SI21232A - Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline - Google Patents

Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline Download PDF

Info

Publication number
SI21232A
SI21232A SI200220003A SI200220003A SI21232A SI 21232 A SI21232 A SI 21232A SI 200220003 A SI200220003 A SI 200220003A SI 200220003 A SI200220003 A SI 200220003A SI 21232 A SI21232 A SI 21232A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
alpha
mixture
meta
preparation
Prior art date
Application number
SI200220003A
Other languages
English (en)
Inventor
Dandala Ramesh
Das Umashankar
Venkata Naga Srinivasa Rao Divvela
Sunderam Sivakumaran Meenakshi
Original Assignee
Aurobindo Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurobindo Pharma Limited filed Critical Aurobindo Pharma Limited
Publication of SI21232A publication Critical patent/SI21232A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na nov postopek za pridobivanje izredno čiste 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa,alfa-dimetilfenilocetne kisline s formulo I prek kristalizacije iz mešanice para in meta regioizomer s formulo I in II v cikloheksanu, pri čemer je količina nezaželene meta izomere, 3-(ciklopropilkarbonil)-alfa,alfa-dimetilfenilocetne kisline s formulo II zmanjšana pod 0,5%. Spojina s formulo I je ključna vmesna spojina za pripravo izredno čistega terfenadin karboksilata, ki je znani antihistaminik.ŕ

Description

AUROBINDO PHARMA LIMITED
Indija
POSTOPEK ZA PRIPRAVO IZREDNO ČISTE FARMACEVTSKE
VMESNE SPOJINE, 4-(CIKLOPROPILKARBONIL)-a,aDIMETILFENILOCETNE KISLINE
Izum se nanaša na postopek za pripravo izredno čiste 4io (ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetne kisline s formulo I, ključne vmesne spojine v pripravi izredno čistega terfenadin karboksilata.
COOH H3C-L CH,
J ji formula I
Terfenadin karboksilat je nesedativna antihistaminska spojina. Znano je, da je specifični antagonist receptorjev H2, ki je tudi brez kakršnihkoli antiholinergičnih, antiserotoninergičnih in antiandrenergičnih učinkov.
Derivati piperidina v zvezi s terfenadin karboksilatom so predstavljeni v patentu US 4,254,129 in patentu US 4,254,130. V teh patentih se α,α-dimetil4-[1 -hidroksi-4-[4-(hidroksifenilmetil)-1 -piperidiniljbutiljbenzenocetna kislina s formulo III
formula III pripravi z alkilacijo substituiranega derivata piperidina s formulo IV
formula IV z ω-haloalkil substituiranim fenil ketonom s formulo V
formula V pri čemer je halo halogeni atom, kot so klor, brom ali jod, in alkilna skupina 20 ima 1 do 6 atomov ogljika in je ravna ali razvejana, sledi redukcija ketonske skupine in nato hidroliza baze.
Priprava spojin s formulo V je dosežena z reagiranjem alkilnih estrov α,αdimetilfenilocetne kisline s 4-halobutiril halidom pod splošnimi pogoji acilacije
Friedel-Crafts. Patent US 4,254,130 opisuje pripravo etil 4-(4-kloro-1oksobutil)-a,a-dimetilfenilacetata z reakcijo 4-klorobutiril klorida, aluminijevega klorida in etil α,α-dimetilfenilacetata v ogljikovem disulfidu. Opisana reakcija da praktično neločljivo mešanico monosubstituiranih aromatskih para in meta regioizomer s formulo VI, pri čemer nezaželjena meta izomera prevladuje za okoli 65%.
formula VI mešanica para in meta regioizomer
Patent CA 2,118,188 razkriva postopek, ki se je izkazal za bolj selektivnega pri oblikovanju para izomere. V tem postopku je bila acilacija Friedel-Crafts izvedena na derivatu s formulo VII s 4-klorobutiril kloridom, kot je acilirno sredstvo v ogljikovem disulfidu
CHjOCOCHj
HlCCU}
formula VII v prisotnosti aluminijevega klorida in nastal je ustrezen para aciliran produkt, ki ne vsebuje več kot 10% meta izomere. Prisotnost meta izomere v tej fazi povzroči nastanek nesprejemljive stopnje meta izomere v terfenadin karboksilatu in je s tem ponovno težko doseči farmacevtsko čist produkt iz take mešanice. To zahteva časovno zamudne postopke čiščenja, ki porabijo veliko materiala in so dragi.
Patent US 5,578,610 omogoča postopek, pri čemer se je mešanica regioizomer s formulo VI pretvorila v drugo mešanico para in meta regioizomer s formulo Vlil in
formula Vlil mešanica para in meta regioizomer potem dobimo precej čisto para regioizomero s pomočjo frakcijske is kristalizacije ustrezne kininske soli. Ta postopek kaže več slabosti, kot so uporaba dragega kinina, njegova toksičnost, slab izkoristek in poleg tega sta za nastanek želenega produkta s formulo I potrebna dva izolacijska koraka. Patent US 6,147,216 omogoča izmenično tehniko za pridobivanje obogatene para regioizomere z visoko vakumsko frakcijsko destilacijo metilnih 20 in etilnih estrov mešanice izomernih kislin s formulo Vlil, ki ji sledi ponavljajoča frakcijska kristalizacija pri nizkih temperaturah. Ta postopek je operativno dolgotrajen, neučinkovit, izkoristki so slabi in zato ne ustreza industrijski lestvici.
Namen sedanje iznajdbe je omogočiti učinkovito metodo za pridobivanje izredno čiste 4-(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetne kisline s formulo I, ki je uporabna vmesna spojina za pripravo farmacevtsko izredno čistih antihistaminskih piperidinskih derivatov.
PCT objava št. WO 95 / 00482 razkriva postopek za pripravo precej čistih spojin piperidinskega derivata, ki se močno razlikuje od tukaj razkritega postopka.
Podobno US 2002 / 0007068 A1 razkriva identičen postopek in spojine.
Ta izum se precej razlikuje od opisa na tej strani. Opaziti je mogoče, da io zgoraj omenjena stran opisuje, da se resnična sol pridobiva v precej čisti obliki s frakcijsko kristalizacijo mešanice dveh soli z uporabo topil, izbranih izmed alkoholov, ketonov, estrov, ki vsebujejo topila, eterična topila in DMF.
Nikjer ni omenjeno, da bi se smela uporabljati ogljikovodikova topila.
Razen tega je resnični material olje, kar nakazuje, da so meta izomere lahko prisotne v višji količini, zaradi česar ta iznajdba predlaga pridobivanje soli v trdni obliki, ki vsebuje precej manj meta izomer.
Namen sedanjega izuma je omogočiti učinkovito metodo za pridobivanje izredno čiste 4-(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetne kisline s formulo I, ki je uporabna vmesna spojina za pripravo farmacevtsko izredno čistih antihistaminskih piperidinskih derivatov.
Pričujoč izum se nanaša na nov postopek za proizvodnjo izredno čiste para regioizomere, 4-(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetne kisline s formulo I, pri čemer se količina meta izomere, 3-(ciklopropilkarbonil)-a,adimetilfenilocetne kisline s formulo II, zmanjša pod 0,5%.
Izum specifično vključuje obdelavo 1-acetoksi-2-metil-2-fenilpropana s formulo VII v metilen kloridu s 4-klorobutiril kloridom in aluminijevim kloridom brez vode za pridobivanje mešanice regioizomer s formulo IX, ki vsebuje več kot 80% para izomere.
H,Cio
CHjOCOiTb • CH,
(CHiU-Cl formula IX mešanica para in meta regioizomer
Ta mešanica regioizomer se hidrolizira pod dovolj učinkovitimi pogoji za proizvodnjo mešanice regioizomer s formulo X. Ta reakcija ponavadi poteka s postopkom hidrolize baze, kar je na tem področju dobro znano. Vmesna hidroksi spojina se nato oksidira, da nastanejo ustrezne
formula X mešanica para in meta regioizomer regioizomere karboksilne kisline s formulo Vlil z uporabo, na primer, kalijevega permanganata. Oksidacija kalijevega permanganata poteka v ustreznem kislem mediju, kot je ocetna kislina /
formula Vlil <
mešanica para in meta regioizomer aceton pri temperaturi v razponu od sobne temperature do 60°C. Drugi primerni reagenti za oksidacijo so kromov (IV) oksid, natrijev periodat, mkloroperbenzojska kislina in dušikova kislina.
Po izumu je zgoraj omenjena mešanica para in meta regioizomer s formulo Vlil izpostavljena postopku kristalizacije za ponovno pridobivanje izredno čiste para regioizomere s formulo I. Tako pridobivanje poteka s selektivno kristalizacijo primernega topila, ki vključuje heksane, heptan, cikloheksan, dietilni eter, diizopropilni eter in njihovo mešanico. Za izvajanje postopka pa za kristalizacijo marsikdo raje uporablja cikloheksan.
Selektivna kristalizacija je dosežena z raztapljanjem mešanice regioizomer s formulo Vlil, ki vsebuje do 20% meta regioizomer v topilu pri temperaturi v razponu od 20°C do (upadne) temperature refluksa topila. Količina topila je vsaj 5 volumskih enot na enoto mešanice regioizomer. Lahko se uporabljajo večje količine topila, na splošno do 20 volumskih enot. Prej omenjena raztopina se nato počasi ohlaja do 20-25°C in želena para regioizomera se pridobi v izredno čisti obliki kot prosto tekoči kristalni material, izoliran s filtracijo.
Glavne prednosti, uresničene v sedanji izvedbi, so v primerjavi s prejšnjim načinom povečana produktivnost postopka in čistost izdelka. Nivo meta regioizomer je pod pogoji sedanje kristalizacije zmanjšan na manj kot 0,5%, kar omogoča nadzor čistosti izomere v izdelku iz terfenadin karboksilata.
Postopek sedanje iznajdbe je izvedljiv tržno in preprosto po industrijski lestvici.
Prej omenjena izredno čista para regioizomera s formulo I lahko reagira s
COOH
formula I piperidinsko spojino s formulo IV
pod učinkovitimi pogoji formula IV za oblikovanje spojine piperidinskega derivata s formulo XI,
formula XI ki ima keto skupino, z redukcijo pretvorjeno v hidroksilno skupino za proizvodnjo farmacevtsko izredno čistega terfenadin karboksilata s formulo lil,
formula lil ki vsebuje manj kot 0,1% meta regioizomere.
Nadaljnje podrobnosti izuma lahko brez omejitev najdemo v naslednjih primerih:
Primer 1
PRIPRAVA 1-ACETOKSI-2-METIL-2-[4-(4-KLOROBUTIRIL)FENIL]PROPANA in 1 -A CETOKSI-2-METIL-2-[3-(4-KL OROBUTIRIL)FENIL]PROPA NA
1-acetoksi-2-metil-2-fenilpropan (100 g, 0,52 mol) se je raztopilo v metilen kloridu (500 ml) pri 20-25°C pod dušikovim ozračjem. Maso se je ohladilo do 5° do -3°C in dodalo 4-klorobutiril klorid (88 g, 0,62 mol) pri vzdrževanju temperature med -5° do -3°C. Aluminijev klorid (138,5 g, 1,04 mol) se je dodajalo v majhnih odmerkih pri -5° do -3°C, nato se je mešanico neprekinjeno mešalo 3 ure pri -5° do 0°C. Potem se je drugi odmerek aluminijevega klorida (34,62 g, 0,26 mol) dodalo v majhnih odmerkih pri -5° do 0°C. Po 6 urah mešanja se je reakcijsko maso počasi dodalo mešanici
-1010 zdrobljenega ledu (720 g) in koncentrirane klorovodikove kisline (100 ml) pri temperaturi pod 25°C. Sloj metilen klorida se je ločilo in vodni sloj odstranilo z metilen kloridom (100 ml). Kombinirani izvleček metilen klorida se je spralo s 5% vodno raztopino natrijevega bikarbonata (100 ml). Metilen klorid se je odstranilo pod znižanim pritiskom, da je nastal oljni ostanek, ki je vseboval mešanico para- in meta- izomer (približno v razmerju 80:20, pri 1H NMR). Pridobitev: 152 g.
Ή NMR (300 MHz) v CDCI3: δ (ppm) 7,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ar-H), 7,46 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ar-H), 4,15 (s, 2H, CH2-OCOCH3), 3,69 (t, 2H, J = 7,5 Hz,
CH2CI), 3,17 (t, 2H, 7,5 Hz, COCH?), 2,24 (m, 2H, COCH2CH2), 2,0 (s, 3H, COCH3), 1,38 (s, 6H, 2 x CH3). Meta izomera je prepoznavna po svojih signalih pri δ (ppm) 7,95 (m, 1H, Ar-H), 7,92 (m, 1H, Ar-H), 7,48 (m, 1H, Ar-H), 7,26 (m, 1H, Ar-H), 4,14 (s, 2H, CH2-OCOCH3), 3,62 (t, 2H, CH2CI), 2,57 (t, 2H, COCHg), 2,21 (m, 2H, COCH?CHZ).
Primer 2
PRIPRAVA 2-[4-CIKLOPROPILKARBONIL]FENIL-2-METIL PROPANOLA in 2-[3-CIKLOPPOPILKARBONIL]FENIL-2-METIL PROPANOLA
Natrijev hidroksid (61,2 g, 1,53 mol) se je raztopilo v metanolu (600 ml) pri 25-30°C in produkt, pridobljen v primeru I (152 g, 0,51 mol) se je bil počasi dodajalo pri 25-30°C. Reakcijsko maso se je mešalo 2 uri in nato se je metanol odstranilo pri 40-60°C pod znižanim pritiskom. Ostanek se je ohladilo do 25-30°C in dodalo vodo DM (300 ml). Produkt se je izločilo s toluenom (2 x 200 ml). Toluenski izvleček se je spralo z vodo DM in toluen se je odstranilo pri 55-70°C pod znižanim pritiskom, da je nastal produkt v naslovu kot oljni ostanek. Pridobitev: 100 g.
Primer 3
PRIPRAVA 4-(CIKLOPROPILKARBONlL)-a,a-DIMETILFENILOCETNE KISLINE in 3-(CIKLOPROPILKARBONIL)-a,a-DIMETILFENILOCETNE KISLINE io
Substrat iz prejšnjega primera (100 g, 0,45 mol) se je raztopilo v acetonu (300 ml) pri 25-30°C. Dodani sta bili voda DM (450 ml) in ocetna kislina (60 ml). Kalijev permanganat (153 g, 0,96 mol) se je v majhnih odmerkih dodajal 2 uri pri vzdrževanju temperature med 25-30°C. Mešanje se je neprekinjeno is izvajalo še 1 uro pri 30-35°C in potem se je temperatura zvišala na 40-45°C. Po 2-urnem mešanju se je reakcijsko maso filtriralo skozi membrano hyflo in ostanek spralo z acetonom (100 ml). Filtrat se je koncentriralo pri 40-45°C pod znižanim pritiskom, da se je odstranilo aceton. Koncentrirani masi se je dodalo klorovodikovo kislino (90 ml) in nato natrijev metabisulfit (21,37 g) in se mešalo pri 20-25°C še 30 minut. Produkt se je izločilo z metilen kloridom (2 x 200 ml). Kombinirani izvleček metilen klorida se je zmešalo z 800 ml 5% v/v raztopine natrijevega hidroksida in vodni sloj ločilo, tega se je kisalo do pH 1,8-2,0 pri 10-12°C z dodajanjem koncentrirane klorovodikove kisline. Produkt
-1212 iz naslova se je izločilo z metilen kloridom (2 x 150 ml). Izvleček metilen klorida se je spralo z vodo DM (80 ml) in metilen klorid destiliralo pri 40-45°C pod znižanim pritiskom, da je nastal oljni ostanek (72 g), ki je vseboval parain meta- izomere, približno v razmerju 80:20 (1H NMR).
Ή NMR (300 MHz) v CDCI3: δ (ppm) 12,6 (1H, COOH), 8,0 (d, 2H, Ar-H), 7,5 (d, 2H, Ar-H), 2,66 (m, 1H, -COCH-), 1,66 (s, 6H, 2 x CH3), 1,25 (m, 2H, CHA 1,0 (m, 2H, CH?). Meta izomera je prepoznavna po svojih signalih pri δ (ppm) 8,1 (m, 1H, Ar-H), 7,92 (m, 1H, Ar-H), 7,63 (m, 1H, Ar-H), 7,46 (m, 1H, Ar-H).
Tako pridobljena mešanica regioizomer je bila izpostavljena kristalizaciji, da je nastala izredno čista 4-(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetna kislina, kot je opisano v naslednjih primerih:
Primer 4
Mešanico regioizomer (100 g, 0,43 mol), pridobljeno v skladu s primerom 3, se je raztopilo v cikloheksanu (1500 ml) pri 60-65°C. Raztopino se je pomešalo z 0,5 g čiste para regioizomere pri 50-55°C in se 2 uri počasi ohlajalo do 15-18°C, in se je v tem času produkt izkristaliziral. Mešanje se je nadaljevalo pri 15-18°C 1 uro, da se je končala kristalizacija. Produkt se je filtriralo, spralo s cikloheksanom (2 x 25 ml) in osušilo pod znižanim pritiskom pri 35-40°C, da je nastalo 72 g izredno čiste kristalne para regioizomere, 4(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetne kisline, mp: 84-88°C, 1H NMR (300 MHz) v CDCI3: δ (ppm) 12,6 (1H, COOH), 8,0 (d, 2H, Ar-H), 7,5 (d, 2H, Ar-H),
-1313
2,66 (m, 1H, -COCH-), 1,66 (s, 6H, 2 x CH3), 1,25 (m, 2H, CH?). 1,0 (m, 2H, CH?). Produkt je vseboval 0,48% meta izomere po HPLC.
POGOJI HPLC:
Steber: 25 cm dolg, 4,0 mm notranjega premera, napolnjen z βciklodekstrinom, vezanim na kremen prek amidne vezi; velikost delca: 5 pm; temperatura stebra: sobna
Valovna dolžina za odkrivanje: 254 nm
Mobilna faza: Mešanica acetatnega pufra pH 4,0 in acetonitrila v razmerju io 50:50 v/v.Acetatni pufer pH 4,0 se je pripravilo z dodatkom 1,2 ml ocetne kisline k 1000 ml vode in pH uravnalo na 4,0 z razredčenim vodnim amonijakom.
Primer 5
Mešanico regioizomer v približnem razmerju para:meta 80:20 (70 g, 0,30 mol), pridobljeno iz primera 3, se je raztopilo v cikloheksanu (350 ml) pri 6065°C. Raztopino se je 2 uri počasi ohlajalo do 28-30°C. Produkt se je zbralo s filtracijo in potopilo v cikloheksan (280 ml) in segrelo do 65-68°C, da je nastala jasna raztopina. Raztopino se je ohladilo do 25-28°C, da se je izkristaliziral produkt, ki se ga je potem filtriralo in spralo s cikloheksanom (2 x 20 ml) in osušilo pod znižanim pritiskom pri 35-40°C. Produkt je vseboval 0,27% meta izomere po HPLC. Pridobitev: 51,1 g.
Primer 6
-1414
Substrat primera 3 (50 g, 0,21 mol) se je raztopilo v diizopropilnem etru (60 ml) in razredčilo s cikloheksanom (280 ml) pri 15-20°C. Kristalizirani material se je filtriralo in spralo s cikloheksanom (2 x 20 ml), da je nastala para regioizomera. Pridobitev: 30,7 g.
Primer 7
PRIPRAVA a,a-DIMETIL-4-[4-[4-(HIDROKSIDIFENILMETIL)-1-PIPERIDINIL]-1 OKSOBUTILjFENILOCETNE KISLINE, METILNEGA ESTRA io 4-(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetno kislino (100 g, 0,43 mol), pripravljeno v skladu s primerom 4, se je dodalo 25% metanolni klorovodikovi kislini (325 ml) pri 20-25°C. Raztopino se je mešalo pri 40-45°C 4 ure in metanol odstranilo pod znižanim pritiskom. Koncentrirano maso se je razredčila z vodo (320 ml) in produkt izločilo s toluenom (2 x 150 ml).
Toluenski izvleček se je spralo z raztopino natrijevega bikarbonata in topilo odstranilo v vakumu, da je nastalo 120 g metil 4-(4-kloro-1-oksobutil)-a,adimetilfenilacetata, ki se ga je raztopilo v metil izobutil ketonu (480 ml) in obdelalo s 4-(a,a-difenil)piperidinmetanolom (81 g, 0,30 mol), s kalijevim bikarbonatom (196 g, 1,96 mol) in kalijevim jodidom (3,56 g, 0,02 mol) pri 9620 98°C 30 ur. Nato se je reakcijsko maso filtriralo, da se je odstranilo anorganske delce in filtrat koncentriralo pod znižanim pritiskom pri 65-70°C. Koncentrirano maso se je raztopilo v etil acetatu (400 ml) in obdelalo s suho klorovodikovo kislino pri 10-15°C, da se je izločil produkt iz naslova kot
-1515 klorovodikova sol, ki se ga je izoliralo s filtracijo, spralo z etil acetatom (2 x 80 ml) in osušilo pri 40-45°C pod znižanim pritiskom. Pridobitev: 154 g. mp: 175181°C.
Primer 8
PRIPRAVA a,a-DIMETIL-4-[4-[4-(HIDROKSIDIFENILMETIL)-1-PIPERIDINIL]~ 1-OKSOBUTIL]FENILOCETNE KISLINE - KLOROVODIKA (TERFENADIN KARBOKSILAT KLOROVODIK) io Raztopini 154 g metil a,a-dimetil-4-[4-[4-(hidroksidifenilmetil)-1 -piperidinil]1-oksobutil]fenilacetat klorovodik, pripravljen v skladu s primerom 7 v metanolu (460 ml) se je dodalo natrijev hidroksid (11,21 g, 0,28 mol) pri 2530°C, nato natrijev borohidrid (15,8 g, 0,42 mol) v majhnih odmerkih in se 3 ure mešalo. Reakcijsko maso se je ohladilo do 10-15°C in počasi dodajalo is vodo (390 ml), nato pa ocetno kislino (3 ml). Vsebino se je segrevalo do 4045°C 30 minut. Nato se je produkt v obliki blata ohladilo do 18-20°C, filtriralo in spralo z vodo (2 x 100 ml). Tako pridobljeni produkt se je potopilo v etanol (630 ml) in se dodalo natrijev hidroksid (28,8 g, 0,72 mol), raztopljen v 120 ml vode. Reakcijsko maso se je segrevalo do 75-80°C 5 ur, nato ohladilo do 1520 20°C in razredčilo z vodo (1260 ml). Koncentrirano klorovodikovo kislino se je počasi dodajalo, da se je pH znižal do 1,8-2,0, da je nastal produkt iz naslova, ki se ga je filtriralo in spralo z vodo (2 x 125 ml). Nato se ga je osušilo in kristaliziralo iz acetona, da je nastal beli kristalni terfenadin karboksilat
-1616 klorovodik. Pridobitev: 113,67 g. mp: 196-197°C. Produkt je bil 99,93% čist in je vseboval 0,03% meta izomere po HPLC.
io
POGOJI HPLC:
Steber: 25 cm dolg, 4,0 mm notranjega premera, vsebuje delce kremena, čigar površina je bila spremenjena s kemično vezanimi oktadecilsililnimi skupinami; velikost delca: 5 pm;
temperatura stebra: sobna
Valovna dolžina za odkrivanje: 215 nm
Mobilna faza: Mešanica pufra pH 2,5 in metanola v razmerju 40:60 v/v.
oktansulfonske kisline in 1 ml trietilamina v 1000 ml vode in pH uskladilo na 2,5 z ortofosforno kislino.

Claims (1)

  1. Postopek za pridobivanje izredno čiste 4-(ciklopropilkarbonil)-a,adimetilfenilocetne kisline s formulo I,
    COOH formula I
    10 ki obsega segrevanje mešanice para in meta regioizomer s formulo Vlil mešanica para in meta regioizomer s formulo VIII v ustreznem topilu, kot je ogljikovodik ali eter, po možnosti izbran iz skupine, ki obsega heksan, heptan, cikloheksan, dietil eter, diizopropil eter in njihove mešanice pri temperaturah do (upadne) temperature refluksa
    20 topila, da nastane čista raztopina, po izbiri z dodatkom semena, in tako ohlajanje, da se spojina s formulo I selektivno izkristalizira, pri čemer je količina stranskega produkta - 3-(ciklopropilkarbonil)-a,a-dimetilfenilocetne kisline s formulo II
SI200220003A 2001-06-25 2002-06-19 Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline SI21232A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN511CH2001 2001-06-25
PCT/IN2002/000135 WO2003000658A1 (en) 2001-06-25 2002-06-19 PROCESS FOR THE PREPARATION OF A HIGHLY PURE PHARMACEUTICAL INTERMEDIATE, 4-(CYCLOPROPYLCARBONYL)-α,α-DIMETHYLPHENYLACETIC ACID

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21232A true SI21232A (sl) 2003-12-31

Family

ID=29765111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200220003A SI21232A (sl) 2001-06-25 2002-06-19 Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6903232B2 (sl)
EP (1) EP1401815A1 (sl)
JP (1) JP2004521942A (sl)
BG (1) BG107476A (sl)
SI (1) SI21232A (sl)
SK (1) SK712003A3 (sl)
WO (1) WO2003000658A1 (sl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168234B2 (en) * 2001-06-20 2012-05-01 Metaproteomics, Llc Compositions that treat or inhibit pathological conditions associated with inflammatory response
WO2003104197A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride
DE102004031849A1 (de) 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Carbonylierung von Phenylalkylderivaten mit Kohlenmonoxid
WO2007007347A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Wockhardt Limited Industrial process of fexofenadine hydrochloride with controlled side products
CN102659667B (zh) * 2012-04-20 2013-08-14 浙江启明药业有限公司 一种非索非那定关键中间体的合成方法
ITMI20131652A1 (it) * 2013-10-07 2015-04-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la purificazione di derivati dell'acido 2-fenil-2-metil-propanoico
RS59874B1 (sr) 2015-10-22 2020-03-31 Sanofi Aventis Deutschland Proces za pripremu feksofenadina i njegovih intermedijara

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020007068A1 (en) * 1999-07-16 2002-01-17 D'ambra Thomas E. Piperidine derivatives and process for their production
ATE174589T1 (de) * 1993-06-24 1999-01-15 Albany Molecular Res Inc Verfahren zur herstellung von piperidinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
US6903232B2 (en) 2005-06-07
SK712003A3 (en) 2003-12-02
US20040077900A1 (en) 2004-04-22
EP1401815A1 (en) 2004-03-31
BG107476A (bg) 2004-01-30
JP2004521942A (ja) 2004-07-22
WO2003000658A1 (en) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU612621B2 (en) Benzoylpiperidines and benzoylpiperidine oxides and oximes and their preparation
RU2160731C2 (ru) Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением
SI21232A (sl) Postopek za pripravo izredno čiste farmacevtske vmesne spojine, 4-(ciklopropilkarbonil)-alfa, alfa-dimetilfenilocetne kisline
EP1867635A1 (en) Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation
JP4344230B2 (ja) ピペリジン誘導体フェキソフェナジンの製造方法
JP5585822B2 (ja) 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法
US7446203B2 (en) Preparation of intermediates for acetycholinesterase inhibitors
JP2012025705A (ja) （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法
JP2004521942A5 (sl)
WO2002102777A2 (en) NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF 4-[4-[4-(HYDROXYDIPHENYLMETHYL)-1-PIPERINDINYL]-1-HYDROXYBUTYL]-α, α-DIMETHYLBENZENE ACETIC ACID AND ITS HYDROCHLORIDE
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
EP1853561A1 (en) PROCESS FOR PRODUCING POLYMORPH FORM (I) OF l-BENZYL-4- [(5, 6-DIMETHOXY-l-INDANONE) -2YL]METHYL PIPERIDINE HYDROCHLORIDE (DONEPEZIL HYDROCHLORIDE)
EP1347960B1 (en) Process for preparing (+) trans-4-p-fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1
EP0470686A2 (en) (Benzhydryloxyethylpiperidyl)aliphatic acid derivatives and their use in the treatment of allergies and asthma
JPH0681743B2 (ja) α−（アルキルフェニル）−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールの製造方法
RU2248974C2 (ru) Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения
US9216955B2 (en) Polymorphic form of Fexofenadine hydrochloride, intermediates and process for its preparation
JP2003502422A (ja) パロキセチンおよび構造上関連する化合物の製法
AU2008202097A1 (en) A Process for the Preparation of Keto Compounds
JP2672939B2 (ja) Ｎ−アリル−２，５−ジメチル−ピペリジノール−４−ベンゾイルエステルの製造方法
RU2155752C2 (ru) Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения
JP4441260B2 (ja) ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法
KR19990008135A (ko) (-)-트랜스-엔-피-플루오르벤조일메틸-4-(피-플루오르페닐)-3-[[3,4-(메틸렌디옥시)페녹시]메틸]-피페리딘의 제조방법
JPS59190980A (ja) ２’−クロロ−３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060404