SI7711721A8 - 5-aroil-1,2-dihidro-3h-pirolo/1.2-a/pirol-1-karboksilni kislinski derivati in postopek za njihovo pripravo - Google Patents

Description

jv SIHTEX(U.S#A. )180., Falo Alt ο, Calif ornia

SAP

Pronalaaačii

Joseph K« Muohovski Arthur F« Sluge

KTfiBIiTtiflKl SKHIYA21 I POSUJPAA &A HJIHOVO IXffiI?AKJE

Sadašnji pronalaaak odnosi sa na izveina nora pirol-1-karbokailna klsallnska jedinjenja 1 na postupak sa njihovo dobivanj«·

Odred jeni ja, ovaj pronalaaak a« odnosi na nove 5-aroil-1 jS^iihidro—JLi-pirolo/l,2-a/pirol-l-karboksilne kiseline pretstavljen« formulom - 2 -

1 na pojedinadne (l)-isoaere kiselina 1 (d)-izoaere kiselina kao i na njihove farmaoeutski prihvatijlve « ne-toksidne •str« 1 soli« gde B pretatavlja vodonik ili niža alkil grupu ko Ja ima od 1 do 4 ugljenikova atoaa a B1 pretsta-vlja vodonik, niša alkil grupo koja ina od 1 do 4 ugljeni-kora «tona, nišo alkeksi grupo koja iaa od 1 do h ugljenikova atoma, hloro, fluore ili brone« pri deau ja H* eupsti-tooija u ort o« meta ili para položaj Ima aroil grupa« kao i na poatupka aa dobivanje ovih jedinjenja i novih interme-dijera.

Jedinjenja ia sadaŠnjeg pronalaaka kae što ja opisano gora i potpuni je niše« laki Judu Judi (d)-iaomer kieeline i njegove derivate« iapoljavaju anti-inflamatorne« analgetske i anti-piretsko aktivnosti pa au koriana sa tre tiran Je zapaljenja, bela i/ili pireksije kod sla ar a, kao što je ovde detaljno opisano kasnije« takodje au relaksanti glat-kih mišida. lermln "farmaeeutaki prihvatljivi« ne-tokaidni estri i soli" kako sa ovde koristi odnosi se na "alkil estre" ko ji su isvedeni ia ugljevodonika račvaatog ili pravog niza ko ji ima ju od jedan do dvanaest ugljenikovih atoaa« odnosno na farmaoeutski prihvatljive ns-toksične soli sa neorganskim i organskim bazama«

Tipične alki! tatarsko grupe au, na primer, metil, stil, propil, isopropil, butil, t-butil, isosmil, pentil, izepentil, heksil, oktil, nonil, izodecil, 6-metildeoil i dodeoil estri·

Soli izvedene is neorganskih basa uključuju natri jumove, kali juaove, litijuaove, amonijuaove, kaloijuaove, magnezi-jumove, faro, cink, bakar, mangana, alualnijua, feri, mangani soli i slične« Naročite su poželjne amonljum, kalijun, natrijua, kalsijum i magneziju* soli« Soli koje su izvedene is farmaceutskih prilivati j ivib organskih ne-tokeični baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijaraih amina, «upstituisanih amina, uključujuči supstituisane amine koji se javi ja ju u prirodi, cikličnih amina i basnih jono-iimenji-vačkih smela, kao Sto su lsopropilamin, trimetilamin, dietil-amin, trietilamin, tripropilaain, etanolamin, 2-dimetilaoino-etanol, a-distilaminootsnol, trometaain, diolkloheksilamin, lizin, arginin, hiztidin, kalein, prokain, hidrahamin, holin, betain, stilsndiamin, glukozamin, mstilglukaain, teobromin, purini, piperazin, piporidin, N-etilpiperidin, poliaainaka smole i slično« Odredjene poželjne organske ne-toksične bese su lsopropilamin, dietilamln, etanolamin, piperldln, trometaain, diolkloheksilamin, holin i kafein«

Nova j edin jen ja formula (A) i (Al) koja su opisana niža poštojo kao parovi ©ptičkih izomora (ili enantiomorfi), t«j«, kao (dl) zaeSa« Kedjutlm, svaki optlčki lzomer kao i njihove (dl) smeše uključeni su u sadačnjl pronalasak«

Kada nova jedinjenja iz ovog pronalaska treba da se korlste za ispoljavanje fiziološke reakcije (n.pr., anti- » — inflanatorno, analgotok« 111 anti-piro čaka aktivnosti), t*jM kad« trak« d« aa karlata kao lekovi, po&aljna pod» grupa «a jadlnjonja JPoraul« (A) 1 njihovi (l)»isom«ri ki-••lina kao 1 njihovi faraaooutski prihvatljivi astri 1 soli·

Dalj« pod-grupa sa jadlnjonja ko ja troha da so korist« kao lokov! so jadlnjonja formulo (A) 1 (l)-kisallnski izo-nori jodlnjonja Formul« (A) kao 1 njihovi farnaooutskl prihvatljivi ostri 1 soli gd« w l H 1 81 vodonik· (d)*Kisallnski isoaor formul« (A) 1 njagovl farmaeautskl prihvatljivi astri 1 soli korlsal su kao intaraodijorl sa prolsvodnjo (dl)-ki solin« formulo (A) , kas dto j« potpu-nljo opisano niža.

Sova (dl) jadlnjonja is sodadnjag pronaloska mogu sa napraviti postupkoa kojl ja ilustrovan alodadon raakolonon sakvanooai ΝΗ. CH. CH.

OH :d JCOOCH COOCH. (III)

COOR (XI)

COOH - 5 - v**/ gde RIB* im ju gore aasaačsa* ω«ϋΐο«9 i j« niža »im grupa od X do 4- ugljenlkora «ton» n«pr« , «stil, stil, iaopropil 1 n-butil.

Priliko« sprevodjenja postopka ko ji j« opisa« gor«· aa privijanj« jediajenja Formi« (It) gde j« R vodonik, «k» viaolekulsk« količine otanolaalna (X) i diaotll l,J-neetox>-dlkarfeoksilata (II) reaguju na temperaturi od oko 0° do oko sobo« t«aparatur«, tak« da so lako okrasa jo ras tvor vinilaalaa Formi« (IH)« ko ji so toda tre tira, najbolj« in situ, u podoanm inortnoa organsko« raatvamču, pod an-bidrovania oslovim, so 2-bronoaootaldohido« ili 2-hloro-aoetaldehidoa, «a od oko 40° do oko 100°C o toka vroaonakog porioda od oko 30 minuta do oko 16 časova« POdomi raatvarači sa ova roakoi ju o« takvi aprotični raotvaradl kao Sto on «eetoaitril, totrahidrofuras, dimtoksletan, hlorofora, dihloroaetan 1 slični# O pošoljni« rsaliaaoljam reakcija so vrči n aootonitrilno« rastvora na rofluks toaporaturi u toka ek« 1 časa* 2-broa©~(hlero)**ac«taldehidni reagonsl sil posneta jodinjonja ili s« «egu dobiti pirolisoa odgova-rajudlh diotilaootala n prisustvu okaalno kisolino dihidrata« £a pravljenje jedlnjenja Pomola (IT) gde j« B niža alkil grupa, poželjno pravog niša, koja im 1 do 4 ugljanikova atoma vodama saeša otanolaalna (I) 1 diaotll 1,5-aoetondikarbok- silata (II) tretira so sa jedlnjanjo« formule B^-C-CH^*

O gde je X brom lil hloro a je niža alkil grupa, poželjno pravog niša, od 1 do 4 ugljenikovih atom, 1 najpoželjnije sa 1-broaoaoetonom, l-bromo-2-butanonoa, l-broao-2-penta- 7 nonoa 1 l-broao-2-hekeanon©· t na od oko 40° do oko 100°C u toka vrenoaskog perioda od oko JO nlnata do oko 16 S or sofTo* U pešeljnoj realimaeijl reakniJa so Trši na teape-raturl od oko ·1Ο°0 do oko oobna teaperature a toka oko 1 dara do oko 6 daoova· roagonal ou poznata jedi- njenja· 0 žaterlfikaeija JedlnJanJa (IT) «a aotanaulfonilhloridom u prieuetvu teraljarnog «mina, &«pr· , trietllaaina, piri-dina 1 elidno, opoioao a prieuetvu mekog koraitvarada kao Ste Jo dlhloroaetaa, na temperaturi od oko -10°C do oko aobna teaperature, a toka Oko 10 nizata do oko 2 Sasa, proizvodi odgovaraju&i aaailat fenole (T), ko ji »o prevodi u odgevarmjudi H»(2»Jedeetil)plrel Joraule (71) reakcijo® ra natri Jo»-jodldoa n aootonitrllnoa ra« tvoru, na refluks teaperaturi od oko Jedaeg do oko doaot darova« M reakeiji Jodootll JodinJonJa Foraola (71) aa natri-Jua-hidrlden a nakoa podaonoa inortnoa organskoa raetvaraču kao Sto Jo diootllforaaaid dobiva ao diaat il-1,2-dihidro-jB-piroleA,2-a/pirol-l ,7-dikarbokeilat i njegovi 6-alkil-zupotituizani derivati« (711). Ova oiklisaoija oo vrči u inertnoj atnoaferi, t.J·, pod argonakoa ili asotnoa ataoefo-roa, na temperaturama reda od oko 15° do oko 40°C, u toku vreaenekog perioda od oko 15° do oko 40°C, u toka vrese nekog perioda od oko 15 nizata do oko t časa· Bajbolji rezultati poetižu ee re&keijoa na sobno J teaperaturi, u toku oko JO ainuta kade Je k vodonik. - 8 -

Alternativa· so formulo (TU) «egu napr*- viti dlroktnoa slkUtooijom moallata (▼) m natrijun-hldri-do· o dinotilformamtrtnaa rastrom, na od oko -10*C do oko sobno tomporatura, od oko 30 minuta do oko 2 dama·

Batna hldrollta JadinJanja formul· (ΤΠ) aa hidroksidom tli kaabonaton alkalnag motala, n«pr», natri jum-feldrokaldoa , kaliJu»· hidroksidon, natri jttm«»ksrboaaton, kalijum-karbonatom i slično a vodonom milom allfatlčnoa alkohola, m*pr·, »·tarnala ili etanolu, aa tomparaturi ismodja sobno toaporataro i roflukoa, a toka ad oko 0 do oko 20 dama, dajo odgovaraju-da alabodam dikisolina formula (TIH), t*J.f l,3-*ihidro-5B-piroloA,a-a/-plrel^l,7-dikarbensku kiaolina i njona 6-alkil derivata· Bidroliaa so podolžno trii koriščenje« vodenog aetanolnog kali Jra-Mdrokald a, na roflaka toaporaturi a toka oko 10 daaova«

Kasbokailna kisolinaka grapa a Q~1 polo&aju a Zedinjenju (TIH) ao toda aoloktivno eaterifikuje trotiranje« aa nekim njij» alifatičnia alkoholom, n*pr,, nataaolom, otanoloa, iaapropanolon, D-butanolo« i slidaia a prisustvu hlorovodo-aika, tako da aa proisvodl odgovarajuda alkil 1,^-dihidro-JB-pirolo A #2-a/pirol-'l-karbok«ilate-7-ksrbokeilna ki solina formula (H), Reakoija aa vrši aa temperaturi od oko 0° do oko 50°C., o toka oko 1 do oko d Sasa«

Oakarboksilaolja monoastarlflkovanih Jedinjenja (XX) u odgovarajuča Zedinjenja formule (X), ključne intormodijere u postupku ta dobivanja jadinjanja it aadašmjeg pronalaska, postile aa segrevanjem (IX) na povlŠenoj temperaturi, reda od oko 2^0° do oko 280°0, u toku dovoljnog vresenskog perioda da sa reakcija savrši« Tok reakcije mole se pratiti 9 brsinos razvijanja ugljen-diokaida 1 tla analisob, dri Sasu a« dekarboksilaoija obidno sevršava uimtar oko 49 do oko 90 sineta· Bo«koioni proisvod, naise, alkil 1,2-dihidro-5S~pirele/l , 2-i/pirol-l-karbekeilat i njegovi 6~ alkil derivati (X) noga 8« predistiti hrosatografskln tehnikaaa· Alternativno, i naro&ito sa dekarboksilaoiju šalih proba jedinjenja (H), roakoioni proizvod (X) nože a· deatilisati direktno is reakolonog soda·

Kondenzacija jedinjenja (X) *a anidoa forraule —»· daje odgovarajudi alkil 5-aroil-l,2-dihidr©-fIH>iro lo/l , 2-a/-pirol-l^-karbokailat (XI)· Ova reakoija so vrSi n nekos iner-taos organsko* aprotlčnon rastvarsftn i u prisuetvu fosfor-okalhlorlda, aa refluks tesporaturi od oko 1 do oko 175 dišava, pod inortaos atnoeferoa, i Batin daljin reflukson u prieuatvu natri jus-aoetata, u toka od oko 2 do oko 10 δ asova» Alternativno so osasto foafovoksihlorida noga koristiti dragi kiaolineki kloridi kao Sto su fosgen ili oksalilhlorid. ϋ poželjnls realizacijama, ova kondonsaoija so vrši dodavanjas ras tvora jedinjenja (X) u nakos podasnon rastvnraču prathodno reflaksovanoj asaSi 1»1 do 5 solarnih akvivalenata i željenog asida i foafor-okaihlorida u iston rastvaradu, refluksovanjen takod dobivena sne Se u toku oko 6 do oko 72 Sasa pod atsosferoa argona i posle toga dodavanjas u n ju od oko 3 do oko 10 solarnih akvivalenata natri jas-acetata, i satis produžavanjes rafluks perioda joS za oko 4 do oko 6 daaova. 10

Makvntai raatrarndi m vn rnktije au halogaaovmni ugljovodoniei kao λ to m rtlMoroaatan, lti*-dihlor©atanf hliHftnii ugljantetr»klorid i sli&ai, diaatakniataa 1 tatrahidrofuraa· Foialjan raatvarad 4* 1 »S-dihloroatan ·

Primeri S »B-dimetilarilaal da ko ji ao aogu koriatiti nus StMiMti>9*teauaiA| 5 tS-dimetil^o-tolttaaid, 8 iMiaiti>i-tolaiild , H tB-dimetil-opttoluenid » H 9S-dimetiX-p^tll~bensanidt Π ,Β-dimetil-o-propll-banjsaaid v H ^li-Hliaatil^m-butil-bonaaBid* H ,S*diaet il^^aatokai^banaaaid f H ,3-dia*til-p-a toksi-banaaaid v 8 (MaitilrHaera^Biaaid! 8 ^tt-dimatil^a-hloro-banaaaid, H 98-diaotil^p*kleso»boxiBaaia 9 H »S-diaet ii-p-I luore~kensaaid t H9fl--dlnetilH»-bromo~baaftaBt& 1 B ,SUdiaetil-p~broao~bensaaid ·

Oti amidi au poanata koaareijalno prietupa&aa jodiajenja ili so aogu napraviti na konvencionalna nadin is odgovaraju-dik kiselina, t«j«, konvarsijoa u kieolinaka klorida i tretiranjaa sa diaatilasinoa· u - M alkalnoj hldrolisl alkilestarsk· grup« a Zedinjenju Formle (ZZ) dobita m odgorermjude elobodne kieelina 7oml« (A)· On hldioUu ae vril n knvrnieuln mIIb, •a hidroksida« ili karbonate* alkalnog »stala, n«pr·, aa natrijua-hidroksidaa , kali ju»-hidreksidoa, natri jua-karbonatoa, kalijun-karboaato* i slidno, u neko» roden©» niža» alifati-dna» alkohola, n.pr«, aatanalu, etanolu i elidno», na teape-raturi od oko 15 nimata do oko 2 d asa, pod inertno» atoo-afero·« TJ pošeljnia realiste! jaaa, ora hidroliaa so trši sa sedmin netanelnin kalijun-karbonate», na refluka teape-raturi a toku oko JO »inata·

Jedinjenja korani· (i) noga so naslediti, prsna posta-poiaa koji sa posneti a naaoi, tak» da so dobiraju njihovi odgorarajudi pojedinadai iseseri« laoneri (l>-kl*eline i isoaori (d)-kieelin· jedinjenja Formi» (A) noga so dobiti prinese» posnete tehnik· tedne hroaategrafije pod visokla pritiske» (HFLO) na eCr*Fenetil diaetereoisemerne »etre Zedinjenja Foroule (A), sati» ki-selinakia raakidaajea« Take, na primer, Zedinjenja Formule (A) gde m H i H1 oba rodonik, aogu sa podrrdl dalje» tre-tiranja prema aladedaa floe-dijagrena i 12 -

Botaljmiji opis ovog postopka prlkasmn je u Primeru 12 B dol·

Slobodne klMliM Fermule (A) m ga e« preveati u drug· alkll «stara kaji laaju «d 1 do 12 ugljtaiknlh atoma koavear-olomalnlm poatupoima, iupr*, tretlranjea so (s) alkoholom ko ji odgorara deljeno* oatru u prieuatru jako mineralne klseline, (b) etaraki* dlasoalkamom ili (e) deljeni* alkll-jodidom u primustvm lltlju»»karbonata· Iaomeri (l)-kleolino mogu so prereiti u njihore alkll «str· po poetupku (b) i (e) gor··

Derivati soli jedinjonja formi· (A) i njihovih (l)-izo-mernlh kiselina prave m tretlranjea orih elobodnih kiselina so odgorara judom količino* neko faraaoeutski prlhratljire boso· Primeri faraaseutakl prihratljiTih basa su natriju»· hidroksid, kalijum-hidrokald, 11tijun-hidroksid, amonijam» hidroksid, kalel jum-hldrokeid, magmesljua-hldrokald, fero-hidroksid, elnk-hldrokaid, bakar-hidrokeid, sangano-hidrokaldn alualnljum-hldrokaid, feri-hi&rokald, mangani-hldrekaid, lzopropllamln, trinotilaain, dletllamin, triotilanin, tri-propilamin, otanolaain, 2-dlaetilaminettanol, 2-dietila*ino-•tanol, treaetaaim, liain, arginia, hiatidin, kafein, pro-ksin, hidrabaain, holin, botain, «tiloadlanln, glukoaamin, aotilglukanin, t«obroain, purini, piperaain, piperidin, B-·tilpiporidin, poliaainske amole i slično· &·akcija ao ▼rdi u rodi, 1 to eaoo u rodi ili u kombinaciji aa inertnim, organakiB rastraračem ko ji ·· noda aa rodom, na temperaturi od oko 0°C« do oko 10G°C, podoljno na sobno j temperaturi. Tipični inertni, organski rastraračl ko ji a· me d a ju aa rodom uključuju metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, diokaan ili tetrahidrofuTan· Molarai odnoz jedinje-nja formul· (A) 111 njihorih (1)-Id. se linslcih izosera prema kariddenaj basi bira se tak· da »a efeesbedjujt deljeni oda·· sa nakn odradjana sa· Ha priaer, sa previjanja kal-«1 jmsvlh tali ili eagnasijuaevih tali jadinjanja Varnole (A) 111 njihovih (l)-kiaal laikih laoaara« Slobodan kisella» skl polarni aster*jel aola ea tre tirati aa najaaaje pola Dolaaaog ekvivalenta faraaoaatakl prthvatljlvs basa da s« dobijo neutralaa aa* Sada at prava aluainljuaske soli je* din jen ja Porasla (A) 111 njihovih (l)-kieelinakih isoaara koristi sa najmanj# jsdaa tradiaa aolaraog akvivalanta faraaoaatakl prihvatljive bana aka sa dali nautralan pr©· l«vod*ao· 0 pošeljnon postopku, kalei joasvs soli 1 aagnasi juaova soli jodlajta ja ?arattla (A) 1 njihovi (l)-kiealinaki laoaarl noga so napraviti tratiranjsa odgovarajndih natri jnaavlh 111 kali juaovih aali ovlh jadinjanja aa najasnja jadnoa paleviaoa aolaraog akvivalanta kalel jua-hlorida ili aagne-sljuo-hlorlda, a vodanoa rastrom, ili sasa u vodi ili n koabinaeljl aa salda inartnia orgaaakia rastvaredaa koji sa aada aa vodas, na tasparatori od aka 20°C da oko 100°0, Pošaljao sa aluainljuaske soli jadinjanja aogn napraviti tratiranjaa odgovarajudih slebodnih kisa lina sa najasnja jadnoa tradiaoa aolaraog akvivalanta nskog aluadni jua-alkok-sida» kan što ja aluainijua-trietoksid, aluainiju»*tripropok-sid 1 slidno, u nokoa ugljavodoni&naa rastvaradu, kao što je benaol, ksilol, oiklohekaan i slidni, na teaperaturi od oko 2O°0 do oko 115°^· Slidni postupai mogu sa koristiti sa pravljenje soli neerganskih basa koje nisu dovoljno rastvorne sa laku reakolju·

Sreba da je jasno da sa isolovanje jedinjenja ko ja 1$ su ovdo opisana «ode iavri iti, proso potrobi« bil· kojls podse»!· postupkoo m odvajanj· ili prodiddavanjo« k··

Sto 4*· M prinor« ekatrakoija« filtracija, isparovanj«, destilacija, kriatalisaoija, tonkoalojno hronatografija 111 hronatograflja na koloni« tedna hronatograflja pod visoki· pritisk«· (HFLG) 111 koablsaoijo ovih poatupaka« Ilnstrooijo podacnib poatupaka ml odvajanje 1 laolovanje mogu so aadl n Pvl—risa ko Ji sleda niže« Modjutln« naravno da eo aogu koristiti drogi okvivalentai postopal sa odvajar nje 1 isoloranje·

Hode ae (d)~lsoaerl klselina ne korist· aani po avbi kao aedialnaks sredstva, oni a· noga, prema potrebi t prevesti o njihove farmaaeutaki prlžrratljlve, ne-toksid&e e etre 1 soli proso poatopoina ko Ji sn «pisani a« kosvoraiju (1)-isoaaro kloollno n njihov· farnaaeutski prihvmtljlve, ne-toksidno eatre 1 soli·

Jedinjenja Porsule (k) 1 njihovi (D-kieelinski isonori i njihovi faraaeeuteki prihratljlvl ne-tokaidni eatri i seli, kerlsal au kao anti-lnflanstorns sredstva, analgetska sredstva, ishibitorl agregaeijt plodaatih taladaoa, fibrino-lltidko sredstva 1 kao relaksa&tl glatkih nidida· Ova Jedi-n Jon Ja noga eo koristiti 1 profllaktldno i tarapeutaki.

Preparati ko Ji sadrž· ova JsdinJenJa su tako koriani sa tretiranja i elininaaijn sapaljenja kao dto au lnflaaater-na stanja muskularnog akalatnog slatina, akelatnih aglobova i drugih tkiva« na prisor« sa tre tiran Je inflasatomih stanja kao Sto au reunatlasn« kontusija« laoeraelja« artritis« frakture kosti Ju« poet-traunatiSna stanja i kostobolja· U onim sludsjevima kada gornja stanja ukljuduju bol i pirek- 16 sija «»jedno m »spaldenjea, eadainda d^^lnJondA koriana ια 1 u pcpuitanje ovili atanda ^oo 1 «s «apsljenje·

Devmaje aktivnih jedinjenj* Formula (A) ili njihovih C l)-kiselln*kih lsomara i njihovih farmseeutaki prlhvmtlji-vih, oo^okiitell ««taro 1 soli, t ebliku odgovaraju&eg farmaosutskog preparat» modo biti bilo kodi· od prikradenih načina devanja srodatava a» trotiraad· »apal jenja, bol» ili \ plrekeije, Hi ndihava profllaks#· Sako, n» primer, davanje aožo biti oralno, parantoralno ili lokalno, u oblika čvrstih, pol*-čvretih ili tednih doanih oblika, kao čto au, na primer, tablete, suposltorl je, pilule, kapsule, praškov!, raatveri, suspenslje, emalside, kreaovi, loeioni, aaoti ili slični obliei; poželeno u jedinlčnln desnim oblieiaa kodi au podeeni s» prosto tavanje preeiaaih deae· Preparati de uklju~ čivati konvencionalni farmaeeutakl nosa3 ili aastojak i aktivno dodindondo Formule (a) ili njegov (l)-kieelinski iaomer ili ndegeve farmacevtski prihvatldivo ne-tokelčne eatro i aoli i, dalje, aoŽe uključivati druga medloinaka sredstva, farmaoeutaka sredstva, nosače, dodatka, itd·

Poželjni način davanda, aa atanda koda au detaljno opisana gora, dasta orala» koriščenjem podoanog intervala dnevno dose kodi so nošo podoeiti prema eabildnosti stanja· U glavnem, koristi so dnevna doma od 25 mg· do 5QQ mg· aktivnog dedindenda Formula (A) ili ndogovog (l)-kieelinekog isooera i njegovih farmaoeutaki prihvatljivih, ne-tokaičnih eatara i soli, Mnoga atanda odgovaraju na tretiranje kode obuhvata desni nivo reda 0,5 mg· de 6 mg· na kilogram telesne tešine na dan· Za takvo oralno davanje, farmaoeutaki prihvatljiv, - 17 - ne-tokaidan preperet foreuliše m iakorperlranjen bilo kojtg ®d aemlM korlSdenih saatojaka, kao Sto je, n« priner, famaeeutaki dist sani tol, laktoza, škrob, aagne-sijua-etearat, natri jun-aaharin, talk, celuloza, glukosa, želatin, sehareza, magnezijun-karbonat 1 slično. Takvi preparati uaiaaju oblik raatTora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, prahom, formulacija sa usdrSanln ©tpuštanjan 1 slično.

Aktivna jadinjenja formule (A) 111 njegovi (l)-k±seli»-skl Isoaerl 1 njegovi taraaoeutskl prihvatljiri, ne-tokaični estri 1 soli, aogu se forsulisatl u supozltoriju koriščenjem, na priner, pollalkl lanskih gllkola, na priner, polipropilen-gllkola, kao nasada« Tedni faraaoeutskl prihvatljivi preparati noga so, na priner, napraviti raatvaranjen, dispargovanjen, itd«, nekog aktlvnog jedlnjonja, kao Sto je opisano goro, i ©peionih farnaoeutsklh dodataka u nekon noaadu, kao Sto ja, na priner, voda, ras tvor soli, vodena dekstroaa, glicerin, etanol i sli dni, teko da se obrazuje raatvor ili suspenzija« Prema potrebi, faznaoeutakl preparat se noše davati u oblika kojl takodje sadrŽi ne-toksidna poaodne supstanoe kao Sto su sredstva sa kvašen je i emulgovanje, pH puferska sredstva i slidno, kao Sto su, na priner, natri ju»-acetat, sorbitan aonolaurat, trietanolanin d elaat, itd«

Stvarni postupoi pravljenja takvih dosnih oblika su poznati ili da biti jasni strudnjaoina u ovoj oblasti nauke} na priner, vidi Kanington*s Phamaoeutsioal Sciences,

Mačk Publishing Companjr, E as ton, Pennajlvania, 14th Edition, 1970· Preparat kojl 6e se davati, u svakom slučaju sadrži koU&lnu aktivnag jedlnjenja u f&rcaaeutrfc. aflkasaoj količini s« oalobadjaaje od edredjeneg stanja ko je m trt tire prtu udenjioa la ovog pronalaaka·

Jodinjenja formule (A) i njihovi (l)-kis«lijftflki lseneri i n®~toksični, faraaoeutskl prlfcvatljlvl ostri 1 soli* ko ji su svi opisani goro» on takodje relakaanti glatkih notoričnih aldida pa sv tako korianl kao sredstva sa održavanj® trudno* do gravidnlh sisara, aa dobrobit najke i/ili fetusa· dok st sa Bediolaskog stanoviSta no ustanovi da 4® zavržavanje trud* node povoljno, lil povelja! jo sa eajku i/ili fetus« Medjutin, treba da je jasno, da u Isvesnin sludajeviaa, sa prlaor, kada je porodjaj ved sapodeo (t.j·, Bajka ved ina uterusae kentrakelje, naredite blisu kraja trudnode) , davanjo jedi· n jen ja ko ja su otdo opisana aoida nodo odr&avatl gravidno stanja u toku neodrodjonog vreoenskog perioda· Kadijo, u takvia sluSajaviaa, trudno&a do najverovatnijo biti "neznatno produžtna"· a to je faktor ko ji nože biti povoljan bilo sa majku i/ili fetus·

Odred jene, jedla jen ja Foroule (A) i njihovi (l)-kiselin-ski isoaeri i faznaoeustki prlhvatljlvi» ne~toksični estri i soli» koriste ee kao sredstva za odlaganje pode tka, ili sa odlaganje porodjaj a* Kako h koristi u ovoj prijavi frasa "odlaganje po&etka porodjaja” namenjena je da pokrije odlaganje porodjaja lzasvano davanjea j edin j en ja formule (A) ili njegovih (l)-kiselinskih izosera i farmaeeutski prihvatljlvih ne*toksičnih estara i soli, u bilo koje vreme pre podatka kontrakeija materičnlh miSida* iako je namera da se gore spoaesutos frazo» pokrije sprečavanje abortusa u ranoj fazi - 19 trudnode (t.j., prt nego žto Je fetus "livotno sposoben*) kao 1 odlaganj# prevremenog porodjaja, a to je temin koji ee poaakaA koristi u resi sa prerreaenia trudovisa ko ji so ispoljavaju u kasni jo j trudnodi koda so fetus smatra "životno sposobni·"· D bilo ko jem slučaju, sredstva so daju kao profilaktidna sredstra pri desni takro davanje teži da spredi podatek porodjaja· Oro daraaje jo narodito korieno u tretiranju žena ko je iaaju istorlju spontanih pobadaja, taškog nožen ja ili prerreaenog povod ja ja (t.j·, porod ja ja pvo kraja trudnode). ‘lakro dana ja ja takodja kerisno kade postaja klinidke indloije da se trudnoda noža savršlti pro osog rreaena sa ko ja sa sstatra da ja potoljno sa ajku l/ili fetus« U resi sa živo tin jama, oro tretiraaje stola a« takodja koristiti sa sinbronisaoi ju porodjaja u grupi graridnih živo tinja kojl trobe da sa demo u otprilika lato rrono ili ili otprllike u vrtat i/lli na ne s tu, kada porodjaji aogu da se sprevodu sa vedo* lakodoa« kako so koristi u ovoj prijavi, frasa "odlaganja po-rodjaja” namenjena ja da obuhvatl daranje jedinjenja Formule (a) ili njihovih (1)-kisolinskih isoaera i faraaoe-utakl prihvatljlvlh ne-toksiŽnih eetara 1 soli pre nogo što sapodnu kontarakoije aateridnih alžida· Stanje paoijenta, uključujudi vreae usutar perioda kada sapodsu kontrakoi je, osblljnost kontrakoija 1 koliko dugo kontrakoijo traju, uticado na rosultate kojl ao poetižu davanjea ovih jedinjenja. &a primer, efekat može biti saanjivanjo Intenziteta i/ili mam trajen j* kontrakoija (pri dama aa a trami akt porodjaja "produluje"), ili da so kontrakoija potpuno »a»· a tar·· U svakom slučaju, efakat le biti da ao vnema sedanja produžuje mada, aaviano od uslcrva paaljanta kao Sto ja opisano gore, efekat mola biti naanatan ili, pod odgovaraju-6 in okolnoatima, ne Sto vadi« Takvo davanjo mo2e da spreSi spontan abortus, da isaseve porod ja j ko ji ea lekše vrči i/ili ko ji ja nanj· bolan aa majku, ili kojl moda da s· daal u podesnijea vremenu i/ili na podaanijam mestu« U avla aludajtvima, daranj· jadinjanja formula (A) ili njagovih (l)-kiealinakih iaoaara 1 farmaoeutski prthvatlji-vik, na-toksidnih aatara i soli, sa »vrha koja su prikaaana gora, traba da ja komaiatantno sa n&jboljim i/ili prihva&enim medicinskim (ili veterinarski^ praksama tako da sa poatignu maksimalne prednosti m Bajka i fetus* Na primer, davanje na traba da traja toliko dugo da fatus ugine u materlol*

Priliko« sprovodjanja postupaka is sada&njeg pronalar aka, tarapautskl afikaana količina jadinjanja formula (A) ili njegovog (l)-kieelinakog isomara i njegovih farmaoeutski prihvatljivih, ne-tokaiSnih aatara 1 soli, 111 farmaoautskog preparata ko ji aadril lata, daje aa gravidnom aiaaru bilo kojim od prihvatljivih 1 uobičajanih peatupaka u nauol· Jadinjanja aa moža davati ili pojedlnadno Ili u kombinaciji aa drugim jedlnjenjam ili jadinjanjima, kao ato je deflnisano gora, ili aa drugim farmaoeutakim aradatvlma, nosečima, dodan ima, itd« Takvo jadinjenja(a) ili preparati mogu sa dav&ti oralno, parenteralno, ili u ob liku δ vrst ib, polu-d vrat ih ili tednih doanih oblika« Tipično, daje se farmaceu- taki preparat ko ji zadrži farmsoeutski aktivno jadlmjenje i jedan ili vižo farmaoeutzkih nosača ili dodat aka«

Prihvatljlv farmaooutski preparat noža usimatl oblik oralnih tableta, vaginalnih ili notoričnih tablata ili supozitorija, pilula, kapsula, točnih raatvora, suspenzija ili sličnih, najbolj# u jodinlčnia doanin oblioina podaania za jednostavno da vanjo prooisnih doza· Konvencionalni no* toksični čvrsti nosači nključoju, na primer, farmaceutski čist mani tol, laktoza, škrob, magnezijum-stearat, natrijun-saharin, talk, oolnlosa, glakosa, želatin, saharosu, nagne* zijum*kaxbonat i slično. Aktivno jadinjonjo kao Sto ja defi* nisano goro može so formulisati u supositorija koriščenjem, na primer, polialkilen*gllkola, na primer, polipropilaa* gllkola, kao nosača« Tečni tanaoantskl prihvatljivi preparati noga se, na primor, napraviti raotvaranjaa, dispargo* vanj en, itd« aktlvnog jedinjanja kao žto ja definisano gora i opeionih farmaoeutakih dodataka u nakon nosaču, kao čto je, na primor, veda, slani, ras tvor, vodena dekatroza, glicerin, etanol i slični, tako ds se obrazuja rastvor ili suspenzija· Prema potrebi, farmaceutski preparat ko ji treba da se daje takodje moža sadržati Binarne količina ne-toksičnih pomoč* nih supstanoi kao Sto su sredstva za kvaSanja ili emulgovanje pH puferska sredstva 1 slično, na primer, natrijua-acetat, sorbitan monolaurat, trietanolaain oleat, Itd« Stvarni postu* pci pravljenja takvih doznib oblika su poznati, ili če biti jasni stručnjaeimaj na primer, vidi Remington*s Phareaoeu» tičal Sciences, Mačk Publisbing Company, Kaston, Pannsjlvania 14th Kdition, 1970· Preparat ili formulacija ko ja se daje če, u svakom slučaju sadržati neku količlnu aktivnog jedinjenja - 22 - u efikamnoj količini da odlodi podetak porodjaja ill da odlaii porodjaj ako au aataridne kontrakalja vid sapočele, Oglavnom 6a g# dava«! dmavna daaa od 0,5 mg» do oko 25 mg* aktivnog jedinjenja na kilogram ta la ena težina, pri Sesa sa daj« jsdna dnevna doia ill da aa regularno davati tri do de tiri aanja daaa a toka dana* Maramo da če količina aktivnog jedinjenja koja aa daj# savisiti od njegove relativne aktivnosti*

Bledeči Primeri ilostroju pronalasak ali nisu namenjeni da ogranida njegov obla* Skradenloa t*l*o« odnosi se na tankoslojna kromatografija a avl korišdeni odnosi snsfia xa točnosti odnosa se na aapremlnske odnosa« Takodja gda ja to potrebno« primeri au ponavljani aa pravljenje dopun-skog materijala sa kaanija primer#} i ako nija drokdija spe-cifikovano raakolja sa vrda na sobnoj temperaturi (20eC do 30*0), PRIMES 1 3-Grli balon od 250 al, sa okroglim dnom« kojl je opraa-ljon magnetnem modalioon i kojl ja opremljen sa kaleijun-hlorldnom oavi sa sudanje povoda se direktno (preko jednog od spol jadnjik grla) pomada adaptira 1 kratkog vodanog (5”) kondanaatorm sa aparat sa pirolisu aeetala, Oraj poslednji aparat sestoji sa od balona sa okrogla! dnom od 100 ml, /koji je prethodno napuajen sa 15*6 g* oksalns kisa-lina dihldrata i 11*82 g, broooacataldehid dietil&cetala, koji ja napravljen is vinil*acetata, kao ato ja opiaao P,Z, Bedoukian, J.Am,<3bea,Soo* 66» 651 (1944)/» na cijem je vrhu Vigreuac kolona od 6* t ko ja ima termometer, povezan za gora spomonutl kondenzator* 5-Grli talon šeršlra m oo 3*36 g* etanolamina ehla&Je-nog no lodonon kupatilu no Qe-10®0 i tretirm m ukapavanjem, sa neioajen, om 8*7 8 dimetil 1,3-aeetondlkarboksllata· Trenutno bo okrašuje 3-kartasetQksinetil«»5(2Mildroksletll)-aminoakrilat (ZU), Koda Je dedovanje savrlene, ledeno kupo-tile so ©dvoji i doda bo 100 ml« euvog acetonitrila· Piroli-tldki deo aparata eo otavi na ul Jano kup&tilo i njegova temperatura se popne na 150-160°^ Bronoaoetaldehldnl ras tvor ko Ji bo obrasuje doatilujo so (t»klj· 80-83*0/580 na) direktno u nagnetao neSani raetvor vinilaalna (III)· Koda deatilaoiona temperatura padao iapod 8Q°Qy aparat na pirolisu se raetavl 1 semeni eo so refleks kondeaseteron ko Ji Je opremljen oa kaleijum-hloridnom eevi sa sedenje· Bastvor eo segreva na refluks temperaturi 1 Sas, raotvarad eo ©dvoji pod saanjenia pritiskom i toda se na eetatok doda 200 ml« metanola i 20 g. sllik*»gela« Ova smela bo lep ari do suva u vakmu i stavi se na vrh kolono od 200 g· sllikorgela pakovanog u taksami· Kolona se ta&a eluira sa smelem beksanietilaoetat (80i20j 500 ml«) i smelem taksen tet ilaoetat (lil) 9 * 500 ml·)· frakolje 2 15 sadrle nanje polarne nellstede i dimetil 115-acetondikarboksllat \ frakeije 4-8 daju 4·1 g· metil B-(2-bidroksletil)-5-karbometoksiplrol-2-eoetata (IVf R*H) t ko Ji posle rekristaHseoiJe is smele etar-beksaa ima tačku topljenja 52-54°C, PHIK£R 2

Melanom ras tvoru 4·1 g· metil B-(2-biaroksietll)-3-kartametokslpirol-2-aeetata u 35 ml· euvog dihlorometana obladjenog na -10°0y doda se 2*65 ml· trietilamina i posle ukaparsnjoa IM al· aotanaalfenllhlorlda, as odršarsnjo tesparatsr« rsakoioao «mši as -10# do -5β0· Sok roaksljo so pasti posod« t.l.o. ksrlddoajos «sodo hlorof oratoootoa (oko 30 slinita posla dodaranja aatansulfonilhlorida roakaija so safzUnra) (90il0)· ?aia e« doda lagano 10 sl» sodo· Organska lasa so odfojif isporo so sa sodo» (5 z 50 ml·), suit so praks natrijua-ouifata i iaparam so pod aaaajonlB pritiskaš· Kristaliaaalja ostafcka is saodo dihloronotan-haksaR dajo 4·75 g« (77*7$) sotil H-(2-»asilokeietil)-3-karboaetote·· sipirol»2"Osotata (Tf B · B)f t*t* 99*101®0# FH1MSH 3

Raatror 785 ag· aotil «-(£►»·sil okslotil)-3-karbo»e tokei-pirol-2-ao«tata 1 1*85 g· natri Jo»-jodida a 10 al· neotoni-trila roflnksujo so 1 das· Ohlsdjoaa roakeioaa saoda so ispari do oura pod saanjonin pritiskoa 1 ostatak so isitni sa radon· Beraatroroi »atsrijal so odra ji filtracijo« i suši so na rasdulm tako da so datira 800 ag« (97#) aotil Β·(2-jodootH)~3~karboaetokslplrol~2-ae«tata (ΥΙ, H « H)f t.t, 157-158°0· P&IHER 4

Raatror 1 g· aotil B-(&*jodootil)~3**karbo«otekeipirel-2-aootata a 3 al· stsrog diaotilfornaaida aoda no, pod atnosfo-rea argona, sa 137 ®g· 5°^ natri ju»-bidrida n oinoralnoa ulj«· Boakoiona saoda so odrim 30 minuta na sobnoj to»» poraturi i toda so prokia· oa 100 al· roda· Proiarod so ek* strahuj« sa otilaootatoa (3 * 5° ni·), spojoni ekstrakti s« isperu aa rodea, sodo so preko nagaoaijtta-eulfata 1 lep are bo do sura« Hroaatografljos ostatka na 20 g· silika-gela, kori- 25 - šdenjen sati« (4*1) kao elueata, dobiva a· 300 ag, (80$0 dlnetll 1 ,2-dihidre-3B*piroloA ,2-a/pirol- 1.7- 41kaM«U«ta (Til, Rrf), t.t. 70-71*0.

Baotvor 1«80 g· dlnetll l,<y-dihidro-3B^pirolo A ,2-a/-pirol-lf7-dlk8rboksilata u 20 ni· metanola tretira so aa raatvoron 4*48 g« kalijun-hldrokslda u 20 ni· vode, 1 reafc-oiona aaeda ae refluksuje 6 daaova* Ohlajeni raatvor se ispari do euva 1 oetatak aa trativa aa 50 al· saaldenog raatvora natri ju»-hlerida· Pobirani raatvor aa saklaali aa 6H hlorovod onifino· klaalinoa 1 ekstrahuje aa aa etllaeetar» ton (3 x 50 al·)· Spojeni ekstrakti aa aude preko nagnani jum-aulfata 1 lapara aa do sova pod ananjenia pritlakon, tako da aa dobiva 1*51 g· (95$) l,2-dibidro-3H«*piroloA,2-a/pirol- 1.7- dikazbonaka kiaalina (VIII, B « H), t.t. 220°C, aa ras-padanjen· PRIKER 5

Raatvor 1*34 g· l,2-dihidro-3ii-piroloA,2-e/pirol-lt7-dikarbonska kiaalina u 50 ml· isopropanola, ohladjen na ledenem kupatilu, aaalti aa aa gaaovltin hlorovodoz|pcon, uz održavanje temperatura reakoiona anade lspod 50°G. Ledeno kupatilo aa tada ukloni 1 reakoiona anaSa aa naša 1*5 fiaa na aobaoj temperaturi, 1 iaparl se do euva pod emanjenin pritlakon; doda aa 10 ni« benzola na oetatak i raatvor se iaparl u vakunu jofi jednon, pa se ovaj poatupak ponovi tri puta da sa potpuno ukloni višek blorovodonlka, tako da sa dobiva 1*58 S* (96$) izopropil l,2-dibidro-3H-pirolo/l,2-a/-pirol-l-karboksilat-7-karboksilne ki s a lina (IX, H «11, « iCjHr;), koja posle kristalizacije iz snefie aetanol-etilacetat iaa tačka tepiJenJa 144-Χ45*®· M« sličen način ali seneno* laoprepanola a gornje* poatupku m *et«nele*9 etanolom, propasolo* 1 a-b*tenolcm dobivajn mi metil l,2-dilxidro-3ii-piroWl,2-a/pirol-l-karboketlat-7~karbokailn« kieelina, •til X t2-diMdro»5B-piroIeA »2-«/pirolf-l-karbokailiit~7-karboksilna kieelina, propil 1 ,2-dibidre-i%i-pirole/l,^a/pirol-l-karbokeilat-7-karbokailna kisolina, 1 butil 1,2-dihidro-3S-pi*olo/l,2-a/pirol-l-karbokailat-7-karbokeilna kieelina. P8ZKSB 6 1.054 g« isepropil 1,2-dihidre-3&-pirolo-/l ,2-a/pirol-l-karbokailat-^ka*boksilne kiaellne segreva s« na 240-250°C u suvoa balona od 10 ml« m okrogli* dso*v deatilujudi dl» rektno 1* reakeionog «ud* r·«koloni proisvod. N* ovaj način dobim m 745 *g« (87%) iaepropil l,2-dihidro-3B-pirolo/l,2-a/~ pirol-l-karbokailata (Zt R » Hf B2 · iC^H^)^svetlo Suto ulje, ko je in« sledeče lisičke konstante s ϋ,V. t X as* 215 n* 0801« n **β&β1χ (L 6020)| I.B.i /me* * 1725 «μΓ1» Β.Μ.Η.ιίϊΗΒ 5 1.22 (d, J · 7 Ha, 6H)t 2.40-2.90 (n* 28) t 3.60-4,20 (m, 28), 4.65-5.2 (*, IH), 5.75-5.92 (*, »)* 6.10 (t, J » 3 Ha, IH), 6.43-6.53 PP»* C·· IH). PRIMER 7 3-Gvli bale* od 100 ml. e« ofcrutli® dno* ko JI Je opremljen ea kondensaterem, uvodnikom za asot 1 aa cevi sa barboti-ranje genom, daržira se aa 5.0 g. isopropil l,2-dihidro-3&- 27 pirola/l*2-a/pirol-l-karbok«ilata~7-karbok«ilne kiaalina. Aparat s· potpuao produve «a aaotoa 1 tada m pretok asota iioitcrl« Aparat m uroni u uljano kupatila aagrejano na 27°e0 i raakai ja e· prati raavijanjan ugljen-dlokalda (aparat m barbotiranje gama) i pometa t.l.e· aa ailika» gelu, korišdanjoa «veže benaolidlokaanialrtatna klselina (90il0il) kao sredstva aa raavijanje· Foala 45 minuta reakcija sa gotovo aavrSona« Poale jednog daaa, aud aa odra ji ea ulja-ziog kupatila i aadaržaj raakoioaog «uda ae prosta« u balon sa okruglia dno· aa 500 vi· acetona» RaatvaraČ at otara pod smer* njeni· pritiskom, 1 oatatak at prodiati kromatografijo* na koloni na 100 g# «ilika-gela, Frakcijo koja au oluirana aa aaežoa bekaanibanaol (70*50) i aaoftoa bakaantbanaol (50*50) daju 2*77 g· (68$) iaopropil Ι,^-ΛϋιΙάΓΟ-ϊΗ-'ρΙροΙο/Ι,^ο/-pirol-l-karbokailata (1, H »H, B2 » iC^H^), jedno ulja« dlje au fisidke kosatanta identične aa onima dobivenia u Primeru 6. PRIMKH 8

Baatrar 179 «β· H ,B-dimetil*p-toluaaida i 0,11 ml« foafor-okaiklorida u 2 al· 1,2-dihloroa tana ref luksu j e s« 30 minuta· Oran raatraru a« doda raatrar 195 mg· iaopropil 1 t2-diMdro-'3S*>pirolo/l,2-a/pirol-l-karbokailata u 2 ml· 1,2-dihloroetana« Be«kolona smeta aa raf luksu ja pod atmosferam argona 8 časov»f tratira ao aa 405 mg. natrijuv-aeetata i raflukauja aa jot 5 daaova, I>obivena smeta ao tada ispari do suva i oetatak se hromatografiSa na 12 g· ailika-gela, eluiranjem aa smefioa heksan;etilacetat (3*1)· tako da se dobiva 208 mg. (66$) iaopropil 5-p-toluoil-l,2-dihidro-3l1- CII, H « H, B1 . p-OBj, B2 m 10-B-), ulj·, koje iaa aladada flslSka konstantat U.T.i vNc€H - , JU* A«« 256, 312 na, 8700, 19500), I.B.i *nax 1735i 1620, 1605 β·"1, Β.Μ,Β.ι 1*23 Cd, J · 7 £s, 6H), 2*38 (e, 5H), 2*5-3*0 (a, 2»), 3.75-d.lO (a, IH), 4.2-4.60 (a, 2H), 4.85-5*20 (a, IH), 5*95 (d, J · 4 H*, IH), 6.?0 (d, J » 4 Ha, IB), 7.10 (d, I « SHs, 2B), 7*60 ppa. (d, J » 8 Ha, 2H). JPHIHEB 9

Baatvor 336 mg. isopropil 5*P-toluoil^l,2-diHidru-3B-. pir9l«/ly2-u/9irolr>l-karteksil«t· u 10 ul. metanola tretira e« st rastvorom 690 mg. kalijna-karbonata u 5 ul« vod·. Reakoiona «meda ·· relluksuje pod asotnom atmoBlerom 30 alnuta, ohladi m 1 i sp ari do «ura* Oatatak eo sakupl u 10 ml. 10$ TOdaaa hlorovodonižoe ki—lin» 1 50 al. vode 1 dobivena smeša M ekatrahuje aa etilaaetatoa (2 * 50 al). Spojeni ek-•trakti aa sude preko nagseal jum-aulfata 1 lapare se do sura ped saanjenla pritiskom. Krlstallaaoijoa ostatka la s me še etilaoetat-heksan dobiva ae 238 ag. (89č) 5-p-toluoil-l,2-dlhidro-3B-pirolo/l,2-a/pirel^l-karbok8ilna kiseline /U), H · H, B1 · p-CHj/, t.t. 182-183°0. PBIMSB 10

Baatvor 250 ag. laopropil 5-P-toluoil-l ,2-dihidro-5H-pirolo/l,2-a/pirol-l-karboksilatg u 8 al* metanola tre tira ae pod atmosfero· aaota, aa raetvoroa 200 al« natri jua-hl-drokaida u 1 al« vodo, us odrdavanje reakoiona aaaSa aa sobno j tempera turi 1.5 Sasa. etanol se tada ukloni pod amanjenia pritiskom 1 basni rastvor ko ji ostaja razblaži se s a 5 ul. vode 1 ekatrahuje aa sa etrom tako da at uklanja 29 bil· kakar ampmlfltoTMil proisrod. Vodeni rastror eo sakiseli aa 10£ hlororodoalčmoa kleellnoa 1 ekstrahuj« so tri. puta ml etilaoetatom« Spojeni ekstrakti aa suša i ispar r ara Ju do sura pod omenjenim pritiskoa pa ostatak kristališe is saeše etilaoetab-hekma» tako da so dobira 5-P~toluoil-l*2-dibidro-*5B»piroloA«2a>a/plrol»l«*karboksilna kiselina, ko Ja Ja identična aa proiarodoa ko ji Ja dobiran u Primeru 9« phimsr u

Preteči postupke is Primera 6 ili 7» preostala jedinje~ nja dobi gena u Primeru 5 prerode se ut metil l,2-dihidre-3a-piroloAf2-a/pirol-l-karbokailat, •til 1 f 2*dibidro-3B-pirolo/l t2-a/pirol-l-karbok8ilat $ propil 11 S^ibidro-JB-p iroloA , 3-a/piro l-l-karboks i 1 at i butil 1, 2-dlhidro»3H»piroloA « 2-a/piro l-l-karboks i lat ·

Priliko· koadensaelje orlb Jedla Janja sa H ,Ν-dimetil-p-toluamidom, saglasao postopku is Primora 8« dobira Ju set metil 5-p-toluoil-l * 2-dihidro-3H-piro loA « 2-a/-pirol-1-karboksllat , •til 5"P*toluoil-l f2-dihldro-5H-pirolo/l, 2-aApirol-l-kar-boksilat t propil >-p-toluoil-l ta-dihidro-*9B-pirolo/l f2»a/-pirol-1-karbokailat 1 butil 5-p-toluoil·! »2-*dihidro-5H~pirolo/l t2-*e/-pirol-l~ karboksllat«

PRIMES 12 A

Prateči postupak is Primera 8 koriščenjem 1«1 do 5* aolarnih ekriralenata N ,Ν-dimetil-bensamida, B »K-diffletil-o-tioluamida, H ,N-diffletil~ni-toluamidat 30 K ,»-diBetil-p-«til-beiiz amida , H f2MJjMtll~<Kp70piI*b6nzamida, H .B-diaetil-o-butil-ben* amida, N ,Κ-diaetil-o-aetokei-benzaaida, K , H-diBatil-p-metokei-benzaaiaa, H ,H-di»etil-p-“etoksi*-benzaaida, H jN-dlaetil-p-izopropokai-beii* amida , K,jf~dlaetilr^hlara-baasaal&a, K ,B-diaetil~»»hloro-b«ri*aa±da, H ,B-diaetil-p-*hloro-benaaaida, H ,I4-diaatil-o~fluoro-*b«naa»ida, H ,IWLiaetil-p~fluoro~bensaadda, H ,g-dlaatii^a»broaa»ban taalda 1 Η,Η-diaatll-o-broaa-baiisaalda, uaeata H .IMLiaatil-p-toluaaida, i ragiatroranjaa toka reakcija peaodu t.l.e·, dobirajn sat iaopropil 5-ben*oiH,2-dibiAro-3H-pirolo/l9a-a/-pirol- 1- kaifcokailat, rnretle Sata ulja, koja laa aladada fižičke v MtCE . kobstantai H.T.i/max »5* 511 na ( *7230, 1780Q); I.R. Vaaxl5 173$, 1620 ea"1* H.M.R» 1.24 /d, 6H, (CH^CH/, 2.50-3.13 U, 2H; E-2)| 3*97 («d, IH, H-l), 4.18-4.70 (a, 2H, 2- 3), $.00 (sept·, IH, (CH5)2CH), 6.00 (d, IH, H-7), 6.86 (d, IH, H-6), 7.10-7.90 ppa (a, 5H, fenil protoni); K.S.s a/a 297 (O, iaopropil 5»o—toluoil**! *2—dihidro-JH—pirolo/1,2-a/—pirol— 1-karbokeilat, ulje, koje iaa sledeče fizifcke konstanta» .MeOH 0H01- ϋ.Υ.ι Anax 2$2, 303 na (* 4460, 19100); I.R.* ^max 7 1735, <0201* 1620 ca x; N.M.£.{$MS 7 1.18 /d, 6H, (OH^CH/, 2.28 (s, 3Β-, o-CBj), 2*50-3.13 (»* ΛΒ* H-2), 3*92 (<M, IB, H-l), 4,17-4..70 (*, aflf B-3). *·9β /Mpt* IH, (CH^OH/, 5,92 (d, IH, H-7), 6*43 (d, IH, B~6)t 6*97-7*45 PP» (*· da, ftail protoni) » iaopropil 5-»-tole©il-l , 2-dikldro-3H-pirol©/l, 2-s/~pirol- l-karboksilst. uldo. kodo Im slodsds tisldks konstsntei v HoOH - CH01* li.V.iAuz 25O-25I. 310-512 n» (*- 6460, 17400)* I,R,/ae 0 ^0001« 1735, 1«0 O«'1! ®WB 5 1.25 /d, 6H, (0Hj)20H/, 2.2? (», ja, 0H?), 2,52-J.lJ (a, 2H, a-2), 3,92 (dd, IB, B-l), ¢.13-4,70 («, 2B, a-J), 4.95 /M»t. IH, (OHj)^OH/, 5,95 (d, IH, H-7), 6.6? (d, IH, B-6), 7.03-7.57 ppa (a, 4B| f«nil protoni), iaopropil 5-P-«tilbon*oil-l,2-diMdro-3B-piroloA»2-«/pirol-l-kazfeoksilat, iaopropil 5-o-propilbonzoiM.,2-dihidro-5B-pirolo-· A, 2-a/-pirol-l-karboksilat, iaopropil 5-*“t«tilfcona©il-l. 2-dihidro-5B-pirolo~ A, 2-a/-pirol-l-kasfcoksilat, iaopropil 5~o-«et©kaib«n3oil-l,2-dihidro~3H-pir©lo-A,2-a/-pirol-l-karbokeilat, iaopropil 5~P-aotoksikonsoll-l,2-dih±dro-3B-plrolo/l,2-s/- pirolr»I-karboksll*t, kodi 1»» slododo fiiidko konstanto 1

\ KoOH U.V,A*a* 218^284 (provod). 314 nn (t 9780 , 9320, 22400)| I.H. y/»0x 3 1730, 1605 oa*X| N. M. H JS IMS* 5 1.24 /d, 6H, J . 6 Hs| (Cfi^gOB-/, 2*50-3.10 (a, 2B* H-2), 3,78 (e, 3H| <1^0), 3.93 (dd, IH, a 6 Hs, J3i a 7 Ha j H-l), 4.13-4.60 (o, 2H| H-3)j 4,95 /sept,, IH, J . 6 Ea; (CH^CH/, 5.95 (β, IH, J » 4 Ha j H-7), 6,68 (d, IH, J a 4 Hz* H-6), 6.70-7,90 ppm, (m, 4Hj feail proton©)| M.S. n/o 32? (H*), - 32 ižopMpil pirol-l-karboksilat9 t.t· 94~95°C·, iaopropil S-p-isepi^okBibenaoll-liS-dlhidro-SH^irol©-/1,2-a/pirol-l-karbokailat, iaopropil 5«*o-hlo:roben3oil-l ,2«dihidro—5H-»pirolo/l , 2~a/— piro 1-1-karbokailat, ulje. ko jo iit sledeh· £iai5ke kooetsh M«OH ,0»C1* te* U.V.t Xmaz 341, 306 na (*5750, 16600)| I.B,< /o*x 7 n -.0501* 1735» 1625 e»-1* ΓϊΜ8 5 1.22 /d, 6», (CH^gCH/, 2.55-3.05 (n, 2H| E-2), 3.97 (dd, IH, H-l), 4.17-4.70 (a, 2H, H-3)» 4.97 /Wt.# IH, (CH^CH/,/^ (d, 2/3H), 6.00 (d, 1/¾ H^7/, /6.42 (d, 2/3H), 6.67 (d, 1/3»), H-6/, 7.07-7,80 ppm. (a, 4Hj ftnil protoni), iaopropil 5-a-hlorob«n*0ilrl,2*dihidro-3H-piro Wl ,2-a/- p Irol-l-karbokailat, ulje ko j· ina «lododo flsldk« konstant«» <

MfGK 0H01* U.T.iVm» 231, 313 »· (¢.6600, 15100)1 IA1/10 5 1735, * _ 0501* 1620, 1570 e·"1! fl .M.H.I S ΪΗΒ 5 1.27 /4, 6H, (OB^gOH/, 2.50-5.18 (n, 2B, H-2), 3.93 (44, IB, H-l), 3.10-4.63 (», 2H, H-3), 3.98 /«opt., IH, (OHj)aCH/, 5.98 (4, IH, H-7), 6.67 (d, IH, B-6), 7.07-7.78 ppa. (*, 3H, tonil protoni)| H.S.I «/o 331-333 («*). iaopropil 5-p-hlorobenzoil-l,2-dihidro-3H~pirolo-/l ,2-a/-pirol-l-karbokailat, t.t. 80.5-81°0,, iaopropil 5-o-fluorobenzoil-l,2-dihldro-5H-pirolo/l,2-a/-pirol-l-karbokailat, iaopropil 5-p-fluorob«naoil-l,2-diliidro-3B-piroloAt2-8/-pirol-l-karbokeilat, t.t. 72-72.5°0., izopropil 5-»-bromobenzoll-l,2»dihidro~5H-pirolo/l,2-a/-pirol-l-karbokailat i iaopropil 5-p-baooobeniioil-l,2-dihldro-5il-^irolo/l,2-a/-pirol-l-karbokailat.

Posl· bidrolise isepropU «itrnki grup·, prosa po-stupoina is Prinara 9 ili 10» dobitane s« edgorarajuče slobodna kisalina, 1 tot 5»bansoil-l ,2-dlhidro-3B-piroleA ,2-a/pirol-l»karbokail~ na kisalina, t.t. 160*161®0e 5-o-tolnoil-l,2-dlkldro»3B-pirolaA t2-a/pireX-l-kartak»il- na kisalina, uide, koda ina sladada fisičke konstanta s MeCfl OBOI· U.V.i Xaaz 253» 307 na (£. 3310* 16980)| I.B.1 Vmex p • ^ODCIl, 1720» 1620 ae*1! H»M.K«s 0TM8 9 2,32 (s, 3**, OHj), 2.53-3.03 Ca» 2H. H-2)» 3*97 (44» IB» B-D* 4A7-4.67 (a* 20* B-3)* 6*92 (4* IH, B-?)* 6.40 (d* IH, B-6)* 6.83-7.37 (a» 4H, fanil protoni), 8.60 ppa« (8ir«s, IH, COGB), 5-«~toluoil-l,2-dihidro-5H~pi*oleA,2-a/pirol~l-karbokBilna

Id solina, 5-p-atilbansoil-l ,2-dihidro-3H-pi«>Wl,2-a/pirol»l-kar-boksilna kisalina, 5-o»propilbensoil-*l*2-dihidra-3H-pirola/l*2-a/pirol-l-karboksilna kisalina, 5-a-batilbansoil··! *2-dibidro-5iHpirolo/l*2-'a/pirol-l-karbokailna kisalina» 5-o-*netoksib«nsoil-l ,2-*dikidro»$H-pirolo/l ,2-e/pirol-l-karbokailna kisalina, 5-p»Betoksibansoil~l,2-dihidro-3Hmpirolo/l ,2-a/pirol-1-kasboksilna kisalina, t.t. 187-187*5°0., 5-p-atoksibansoil~l *2-dihidro~3*M?iroloA,2-a/ pirol-1-karboksilna kisalina* t.t. 169«5”170°0«, 5-p>*isopropoksibensoil*l ,2-dihidro-3B-pirolo/l» 2- a/-pirol-l-karbokailna kisalina, 5-o-hlorobenaoil-l, 2-diiiidr o- 3^-p 1 o/l, 2- a/-p irol-1- karboksilna kisalina, koJa ima sledeče fisičke konstante: D*V. λ

ΗβΟΒ βαχ 250. 30y*5 na 4360, 17400)| ,ΟΗΟί, I.H. ^box 5 1715* 1620 ob S 0DO1 5 2.60-3.15 (a, 2H; H-2), 4.02 (d4, IH t

Jty 6 K,, JRy- « 7 H*| H-l)« 4.20-4.70 U, 2Ej H-3), 5.96 (α, IH, J - 4 Hz* B*7), 6.42 (d* IH* J m 4 Est H-6), 7*00-7.77 C». 4Hj fenil protoni), 8.67 ppm /e, (žir.), 1H| COOg/, 5-D-blorobanzoil-l,2-dihidro-3H-pirolo/l,2-a/pirol-l-karboksilna kiselina, t.t. 180-181^0, 5-p-hlorob enzoil-1,2-*diliidro-3ii-p irolo /1,2-a/pirol*·!-karboksilna kiselina, t.t« 201,5-202.5°Q, 5-o-flaorobenaoil-1, 2-dihidro-JH-pirolo/1,2-a/pirol-1-karboksilna kis·lis*, 5-p-£lttombensoii-l,2-diliidro-3H-pirole/l ,2-a/pirol-l-karboks lina kiselina, t.t. 179*5-160.5°0., 5-so-broi>obenzoil-l, 2-dihidro- 3S-p irolo/1,2-e/pirol-l-karboksilna kiealina i 5-p-broaobeivzoi 1-1,2-dihidro-3H-p irolo/1, 2-e/piro 1-1-karbokailna kiselina.

JPEIHER 12 B

Rastrom 300 mg. 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirolo/l,2-a/-pirol-l-karbokailne kiseJ ine u 25 »1. suvog benzola doda eo 0*56 s* anhudrida trifluorosirdetne kiselina* Saeža so sesa na sobnoj temperaturi 10 minuta i doblveni raatvor se ohladi na 0-5°c pa st doda 1.4 g. trietilaraina, i odaah zatia 0.5 g. (l)-^feniletilalkohola. iako dobiveni reakoioni rastvor bo meša na sobnoj temperaturi 15 minuta i izlije se u 20 ml. vode koja sadri! 1 ml. trietilamina, i zatia se ekstrshuje s« etilaoetatom. Etlleoet&tiii ekstrakt se suši preko natri Jun-sulfata« i sati· ae ukloni raetmrad 1 višak (1)- -feuilotilalkohola u rakunu tako da ** dobira 0.42 g· smode (l)-5**ben*eil-lt2-dihidro-5B^pirolo-A*3-a/pirol-l-karboksilne kisoline-(l)-4rfenatil estra i (d)-5-ben*oil-1«2-dibidro-3H-pi*ole-A«2-a/pirol-l-karboksilne kiseline-*(1)-UAfenetil estra ko Ja so odre Ji tednom kromatografijo· pod visoki· pritiekoo (koriščenjem smode 44 EtOAc/hoksan na 11 na· x 50 on« 10 ^um* Liobroaord 31-60 koloni) tako da se dobim 180 ag. polaraijeg estra -145*7°) i 178 mg· aanje polarnog estra +128^6°) · 148 mg» polamijeg estra ras tvori se u 8 sl. suvog bensola* Hastvor se Iliadi na 15-20*0 i doda se 5 ni« tri-fluorosirdetne ki se line ps se raetvor seda na sobno J teaperaturl 1 das 1 10 minuta* Heakeioai raetvor se islije u 60 ml« suvog bensola i rastmradi ee uklone pod mkunon na obidnoj teaperaturl· Prediddamnje se vrdi tedno· broma-tografljea pod rieokia pritiskom (koriščenje* kolone koja Je opisana gore» isusev dte 354 EtOAc/heksana u 1/2* airčetnoj kieelini »«menjuje 44 EtOAe/beksaa) tako da ee dobiva 63 mg. (i)-5»bonsoll-l t2-dihidro-33-pirolo-/l, 2-a/piro2^1-karbokeilne kisolln· koja iaa*^101} -155.7®, i taSko topljen Ja 155-155°0.

Slično ee raski&anjen nanje polamog ostra prema poetupku ko Ji Je opisan goro sa polamiji eatar, dobiva 85 mg, (d)-5-bensoil-1 t2-dihidro-3B“Pirolo/l , 2-a/pirol-l-karboksilne kise lino ko Ja ΙλαΦ^Η + 155*1°· i tadku topljenja 154-156°C« Tako dobivenl (d)-kisolinski izonar nože so« prema potrebi, racemisovati (i reoiklovati) prema poetupcima koJI su poznati u nauči«

Slično ee i druga (dl) JedinJenJa mogu prevesti u odgovarajuče (l)-izooere i (d)~i3omere· PKIESR 13 ▲ dal·» od 230 Ml« o« 3 grla koji Jo opremljen aa magna* tnoa mešalleom 1 aa kalmijum-hloridnom oevi aa sušenj«, šeršlra «a oa 3· 36 g· etanolom!»«, ohladi n aa ladenom kupatilu na 0»10°0 1 tretira ao ukapavanje* i ua mešanj« aa 8,7 g« dime til 1,3-aoeton-dikarbokflilata. Jfrenutnm ao obrazuje motil >»karb*aetoksimetll»3~(2 *-hldroksietll) «mino-akrilat (111)· Koda jo dedovanj« aavršeao , ledeno kupatilo ao odvojl i doda ao 80 ml« euveg aootoaitrila· Boakoiona aaoša ao tada tretira 'okopavanjem 6«73 e« broaoaoetaldohida u 20 ml· aootonitrlla 1 poalo toga ao zagreva na ratluka temperaturi 2 daaa# Bastvarač eo tada ukloni pod «sanjanim pritiskom i na oatatak so dodaju 200 ml« metanola i 20 g« ailikargola* Ova aaeša a« 1 spari do sura u vakumu i stari so na vrh kolone od 200 g« silika-gela pakovanog u heksanu, pa so kolona oluira ea smešom heksantetilacetat (ltl) tako da se dobiva metil H~(2-hidrokBietil)-3~karbometokBi-plrol-2-aeetat (IV, B * H) ko ji je identičan sa proizvodom ko ji je dobiven u Primeru 1«

PHIKK8 13 B

Ras tvoru 6 ml« etasolamina u 5 ml, vode doda se 1·?4 g· dimetil l,3~aeetondiakrbok silata« Dobivana smeša se brzo ohladi na ~1Q°C i tretira se ukapavanjes, u toku 13 minuta, i uz mešanje, sa 1.67 ml« 1-bromoaeetona, uz drien je reakoione soeše na temperaturi ko ja ni je viša od 40°0. Koda je dodava»je završeno tamna reakoiona smeša so meša još jeden čas na sobno j temperaturi, i sati* *e izlije u sneta hlorovodonična kise-liaa-led, zasiti ss sa čvrstim natrijuarklorldom 1 ekstrahujs s· sa etilaoetatom (3 z 100 sl)» Spojni organski ekstrakt so j. spere sa bladnoa vodom do nevtralnosti, suii so praks anhidrovanog natri jum-aulf ata i lspari se do sura pod omenjenim pritiskom* Hromatografijo* ostatka na 30 g* silikat gela» koriščenjem emeie haksaniotilaoatat (70130) kao oluenta, dobiva sa 390ag* kristalnog motil N-(2~hidroksietil)-3-karbo-naetokai-4-metilpirol-2-aoetata koji so posle rekrietalisaoije iz smoda aotilonhlorid-beksan topi na 7d°C i ima sledeča analiza«

Izračunate za ^2^17^51 ®* 56**5| H» 6*71 B&djemos C* 56»41| H, 6*7?·

Km sličen način, ali koriščenjem stahianotrijskog ekvivalenta l-bromo-2-but snona, l-brsao-2-pontanona i 1-bormo-2-hekcanona umesto 1-broaoaootona dobivaju so« metil H-( 2-hidrokeietil) -3-karbomotoksi-4-etilpirol-2-aeetat, metil K-(2-hidroksletil)-3-karbometoksi-4-propilpiroč-2-aeetat» i metil K-(2-bidrok8ietil)-3-karbometokei-4-butil-pirol-2-aoetat* PRIMER 14

Preteči poetupke iz Primera 2* 3, 4, 5 i 7 metil H-(2-hidrokeietll) -3-karboaetokai-4-nietll-pirol-2-aeetat (IV, R m CH^) se prevodi sukceeivno ut metil N-(2-rae*iloksietil)-2-karboaetoksi-4-oetilpirol-2-acetat, metil N-(2-jodoetil)-3-karbometoksi-4-metilpirol-2-acetat, * “ dloettl 112-dih idro-6-a«til-3E-piroloA t2-a/piroi»i ,7“ dikarbokailat, 1 t2-dihidro-6-iBetil-5*I-piroloA, 2-a/pirol-l ,7-dikerbok-silnu Idsellnu, izopropil 1 #2-dihidro-6-ae til-3H-*pirolo A,2-a/-pirol-l-karbokailat-T-karboksilnu klselina i izopropil 1,2~d ih idro-6-rae til-^pi-olo- /1,2-a/-pirol-l-karboksilat (X* R « OH^,

Ha slikan način zamenom metil H-(2~ki£rokeiet il)-2-karboajetoIcsi*-4-aetilpirol-2-acetata aa netil S-(2-hidroksietil)-3-karbometoksi~4-etilpirol-2-acotatos, metil H-(2-hidrokai-etil)-5~karbometokei-*-propilptro1-2-acetatom i aetil N-(2-Uidxoksietil)-J-karbooetok:3i-4-butilpixol-2-ecetatoe dobivala a· finalni proizvodi* izopropil lf2-dihidr©-6-etil-3&-pirolo/l ,2-a/-pirol-l-kar-boksilat, izopropil l,2-dihidro-6-propil-5H-pirolo/l,2-a/-p trol-1-karbeksilat i izopropil 1 f 2-dihidro-€- butil-3H“Piro lo/1, 2-a/-p irol-1-karbokailat· PRIMER 15

Prema postopka iz Primera 8, izopropil lf2-dibidro-6-metil-3B~piroWl,2-e/pirol-l-karbokeilat se kondenzuje aa Hfi*-di®etil-p-toluaaidom tako da se proizvodi izopropil-5-p-toluoil~l,2-dihidro-6-metil-?fJ-pirolo/l, 2-a/pirol-1-karboksilat (XIt fi « CH^t p-CB^» , - 39 - H« 91S&9M aa&ia «11 korlš6«nj·» H f a-dim«tilarila»ida navtdtnlh « Fsiatjni 12 A usest« M ,Β-dlae til-p-t»ltta«l&m, dobiTa^u ni isopropll f-benaoll-l g2HLihldro~6*«*til«-3B<-piroloA *2-«A plrol-Mrekbekeilmt t izopropil ^-o-toliiell-l^S-dihldro-e-aMitil-Ji^-piroloA,^«/-pirol-l-karbokailat , izopropil 3-*»toluoil-l t2-dlhld»«-6«a«til-3B-^)irole/l*2-a/-pirol-l-karbokBilat» lftopropil $-y t 11»btnmollA »a-dlhidro-6»·—til-jB^pirolo^ A f 2»«^lxol**lptesb«)Eeilat« iaopropil 5»«»p»epllbensal2^1t2-dlhld3?o-6»metll»3B*e9irolo» A iS-^pirol-l-kmkbokeilmt v

Izopropil 5-^butilb«ii*©il-lt2-dihidro-6-e«til-3H-pirolo~ A f2-«/pir©l-l-karbok«llmt t itopropil 5*o-Betoksibeii*oil·! % 2-d4Jiidro-^fa«1;il-3H-piroloAt2-^plrol-l-kmrboksil*tv iaopropil 5-P-*»tokeiben«oil-lt2-<iihidr©--6~eetil-3B~pirolo-A f2-*e/pirol-l~k«Fboksilat t iaopropil 5~p-Hrfcoksibon»oll«»l t2-dlhiAro-6~B«til-3H-plrolbAta-e/pirol^l-karboksilat, iaopropil 5~P*l*<^rojK>k«iben»ell^l ,2»-diMdxo-»6-metil-3H-*piroloA*2-«/pir©l-l-karbokailatt iaopropil 5-o**blorob«aaeil-l ^S-dlhidro^-aetil-J^-pl1·®!®” A*2»a/pirol-l-karb©kailat, iaopropil 5<^klerob«naoilHLt2*4ihidbro-6-wtil-3B~pirolo-/1,2-a/pirol-l-karbokellat, iaopropil 5-p^hlorobeneoil-l t2-dlhidro~6-aetil-3H-pirolo-A ,2-a/pirol-l-karbokailat f isopropil 5-^fluar©b3nrciI~l->’<iihidro-6-e«til-3H-pirolaA*2^a/pirol-l*»karboksllat' isopropil 5*P*fltta*obenaoil-*l,2-dibidro-6--«etil-3B-pirolo-A *2-a/pi»lrl-*karbokailat , k» ji la« gladeče fiaičke kenatan-tat 0.». \ mm* 250, J15 na ( 6170, 14,100)t OBOI* 1 IJU Jma 9 1734, 1605* 1593 e*l N.M.R* ?fHS 1.25 (d* 6Hf J · 6 Haj ««tarski GH^), 1.Θ3 (s* 3H| pretanaati OH^), 2.49-3.00 (μ, 2H) OHg), 3.90 (tt IH* & · ?.* Ha j CHCO), 4.1<V 4.23 (a* 2»! B-CHg), 4.98 Ceapt., IH* 2 · 6 Ha} aatarski OB)* 5*84 (a* IH* S-*), ?,00 (t* 2Ht Jarta - β·4 H«f · 8 Hs* Β-3·,5·), 7.55 (q* 21

Jorts * 8·4 *· % * *·* H*l Μ.6*>| a/« l* 329 25 8* 242 100 H*-C02CB(GHj)2 123 36 *-06B4COe isopropil 5-a-troeobsBaoil-l * ;&-dihidr©-6-^»atil- 3&-p irolo-A.2-a/pirol-la-karbokailat i isopropil 5^br©aobenBoil-l,2-dihidro-6~oetil-3H~pir©lo-A*2~a/pirol-Wcarbokailat. H« aličan način prsaatala finalna jadinjanja dobivana u friaaru 14 prevode se u odgerarajud« 5-aroil aupstituisane derivata, faks dobivena vepresentativna jedinjanja «ut isopropil 5“ben*ail^l*2-dibidro-&^atil-3H-pirpla-Af2-a/-pirol-l-karboksilat, isopropil 5-bensoil«*l e2-di3iidro-^-propil-3ii-'pirolo-/l ,2-a/-p irol»l-karboke11at, isopropil ^-benjsoll-ljS-dihidro-e-butil-^-pirolo-/! ,2-a/- iaopropil 5T“tolueil~l 92-^i&iArop-6-*etil-^-pirole·-A *2-a/-pirol-l-karbeksilat e iseprepil 5-p^tilb«nsoil-l9>dihldro-6-propil-5ii~pirolo-/1 »S^a/pirol-l-karbekailat 9 isopropil 5~e-»etokaibensoil-l 92-dihidrcr^butil-5H-p irolo--/192-*/pirol-l-ka*bokailat v lsopropil 5rp-etoksiben*oil-l * <**lihid«>-6^ til*3H^pirolo-/1 t2-a/plrol-l-karbokailat 9 lsopropil 5-^hlorobensoil-l92**lihidro-6-propil-3Ii~pl~r<>1<>·" /l,2*-e/pirol-l-karboksilat9 iaopropil 5*^D-ia0roben*oil-l92"-dihidro'^butil-5H--pirolo-/1 »a-n^pirol-l-karboksilst 9 iseprepil 5-^flu©rob«njK>iVlt&"dihidro-6^1dl~3B-piroXo-/I,3-a/pirol~l~karbokallat9 iaopropil $-p-fl»erobenaeil~l92-dlbldpo-6-propil-5H-pirolo-/1 »a^pirol^lHKarbokailat 1 iseprepil 5"p*breeebenaoil~l92*dihidro-6-butil-5iH?irolo-/192-a/pirol^l-ka*bekailat * PRDCSH 16 fiaatvor $00 mg* iaopropil $“p~*olttoil-l 92-dihidro-6-aetil-3&-pirolo/l92-a/pirol-l~kerbokeilata u 1$ al* «etanola tretira ae aa raatvero* 1*0$ g« kalijum-karbonata u 6 ml· vode* Beaksiena ameba se reflukeuja ped aaotsoa atmosfero« $Q minuta* hladi ae 1 1 sp ari ae de sura· ^statak ae sakupi u 10 al* 10% vodene hlorovodonifine kisellne i $0 ml· vode i dobivena ameba ae ekatrahuje aa etilacetatom ($ x $0 ml·)· Spojeni ekstrakti ae suče preko magneaijum-aulf&ta i ispare do suva pod amanjenim pritiskom tako da se dobiva 5-p-toluoil-1 % 2-dihidro-6-me t il-3H-p irolo/1 * 2~a/p irol-l-karboks i lna kiaalin* /(A), B - C8^ B4 · p-CB^/. B« iU8a nadia, lli alUastttM UAtvUmb kao u poatnpku ls Ivlam 10y iaapropil ictrnka jadiajaaja dablTena « Trlaam X5 praT*d» m u odgevarajuA· »loboda· klsalia·« oaia#i 5-b*a*oil-l t2-dihi4ro^-»etil-5B-plreloA t2-a/plrol-l-kaztooksilaa k±a«Xl&af >^-teluall'-lv2^1hldarow6»aetil-5H-plroleA »2-a/pirol-l-IrliralliMg >*a»tol]iaiX»Xf2-dilkldza*G*aatll^3B«pixelaAtB*«/-plzolrl- ide«Xi2Mu >p^tilbensoil*lt2wdihldra-^wwtllw3DwplroXeA ,3*a/-plrol-ΧΗίιχΜηΙίΑλ >0"pgoplXbinioil»Xta»dllildw^»»til^ffi^irolo»A t2-·/-pirol~l~kaAokailaa klefXiBA· ^p-btttiXbanaol3^1f2*dihidr»-6«M6tll^B-plrolo-AgŽ-·/-pix«l-l»kaxt>ok*ikUwXlBt| 5iweweetakeibe»soiX»X f 2-dihldra-6-*#t ll-^pirolo- A »2-aA pirol-l-ka*bokailna kiaallna, >p*wtek»ibeosoili-Xt2e^iMd»e^»etil»9B«plroXo^At2»·/-pirol-XHwort>©Jc»iliwi ki »«lina, 5-p-atokeibanaoil-l t2^Llhi43ro-6-eetlX^3B*pirelo·A · 2»a/~ p irol~l~karbo kalina kla«llnaf ^-p-ikopropokaibanaoil-l f2-dilil<Jro-6-,o»til-5B*>piroX<>~A *2-a/· pirol-l-kaibokailaa kisalina, 5-*o-hlorobenaoil-l 12-d±bidro-6~»etil- 3B»pisoloA #2-·/-pirol-l*karboksilna kiaalinaf ^-o-hlorobanaotl-l y2-dlbld«>-6^*tlX»5BwplroXe-A f 2-a/-pirol-l-karboksilna kisalina, 5-p~bloxoben*o il-1, 2-^UUii4apo-e-»et 11- 3H-pirola»/l, 2-«/-p Iral^I-karboksi ln> klMllaa9 9-«-fle»*eb#ii*oil»lf2-dilildjp*-6«*eetil-3H*piJpeld-/lf2··/-pirol-l^karboksilna ki**linat >^nnorob*fuwil»lt2-dihid*o-6-^til~3H^pirolp~A 92·*/·* pirol-l-karbakailna kiaalin*, t«t· 204°C.t S-a^broeobensoll-^iS-dihidan-G-eetilf JB-pirolo-A 92»*A pirol-l-karbokgilna kiealina, 5-p-brp*ob«n*oil~l 9 S^ihidro-6·»« tlX-5&-p trole·A 92-a/-pirol-lrkarbokalim klatila*' ‘Hm&mII-I 9 2-^Llhidro-6-«tll-3B«plrolo A f3-*/pirol-l·» karbokalln* kiaallna, 5»b«a»oll-l#2-dlbiaro-6-pwpll»5B-plrole/I*3W*-plrel-1-karbokailna kiealin*, 5-beaaoil-l 92-dlhldro-6-butll-?HpirelaA f £-*/pirol-l-karbokailna kis«lizia9 5-^^olu©il~l92-dihi4r©-^«til~5B»pir©loA92**/^lrol-1-ksrbnksiln* kleellaa9 5^-ttHbaa*oll^X 9 JMlkldre^pjfopil-JB-piroia-A 9^-·/-pirol-l-katbokeilna klatila*, 5-P^Betokaiben*oll*·! 92^1hidro-6-'butil-»3H-pi^3.®“/X » pirol-lp-karbekailna kis«lina, 5-p-«tokalbeji»oil·*! 92-dihidro-^*€til«,5H-ptrolo--A ,2»aA pirol-l-karbokailna kise lin«, 5“0»hlopoben2oH-l 92-Λ11ιΐ4Γβ“6-ρΓορ11·5Β,·ρΐΓθ1·,·/1,2»*/-piJCOl-l-karbokailna kia·lin*9 5-ie-hlorobenaoil-,l 9 2-dihidra-6~but il^jB-pirolo A t2-a/~ pirol-l-karbokeilna klaalin*, 5-o-fluorOben*oil-l92-dihidro-6»«til-3S,-pirelo-/l92-a/-pirol-l-karbakailna kiselina, 5~p~fluo?obensoilrlt2-dihid?o-0-propil-3B-pirol©-A, 2-a/-pimlpMcasMtiilBi kieelina, i 5-p-bronebeas©il~l t2-4ihidre-6-butil-3B-piroloA,2-a/-plrel-l^karbokellna kisolina* PRIMES 17 710 ag« suspenzijo natrijua-hidrida u mineralno» ulju iapere so sa enhidrovanla heksaaom pod ataoeferon asota i fcatia so suspen&uje u $0 ml. diaetiliormamida* Suspenzija so ohladi na -5°σ 1 doda a« 4*5 g« metil K-(2-aesil-oksiaetil)-3-karbo»etokaipirol-2~aoet€Ltaf us neSanje reakoi-oso saede na -5° do 0°0 u toku 1 Sasa. Zatia «o lilijo u ledene hladni rastre? natrijua-hlorida i ekstrabujo so neko» like pota sa benselon» 3po jeni okstrakti so isporu sa vodo·» roda so i lsparo do sura pod saanjonia pritiskom* čvrst ostar tak kristalile is 6ra pa so tako dobiva diaotil 1,2-dihidro-JB-piroleA *2-a/pi»ol~l «7*dikarbeksilat (TU« E · H) ko ji je identičen sa proisvodea dobivenis u Primeru 4· U 3~grli halon od 250 sl« sa okroglin dami ko ji jo oprei*-ljoa sa ulaono-islasnim rontiloa sa suri asott sa nagnetnoa nodalioon 1 sa lorkoa sa dodaranj« sa sovi sa is jodnačsranjo pritiska« ko ji sadri! 10*08 g« otaaolanina« dodajo so ukepava-njen« 1 us so Sanjo« 26*1 g« diaotil 1, p-acetondikarbokailata u toku 50 minuta us drsanje teoporaturo ispod 30°C* Kotil 3* karboaotoksisotil-5-(2 >-hidroksiotil)-aglwoakrilat (III) ko ji so obrasujo rasblaii so sa 20 sl« aootonitrlla 1 doda so hloroaeetaldehld« prethodno napravljen sagrovanjoa sseše 45 27*4 g* hloroaootaldahld dietilaeetala m 46*8 g· oksalno kisoline dibidrata na l#Oe da 160°0, #a mešanjem a toka 2 minuta Soatalona smeša a« reflnksuje 5 do X0 minuta, posla Sega ao nalaai da S· reakoija savršena, kao Sto ja odredjeno posoda t.l.o. anallna korišdenjea smeša acetonihlorolorm (10i90) kao eluanta* Hastvaraš at otera pod smanjenim priti ekon 1 oatatka ee doda 250 ml* bensola i 250 ni« heptana, i tada se vrši destilacija pod smanjenim pritiskom* Uljasti oatatak koji zaostaja posla destilacija so eacpeaftuj· n 5° ml* metilen-hlortda i na to ao doda 20 g* silikat gela. Metilanhloridna saoša so islije na kolosa ko ja sadrSi 200 g* silika-gela napravijonog u sooSi atilaeatat ihaksaa (20t80)* Kolona sa prvo aluira sa 6 litara smeša atilaeatattkaksan (2§*80) 1 satia sa 4 litra anaSs atilaoatat theksan (50*50)· Ona frakcija ko ja as elnlrajn sa saaSom atilaoatat tksksan (50*50) so spoja i koneantrujfl tako da sa dobiva 12*8 g* ulja ko ja so ieitnl sa 20 al* patzolstra (35O-60°0), pa so satia skloni rastvaraš pod saanjonlm pritiskom tako da sa dobiva 11*89 s* (32.9^ od teorijskog) motil B-( 2 *-hidrokeiatil)*3-karboB»toksipirol-2-ecetata (It* H · H) ko ji ima tadka topljenja 51-54°C, i to ja isti proisvod koji so dobiva n Primeru 1* PRIMER 19

Sastvor 200 mg* 5-banaoll-l ,2HLihidro-3&-pirola/l,2-a/-pirol-l-karboksilne kiaalins u 5 ml* dibloroaatana trotira ao sa viškem atarskog dlanematena, i reakolona smeša sa odrSava na sobno j temperaturi 30 minuta* Haatvar^aSi i višak re agens a sa eliminišu ped omenjenim pritiskom i ostatak kristališa is smeša etilacetab-aetanol, tako da sa dobiva 46 * nttl 5-bensoil-l ,2-dihidro-3H-piroloA ,2-«/pixol-l^kar-bokailat. K« ellčan način <11 koriščenjem di&zoetan« i diaao”» propan« useate diasoaotana dobivaju a« «til 5-bensoil-l ,<?-dihidro-JB-piroloA ,2-a/-pirol-Mcarboksilat 1 propll 5-benaoil~l ,3-dihidro-3B-pirolo A ,2-a/vpirol-l-kerbokeilat ·

Ha sličan način, preostal« alobodn« kis«line dobiven« u Priserima 12A (1 12B) i kistline is Priaerm 16 prevod« s« u odgovarajode «etil, «til 1 propil estre· PHIMBH 20

Saotver 300 ngv J-p-tolooil-l ,2-dihidro~5H"’pi*oloA,2~a/-pirolrl-karbekailne ktealin« u $ al· iaoanilalkohola saeitl a« sa hlorovedonikoa· Posl« 24 časa, vlšak alkohola ee odo-at linj« u Takso» i oatatak a« prečisti hroaatografijo» na aloslnljan-ekelda, tako Aa m dobiva isoasdl 5-p-tolooil-1 t2-dihidzoa-3H-piroleA »^»a/pirol-l-karbokailat · H« sličen način s« dobivajo 1 dragi «strl, n«pr·, pentil, hekeil, okt 11, netili, dodeeil i slični 5-p-toluoil~l,2~ dihidre»5H/pirol«-A, a-eZ-pirol-l-kerboke line kiaeline seneno» Isotodlalkohola sa drogi· alkoholi»«, n*pr., aa pentil, heksil, okt11, nenil i dodeoilalkoholo».

Posodo iatog postopka slobodna kiselinaka Zedinjenja dobivena o Priaerina 12 1 i 16 eaterifikuju so sa odgevarajudl» pa aa tako dobivajo odgevarajudi eetri, n«pr·, iaoaail 5~ben*oil~l ,2-dlhidxo~5i~piroloA ,2-a/p irol-1-karboksllat, pentil 5-n-tolooil-*l,2-dihidro-3H-piroloA,2-a/-pirol-1-kaibokailat, hokail 5-p^tilbon*oil-lt2-diJii4jpo-3B-piroWlf2~·/-pirol*lrk*rbokiilatf izoaall >^preptlbezis«llr-le2-dlhidre-5H^plroloAt2»a/· pirol-l-kavbok*ilatv oktil 5-p-aetokaibonzoilr*l #2-^Lihidro-5a-piroloA f3-·/-pirol-l-karboksilat* nonil >^-iz«pr©pek8ibonaGil~lt2-diliidro~3H-plrol©-A t2-a/-pirol-l-karbokBilat* dodeoil 5^<HtHorob«tt*oiZ-l t2-dihidro*3B-piroleA »2-e/-pirol-l~karboksilat v izoaall S-a^hlorobonzoil··! t2-dihidro-5^pixttXo**A92**e/*· pir«l-l*karbokailat f dodeoll 5-o-fluorob«nzoil-l f a-dihidro-JH-^piroloA t3**A plr®l»»l~kajpboksilabt bokali 5*P*llttorobonzoil-l f a-dihldro-JS-plroloA t2·**/-plrol-l~karbokeilAt% nonil 5**p-bro®obefiaoil-l,a-dilii.dr©-3H-pirol«Ai2-a/-pirol-l-karbokailat9 izoaall 5^boiwollr-l t2-diMdro-^Mtil-3B^irol©** A fS-’·/-pirol-l-kazboksilab f bokali J-p^tilbenzoil^ltMihidro-d-aotilr-JH-pirelo-Atfi-a/ pirol-l-karbokeilate nonil 5-o~aetoksibaraoil*l ,2*^lhlflro-6-®etll<-3H-plroloAf2-s pirol-l-karboksilatf dodeoll 5*^ilttOrobenzoil^l,2*^bidr©-6-»etil~3H-plrolo-AtS-aAplPel-l-kartokellat f nonil 5-bezusoil-l f3-dihidro-6-otll-3H-piroloA ,2**a/-pirol-l-ka*bok»ilat# izoaall 5~P",otok8ibenaoil-l*2-dihidro-6-*ti>'3B-pirolo-/1 f2-a/pirol~l-karboksilat t 48 pontil 5“y^lttorob«aaetl-l,2-dilii4re-*6-propil-5H-piroIe- -/1 t2-a/pirol-:Murboksilat, hekail >-i**lilorob«nBoil-l,2-dihidro-G-btttil-3B-pirolo··· /1 ^a-a/pirol^-l-karboksilat 1 dodeoil 5-T>“bro»obonsoil-l t2-dlhldro-^-lmtil-5B-pirelo-/X ^a/pirolHL-kartokailat · PHIMEH 21

Rastvoru 300 ag» 5rP“teluoil»lf^dilildro»3B--pirelo/l,2-a/·* plrol-1-karboka ila· kisolin· u 3 sl« »etanola doda s« 1 molaroi ekvivalent n&trlduB-hldrokei&a u oblito* O.lH ra»tvora« Raat-vor a· tafta ispari pod snanjenia pritiakos 1 ostatak eo eakupi m 2 a!« »etanola, pa ao ©nda taloži aa etrea tako da eo dobiva sirovi natri jo* 5-P“toluoil»l,2-dihidro-3H-pirolo-/l,2-a/·* pirol-l~karboksilat koji kristali## ia aaodo otilaootab» haokaan«

Na ali&aa naftia so pravo i drugo soli» n«pr·, aaeniJUB i kaliJonove soli 5^*toluoil->le^-dihidro-3H«pirolo/lt2«a/-plrol~l~karfcokallBe klas lino sanonoa natri Juar-hidrokaida aa aaonljuj^bidroksiftoa 1 kalijvuo-bidroksidon·

Na sliSan na5in so !>-siipstituisana--lt2«-dIhldro“3N*Pirolo-/1 ,2-a/pirol-l-karboksilna kisolinska Jedlnjenja dobivesa u Frinoriaa 12 A (i 12 B) i 16 aogu provosti u odgovarajufte natriJunove, kalijusove i aaonijun soli«

Sako dobiva na represontativna Jedinjenja sut natrijua 3“©-toluoil-l ,2-Kiihidro~3^**piroloA #2-a/«pirol-1-karboksilatf natri jun 5*bensoil-l,2-dihidro-3H-piroloA*2-a/pirol-l-karboksilat» - - natriju» (l)-^ben*o:U.-l,2^ihidro-5H«-pirol©/l p irol-l~karboks ilatv kaliju» 5-p-«tilbensoH-l, J£*dihidro-3H-piroIa-/l ,2*t/-* pirol-l-karbokailat * kaliju» 5"0-butilbexu!oil-lf2-diliidre-^-pirolo»/lfa·«/· p irol-l-karbokeilat , natriju» 3H^«et©ksiben*oil-l,2-diMdro-3&-pirolo/l,2-a/-' pirol-l-karboksilat , aaonijua 5*p-hlo2?obenaoll-lta-dlliidro-5^pirole->A*2-·/- pirolr-l-karboksilat , amoniju» 5-0“ilttorobenzoll-X t2-dlhidro-5H-plroXo-A^2*'·/-· pirol-lrkarboksilat, kaliju» 5^bro»ob«n*oil--l,2-dibiaro-3H*-pirolo*'/l,2-aA pirol·- 1-karboksilat t natriju» 5-ben*oil-l,2-dihid«>-6^ttil*5H-pirolo/lt3-·/-pirol-l-karbok«ilatf kaliju» 5-toluoil-1%2-dibidro-'6-oe til-3H-pirolo-A ,2-*a/-pirol-l-karbokeilat t aaonijua ^o-metokBibenaoil-l ^^-dihldro-e-JMtil-JH-pirolo-/1,2~a/pirol-l~karboksilat, natri jun *5-p*f luorobtnz ο11·»1,2-^ULhidre-6-propil-*5H-»pirolo· A , 2-a/piro1-1-karbokailat i kaliju» ^-^-hlorobenzoil-lfS-dihldro-e-butll-JH-pirolo-A,2-a/pirol-l-fcarbokeilat· PHDOSR 22

Raatvoru 175 ®β· 5“P~toluoilr·!, 2'^ihldΓo,··3H-*pirolo·* A,2-a/pirol-l-ksrbokflilnθ kistline u 5 !· metanola doda at 1 mo lami ekvivalent kali jua-hidroksida u obliku 0.1 N ras tvora, tako da st dobiva ra«tvor koji sadrži kaliju» J-p-toluoil-l, a-dlhldro-:ia-p3 rtilo/Χ tS>e/-plrol-l-karl>ekstlata. Baatnr 40 «g, kaloijne-karbonata rutnmeg a ninlnalnoj kalldlni IH hlarovodanlSne klaallne koja je potrebna da iavrSl raatvaraaja kaloi jna-karbonata, puferoja aa aa 100 »g· Svretog aaenljna^hlarida, 1 onda a· dalje dodaja 5 ni* toda· Tako doMvan pufereran kaleijuaov raatvor aa toda doda rastvoru kalijo· 5^tob»ll-lf3^1hto*3B^l»Wlf3··/· pirol~l~karbokailata i talog ko ji aa obranaja aakupi aa dalja filtracijo·, iapere aa aa voda· 1 aafii na vaadolni taka da sa dobiva kalcija· 5*P~taluoil-lf2,-dihldro,-^-pirolo/l«JS-a/-pird-l-karbakallat«

Ha alidan nadin pravi aa aagoaslju· 5*-p~toluoil~lft2* dihidro»5S*i*piroloA,3,i*a/plrol*,l“karbokailat sasanaa kalciju»-karbonata aa aagnasi jua*karbanaton·

Slično aaaasos 5-p-toluoil-1 #2-dihidro-*3H-pirolo/l t2-a/-pirol-l-karbokeilae kisslins aa 5-banzoil-l 'S-dibidro^JB-piroloA f 2*-e/pirol-l-karbakailn0· ki se lino«, (l)-5"banaoil-l t2-dihidro- 3H-pirolo- A t2-a/-pirol*l*»karbok« silno· kleallno·' 5-p-blorob©aaoil-*l t2-dUtidro»3iI-pirolo-A t2-a/~pirol-l-karboksilnom kiaalino·' 5-o-metoksibensoil-l, 2-dihidro-3S-pirolo-A t2-a/pirol-l^ karbokailno· klselinoai 5-*p-metokEibensoil-l,2-dibidro“5Ii*pirolo-A,2-a/pirol-'l-karbokailno· kisalina·' 5-benz oil-1,2-dihidro-6-me til-3H-pirola-A«2-*a/pirol*l-karboksilnoa kisellsoa 1 5-o-f luorobenaoil-1 f 2-dihidro-6-etil-5H-pirolo A f 2-a/-pirol-l-karbokailnoa kisolino·9 51 dobivaju m edgovarmjude kaloljsaov» i magnasijueova soli· PEIHEB 25

Baatvavi 200 ag· 5-p-toluoil^lt2^hixiro~:?i-pirolo-/1,2-a/pirol-l-karboksiln· kieelin· u 5 »l# metanola doda aa 1 aelarni ekvivalent kalijtar-hidroksida u obliku O.lli rastrora. Rastvar&č at advejl 1 oatatak se rastvari u 5 «1· roda· i'ako dobiveni vodeni rostvor kaliju» 5“P^toluoil-lt2-dihidro-3^piroloAt2-e/pirol-l~kaxboksi:Lata doda aa u rafltvor 150 mg* kupri-nitrat trihidrata u 5 ml· voda· Obrazevnni talog aa sakupl, ispere aa aa vodo· i audi, tako da aa dobiva baker 5~P"talaoil-lv2i»dihidro*3H~pirala-/1,2-a/pirol-l-karboksilat«

Na sličan sadili aa alobodoa kiselinska jadlnjenja dobi* vena u Fzimerlma 121 (i 12 B) 1 16 nogu pravaati u odgcnrara-juda bakaraa aali· PRIMER 21

Baatvor 200 mg, 5-p-toluoil-lt2-dibidro-3^plrolo~ /1,2-a/pirol-l-karboksilae kieelin« u 15 ml· vrudeg benzola tre tira se e a 60 ng* izop rop il amina· Kaatvor aepusti da sa ohladi oasobnu teaperaturu i proizvod sa filtruje, ispere se sa etrom i suši tako da sa dobiva isopropilamineka sa 5-p-toluoil-l ,2-dihidro-5ii-pirolo/l, 2-a/pirol-l-karboksilna kiseline.

Na aličan način sa mogu napraviti i druge aminske soli, n-pr,, dietil&mina, etanolamina, piperldlna, trometamina, holina i kafeina sa 5-p-toluoil-l,2-dihidro-l,2»dihidro-3H-pirolo/l,2-a/*pirol-l-karboksilno» kiselinoa samenom iz o- 52 - prepilasina sa odgovarajučia amlalaa»

Na eličan način se slobodne klselinska Zedinjenja dobivena m Prioerima 12 A (i 12 B) i 16 sogu prevesti u odgovarajuče izcpropilaminske , dietilaainske* etanolaminakef pipsridinsko, trometaaineke, holinsko 1 kafeinske soli* PRIMER 25

Baatvor 77© sg* 5-o-teluoil^l,2-<li]iidx^3H-pirol©/l,2-a/-· pirol-l-karbokailne kisellne u 10 sl» bensola tret ir a se sa 360 sag· diolklohekallaaina« Reakoioaa onesa ea meča 10 minuta* i čvrsta supstanea ko ja so obrezuje odvaja so filtra-oljoa i lapor« so sa anhidrovania etron tako da so dobiva 963 sg« dioiklohokailnainsk» soli 5-o-toluoil-lt2-dihidro-JH-piroloA ,2-a/-pirol-l-karbok«ilne kisellne, t.t* 161-163®°*

Na sličan način preostala olobodno kisolinska jodinjonja dobi vena u Priaerisa 12 A (i 12 B) i jedinjonja is Primera 9 i 16 aogu so prevesti n odgovarajuči dieiklobeksilaninska so, n*pr., dioikloboksilaminsku se 3-o-hlorobenaoil-l,2-dihidro-JB-piroloA,2-a/-pirol-l-karboksilne kiseline, t.t. 173-175^°· PRIMER 26 5-bensoil-l ,2-dihidro-;5H-pirolo-/l,^a/-pirol-l-karbokailna kiselina Kukuruzni škrob laktoza, sušena rasprSivenjoa magnezi jua- etearat 25 20 153 2

Gornji sastojoi e* potpuno isoedaju i presuju a« u pojedinadn« tableta· PRIHEB 27

SiBSaJH no tableti, »g. 5-bensoil-l,2-dihidro-5&-pirolo- /1,2-a/piroi-l-karboksilna kiselira 200 kukuruzni škrob 5° laktoza 1*5 magnezijun-stearat 5

Gornji sastojoi se intiano isaešaju i presuju se u pojedinačne tablete« 100 mg, (l)-5-ben»oil-lf 2-dihidro-5H-pirolo-A,2-m/-pirel-l-karboksilne kieeline *amenjuje 200 gg· (dl) jedinjenja is gomjeg preparata· PRIKBE 28

SajitO.IOl KflllžlB» M kgpaull. BK. natriju» 5-beasoil-l t2-dihAdre- 3H-pirolo-/l«2-a/-pirol-l-karboksilat 108 laktoza 15 kukuruzni škrob 25 raagnezi juj^-stoarat 2

Gornji saetojci se pomašaju i uvedu se u žolatinske kapsule sa tvrdom Ijuskom· masa 5$

Saato.lcl PQ krnili, ag. kaleijua 5-bensoll~lf2-difcidre-3u~ pirolo*A f 2-*/-pirol-l-karbokeilat 115 laktosa 95 kukurusni škrob 40 magnazijuo-etearat 2

Gornji saetojoi se pene&aju i uredi» u želatinsku kapsulu ea trrdon ljuskom· primer 30 3aato.1al bližina no tableti^ m. 24$ 75 175 5 isopropilamoni ju· 5-benaoiX-l|2-dihidro-5H-pir©lo- /1, 2~a/^irol-l»kar€oksilat kukurusni škrob laktosa magnesi jua-etearat

Gornji saatojei se intimno isme3aju 1 preauju se u pojodinaSne tablete« PRIHLR 31 S—talai K.HŽ1«. m tablrtl. na. metil 5H>enzoil~ 1 f 2-dihidro- 3ti-pirolo-AtS-eZ-pirol-lrkarbokailat 25 laktosa 123 gornji sastojoi se poae&aju i uvedu se u No#l želatinsku kapsulu aa tvrdon Ijuokor« PRIMER 32 ^toAci ra JafrltU*· m* 300 300 5-bensoil-l #2-dihldro-3E”pirolo-/l * 2~a/-pirol-l-karbokeilna kiselina eaharosa - 55

Gornji sastojoi s« potpuno izaeSaju i prerade se n pojodinačne tablete, pri Semu se jedo« tableta daje araka tri do detiri Sasa· FKIMEB 33

Bastoicl Količina po tableti» ^g. izoamil 5~benzoil»l%2-dihidro-3H»pirolo-/1,iVa/-pirol-l-kaxbokeilat 254 imTroyHK^4 škrob 50 laktoza 190 magnesijua-atearat 6 Gornji sastojei ee intimno izmed a ju i presujn se n po» jedlnadne tablete« PHDtEH 34 Saatoial Kaii*i«i pft nff. 3-bensoil-l * S-dihidro-J&^pdrolo- A t2~a/-pirol-l-katbokeilna kisellna 100 laktoma 148 deks trosa 2

Goraji sastojoi se poaedaju i uredu se u želatinsku kap-sulu aa tvrdoa Ijuskom« 50 mg« (li-^-benaoll-ltS-dihidro-^-pirolo^/ltS-·/· pirol-l-karbokailne kieeline zamenjuje 100 mg· (dl) j edin jen j e iz gornjes preparata« 56 primer 55 netil 5^000011-112-4^1170-5^-917010-/lf2-a/-plrol-l-karb<>ksilat 158 laktosa 92

Gornji aastojei s« poaeftaju 1 uradu ee u želatineku kap tulu ea trrdea ljuakon« PRIMER 56

Santoi«l

Kollžln« τλ fcmrnll. ne. 12? 91 25 2 5 lsoaail 5~to«n2oH*l9&»dlhllvo-3B*"PlTOlo-A,^a/-pirol-l-karbokBilat laktoza kukuruznl ekrob nasnezijus-etearat želatin

Gornji saetojoi a« posedajti 1 presuju n pojedin«!ne tablete« PRIMER 57 frafedal 6oH81b« t» , |y kalciju» 5-benaoil-l * 2“4ihilro-3H^irolo-/l 12-a/-pirol-l-karboksilnt 250 kukarusni škrob (pasta) 40 kukurusni škrob 50

Bagnesijua-atearat 2 laktoza 1?8

Gornji sastojoi »o poaeiaju i presuju »e u POjedlnaSne tablete. 57 PRIMER 38

Sftutatel

Koližina oo tableti, atu 217 50 2 226 5 natriju» 5*to«wsoll-lt2-dlhldre-3Si-piro3x>- kukuruzni škrob sagnezijua-etearat želatin laktoza

Gornji sap to jel se intimno IzaeSaju i preeuju se u pojsdinažne tablete« PSIMER 39

Gastodol

Kollžlrm pa tabl.tl. ag. 122 30 98 izopropilaiao.ai jua ^bsnzoil*le2-diliidro· 3B-pirolo-A^2-a/-pirol-'l-karboksilat kakuruzni škrob laktoza

Gornji sastojel se izaešaju i uvodu se u želatinsku kap-sulu sa tvrdom ljuskom« PKIMEB 40 £ftgtoioi ŠMŠtito M9 tegiUAa. izoanil ^benzoil-l^E-dihidro-^-pirolo-/lf2-a/-pirol-l-karboksilat 52 laktoza 101 kuJcuruzni škrob 15 magnezljua-stearat 2

Gornji sastojoi se pomesaju i uvedu se u želatinsku kapsulu sa tvrdom ljuskom· PRIMES 41

Sepwli#n 4· preparat sa iaekeijo puforovan na pH 7 koji Im slodedi lutcvt 5~benz o il-1 f 2-dihidro- JB-P irolo-/l, 2··/· pirel-l-karboksilna kisolisa 0.2 g pufer (0.4 M r&atvor) 2 al« SOB (IH) q.a. do pB7

Voda (deatilisana storilno) q*s. do 20 ml. 0.1 g. (l)~5-bensoil-l t2~dihidro- 3H-pirolo~/l *2-a/-pirol-l«karboksilaa kiseline saaenjttj· 0.2 g. (dl) jedinjenja la gosnjeg preparata. PRIHEH 42 napravljena je suposltorija od ukupno 2.8 graaa boja laa alededi aaatavi 5-bensoil-1 #2—&i hidro—J^pirolo·-/! .2-a/-pirol-l-karboksilna kis·lisa 25 mg.

Witepaol H-15 (trlglioeridi zasičenih biljnih masnih kisolina; proizvodi Biehee-Nelsea Inc.,

Htv Torkv S.T.) ostatak 12.5 mg· (l)-5*ben*cil—lf2-dihidro*»3H-pirolo-/l*2»a/·· pirol-l-karbokailn· kisollao eemenjujt 23 mg· (dl) jedinjenja is gornjeg propar&ta* PBIKEB 43

Napravljena je oralne suspenzija *e podijatrijako koriščenje fcoja ima Bledeči eaetavs 59 59 5-benaoll-l|a-dihidre-3ii-pirolo-/l t2-a/~ pirol-l^kartooksllna kislina 0*1 g* fuisama kiselina 0.5 6. natri jvu*~hlorid 2.0 g* metllparaben 0*1 g. grarmlovani Šeder 25.5 S« sorbitol (7056 rastvor) 12.85 6· Veegum K (VanderMlt Co.) 1.0 g* miriš 0.035 ol boja 0*5 mg* destilisana voda ς*8· do 100 sl* 0*05 δ· (l)-5-ben»eil*lf3-diliidro-3S^irol0*A*3-·/· pirol-l-karbokailne IdLselln« atuBenjuje 0.1 g. (dl) Zedinjenja la gorajeg preparata* rnm&L 44-45 H opravljani eu prafikovi aa veterinarska koriSdenje ko ji ΈΕη JfcS 0*1 g· 1*2 g* 5·? S· 5*7 S» 0.3 5. 0*3 g. iaaZn sledode aastavei 5-benaoll-l|2-di3ildro-3fi-pirolo- /liS-a/plroi-l-karboksilna kiselina saharoza polivinil pirolidon 0.05 β· (l)-bensoiil-l#>dlliiaro-3H^pirolo~A»2-a/-pirol-l-karfeokeilne kisoline zamenjuje 0.1 g. (dl) Zedinjenja la preparata la Primera 44. 0*6 g* (l)-5“benzoil-l ,2-diiildro-5H-pirolo-/l»2-«/-pirol-l-karboksilne kiteline sasenjujs 1*2 z· Zedinjenja is preparata is Primera 45* PHIHEB 46

BJ.OPOOAOI A« Analgstaka preb* (protiv grčava) na «ižavina

Proplat ftrobni saterijal e· daje oralno n vodoaoa nasada u ivni 0 Sutas-kobster iiitriM od 18*20 grsMu Bvadosot minuta kasnijo intktira m 0.25 ni. 0.02* rastvora fenil-binana intraparitonaalno· Baatvor isasiva grde ve. Životinja se toda osmatraju sa Trta· sledečih 10 ainuta na grčave.

Krajnja tažkai Ukupan broj ničeva koji inaju grdeve 1 prosedan brej grdava po milu.

Karlldenjan gosake prepisa odredjeno ja da 5**bensoil-l 9 2-dibidre~3B“piroloA*2-a/pirol-l-karboksilna klsalina laa približno 450 puta vodu analgetakn aktivnost od aspirina) i (l)~i^(beiisoil)-4f2»dihidre-3H^ireloA*3»a/pirol-l-karboksilna klsalina iaa približno 700 puta vodu asalgatska aktivnost od aspirina. B. Akutna oralna toksi&nost na aižavina (LD^)

Propia» Probni saterijal sa suspenduje u vodenom nosaču u ko ji $0 suspeadovaaa karboksinatil oalulosa. Koncentracije so podaso tako da sa dosa noga devati u sapraninafla od 10 ni·/ kg. talasno talina. Aoristi sa pat grupa (kojo sadržo po šest mačkih Swiae**Vebater ničeva a svakoj grupi) edšova. Miževiata 99 dajo jedna oralna dosa. pomolu ateaadna osti. na kilogram telesne talina, bilo od 200 mg·. 400 mg., 800 mg·. 111 1200 mg., 5-(bensoil)-l ,2»dihidro-3H^pirol0A.2-«/plrol-l-karbokeilne klsalina. (Pota grupa sa koristi kao kontrola). Posle davanja mlževl so osmatraju u toku perioda od tri nedeljo.

Koriščenjem gornjeg prepisa, akutna oralna ΙΌ50 5-(benzoil 1.2-dihidro-’5E-pirolo/1.2-a/-'pirol-l-karbokaila e kiseline jo približno 200 mg/kg.

Claims (8)

1. - 61 - pintn*T y-AHgKyT X· Jedinlenje iubmo is grupe «sili kola su pretetavllena foronlemi

   1 nlegovi poledlnaial (l)-kisolinski izonerl 1 (d)-kise linaki izonerl 1 fuuHataki prihvatlllvi, ne-tokaičnl «etri 1 soli« naznačeno tiso« it· H pretetavlla vodonlk 1X1 niiu alkil grupu kola 1·· od 1 do 4 ugllenlkova atom a B1 pretetavlla vodonlk, alfa alkil grapa kola ima od 1 do 4 ugllenlkova atoma, niiu alkokal grupu kola laa od 1 do 4 ugllenlkova atoma, hloro, fluore Ul brooo, pri dom 1· B1 supstituolla u orfco, mata 111 paro poloialima aroll grupo· 2· Jodinlo&lo proaa Zahtevu 1« naznačeno tloa, ito le R vodonlk· 3« Jedlnlonl· prema Zahtevo X« naznačeno tiae« ito le R netil· 4· Karbokallne klaelinako ledlnlenle prema Zahteva 2? naznačeno time, ito le H* vodonlk, pa le te *H>eanoil~l,2· dihidie-3IHpirole/l,3*a/pirel~l~karl>okailna kleellna· 3« Izepvepll eetar ledlnlenla prema Zahteva 4, naznačen time, ito 1· to lzopropil $-benzoll-l,2-dlhidro-3H-plroXo~ /1,2-a/-pirol-l-karbokeilat · 62 6· Karbokailso lrtatliMI» 4o4in4o&4o pv«i 2«htm 2 gd« 4« 8* mhuAim tiso« Ato 4· to ,2- dihidro-3^ireloAt2^pirol~l-karbokallBa kisali«·. 7» Iaopropll oster 4·Α1&4«α4« prosa Zahtaru 6t naenačan tiae9 Sto 4· to iaopropll 5-o~tolaoil-l f a-dlhidre-JS-pirelo-/1 t2^-pirol~l«*karbekeilat · d« karbokail&o kinliaito 4adls4aa4o pr«»a Zahtorvu 2, nacnaSeno tiso* it· 4· χ1 Motik* pa 4· t· 5-a~tolttoil-1 t3-difcidro~5B--pirolo-A »^M^irol-l-karbokailaa kisali««· 9« Iaapvopll Mtcr 4adlii4o&4a prosa Zahtar« 8, naraačon tiso, it· 4· t· iaopropll 5-»'*toliieiX~lt2-dihidro-3B^irol··* A f2~a/^irol-l~ka*fcok»ilat ·
2. 10. Karbokailso ktsaliaako 4odin4oa4# prema Zabtaru 2, naanaSaso tisa, Sto 4* S*1 p**nBtiXf pa 4* to 5-p-tol«oil—l«2“ dihldro^B-piroloA #S^a/piro3r-l-kaapbokeilaa kisallna. XX« Iaopropll ««tar 4«di&4es4* prosa Zaktaru 10, aaa&aSa« ti»·, Sto 4· to Iaopropll 5H^tol«oil-l *2»dlhidro-3H-pirol©-A t2-a/^irol-*Muart>okeilat . 12· Kasfeokallao klsolinsko 4odla4o&4* prosa Zahtotu 2, aasaaioso tiso, Sto 4o H* p-satokal, pa 4· to S-P-Oatoksi-benaoil-1,2^ikidro-3B~piroloA,2-a/pirol-l--kaj?boksil3»a kjoolina·
3. 13. Iaopropll oatar 4edin4»4o pr·»« Zahteva 12, naznačen time, Sto 4· to iaopropll $-p~Batok0lboxiaoil-»l92-dlhidro-3H~ pirolo-Λ ,2-a/pirol-l-karbokailat· Karbokailao klaoli&sko 4©<iia4#n4« prosa Zahtovu 2, na» 14. - 63 - »«^ίΐΛ tl*·« ito 4· H1 o-hlore, pa 4e to $*o*hlorob«iisoil* l92»dilkld>0M5B-plvol«Av^a/pivolpl*kasbokallaa kleelina. X5. Isopropil estar 4e61&4«n4a preaa Zahteva 14, nasnaien tla·, ito j· to isopropil 5-o-fclorobensoil-l,2-dihidro-5B-pirolo-A ,2‘^pirol-l*“karboksilat· 16» Karboksilno kiselinsko jedinjenje preša Zahteva 2, 1 naaffoio«o tla·, ito 4* a a«-hlero, pa 4· to 5*»-liloroboiiaotl-1,2~dihidro-5B',-pirolo/l ,2~a/pirol-l-karboksilna kis«lina*
4. 17. Isopropil eetar 4edi&4an4a pa·*· Zahteva 16» nasnaien tla·, ito 4· to Isopropil 5-*^ilor©bensoil-l,2-<Uhidro-3H-pirole-Afa^a/pirol-l-karbokeilat· 18« Karboksilao kieellnako jedinjenje proaa Zahteva 2, naznačeno tla·, ito 40 a* p-hloro, pa 4· to 5-p*hl®robenzoll~ l,2~dlhldro*3H-plroloA,2-*a/pl2ol»l*karboksllaa kis·lina. 19« Isopropil ost ar 4«dlii4en4a proaa Zahteva 18, naznačen tla·, ito 4· to isopropil 5-p*fcle£Obeiuoil-lt2-dihldro-5&-plroloA, 2,*a/^lrol-,l**k«r1boka ilat · 20« Karboksilao kiselinsko dedinjen4e preaa Zahteva 2, aasaaieao tla·, ito 4· p-fluoro, pa 4· to 5-p~*luoroben»oil- 1.2- dihidre-3B'-piroloA,2*-e/pirol*-l~karbok8ilna kleelina« 21« Isopropil eetar JedinJenJa preaa Zahteva 20, naznačen tiae, ito 4e to isopropil ^p^ilaorobensoll^lfS-^ihldro*· 5a-pirolo-/l ,2-e/pirol~l~karboksilat« 22« Karbokallno kieellnako JedinJende proaa Zahteva 2, naznačeno tla·, ito 4· o-fluoro, pa 4· to 5-o~fluorobenaoil- 1.2- dlhidro-3B-pirolo/l,2-a/pirol-l-karbokailna kleelina· 64 23* Isopropil «it» JadlmJonJa Z^tm 22» nasnaion tixt| It· j· to iMpN^ll ^pirolo-Zl^a/pirol-a-karbokailat· 24* Karbeksilno klsolissko jedinjenje prema Zahtevo 5» nasnaSene tla·« Ito Je R* p-fluero, pa Je to >-p*fltterob«juM>ll-1 »a-dihidre-e-netil-^-piroloA »a-e/pirol^l^karfeokeilna ki·* ftifl irt. 25· Natri Jonova» kalijaneva ili kaleijunova so JedinJenJa Formule (A) is Zahteva 1* 26* Hatrijuneva m J edin J en Ja preaa Zahtevo 25» nasaadena tisto» ito so i R i R* vodenih» pa Jo to natri Jun 5-ben*oil-1 »2-dihidro-3S-*pirelo·*A *2-a/-pirol*l~karbok»ilat · 27* Jedinjenje presta Zahteva 25» nasnadeno tiso» Sto Jo R netil a R* Je p-*fluore» pa Je to natrij«· 5-p-fluorobensoil-le2-dihidro-6-t»etil-5B»piToloA»2*aZpirol-*l«*aAolaiilat· 28* (l)-Isonar kUoliao Formule (A) is Zahteva 1*
5. 29. Jedinjenje prsna Zahtevo 28» nasnadeno tiso» ito su i £ i R* vodenih» pa Jo to (l)~hei»oil-lf2«^tihid»e-3R· piroloA»2-a/pirol-l^kartekailna kiselina. 50« Jedinjenje prana Zahteva 28» nasna&eno tise» Sto Je R netil a R* Je p~fluere» pa Je to (1)-5-p~*loorobensoil-l»2-dihidrv-e*netil-3H-piroleA »2^a/-pirol-l*karboksilna kiselina, 31· Katri Jonova» kali Jonova ili kaloijunova so (l)-izo-mera kisolino Formule (a) is Zahteva 1· 32. Katri Jonova so JedinJeaJa preaa Zahtevo 31« nasnadena 65 - tiiitf it» m U 1 ^ vodonik, pa 4« t» natriju* (1)·5"*·»ιο11~ X,2-4ihiaj^5B^is»l»A«2»a/plrol»l^totokailAt· 35· J*d±n4*n4» prosa Zahteva 31* naaaaino tl»·* it» 4» H »»til a H1 4« p-fluoro, pa 4» t» natrija» (l)-5-ben*oil~ 1 t2-dihldro-6«^til^5B^frolo/l *2-a/pirol~2i-karbekailat · 3*. Jedlnjenj» formi·

   naana&oao ti»·« it» 4» H vodonik 111 a»ka niža alkil grapa koja l»a od 1 da t ugljonlkov* atoaa a E2 4· al^a alkil grapa koja i»a »d 1 do 4 ugl4«nikov* atoaa« 35· Jodinjenj« proaa Zahteva 2t« aaaaai«<io tiso« it» 4· E vodenih a E2 4· lsapropll« pa 4· to iaopropll 1,2-dihidro-3H^piroloA «EMa/^ir»l*-l-karb»kailat · 36« EPoparat »a trrtiranjo »apaljenja* tola tli pireksije kod »iaara* nasnaion tiai, it» o« oaitinakl oaoto41 od farma-eeuteki prlhvatljivog aa-takalinog oaot»4ka 1 tarapoutskl •fikaoaa koliiia» jadlajoaja pretstavljenog formulo*»

   ili ζl)-kjg»linakog izoaora Formul· (A), i njegovih Saraacoutsi prihvatljivih n*-tokaidnih »stara i soli* gd» 4» β vodonik Hi niša alki! grupa ko ja laa ad l da 4 ugljanlkava atoaa a B* pratatarlja rodamik» niiu alkil grupu ko ja ima ad 1 da 4 ugljanitarra atoaaf sila alkakal grapa kaja laa ad X da 4 ugljonikava atama, blata, fluora Hi. tewat pri dan» 4· ** mipotitucija a avta, mata 111 pasa položaja aroil grupa.
6. 37, Postupak sa tratlranja sapaljanja, bala ili pira teši 4· kod alaara, aasnadan tla·, Sto obuhvafta dava» jo aiaaru ko ji pati ad asih etan ja tarapautaki aflkamaa kelidiaa jadiajanja pretatavljasag formulami

   ili (l)~klgall&ek*g isoeara formula (A), 1 njegovih farmaoeut-•ki pritavati jivih, na-tokaidnih eetara l aoli, gda ja H vodo-nik ili aiia alkil grapa kaja laa ad l da 4 ugljaolkova atoaa a H* pratatavlja vada&ik, aila alkil grupu koja laa od 1 do 4 ugljanlkava atoaa» nižu alkokai grapa ko ja iaa od 1 da 4 ugljonikova atoaa» hlaro, fluora ili bromo, pri Sesa ja R* sap »tl tnal ja a avto, »ata ili para položaj ima aroil grapo» 38» Praparat sa davanj» grsiidso· aiaaru radi odlaganja podatka porod jaja, nasnadaa tima» Ste aa auStianki aaatoji od farmaoeutaki prlkvatljiveg no~tokaidnog aaatojka 1 tora-paataki eflkaana kalidina jedinjonja protitavljenog formulo» - 67 - fi

   ω ili Cl)«kise Usekih isoaera Foruulo (A) 9 i njihovih farnaceut-ski pribvatljivih, ne~tokei$nih eotare i soli« gde jo H vodenih ili niža alkil grupa ko ja iaa od X do 4 ugljeni* kova atoaa a S* pretstavlja vodonikt nih alkil grapa koja iaa X do 4 ugljenikova atoma, nižu alkoksi grapa koja iaa X do 4 agljoaikova atoma« klora, fluora ili hrome« pri Samu •I jo H supatituolja u ort o, meta ili para poloiajoviaa aroil grupo·
7. 39. Postopek ko ji obuhvata davanjo gravidnoa elsaru jedinjo-n ja isabranog ia grapo j edin j on j a prot at avl jenih formalen

   ili (l)-k±solinskih isomora Formulo (A) , 1 njihovih farnaoo» utoki prihvatljivih* ne-tokeičnih ostara i seli, n&snačon tirno« Sto jo a formuli B vodoaik lli niža alkil grapa koja ima od 1 do 4 ugljenikova atoma a R* protstavlja vodonik, nižu alkil grapu koja iaa od 1 do 4 ugljenikova atoaa, nižu al~ koksi grupu koja iaa od 1 do 4 ugljenikova atoma, hloro, fluora ili hromo, pri čemu je B* eupetitueija u ort o, mota ili para poležajovima aroil grupe. Fostupak prema Zahtevu 39 gdo je poaenuti gravidni 40· 68 slM* ženka kojo ne peti od sapaljenja, plrekslje 111 bol«, nesnažen time, žte so poaenuto jedinjenje daje a terapevtski efikssnoj količini ko jo jo prilagodjona do odloži počo-tak porodjaja« 41« Foetupak prema Zahtevu 40, naznačen time, Sto ja pomenuta gravidna Sanka iaalo prethodno spontani abortus, težko nožen jo ili provremeni porod joj« ko ji sa nastali pro vremena so normalni porod joj na ili pri kraju punog termina nošenja· 42· Peatupak promo Zahtevo 59 u ko joa jo pomešati gravidnl slsor ženko kojo no poti od sapaljenja, pireksije 111 bolero koji nisu isosronl porodjojes sli kod koje dolosi do kon-trokolje soterlžnlh mlšldo, nesnažen tiso, ito se posenuto jodinjenje daje u terapeutskl efikasnoj količini kojo je prilagodjano da smanjl intensltet ili vreme trajanja motoričnih kontrakoljo, pri Čemu eo savržetak trudnoče odlaša od trenutka u kojea bi se inaSe dosio» 45« Peetupak sa dobivanje jedlnjenja formule

   OGH (A) ili njegovih pojedlnačnlh (D-klaelinakih iz omara i (d)-kise-linskih izonera i farsaoeutakl prihvatljivih, ne-toksičnlh e e tara i soli, gde H prot stavi ja vodonik ili nišu alkil grupu ko j a ima od 1 do 4 ugljenlkova atoma a R* pretstavlja vodonik, nišu alkil grtqnz ko ja ima od 1 do 4 ugljenlkova atoma. Bitu grapo *»ja Ua od 1 Ίο 4· ugljonikeva atom* klora, fluor» Ul broa», pri Sasu jo B1 eapatitueija u ort·* Bet* 111 par» palaiajeviaa asoll grap»· naanaSan tli«, Sto abufcvata Jodu» 111 viSe od aladadlh tarnat a) koadonaaolju jadinjan ja foraule

   2 gda ja B kaa Sto ja dafinlaano gora a H jo niia alkll grapa koja Ib» od 1 do * ugljanikov* atoaa9 »a amidom formule

   gda ja H1 kao Sto ja definirana gara, tak» da ao dobivaju odgovarajuda jedinjenja formule

   b) hidrolisu alkll aataraka grapa tako da ao dobivaj» slo-bodaa kiaollaa Forsnil· (A)t e) odvajanje Slobodnik klsalina Fermile (A) u njihove od-govarajude (l)-klselineke iaoaere 1 (d)-klealineko izomerej d) raoemizaciju (d)-klaelinakih iaoaera lli njihovih soli u odgovarajuda jedinjanja ?ornule (A) \ 70 e) qpeloxa eatarifikaoiju kasbeksilns IrtullMlt« funkcije u jedlajonjim Formi· (a) tli njihovih (l)-kiaeli»-•kili iaosera 111 (d)-kisel±nakih Iaosera Ul prevodjonje svakog od ovili u njihove famaseutski pribvatljive, ne-tok-eične solil f) koaversiju soli Formula (1) 1 njihovih pojedinačnih Iaosera u odgoversjuče e loboda· ki solin·« 44« Postupak prosa Zahtevu 43» naznačen time» Sto so ko»· densaoija vrli u primatom foafor-okzihlorida* 43« Postupak prosa Zahtevu 4J» naznačen tisa» Sto je amid ko ji ao koristi u fazi a) H»#-dimtil-ben*aaid· 46* Pootupak prom Zahtevu 43» naznačen tim» Sto jo amid ko ji ao koristi u fasi a) Ii»H-dimtil-o-toluasid«
8. 47, Postupak prsna Zahteva 43» naznačen tiso» ato j· anld ko ji so koristi u fasi a) N»Hkdisetilrte-toluanid· 48* Postupak prosa Zahteva 43» naznačen tiso» Sto jo aaid ko ji so koristi u fasi a) H»B-dimtil^p-toluamid« 49* Postupak prosa Zahtevu 43» naznačen tise» Sto je amid ko ji ae koristi u fazi a) N ,Ν-diBetil-p-metokBi-benzaoid* 30«. Postupak preša Zahtevu 43» naznačen tise» Sto je amid ko ji se koristi u fazi a) N»H-diaetil-©-hloro-benzamid. 51« Postupak preša Zahtevu 43» naznačen tise» Sto je amid ko ji se koristi u fazi a) N tI*—dlaetil—a>-t.loro-bonsanid* 32« Postupak preša Zahtevu 43» naznačen time» što je amid ko ji ae koristi u fazi a) H»fl—disetil—p—hloro—benzamid* 53* Postopek prosa Zahtev« 43t nasnadan tise, Sto ja anid ko ji e* koristi u fasl o) H ,M-diaetiI-p-fluoro-beTiaaBld* 54* Foetopakt nasnaden tisa« Sto obuhvata dakarboksilaeiju jedinjenja fornulo

   gde B prat stavi ja vodonlk IH oižu alkil grupa ko j a iaa X do 4 ngljonlkova atoma a H2 jo alta alkil grupa aa X do 4 ugljenikova atoma j tako da so dobivaj« j edin jan ja formule

   CQQR** gdo su Η i E2 kao Sto jo definirano gore* 55* hiolkloheksilaalnska so jedinjeaja is Zahteva 6, naan&če time, što jo to diciklohekeilarainaka so 5“*o-toluoil-lt2-di-hidro-3B-pirolo/l,2-a/pirol-l-karbokailne kiooline* 56« Diolklohaksilaoinaka so jedinjenja is Zahteva 14, n&anačena time, fcto jo dlolkloheksilaminska so 5-o-hloro-benzoil-l,2-dihidro-5H‘,*pirolo/l,2-a/pirol-l-karboK:silne ki-soline* 57* Postopek za dobivanje jedinjonja formule A u kojen je H vodonik a R1 je p-etoksi, naznačen tiae, što je to >*p-»«tokaito«&»oiIr'X % 2^1hldro»3B~pirolo/l * S-a/pircl-l—kar^· boktiloi Zmi , 3]fBttf(9»S«At)Iso« | ^tlo AlfcO, Caliloroia, SAD Zastopnik,