SE531190C2 - Metod, system, datoravläsbart medium och användning för magnetisk resonanstomografi - Google Patents

Description

V20 -25 30 531 'ISO 2 l publikationen ”Diffusion-diffusion correlation and exchange as a signature for local order and dynamics” av P.T. Callaghan et al, JOURNAL OF CHEMICAL PHYSICS VOLUME 120, NUMBER 8, 22 FEBRUARY 2004 beskrivs tvådimensionella kärnmagnetisk resonansförsök vid utvärderingen av lokal diffusionell anisotropi under betingelser av global isotropi. Vid meto- derna, kända som diffusion-diffusion-korrelationsspektroskopi och diffusions- utbytesspektroskopi, används successiva par av magnetiskt fält-gradientpul- ser, med signalanalys genom användning av tvådimensionell inverterad Laplace-transformering. En nackdel med denna metod är emellertid att den föreslagna metoden är mycket tidskrävande på grund av faktumet att försö- ket, to m i dess mest enkla protokoll, i praktiken måste upprepas åtminstone 100 gånger. Där ändamålet är en MRI-bild av människa så skulle tidsvaraktig- heten för försöket överskrida vad som är praktiskt.

Fram till idag är sammanfattningsvis de för närvarande tillgängliga diffusions-NMR-metoderna för uppskattning av permeabilitetsutbyte antingen mycket tidskrävande (Callaghan) eller förlitar sig på kurvanpassning med en- dast svagt beroende mellan de uppskattade parametrarna och informationen i den experimentella datan (Kärger).

Andra kända metoder som skulle kunna användas för att erhålla ut- bytestiderna är invasiva metoder, såsom observationer av diffusionen av en markörmolekyl med hjälp av ljusspridning, mikroskopi, absorptionsspektro- skopi och röntgenstrålning. Detta är inte bara svårt att använda in vivo på grund av de toxikologiska riskerna, utan man kan heller aldrig försäkra sig om att vävnaden och kroppsvätskorna är opåverkade av den införda markören.

Således skulle en förbättrad metod, system, datoravläsbart medium och användning vara fördelaktiga. l enlighet därmed avses med föreliggande uppfinning företrädesvis att mildra, lindra eller eliminera en eller flera av de ovan identifierade bristerna inom teknikområdet och nackdelarna, ensamma eller i någon kombination, och löser åtminstone de ovannämnda problemen genom tillhandahållande av en metod, system och datoravläsbart medium, och användning i enlighet med de bifogade patentkraven. i 10 15 20 25 30 531 190 3 l enlighet med en aspekt av uppfinningen tillhandahålls en metod.

Denna metod innefattar utsändande av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid objektet innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig fån 0, utsändande av en gradientpulssekvens mot objektet, detektering av en magnetisk resonans- signal från objektet som motsvarar den utsända radiofrekvenspulssekvensen och bearbetning av magnetisk resonans-signalen. Vidare kännetecknas me- toden av att gradientpulssekvensen innefattar ett filterblock som är konfigure- rat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av objektet, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsändande av filterblocket och bearbetningen innefattande jämförel- se av en del av magnetisk resonans-signalen med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid delen av den förbestämda magnetisk resonans-signalen är antingen användardefi- nierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens.

I enlighet med en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhanda- hålls ett system. Systemet innefattar en radiofrekvenspulsenhet för utsändan- de av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magne- tiskt fält, varvid objektet innefattar en molekyl som har en atom med ett kärn- spinn som skiljer sig från 0, en gradientpulsenhet för utsändande av en gra- dientpulssekvens mot objektet, en detektorenhet för detektering av en mag- netisk resonans-signal från objektet som motsvarar den utsända radiofrek- venspulssekvensen, en bearbetningsenhet för bearbetning av magnetisk resonans-signalen, kännetecknat av att gradientpulssekvensen innefattar ett filterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av objektet, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsändande av filterblocket och pro- cessorenheten är konfigurerad att jämföra en del av magnetisk resonans- signalen med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid delen av den förbestämda magnetisk resonans-signalen är antingen användardefinierad eller resulterar från en tidi- gare anbringad gradientpulssekvens. 10 15 20 25 30 531 190 4 l enlighet med ännu en annan aspekt av uppfinningen tillhandahålls ett datoravläsbart medium för magnetisk resonanstomografi, som därpå omfattar ett datorprogram för bearbetning med en dator. Datorprogrammet innefattar ett radiofrekvenspulskodsegment för utsändande av en radiofrekvenspulssek- vens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid objektet innefat- tar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från 0, ett gradientpulskodsegment för utsändande av en gradientpulssekvens mot ob- jektet, ett detektorkodsegment för detektering av en magnetisk resonans-sig- nal från objektet som motsvarar den utsända radiofrekvenspulssekvensen, ett bearbetningskodsegment för bearbetning av magnetisk resonans-signalen, kännetecknat av att gradientpulssekvensen innefattar ett filterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoeffi- cienter av objektet, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsändande av filterblocket och att processorkodsegmen- tet 95 är konfigurerat att jämföra ett segment av magnetisk resonans-signalen med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid delen av den förbestämda magnetisk resonans-signa- len är antingen användardeflnierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens.

I enlighet med en annan aspekt av uppfinningen så tillhandahålls en medicinsk arbetsstation innefattande medel för utförande av metoden i enlig- het med något av kraven 1 till 14.

I enlighet med en aspekt av uppfinningen så tillhandahålls en använd- ning av metoden enligt något av kraven 1 till 14, som ett diagnostiskt verktyg för diagnostisering av en sjukdom eller störning.

Enligt en aspekt av uppfinningen så tillhandahålls en användning av metoden enligt något av kraven 1 till 14, för studering av metabolismen hos levande celler in vivo.

Enligt en aspekt av uppfinningen så tillhandahålls en användning av metoden enligt något av kraven 1 till 14, för studering av transmembrandiffu- sionen av ett medicinsk läkemedel genom cellmembranerna.

I enlighet med en annan aspekt av uppfinningen så tillhandahålls en pulssekvens för användning i ett system för magnetisk resonanstomografi. 10 15 20 25 30 53i 190 5 Pulssekvensen innefattar ett filterblock som är konfigurerat att minska åtmin- stone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av ett objekt som ut- sätts för ett magnetiskt fält, varvid objektet innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från O, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsändande av filterblocket.

Den allmänna lösningen i enlighet med uppfinningen är att den nyttjar en sekvens av gradientpulser som ett filter för ett diffusionsförsök. Därmed kan identiska molekyler analyseras separat och differentieras baserat på hur begränsad deras diffusion är. Utbytestiden, dvs tiden som det tar för en mole- kyl att diffundera ut från det begränsade utrymmet, och vice versa, är en viktig parameter som är erhållbar genom användning av föreliggande uppfinning i enlighet med vissa utföringsformer. Utbytestiden är ett mått på permeabilite- ten hos barriären för den specificerade molekylen.

I enlighet med vissa utföringsformer så tillhandahåller föreliggande uppfinning en ny kontrastform för MRl i system där den studerade molekylen inte diffunderar på samma sätt genom hela provet, dvs där utbytestiderna mellan intra- och extracellulära utrymmen skiljer sig.

En annan fördel med föreliggande uppfinning i enlighet med vissa ut- föringsfonner är att den totala försökstidsvaraktigheten som behövs signifi- kant minskas i stor omfattning ijämförelse med lösningar enligt känd teknik.

Den kortare totala försökstidsvaraktigheten möjliggör att vissa utför- ingsformer enligt föreliggande uppfinning kan användas in vivo, tex som ett hjälpmedel för kontrast i magnetisk resonanstomografi (MRI). Nuvarande diffusions-MRl-bilder innehåller endast indirekt information avseende utbytes- tider som en artefakt, svår att kvantifiera och därigenom relatera till patologis- ka tillstånd.

Föreliggande uppfinning kan i enlighet med vissa utföringsformer an- vändas för att skapa en bild som visualiserar utbytestiderna av ett undersökt prov, t ex såsom färggradienter.

Föreliggande uppfinning kan i enlighet med vissa utföringsformer an- vändas som ett diagnostiskt verktyg för en mångfald sjukdomar eller störnin- gar, såsom infarkt, stroke och tumörer, eftersom utbytestiderna är ett mått på cellpermeabilitet. 10 15 20 25 30 534 190 6 Vidare tillhandahålls det med föreliggande uppfinning enligt vissa ut- föringsformer, för en icke-invasiv teknik, att studera metabolismen hos levan- de celler in vivo, tex närvaron och fraktionen av extra- och intracellulärt glukos med förändringar i miljön eller membransammansättningen.

Vidare behövs det inte med föreliggande uppfinning enligt vissa utföringsfomer bakgrundsinformation från andra försök, såsom formen eller diffusionskoefficienten av den studerade molekylen, för att erhålla ett pålitligt utbytestidsresultat. Information avseende formen av den studerade molekylen behövs inte för att få fram utbytestiden. Diffusionskoefficienten är i sig själv ett resultat av den första delen av försöket, det normala diffusions-NMR-försöket.

Eftersom föreliggande uppfinning enligt vissa utföringsformer vidare är baserad på kombinationen av ett filterblock och ett diffusionskodningsblock så tillhandahåller den fördelar i jämförelse med nuvarande tekniker. l jämförelse med ett vanligt diffusionskodande MRI-försök så kan före- liggande uppfinning enligt vissa utföringsformer resultera i en bild där kontras- ten beror på skillnaderna i utbytestid (se fig. 6). Kontrastformen som erhålls med föreliggande uppfinning kan kombineras med redan existerande kon- trastformer. Nuvarande MR-bilder innehåller endast denna information indi- rekt som en artefakt, där informationen avseende utbytestider är icke-fram- tagbar.

Metoden enligt vissa utföringsformer och metoden enligt Callaghan et al. skulle kunna beskrivas som diffusionsförsök som utförs vid olika tidspunk- ter. l jämförelse med känd diffusion-diffusion-korrelationsspektroskopi och diffusionsutbytesspektroskopi enligt Callaghan et al. så kan föreliggande upp- finning enligt vissa utföringsformer ge samma resultat (utbytestiden) på mycket kortare tid. På grund av den kortare försöksvaraktighetstiden så öpp- nar föreliggande uppfinning enligt vissa utföringsformer upp för möjligheten att studera utbytestider i biologiska prover, t ex humanpatienter, in vivo. Detta har inte varit möjligt fram tills nu.

Skälet till varför försökstiden minskas i stor omfattning är på grund av filterblocket enligt vissa utföringsformer. Genom användning av ett filterblock så minskas antalet försök som är nödvändiga för att erhålla informationen. l 10 15 20 25 30 531 190 7 metoden enligt Callaghan et al. används t ex 16 gånger 16 försök eftersom de två diffusionskodningsblocken måste variera oberoende av varandra, såsom erfordras av den efterföljande tvådimensionella inverterade Laplace-trans- formeringen. Föreliggande uppfinning enligt vissa utföringsformer involverar endast 1 gånger 16 försök eftersom det inkrementerade första diffusionskod- ningsblocket i metoden enligt Callaghan ersätts av ett filterblock som har ett fast b-värde (förklaras mer i detalj nedan). Det fasta b-värdet av diffusionsfil- terblocket sätts enligt vissa utföringsformer så att den snabbt diffunderande komponenten iden resulterande bilden maskeras.

Med ett förståndigt valt filterblock och blandningstid så ger föreliggan- de uppfinning, enligt vissa utföringsformer, bilder med kontrast baserat på molekylutbyte över cellmembranet. Denna bild skulle kunna registreras i samma tidsmängd såsom vanligen använda q-rymdsbilder med högt b-värde (Cohen Y, Assaf Y (2002) High b-value q-space analyzed diffusion-weighted MRS and MRl in neuronal tissues - a technical review. NMR Biomed. 15, 516-542).

Kort beskrivninq av ritninqarna Dessa och andra aspekter, särdrag och fördelar som är möjliga enligt uppfinningen kommer att vara tydliga och klargöras från följande beskrivning av utföringsformer enligt föreliggande uppfinning, med referens till medföljan- de ritningar, i vilka: Fig. 1 är en illustration som visar en allmänt känd standardpulssekvens för diffusions-NMR/MRl; Fig. 2 är en illustration som visar allmänt känd simulerad signalav- klingning i l/lo som en funktion av b för ett system med lika mängder av två diffusionskomponenter; Fig. 3 är en illustration som visar en utföringsform; Fig. 4 är en illustration som visar en utföringsform; Fig. 5 är en illustration som visar olika signalintensitetsavklingningar mot diffusionskänslighetsparametern b och de motsvarande fördelningarna av diffusionskoefficienter enligt en utföringsform; Fig. 6 är en illustration som visar en jämförelse mellan bildresultaten av ett analyserat prov som är erhållbart genom NMR/MRl-protokoll enligt 10 15 20 25 30 53¶ 190 8 känd teknik och resultaten som erhålls genom pulssekvensen enligt en utför- ingsform; Fig. 7 är ett flödesschema som visar en metod enligt en utföringsform; Fig. 8 är en illustration som visar ett system enligt en utföringsform; och Fig. 9 en illustration som visar ett datoravläsbart medium enligt en ut- föringsform.

Beskrivning av utförinqsformer Åtskilliga utföringsformer enligt föreliggande uppfinning kommer att be- skrivas mer i detalj nedan, med referens till de medföljande ritningarna, för att fackmännen inom teknikområdet ska ha möjlighet att genomföra uppfinnin- gen. Uppfinningen kan emellertid vara omfattad i många olika former och bör inte tolkas som begränsad till utföringsformerna som läggs fram häri. Snarare tillhandahålls dessa utföringsformer så att denna beskrivning är noggrann och fullständig och fullständigt framför omfånget av uppfinningen för fackmännen inom teknikområdet. Utföringsformerna begränsar inte uppfinningen, utan uppfinningen begränsas endast av de bifogade patentkraven. Vidare är termi- nologin som används i den detaljerade beskrivningen av särskilda utförings- former, som àskådliggörs i medföljande ritningar, inte tänkt att vara begrän- sande av uppfinningen. l fig. 1 illustreras en allmänt känd standardpulssekvens för diffusions- NMR/MRI. Signalen är märkt för diffusion med användning av två gradientpul- ser av varaktighet ö och styrka G. A är tiden mellan början av pulserna. Sig- nalintensiteten l avklingar i enlighet med I = loefbm där b = (yG ö)2 (A-ö/3), D är självdiffusionskoefficienten och lo är signalintensiteten vid noll gradient- styrka. Signalen registreras som en funktion av G genom hela försöket. lfig. 2 åskådliggörs en allmänt känd simulerad signalavklingning l/ lo som en funktion av b för ett system med lika mängder av två diffusionskom- ponenter som har diffusionskoefficienterna 10'° och 10'1° m2s'1. Användning av allmänt känd dekonvolution av avklingningskurvan med användning av en inverterad Laplace-transformalgoritm ger fördelningen av diffusionskoefficien- ter DP(D), från vilka mängden av de olika diffusionskomponenterna kan be- räknas. 10 15 20 25 30 531 190 9 Följande beskrivning fokuserar på utföringsformer av föreliggande upp- finning som är applicerbara på diffusions-NMR/MRI.

En allmän lösning enligt uppfinningen är att den utnyttjar en sekvens av gradientpulser som ett filter på ett diffusionsförsök. Därigenom kan iden- tiska molekyler analyseras separat och differentieras baserat på hur begrän- sad deras diffusion är. Den studerade molekylen har samma lokala diffusions- koefficient oavsett om den är på insidan eller utsidan av utrymmet. Närvaron av barriärer resulterar emellertid i ett diffusionskoefficientspektrum med åt- minstone två skenbara diffusionskoefficienter. Betrakta som ett exempel ett prov av intra- och extracellulära vattenmolekyler. Molekyler som är belägna i den kontinuerliga vattenfasen på utsidan av celler påverkas endast marginellt av närvaron av cellerna, och deras diffusionskoefficient liknar bulkvärdet (2,3*10'9 mZ/s vid rumstemperatur). Rörelsen av molekyler som är belägna inom cellerna hindras av närvaron av de cellulära membranerna och den skenbara diffusionskoefficienten som uppmäts med NMR minskar väsentligt från bulkvärdet. För många cellulära system så kan denna minskning vara av flera storleksordningar. Dessa två diffusionskoefficienter kan betecknas som långsam och snabb diffusion. Utbytestiden, dvs tiden som det tar för en mole- kyl att diffundera ut från det begränsade utrymmet, såsom ett cellmembran, till den yttre omgivningen, och vice versa, är en viktig parameter som är er- hållbar genom användning av föreliggande uppfinning enligt vissa utförings- former. Utbytestiden är ett mått på permeabiliteten av barriären för den speci- ficerade molekylen.

Vid förenklig så är en allmän avsikt av uppfinningen att utföra ett nor- malt diffusionsförsök, emellertid genom användning av en pulssekvens som har åtminstone två delar, varvid den första delen av pulssekvensen används som ett filter för den återstående mätningen, och den andra delen kan vara en allmänt känd pulssekvens som benämns som ett diffusionskodningsblock genom hela denna beskrivning, se fig. 1.

Genom hela denna beskrivning är relationen mellan den första diffu- sionskomponenten och den andra diffusionskomponenten att den andra diffu- sionskomponenten, den snabbare komponenten, har en högre diffusions- koefficient än den första, långsammare, diffusionskomponenten. För att för- 10 15 20 25 30 531 190 10 enkla så används termerna ”långsam” och "snabb", men dessa termer indike- rar emellertid endast att den långsamma komponenten har lägre skenbar diffusionskoefficient än den snabba, och omvänt.

I en utföringsforrn av föreliggande uppfinning, i enlighet med fig. 3, så tillhandahålls en pulssekvens. Pulssekvensen kan t ex användas för att sepa- rat analysera identiska molekyler och differentiera molekylerna baserat på hur begränsad deras diffusion äri ett diffusions-NMR/MRI-system. Pulssekven- sen innefattar ett filterblock 31, innefattande en första pulssekvens, som är konfigurerad att filtrera bort eller maskera signalen som härstammar från snabba diffusionskomponenter i ett undersökt prov, såsom en människa, under bibehållande av signalen från långsamma diffusionskomponenter av provet. I enlighet därmed så lagras endast signalavklingningen av den lång- sammare diffusionskoefficienten (på insidan av ett utrymme) genom använd- ning av en RF-puls under blandningstiden för att skydda den från Tz-relaxa- tion genom lagring i t ex z-riktningen. Pulssekvensen innefattar vidare ett diffusionskodningsblock 32, innefattande ett andra pulspar, som är konfigure- rat att verka på samma sätt som ett standarddiffusions-NMR/MRI-försök. Ef- ter varje diffusionskodningsblock så kan en magnetisk resonans-bildsignal registreras i enlighet med allmänt kända procedurer. En serie av mätningar, med varierande diffusionskodning och följaktligen b-värde, resulterar i en se- rie av bilder som kan utsättas för inverterad Laplace-transformering för tillhan- dahållande av fördelningen av diffusionskoefficienter och amplituderna av de långsamma och snabba komponenterna. Med ökande blandningstid så kommer signalen från den snabbare komponenten på nytt uppträda, om det finns ett utbyte mellan insidan och utsidan, i praktiken, på tidsskalan i stor- leksordningen av 0,1 -1000 ms. För att noggrant fastställa tiden för utbyte så kan man behöva förvärva en serie av bilder, dvs en serie av mätningar, så- som åtminstone tio vid en praktisk implementering, för varierande blandnings- tider och följaktligen olika fraktioner av snabba och långsamma diffusions- komponenter (fig. 4). I enlighet med vissa utföringsformer innebär detta att åt- minstone två serier av mätningar med varierande blandningstid tmix utförs, varvid varje innehåller ett filterblock och efterföljande diffusionskodningsblock med en serie av b-värden. 10 15 20 25 30 531 'H30 11 Som definition, och som är allmänt känt för fackmannen, tillhandahåller varje diffusionskodningsblock diffusionskontrast för den resulterande magne- tisk resonans-bildsignalen. Detta innebär att utan ett diffusionskodningsblock så kodas den resulterande bildsignalen inte för diffusion. l enlighet därmed så kan en resulterande magnetisk-resonansbildsig- nal registreras efter varje diffusionskodningsblock. Genom utförande av två på varandra följande serier av mätningar, med varierande blandningstid, er- hålls således en första bildsignal som motsvarar den första serien av mätnin- gar och en andra bildsignal som motsvarar den andra serien av mätningar.

Såsom nämns ovan så kan de resulterande serierna av bilder utsättas för inverterad Laplace-transformering för tillhandahållande av fördelningen av diffusionskoefficienter, och från vilka de långsamma och snabba komponen- terna kan fastställas. Skillnaden i den snabba diffusionskomponenten mellan de två serierna av bilder är uppenbarligen ett mått på utbytestiden. Ett värde på utbytestiden kan beräknas, baserat på allmänt kända algoritmer, genom jämförelse av amplituderna av de snabba och långsamma komponenterna för de två serierna av bilder.

Följaktligen kan utbytestiden av de snabba och långsamma diffusions- komponenterna som förekommer under blandningstiden tmlx uppskattas. I en- lighet därmed så gör pulssekvensen enligt vissa utföringsformer det möjligt att analysera återuppträdandet av den snabba diffusionskomponenten i signalen efter filtrering som en funktion av tiden. Detta ger den önskade parametern, utbytestiden mellan komponenter med begränsad och fri diffusion, och för- hållandet mellan de två signalerna kan korreleras till förhållandet mellan anta- let molekyler med fri respektive begränsad diffusion.

I vissa utföringsformer så har magnetiskt fält-gradienterna i filterblocket och diffusionsblocket väsentligen samma riktning. T ex innebär detta att om filterblocket är orienterat i x-riktningen så är även diffusionskodningsblocket orienterat i x-riktnlngen, eller väsentligen i x-riktningen. Med väsentligen me- nas att riktningen mellan fllterblocket och diffusionskodningsblocket kan skilja sig något utan att alltför negativt påverka resultatet avseende utbytet.

Beakta ett prov med en fri och en begränsad komponent som känne- tecknas av diffusionskoefficienterna Dfasi respektive Dslow. Pfas, är fraktionen 10 15 20 25 30 531 190 12 av snabba molekyler i provet. Den normaliserade diffusions-NMR-signalen E, uppmätt med ett standardmässigt Stejskal- och Tanner-försök, kan approxi- meras enligt: Erb) = (1- Pm, )e'”rD-f~ + Pm, -ewfw där b är diffusionskänslighetsparametern som definieras nedan. Diffusions- känslighetsparametem b beskriver graden av diffusionsviktning eller diffu- sionskänslighet, vilket innebär appliceringen av en sekvens av starka gradien- ter för att belysa skillnader i diffusivitet hos vattenmolekyler inom ett prov. För Stejskal-Tanner-försöket som innefattar ett pulsat par av approximativt rek- tangulära gradienter runt en 180° radiofrekvenspuls som mest allmänt imple- menteras på kliniska MR-scannerapparater så bestäms b-värdet genom varaktigheten (ö) och styrkan (G) av de sensibiliserande pulsade gradienter- na, och tidsintervallet mellan de två pulsade gradienterna (A) bestäms i enligt med ekvationen: b = fezafrti - 5/3) där y är den gyromagnetiska kvoten. Således kan b-värdet (diffusionskänslig- het) ökas genom användning av starkare (G) och längre (ö) pulsade gradien- ter eller genom förlängning av tiden mellan de pulsade gradientema (A). l vissa utföringsformer, vid begränsningen Dfas, >> Dsiow, så kan värdet av b justeras för att fullständigt avlägsna eller maskera signalen från den fria (snabba) komponenten medan signalen från den långsamma komponenten fullständigt bevaras. l vissa utföringsformer för ett idealt försök så är b-värdet av filterblocket fast inom följande gränser: 1/Dfast << b << 1/Dsww. Denna definition av b-vär- det är för det ideala teoretiska fallet, men i praktiken är emellertid gränserna i samma storleksordning. Med ett korrekt val av b-värdet för filterblocket så maskeras den snabba komponenten. l diffusionskodningsblocket varieras b-värdet inom gränserna OA/Dfasr < b < ölDgow. (Callaghan et al. använder två uppsättningar av diffusionskod- ningsblock och således varierar de b-värdena oberoende av varandra i båda blocken, vilket resulterar i en tvådimensionell datamatris med vanligen 16 x 16 poster). 10 15 20 25 30 531 190 13 Med lämpligt anbringad radiofrekvens (RF)-pulser, inkluderande filter- blocket av pulssekvensen enligt vissa utföringsformer, så kan denna signal, som endast innefattar den långsamma komponenten, lagras i t ex z-riktningen och återkallas efter en blandningstid tmrx.

Genom tillhandhållande av diffusionskodningsblocket av pulssekven- sen enligt vissa utföringsformer, efter att signalen har återkallats, så kommer en total signal som liknar Ekv. 1 att erhållas. Skillnaden ijämförelse med lös- ningar enligt känd teknik kommer emellertid att vara att amplituderna av de olika diffusionskomponenterna beror på närvaron av utbyte. Utan något utby- te mellan utrymmena så är den synbara långsamma fraktionen Psrcw' lika med 1 - alla signaler kommer från den begränsade komponenten. För lång tmix så närmar sig Psrow' den sanna långsamma fraktionen, Pshw. Uppehållstiden för molekylerna i det begränsade utrymmet kan uppskattas genom mätning av Psrow' som en funktion av tmix. l vissa utföringsformer så är betingelsen för alla diffusionsblock, filter- blocket såväl som diffusionskodningsblocket, desamma. För att ett spinneko ska bildas så måste integralen av gradienten över tiden vara lika med noll (ref. Hahn, E. L. Phys. Rev. 1950, 80, 580) ïg(t)dt = 0 .

Således kan formen, magnituden, antalet och signalen av gradientpul- serna och kombinationen av gradient- och RF-pulser vara olika så länge som integralen är noll. Ett andra villkor avser b-värdet som definieras enligt: l l' 2 b = f [grmdf di' 0 0 l filterblocket så är b-värdet enligt vissa utföringsformer fast genom hela försöket, medan det varieras i dlffusionskodningsblocket genom hela för- söket. Faktumet att det är fast och inte varieras i de första blocket (kallat filter- block genom hela denna beskrivning) är nytt och kritiskt för minskningen iför- sökstid ijämförelse med allmänt kända metoder.

För att försäkra att den snabba komponenten filtreras bort så kan man analysera diffusionsförsöket med en inverterad Laplace-transformering. Detta resulterar i en fördelning av diffusionskoefficienter där den snabba kompo- 10 15 20 25 30 sstliso 14 nenten är frånvarande. Detta kan utföras genom att låta blandningstiden för en enda serie av mätningar vara när noll, dvs att filterblocket direkt följs av diffusionskodningsblocket. De resulterande serierna av bildsignaler kommer då innefatta information avseende effektivitet av filterblocket, dvs hur väl de snabba diffusionskomponenterna maskeras bort. Detta tillhandahåller ett sätt för bekräftelse att det utformade filterblocket uppnår det önskade ändamålet av att maskera bort den snabba diffusionskomponenten. len utföringsform, i enlighet med fig. 4, så tillhandahålls den simulera- de utvecklingen av fraktionerna eller förhållandet av andra (snabba) och förs- ta (långsamma) diffusionskomponenter som en funktion av blandningstid tmrx för ett prov med 60% av den andra fraktionen vid jämvikt och en utbytestid- konstant texch = 1 s. Genast efter införande av filterblocket, som innefattas i pulssekvensen enligt vissa utföringsformer, så kommer det nästan finnas noll procent av den snabba komponenten, såsom kan observeras från fig. 4, och följaktligen nästan 100% av signalen kommer att härstamma from den lång- samma diffusionskomponenten. Då tid passerar så kommer den snabba kom- ponenten att öka förutsatt att det finns diffusion mellan utrymmena inom pro- vet. l enlighet därmed så kommer andelen av den långsamma diffusionskom- ponenten minska som en funktion av tiden. Vid tiden mellan 10'°'° och 10% så kommer fraktionerna av de två komponenterna att vara lika, och efter app- roximativt tiden texch = 1 s så kommer jämvikt förekomma och det kommer att i finnas en 60 % fraktion av de andra (snabba) diffusionskomponenterna. l en- lighet därmed så kommer varje kombination av filterblock och diffusionskod- ningsblock i enlighet med vissa utföringsformer att resultera i information av- seende fraktionen mellan de undersökta diffusionskomponenterna vid det valda tmix. l vissa utföringsformer så innefattar hela försöket, dvs total pulssek- vens, filterblockmaskeringen av den snabba diffusionskomponenten i den mottagna signalen, och åtminstone ett diffusionskodningsblock. Diffusions- kodningsblocket ger information angående fraktionen av snabba och lång- samma diffusionskomponenter efter en viss tmix-tid i relation till fraktionen som resulterar genom införande av filterblocket. På detta sätt kan återkallningsbe- teendet av den snabba komponenten i provet, och utbytestiden i enlighet där- 10 15 20 25 30 531 'lBÛ 15 med, studeras i detalj. Efterföljande diffusionsblock kan innehålla annan vär- defull information. På detta sätt så kan kombinationen av filterblock och diffu- sionskodningsblock i enlighet med vissa utföringsformer innefatta åtminstone två block där åtminstone ett år ett filterblock. l fig. 5 åskådliggörs olika signalintensitetsavklingningar mot diffusions- känslighetsparametern b, och de motsvarande fördelningarna av diffusions- koefficienter som erhålls genom allmänt kända inverterade Laplace-transfor- mer (lLT). Signalavklingningen 51a från två fraktioner av fri (snabb) och be- gränsad (långsam) diffusion och dess motsvarande diffusionskoefficienter 51b visas baserat på ett allmänt känt diffusionsförsök. Signalavklingningen 52a filtreras med hjälp av en första mätning innefattande ett filterblock och ett diffusionskodningsblock i enlighet med vissa utföringsformer, varvid bland- ningstiden är nära noll. Såsom tydligt kan observeras så visar den motsvaran- de fördelningen av diffusionskoefficienter 52b att den snabba diffusionskom- ponenten har blivit maskerad. Signalavklingning 53a resulterar från en andra serie av mätningar, varvid blandningstiden mellan filterblocket och diffusions- kodningsblocket i den andra serien av mätningar är större än blandningstiden för den första serien av mätningar. Den motsvarande fördelningen av diffu- sionskoefficienter 53b visar att den snabba diffusionskomponenten har åter- uppträtt. Utförande av en tredje serie av mätningar som har en blandningstid som är större än blandningstiden för den andra serien av mätningar kommer att resultera i en signalavklingning 54a med dess motsvarande fördelning av diffusionskoefficienter 54b. Såsom kan observeras så är den snabba diffu- sionskomponenten fortfarande ökande i jämförelse med fördelningen av diffu- sionskoefficienter 53b. Fig 5 visar återuppträdandet av signalen från den snabba komponenten som en funktion av tiden, och även ett sätt att imple- mentera föreliggande uppfinning enligt vissa utföringsformer. Detta särdrag åstadkommer en stor fördel i förhållande till allmänt kända tekniker, dvs studerande av återuppträdandet och utbytestiden mellan olika diffusions- komponenter inom ett prov, på grund av att den är i storleksordning mycket snabbare. Tiden för en signal att återuppträda är lika med utbytestiden mellan fri och begränsad diffusion för den studerade molekylen. Tiden är ett mått på permeabiliteten av barriären för den specificerade molekylen inom provet. 10 15 20 25 30 Sëfl 190 16 Denna information är svår att erhålla med andra metoder på en skälig tids- skala för praktiska ändamål. Nuvarande tekniker är så långsamma att de inte kan användas i t ex MRl-applikationer in vivo på grund av situationen för pa- tienten såväl som hälsovårdsekonomin. Det är inte skäligt att tro att det skulle vara lämpligt att utföra en sådan utvärdering regelbundet eftersom det skulle kunna ta åtskilliga timmer eller mer.

Utföringsforrnerna enligt uppfinningen är inte begränsade till de exemplifierade diffusionskoefficienterna, vilka endast beror på vilken typ av material som analyseras. T ex skiljer sig diffusionskoefficienterna mellan vattenmolekyler i vätska, gasmolekyler och mer viskösa material, såsom tex glycerol. Metoden enligt vissa utföringsformer kan användas för att detektera utbyte oavsett materialet i det undersökta provet.

I vissa utföringsformer så kan en uppskattning av utbytestiden ges med endast en mätning, dvs genom användning av ett filterblock och ett kod- ningsblock. Detta kan utföras genom kunskapen att det använda filterblocket maskerar den snabba diffusionskomponenten i en förbestämd grad, såsom att det fullständigt maskerar bort den snabba diffusionskomponenten. Dess- utom måste den sanna fraktionen av snabb eller långsam komponent i provet vara känd, se fig. 4. Den resulterande bildsignalen innefattande information avseende återuppträdandet, på grund av blandningstiden tmm > 0, av den snabba komponenten kan sedan jämföras med den förutbestämda graden av den snabba komponenten på grund av filterblocket vid tiden noll. Om det är känt att filterblocket fullständigt avlägsnar den snabba diffusionskomponenten så kommer t ex de snabba diffusionskomponenterna i den resulterande bild- signalen, möjliggjort på grund av kodningsblocket, således att innefatta samma information som jämförelsen mellan en första bildsignal som resulte- rar från en första mätning innefattande ett filterblock och ett kodningsblock med noll blandningstid, och en andra bildsignal som resulterar från en andra mätning innefattande ett filterblock och ett kodningsblock som har samma blandningstid tmm > 0. I enlighet därmed så kan ett värde på utbytestiden uppskattas med endast en mätning baserad på en användardefiniering, så- som ett antagande eller kunskap avseende inverkan av det använda filter- blocket. l vissa utföringsformer så kan i enlighet därmed en förbestämd bild- 10 15 20 25 30 531 190 17 signal som motsvarar antagandet eller kunskapen hos användaren vara an- vändardefinierad. Denna förbestämda bildslgnal kan således användas under jämförelse med signalen som resulterar från en riktig mätning innefattande ett filterblock och ett kodningsblock i enlighet med vissa utföringsformer.

En tidigare registrerad bildslgnal som resulterar från ett tidigare an- bringat filterblock och kodningsblock i enlighet med vissa utföringsforrner kan även användas under jämförelse med den registrerade bildsignalen för en aktuell mätning för att beräkna utbytestiden. lfig. 6 åskådliggörs en jämförelse mellan bildresultaten av ett analyse- rat prov som är erhållbara genom NMRIMRI-protokoll enligt känd teknik och resultaten som erhålls genom pulssekvensen enligt vissa utföringsformer. Det undersökta provet består av en första och en andra diffusionskomponent, så- sorn en snabb respektive en långsam diffusionskomponent, som har diffu- sionskoefficlenterna 10'9 respektive 10"” m2s'1, vilka är tidigare kända genom konventionella diffusions-MRI-mätningar genom användning av t ex invertera- de Laplace-transformer.

Koncentrationerna av de två komponenterna och utbytestiderna varie- rar med placeringen inom provet. Resultaten för ett standard-MRI-protokoll utan någon anbringad kontrast indikeras i bild 61. Bildintensiteten ges av den totala koncentrationen av de två komponentema.

Resultaten för ett allmänt känt diffusions-MRl-protokoll med separation av de första och andra komponenterna genom användning av inverterad Laplace-transformeringstillvägagångssätt eller en biexponentiell anpassning indikeras i bild 62a (snabb diffusionskomponent) och bild 62b (långsam diffu- sionskomponent).

Resultaten genom användning av pulssekvensen enligt vissa utförings- former av föreliggande uppfinning i ett diffusions-NMRIMRI-försök indikeras i bild 63a och bild 63b. Bild 63a illustrerar amplituderna av den första diffu- sionskomponenten efter anbringande av filterblocket av pulssekvensen och efterföljande blandningstid tmrx. Bild 63b illustrerar amplituderna av den andra diffusionskomponenten efter anbringande av filterblocket av pulssekvensen och efterföljande blandningstid tmrx. Det ljusa området i bild 63b motsvarar ett område där det finns molekyler som har ett brett intervall av diffusionskoeffi- 10 15 20 25 30 531 190 18 cienter och signifikant utbyte mellan de första och andra komponenterna un- der blandningstiden.

I en utföringsforrn, i enlighet med fig. 7, tillhandahålls en metod 70 för magnetisk resonansspektroskopi. Metoden innefattar utsändande 71 av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid objektet innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från noll. Metoden kan vidare innefatta utsändande 72 av en gra- dientpulssekvens mot objektet. Vidare kan metoden innefatta detektering 73 av en magnetisk resonans-signal från objektet som motsvarar den utsända radiofrekvenspulssekvensen. Metoden kan vidare innefatta bearbetning 74 av den magnetiska resonans-signalen. Gradientpulssekvensen kan innefatta ett filterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av objektet, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsändande av filterblocket. Vidare kan bearbetningen 74 innefatta jämförelse av en del av magnetisk resonans- signalen med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket re- sulterar i en jämförd signal, varvid delen av den förbestämda magnetisk resonans-signalen är antingen användardefinierad eller resulterar från en tidi- gare anbringad gradientpulssekvens. l en utföringsform innefattar metoden vidare skapande 75 av en bild baserat på den jämförda signalen. l enlighet med vissa utföringsformer väljs b-värdet så att diffusionskod- ningen blir ett filter, dvs att signalen från den snabba komponenten väsentli- gen avlägsnas.

I en utföringsform användes destillerat vatten och vanlig bagerijäst (S. cereveciae). En lösning av jäst och vatten, med förhållandet 1:1 (vikt/vikt), lämnades att sedimentera i 6 timmar vid 8°C. Därefter överfördes en del av den täta lösningen försiktigt in i ett 5 mm NMR-rör av typen Shigemi (Sigma Aldrich) genom användning av en pipett av typen Pasteur. En NMR-spektro- meter av typen Bruker DMX-200 MHz användes för att utföra mätningarna.

Sonden som användes var en diffusionssond med en 5 mm RF-spole. Den 10 15 20 25 30 531 190 19 maximala gradientstyrkan var 9,63 T/m och temperaturkontrollenheten av sonden hade noggrannheten O,5°C.

Diffusionsförsöken utfördes med användning av ett spinnekodiffusions- pulsprogram. En pulsselwens enligt vissa utföringsfomrer med konstant gra- dientamplitud i den första diffusionssekvensen användes. En uppsättning för- sök utfördes för fåtalet temperaturer (5, 15, 20, 25, 30 och 35°C). Varje sek- vens påbörjades med ett diffusionsförsök för en given temperatur för att be- stämma styrkan av den första gradienten som erfordrades för att avlägsna signalen från det i rörelse snabba vattnet. Då detta hade bestämts så sattes den konstanta gradienten och en serie försök utfördes. För varje försök så ökades blandningstiden för att bestämma hastigheten vid vilken vattenmole- kylerna frigjorde sig från jästcellerna.

Efter insamlingen så sattes parametrarna för en serie försök där blandningstiden var den enda som ändrades. Alla de andra parametrarna hölls konstanta för att säkerställa jämförelsemöjllgheter mellan försöken.

Dessutom hölls parametrarna konstanta genom hela de olika serierna av försök för att göra den erhållna datan mer jämförbar.

Diffusionsförsöken, som utfördes i början av varje serie av mätningar, påvisade existensen av två diffusionskoefficienter i systemet. Som förväntat var vattenmolekylerna uppdelade i två grupper: de som var mellan cellerna och de som var inneslutna inom cellerna. Diffusionen av den i rörelse snabba fraktionen av vattenmolekyler kan anpassas med en exponentiell funktion, men den i rörelse långsamma fraktionsdiffusionen kan inte detta, såsom förväntas för begränsad diffusion i en por.

Efter diffusionsförsöket tillhandhöll de ovannämnda pulsserierna resul- taten som möjliggör att följa förändringarna i systemet. Mer precist tillväxten av den i rörelse snabba fraktionen då blandningstiden av försöken ökades. lnverterad Laplace-transformering utfördes genom användning av algoritmen av typen CONTIN (Provencher, S.W., A constrained regularization method for inverting data represented by linear algebraic or integral equa- tions; Computer Physics Communications 272213-227 (1982)) för att upp- skatta diffusionen av i rörelse långsamma och snabba vattenmolekyler vid olika skeden av försöken. 10 15 20 25 30 531 'lBÜ 20 De resulterande graferna bekräftade att slutsatserna att signalen från det i rörelse snabba vattnet ökar i dess intensitet. Följaktligen så minskade signalen från det i rörelse långsamma vattnet.

Metoden enligt vissa utföringsformer kan användas i samverkan med allmänt kända invasiva tekniker där det undersökta provet dopas med en kontrastvätska. Detta kan vara intressant i samverkan med andra metoder där det är viktigt att känna till permeabiliteten hos kontrastvätskan som an- vänds. Markören kan även vara av typen där molekylen av intresse dopas med NMR-aktiva isotoper för att göra det enklare att isolera signalen från molekylen av intresse. l en utföringsform används metoden som ett diagnostiskt verktyg för att diagnostisera en sjukdom eller störning, tex i en human försöksperson.

I en utföringsform innefattar metoden vidare skapande av en bild av provet, innefattande en färggradientkodning av utbytestiderna i olika delar av det undersökta provet. Vilken känd färgkodningsprocedur som helst kan an- vändas. En fördel med denna utföringsform är att den färgkodade bilden kan användas som ett diagnostiskt verktyg för diagnostisering av en sjukdom eller störning i t ex en human försöksperson. l vissa utföringsformer kan sjukdomen vara cancer och det undersökta provet kan innefatta godartad vävnad eller elakartad cancervävnad. Det är skäligt att tro att rigiditeten hos cellmembranet ändras i cancerös vävnad och att detta skulle kunna påverka transmembrandiffusionen av molekyler. Före- liggande uppfinning har testats på friska bröstceller och cancerösa bröst- celler. Preliminära resultat visar en skild utbytestid för vatten. Utbytestiden av vatten är kortare för de friska cellerna ijämförelse med de cancerösa celler- na. Eftersom cellaktiviteten är högre i cancerös vävnad så skulle detta även möjligen kunna påverka transmembrandiffusionen av andra cellulära moleky- ler.

I vissa utföringsformer kan metoden användas för att övervaka en medicinsk behandling av human försöksperson genom övervakning av trans- membrandiffusionen av ett infört medicinsk läkemedel genom cellmembraner- na. 10 15 20 25 53% 'lSÜ 21 l vissa utföringsformer kan metoden användas för att övervaka effek- ten av ett läkemedel på permeabiliteten genom cellmembranet av andra molekyler, såsom vatten, glukos eller naturligt förekommande peptider. l vissa utföringsformer kan metoden användas för analytiska ändamål in vitro, där det finns ett intresse att känna till huruvida diffusionen av en molekyl är begränsad av en gränsyta, och om så, i vilken omfattning den är begränsad, dvs på vilken tidsskala den är begränsad. Metoden enligt vissa utföringsformer har testats för att studera permeabiliteten av vattenmolekyler genom jästcellmembraner som en funktion av temperaturen. Resultatet visas i följande tabell: Temperatur (°C) Utbytestid (s) 5 24 1 5 8 .7 20 4,8 25 1 ,0 30 0,70 35 0,47 De erhållna resultaten bevisar att utbytet mellan molekylerna på insi- dan och utsidan av cellerna verkligen äger rum. Dessutom visar det sig att utbytestiden har icke-linjärt temperaturberoende. Utbytestiden beror till stor del på temperaturen. Detta är av intresse för arbete med syftet att använda celler som bärare för mindre molekyler.

I en utföringsform, enligt tig. 8, tillhandahålls ett system för magnetisk resonanstomografi. Systemet innefattar en radiofrekvenspulsenhet 81 för ut- sändande av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid objektet innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från 0. Systemet kan vidare innefatta en gradient- pulsenhet 82 för utsändande av en gradientpulssekvens mot objektet, en detektorenhet 83 för detektering av en magnetisk resonans-signal från objek- tet motsvarande den utsända radiofrekvenspulssekvensen, och en bearbet- ningsenhet 84 för bearbetning av magnetisk resonans-signalen. Gradientpuls- sekvensen kan innefatta ett filterblock som är konfigurerat att minska åtmin- stone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av objektet, och ett 10 15 20 25 30 531 190 22 diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsän- dande av filterblocket. Vidare är processorenheten 84 konfigurerad att jämfö- ra en del av magnetisk resonans-signalen med en del av en förbestämd mag- netisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid delen av den förbestämda magnetisk resonans-signalen är antingen användardefinie- rad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens. len utföringsform innefattar systemet vidare en bildskapande enhet 85 som är konfigurerad att skapa en bild baserat på den jämförda signalen. Den bildskapande enheten kan vara vilken känd enhet som helst för skapande av en bild baserat på en magnetisk resonans-signal.

I en utföringsform innefattar systemet enheter för utförande av meto- den enligt vissa utföringsformer.

I en utföringsforrn, enligt fig. 9, tillhandahålls ett datoravläsbart medium som inbegriper ett datorprogram för bearbetning med en processor. Dator- programmet innefattar ett radiofrekvenspulskodsegment 91 för utsändande av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid objektet innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från 0, ett gradientpulskodsegment 92 för utsändande av en gra- dientpulssekvens mot objektet, ett detektorkodsegment 93 för detektering av en magnetisk resonans-signal från objektet som motsvarar den utsända radiofrekvenspulssekvensen, ett bearbetningskodsegment 94 för bearbetning av magnetisk resonans-signalen, varvid gradientpulssekvensen innefattar ett filterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av objektet, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en förbestämd tid efter utsändande av filterblocket. Pro- cessorkodsegmentet 95 är konfigurerat att jämföra en del av magnetisk resonans-signalen med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid delen av den förbestämda magne- tisk resonans-signalen är antingen användardefinierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens. l en utföringsform innefattar datorprogrammet vidare ett bildskapande kodsegment 95 som är konfigurerat att skapa en bild baserat på den jämförda signalen. 10 15 20 25 30 531 'lBG 23 l en utföringsform innefattar det datoravläsbara mediumet kodsegment som är anordnade, då det körs med en apparatur som har datorbearbetnings- egenskaper, för utförande av alla metodstegen som definieras i vissa utför- ingsformer.

I en utföringsform så innefattas systemet i en medicinsk arbetsstation eller medicinsk system, såsom ett system för magnetisk resonanstomografi (MRl) eller kärnmagnetisk resonans (NMR).

Föreliggande uppfinning enligt vissa utföringsformer är inte begränsad till användningen av endast två diffusionskomponenter. Vilket antal som helst av åtminstone två eller flera diffusionskomponenter kan användas. I denna beskrivning används de två komponenterna endast för enkelhetens skull.

I vissa utföringsformer så kan de diskreta diffusionskomponenterna av ett undersökt prov vara del av en kontinuerlig diffusionskomponentfunktion eller diffusionskomponentspektrum. l detta fall, genom tillhandahållande av filterblocket av pulssekvensen enligt vissa utföringsformer, så kommer en del av diffusionskomponentspektrumet vara maskerat i stället för maskering av den andra eller snabba diffusionskomponenten såsom nämns för den diskreta tvåkomponentsmodellen ovan.

Termen ”prov” som används genom hela denna beskrivning kan tex vara ett prov innefattande utrymmen som har gränsytor som kan vara av oor- ganiskt, organiskt syntetiskt och biologiskt ursprung. Således kan termen ”prov” innefatta en zeolit såväl som en liposom eller en biologisk cell. Vidare kan provet innefatta syntetiska polymerer och kan vara av organiskt eller oorganiskt ursprung.

Betingelser y Följande parametrar D, T1, T; och Gmax sätter gränserna av metoden enligt vissa utföringsformer. D är diffusionskoefficienten, T1 är den longitu- dinella relaxationstiden, T; är den transversella relaxationstiden och Gmax är den maximala fältgradienten.

Den undersökta molekylen, såsom vatten, kan studeras förutsatt att den innehåller en atomkärna med ett kärnspinn som är annat än 0.

Den undersökta molekylen enligt vissa utföringsformer måste ha en uppehållstid inom gränsen som är mindre än 10 s och åtminstone 1 ms för att 10 15 20 25 30 531 190 24 säkerställa att den har tillräcklig kontakt med utrymmesgränsytorna. Om den inte har tillräcklig kontakt med gränsytorna kommer den inte att verka vara innestängd. Därför kan en snabbt diffunderande molekyl, såsom en molekyl i gasfas eller en liten molekyl i vätskefas, studeras då den är innestängd i ett större utrymme än en långsammare difiusionsmolekyl. T ex är vätskeforrnigt vatten perfekt att studera då innestängt av ett utrymme av mikrometerstorlek. l vissa utföringsformer är distansen som molekylen rör sig under en tid t direkt relaterad till diffusionskoefficienten D genom: =2Dt, där är medelkvadratisk förflyttning i m2.

T ex om diffusionskoefficienten ökas fyra gånger så kan studieutrym- met dubbleras under bibehållna goda experimentella betingelser.

T1 är begränsande, just som den är i normala diffusionsförsök. Om T1 är alltför kort försvinner signalen. T1 uppvisar hur länge signalen kan lagras.

Om T2 är alltför kort (såsom för större molekyler) så försvinner signalen under anbringandet av gradientpulserna.

Fältgradienten Gmaxär begränsande eftersom tiden av filterblocket be- ror på gradlentstyrkan. Med en svagare gradient så behövs ett längre filter- block, vilket slutligen resulterar i negativa effekter på grund av molekylärt ut- byte under varaktigheten av filterblocket.

Applikationer och användning av de ovan beskrivna utföringsforrnerna är olika och utföringsformerna som presenteras i denna beskrivning kan an- vändas för analytiska ändamål in vitro där det finns ett intresse att känna till huruvida diffusionen av en molekyl är begränsad av en gränsyta, och, om så, i vilken omfattning den är begränsad, dvs på vilken tidsskala den är begrän- sad. T ex studerandet av temperaturberoendet av permeabiliteten av vatten- molekyler genom jästcellmembraner.

Vissa utföringsformer av uppfinningen är även särskilt användbara för studier av permeabilitet, och kan användas för att karakterisera, studera och modifiera innestängda utrymmen, såsom liposomer, celler, vesiklar etc.

Uppfinningen kan implementeras i vilken lämplig form som helst, inklu- derande hårdvara, mjukvara, programvara inbyggd i dator eller någon kombi- nation av dessa. Företrädesvis implementeras uppfinningen emellertid som datormjukvara som körs på en eller flera dataprocessorer och/eller digitala 10 15 20 531 'H30 25 signalprocessorer. Elementen och komponenterna av en utföringsform av uppfinningen kan vara fysikaliskt, funktionellt och logiskt implementerade på vilken lämpligt sätt som helst. Faktiskt kan funktionaliteten vara implemente- rad i en enda enhet, i en mångfald enheter eller som del av andra funktionella enheter. Som sådan kan uppfinningen vara implementerad i en enda enhet eller kan vara fysikaliskt och funktionellt fördelad mellan olika enheter och processorer. “ Trots att uppfinningen har beskrivits ovan med referens till specifika ut- föringsformer, är den inte tänkt att vara begränsad till den specifika formen som läggs fram häri. Snarare begränsas uppfinningen endast av de medföl- jande kraven, och andra utföringsformer än de specifika ovan är lika möjliga inom omfånget av dessa bifogade krav.

I kraven exkluderar termen ”innefattar/innefattande” inte närvaron av andra element eller steg. Vidare, fastän individuellt listade, kan en mångfald organ, element eller metodsteg vara implementerade genom tex en enda enhet eller processor. Dessutom, fastän individuella särdrag kan vara inklude- rade i olika krav, kan dessa möjligen vara kombinerade med fördel, och inbe- gripningen i olika krav innebär inte att en kombination av särdrag inte är ge- nomförbar och/eller fördelaktig. Dessutom exkluderar inte singularreferenser en mångfald. Termerna ”en”, ”ett”, ”första”, ”andra” etc utestänger inte en mångfald. Referenstecken i kraven är tillhandahållna endast som ett klargö- rande exempel och bör inte på något sätt tolkas som begränsande av omfån- get av kraven.

Claims (23)

10 15 20 25 30 531 'ISO 26 ÄNDRADE PATENTKRAV

1. Metod (70) för magnetisk resonanstomografi, innefattande: utsändande (71) av en radiofrekvenspulssekvens mot ett objekt som ut- sätts för ett magnetiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från 0, utsändande (72) av en gradientpulssekvens mot nämnda objekt, detektering (73) av en magnetisk resonans-signal från nämnda objekt som motsvarar nämnda utsända radiofrekvenspulssekvens, bearbetning (74) av nämnda magnetisk resonans-signal, kännetecknad av att nämnda gradientpulssekvens innefattar ett filterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av nämnda objekt, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en för- bestämd tid (tmjx) efter utsändande av nämnda filterblock, nämnda bearbetning (74) innefattarjämförelse av en del av nämnda magnetisk resonans-signal med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid nämnda del av nämnda förbestämda magnetisk resonans-signal är antingen användardefi- nierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens.

2. Metod enligt krav 1, varvid nämnda filterblock är kännetecknat av att diffusionskänslighetsparametern b av nämnda filterblock är fast då nämnda metod utförs upprepat.

3. Metod enligt krav 1, varvid nämnda jämförda signal innefattar information avseende utbytestid för nämnda molekyl inom nämnda objekt, varvid nämnda utbytestid är tiden det tar för nämnda molekyl att diffundera ut från ett inne- stängt utrymme inom nämnda objekt. i

4. Metod enligt krav 1, varvid nämnda jämförda signal innefattar information avseende eventuell återväxt mellan amplituden av en diffusionskoefficient i nämnda del av fördelningen av diffusionskoefficienter som innefattas i nämn- 10 15 20 25 30 sai 190 27 ' da del av nämnda magnetisk resonans-signal och amplituden av nämnda diffusionskoefficient i nämnda del av fördelningen av diffusionskoefficienter som innefattas i nämnda del av nämnda förbestämda magnetisk resonans- signal.

5. Metod enligt något av föregående krav för magnetisk resonanstomografi i ett anisctropiskt system, varvid nämnda filterblock och nämnda diffusionskod- ningsblock åtminstone delvis har en förlängning i samma riktning.

6. Metod enligt något av föregående krav för magnetisk resonanstomografi i ett isotropiskt system, varvid både nämnda filterblock och nämnda diffusions- kodningsblock har en förlängning i någon riktning.

7. Metod enligt något av föregående krav, vidare innefattande skapande (75) av en bild baserat på nämnda jämförda signal.

8. Metod enligt krav 7, varvid nämnda bild är konfigurerad med en gradient för visualisering av en bild med kontrast baserat på utbytet, varvid nämnda gradient innefattar åtminstone en färg eller mönster.

9. Metod enligt något av föregående krav, varvid nämnda fördelning av diffusionskoefficienter innefattar en första komponent (Dsbw) och en andra diffusionskomponent (Dfast).

10. Metod enligt krav 9, varvid diffusionskänslighetsparametern b av nämnda filterblock uppfyller 1lDfas,< b < ilDsmw.

11. Metod enligt krav 9, varvid diffusionskänslighetsparametern b av nämnda diffusionskodningsblock uppfyller 0,1/Dfast< b <5/Ds|°w.

12. Metod enligt krav 1, varvid nämnda jämförda signal innefattar information avseende eventuell icke-linjär återväxt mellan amplituden av en diffusions- koefficient in nämnda del av fördelningen av diffusionskoefficienter som inne- 10 15 20 25 30 531 19ö 28 fattas i nämnda del av nämnda magnetisk resonans-signal och amplituden av nämnda diffusionskoefficient i nämnda del av fördelningen av diffusionskoeffi- cienter som innefattas in nämnda del av nämnda förbestämda magnetisk resonans-signal.

13. Metod enligt krav 1, varvid nämnda jämförelse innefattarjämförelse av amplituden av den första diffusionskomponenten och den andra diffusions- komponenten.

14. Metod enligt något av föregående krav, varvid objektet är en zeolit, en liposom, vesikel eller en biologisk cell.

15. System för magnetisk resonanstomografi, innefattande: en radiofrekvenspulsenhet (81) för utsändande av en radiofrekvenspuls- sekvens mot ett objekt som utsätts före ett magnetiskt fält, varvid nämnda ob- jekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från O, en gradientpulsenhet (82) för utsändande av en gradientpulssekvens mot nämnda objekt, en detektorenhet (83) för detektering av en magnetisk resonans-signal från nämnda objekt som motsvarar nämnda utsända radiofrekvenspuissek- vens, en bearbetningsenhet (84) för bearbetning av nämnda magnetisk resonans-signal, k ä n n e te-c k n at a v att nämnda gradientpulssekvens innefattar ett fllterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av nämnda objekt, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en för- bestämd tid efter utsändande av nämnda filterblock, och nämnda processorenhet (84) är konfigurerad att jämföra en del av nämnda magnetisk resonans-signal med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid nämnda del av nämnda förbestämda magnetisk resonans-signal är antingen användardefi- 10 15 20 25 30 531 'S90 29 nierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens.

16. System enligt krav 15, vidare innefattande en bildskapande enhet (85) som är konfigurerad att skapa en bild baserat på nämnda magnetisk resonans-signal eller nämnda förbestämda magnetisk resonans-signal.

17. Datoravläsbart medium för magnetisk resonanstomografi som inbegriper ett datorprogram för bearbetning med en dator, varvid nämnda datorprogram innefattar: ett radiofrekvenspuiskodsegment (91) för utsändande av en radiofrek- venspulssekvens mot ett objekt som utsätts för ett magnetiskt fält, varvid nämnda objekt innefattar en molekyl som har en atom med ett kärnspinn som skiljer sig från 0, ett gradientpulskodsegment (92) för utsändande av en gradientpulssek- vens mot nämnda objekt, ett detektorkodsegment (93) för detektering av en magnetisk resonans- signal från nämnda objekt som motsvarar nämnda utsända radiofrekvens- pulssekvens, ett bearbetningskodsegment (94) för bearbetning av nämnda magnetisk resonans-signal, k ä n n e t e c k n at a v att nämnda gradientpulssekvens innefattar ett filterblock som är konfigurerat att minska åtminstone en del av fördelningen av diffusionskoefficienter av nämnda objekt, och ett diffusionskodningsblock som förekommer vid en för- bestämd tid efter utsändande av nämnda filterblock, och nämnda processorkodsegment (95) är konfigurerat att jämföra en del av nämnda magnetisk resonans-signal med en del av en förbestämd magnetisk resonans-signal, vilket resulterar i en jämförd signal, varvid nämnda del av nämnda förbestämda magnetisk resonans-signal är antingen användardefi- nierad eller resulterar från en tidigare anbringad gradientpulssekvens.

18. Datoravläsbart medium enligt krav 17, varvid nämnda datorprogram vidare innefattar ett bildskapande kodsegment (95) som är konfigurerat att skapa en bild 10 15 531 'ISO 30 baserat på nämnda jämförda signal.

19. Datoravläsbart medium innefattande kodsegment som är anordnade, då de körs med en apparatur som har datorbearbetningsegenskaper, för utföran- de av alla av metodstegen enligt något av kraven 1 - 14.

20. Medicinsk arbetsstation innefattande medel för utförande av metoden enligt något av kraven 1 - 14.

21. Användning av metoden enligt något av kraven 1 - 14, som ett diagnos- tiskt verktyg för diagnostisering av en sjukdom eller störning.

22. Användning av metoden enligt något av kraven 1 - 14, för studerande av metabolismen hos levande celler in vivo.

23. Användning av metoden enligt något av kraven 1 - 14, för studerande av transmembranfusionen av ett medicinsk läkemedel genom cellmembranerna.