SI7913086A8 - Process for obtaining the 7-alpha-methoxy-cephalosporin derivate - Google Patents
Process for obtaining the 7-alpha-methoxy-cephalosporin derivate Download PDFInfo
- Publication number
- SI7913086A8 SI7913086A8 SI7913086A SI7913086A SI7913086A8 SI 7913086 A8 SI7913086 A8 SI 7913086A8 SI 7913086 A SI7913086 A SI 7913086A SI 7913086 A SI7913086 A SI 7913086A SI 7913086 A8 SI7913086 A8 SI 7913086A8
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- water
- group
- methoxy
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Postopek za pripravo derivata 7-a-metoksicefalosporina
Tehnično področje izums
C 07D 501/00
A 61K 31/545
Predloženi izum se nanaša na postopek za pripravo novega derivata 7-a-metoksi-cefalosporina z antibakterijsko aktivnostjo.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po tehnološko naprednem postopku za pripravo novih derivatov cefalosporina z izboljšanimi antibakterijskimi učinki, v dobrih dobitkih in v zadovoljivi čistoči.
- 1a Stanje tehnike
Spojine, definirane s formulo (I) v nadaljevanju opisa, so nove, zato postopek za njihovo pripravo še ni bil opisan.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Predloženi izum se naneŠa na postopek za pripravo novega derivata 7-a-metoksicef8losporina s splošno formulo
OCH
O coor4
- 2 kjer Ηη stoji za (1-metil-/lH-tetrazol-5-il)-tio, (1-karboksimetil-1H-tetrazol-5-il)-tio, (1-sulfonilmetil-1H-tetrazol5-il)-tio, (1-sulfoniletil-1H-tetrazol-5-il)-tio, (2-karboksimetil-1H-triazol->-il)-tio, (2-karboksi-l-metil1S-triazol-5-il)-tio, (4-metil-5-okso-6-hidroksi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il)-tio, piridihij ali p-karbamoilpiridinij,
S2 stoji za vodik ali za skupino -COOR^, pri čemer R^ pomeni vodik, nižji alkil, dialkilamino-nižjialkil ali skupino -CH-Ο-Εθ, v kateri Εθ pomeni nižji alkil, nižji acil ali nižji
Y alkoksikarbonil in Ϊ vodik ali nižji alkil,
R^ stoji za vodik, karbamoil, nižji acil, ki je v danem primeru lahko substituiran s halogenom ali aminom, ali za nižji alkoksikarbonil ,
R^ vodik ali skupino -CH-0-Εθ , kjer imata Εθ in Y zgoraj naY vedeni pomen,
A in B sta enaka ali različna in predstavljata razvejen ali nerazvejen C^-C^-alkilen, kot tudi njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Kot rezultat številnih raziskav se je pokazalo, da se v smislu izuma pripravljene spojine odlikujejo v primeri z znanimi derivati 7-a-metoksicefalosporina po izredno izboljšanih antibakterijskih učinkih. V smislu izuma pripravljene spojine lahko dobimo kot notranje soli. Ce je R2 v danem primeru .- 3..- substituirana karboksilna skupina lahko spojina nastopa bodisi kot D-stereoizomer ali L-stereoizomer, pri čemer izum obsega obe obliki. D-oblika ima običajno boljši antibakterijski učinek kot L-oblika, razen če R^ pomeni acilno skupino, substituirano z aminsko skupino.
Nižja acilna skupina, ki stoji za R^, je lahko ravna ali razvejena alifatska acilna skupina z 1 do 6 atomi ogljika, ki je v danem primeru lahko substituirana z atomom halogena ali aminsko skupino.
Alkil- oz. alkoksikarbonilne skupine za R^ in Rg so lahko ravne ali razvejene z do 6, prednostno do 4 atomi ogljika.
Y v pomenu nižji alkil je ravna ali razvejena alkLlna skupina z 1 do 4 atomi ogljika.
Alkilenske skupine A in B so linearne ali razvejene z 1 do 5 atomi ogljika, prednostno 1 do 5 atomi ogljika.
Skupine, ki so v smislu definicije prikazane z Ηη, imajo naslednje formule:
N-N
-S
-S 'N č-ch2-cooh ch2-so3h
CH2CH2-SO3H
CH3 ch2-cooh
V formuli I lahko, kot je navedeno, ostanek predstavlja tudi karboksilno skupino ali kislinski derivat. Spojine zato lahko tvorijo notranje soli ali jih pri zaostrenih karboksilnih skupinah pridobimo kot prosto bazo. Vendar pa je prikladno, kadar jih uporabljamo v obliki farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli, npr. s solno, žveplovo, fosforjevo, ocetno, vinsko, maleinovo, jantarno, glutaminsko ali asparaginsko kislino ali kot notranje soli. Te kislinske adicijske soli ali notranje soli pa niso le zelo stabilne, temveč tudi v vodi lahko topne in zato zelo primerne za dajanje. Razen tega je terapevtski efekt povišan zaradi njihove enotne sposobnosti raztapljanja.
Če nastopa karboksilna skupina v legi 4 obročnega sistema v zaestreni obliki, lahko ostanek R^ predstavlja nižji alkil (kot npr. metil, etil, propil ali terc.butil), dimetilaminoetil, metoksimetil, etoksimetil, 1-etoksietil , acetoksimetil, 1-acetoksietil, propioniloksimetil, 1-propioniloksietil, pivaloiloksimetil, 1-pivaloiloksietil, metoksikarboniloksimetil, 1-metoksikarboniloksietil, etoksikarboniloksimetil, 1-etoksikarboniloksietil.
) 77'')'-'7 ) /77- 5 Ostanki amino kislin substituentov v legi 7 obročnega sistema so lahko D- ali L-stereoizomeri, katere se da pripraviti v okviru predloženega izuma. D-oblika kaže običajno višjo antibakterijsko učinkovitost in vivo kot L-oblika.
Postopek v smislu izuma poteka tako, da spojino, s splošno formulo
X-(A)-CONH
ch2-Ri (II), kjer X stoji za halogen in imajo R^ kot tudi A zgoraj na· vedeni pomen, presnovimo s spojino s splošno formulo
NHR-,
I 2 , CH-(B)-SH (III) .
I * kjer imajo Rg» in B zgornji pomen, v inertnem topilu v prisotnosti baze za vezanje halogenovodika pri sobni temperaturi ali manj v teku Ί do 5 ur, po želji v dobljeni spojini s formulo (I) karboksilno skupino, ki stoji za Rg» zaestrimo ob uvedbi skupine R^, pri čemer ima R^ z izjemo vodika zgornji pomen in/ali za primer, da R^ predstavlja vodik, uvedemo skupino -ΟΗ-Ο-βθ , kjer imata Ηθ in Y zgoraj definirani pomen, naΪ mesto vodika in/ali dobljeno spojino s formulo (I), v kateri
- 6 R^ pomeni vodik, za uvedbo karbamoila obdelamo s cianatom alkalijske kovine in/ali dobljeno spojino s formulo (I) po želji prevedemo v farmacevtsko sprejemljivo sol, ali sprostimo iz soli·
Prednostno uporabimo spojino s formulo (III), kjer Rj pomeni formil, acetil, propionil, glicil, trifluoracetil ali alanil·
Prikladno uporabimo v smislu izuma spojine, kjer A in B vsakokrat predstavljata metilen.
Po nadaljnji prednostni izvedbeni obliki uporabljamo spojine, kjer Rg stoji za karboksil in R^ za vodik.
Izhodno spojino s formulo II sintetiziramo po običajnih metodah, kot npr. v smislu US-PB 4 115 645·
Halogen Σ v formuli (II) lahko pomeni klor, brom ali jod, pri čemer dajemo prednost kloru in bromu.
Reakcijo za pripravo spojine (I) iz spojine (II) izvedemo na splošno tako, da spojino s formulo (III) pustimo učinkovati na spojino (II) v inertnem topilu v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, t.j. baze za vezanje halogenovodika.
Pri tej reakciji lahko uporabimo vsako poljubno topilo brez posebne omejitve, le da, ne.. . sodeluje pri reakcijiposebno primerna topila so voda, metanol in aceton. Primeri za sredstva za vezanje kisline so baze, kot hidrogenkarbonat alkalijske kovine, trialkilamini in piridin. Spojina (II) reagira s spojino (III)
- 7 v prisotnosti takega sredstva za vezanje kisline pri sobni temperaturi ali man j; pri bistveno nevtralnih pogojih (pH
6,5 do 7»5)» pri čemer se tvori spojina s formulo (1). Reakcijski čas je v glavnem odvisen od reaktivnosti halogena, kot tudi od vrste sredstva za vezanje kisline in topila in znaša na splošno med 50 minutami in 5 urami.
Reakcijski produkt lahko ločimo od reakcijske zmesi na običajen način. Reakcijsko zmes npr. nakisamo, tako da se tvori oborina reakcijskega produkta, katero odločimo. Nadalje lahko reakcijski produkt adsorbiramo na aktivnem oglju ali absorpcijski smoli, eluiramo s topilom, ki vsebuje vodo ter za čiščenje podvržemo kolonski kromatografiji.
Spojino s formulo (1), kjer je R^ karbamoilna ali acilna skupina, lahko pripravimo tudi tako, da spojino s formulo (1), kjer Rj pomeni vodik, presnovimo z nekim drugim reagentom kot je cianat alkalijske kovine, npr. s karbamoilkloridom ali acilirnim reagentom kot npr. S-etiltrifluortioacetatom, anhidridom trifluorocetne kisline, anhidridom mravljinčne kisline ali anhidridom ocetne kisline. Reakcijo lahko izvedemo v topilu, ki ne sodeluje pri reakciji (npr. vodi, piridinu ali dimetilformamidu), je pa končana po nekaj urah (5 do 3θ ur) pri sobni temperaturi ali manj,pri nevtralnih do šibko alkalnih pogojih (pH 7,5 do 8). Po reakciji končno spojino s formulo (I), kjer R^ stoji za karbamoil ali nižji acil, s pridom izoliramo in očistimo z adsorpcijo na aktivnem oglju ali adsorpcijski smoli, elucijo in kolonsko kromatografijo.
- 8 (Ha)
Priprava izhodnih spojin s formulo
CH2r1 je opisana v US-PS 4 115 645. Obdelava poteka analogno zgoraj opisanemu načinu dela.
Nadaljnja možnost sinteze je opisana v US-PS
007 177·
Reakcija spojine (II) s ci s teinom, njegovimi homologi ali njihovimi alkilestri lahko poteka v topilu, pri čemer nastane spojina s formulo (I). Za to reakcijo lahko uporabimo vsako poljubno topilo, dokler ostane inertno proti udeležencem reakcije.
Primerna topila so: voda, metanol, etanol, aceton, dioksan, tetrahidrofuran in dimetilformamid, katere vsakokrat lahko uporabimo same ali v zmesi. Reakcija poteka prednostno pri v bistvu nevtralnih pogojih, pri čemer pa lahko primešamo kislino ali alkalno sredstvo, da vzdržujemo pH vrednost reakcijske zmesi med 6,5 in 7,5· Reakcija poteka v temperaturnem območju med -10 °C in sobno temperaturo. Reakcijski čas je odvisen od reaktivnosti halogena in vrste topila in leži na splošno med 50 minutami in 5 urami.
- 9 V smislu izuma pripravljene spojine s splošno formulo (I) imajo LD^-vrednost približno 6 do 8 g/kg pri intravenozni injekciji mišim ter »«bistvu niso toksične.
Iz tega sklepamo, da bi se dalo v smislu izuma pripravljene spojine s formulo (I) s pridom uporabiti kot zdravila za zdravljenje bolezni, ki jih, povzročajo bakterije. V ta namen dajemo spojino s formulo (I) bodisi parenteralno v obliki intravenoznih ali intramuskularnih injekcij; v svečkah ali oralno kot tablete, praške, kapsule, sirup itd. Predloženi izum sedaj podrobneje opisujemo z ozirom na naslednje primere, katere pa podajamo samo za pojasnjevalne namene in obsega izuma nikakor ne omejujejo.
- 10 I
PRIMER 1 ; 73-bromacetamido-7a-metoksi-3-(1-nietil-1HI · tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem~4-karboksilno kislino (9,2 g) i
suspendiramo v 100 ml vode ter dodamo nasičeno vodno raztoi pino natrijevega bikarbonata k suspenziji ob hlajenju, da upavianamo pH na 7,2 in s tem tvorimo vodno raztopino kisline. Raztopini dodamo ob hlajenju 4,63 S D-cisteinhidroklorida, i
I :
čemur sledi mešanje pri sobni temperaturi v teku 3θ do 40 minut, v tem času pa pH uravnamo na vrednost med 7,1 in 7,2.
Reakcijsko zmes vodimo skozi kolono (5 x 7θ cm), polnjeno z
H
800 ml Diaiona HP-20 in eluiramo z vodo. Iz z vodo eluiranih frakcij dobimo 5,25 g natrijeve soli 73-(2D-2-amino-2-karboI ksi)etiltioacetamido-7a-metoksi-3-('1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiomctil-3-cefem-4-karboksilne kisline. Kolono Diaiona HP-20 izperemo s 5 %-nim vodnim acetonom, da pridobimo dodatnih 1,45 g končne spojine. Rf-vrednost proste 4-karboksilne kisline znaša 0,41 (DO na silikagelu; tekočinsko sredstvo: n-butanol:
ocetna kislina: voda =2:1:1). , !
PRIMER 2 '· \
7P-bromoacetamido-7a-aietoksi-3-(1-metil-1Htetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (96θ mg)
- 11 suspendiramo v 20 ml vode, dodamo natrijev hidrogenkarbonat, da uravnamo pH suspenzije na 7,0 in tvorimo vodno raztopino kisline. Raztopini dodamo D_homocistein (300 mg) ter izvedemo reakcijo pri sobni temperaturi v teku 1,5 ur, pri čemer vzdržujemo pH med 7 in 7,5· Po reakciji uravnamo reakcijsko zmes na pH med 5,5 in 6,0, koncentriramo na majhen volumen, vodimo skozi kolono (2 x 68 cm), polnjeno s 150 ml Diaiona HP-20 ter eluiramo z vodo. Frakcije, ki vsebujejo končno spojino, združimo, koncentriramo in sušimo z zmrzovanjem, da dobimo 390 mg natrijevega 7P-(3H-3-amino-3-karboksi)propiltioacetamidc-7a-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3~cefem 4-kai*boksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,39 (n-butanol/ocetna kislina/voda = 2:1:1).
PRIMER 3 7P-bromoacetamido-7a-metcksi-3-(p-karbamoilpiridinij)metil-3-cefem-4-karboksilno kislino (1,45 g) raztopimo v 3θ ml vode, dodamo 450 mg DL-homocisteina ter izvedemo i reakcijo pri sobni temperaturi v teku 2 ur, pri čemer vzdržujemo pH raztopine pri 7,θ· Po reakciji ponovimo način dela primera 11, da dobimo 600 mg 7p-(3DL-3-amino-karboksi)propiltioacetamido-7a-metoksi~3-(p-karbamoilpiridini j)metil3-cefem-4-karboksilne kisline. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,25 (n-butanol/ocetna kislina/voda = 2:1:1).
-12 PRIMER 4
73-bromoacetamido-7a-metoksi-3-(1-nietil-1Htetrazol-5-il)'tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (1,25 g) suspendiramo v 20 ral vode, dodamo natrijev hidrogenkarbonat, da tvorimo vodno raztopino kisline, zatem 550 mg D-penicilamin hidroklorida ter vršimo reakcijo pri 10 °C v teku 1,5 ur, pri čemer vzdržujemo pH reakcijske zmesi med 7,0 in 7,5»
Po reakciji obdelamo reakcijsko zmes na enak način kot pri primeru 11, da dobimo 680 mg natrijevega 73-(2D-2-jamino-2~ karboksi-1,1-dimetil)etiltioacetamido-7a-metoksi-3-(1-nietil1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,45 (n-butanol/ ocetna kislina/voda = 2:1:1).
PRIMER 5
73-2-bromopropionamido-7a-metoksi-3-(1-®etil1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (5θθ mg) suspendiramo v 10 ml vode, dodamo natrijev hidrogenkarbonat, da uravnamo pH suspenzije na 7,0 in tvorimo vodno raztopino kisline, nato dodamo raztopini 210 mg D-cistein hidroklorida, zatem pa izvedemo reakcijo pri sobni temperaturi v teku 2 ur, pri čemer vzdržujemo pH reakcije med 7,0 in 7,5» Po reakciji uravnamo reakcijsko zmes na pH 6,0, koncentriramo na majhen volumen in obdelamo na enak način, kot pri primeru
- 13 11, da dobimo 230 mg natrijevega 73-[2-(2D_2-amino-2-karboksi)etiltiopropionamidoJ-7α“mθ'toksi-5-(1-metil-1H-tetrazol5-il) tiometil-3-cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,4 (n-butanol/ocetna kislina/ voda s 2:1:1).
PRIMER,6
73-bromopropionamido-7a-raetoksi-3-(1-nietil1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (980 mg) suspendiramo v 20 ml vode, dodamo natrijev hidrogen karbonat, da uravnamo pH na 7,0, pri čemer se tvori vodna raztopina kisline, Tej raztopini dodamo 325 mg D-cisteina ter vršimo reakcijo v teku 2 ur pri pH reakcijske zmesi med 7,0 in 7,5· Reakcijsko zmes obdelamo na enak način, kot pri primeru 11, da dobimo 410 mg natrijevega 73—C3D-3-amino-3karboksi)propiltiopropionamido-7a-metoksi-3-(1-metil-1Htetrazol-5-il)tionietil-3-cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,43 (n-butanol/ ocetna kislina/voda = 2:1:1). - 14 PRIMER 7
73-bromoacetamido-7a-metoksi-5-(zl-me‘til-'1Htetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (480 mg) suspendiramo v 15 ml vode ter dodamo natrijev bikarbonat k suspenziji, da uravnamo njen pH na 7,0 in pri tem tvorimo vodno raztopino kisline. D-cistein-etilester-hidroklorid (17θ mg) dodamo k raztopini, katero vzdržujemo pri pH 7,0, medtem ko reakcijo nadaljujemo v teku 2 ur pri temperaturi 5 °C. Reakcijsko zmes uravnamo na pH 6,0, vodimo skozi kolono, napolnjeno s 7θ ml IAL-2, izperemo z vodo in eluiramo s 50 9&-nim vodnim acetonom. Frakcije, ki vsebujejo končno spojino,, koncentriramo in sušimo z zmrzovanjem, da dobimo 45O mg belega prahu 73-(2D-2-amino-2-etoksikarbonil)etiltioacetamido-7a-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol~5-il)tiometil~ 3-cefem-4-karboksilne kisline. Prah nam da eno samo liso pri Rf 0,6 pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu (aceton/metanol = 2:1).
7P-(2D-2-amino-2-etoksikarbonil)etiltioacetamido-7<x-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3cefem-4-karboksilno kislino (310 mg) raztopimo v 5 ml vode, nato obdelamo raztopino z 1 n natrijevim lugom pri 0 °C, da uravnamo njen pH na 9,5 in takoj zatem sušimo z zmrzovanjem. Z zmrzovanjem sušeni proizvod suspendiramo v 6 ml Ν,Ν-dimetilformamida in dokapavamo suspenziji 3 ml raztopine
- 15 220 mg pivaloiloksimetiljodida v Ν,Ν-dimetilformamidu v teku 10 minut pri -20 °C, čemur sledi 1-urna reakcija pri 0 °C ob mešanju. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode, izperemo s 30 ml etilacetata pri pH 3,0, obdelamo z natrijevim bikarbonatom, da spravimo pH na 8,0 in ekstrahiramo s 100 ml etilacetata. Ekstrakt dvakrat izperemo s 30 ml vode, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat pomešamo z 0,3 ml trifluorocetne kisline in takoj zatem koncentriramo do suhega, da dobimo 340 mg belega prahu trifluoroacetata pivaloiloksimetil-73-(2D_2-amino-2-etoksikarbonil)etiltioacetamido-7a-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,75 (etilacetat/aceton = 5:1)·
PRIMER 8
73-bromoacetamido-7a-metoksi-3-(1-nietil-1H~ tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4~karboksilno kislino (960 mg) raztopimo v 10 ml Ν,Ν-dimetilformamida, dodamo 0,28 ml trietilamina k raztopini pri -20 °C ter dobljeni zmesi 5 ml raztopine 5θθ mg 1-acetoksietiljodida v N,N-dimetilformamidu po kapljicah v teku 15 minut, čemur sledi 1-urno mešanje pri 0 °C. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode in ekstrahiramo s 100 ml etilacetata pri pH 6,0. Ekstrakt izperemo s 50 ml vode, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom,
- 16 filtriramo in koncentriramo do suhega. Preostanek izperemo s 30 ml petroletra in netopni preostanek sušimo nad fosforovim pentoksidom, da dobimo 1080 mg belega prahu 1-acetoksietil-7P--bromoacetamido-7oc-tnetoksi-3-(z1-nietil-.'1H-tetrazol5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,85 (aceton/metanol = 2:1).
565 mg-ski delež prahu raztopimo v 8 ml dioksana, dodamo 15 ml vode v raztopini, katero nato obdelamo z natrijevim bikarbonatom, da uravnamo njen pH na 7,0, nakar dodamo raztopini 180 mg D-cisteinmetilester-hidroklorida, nato pa vršimo reakcijo pri 0 do 5 °C v teku 2,5 ur, pri čemer vzdržujemo pH med 6,5 in 6,8. Reakcijsko zmes razredčimo s 50 ml vode, ekstrahiramo s 100 ml etilacetata pri pH 8,0 in nato prenesemo v 50 ml razredčene klorovodikove kisline. Ekstrakt obdelamo z natrijevim bikarbonatom, da uravnamo njegov pH na 8,0, ponovno ekstrahiramo s 100 ml etilacetata in ekstrakt sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom ter koncentriramo do suhega, da dobimo 470 mg belega prahu 1-acetoksiet il-75-( 2D-2-amino-2-metoksikarbonil)etiltioacetamido-7ametoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,70 (etilacetat/aceton = 5*·Ό·
- 17 PRIMER ,,9
1-pivaloiloksietilester (620 mg) 7P-bromoacetamido-7d-metoksi-3-(^-metil-1H-tetrazol-5-il)'tiouietil3-cefem-4-karboksilne kisline, dobljen po metodi primera 8, raztopimo v 10 ml tetrahidrofurana, dodamo 20 ml vode k raztopini, katero nato obdelamo z vodnim natrijevim bikarbonatom, da uravnamo njen pH na 7,θ, dodamo raztopini 19θ mg D-cistein-hidroklorida, reakcijo pa zatem izvršimo pri 0 do 5 °C v teku 2 ur, pri čemer vzdržujemo pH med 6,5 in 6,8. Reakcijsko zmes uravnamo na pH 5,5, neposredno zatem sušimo z zmrzovanjem in preostanek ekstrahiramo z 20 ml acetona.
Topilo uparimo do suhega in preostalo trdno snov raztopimo v 5θ ml vode in izperemo s 5θ ml etilacetata pri pH 2,0.
Vodni sloj ponovno uravnamo na pH 5,5, nasitimo z natrijevim kloridom in trikrat ekstrahiramo s 100 ml etilacetata.
Ekstrakte združimo in sušimo z brezvodnim natrijevim sulfitom in koncentriramo do suhega, da dobimo 380 mg belega prahu
1-pivaloiloksietil-7P-(2D-2-amino-2-karboksi)etiltioacet~ amido-7a-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol~5~il)tiometil~3cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,2 (aceton/metanol = 2:1).
- 18 PRIMER 10 mg 73-aminoetiltioacetamido-7a-metoksi-3(1-metil-1H-tetrazol-5-il) tiometil-3-cefem-4-karboksilne kisline raztopimo v 3 ml vode, dodamo mg kalijevega cianata k raztopini, katero zatem uravnamo na pH med 7,5 in 8,0 in podvrženo reakciji pri sobni temperaturi v teku 6 ur. Po reakciji dodamo 7 ml vode k reakcijski zmesi, pH uravnamo na 6,5 in vodimo zmes skozi kolono Diaiona HP-20, eluiramo frakcije z vodo in frakcije, ki vsebujejo končno spojino, koncentriramo in sušimo z zmrzovanjem, da dobimo 20 mg 73-ureidoetiltioacetamido-7a-metoksi-3-(1-metil'H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilne kisline.
Rf-vrednost pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,73.
(n-butanol/ocetna kislina/voda = 2:1:1).
PRIMER 11
Natrijevo sol (200 mg) 7P-(2D~2-amino-2~ karboksi)etiltioacetamido-7«·-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol5-il)tiometil-5-cefem-4-karboksilne kisline, dobljeno pri primeru 1, raztopimo v 2 ml vode, raztopino obdelamo z 1 n klorovodikovo kislino, da uravnamo njen pH med 2,5 in 2,6, vodimo skozi kolono, napolnjeno s 100 ml Diaiona HP-20, izperemo z vodo, .eluiramo z 20 %—nim vodnim acetonom, da dobimo 184 mg proste kisline. 140 mg kisline raztopimo v 5 ml vode in tej raztopini dodamo raztopino 40 mg L_lizina v 0,8 ml vode, nastalo zmes (pH 7,05) pa sušimo z zmrzovanjem, da dobimo 180 mg L-lisinske soli 7£-(2D-2-amino-2karboksi)-etiltioacetamido-7«-metoksi-3-(^-nietil-1H-tetrazol
5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilne kisline.
PRIMER 12
7P-(2D-2-terc.butoksikarbonilamino-2-karboksi) etiltioacetamido-7a-tnetoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il) tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (1,25 g) raztopimo v 20 ml Ν,Ε-dimetilformamida, dodamo 0,66 ml trietilamina k raztopini ob hlajenju na -15 °C in zmesi dokapavamo raztopino 1,2 g pivaloiloksimetiljodida v Ν,Ν-dimetilformamidu po kapljicah v teku 20 minut, nakar pustimo reagirati 1 uro ob mešanju. Reakcijsko zmes izlijemo v 100 ml ledene vode, nakar ekstrahiramo dvakrat s 100 ml etilacetata. Ekstrakte združimo trikrat izperemo s 5θ ®1 vode, sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo do suhega. Preostanek izperemo z 20 ml petroletra, da dobimo 1,02 g bledorumenega sirupa pivaloil oksimetil-73-(2D-2-terc.butoksikarbonilamino-2-pivaloiloksime toksikarbonil) etil tioacet amido-7oc-metoksi-3-(1-me til-1 lite trazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilata.
45O mg-ski delež sirupa raztopimo v 4 ml trifluorocetne kisline pri -10 °G in pustimo stati 20 minut. Trifluorocetno kislino odstranimo z uparevanjem, nakar vodimo reakcijsko zmes skozi kolono napolnjeno s 100 ml Sephadex LH-20 in eluiramo z acetonom. Frakcije, ki vsebujejo končno spojino, združimo in koncentriramo do suhega, da tako dobimo 260 mg belega prahu pivaloiloksimetil-7P-(2D-2-amino- 20 2-pivaloiloksimetoksikarbonil)etiltioacetamido-7a-metoksi-3(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilata.
Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,33 (etilacetat/aceton = 5:1).
PRIMER 13
73-(3D,L-3-amino-3-karboksi)propiltioacetamido-7a-metoksi-3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3cefem-4-karhoksilno kislino (250 mg) raztopimo v zmesi 4,0 ml Ν,Ν-dimetilformamida in 1,5 ml diklorometana ter nastali raztopini dodamo 0,135 ml trietilamina. Nato po kapljicah dodamo 3 ml diklorometanske raztopine, ki vsebuje 80 jul metoksimetilklorida, pri -35 °C v teku 30 minut, čemur sledi 3-urna reakcija pri -35 °0 ob mešanju. Reakcijsko zmes izlijemo v 50 ml ledene vode in trikrat ekstrahiramo s 50 ml etilacetata pri pH 8,0. Ekstrakte združimo, izperemo z vodo, dehidriramo z brezvodnim natrijevim sulfatom ter koncentriramo do suhega. Preostanek izperemo z 10 ml heksana, raztopimo v 3 ml dioksana in sušimo z zmrzovanjem, da dobimo 80 mg belega prahu metoksimetil 75-(3R,ij-3-amino-3-metoksime toksikarbonil) propil tioace tamido-7oc-metoksi-3-(1-met il-1Htetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilata. Rf pri tankoslojni kromatografiji na silikagelu: 0,19 (etilacetat/ aceton = 5:1)21 Analogno zgornjim primerom pripravimo naslednje spojine s formulo (I):
7-P-aminoetil ti oace tamido-7o-me toksi-3- (1 -metil-1H-tetrazol5-il)-tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino; Rf (DC na silikagelu); 0,49 (n-butanol: ocetna kislina : voda = 2:1:1). EMR (DgO; vrednosti za kemični pomik v ppm proti TM3 kot zunanji standard)
5,16 (1H,s), 4,16 (2H, q), 4,05 ($H, s),
3,6 (2H, q), 3,55 (5H, s), 3,5 (2H, q),
3,3 (2H, t), 3,0 (2H, t)
7P-(2D-2-amino-2-karboksi-etiltioacetamido)-7a-iaetoksi-3piridinij-metil-3“cefem-4-karboksilna kislina, Rf (DC na silikagelu); 0,27 (tek. sredstvo: n-butanol : ocetna kislina : voda = 2:1:1).
ΙΑ
Navedbe ο najboljši, prijaviteljici znani izvedbi za gospodarsko izkoriščanje izuma ’ 7P-bromacetamido-7a-metoksi-3-(1-tnetil-1Htetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilno kislino (9,2 g) suspendiramo v 100 ml vode ter dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata k suspenziji ob hlajenju, da uravnanamo pH na 7,2 in s tem tvorimo vodno raztopino kisline. Raztopini dodamo ob hlajenju 4,63 g D-cisteinhidroklorida, čemur sledi mešanje pri sobni temperaturi v teku 3θ do 40 minut, v tem času pa pH uravnamo na vrednost med 7,1 in 7,2. Reakcijsko zmes vodimo skozi kolono (5 χ 7θ cm), polnjeno z 800 ml Diaiona HP-20 in eluiramo z vodo. Iz z vodo eluiranih frakcij dobimo 5,25 g natrijeve soli 7P-(2D-2-amino-2-karboI ksi)etiltioacetamido-7a-metoksi-3-(1-iuetil-1H-tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karboksilne kisline. Kolono Diaiona HP-20 izperemo s 5 %-nim vodnim acetonom, da pridobimo dodatnih
1,45 g končne spojine. Rf-vrednost proste 4-karboksilne kisline •znaša 0,41 (DC na silikagelu; tekočinsko sredstvo: n-butanol: ocetna kislina: voda = 2:1:1).
Claims (2)
- Postopek za pripravo novega derivata 7-a-metoksicefalosporina s splošno formulo nhr3CH-(B)-S-(A)-CONH v keteri pomeniN - N N - N ch2ch2so3hR2’. -H, -COOH or -COOR5, kjer je E^ alkil z 1 do 5 atomi ogljika ali -CH-O-R. ,I &YΕθ je alkil z 1 do 5 atomi ogljika, acil z 1 do 5 atomi ogljika ali nižji alkoksikarbonil, pri čemer alkoksilni del vsebuje 1 do 5 atomov ogljika,Y je vodik ali 8lkil z 1 do 5 atomi ogljika,- 2¼ R^ stoji za vodik ali karbamoil,R^ stoji za vodik, alkil z 1 do 5 atomi ogljika, dielkil(C^-C^)-amino-alkil(C^-C^), ali za -ΟΗ-Ο-βθ kjer imataXY in βθ zgorej nevedeni pomen,A in B sta enaka ali različna in predstavljata razvejen ali nerazvejen alkilen z 1 do 5 atomi ogljika, kot tudi njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adi cijskih soli, oznečen s tem, da spojino s splošno formuloX-(A)-CONH ch2-Ri < (II), v kateri X stoji ze klor ali brom,R^, R^ in A pa imajo zgoraj navedeni pomen, presnovimo s spojino s splošno formuloNHR,I 3CH-(B)-SH (III) , kjer imajo R2, R^ in B zgornji pomen, v inertnem topilu kot vodi, metanolu ali acetonu-vodi, ter
- - 2 5· v prisotnosti sredstva za vezanje helogenovodika kot natrije vega hidrogenkarbonata, trietilemina ali piridina, pri temperaturi okolice, nakar po potrebi produkt prevedemo v farmacevtsko sprejemljivo sol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15499778A JPS5583791A (en) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | 7-methoxycephalosporin derivative and its preparation |
| JP12316079A JPS5646885A (en) | 1979-09-27 | 1979-09-27 | Novel cephamycin ester and its preparation |
| JP12315979A JPS5646884A (en) | 1979-09-27 | 1979-09-27 | Novel cephamycin derivative and its preparation |
| YU3086/79A YU41900B (en) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Process for obtaining the 7-alpha-methoxy - cephalosporin derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI7913086A8 true SI7913086A8 (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=27314644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI7913086A SI7913086A8 (en) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Process for obtaining the 7-alpha-methoxy-cephalosporin derivate |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU528886B2 (sl) |
| CH (1) | CH643851A5 (sl) |
| DE (1) | DE2950990C2 (sl) |
| ES (1) | ES8101609A1 (sl) |
| FR (1) | FR2444684A1 (sl) |
| GB (1) | GB2040926B (sl) |
| IL (1) | IL58939A (sl) |
| IT (1) | IT1162424B (sl) |
| NL (1) | NL186161C (sl) |
| PT (1) | PT70602A (sl) |
| SE (1) | SE446535B (sl) |
| SI (1) | SI7913086A8 (sl) |
| YU (1) | YU41900B (sl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630986A (en) * | 1979-08-23 | 1981-03-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of 7-methoxycephalosporin derivative and drug composition |
| PL2121593T3 (pl) | 2006-12-10 | 2015-11-30 | Chongxi Yu | Przezskórne systemy dostarczania antybiotyków beta-laktamowych |
| US9969751B2 (en) | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4126745A (en) * | 1975-04-30 | 1978-11-21 | Sankyo Company Limited | 7-Methoxycephalosporin derivatives |
-
1979
- 1979-12-12 IL IL58939A patent/IL58939A/xx unknown
- 1979-12-14 GB GB7943159A patent/GB2040926B/en not_active Expired
- 1979-12-14 AU AU53869/79A patent/AU528886B2/en not_active Expired
- 1979-12-17 YU YU3086/79A patent/YU41900B/xx unknown
- 1979-12-17 IT IT51101/79A patent/IT1162424B/it active
- 1979-12-17 CH CH1114979A patent/CH643851A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 PT PT70602A patent/PT70602A/pt unknown
- 1979-12-17 SE SE7910387A patent/SE446535B/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-17 FR FR7930864A patent/FR2444684A1/fr active Granted
- 1979-12-17 SI SI7913086A patent/SI7913086A8/sl unknown
- 1979-12-18 ES ES487040A patent/ES8101609A1/es not_active Expired
- 1979-12-18 DE DE2950990A patent/DE2950990C2/de not_active Expired
- 1979-12-18 NL NLAANVRAGE7909104,A patent/NL186161C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL186161C (nl) | 1990-10-01 |
| GB2040926B (en) | 1983-02-09 |
| IL58939A (en) | 1983-03-31 |
| SE7910387L (sv) | 1980-06-19 |
| ES487040A0 (es) | 1980-12-16 |
| SE446535B (sv) | 1986-09-22 |
| IT7951101A0 (it) | 1979-12-17 |
| YU308679A (en) | 1983-02-28 |
| CH643851A5 (fr) | 1984-06-29 |
| FR2444684A1 (fr) | 1980-07-18 |
| DE2950990C2 (de) | 1983-12-22 |
| NL186161B (nl) | 1990-05-01 |
| DE2950990A1 (de) | 1980-06-19 |
| IT1162424B (it) | 1987-04-01 |
| NL7909104A (nl) | 1980-06-20 |
| AU5386979A (en) | 1981-06-25 |
| ES8101609A1 (es) | 1980-12-16 |
| YU41900B (en) | 1988-02-29 |
| FR2444684B1 (sl) | 1983-04-01 |
| PT70602A (en) | 1980-01-01 |
| AU528886B2 (en) | 1983-05-19 |
| GB2040926A (en) | 1980-09-03 |
| IL58939A0 (en) | 1980-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR930007420B1 (ko) | β-락탐 항생물질의 제조방법 | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3907786A (en) | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts | |
| SI7913086A8 (en) | Process for obtaining the 7-alpha-methoxy-cephalosporin derivate | |
| SI8212258A8 (en) | Process for preparing 7-alpha-methoxy cephalosporin derivatives | |
| DE69030502T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und deren herstellung | |
| EP0098609A2 (en) | Novel cephalosporin compounds | |
| US4138556A (en) | 7-Amino-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins | |
| KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| IT8009577A1 (it) | Nuovi derivati 1-oxadetiacefalosporina, loro produzione, e loro impiego come antibatterici | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE881280L (en) | Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| US4159373A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
| KR960004943B1 (ko) | 세펨 화합물, 이의 제조방법 및 항균제 | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| DE2731261A1 (de) | 3-(alkylsulfonamidoalkyltetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| AU612414B2 (en) | Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate | |
| US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
| JPS6310709B2 (sl) | ||
| KR830002839B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4171362A (en) | 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them |