.

Pobijanje 2-(2-imidazolin-2-il)hinolinakih derivata, formulo (II),u kojoj A označava COOR^j R^ katjon koji gradi so; B vodonik; W kiseonik i Rp Rg, L, M, Q i R? imaju prethodno dato značenje, može biti izvedeno rastvaranjem kiseline, formule (II) u kojoj A označava COOH; B vodonik; W kiseonik i Rp Hg, L, M, Q i Rr, imaju prethodno dato značenje, u odgovore jočem rastvaraču i trotiranjom tako dobljene smese sa najmanj« jednim ekvivalentom katjona koji gradi so. Reakcija je praktično inl,a kao ona opisana za dobijanje piridina, formule (I), u kojoj A predstavlja COOR^, a R^ je katjon koji gradi so.

Podrazumeva se da imldazollnll hinolin karboksilnekiselino i estri prikazani formulom (II) u kojoj B označava vodonik mogu biti tautomerni, Isto tako se podrazumeva da kada Rj i Rg označavaju različite supstituente foraule (II) odnosno 2-(2imidazolin-2-il)hinolinskih derivata i imidazopirolohinolin diona, formule (XXXVII),-tada je i ugljenik vezan- za R^ i Rg asimetričen, te su proizvodi (kao i intermedijer! tih proizvoda) prisutni u d i 1 oblioima i takodje kao dl oblici.

Ciklizacija imidazopirolhinolin acetamida, formule (XXXVIII) daje iraidazopirolohinolindione, tetraciklične formule (XXXVII)

-51i formule (XXXVlIa),koji eu intermedijeri 2-(2-imidazolln-2-il) hinolin karboksilatnih kiselina i estara formule (II). Proizvod ove reakcije je pretežno željeni imidazopirolohinolindion, zajedno aa malom količinom izomera, formula (XXXVIIa). Tretiranje ova izomerne emeae sa alkoksidom alkalnog metala dajo uglavnom izomerno čist hinolinkarboksilatni proizvod. Ciklizucija aa poželjno vrši pri temperaturi od 80°C do 15θ°θ» u prisustvu baze kao Što je natrijum ili kalijum-hidrid, ili kiselina kao što je aromatična sulfonska kiselina i rastvarača koji gradi azeotropnu smesu sa vodom, omogučavajuči praktično trenutno udaljavanje vode iz reakcione smeso u trenutku etvaranja. Rastvarači koje se koriste mogu biti toluen, benzen _s ksiloli i cikloheksan. Baze koje mogu biti upotrebljene obuhvataju hidrokside alkalnih metala, hidride i okside alkalnih metala, tercijame amine kao što au diizopropiletilamin, 1,5diazobioiklo §.4? nonen^5il£Mi^azobiciklo^.4.0jundeken-5,l,4diazobioiklo(2.2.27oktan, tetrametilguanidin, kalijum-fluorid, i kvateraerni amonijum-hidroksid, kao što je trimetilbenzil amonijum-hidroksid i jako bazno jonoizmonjivačke smole. Konačno, kiseli reagensi koji se mogu koristiti ovde, obuhvataju aromatične sulfonske kiseline, kao što su £-toluansulfonska kiselina, , /2-naftalensulfonska kiselina, naftalendisulfonska kiselina i slične. Reakcije su shematski prikaaie na reakcionoj shemi IV.

-52beakoiona shema iv

(XXXVIII)

I

-33r (REAKCIONA SHEMA IV -nastavak)

R^O -alkalni metal

COOR,

Q

JkA .K⁷¹

' (XXXVI)

Nekoliko postupaka je koriščeno sa dobijanje pirolohinolin acetamida, datih formulom (XXXVIII)· Poželjno je da se hidratacija pirolobinolin aoetonitrila, formule (ΧΧΧΧ) vrši tretiran jem sa jakom kiselinom kao što je sumporna kiselina. Ova reakcija daje pirolohinolin acetamid, formule (XXXVIII). lako dodavanje nemešajučeg rastvarača kao Sto je metilenhlorid, hloroform i sličnog nije bitno za vršenje pomenute reakcije, ipak dodavanje rastvarača reakolonoj smesi može biti poželjno. Pomenuta reakcija se obično vrši na temperaturi izmedju 10°C do 7θ°0· Alternativno, pirolohinolin acetamid, formule (XXXVIII) može biti nagradjen Diels-Alder-ovom cikloadicionom reakcijom aupstituisanih antranila, formule (ΧΧΧΧΙ) i dioksopirolin acoširokom tamida, formule (ΧΧΧΧΙΙ). Ove reakcije se vrše u temperatumom intervalu : ispod 13O°C dobijaju se značajne količine intermedijernog aldehida, formule (ΧΧΧΧΙΙΙ), dok so na 130-200°0 gradi pirolohinolin aoethmid, formule (XXXVIII). Alternativno intermedijemi aldehid, formule (ΧΧΧΧΙΙΙ) može biti izolovan i ciklizovan u refluktujučem ksilolu u prisustvu kiselig katalizatora, kao što je p»-toluensulfonska kiselina. Ova reakcija dajo željeni pirolohinolin aoetamid, formule (XXXVIII). Ove reakcije mogu shematski biti prikazane u reakolonoj shemi V.

KEAKOIONA SHEMA V j' i

(ΧΧΧΧ)

(XXXVIII)

(ΧΧΧΧΙ)

-ο.5-

(XXXVIII)

Veliki broj različitih. reakcija može biti iskoriščen da bi ae dobili pirolohinolin acetonitrill, formule (ΧΧΧΧ) i to u od zavisnosti prirode supstituen&te L, M, Q i R?*

Pirolohinolin acetonitrill formule (ΧΧΧΧ) mogu biti dobljeni tretiranjem odg₀varajučo supstituisanog anhidrida, formule (XXXXIV) sa odgovara juče eupstituisanim -aminokarbonitrilou, formule (XVII) ,te se gradi smesa monoamida formule (XXXXVn) i kiselina, formule (XXXXVb)· Ova reakcija se vrši pri temperatuir izmedju 20°C i 7O°C i to poželjno izmedju približno 35°O i 40°C, u inertnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, metilenhlorid, etar, hloroform, toluen ili sličan· Tako dobljene kiseline se tada oiklizuju do odgovarajučeg pirolohinolin aoetonitrila, označenog formulom (ΧΧΧΧ)· To se vrši zagrevanjem

1* .

reakcione smese do temeperaturo izmedju približno 75°0 i 15θ°θ , sa viškom anbidrida sirčetne kiseline, u prisustvu katalitičko količine natrijum ili kalijum-acetata. Uglavnom se ova reakcija VTŠi tretiranjem reakcione smese sa anhidridom sirčetne kiseline, acetil-hloridom, tlonil-hloridom ili sličnom supstancom, te zagrevanjem pomenute smese do temperature izmedju približno 2O°O i 100°G· Ove reakcije su shematski prikazane na reakcione shemi VI, pri čemu Rp Rg» ^x» ^L» Q i ^^mad^u enačenje·

-36su shematski prikazane ispod, a Rp Rg, L, M, Q i R? imaju prethodno dato značenje·

(xxxm)

H*

aril ili

-CN (ΧΧΧΧΧΙΙ) .· -57Jedinjenja formule (ΧΧΧΧ) ea elektron-donatorskim aupstibuoutima u pozicijama L, M, Q i R?, kao fito su alkil, alkoksi, allciltio, dialkilamino, hidroksi i halogen, mogu biti dobijena rcakjr' cijom odgovarajuče supstituisanog o-aminobenzil alkohola, formule (ΧΧΧΧΧΙΙΙ) ili antranilne kiseline, formule (XXXXXIV),sa hromo (ili hloro) maleimidom, formule (ΧΧΧΧΧ). Reakcija se vrši u prisustvu protičnog rastvarača, kao fito je izopropil ili t-butiialkohol, na 0°0 do 5O°C, te ae dobija hidroksimetilanilino maleimid, formule (ΧΧΧΧΧΥ), odnosno dioksopirolinil antranilna kiselina, formule (XXXXXVI). Različiti bazni akceptP.ri so mogu koristiti u ovim reakcijama, kao na primer hidrokoidi zemnoalkalnih motala, kao ΒβζΟΗ^, BaO ili natrijum-acetat. Medjutim, reakcija u mnogim alučajavima se vrfie zadovoljavajuče bez pomoči baznog akoeptora.

Oksidacija alkohola (ΧΧΧΧΧΥ) do aldehida, ..'formule (ΧΧΧΧΙΙΙ) so može vršiti upotrebom velikog broja oksidaoionih reagenasa i tipična je primena piridinljum-hlorohromata u metilenhloridu ili aktiviranog mangandioksida u t-butanolu. Oiklizacija aldehida fortiula (ΧΧΧΧΙΙΙ).^*·. u pirolohinolin acetonitril,. formule (ΧΧΧΧ) postiže se bilo ko jim postupkom prethodno opisanim, kao na primor segrevanjem pomenutog aldehida izmedju 140°C i 200°C, u prisustvu aprotičnog rastvarača.

Oiklizacija o-anilinokarboksilne kiseline, formule (XXXXXVI) u acetoksihinolia, formule (ΧΧΧΧΧΥΙΙ) vrši se dejstvom anhidrida oirčetne kiseline, trietilamina i 4-dimetilamlnopiridina na temperaturi okoline. Blaga reduktivna eliminacija daje pirolohinolin acetonitril, formule (ΧΧΧΧ). Hidrolizom u toploj vodenoj sirčetnoj kiselini dobija se jedinjenje, formule (ΧΧΧΧ3 u kok· X; označava OH, J 00 · ·

(ΧΧΧΧΧΙ)

L

(ΧΧΧΧΥΙΙΙ)

1.Δ .

rt ΤΙ*

(ΧΧΧΧΙΙΙ)

U dodatku, dalja modifikacija, korisna za sintezu, koja polazl od anilina sa elektron-donatorskim supstituentima u pozicijama L, M, Q i R? ili aa jednim hlorom ili OP^ funkcijom, pa ao vrši interakcija o-alkil ili ariltiometil' anilina, formule (ΧΧΧΧ1Χ) sa bromomaleidom, formule (ΧΧΧΧΧ) .i dobija maloimid, formulo (ΧΧΧΧΧΙ), koji se zatim oksiduje do maleimida, formule (ΧΧΧΧΧΙΙ) Ovaj poslednji se tada oiklizuje u reakciji katalizovanoj kiselinom 1 daje pirolobinolin aoetonitril, formule (ΧΧΧΧ), Reakcije

-39REAKCIONA SHEMA VII - nastavak)

Ova sinteza je posebno efikasna, kada su supstituenti L, tl,

Q i Ry elektronegativni, na primer u slučaju halogena, nitro, CFj, SOgCHj i ON grupe. Modifikacija ovog postupka uključuje reakciju o-aminoacetala, formule (ΧΧΧΧΥΙΙΙ) sa odgovarajuce supatituiaanim maleimidom, formule (ΧΧΧΧΧ) ili dioksopirolin aoetamidom, u prisustvu aprotičnog rastvarača, kao ksilol ili toluen na temperaturi izmedju približno 5θ°θ i 13θ°θ· Ove reakcije shematski su prikazane na sledeči način:

( X v 7 i < \ (χχχχνιιΐ)

1. Δ

2. H⁺

Poželjan put za sintezu pirolohinolin aceton!trila, formule (ΧΧΧΧ) je Diela-Alder-ova termička oikloadiciona reakcija odgovarajuče supstitulsanog maleimida, formule (XXXXVI) sa odgovarajuče supstituisanim antranilom. U toj reakciji X mora biti vodonik. Ishod ove reakcije zavisi od reakcione temperature, Prelažno jedinjenje, formule (ΧΧΧΧΥΙΙ) dobija se na oko 55°θ· Kako se reakciona smesa zagreva dalje, dobija se int.»x— mčdijer, formule (ΧΧΧΧΙΙΙ), koja označava aldehid i to pri temperaturi izmedju 55°C i 150°C. Ako ee reakcija vrši u prisustvi aprotičnog rastvarača kao Sto je o-dihlorobenzen, i reakciona smesa zagreva izmedju 140’0 i 200°C, dobija se pirolohinolin acetonitril, formule (ΧΧΧΧ). Reakcija je prikazana na reakcionoj shemi VII.

reakOiona SHEMA VII

L

R, o

CN (ΧΧΧΧΙ)

R,

(χχχχνι) (χχχχνιι)

REAKCIONA SHEMA VI

(m)

-42dinom daje jodinjenja u kojim X označava hlor.

Ovo reakcije su prikazane u reakcionj shemi VIII.

(χχχχχνι) oksidacija.

,.+5(χχχχχν) oksidaoija

ΓυυυυτττΊ

Γγγγγγνττ\

(ΠΠ)

Drugi put ka 2-(2-imidazolin-2~il)hinolinakih jedinjenja, formule (II), posebno koristen za sintezu analoga u kojim se grupa A menja, zasniva se na upotrebi 2-(2-imidazolin-2-il)hinolina, formule (ΧΧΧΧΧΙΧ). Ovaj intermedijer dobija se iz hinolin-wkarboksilne kiseline, formule (ΧΧΧΧΧΥΙΙΙ) koja so prevodi u acil-hlorid ili anhidrid i tada tretira bilo sa odgovarujučo supstituisanim <<-aminokarbonitrilom, formulo (XVII) pri Če um se dobija nitril, formule (ΧΧΧΧΧΧ) ili sa aminoamidom, formule (ΧΧΧΧΧΧΙ) pri-čemu so dobija karboksanidoamid, formule (χΧ'ΠΧΧΙΙ)·‘ Ciklizacija pomonutog karboksamidoami^a se vrši pomoču pretimdno diskutovanih postupaka, iako je ciklizacija sa natrijuuhidridom, u prisustvu ksilola poželjna. Uvodjehjo.razllčitih grupa A omogučava se tretiranjem 2-(2-imidazolin-2-il)hinolina formule (ΧΧΧΧΧΙΧ) pomoču metalnih reagenasa. Večina organoma talni! reagenasa ima neki efekat, kada »C koriste dva mola uz gradjouje dianjona, ali au prinos i reakcioni sadržaj zavisni od prirode organometalnog reagensa, reakcionog rastvarača, reakcione tei.iperature i elektrofila upotrebljenog da zaustavi reakoiju. U praksi su poželjni organometalni reagensi kao fito bu alkil litijum, pri čemu se anjon gradi sa metil, n-butil, sek-butil i terc-butil litijumom. Penil litijum i litijum diizopropilamid se takodje mogu koristiti. Rastvarači moraju biti aprotični i dietiletar je poželjan. Reakcione temperature upotrebljene za gradjenje dianjona kroču se od -?8⁰C do 0°C, a poželjno su od -30°C do -10°C. Prekidanje reakcijo ea olektrofilom se obično vrfii na -?8°C do +20°C. Ako je potrebno, nakon toga dolazi do tretiranja sa kiselinom. Sve reakcijo so vrfie u atmosferi inortnog gasa. Primeri reaktivnih elektrofila obuhvataju: CO^, CICC^C (CH^gNCHO, CHjCHO, ΟθΗ^ΟΗΟ, CH^I. Odgovarajuči supstituenti za A u formuli (Ila) su COOH, COOCHp CHO, CH(OH)CH₅,

ΟΗ(ΟΗ)ΟθΗ^ i CHj. Nakon zaustavljanja reakcijo sa elektrofilom, proizvodi mogu biti modifikovani. Tako aldehid (A-CHO) dobijon

-to-5nakon zaustavljanja reakcija sa DMP, reaguje sa hidroksiluininom i dobija se oksim« Ovaj postupak je takodje koristen za sintezu jedinjenja u kojim A označava COOH, kada se dianjon tretira tiu uglj en-dioksidom.

* .*

Nišu svi supstituenti X, L, M, Q i H? kompatibilni sa ovim postupkom u kome se koriste organometalna jedinjenja. Tako, ako su prethodno pomenuti supstituenti Br, I ili katkada fluor, tada se- vrši u Iste vreme i reakcija eliminacije ovih grupa , kao i'zamena protona hinolina u poziciji 3· Hlor je medjutim kompatibilen sa ovim postupkom, Kada su L, M, Q ili R? metoksi, tada se može vršiti i gradjenje anjona u orto položaju u odnosu na metoksi grupu. Gore opisane reakcije shematski su prikazane u reakcionoj shemi IX.

7&δ-

(ΧΧΧΧΧΧΙΙ) (ΧΧΧΧΧΙΧ)

-.- -^47Nekoliko funkcionalnih grupa A dobija so alternativnim priluzom, Prema torne reakcija pirolohinolindiona, formule (XXXVII) aa ttjOM* daje 2-(2-imidazolin-2-il)hinolin estre, formule (XXXVI). U slučaju formule (II) za jedinjenja u kojim A označava 'GOifiiCi^CHgOH grupu vrši se ciklizacija do oksazolinske grupe u-reakciji gore identifikovanog jedinjenja sa trietilfosfitom u refluktujučem ksilolu· Derivati, formule (II) u kojim A ozuačava-CONHg »ogu biti prevedeni u odgovarajuči cijano derivat u kome A označava ON i to dehidrataoijom -GONHg funkcije.

Večina jedinjenja koja sadrže L, M, Q i R? supstituente može se dobiti postupoima keji su prethodno ©pisani; medjutim amino alkilamino i dialkilamino jedinjenja se pogodno dobijaju roduk tivnim alkilovanjem odgovarajučeg NOg supstituenta u poziciji L, M, Q ili Ry. Alkilsulfonil jedinjenja se najlakše dobijaju blagom okaidacijom alkilsulfonil grupe u položaju I», M, Q lij R? na 0°0 do 20°C, upotrebom m-hloroperbemzoevo kiseline. Pod tim oslovima, N-oksidacija hinolinskog azota je minimalna. Oksidacija hinolina do N-oksida može se vršiti pre N-zaštičavanja imidazolonskog prstena sa na primer COCH^ grupom; N-oko dacija .se tada može vršiti pomoču porsirčetne kiseline ili trifluoropersirčetne kiseline i to na povišanim temperaturama ako je to potrebno.

2-(2-imidazolia-2-il)piridini, formule (I), 2-(2-imidazolln-;

** il)hinolini, formule (II) i imidazoplrolopiridindioni i imid pirolohinollndioni formule (III), jedinjenja ovog pronaluaku su izuzetno efikasni herbicidi korisni za kontrolu veoma vel broja travnih i drvenastih, godišnjih i višegodišnjih monokotilodonskih i dikotiledonskih biljaka.

=-48menutih bil jaka, u relativno malim dozama i to od 0,016 do olto 2 leg po hektaru, i to zaviano od upotrebij©nog jedinjenja i tretirane oblasti u kojoj raste biljka.

U p^alcei je nadjeno da su uglavnom 2-(2-imidazolin-2-il)piridini, formule’(I) najpogodniji kao herbicidi širokog spektra, bilo da su koriščeni preventivno ili nakon vanrednog stanju ua mestu na kojem se želi kontroliaati korov. Ne želi se timu eu reči medjutim, da svi piridini, formule (I) , neselektivni.

U stvari, neki 2-(2-imidazolin-2-il)piridini, i to posebno formula (I) koja je supstituisana na pet mesta, kao i piridini , formule (la) au selektivni za mahunasta polja i to posebno za polja mahuna soje. Slično je bilo nadjeno da su 2-(2-imida,formulo (I)₉i (II), zolin-2~il)hinolini uglavnom selektivni herbicidi i da su naročito efikasni za kontrolisanjo neŽeljenih korova u prisustvu mahunastih biljaka kao što au mahune soje. Medjutim, izvesna jedinjenja, formulo (I) i (II) su manje selektivna nego druga u seriji.

Takodje je nadjeno da su neki 2-(2-imidazolin-2-il)piridini i

2-(2-imidazolia-2-il)hinolini, formule (I) i (II) efikasni kao defolijanti za pamuk, kada se nanose u količinama od 0,016 do 4,0 kg/ha. Pri dozama koje ne prelaze približno 0,01 kg po hektaru nadjeno je da izvesni piridini i hinolini, formule (I) i (II) deluju efikasno za povečavanje gronjanja mahunastih v

biljaka i utiču na rano sazrevanje zrna.

Pirolopiridin acetonitril!, formule (XI),i pirolopiridin acetamidi, formule (IV), pirolohinolin acetonitril!, formule (ΧΧΧΧ) i pirolohinolin acetamidi, formule (XXXVIII) korisni su kao intermedijeri ta dobijanje herbicida formule (I) i (XI) koje označavaju 2-(2-imidazolin-2-il)piridine i hinoline i herbicida formule (III) i (XXXVII) koje označavaju imidazopirolopiridindione i imidazopirolohinolindione· i

Pošto su imidazolinilpiridineki i hinolinski derivati, forum Te (I) i (II) u kojim R označava katjon koji gradi so, rastvor·»i u vodi,'oni se mogu jednostavno pripremiti u obliku disperzijo i primeniti kao razblaženi vodeni sprej za nanošenjo na lisce biljaka ili zemlju koja sadrži rastuče delove biljaka. Ov« soli mogu se nalaziti u preparatu u obliku tečnog koncentrata.

2-(2-imidazolin-2-il) piridini i hinolini, formule (I) i (II) i imidazopirolopiridindioni i imidazopirolohinolindioni, fori. ule (III) i (XXXVII) mogu biti pripremljeni kao vlažni prah, toč, ti konoentrat, emulzioni koncentrat, granularni preparat i u sličnim oblicima.

Vlažni prah može biti dobljen nlevenjem zajedno 20 do 45$ (težinskih) fino odvojenog nosača kao Sto je kaolin, bentonit, diatomejska zemlja, atapulgit i slični, 45 do 80 težinskih procenata aktlvnog jedinjenja, 2 do 5 težinskih prooenata disperzinog reagensa kao Sto je natrijum lignosulfonat i 2 do 5 težinskih procenata nejonskog surfaktanta (povrSinski reagens) kao ato je oktilfenoksi polietoksi etanol , nonilfenoksi polietoksi etanol i slični.

Tipični tečni preparat se može dobiti meSanjem 40 težinskih procenata aktlvnog sastojka sa oko 2 težinska. procenta zelot’ noznog agensa kao Što je 3 težinska

-50zionog reagensa kao što je natrijum lignosulfonat, 1 težinski procenat polietilen glikola i 54 težinska procenta vode.

Tipični emulzloni konoentrat nože se dobiti rastvaranjem 5 do «

t težinskih procenata aktivnog sastojka u oko 65 do 90 težinalcih procenata N-metilpirolidina, izoforona, butil oelozolva, metilacetata i sličnih jedinjenja i disporzijom 5 do 10 težinskih procenata nejonskog surfaktanta kao što je alkilfenoksi polietoksi alkohol. Ovaj koncentrat se disperguje u vedi za primenu u obliku tečnog spreja.

Kada se jedinjenja ovog pronalaska koriste kao herbicidi za tretiranje zemlje, tada ee jedinjenja mogu pripremiti i nanositi u obliku granula. Dobijanje granularnog preparata može biti postignuto rastvaranjem aktivnog jedinjenja u rastvaraču kao sto je metilenhlorid, N-metilpirolidin ili sličnom 1 sprejiranjem tako dobijenog rastvora na granularni nosač kao što je pesak, prah od kukurznog klipa, atapulgit, kaolin i sličan.

Tako dobijen granularni preparat obično sadrži 3 do 20 težinskit procenata aktivnog sastojka i oko 97 do 80 težinskih procenata granularnog nosača.

Da)ibl se olakšalo dalje razumevanje pronalaska, dati su sledeči primeri koji prvenstveno ilustruju izvesno, specifične detulje ovog pronalaska. Pronalazak se ne procenjuje ograničenim na osnovu ovoga,osim ako je tako definisano patentnim zahtevima. Ako nije drugojačije odredjeno, svi delovi su težinski»

-51PRIMBR 1

Dobijanje 5,7-4ihidro-<Z-izopropil-«^-metil-5,7~diokso-6’£~ pirolo [3,4-blpiridin-6-acetonitril

U rastvor koji so meša i sadrgi 212 g hinolinskog anhidri ' - * 3

95θ cnr metilenhlorida dodaje se umerenom brzinom 167 C 2- ·ιο2,3-dimetilbutironitrila. Smesa je dostigla tačku ključa?.·;

i nakon dodavanja četvrtine aminonitrila i, tada so brzina dr.·’;,, anja podešava da održi tu temperaturo· Nakon dodavanja rastvor r;·refluktuje daljih 4 časova. Rastvor se ohladi, filtrira i · centrujo do ulja. Ovo ulje se rastvori u 95θ c» anhidri/·.četno kiseline, doda so 6 g anhidrovanog natrijum-acetatr λ

I * smesa destlluje dok temperatura pare ne dostigne 118°C kad; o zagrevanje uz refluktovanje nastavlja još 3 časa. Smesa sc koncentruje u vakuumu, ostatak rastvori u 5θ0 ca? toluot ponovo koncentruje.’ To so ponovi. Ostatak se pomeša v o' kaše sa smesom etra i heksana i sirov proizvod koji kric'. so skupi ja (349 g). Ovaj se rastvara u 7°θ cm^ motilenhlor:?'.: i cedi kroz kolonu koja sadrgi 70θ S silika gela, te se proi.v d eluira sa metilenhloridom. Koncentrovanjem oluirane frakcije dobija se 258 g željenog proizvoda. Analitički čist uzorak, t.t. 95-9θ°Ο, može biti dobljen kristalizacijom iz etra i aotilenhlorida.

<· v

Koriščenjem odgovarajučeg amino nitrila i hinolinskog arh? .-.a u ovom postupku, sledeči pirolopiridini su sintetizovsni:

-52-:

X

	Y\	M	Λ ? N-C-CN	Up
X + *»	2X «a	X	1 0	1 ¾ Y	Z	t.t.°c
ch3	ch5	H		H	H	• 119-123
ch5	<?5	H ,	'/.V, '	H	H	95-97
ch5 _	Δ	H		H	H	69-73
CH-. 3	CH2CH(CH5)2	H		H	H	ulje
-(CHg)5-		H		H/	H	85-87
C2H5	c2h5	H	t	H .	H	71-72,5
ch5	CH(CHj)2	ch5	H	H	129,5-1310
CHj	CH(CHj)2	H		H	och5	108-110
CH, 5	CH(CHj)2	H		H	Cl	94-96

-55-^:

PRIMER 2

Dobijanje 5,7-dihicLro- «Z-Izopropil-Z-metil-5,7-diokso-srpir,plo fj,4-b J piridin-6-acetamid

U 5J0 cm^ koncentrovana kiseline dodaj© so kap po kap uz no Sanje 298 g fino samlevenog nitrila, tako da ee temperatv::’·nije penjala iznad ?2°C» Nakon dodavanja, temperatura ec podesi na 60-65°C i održava sat i po· Smesa se ohladi i rock· cija zaustavi sa ledom i na kraju razblaži do 4 litre, Ke¹/ : dodavanja 454 g natrijum acetata i hladjenja na 0°C u tole?

sata, smesa se cedi i čvrsta supstanca sakupi i ispirc 2 ™ sa 5θθ cm^ vode koja sadrži natrijum-acetat, zatim sa voden da se udalji sva sumpoma kiselina. Supstanca se suši i dobija se 289 6 proizvoda, t.t· 17θ-178°Ρ· Supstanca sintctizovana na sličan način koja je analitički čista ima t«t. 1 190°C.

Upotrebom odgovarajučeg pirolopiridin acetonitrila u ovom postupku, sledeči pirolopiridinacetamidi su sintetizovani.

Βι	H2	X	I	;z	t.t.°C
ch3	ch3	H	H	H	203-5
CH,		H	H	'H	158-157
CH,		H	H··	H	1$5-18<

PRIMER '? / _!ff j

I i

i

Dobijanje 5-ižopropil-3-aetil-5H-imidaBO-[jl*,2ζ :l,2Z]pirolo £3,4,6 3 piridin-2-( 3H)» 5-diona

Smesa od JO g amida i 45© cm^ toluena zagreva ju ee u DeanStark-ovoj aparaturi za udaljavanje tragova vodo· Ohladjenoj smesi dodaje se 10,1 g 50% suspenzije natrijum-hidrida u mineralnem ulju i smesa zagreva na temperaturi refluktovanja 23 sata« Vruč rastvor se cedi, koncentruje u vakuumu, te oetatak kristalizujo. Mineralno ulje «daljava se dekantovanjen i čvrsta supstanca ispira sa smešom heksana i suši u vakuumu, te se dobija 4J,5 g proizvoda, koji na osnovu NMR analize predstavlja 90% željen! izomer II i 10$ neželjeni izomer Ila. Čist uzorak izomera II može se dobiti kristalizacijom sirovog proizvoda iz heksana i metilenhlorida, t.t· 107-115°G.

Ciklizacija se može izvršiti bilo pomoču baznog reagonsa natrijum ili kalijum-hidroksi&a, ili pomoču kiselig reagens^ £-toluensulfonske kiseline u toluonu kao rastvaraču« Treba znati da smesa proizvoda koji odgovara ju strukturama II i Ila je dobljena i obično ti proizvodi nisu prečiščeni, več se direktno koriste za sintezu estara nikotinske kiseline.

Upotrebom odgovarajučeg pirolopiridin karboksamida, sintetizovani su sledeči imidazopirolopiridina.

<

R₂

CH_? °2^H5

ch(ch₅)₂

X Y z ·. Ό •l« - (·<·«·»« « «||«

H._t H H 'v

H H H

H H H

H H H 125. 50

H H . OCH^

PRIMER '4 ^J

Dobijanje 3-lzopropll-5-H-imidazo[2*,2*:1,2 J -pirolo [3,4-6 3 piridin-2(3H)-dion

Smesa koja sadrži 52 g 5- E (l-karbamoil-l,2-dimetilprop?.l? pikolinata, 1,77 cm? l,5-iiazobiciklo[5»4«o3-undek-5~er:.a u 400 cm^ ksilola zagreva se na temperaturi refluktovanjc. u Doan-Stark-ovoj aparaturi 2 sata. Smesa so koncentrujo u ‘ kuumu i ostatak hromatografiše na 400 g baznog aluminijxrn-o^v.s5.da (alumina). Smesa žel jenih proizvoda eluira se sa moti?.··.:··hloridom i koristi bez prečiščevanja.

s/ .-56-.

PRIMER 5

Pobijanje metil 2-(5-izopropil-5-metil-4-OksQ-2~imida z o lir.~2-.il·) nikotinata

Ovaj postupak obuhvata gradjenje trioikličnih jedinjenja pri mera 5 14, bez izolovanja, i direktno gradjenje estara nikotinsko kiseline:

ΡΒ'ϋ v tri cikli č· a.

ksilol intermedijer

Smesa od 25 g amida i 1 cm^ l,5-diazobiciklo-[5*A.O ] undek-5ena (DBU) u 5θθ ksilola zagreva se na temperaturi refluktovanja 1 sat u Dean-Stark-ovoj aparaturi· Smesa se nesto ohladi, ^J 7 udalji deo aparature za udaljavanjo vode, doda 100 cnr anhidrovanog metanola i smesa zagreva uz refluktovanje 3. sat. Rastvarači se tada udalje u vakuumu i proizvod izoluje hrenatografski kako je opisano u primeru 5, te so dobija 13,65 g proiz da ,t,t. 120-122°C koja je identična onoj iz primera 5»

PRIMER 6,

Pobijanje metil 2-(5-izopropil-5-metil-4-okso-2-imidazol??;-2-il) nikatinat. Postupak A (Reakciona shema str, ¹⁰» -¹¾

Smesa od. 13,65 β nikotinata i 9,69 g fosfor-pentahlorida u 110 era⁵ suvog toluena zagreva se uz mešanje na 80°C. Nakon 1 1/5 sata, gusta smesa se ohladi, oedi i čvrsti ostatak ispira etrom i suši. To predstavlja so hlorovodonične kiseline željenog proizvoda. Ova so rastvori se u 60 cm^; neutrališo rn natrijum-bikarbonatom, rezultujuči talog odvoji cedjenjon, 1; pira sa vodom, suši na vazduhu, te se dobija proizvod identiorr. onom sintetizovanom u postupku primera 5·

Postupak B

ΧίΑ

COOCH, ?^H3

C0NH-^-C0NH₂ ch(ch₅)₂

1. PCl^/POCl^

2. H₂0 *

Smesa od 5 e nikotinata i 7,1 g fosfor-pentahlorida u 40 cnr fosfor-oksihlorida se meša na sobnoj temperaturi preko noči. Posfor-oksihlorid udalji se u vakuumu,, ostatak suspondujo u 40 cm⁵ toluena i opet koncentruje. To se zatim ponovi. Doda se 40 cm⁵ vode ostatku i smesa zagreva na temperaturi ref3.ukt» tovanja i ostavi zatim 1 sat. Nakon hladjenja, smesa se okotrahuje sa metilenhloridom i ekstrakt suši, te koncentruje, pri

-60- .

čemu se dobija 1,05 g željenog proizvoda. pH vodene faze io ekstrakcije sa metilenhloridom podesi so na 5-6 pomocu nol trijum-bikarbonatnog rastvora i smesa se opet ekstrahuje no metilenhloridom. Osušeni ekstrakt je koncentrovan i ostatak. zatim kristališe, te se dobija daljih 2,65 g željenog proizvoda identičnog onom iz primera 5·

Sledeči estri nikotinskih kiselina sintetizovani su pomoču '···!

jednog ili više opisanih postupaka:

--61-

h	i	Rg	X	X	Z_	4.1. „ G
CHj .	CH5		c2a5	H	H	H	126,5-128
CH^CH‘ <<_>	ch5		CH(CHj)2	H	H	H	101--'
ch5	-r -r		H	H	E	16?·5,3
-	'CH3					1
CHgC^ c n	-ch-(ch2)4-	•	H	H	H	117- Ό
	ch3
ch2c6h5.	-CH-(CH2)4-		H	H	H	146., ;.-151
	ch5	•
CH2CsCH	ch5		CHj	H	H	H	171-175
CH.. 2	ch5		OHj	H	H	H	168-; 60
ch2c6h5	ch5		CHj	H	H .	. H	162-114
ch2c6h5z	ch5			H	H	S <	116-/10
CH2C5CH·	CH, 5		c2h5	H	H	H	138-11-0
-^25-°	ch5		ch(ch5)2	H	H	H	55-57
-c2h5	ch5		CH(CHj)2	H	H	H	72-75.
		CH(CHj)2	H	H	H	90-02,5
„ O	·.
	ch5		ch(ch5)2	H	H	H	12Ο,5-1ί
-ch(ch5)2	CH, 3		- ch(ch5)2	H	H	H	o:· _f,7 i
-ch2c6h5 •	ch5		CH(CHj)2	H	H	H	122-125

·			X	X	Z	j, p U L·
	ch5	oh(ch5)2	H	H	H	·> Ί Ί -* .J
. ,oii0och, - 2 J	oh5	OH(CHj)2	H	H	H	GC-S*5
-' /huch2 'v <	CH, p	oh(ch5)2	H	H	H	m on ... ·- ’ >..? r
: : -giuch2 ; /' i	CH, P	CH(CHj)2	H	H	H	-» * l1 1 «* ?
,-CwCHo ,.· i 2	CH, P	ch(ch5)2	H	H	H.	92--100
OH,· 5	•
CK-C...CH |	ch5	CH(CH5)2	H	H	H.	• ‘ ’ .‘;0
7 ·						1
' ; -CH.OHOH. - . ·.. p	ch5	0H(CHj)2	H	H	H	07·-39
·*	ch5	,ch(ch5)2	H	H	H	12-:-126
0	CH, P	ch(ch3)2	H	H	H	. -_o .· ' J
11 —Λ ’3?37 n	CH, P	ch(ch5)2	H	H	H	77-7-7
’· ('Λ	CH, P	CH(CHj)2	H	H	H	115,3-1
	CH, P	CH^CHj)2	H	H	H	72- 78
> *.	CH,	oh2ch(ch3)2	. H	H	H	92-91
-Γ,,ί^-η	CH, P	ch2(ch3)2	H	H	H	31-37
o;i0csch f'	ch5	chch(ch,)2	H	H	H	123,5-1
,”»r r s? - ' -·, 9·	CH, P	<		H	H	H	123-151
C?2C6H5	ch5			H	H	H	111-113
/1 « » 5.	OH, P	ch(ch3)2	H	H	OCH, P	151-155
•?-CH-CH-C7H15«.n	CH, P	CH(CHj)2	H	H	H .	'il.jc
,-C(Cl)-.CH2 b*	CH, P	ch(ch3)2	H	H	H	75-77
’ Γ5~η	CH, P	ch(ch3)2	H	E	H	vi.η e J
..(OH5)CH-CHCH5	CH, P	CH(CH3)2	H	H	H	ulj o

,RS		h.	X	Y.,	Z	t. r' i t ft 0 '
(‘	• .<CK2)5-.. -	H	H	H	Ί f < Ί /1 <?
. < · '·ί0Η3)?	CH5	CH(CH?)2	H	H	H	77,5-79
f	-(ch2)5	H	H	H	117-129
/ :-·.ΌΗ20Η. *	ch5	ch(ch3)2	H	H	H	cu:.“ '
1 2¾½.	c2h5	C2H5	H	H	H	114,5-11
<·(.· :7>C;CH · /	ce5 ·	οη(οη?)2	H	H	H	128-152
·2'·+(ΟΗ3)3χ- .	ch5	ch(ch3)2	H	H	H	165-175
(. ·,	cž?5	c2h5	H	H	H	152,5-15
C(ČH3)?C=CH	ch5	ch(ch3)2	H	H	H	104-105
<.· ./ι,οη	ch5		H	H	H	122-11 ;·
< / CII		-(CH2)-	0	H	H	164,5-16
%	CH, 5	CH(CHj)2	CH, 5	H	H	114-12.5,
	c2h5	c2h5	H	H	H	155,5 15
	ch5	ch(ch3)2	H	H	H	111-115
: .// ^-Cl	CH, 5	ch(ch3)2	H	H	H	156-158
<; ,,_//'0piO2	ch5	oh(oh3)2	H	H	H	151,5-15
C:Λς000Η2.f··. · '.'.>	ch5	CH(CHj)2	H	H	H	104-2.08
C-^K-O Cilj	CH, 5	ch(oh3)2	H	H'	H	95-97
ClM/CH, Z c; ,C!foCH2CQ0C2H5	ch3	CH(CH5)2·	H	H	H	ul,jo
c: Coh^coocHj	CH, 5	CH(CH3)2	H	H	H	155-155
C' . '7	CH, 5	ch(ch?)2	H	Br	H	122,5-
C . / U,CiICOOC2H5	CH, 5	Čh(ch3)2	H	H	H	ulje
< ^pCOOCHj.	ch5	CH(CH5)2	H ..	H	H	-'••C*
c ;/ <Q>~ 0(OH303	CH, 5	ch(ch3)2	H	H	H	loo-

\ π

0. ,/;ii_?CU-C(CH₅)₂ C ^f.,C:-(0n)CH₂0H

CH,

CH,

CH, ch(ch₅)₂ ch(ch₅)₂ ch(ch₅)₂

X Y Z tet/'C

H H H 107-100 ch₅ H h 130-132

H H H II5-II5 ch₅ ch₅

- c;;(c₆h₅)c,o0ch₅· 0}₂ΰ1’₂0(0Η₅)-0Η₂ (C^)_qCH.CH₂

C]>(CH₅)C₆H₅

CH(CH₅)₂ h h h

CH(CH₅)₂ h h h

CH(CH₅)₂ ' H H H ulje ulje

73-73

CH(CHj)₂. H H H ulje ch₅ , oh(ch₃)₂ ch₅ oh(ch₅)₂ ch₅

CH, • ch(ch₂)₄’ch(ch₃)₂ ch(ch₅)₂

//.

CH₂&=Clt

CH_oC00CH_oCH, ,2 3

CiUCOOH . CB₂CQ0CH₂C₆H₅

CII/300.11

CII-

?h(ch₂)J

CH, .

-gH(CH₂)₄ch₅ “ ch(ch₅)₂ ch₅ ch(ch₅)₂ ch₅ - ch(ch₃)₂ ch₅ ch(ch₅)₂ ch₃ ch(ch₃)₂ ch₃ ch(ch₃)₂

H H H

H H H ·

H H E

H H H

H H H

H H H

H H H

H H Cl

H H H

H H H

H H H

H H H

H H H ul jo ulje ul j o ulje

122- 124

123- 125

132-134,5

105,2-104

86-90

187-189

121,5-122

106-110

110-112 [oll^ +24-,43

-65-..

	2i	^2_	X	Y	Z tet-
ch3	ch5	ch(ch5)2	H	H	h 110,5-: Qij - D“
ol,o6h5	ch5	ch(ch5)2	H	H	H 102-1·. 7- *
oh2c6h5	ch5	oh(ch3)2	H	H	H 104-1'
-CH, 2	ch5	ch(ch5)2	H	H	N(CH3)2 184,7-

PRIMER 7 J

Dobijanje adicione soli metil-2-(5-izopropil-r5-metil-4-ok3c-2imidazolin-2-il)nikotinata sa hlorovodoničnom kiselinom

U suspenzija koja se meša i sadrži 3,0 g estra iz primera 5, u 40 cnč etra doda se dovoljno metilenhlorida, da bi se dobio rastvor. Suv hlor o vodonik se tada prepusti u rastvor u toku 20 minuta. Nakon 1 sata smesa se cedi da bi se odvojio proizvod koji se ispira sa etrom i suši; dobija se 1,90 g .analitički «J čiste soli hlorovodonične kiseline i tačka topljenja iznosi 195-196°C.

-66PRIMER 8 / ,

Dobijanje 2-(5-butil-2-piridil)-5-izopropil-5-metil-2-irjidazoliji-4-ona

Ώ°ζ,.^Η9

Nf '^CONH-C «J ch(ch₅)₂

COHH,

Suspenzija natrijum-hidrida (2,4 g) u 25θ cm^ suvog tolicna grva se uz mešanje, na temperaturi refluktovanja u Dean-Stor.';*ovoj aparaturi. Ovoj smesi dodaje se polako 26,52 g diamida· Nakon dodavanja zagrevanje se nastavlja 1,5 sat. Posle stajerja preko noči, reakcija se zaustavlja sa vodom, pH podešava na 5 aa hlorovodoničnom kiselinom i slojevi odvajaju. Vodena faza se dalje ekstrahuje dva puta sa etilacetatom, organski slojevi sakupljaju (spajaju), Ispiraju sa zasičenim rastvorom soli, suše I koncentruju. Ostatak kristališe iz heksana i dobija se čist proizvod t.t. 60-62°C.

Primenjujuči praktično isti postupak, sintetizovani su sledeči u * imidazolinoni.

-67X Ϊ Z

Η °6^Ξ5 ^Η

Η Η CH,

Ρ

Η * CHj Η

Η „ NOg· Η

-68-,

PRIMER .9 v — \Λ

Dobi jan j e 4 [2-(5-izopropil-5-metil-4-okso-2-imidazolin-2-il ) nikotionil 3 morfolina

izomer

z

Ciklizacija amida se vrši zagrevanjem 7,83. g amida u 150 toluena i 0,45 ca»^ 1,8-diazobiciklo 5»4,0 ondek-7-ena v. Dean

Stark-ovoj aparatubi za odvajanje vode u toku 2 sata,kako je t opisano u primeru 4. Deo aparature za odvajanje vode se odvoji z doda se 4 cm-⁷ morfolina i zagrevanje nastavlja 3 sata. Smesa s koncentruje i ostatak .shromatografiše na silika gelu ponocu etilacaetata. Proizvod se eluira prvi i kristališe iz smese etra-heksana, te se dobija čist amid, t.t. 143-145,5°θ»

Koristeči odgovarajučo amino umosto morfolina sintotizo·. bledoči amidi:

-CH₂C=CH

t.t.°c

171,173,5

227.5- 228,5

174.5- 175,5

-70PRIMER 1Q

Dobijanje l,3-dihidro-^-izopropil-o^-metil-l,3-diokso-2Up'irc£Lo- C3,4-bJ hinolin-2-acetonitrila

Antranil (59,6 g, 0,5 molova) dodaje se kap po kap, u atmosferi azota, uz mešanje, u toku 45 minuta u refluktujuci rastvor -izopropil- -metil-2,5-diokso-3-pirolin-l-acetoniiri la u o-dihlorobonzenu (450 cm^). Nakon 18 sati reakciona sme.? a se ohladi i doda metilenklorid. Ovaj rastvor se nanese kros kolonu silika gela (kolona od 7,5 cm) i eluira.sa metilcnhloridom. Eluat se koncentruje do 5θθ ^cm i doda heksan. Gradi se talog , rastvor se procedi i talog suši na vazduhu; dobija se 110,6 g (75%) svetlo braon supstance. Kristalizacija iz smese etilacetat-heksan daje bledo žute kristale, t.t. 195-193 Analiza: izračunata (za C^r^H^^N^Og) θ’ θ^,θΐ» H,. 5,15; N, 14, nadjeno: C, 69,57} H, 5,15; N, 14,43.

Pod sličnim uslovima sintetizovani su sledeči proizvodi (Tablica I)

-7'1Postupak Β

Oiklizacija o-formllanilin.o-aaleimj.da

Rastvor N-(l-cijano-l,2-dimetilpropil)-2 -(o-formilanilino) maleimida (7,19 g, 0,023 molova) u ksilolu (3θθ cap) koji sadrži j>-toluensulfonsku kiselina (0,3 g, 0,0016 molova) zagreva se na temperaturi refluktovanja 4 sata i upotrebljava se Dean-Stark-ov trap za skupijanje eliminisane vode· Renkeioni r stvor se ohladi, upari pod smanjenim pritiskom i ostatak rastvori u toplom etilacetatu i propusti kroz kolonu sililca gela, dužine od 7,5 cm· Frakcije etilacetata se spoje (nakon eluiranja) i dobija se supstanca, t.t. 195-195,5°θ , u količini od- 5,51 g (81%) koja predstavlja 1,3-dihidro-oč-izopropil-^metil-1,3-diokso-2-H-pirolo ,4-bJhinolin-2-acetonitril .

Druga jedinjenja sintetizovana ovim postupkom data su u tablici I.

~'?2‘

TABLICA I

< 1 1	h	X	L	M	Q	h	Postupak	t.te°C
« :u .	CH(CH5)2	H	H	no2	H	H	A	250-232
,·'· t	ch(ch3)2	H	H	H	N02	H	A	260-261
< ’ l < o s;., /	oii(ch,)2 ch(oh5)2	H H	M°2 H	H H	H H	H no2	A
Gi i -i-	ch(ch5)2	H	Br	H	H	H	. A
/»1 ' · “ · *r	ch(ch5)2	H	Cl	H	H	H	A,B	139,5-142
	CH(CHj)2	H	H	CF, 3	H	H	B
Cii. 2	CH(CHj)2	H	H	H	Cl	H	B	188
Cii, 5	ch(ch5)2	H	H	CH, 5	H	H	B
Cii,,	0H(CHj)2	« H	H	H	ch5	H	B	186-190
CM.	ch(ch5)2	H	H	H	H	ch5	B
' Ί 1 i, . ;.?	ch(ch5)2	H	H	OCH, 3	H	H	B
i . . >	CH(CH5)2	H	H	H	OH, 3	CH, 3	B
C'·!., ->	CH(CHj)2	H	H	CH, 3	H	ch5	B
{ >	CH(CHj)2	H	CH, 3	H	H	CH, 3	B
( ')	ch(ch5)2	H	H	H	Cl	CH, 3	B
cm.	CH(CHj)2	H	Cl	H	H	ch5	B
c», 3	0H(0Hj)2	H	H	Cl	H	ch5	• B
CM, '?	CH(CHj)2	H	Cl	H	H	och5	B	-

-75- :

TABLICA I «(nastavak)

/.1	X	L	M «M	Q	h.	postupak
%·, C,Hn	H	H	H	H	H	A
; ;3 °2H5	H	H	H	H	H	A
2-C4H9	H	H	H	H	H	A
; £-°4H9	H	H	H	H	H	A
j i Wg	H	H	H	H	H	A
c;> i-CZ[H9	H	H	H	H	H	A
ciklopropil	H	H	H	H	H	A
. ch2ch-ch2	H	H	H	H	H	A
cikloheksil /J	H	H	H	H	H	A
(ch2)5	H	H	H	H	H	A
01!., CH(CH5)2	Cl	H	H	H	H
j 0H(0H3)2	CH- P	H	H	H	H
i CH(CH5)2	F	H	H	H	H
CN., CH(CH5)2	och5	H	H	H	H
ch} ch(ch3)2	OH	H	H	H	H
ci>3 ch(ch5)2	H	H	Cl		H	A

202,5-203,

PRIMER

Adicione soli kiselina dobljenih iz ©stara hinolinkarboksilne kiseline:

Dobijanje adicione soli hlorovodonične kiseline iz metil-2(5“izopropil-5-metil-4-okso-2-imidazolin-2-il)-3-hinolin karboksilne kiseline

Rastvor estra rastvori se u smesi etra i metilenhlorida i sir.· hlorovodonik propučtft kroz rastvor sve dok se taloži adicicm··.·. s< sa hlorovodonikom; rastvor se procedi i talog ispere ctro’?. i su· Si u vakuumu; t.t· iznosi 226-27θ°0· Sledečo soli se mogu dobit: na aličan način, ako se upotrebl odgovarajuča kiselina EX , ialo su neke soli higroskopna ulja (upotrebljava se etilacetat kao poželjan rastvarač u ovim reakcijama)

-i	-¾	T'	A	L	M	Q		H kiselina
CII, 5	CH(CHj)2	0	COgCHj	H	H	H	H	HCl
CH, 2	ch(ch3)2	s	co2ch5	H	H	H	H	HCl
OH, 3	CH(CH5)2	0	CO2CH5	H	H	H	H	HBr
CII5	CH(CH5)2	0	CO2CH5	H	H	H	H	hno5
CLI, 5	CH(CHj)2	0	C02CHj	H	H.	H	H	h2s°4
CII, 5	0H(CHj)2	0	002h	H	H	H	H	HCl	266-27C
CII, 5	ch(ch5)2	0	CHO	H	H	H	H	HCl
CJ.I, 5	CH(CHj)2	0	ch2oh	H	H	H	H	HCl
CII, 3	CH(CHj)2	0	co2ch5	H	H	Cl	H	HCl
CII, 3	CH(CHj)2	0	CO2CH5	H	H	CH, 3	H	HCl
CH, 3	ch(ch5)2	0	COgCHj	H	ch5	H	H	HCl

PRIMER ^^{12 ly}

Dobijanje natrijumove soli 2-(5-izopropil-5-metil-4-okso-2-i»i~ Fizo3.in-2-il)-5binolinkarboksilne kiseline

Rastvor 2-( 5“izopropil-5-nietil-4-okso-2-imidazolin-2-i?.) 3-hinolinkarboksilne kiseline (2,35 6, 0,0075 molova) u vodi (22 cm^) koja sadrži natrijum-hidroksid (0,3 g, 0,0075 molova) meša se na sobnoj temperaturi preko noči i zatim ispere sa metilenhloridom; vodeni sloj se odvoji i uperi do materijala oranž boje, koji se ispere etrom i suši na vazduhu. Proizvod je dihidrat koji so dobija kao supstance u obliku krema, t.t. 235-250°C (razlaganje).

Analiza izračunata za N^O^Na 2^0:

C, 55,27; H, 535; N, 11,37; Na, 6,22.

nadjeno: C, 55,56; H, 5,51» N, 11,35; Na, 6,30.

«> ^w ! ,

Zamenjujuči natrijum-hidroksid drugim jedinjenjima dobijeno su soli na sličan način. Jedinjenja tako dobijena opisana su u Tablici VI.

-77- :

TABLICA VI \/

5	Rg	X	L	M «m	Q
'd.	0H(0H,)2 oh(oh5)2	H	H	H	H
<:,s	CH(CH,)2	H	H	H	H
C H , >	ch(ch3)2	H	H	H	H
%	ch(ch5)2	H	H	H	H
(JI . 0	CH(CHj)2	H	H	H	H
(;,15	ch(ch3)2	H	H	H	H
CH. 5	ch(ch3)2	H	H	H	H
C H, 5	OH(CH3)2	H	H	H	H
Cl!.. 3	ch(ch3)2	H	H	H	H
OH . 5	CH(OH3)2	H	H	H	H
tui	ch(ch3)2	H	H	H	H
čir 9	ch(ch3)2	H	H	H	H
OH, 5	ch(oh3)2	H	H	H	H
c.v	oh(oh3)2	H	H	H	H
UH. 5	ch(ch3)2	H	H	H	Cl
OH, 3	oh(oh3)2	H	H	H	CH3
CH, 5		H	H	H	H
(ch2)5	H	H	H	H

ΪΖ	M*	t.t.°C
H	Na	235-250
	K
H		128-137
H	h5nch5
H	Η2Ν(σΗ3)2
H	hn(ch3)3
H	H2N(C?H7-i)2	257-259
H	NH3CH2CH-CH2
H	NHjCHgC CH
H	kh3o6h5
H	kh3c8h17
H	^18¼
H	NH5C3H?-i	0
H	NH3-CH2-i	Γ Ίι
H	Ca	!il
H	Ca
H	NH2(C,H7-i)2
H	^3^8^17
H

-78'

PRIMER '»obijanje 2-izopropil-2-metil-5S,-imidazo £l*,2* :1,2 J-pirazolo /.3,4 b/ Hinolin 3(2b[), 5-diona, 2-izopropil-2-metil

POSTUPAK A

Dicikloheksilkarbodiimid (3,47 g, 0,0168 aolova) u metnii« hloridu, u atmosferi azota, doda se u suspenziju koja su m.o.a i sadrži 2-(5-izopropil-5-ffletil-4-okso-2-iniidazolin-2-il)··

3-hinolinkarboksilnu kiselinu :(5,24 g, 0,0168 molova); kao rastvarač upotrebljen je metilenhlorid i ova reakciona smesa se meša na sobnoj temperaturi preko noči. Pošto je reakcija bila nezavršena dodato je daljih 0,3 g diciklohekuil· carbodiimida i smesa je mešana daljih 48 sati. Reakcionu smesa se upari i žuta supstanca prečisti hromatografijom uu silika gelu. Proizvod sp eluira sa acetonitrilom -i metilenhloridom kao bela supstanca ,koja kristališe iz toluena, t.t. 225-227°C.

Analiza izračunata za C, 69,61; H, 5,15; N, Nadjeno: 0, 69,?6; H, °17^H15^N5°2^!

14,33.

5,31; N, 14,13.

-79·

PRIMER 14

POSTUPAK B

Dobijanje cia i trans l,llb-dibidro-llb-hidrok0i-3-izopr>.,.it3-metil-5-H-imidazofjL',2': l,2Jpirolo ^3,4-bJ hinolin·

Rastvor 10-dihidro-·C-izopropil-tZ -metil-l,3-diokso-2-ilpirolo £3,4-b ZJbinolin-2-acetamida (00 g» 0,0016 molovu) u ksilolu zagrevan je na temperaturi refluktovanja 23 auto. Hlad jen jem se taloži bela supstanca u količini od 0,17 g, t,t. 191-192°C j naknadno se dobija jojš 0,1 g supstance t.t. 187-189°C kada se filtrat razblaži heksanom.

Analiza izračunata za.C^^H^^N^O^: 0/6508; H, 500; N, 1300. Nadjeno: C, 66,08, H, 5,65; N, 13,00.

Drugi trioikliČhi proizvodi su aintetizovani sličnim pobCupcima A i B ovde opisanim.

-eoPRIMERI TRICIKLIČNIH PROIZVODA

L X 0 0
M < J t Q-CH5	ΥΫ_ώ<	'R1 s2
< IT R? -Χ,Ι,Μ,Η-	«H
«χ-OHj	R2-CH(0H5)2
Q«C1	X, i,m,r7	H	Bl'CH3	R2rOH(CH5)2
M«CH, 2	x,M,r7	-H	R^-GH^	R2-CH(CH5)2
M-01	x,L,q,s7	-H	Rj-CHj	R2-CH(CH5)2
q-c?5	XtL,M,R7	-H	Βχ-OHj	R2-CH(0H5)2
M.H(CHj)2	χ,Μ»^	-H	Εχ-ΟΗ,	R2«CH(CH5)2
M-OCHj	x,l,q,r7	-H	R^CHj	. R2*CH(CH5)2
Χ-ΟΗ	x,l,q,r7	-H	Ηχ«ΟΗ5	R2«CH(CH5)2
X,L,M,R,Q-	H Kj		r2
	ch5		0^
	ch5		°5H7
	ch5		θ4Η9	n
•	oh5		G4H9'	nek
	• CHj		G4H9’	•izo
	ch5		Δ
			(ch2)5--
	ch5		o

-8ΊPRIMER 15

Pobijanje 5^izopropil-5-metil-2-(2-hinolil)-2-imidGzoliii-^;ii)iia .*

^0H5

CONH-^-OOBHg

CH(CHj)₂

HHό /^0H?

OHCCIlj) ,

Kaši N-( 1-karbamoil-l, 2-dimotilpropil)-2-hinolinkarbokoamidu (16,04 g, 0,0562 molova) u ksilolu (610 cm^), u atmosferi azota doda ee 50% uljna disperzija natrijum-rhidrida (2,? g, 0,0562 molova) na 20°C. Reakciona ameaa se refluktuje 2 sata, ohladi i doda voda (50 cm⁹). Vodeni aloj ekstrahuje se metilen hloridom i organski slojevi skupe i upare, pri čemu se dobija žuto ulje (17 g)· Prečiščavanje se vrši propuštanjem kro kolonu silika gela, koristeči heksan-etilacetat kao rastvarač. Dobija se bledo žuta supstanca koja se kristališe iz etilacetata, te se dobija 11,77 β (78%) bele supetance, t.t. 112-117°0.

Analiza izračunata za ^C16^Hl₇ ^N3^Oi

C, 71,88; H, 6,41; N, 15,72.

Nadjeno: 0, 71,91; H, 6,47} N, 15,70.

Druga jedinjenja sintetizovana na sličan način prikazana su u tablici IX.

	R2	X	L	M	Q
		·	—	—	—		•MM
CH?	CH(CHj)2.	OCH,	H	H	H		H
CH^	CH(CHj)2	ch5	H	H	H		H
CH, ?	CH(CHj)2	Cl	H	H	H		H
CH, 5	CH(CHj)2	H	H	H	H		Cl
CH, 5	CH(CHj)2	H	H	H	H		NOg
CH,	C2H5	H	H	H	H		H
CH2	C3H7	H	H	H	H		H
CH,	°4V»	H	H	H	H	H
ch5	C4H9i	H	H	H		H	H
ch5	Ο^Ηθ-aek	H	H	H		H	H
CH, 2		H’	H	H		H	H
CH, 5	oiklopropil	H	H	H		H	H
CH?	CH2CH-CH2	H	H	H		H	• H
CH, 5	cikloheksil	H	H	H		H	H
	(0¾½	H	H	H		H	H

v*

Claims (1)

1. Postupak za dobijanje novih piridinskih^i. hinolina-kih jedinjenja formule:

u kojoj A predstavlja COOR^, a R^ je. vodonik, alkil po potrebi supstituisan sa C₁'-C₂ alkoksi, fenil, furil, raetoksifenil, hidroksi, halogenfenil, C^-C^ alkilfenil, nitrofenil, karboksi, ^Cl^C2 ^alkokarbonil ili C^-C2 trialkilamonijum grupom, ^C2~C^ alkenil pogodno supstituisan sa hidroksi, C^-C^ alkoksi, fenil, halogen ili C^-C₂ alkoksikarbonil grupom, C^-C^ cikloalkil pogodno supstituisan jednom ili dve metil grupe, alkinil_z supstituisan jednom ili dve metil grupe ili katjon odabran iz grupe koja se sastoji od alkalnih metala kao što su K i Na, zemnoalkalnih, kao što je Ca, amonijuma i H₂N(C^-i)₂, R,_J je C^-^ alkil, R₂ je alkil ili ciklopropil i kad se R^ i R₂ uzmu zajedno mogu da predstavijaju C^-C^ cikloalkil po potrebi supstituisan metilom, X je vodonik, halogen, hidroksi ili metil, W je 0, Y i Z pojedinačno predstavijaju članove odabrane iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, metoksi, metilamina, naznačen time, što se -jedinjenje formule ciklizuje pomoču PCI,., ili smese PCI,- i POCl^, u toluolu, na temperaturi od sobne do 100°C, pri čemu se to jedinjenje može obrazova in situ.