SI22489A

SI22489A - Nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovih intermediatov

Info

Publication number: SI22489A
Application number: SI200700055A
Authority: SI
Inventors: Jaroslav Tihi; Rok Zupet; Anica PeÄŤavar; Ivanka Kolenc
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2007-03-12
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2008-10-31
Also published as: CN101657437B; CN101657437A

Abstract

PredloĹľeni izum opisuje nov postopek za pripravolevocetirizina in njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli z uporabo diglikolne kisline ali njenih derivatov in nove intermediate uporabljene v tem postopku.

Description

NOV POSTOPEK ZA PRIPRAVO LEVOCETIRIZINA IN NJEGOVIH INTERMEDIATOV

Področje izuma

Predloženi izum opisuje nov postopek za pripravo levocetirizina in njegovega intermediata in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli in estrov.

Ozadje izuma

Levosučna [2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-1 -piperaziniljetoksijocetna kislina, znana tudi z generičnim imenom levocetirizin, je bila dokazana, da je uporabna kot terapevtsko sredstvo za zdravljenje alergijske bolezni.

Levocetirizin in njegova sol, vključno z njegovim dihidrokloridom, je znan in učinkovit v zdravljenju alergij, vključno, toda neomejujoče s kroničnim in akutnim alergijskim rinitisom, alergijskim konjunktivitisom, pruritusom, urtikarijo in podobnim. Levocetirizin spada v drugo generacijo HI histaminskih receptorskih antagonistov, za katere se smatra, da nudijo signifikantne prednosti pred spojinami prve generacije. Študije so pokazale, da levocetirizin zagotavlja varno in učinkovito simptomatično lajšanje sezonskih alergij. Levocetirizin se uporablja tudi za zdravljenje kronične idiopatske urtikarije.

GB 2,225,321 opisuje postopek za pripravo cetirizina v levosučni obliki, desnosučni obliki ali njuni zmesi, ki obsega hidrolizo enantiomemo čistega [2-[4-[(4klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetonitrila. Hidroliza poteče v vodnem, alkoholnem ali vodno-alkoholnem mediju z bazo ali s kislino; tako dobljena kislina se pretvori v njen dihidroklorid. Optično aktiven izhodni material l-[(42 klorofenil)fenilmetil]-piperazin se dobi z ločevanjem ustrezne racemne spojine, prednostno s konverzijo v njegovo diastereoizomemo sol z vinsko kislino. Dobitek ločevanja je bil razmeroma nizek, namreč le 12,7 %. Dobljen optično aktiven intermediat je nadalje pretvorjen s kloroetoksiacetonitrilom v 69 %-nem dobitku.

EP 617028 in EP 955295 opisujeta postopek za pripravo optično aktivnega l-[(4klorofenil)fenilmetil]-piperazina in njegovo konverzijo v cetirizin v levosučni obliki ali desnosučni obliki ali v njegov intermediat. Postopek za pripravo je prikazan na naslednji shemi:

Pomanjkljivost opisane reakcije je, da zahteva zaščito N,N-bis(2-haloetil)amina in posledično deprotekcijo dobljenega intermediata.

Priprava cetirizina in njegove levosučne oblike poteče v najbolj znani sintezi iz enantiomemo čistega l-[(4-klorofenil)fenilmetil]-piperazina, posledično se zdi, daje zelo želeno zagotoviti nove poti za pripravo njegovih enantiomerov z izboljšano optično čistoto in dobrimi dobitki.

Polimorfna oblika I kristaliniČne levosučne dihidrokloridne soli cetirizina in njegova amorfna oblika sta opisani v WO 2004/050647 in WO 2004/065360. Kristalinična oblika je pripravljena s kristalizacijo iz topila, ki vsebuje keton, kot je aceton, metil etilketon, dimetilketon, 2-pentanon in njihove zmesi. Amorfna oblika je bila pripravljena z uparjanjem topila.

Še vedno obstaja potreba po učinkoviti sintezi levocetirizina, novih intermediatih, uporabljenih v postopku, primernih za proizvodnjo v velikem merilu.

Opis izuma

Predloženi izum zagotavlja novo učinkovito sintezo levocetirizina in njegove farmakološko sprejemljive soli in nove intermediate, uporabljene v tem postopku.

Prvi vidik predloženega izuma je postopek za proizvodnjo levocetirizina, ki obsega naslednje stopnje:

i) reakcijo intermediata s formulo II

z derivatom diglikolne kisline s formulo

O ali XCO-CH₂-O-CH₂-R, kjer je X OH ali halogenska skupina in je R COOH ali skupina, ki se jo lahko pretvori v COOH, da dobimo intermediat s formulo IV

ii) v primeru, kjer dobimo intermediat s formulo (IV), kjer je R COOH, ga lahko po izbiri pretvorimo v spojino s formulo (IV), kjer je R skupina, ki se lahko pretvori v COOH, iii) reduciranje intermediata s formulo (IV) s selektivnim redukcijskim sredstvom, da dobimo produkt s formulo (V)

Cl

R (V) , kjer je R kot je definiran zgoraj iv) v primeru, da R ni COOH, konverzijo intermediata (V) v levocetirizin,

v) po izbiri konverzijo levocetirizina v njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol.

Derivat glikolne kisline je lahko diglikolini anhidrid s formulo o ali derivat s formulo XCO-CH₂-O-CH₂-R, kjer je X OH ali halogenska skupina in je R COOH ali skupina, ki se jo lahko pretvori v COOH. Skupina Rje lahko izbrana iz skupine, katero sestavljajo COOH, COX, kjer je X halogen; COOM, kjer je M alkalijska ali zemljo-alkalijska kovina, N(Rj)4, CONH₂; CONRiR₂, COORi, CN, CHO, CH₂OH CH(ORi)₂, kjer je Ri ali R₂ lahko neodvisno izbran izmed H, nižje alkilne skupine, arilne skupine. Izraz nižji alkil se nanaša na ravno verižne in razvejene nasičene alifatske ogljikovodične radikale, ki imajo od 1 do 6 ogljikovih atomov, kot so metil, etil, izopropil, terc.-butil itd.; ali ravnoverižen ali razvejen arilno substituiran alkil, kot je benzil, trifenilmetil. Izraz aril se nanaša na substituirane ali nesubstituirane arilne skupine.

Za pripravo spojin s formulo (IV) uporabimo prebitek ali v bistvu ekvimolame količine derivata diglikolne kisline, prednostno 1,5 molami prebitek, najbolj prednostno 1,1 molami prebitek. Reakcijo lahko izvedemo v organskem topilu, vodi ali njuni zmesi. V primeru, da kot topilo uporabimo vodo, lahko postopek izvedemo v prisotnosti katalizatorja faznega prenosa. Ustrezna organska topila vključujejo polama ali nepolama organska topila, kot so dimetilformamid, dimetilsulfoksid, acetonitril; haloogljike, kot je kloroform, diklorometan, ogljikov tetraklorid, 1,2-dikloroetan in podobne; etre, kot je dietil eter, dioksan, tetrahidrofuran, 1,3-dimetoksietan in podobne, aromatske ogljikovodike, kot je benzen, toluen, ksilen. Reakcijo lahko izvedemo brez prisotnosti topila.

Temperatura reakcije je lahko od okoli 0 °C do vrelišča reakcijske zmesi, pri čemer je prednostno območje od okoli 60 °C do vrelišča reakcijske zmesi. Reakcijski čas, kije dovoljšen, da se reakcija v bistvu konča, je splošno od 1 ure do 24 ur.

V izvedbi reakcije reaktante temeljito zmešamo, prednostno z dodajanjem derivata diglikolne kisline v topilu po delih, medtem ko raztopino mešamo, k raztopini amina s formulo (II) tudi v topilu in z mešanjem nadaljujemo ob segrevanju ali brez njega dovolj časa, da se reakcija dokonča ob tvorbi želenega produkta s formulo (IV) v reakcijski zmesi. Produkt lahko rekuperiramo ali prečistimo s konvencionalnimi postopki, kot so ekstrakcija, kromatografija ali uparjanje topila v celoti ali delno s konvencionalnimi sredstvi in rekuperacijo trdne snovi ali olja, ki se izloči ali ostane kot ostanek.

Spojino s formulo (IV) nadalje reduciramo s selektivnim redukcijskim sredstvom, da dobimo produkt s formulo (V).

Selektivna redukcijska sredstva so lahko izbrana iz skupine, katero sestavljajo NaBH₄, po izbiri v prisotnosti karboksilnih kislin, kot je ocetna kislina, trifluoroocetna kislina, mravljična kislina, ali v prisotnosti sulfonskih kislin; NaBH₃CN, po izbiri v prisotnosti karboksilnih kislin, kot je ocetna kislina, propanojska kislina, trifluoroocetna kislina; NaBH₃OCOR₃ ali NaBH(COOR₃)₃, kjer je R₃ metil, trifluorometil in podoben; borani, kot so kompleksi boran-topilo, kjer je topilo izbrano izmed tetrahidrofurana (H₃B-THF), dimetil sulfida (H₃B-SMe₂, BMS), dietil etra (H₃B-dietileter); (R₄)₃OBF₄/NaBH₄, kjer je R4 metil, etil, propil in podobnih.

Ustrezno topilo, uporabljeno v redukcijski fazi, je inertno organsko topilo, ki je lahko izbrano iz skupine, katero sestavljajo etri, kot je dioksan, tetrahidrofuran, t-butilmetileter, dietileter, diizopropileter, 2-metiltetrahidrofuran; karboksilne kisline, kot je ocetna kislina; halogenirani ogljikovodiki; aromatski ogljikovidiki; prednostni topili sta THF in dioksan.

Ker je relativna aktivnost diborana proti karboksilnim kislinam in amidom podobna, je prednostno, da zaščitimo karboksilno skupino z estrsko skupino ali kislinsko halidno skupino. Zatorej je, v primeru, da uporabimo borane kot selektivno redukcijsko sredstvo, prednostno, da je R v spojini s formulo (IV) drugačen od COOH skupine.

Razmerja redukcijskega sredstva proti spojini s formulo (IV) so od 3:1 do 1:1, prednostno od 1,75:1 do 1:1, najbolj prednostno 1,2:1 do 1:1.

Reakcijo izvedemo tako, da raztopino amida s formulo (IV) v topilu dodamo k boranski raztopini pri temperaturi od 0 °C do sobne temperature. Nastalo zmes segrevamo do temperature od sobne temperature do vrelišča reakcijske zmesi in vzdržujemo pri tej temperaturi od 0,5 ure do več ur, da vodimo reakcijo v bistvu do konca.

V primeru, da skupina R v produktu s formulo (V) ni OH, konverzijo intermediata (V) v levocetirizin izvedemo s postopki, znanimi v stroki.

Spojino s formulo (II), uporabljeno kot izhodno spojino po predloženem izumu, lahko pripravimo skladno s postopkom, opisanim v predloženem izumu, ali po kateremkoli drugem znanem postopku, kot je opisan v GB 2225321, EP 617028, IN 501/MUM/04.

Še en vidik izuma je nova spojina s formulo (IV)

-R , kjer je R kot je definiran zgoraj.

Intermediat s formulo (IV) lahko uporabimo kot intermediat za proizvodnjo levocetirizina.

Izhodno spojino (II), (-)-l-[(4-klorofenil)fenilmetil]piperazin lahko pripravimo na učinkovit način z reakcijo R-(-)-4-klorobenzhidriamina in bis(2-haloetil)amin hidroklorida. Presenetljivo smo ugotovili, da se med to reakcijo ne pojavi racemizacija.

Reakcija je prikazana v naslednji reakcijski shemi 1.

Reakcijska shema 1:

Uporabimo lahko bis(2-haloetil)amin hidroklorid, kjer je X atom klora, broma ali joda.

Reakcijo izvedemo v prisotnosti organske baze, ki deluje kot topilo in hkrati kot sredstvo za odstranjevanje vodikovega klorida. Organske baze lahko izberemo iz skupine, katero sestavljajo primarni, sekundami, terciarni alkilamini, kot so n-etildiizopropilamin, trietilamin, dietilamin, butilcikloheksilamin, diizopropilamin, dibutilamin ali heterociklični amini, kot so pirolidin, piperidin ali njegov alkilno substituiran derivat ali njihove zmesi. Zmes različnih baz lahko zmešamo v kateremkoli razmerju, prednostno uporabimo zmes n-etildiizopropilamina in dietilamina v volumskem razmerju od 1:1 do 1:0,01, najbolj prednostno 1:0,08.

Reakcijo splošno izvedemo pri temperaturi od 50 °C do temperature refluksa reakcijske zmesi, prednostno od 80 °C do refluksa reakcijske zmesi. Reakcija lahko traja od 2 ur do 24 ur, prednostno od 6 do 8 ur.

Molsko razmerje med obema reagentoma, namreč -(-)-4-klorobenzhidriaminom in bis(2-kloroetil)amin hidrokloridom, lahko variira od 1:1 do 1:2, prednostno od 1:1,4 do 1:1,7. Ugotovili smo, da lahko z uporabo prebitka bis(2-kloro)etil amina izboljšamo dobitke.

Po dokončanju reakcije reakcijsko zmes koncentriramo. K ostanku dodamo vodo in etil acetat. pH vrednost naravnamo z raztopino natrijevega hidroksida na alkalno pred čiščenjem z uporabo kolonske kromatografije. pH vrednost reakcijske zmesi pred čiščenjem mora biti več kot 9, prednostno med 10 in 11.

Reakcijo prednostno izvedemo z reakcijo -(-)-4-klorobenzhidriamina z bis(2kloroetiljamin hidrokloridom v N-etildiizopropilaminu v prisotnosti dietilamina pri temperaturi refluksa več ur, izolacijo lahko izvedemo z ekstrakcijo v sistemu topil, ki sestoji iz vode in organskega topila, kot je etil acetat, triklorometan, diklorometan, da dobimo surov (-)-1 -[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]piperazin. Dobljeni produkt lahko nadalje očistimo z ločevanjem z uporabo silikagelne kromatografije in končno kristaliziramo iz heksana, da dobimo produkt s HPLC čistoto večjo od 98 %.

Intermediat II, dobljen s postopkom po predloženem izumu, lahko uporabimo za konverzijo v levocetirizin in po izbiri njegove farmacevtsko sprejemljive soli po kateremkoli znanem postopku.

Levocetirizin, po izbiri v obliki farmacevtsko sprejemljive soli, kot je dihidroklorid, lahko pripravimo tudi s postopkom, ki je okarakteriziran z reakcijo, prikazano v reakcijski shemi 2.

Reakcijska shema 2:

hidroliza

HCI

levocetirizin dihidroklorid (-)-l-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-piperazin s formulo II reagiramo z 2-(2kloroetoksi)acetonitrilom v prisotnosti sredstva za odstranjevanje kisline, kot je alkalijski karbonat, in po izbiri v prisotnosti majhne količine alkalijskega jodida, da pospešimo reakcijo. Reakcijo lahko izvedemo v inertnem topilu kot je alkohol, kot je etanol, n-butil alkohol, aromatski ogljikovodik, kot je toluen, ksilen, halogenirani alkani, kot je diklorometan, nitrili, kot je acetonitril. Najbolj prednostni topili sta n-butil alkohol in acetonitril. S priloženim izumom smo odkrili, da lahko dobitke te reakcije bistveno izboljšamo z izolacijo produkta [2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-lpiperazinil]etoksi]-acetonitrila s formulo III v obliki njegovega hidroklorida. Dihidrokloridno obliko pripravimo z uvajanjem plinastega HCI v reakcijsko zmes, dokler pH vrednost ne doseže vrednosti med 3 do 0,5, prednostno 1. Reakcija, izvedena po predloženem izumu, poteče v dobitkih nad 90 %, prednostno 95 %. Reakcija ne povzroči racemizacije, torej se v primeru, da uporabimo optično čisto izhodno spojino, optična čistota ohrani.

Reakcija poteče v boljših dobitkih, če uporabimo molski prebitek 2-(2kloroetoksijacetonitrila. Optimalno molsko razmerje med intermediatom s formulo II in 2-(2-kloroetoksi)acetonitrilom lahko variira od 1:1,1 do 1:4, prednostno od 1:1,5 do 1:3, najbolj prednostno od 1:1,5 do 1:2.

Reakcijo izvajamo pri temperaturi med 60 °C in 200 °C, prednostno pri temperaturi med 80 °C in 120 °C, približno 7 do 24 ur, kot je prikazano v shemi 2.

2-(2-kloroetoksi)acetonitril lahko pripravimo na katerikoli v stroki znan način, kot je Suomen Kemistilehti (1944), 17 B, 17-19, Croatica Chemica Acta (1986), 59(19), 307-11. HPLC čistota 2-(2-kloroetoksi)acetonitrila, ki vstopa v reakcijo, mora biti vsaj 95 %.

Hidrolizo nitrilnega intermediata III izvedemo bodisi z bazično ali kislo hidrolizo.

V primeru bazične hidrolize nitrilni intermediat s formulo III segrevamo pri temperaturi od 20 °C do 110 °C, prednostno od 60 °C do 90 °C, v prisotnosti anorganske baze, kot je alkalijski hidroksid, v topilu, izbranem izmed vode ali alkohola, kot je metanol, etanol, propranol, 2-propanol ali njihova zmes. Prednostno kot alkalijski hidroksid uporabimo KOH ali NaOH, in kot topilo uporabimo zmes z metanolom ali etanolom, najbolj prednostno KOH v zmesi metanol/voda.

Med našim delom smo ugotovili, da lahko prebitek alkaljskega hidroksida povzroči racemizacijo, zatorej bi bilo najbolj optimalno masno razmerje alkalijskega hidroksida proti intermediatu III od 1:1 do 4:1, prednostno od 1,5:1 do 3:1.

Nastali levocetirizin je prisoten v reakcijski zmesi v obliki alkalijske soli, iz katere se sprosti kislina z nakisanjem reakcijske zmesi s pomočjo anorganske kisline, prednostno klorovodikove kisline. Levocetirizinsko kislino nato ekstrahiramo s pomočjo organskega topila, kot je diklorometan, toluen, etilacetat, prednostno iz diklorometana. Ugotovili smo, da je pH vrednost vodne raztopine pred ekstrakcijo odločilna za ekstrakcij ske dobitke, vzdrževana mora biti med 4 in 5, prednostno med

4,2 in 4,8.

Opisan postopek za bazično hidrolizo daje dobitke nad 90 %, HPLC (področje) čistota dobljenega produkta je nad 98 %.

V primeru kisle hidrolize intermediat s formulo III segrevamo v prisotnosti anorganske kisline, kot je klorovodikova kislina, prednostno v vodnem mediju, pri temperaturi med 60 °C in temperaturo refluksa reakcijske zmesi. Levocetirizinsko kislino nato ekstrahiramo iz reakcijske zmesi s pomočjo organskega topila, kot je diklorometan, toluen, etilacetat, prednostno iz diklorometana.

Prosto levocetirizinsko kislino nato pretvorimo v dihidrokloridno sol z njenim raztapljanjem v ketonskem topilu in z uvedbo plinaste oblike HC1 v reakcijsko zmes, dokler pH vrednost ne doseže vrednosti med 0,5 do 3, prednostno od 0,5 do 1. Ketonsko topilo lahko izberemo iz skupine acetona, metiletil ketona, diizobutil ketona, diizopropil ketona, prednostno acetona.

Dobljena sol lahko obstaja v poliformni obliki, opisani v WO 2004/050647 ali IPCOM 000146553D.

Pomembno je, da nadzorujemo velikost delcev levocetirizin dihidroklorida med njegovo pripravo. Povprečna velikost pripravljenih delcev je od 5 do 200 μπι, prednostno med 20 in 150 μιη. Če ne mešamo, lahko kristalizacija iz organskih topil daje tudi večje delce, npr. s povprečnim premerom nad 200 μιη, katere je potrebno zmleti ali obdelati na katerikoli drug način, ki zmanjša velikost delcev, pred njihovo aplikacijo v farmacevtskih formulacijah. Kadar jih meljemo, lahko dobimo delce s povprečnimi premeri manjšimi od 3 μπι. Za ta namen se kot mlelna oprema običajno uporabljajo mlini na zračni tok, kroglični mlini ali kladivni mlini. Vendar pa ni dovolj, da nadzorujemo le povprečno velikost delcev, ampak tudi porazdelitev velikosti delcev.

Povprečna velikost delcev in porazdelitev velikosti delcev je pomembna za zagotovitev, da je tehnološki postopek industrijsko uporabljiv, t.j. da ne povzroči segregacije sestavin tabletime zmesi, če le-ta ni tabletirana/stisnjena tik po pripravi tabletime zmesi.

Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi primeri, ne da bi bil nanje omejen.

Primeri

Primer 1 (-)-l-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-piperazin.

V reakcijsko posodo napolnimo 300 ml N-etildiizopropilamina, 30 g -(-)-4klorobenzhidriamina in 42 g bis(2-kloroetil)amin hidroklorida, mešamo in segrevamo do refluksa 3 ure. Ohladimo na 60 °C, dodamo 24 ml dietilamina, nato zmes segrevamo ponovno pri refluksni temperaturi še 5 ur. Ko je reakcija končana, topilo uparimo v vakuumu, dodamo zmes vode in etil acetata (1:1), naravnamo pH vodne faze na vrednost 10-11 s 30 %-no raztopino natrijevega hidroksida. Ločimo organsko fazo in ekstrahiramo vodno fazo z etil acetatom. Speremo združene organske faze s prečiščeno vodo, razbarvamo organsko fazo z aktivnim ogljem in uparimo filtrat v vakuumu. Ločimo nečistote s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z etil acetatom/etanolom (7:1) in/ali nato z etil acetatom/etanolom/amoniakom (7:1:0,25). Zberemo eluat in uparimo topilo v vakuumu, da dobimo oljnat ostanek, katerega nadalje raztopimo v heksanu, obdelamo z aktivnim ogljem, segrejemo in filtriramo. Ohladimo filtrat na 10 °C za 1 uro, zberemo oborino in sušimo pri 40-45 °C v vakuumu 5-8 ur, da dobimo produkt (HPLC 98-99 %).

Primer 2 [2-[4-[(4-klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetonitril dihidroklorid

V reakcijsko posodo napolnimo 2400 ml acetonitrila, zaporedoma ob mešanju dodamo 400 g (-)-l-[(4-klorofenil)fenilmetil]-4-piperazina, 300 g Na₂CO₃, 20 g KJ in 300 g 2-(2-kloroetoksi)acetonitrila.

Mešamo in postopoma dvignemo temperaturo na 110-115 °C. Vzdržujemo temperaturo 20 ur, ko je reakcija končana, zmes ohladimo na 80-90 °C in dodamo 25 g aktivnega oglja in mešamo 20 minut. Odfiltriramo oglje in speremo pogačo z ustrezno količino n-butanola. V združen filtrat uvajamo suh HC1 plin, dokler pH vrednost ne doseže 0,5-1. Nadaljujemo z mešanjem suspenzije 20 minut in filtriramo. Pogačo speremo z ustrezno količino etanola in sušimo pri 50-55 °C 10 ur, da dobimo 520 g naslovnega produkta.

Dobitek 95 %, HPLC (površina) 95 %.

Primer 3

Levocetirizin

V reakcijsko posodo napolnimo 3000 ml metanola in 300 g [2-[4-[(4klorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]-acetonitril dihidroklorida, dodamo KOH raztopino, pripravljeno s 600 g KOH in 600 ml prečiščene vode ob mešanju, pri čemer vzdržujemo reakcijsko temperaturo pod 40 °C. Postopoma dvignemo temperaturo na 70-76 °C in vzdržujemo reakcijsko temperaturo 24 ur. Ko je reakcija končana ohladimo reakcijsko zmes na 40^45 °C in oddestiliramo metanol v vakuumu. Dodamo 1000 ml prečiščene vode in 3000 ml CH₂C1₂, ohladimo na temperaturo 20-30 °C. pH vrednost naravnamo na 4,2^1,8 s 37 % HC1. Ločimo organsko plast oziroma vodno plast ekstrahiramo dvakrat z 2000 ml CH₂C1₂ in združimo organsko plast. Sušimo organsko plast z 200 g brezvodnega natrijevega sulfata eno uro in filtriramo. Koncentriramo pri normalnem tlaku dokler ni več izločanja in dodamo 3000 ml acetona, da prevzamemo rezidualno olje. Uvajamo suh HC1 plin, dokler ni vrednost pH 0,5-1, segrevamo na 60 °C in refluktiramo 20 minut. Ohladimo na 30-35 °C, filtriramo in speremo pogačo s 1000 ml acetona. Sušimo pri 50-55 °C pod vakuumom (-0,08 ~ -0,1 MPa) 8 ur. Dobimo 280 g produkta.

Primer 4

R-2-(2-(4-((4-klorofenil)(fenil)metil)piperazm-l-il-2-oksoetoksi)ocetna kislina.

g R-l-((4-klorofenil)(fenil)metil)piperazina in 0,88 g anhidrida diglikolne kisline raztopimo v 107 ml acetonitrila. Reakcijsko zmes refluktiramo preko noči. Ko je reakcija končana topilo uparimo in dobljen ostanek raztopimo v 20 ml vode ob dodatku 2 ml IM NaOH in nato dodamo 10 ml diklorometana. Suspenzijo mešamo 20 minut in organsko fazo ločimo in odstranimo. K vodni fazi dodamo še en del 10 ml diklorometana, pH suspeznije naravnamo na 4,5 do 5. Vodno fazo dvakrat ekstrahiramo ponovno z 2 x 10 ml diklorometana. Organske faze zberemo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in uparimo. Dobljen surov produkt lahko uporabimo v naslednji stopnji brez nadaljnjega čiščenja.

Primer 5

Levocetirizin dihidroklorid

Oljnat produkt iz predhodne stopnje raztopimo v 20 ml dioksana, k raztopini dodamo

1,3 g NaBH₄. Suspenzijo ohladimo na 10 °C in med intenzivnim mešanjem dodamo

2,1 g ocetne kisline v 7 ml dioksana. Reakcijsko zmes refluktiramo dve uri, jo ohladimo na sobno temperaturo in trdne snovi odfiltriramo. Filtrat uparimo, k ostanku dodamo 20 ml vode in naravnamo pH na 5. Vodno fazo ekstrahiramo trikrat z 10 ml diklorometana. Organske ekstrakte združimo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranimo v vakuumu. Dobljen surov levocetirizin raztopimo v 10 ml acetona in dodamo 2 ml 36 % HCI ter mešamo eno uro. Produkt odfiltriramo in posušimo.

Claims

Patentni zahtevki

1. Postopek za proizvodnjo levocetirizina, ki obsega naslednje stopnje:

i) reakcijo intermediata s formulo II ci (H) z derivatom diglikolne kisline s formulo .0

O ali XCO-CH₂-O-CH₂-R, kjer je X OH ali halogenska skupina in je R COOH ali skupina, ki se jo lahko pretvori v COOH, da dobimo intermediat s formulo IV

O

Cl , kjer je R kot je definiran zgoraj;

ii) v primeru, da dobimo intermediat s formulo (IV), kjer je R COOH, ga lahko po izbiri pretvorimo v spojino s formulo (IV), kjer je R skupina, ki jo lahko pretvorimo v COOH;

iii) reduciranje intermediata s formulo (IV) s selektivnim redukcijskim sredstvom, da dobimo produkt s formulo (V) kjer je R kot je definiran zgoraj;

iv) v primeru, da R ni COOH, konverzijo intermediata (V) v levocetirizin;

v) po izbiri konverzijo levocetirizina v njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol.
2. Postopek po zahtevku 1, kjer je R izbran iz skupine, katero sestavljajo COOH, COX, kjer je X halogen; COOM, kjer M alkalijska ali zemljo-alkalijska kovina, N(R,)₄; CONH₂; CONRtR₂, COORj, CN, CHO, CH₂OH, ClfiOICh- kjer je Ri ali R₂ lahko neodvisno izbran izmed H, nižje alkilne skupine, arilne skupine.
3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, kjer je selektivno redukcijsko sredstvo izbrano iz skupine, katero sestavljajo NaBH₄, po izbiri v prisotnosti karboksilnih kislin, kot je ocetna kislina, trifluoroocetna kislina, mravljična kislina, ali v prisotnosti sulfonskih kislin; NaBH₃CN, po izbiri v prisotnosti karboksilnih kislin, kot je ocetna kislina, propanojska kislina, trifluoroocetna kislina; NaBH₃OCOR₃ ali NaBH(COOR₃)₃, kjer je R₃ metil, tri fluor ometil in podoben; borani kot so kompleksi boran-topilo, kjer je topilo izbrano izmed tetrahidrofurana (H₃B-THF), dimetil sulfida (H₃B-SMe₂, BMS), dietil etra (H₃B-dietileter); (R4)₃OBF₄/NaBH₄, kjer je Rt metil, etil, propil in podoben.
4. Spojina s formulo (IV)
5. Uporaba spojine s formulo (IV) po zahtevku 4 kot intermediat v postopku za proizvodnjo levocetirizina.