SI8012952A8 - Process for obtaining cephalosporin derivatives - Google Patents

Process for obtaining cephalosporin derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI8012952A8
SI8012952A8 SI8012952A SI8012952A SI8012952A8 SI 8012952 A8 SI8012952 A8 SI 8012952A8 SI 8012952 A SI8012952 A SI 8012952A SI 8012952 A SI8012952 A SI 8012952A SI 8012952 A8 SI8012952 A8 SI 8012952A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
salts
compound
formula
salt
hydrate
Prior art date
Application number
SI8012952A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Montavon
Roland Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SI8012952A8 publication Critical patent/SI8012952A8/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)

Description

POSTOTAK ZA PROIZVODNJU DERIVATA CEFALOSPORINA
1. Oblast tehnike u koju spada pronalazak
Tehnička oblast kojoj pripada predmetni pronalazak je oblast cefalosporina, koji se koriste za lečenje i profilaksu infektivnih bolesti (MPK: C 07D 501/00; A 61K 31/545)·
2. TehniSki problem
Tehnički problem koji se postavlja sam po sebi jeste sve prisutnija potreba da se dobiju cefalosporini koji su aktivniji od onih do sada poznatih i koji ostaju duže vremena u krvotoku, omogucujuci time duže intervale izmedju primene sa očiglednim prednostima kako za pacijente tako i za osobije koje leči.
3. Stanje tehnike
Cefalosporini koji imaju 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoksiimino-acetamido-grupu u 7· položaju poznati su u tehnici, na primer iz spisa DOS 25 56 736 i DOS 27 15 385· Cefalosporini prema predmetnom pronalasku imaju takve supstituente u 7· položaju i pored toga posebni 3. supstituent koji nijo otkriven u pomenutim publikacijama, tj. 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil5-okso-az-triazin-2-il-tiometil-grupu (iii njen tautomerni oblik l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-az-triazin-3-il-tiometil). Ovaj pronalazak, koji se sastoji u kvalifikovanoj selekciji, daje u odnosu na otkrica u pomenutim publikacijama neočekivano nove cefalosporine sa superiornim farmakološkim osobinama, kao što je viša antimikrobna aktivnost i duže trajanje, tj. novi cefalosporini prema predmetnom pronalasku ostaju duže vremena u krvotoku.
4. Opis rešenja tehničkog problema sa primerima izvodjenja
Predmetni pronalazak, u saglasnosti sa napred navedenim, odnosi se na proizvodnju derivata cefalosporina opšte formule
H
COOH u kojoj X predstavlja grupu
I
iii njen tautomerni oblik
(a) kao i soli ovog jedinjenja i hidrata ovog jedinjenja i njegovih soli.
Medju primere za soli jedinjenja formule 1 su soli alkalnih metala, kao što su natrijumova 1 kalijumova so, amoniJačne soli, soli alkalnih ženinih metala kakva je kalcijucova eo, soli ea organskim bazama kao što su eoli oa atalnima (na t
primer, coli sa N-etil-piperidinom, prokainom, dibenziluminom, h ,N'-dibenzlletiletllendlamlnom, alkilaminima iii dialkilaminima) i soli ea aminoklsellnaaa (na primer, soli ca arginlnom iii lizinom). Ove soli mogu da budu mono-soli iii diooli. Iirugo po redu obrazovanje coli može se dogoditi u jedinjenjima sa hidroksi komponento» grupe 2,5-dihldro-6-hidroksi-2-motil-5-okso-az-trlazin-3-il.
Jedinjenja formule 1 takodje obruzuju adicione soli sa organskim iii c©organskim kiselinama· hedju primere za takve soli su hidrahalogenldl (na primer, hidrohlaridi, hldrobromidi i hidrojodidi), soli sa ostalim mineralnim kioelinama kao Što su sulfati, nitrati, fosfati i slične, alkilsulfonatl 1 monoariloulfonatl kao što bu etanculfonati, toluoloulfonati, benzolsulfonatl 1 slične, i ostale soli sa organskim kiselinama, kao što su acetati, tartarati, molčati, citrati, benzoati, salicilati, askorbatl 1 slične.
Jedinjenja formule 1 i njihove soli mogu da budu hidrntisani, HidrataciJa se može izvršiti u toku proceea proizvodnjo 111 ae »olo dogoditi poatopaao kao reaaltat higreakopnlh oooblno prvobitno anhldrldnog pro lov oda.
Derivati cofhloaporlna koji ao opravljajta »a οβηονα ovog pronalaska nog» da budu prlautnl u oblika sln-lcoaera (oblik Z)
HgB
111 u acti-lsonernoa oblika (oblik Z)
111 kao aaofto ova dva oblika. Po&oljaa jo sin-lsoaorai oblikv kao 1 easfie u kojlaa doalnlra eln-lsoaeral oblik.
Proforlsanl derivati eeihloeporlna koji oo opravlja Ju na osnova ovog pronalaska sat ( 6R »7R )-7-/2-(2-ealno-4-t lasol 11 )-2-( Z-aetOksl- lalnoacotaaldo/->-/~ [{2 e*>-dlhldro-6-hldroksl-2-aotll-5-okeo-eB-tr iaoin-3-11) t lo/oe 111 _7-8-okoo-5-t la-l-aoable lklo/*1.2 ,o7okt-2-on-2-karbonoka ki Solina 1 njeno soli« kao i odgovaraJudl hidrati·
Goro ponenatl derivati oofaiooporina spravljajo so aaglasno
II ovam pronalasku tako Sto halogenld opSte formula r
CHgf
CH5GH=Q—COHH
COOH u kojoj X ima manije dato značenje a Ϊ predstavlja atom halogena, iii njegova so, reaguje sa tiourejom u inertnom rastvaraču na temperaturi u opsegu od oko 0°C do 60°C, prvenstveno na sobnoj temperaturi i što se, ako se želi, dobijeno jedinjenje formule I prevodi u so iii hidrat iii u hidrat pomenute soli.
Polastil materi J ali halogenidl formule U mogu s· proizvesti, na primer, reagovanjem nekog pr imam og amina opšte formule ch2—s—X
III
COOH u kojoj X . ima zneSenje koje je dat,o rani je, sa nekom halogen is Iranom karboksllnom kiselinoa opšte formule
CHjOS-<j)-COOH (jJO IT
Giigi a kejoj X pret stavi ja ato* ntkog halogena,
111 sa nekla njeni* reaktivni* derivatom. Halogen ls Irana karboksllna kiseline formule IT koristi se bilo a slobodno* oblika a prisustvu nekog kondensujučeg agensa (ne primer, £ ,Kdlsupet ituisanog karbodllmlda kao Sto je fc,H '-diciklohskslikarbodliald 111 asolidnog jedinjenja kao Sto je £,£*-karbonlldllaldasol 111 '-tionildiimldazol), bilo u obliku halogenid· kiseline kao Sto je hlorid 111 bronld kiseline, u obliku anhldrlde kiseline kao Sto je anhldrld kloellne ee monoeotro* karbonske kiseline (na primor, ea bobom til karbonate* 111 monolsopropll karbonate*) 111 u obliku aktiviranog estra kao Sto je p-nitrofenil ester, 2,4-dinitrofenll estar, h-hldroksloukelnlmld eetar 111 K-hidroksiftalimid ester· Ova reakcija ee načelno lsvodi u nekom Inertno* organsko* rastvarača, sa primer u neko* halogen ls Ireno* ugljovodonlku kao Sto je hlorofora, dihlorometan, tetrahleragljenlk, etru kao Sto jo tstrahidrof uran, dloksan, dimatilforaanid, dlmetllaeetaald, voda 111 a njihovi* s me Sana. Poželjno je da ee ova roakcija isvrSl na temperaturi α opeegu od oko -50°C do *40eC, a naročlto od oko -10°C do ♦lO^C.
Polasnl materi jeli halogen idi formule II mogu da ee prolsveda 1 halogenislranje* jedinjenja opSte formule
o
CHj
CHj S I
COOB a ko jo j X iaa enačenje ko Je je da to ranije.
Jedinjenje formule T nože a· dobiti reakeljom prlmarnog amina gornjo formule III aa 3-okao-2-metokellmlnobuternem kiselinom JLli nekim njenim reaktivnim derivatom» Ova reakcija lsvodl m a euštini na leti način koji ja več opisan u vosi aa reakcijo· prlmarnog amina formule III ea halogen is Iranom kar boka ilnom kiselinom formulo IV iii aa njenim reaktivnim derivat on» Ualogenisaoljom proisvoda reakcijo (tojoot jedinjenja formule V) doblja se halogenid formule II« a orna balogeniaaclja ·· dobro lsvodl tre tiranjem aa odgovarajučim halogenom iii tlonil halogenldoa (nm primer« aa klorom« bromom 111 sul furilklor Idam)« pokol j no u nekom inertnem raetvaraSu kao Sto jo neki halogeni* iranl ugljovodonik (na primer, diklorometan« dlhloroeten« hioroform, dihloro•tilen iii tetrahlorugljenik)« neka niža alkankarbokailna kiselina (na primor« airčotna kiselina) ill neki aromatični ugljovodonik (na primor« bensol 111 toluol)· Ova kalogenisaclja ee načelno vrši na temperaturi ismedju približno 0°C i 60°C.
Poželjno Je da m reakcij« halogenida formule II ili neke njegove soli aa tlourejom« naglasno στοά pronalasku· lsvrSl u nekom inertnom rastvaraču kakav je« na primer« neki niži alkanol (na primer« etanol)« niži keton (na primer aceton)« etar (na primer« tetrah Idrofuran ili diokcan)« dimetilforuamld« dimetilacetamid« voda ili njihove e me de· Reakcija se uglavnom lsvodl na temperaturi u opaegu od oko 0°C do 60°C« poželjno na aobnoj temperaturi. Kao halogenid formule II oože ao upotrobiti hlor« broa« fluor ili jod, a tim uto au hlor 111 broa požaljnljl. U procesu po ovom pronalasku može ae korlatiti alobodna kiselina formule II ili neka njena so, Kao soli kiselina formule II dolaae u oba ir lete aoll koje eu ranlje a pomenu te u vesi aa solina jedinjenja formule I.
Spravljanje aoll 1 hidrata jedinjenja formule I 111 hidrata takvih aoll mole ae lzvrSltl m neki način koji je poanat asu po sebi - na primer« rengomnjem karboksilne kisel ine foi-mule I aa ekvivalentno® količino® željene base«
Sto ee lako postlže u nekom rastvaraču kao fito je voda ili neki organOkl rastvarač (na primer« etanol« metanol« aceton 1 slični)· Kada ae koristi drugi ekvivalent base« formiranje soli ae takodje odigrava na tautoaernom enolnom obli ku koji može da hude priautan (2,5-dihidro-€-hidroksi-2-metil-5-okao-aa-triaaii>->-il grupa a)« pri čemu ee obraauje d l-a o· Temperatura na ko joj ae vrči obrazov« nje aoll nije kritični· Formiranje soli e· uglavnom vrfii m sobnoj temperaturi* ali s· može vrSitl i m temperaturi koja j· nešto malo isnad iii ispod sobne temperatur·* na primer u opeegu od oko 0°C do +50°C.
Froisvodnja hidrata se obično odigrava autoeateki tokom procesa spravljanja* iii je resultat h igr os kopnih oeobina prvobitno anhidridnog proizvoda· U cilju kontrollsanja spravljanja hidrata* potpuno iii delimlčno anhidridni proizvod (jedinjenje formule 1 iii njegova so) može se izločiti vlažnoj atmosferi (na primer* na oko +1C°C do +40°C).
SmeŠa sin/antl jedinjenja formule 1* koja ·· nože dobiti« može se zasdvojlti u odgovorajude oblike ein i antl na uobičajen način - na primer* rekrietaliuacijom ill hrometogTafskim metodama* korloteči neki pogodan rastvarač 111 e meču rastvarača·
Jedinjenje formule I i njegove soli* kao 1 hidrati ovog jedinjenja 1 soli* poaeduju antibiotlčku* a naročito bakterlcldnu aktivnost· Ona imaju Širok spekter aktivnosti protlv gram-pozitlvnih 1 gram-nogativnih raikroarganirama* uključujučl stafllokoke koje proizvode fb-lakta mar u i rasne grara-negativue bakterije koje proizvode β-laktamaru kao Sto su* aa primer* Fseudomonas aoruginosa* Haemophilus influenzae, Escherichia coli* Serratia marcescene 1 vrete Proteus 1 Klebsiella.
Jedinjenje formule X i njegove soli* kao i hidrati ovog jedinjenja 1 soli* mogu ae upotrebljavatl sa lečenJe 1 profll&ksu Infektivnih bolesti· £a odrasle, dnevna dosa je od oko 0,1 g do oko 2 <· PoŽeljno je da se aplloiranje vrSi parenteralno·
U cilju demonstriranja antimlkroblJalne aktivnosti jedinjenja formula 1, odredjena je ln vitro aktivnost (oinlmolna lnhlbltoma koncentracija u ug/ml) (6R,7R)-7-/2-(2-eain ο-4-t las ol 11 )-2-( 2-me t oksllmlno )ace t&mldo/- 3/(2,5-dihidro-6-hidrbkei-2-metil-5-okeo-az-triazin-3-il) tio/metil_/-8-okso-5-tia-l-azabiciklo/4.2,0/okt-2-en-2-karbokBilne kiseline (u daljen tekstu označene sa A).
Hobijeni resultatl prikazani eu u sledečoj tabeli:
Grganisam sa testiranje A
Haemophllu» Influensae Soj 1 0,08
Soj 2 0,005
.oj 3 0,005
Soj 4 0,005
Soj 5 0,0025
Soj 6 0,0025
Soj 7 0,0025
Klebslella pneueoniae 1.2
Escherichia coli Soj 1 0,02
Soj 2 0,6
Proteus mila bil is soj 1 <0,01
Soj 2 <0,01
Organizaa sa testiranje A
proteus vulgaris <0.01
Proteus rettgerl <0*01
Staphylococeus aureue ioj ATCC
6538 2,5
Penicilin-
resis te ntan
eoj 2,5
leeudononas aeruginosa loj 1 0,3
loj 2 10
Soj 3 2,5
Soj 4 5
soj 5 5
Soj 6 10
Soj 7 5
Serratia narcescens 0,08
Antibakterijska aktivnost in vivo utvrdjena J· na sledeči način:
Grupe od po pet aiSeva inficirane su intraperitonealno sa vodenoa suspenzijo· Lscherichia coli. Testirana supstanca ee aplicira subkutano u fiziološkom rastvoru natrijuahlorida tri puta (tj·* 1 aat* 2,5 sata i 4 sata) posle infekcije. ba četvrti dan utvrdjuje se broj preživelih životinja· Aplicira ju se rasne dose* a dosa pri kojoj preživi 50/ eksperimentalnih livotin ja (CD^g* ag/kg) ee odredi interpolacijam·
Testirana supstanca ▲
CD^, mg/kg 0,005
TokslCnoet
Testirana supstanca k
LD50, mg/kg i.v. • •C« p.o. 250-500 > 4000 > 5000
Jedinjenje formul· 1 1 njegov· soli, kao 1 hidrati pomenutog jedinjenja 1 soli, mogu ee upotrebljavati kao lekorl na primer, u oblika fhrmaceutsklh preparata koji lh sadrže sajedno sa nekim enoSljlvlm farmaceutekim noeaSkla mater 1jalom* Oraj noeačkl materljal može da bude neki organski 111 neorganekl inertni nosač koji je podesan sa enteralnu 111 parenteralnu prImenu kao Cto su, na primer, voda, želatin, guma arabika, laktoma, škrob, magneziju* stearat, talk, biljna ulja, pollaikllenglikoll, vaselln Itd· Ovl fitrosceutekl preparati mogu biti spravljeni u Čvrstem obliku (na primer, kao tablete, dražeje, supozitorije ili kapsule) 111 u teSnom obliku (na primer, kao soluclje, suspenzije 111 emulzije)· Orl faranceutski preparati mogu ds budu storilisani 1/111 mogu da sadrže adjuvanse kao Sto su konzervansi, •tub 11 isatori, nakvafilvaCi 111 emulgatarl, soli sa pramenu osmotskog pritiska, anestetici Ul paferi. Oni takodje noga da sadržo drag· terapoutski karlsn· supstanoe· P o žal jno j· da s« jedinjenje formule I 1 njegov· soli, kao 1 hidrati ovog j edin jen ja 1 soli, apliciraju parenteralno, pa je požel jno da oo n ta svzfcn sprave u oblika liofllisata Ul savib pra&kova sa rasblažlvanje aa uobieajenia agensima kao Sto je voda Ui lsotonični rastvor natrijumhl or Ida· primeri koji slede lluctruju ovaj pronalazak·
Primer 1
28,8 g (6H,7R)-7-/' 4-bromo-2-/(Z)-metoksiimino/acetoacetaaido J/-3-/- /(2,5-dihldro-6-hidrokei-2-netU-5-okao-as-triasin-3-U )tlq7oetU _7-8-okso-5-tla-l-asablelklo/4.2.07okt-2-en-2-karbokellne kiseline rastvori oo a 400 ml apoolutnog etanola· Ovaj raotvor tretira ee oa 7,8 g tlourojo· Posle mešanja na 25°C tokom 15-20 minuta, is rastvora oranž boje počlnje da kriotalisnje proizvod a oblika hldrobromida· Posle mešanja tokom 1,5 »ata, ovaj hldrobromid se isdvojl filtriranje« as usisavanje, is poro se oa 200 ni alkohola pa oa 200 ml petroleumotra niške tačke ključanja 1 suši eo preko noči na 35°-4O°C pod visokim vakuumom· Dobijo oo 22 g skoro besbojnog hldrobromida· Ovo oe rastvori, sajedno sa 15,7 g natrijumaootat trlhidrata, u sms čl od 110 al vode 1 110 ni acetona· U dobljeni rastvor dodaje ee 140 «1 aoetona dok rastvor ne postane malo zamuden. Kratko vreme posle toga proizvod počinje da kristalizuje.
Smefia se meča 50 minuta pa se tokom sledečih 50 minuta dodaje ukapavanjem 180 ml acetona· kada kristalizacija biva kompletna. Proizvod ee isdvojl filtriranjem us usisavanje, iopare se redom ea 250 ml 85> vodenog acetona, 250 ml acetona pa 250 ml Petroleum etra nirke tačke ključen ja 1 na krt*. Ju se suSl na 25°C u vakuumu. Lobije se 19,6 g (59,5% od teoretskog) ekoro besbojne dinatrijumove soli (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiasolll)-2-(Z-metoks llalno)acetamldq7-3-/~/2,5-dihidro-6-h idr oksi-2-metil-5-okeo-as-trlasin-3-il)t ioZaetll ^7-8-okso-5-tlA-l-asablelklo/4»2 .Q/okt-2-en-2-karboksilne kieeline koja ee rokristalizuje is vode/acetona. Lobije ee 17,5 g (52,5% od teoretskog) čiste eupetance sa /b</^ · -150,8° (c l a vodi). lU-KiiR spektar u fUSO-dg (<$-vrednosti u ppm, e » singlet, d - dublet, q, kvartet, b * široki J · konstanta spajanja u Hij broj protona u nagradama): 5,47 (h-CHj) (a) (5), 3,49 (2-CH2) (AB-q/srediSna T?«dno«t| 3^ - ~18 Bs) (2), 5,85 /rii'°°H5, (2)Z (s) (5), 4»37 (5-CH2-S)(A>-q/eredična vrednosti Jgen »12,5 Hs) (2), 5,04 (H-6) - 4,5 Us) (1), 5,59 (H-7) (q, Jh.7>I,n 8 Hl,JH_7iK_6 » 4,5 Us (1), 6,75 (tiasolil-H) (s) (1), 7,29 (-1¾) (b) (2), 9,52 (-CO-KH-) (d, - 8 Us) (1).
(6R,7R)-7-Z” 4-bromo-2-/(Z )-aetok**llmino/acetoacetamido _7-3-£ Z(2 ,5-dihidro-6-hidrok8i-2-n«t il-5-okso-as-triasin-3-il )tlo/metllJ7-8-okso-5-tia-l-asabiciklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboks ilna kiselina, koja ee koristi kao polasni materi jel, može se proizvesti na sledeči način:
592*1 g tare.butil estra aoetosirdstns kisali»· rastvori se u 560 al glaolJalne sirdetne kiseline· U ovaj raatvor doda aa, ukapavanjea tokoa 2,5 sata na 5°-10°C, raatvor od
290,6 g natrljusmltrita u 655 al vodo· Nastala žuta auapensija seda aa 50 minuta na 20°C, trstira so sa 940 al vod· msda so jod 2 sata· Ova sasfia so tretira aa 900 al vod·
900 g leda 1 ekstrahuje · u ponudi na mešanje tri puta m po 1 litroa etilacetata. Spojeni etilacetataki ekstrakti iaperu se tri puta aa po 1 litroa voda, satla so tretlraju sa 5 litara vod· i dovod· sa pH do 6,8 sa natrijuahidrokarbonaton« lošto so izdvoji vodena faza, ona aa jednom iapere aa vodoa· Posl· toga, etilacetataki raatvor ae audi iznad natrijumsulfata 1 upari ae na 40°C u vakuuma. Pobije ae tsro*butil eatar (z)-2-hidrokaiiBlno-5-okeobuterne kiseline u obliku žutog ulja, koje ae satim sudi »a 40°C pod visoki« vakuuaoa jod 9 sati. Irinoa iznosi 626,65 g (89,2% od teoretskog)·
626,65 g terc.butil estra (Z)-2-diidroksiimino-5<-okeobuteme kiseline rastvori se u 2,86 litara acetona· Raatvor ae ohladi do 5°C 1 tretira u porcijama sa 705,5 g kalljuakarbonata· U žutu suspenziju ae zatla, bes hlad J en ja, doda uka pava nje· tokoa 1 sata 522 ml dimatilsulfata, pri Senu temperatura amedo ne treba da se povoda iznad 25°C. Suspenzija avetlobed boje se meda oko 4 sata na 20°-25°C, svo dok se polarni materljal više ne može detektovatl posodu tanko•lojne kromatografije« Zatim se anefia sipa u 7 litara vod· ekatrahuje tri puta aa po 1 litroa etilacetata· Spojeni etilacetatni ekstrakti ae iaperu tri puta aa po 1 litroa vode.
osuto ianad natrljuaeulfhta i upor· m 40°C u vakuum. Residualno ulj· oo suBi m 40°C u visoko· vakuum joB 6 «ati, pa ao sati· deatiluje. Dobijo so 577 g (85,6% od teoretsko«) terc.butil eetra (Z>2isetokaiiJBiBO-3-okaobutern· kiseline u obliku šutog ulja čija je tačka ključanja 57°C/O»O2 m H«· spekter u CDCl^ (^-vrednosti u pp·, o alnglet, broj protona u nagradam): 1,55 /-C(CH^)j/ (e) (9), 2,36 (CH^-CO) (·) (3), 4,01 /-5^1½. (Z)/ (.) (5).
g terc.butil eetra (z)-2-netokeiinino-3-oksobutem· kiaeline rastvori ee u 400 ni trlfluoroeirčetne kiseline. kastvor se ostavi da etoji 1 sat na 25°C, a satim se upari na 35°C u vakuum. Ul Jas ti ostatak ao kr io tal ieu je is etra/petroleuraetra. Dobijo ao 50 g (80,6% od teoretsko«) točkaste, ras tvori j iv e u vodi (Z)-2-netoksii«in<>-3-oksobutern· kiseline tačke topljenja od 80°-85°C. ^S-BER spekter u CDCl^ (^-vrednosti u ppa, s e ing let, broj protona u segradana):
2,43 (OHj-CO) (J), 4,14 (Z)/ (·) (J), 10,47 (OH) (e) (1).
145 g (Z )-2-netokeiiaino-3-okeobutern· kiseline rastvori ae u 1000 ni dihloroastana u kane neaa alkohola i vode. U dobljeni rastvor doda ae 10 ni 30% brosevodoniSne kiseline u glacijalnoj sirčetnoj kiselini. Zatla se tokoa otprllike 2 sata dodajo ukapavanjen rastvor od 37,5 ml brom u 112,5 ni dihloroastana, us odriavanje temperature eaeSe na 2O°-25°C poaoču blagog hladjenja. Zeti· se u sneto snažno uduvava aaot da bi se odstranlo broBorodonlk. Posle toga se rede· dodaje 250 g leda, 250 ni vode i 2 litra etra. Vodena 2haa so isdvoji i odbaol. Organska fasa as ispere ea 250 ni vode
250 al saalčenog raatvora natrijurahlorida, eufii ee iznad natrljuaaulfuta i upari ae u vakuueu· DobiJe ae 170 g braon ulja« koje ae iakrlatalisuje la tetrablcrugljenika· Pobije ae 100 g (44,6% od teoretskog) akoro bes bojne (Z)-4-broa»-2-aetoksiimino-č-okaobuterne kiaeline· apoktar u CDCl^ (^-vrednosti u PP», a ainglet, broj protona u «ogradama): 4,24 /«h00®?, (Z) (·) (5), 4,41 (-CHj-) (·) (2), 11,00 (OH) (·) (D.
57»1 g (7R)-7-amlno-3-dcacetokel-5-Z(2,5—dihidro-6-bidrokai -2-metil-5-ok8o-a«-triasin-?-il) tiq/-cefaloaporanaka kiseline auapenduje ae u 800 ml etilaoetata i tretira ae ea 100 al K «O-bis—(triaetilallil)-acetamida. Snefia se meša 50 minuta na 25°C u odeuatvu vlage« kada se dobijo avetlo žuti rastvor, Ova j rastvor, ohladjen na -10°C, doda ee uka pavan j ea tokoa 50 minuta na -10¾ do 0¾ u rastvor (Z)-4-bromo-2-metoksilmlno-5-oksobuternog hloranhldrlda, koji je pripre ml jen od 22»4 g (Z)-4“broeiO“2-wetokeiimino-3-ok«obut<rne aiseline u 500 ml besalkoholnog 1 besvodnog dihlorooetana 1 20,8 g fo»forpentahlorida na 8°-10°C. Saefia se aefia 50 minuta na 0°-5°C 1 1 aat na 25¾. Os aefianje ae doda 1 litar etilaoetata 1 500 ml vode· Vodena fasa 1 smolasti interaedijernl aloj ae odbaoe· Organska fasa se iapere fiest puta aa po 500 ml vode, oeufil se ianad natrljuaaulfiata i koncentruje na 40¾ u vakuumu do sapreaine od 200 ml. Ovaj koncentrat boje oranž se us aefianje ukapava u 1,8 lltara etra, pri čemu ee proizvod izdvaja u amorfno· obliku· OvaJ proisvod ae isdvoji filtriranjem us ueiaa vanje, lepere redom sa 1 lit ros etra 1 1 litrom petroleua etra niške tačke ključanja 1 eufii se preko noči b vakuumu na 35°b· Debija aa 57,2 g (64,4% od teoretekog) (6R,7R)-7-/~4-breoo-2-/(Z)-oetaksiImino/acetoacetaaldo-/ -5-Z-/(2,5~dibidro-6-hidroksi-2-x8et il-5-okeo-as-triaz in-3-il )t io/aet il V“3Okao-5-t ia-l-asab iciklo/4 .2 .07okt-2-en-2-karbokailne kiseline u oblika amorfnog proizvoda bež-bo je, sa » -223,1° (o * 1 u netanolu)· *H-NMR epektar u HiSO-dg (5-vrednosti u ppn, a slnglet, d * dublet, q. » kvartet, b · široki J konstanta spajanja u Hej broj protona u nagrada n»): 3,60 (K-OHj) (a) (3), 3,63 (2-CH2) (ΑΒ—ς./sredi Sna vrednosti Jgoa - 18 H«) (2), 4,07 /«R00^, (i)/ (s) (3),
4,25 (3-OH2-S)(iD-q7aredifina vrednosti 13 H«) (2),
4,62 (Br-CHg-) (a) (2), 5,15 (H-6) (<Mn_g,H.7 - 5 H«) (1), 5,78 (H-7) (WH-7,NH “ 8 Π®· JK-7,H-6 5 Ha) (1)· 9·47 (Wi) d’JRH,H-7 “ 8 H·) 11,12 C0008 1 -<») <b) C2)·
Primer g
Spravljanje suvih ampula sa intramuekularnu primenu:
Liofillaat od 1 g dinatrijuncrve aoli (6R,7R)-7-/2-(2-amino-4-tiosolil)-2-(Z-netoksiiaino)acetamidq7-3-/7/(2,5-dihidro-6-hidrokei-2-aetil-5“Okeo-as-triasin-3-il)tio7met II _7-8-okso-5“t la-l-asabiciklo/4 .2 · 07okt-2-en-2-karboksilce kiseline spravi se na uobičaje® način 1 nJime ae pune ampule· Pre aplicira n ja, ovaj liofilieat ee tretira sa 2,5 ml 24 vodenog raetvora lignokain hldrohlorida·
RAN 4410/138
3595
F.Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft -f1!Basle / Switzerland
P-2952/80
NAVOD 0 NAJBOLJEM NAČINU ZA PRIVREDNU UPOTREBU PRONALASKA
Najbolji način za privredno koriščenje postupka prema ovom pronalasku sastoji se u proizvodnji hidrata dinatrijumove soli (6R,7R)7-/2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)-acetamido/-3-//( 2,5dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-az-triazin-3-il)tio/metil/-8okso-5-tia-l-azabiciklo-/4.2.0/okt-2-en-2-karboksilne kišeline, koji poseduju veoma jako antibakterijsko dejstvo i ostaju dugo vremena u krvotoku. Najbolji način dobijanja ovog jedinjenja, prema pronalasku, obuhvata reakciju ( 6R, 7R)-7-/4-bromo-2-/( Z )-metoksiiminq7-acetoacetamido/-3-//'( 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-oksoaz-triazin-3-il)tio/-metil/-8-okso-5-tio-l-azabiciklo/4.2.0/okt2-en-2-karboksilne kišeline, u etanolu, sa tiourejom, da bi se dobio žel jeni krajnji proizvod, i to u njegovom bromovodoničnom obliku, koji se poželjno prevodi u trihidrat dinatrijumove soli putem reakcije istog u vodenom rastvaraču kao što je aceton/voda sa najmanje dva ekvivalenta natrijum acetata na sobnoj temperaturi. Pomoču vodenog rastvarača, rezultirajuča dinatrijumova so se, nakon obrade, automatski dobiva u hidrataciji sa 3,5 mola hidratacione vode na mol supstance (trihidrat).

Claims (5)

  1. Patentni zahtevi:
    1. Postupak za proizvodnju derivata cefalosporina, opšte formule
    CH3ON=C—CONH-h2n
    -N,
    COOH u kojoj X predstavlja grupu h3c iii njen tautomerni oblik (a) (b) kao i soli ovog jedinjenja i hidrata ovog njegovih soli, naznačen time reagovanje halogenida opšte formule jedinjenja i , što obuhvata
    CH3ON=C—CONH-4° ch2y
    -CH2—S—X
    COOH,
    II
  2. 2i u kojoj Σ ima ranije dato značenje, a Y predstavlja atom halogena, iii njegove soli sa tiourejom u inertnom rastvaraču na temperaturi u opsegu od oko 0°C do 60°C, prvenstveno na sohnoj temperaturi i, ako se želi, prevodjenje dobivenog jedinjenja formule I u so iii hidrat, iii u hidrat pomenute soli.
    2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule II u kojoj Y predstavlja atom broma.
  3. 3. Postupak prema zahtevu 1 iii 2, naznačen time, što se kao polazni materijal koristi jedinjenje formule II u obiiku sin (oblik Z).
  4. 4. Postupak prema jednom od zahteva 1-3» naznačen time, što se proizvodi (6R,7R)-7-/'2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino )acetamido/-3-/Z2,5-<lihidro-6-hidroksi-2-metil-5-oksoaz-triazin-3-il)-tio_/metil7-3-okso-5-tia-l-azabiciklo/’4.2.07 okt-2-en-2-karboksilna kiselina, kao i soli ovog jedinjenja i hidrati ovog jedinjenja i soli.
  5. 5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen time, što se proizvodi trihidrat dinatrijumove soli.
SI8012952A 1979-11-21 1980-11-20 Process for obtaining cephalosporin derivatives SI8012952A8 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1038479 1979-11-21
YU2952/80A YU42364B (en) 1979-11-21 1980-11-20 Process for producing cephalosporine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8012952A8 true SI8012952A8 (en) 1997-06-30

Family

ID=4362652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8012952A SI8012952A8 (en) 1979-11-21 1980-11-20 Process for obtaining cephalosporin derivatives

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0030294B1 (sl)
JP (2) JPS5692894A (sl)
KR (1) KR860000852B1 (sl)
AT (1) ATE8896T1 (sl)
AU (1) AU533088B2 (sl)
CA (1) CA1146165A (sl)
DE (1) DE3068905D1 (sl)
DK (1) DK166728B1 (sl)
ES (2) ES8200694A1 (sl)
FI (2) FI67385C (sl)
GR (1) GR71879B (sl)
HU (1) HU184941B (sl)
IE (1) IE50516B1 (sl)
IL (1) IL61486A (sl)
NO (2) NO166229C (sl)
NZ (1) NZ195547A (sl)
PH (2) PH17359A (sl)
PT (1) PT72084B (sl)
SI (1) SI8012952A8 (sl)
YU (1) YU42364B (sl)
ZA (1) ZA807099B (sl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0830051B2 (ja) * 1986-05-21 1996-03-27 武田薬品工業株式会社 ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法
JP2595605B2 (ja) * 1988-01-18 1997-04-02 武田薬品工業株式会社 ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法
AT398764B (de) * 1992-01-28 1995-01-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat
AT399877B (de) * 1992-02-20 1995-08-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon
AT411598B (de) * 1999-04-29 2004-03-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
AT408225B (de) * 1999-04-29 2001-09-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
EP1399429A1 (en) * 2001-06-14 2004-03-24 Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd 1,3,4-oxadiazol-2-yl thioesters and their use for acylating 7-aminocephalosporins
IN192139B (sl) 2001-11-26 2004-02-21 Lupin Ltd
AU2002337437A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds
US6919449B2 (en) 2002-04-19 2005-07-19 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of cephalosporin intermediate and its use for the manufacture of cephalosporin compounds
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
WO2004083216A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd A process for the preparation of cephalosporins
US7847093B2 (en) 2003-04-16 2010-12-07 Sandoz Ag Processes for the preparations of cefepime
DE602004028111D1 (de) 2003-04-16 2010-08-26 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von cefepim
US7098329B2 (en) * 2003-06-19 2006-08-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
WO2005019227A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotic
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
WO2005040175A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cephem carboxylic acids
US20050119244A1 (en) 2003-12-02 2005-06-02 Acs Dobfar S.P.A. Process for preparing cephalosporins with salified intermediate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ195547A (en) 1983-05-10
DK496380A (da) 1981-05-22
EP0030294A3 (en) 1981-12-09
PH18468A (en) 1985-07-18
ES503583A0 (es) 1982-06-01
NO166228B (no) 1991-03-11
PT72084A (en) 1980-12-01
IL61486A0 (en) 1980-12-31
YU295280A (en) 1983-06-30
KR860000852B1 (ko) 1986-07-09
ES496994A0 (es) 1981-11-16
FI71563C (fi) 1987-01-19
AU6443880A (en) 1981-05-28
ES8204997A1 (es) 1982-06-01
IL61486A (en) 1984-04-30
KR830004315A (ko) 1983-07-09
GR71879B (sl) 1983-08-03
IE50516B1 (en) 1986-04-30
DE3068905D1 (en) 1984-09-13
JPS5692894A (en) 1981-07-27
PT72084B (en) 1982-07-30
PH17359A (en) 1984-08-01
ZA807099B (en) 1981-11-25
CA1146165A (en) 1983-05-10
FI793768A (fi) 1981-05-22
FI67385B (fi) 1984-11-30
NO166229B (no) 1991-03-11
JPS6145995B2 (sl) 1986-10-11
HU184941B (en) 1984-11-28
NO812083L (no) 1981-12-22
DK166728B1 (da) 1993-07-05
YU42364B (en) 1988-08-31
NO166229C (no) 1991-06-19
AU533088B2 (en) 1983-10-27
IE802408L (en) 1981-05-21
NO166228C (no) 1991-06-19
FI67385C (fi) 1985-03-11
NO803516L (no) 1981-05-22
ATE8896T1 (de) 1984-08-15
FI71563B (fi) 1986-10-10
EP0030294A2 (de) 1981-06-17
EP0030294B1 (de) 1984-08-08
FI842614A (fi) 1984-06-28
JPH0248559B2 (sl) 1990-10-25
FI842614A0 (fi) 1984-06-28
JPS61143392A (ja) 1986-07-01
ES8200694A1 (es) 1981-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8012952A8 (en) Process for obtaining cephalosporin derivatives
CH634578A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten.
JPS59172493A (ja) 化合物
PL172835B1 (pl) Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL
KR870000826B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JPS5686187A (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivative and its preparation
US3880848A (en) 7-Trifluorome thylsulfinylacetamido cephalosporins
JPH01216995A (ja) 結晶化したセフェム−酸付加塩およびそれらの製法
PL109311B1 (en) Method of producing stabilized sodium salt of 7-/d-2-formyloxy-2-phenyloacetamido/-3-/methylo-1h-tetrazolylo-5-thiomethylo/-3-cephemocarboxylic-4 acid
JPS6123197B2 (sl)
DE3784778T2 (de) Cephemverbindungen, ihre herstellung und anwendung.
KR0174117B1 (ko) 새로운 세팔로스포린 유도체 및 그 제조방법
JPH0324477B2 (sl)
JPS5931796A (ja) Ｄｍｔのｃ−２３−修飾誘導体
EP0159011B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3943128A (en) 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
JPS6026381B2 (ja) ４−ヒドロキシベンゾフエノン類の塩基性エ−テルおよびその製法
KR840001826B1 (ko) 1-옥사데티아세팔로스포린 유도체의 제조방법
US4626533A (en) 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins
US3943127A (en) 7-Trifluoromethylsulfinylacetamido cephalosporins
US3082253A (en) Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same
CS236000B2 (cs) Způsob přípravy nových derivátů pyridiniumthiomethylcefalosporinů
JPS6259708B2 (sl)
JPH03232891A (ja) 新規な３―イソオキサゾリジニルセファロスポリン誘導体
JPS57139082A (en) Acid addition salt of cephalosporin derivative