SE523811C2 - Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor - Google Patents

Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor

Info

Publication number
SE523811C2
SE523811C2 SE9901442A SE9901442A SE523811C2 SE 523811 C2 SE523811 C2 SE 523811C2 SE 9901442 A SE9901442 A SE 9901442A SE 9901442 A SE9901442 A SE 9901442A SE 523811 C2 SE523811 C2 SE 523811C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
thrombin inhibitor
pharmaceutically acceptable
prodrug
thrombin
kit
Prior art date
Application number
SE9901442A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE9901442L (en
SE9901442D0 (en
Inventor
David Gustafsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority to SE9901442A priority Critical patent/SE523811C2/en
Publication of SE9901442D0 publication Critical patent/SE9901442D0/en
Priority to ARP000101756A priority patent/AR023510A1/en
Priority to DK00928047T priority patent/DK1200118T3/en
Priority to EP00928047A priority patent/EP1200118B1/en
Priority to PL351917A priority patent/PL201793B1/en
Priority to ES00928047T priority patent/ES2298141T3/en
Priority to AU46336/00A priority patent/AU754405B2/en
Priority to BR0009847-7A priority patent/BR0009847A/en
Priority to US09/582,863 priority patent/US6962905B1/en
Priority to MYPI20001656A priority patent/MY128061A/en
Priority to DE60037816T priority patent/DE60037816T2/en
Priority to SI200030982T priority patent/SI1200118T1/en
Priority to TR2001/03017T priority patent/TR200103017T2/en
Priority to SK1496-2001A priority patent/SK14962001A3/en
Priority to EEP200100543A priority patent/EE200100543A/en
Priority to RU2001128157/15A priority patent/RU2252783C2/en
Priority to CNB008091447A priority patent/CN100377742C/en
Priority to NZ514827A priority patent/NZ514827A/en
Priority to PT00928047T priority patent/PT1200118E/en
Priority to KR1020017013403A priority patent/KR20010110788A/en
Priority to CA002371008A priority patent/CA2371008A1/en
Priority to JP2000613460A priority patent/JP2002542298A/en
Priority to CZ20013757A priority patent/CZ20013757A3/en
Priority to IL14584000A priority patent/IL145840A0/en
Priority to CNA2008100039275A priority patent/CN101219204A/en
Priority to HU0200955A priority patent/HUP0200955A3/en
Priority to EP07120002A priority patent/EP1886691A3/en
Priority to AT00928047T priority patent/ATE383868T1/en
Priority to PCT/SE2000/000756 priority patent/WO2000064470A1/en
Priority to SA00210092A priority patent/SA00210092B1/en
Publication of SE9901442L publication Critical patent/SE9901442L/en
Priority to ZA200108544A priority patent/ZA200108544B/en
Priority to IS6111A priority patent/IS6111A/en
Priority to NO20015107A priority patent/NO20015107D0/en
Priority to HK02107166.1A priority patent/HK1045465B/en
Publication of SE523811C2 publication Critical patent/SE523811C2/en
Priority to US11/206,006 priority patent/US20060009397A1/en
Priority to US11/979,882 priority patent/US20080113960A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A kit of parts comprises (a) a formulation including a low molecular weight thrombin inhibitor and (b) a formulation including a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor in a form suitable for administration together. Independent claims are included for: (1) preparation of the kit; (2) formulation including a low molecular weight thrombin inhibitor and a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor; (3) a kit comprising one of components (a) and (b) as above and instructions for use of that component in combination with the second component.

Description

' H 2094-! SE 20 35 523 811 WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422 och WO 98/57932, WO 98/06740, WO 97/47299, och de europeiska patent- ansökningarna 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 och 623 596. 'H 2094-! SE 20 35 523 811 WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 98/01422 and WO 98/57932, WO 98/06740, WO 97/47299, and European patent applications 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 and 623 596.

Speciellt den internationella patentansökningen WO 94/29336 beskriver en grupp av föreningar, inbegripet HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze~Pab~H, som ocksa är känd som melagatran (se exempel 1 i WO 94/29336, och listan av förkortningar i detta dokument). Den internationella patentansökningen WO 97/23499 beskriver prodroger av bland annat melagatran.In particular, International Patent Application WO 94/29336 discloses a group of compounds, including HOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-H, also known as melagatran (see Example 1 in WO 94/29336, and the list of abbreviations in this document). International patent application WO 97/23499 describes prodrugs of, inter alia, melagatran.

Inget av de ovan nämnda dokumenten beskriver eller antyder administrering av en aktiv trombininhibitor i förbindelse med en prodrog av denna trombininhibitor.None of the above documents discloses or suggests administration of an active thrombin inhibitor in association with a prodrug of this thrombin inhibitor.

(DVT) hälsoproblem, som kan ge upphov till allvarliga följder.(DVT) health problems, which can give rise to serious consequences.

Djup ventrombos och lungemboli (PE) är stora Särskilt kan PE vara fatal eller resultera i utveckling av pulmonell hypertoni och hjärtsvikt fràn återkommande emboli.Deep vein thrombosis and pulmonary embolism (PE) are large In particular, PE can be fatal or result in the development of pulmonary hypertension and heart failure from recurrent embolism.

DVT kan resultera i post-trombotisk venös insufficiens och sàr i den páverkade delen av kroppen (t ex ben). Bada är vanliga tillstànd, som har stor inverkan pa sjukvàrdskostnaderna över hela världen.DVT can result in post-thrombotic venous insufficiency and sores in the affected part of the body (eg bones). Baths are common conditions that have a major impact on healthcare costs worldwide.

Det finns en avsevärd förekomst av DVT och PE efter ortopedisk kirurgi. Hos exempelvis patienter som undergàr total höftledsplastik kan förekomsten av DVT vid avsaknad av tromboprofylax vara sà hög som 45-57%. Vidare kan förekomsten av proximal DVT vara mellan 23 och 36%, och förekomsten av fatal PE 0,34-6%. Hos patienter som genomgár total knäplastik är den postoperativa förekomsten av DVT vid avsaknad av tromboprofylax mellan 40 och 84%, förekomsten av proximal DVT är mellan 9 och 20%, 0,2 och 0,7%. Hos patienter som genomgàr allmän kirurgi är och förekomsten av fatal PE är mellan den postoperativa förekomsten av DVT vid avsaknad av trombo- profylax ca 25%. (Referens: Chest (1998) 114, 5318 till 5605.) u oc. o~ . H 2094,.) sa 30 q - u. n y n n u u o n: I . a - n . , Q - - n . o - u u v I x: . n . u - - u - u w n u n: v Ovr. ~ _ n. u. - .. u - e - . u n ~ n o 0 ø _ - . u n n - u < - f. - u 0 - ~ _ a n . < n n .H u n Subkutant för närvarande vanligast använda profylaktiska behandlingen (s.c.) ofraktionerat heparin i làg dos är den för venös tromboemboli orsakad av ortopedi och allmän kirurgi. Förekomsten av DVT efter total höftledsplastik har visats minska (se referensen till Chest ovan).There is a significant prevalence of DVT and PE after orthopedic surgery. For example, in patients undergoing total hip replacement surgery, the incidence of DVT in the absence of thromboprophylaxis may be as high as 45-57%. Furthermore, the incidence of proximal DVT can be between 23 and 36%, and the incidence of fatal PE 0.34-6%. In patients undergoing total knee replacement, the postoperative incidence of DVT in the absence of thromboprophylaxis is between 40 and 84%, the incidence of proximal DVT is between 9 and 20%, 0.2 and 0.7%. In patients undergoing general surgery, the incidence of fatal PE between the postoperative incidence of DVT in the absence of thromboprophylaxis is approximately 25%. (Reference: Chest (1998) 114, 5318 to 5605.) u oc. o ~. H 2094 ,.) sa 30 q - u. N y n n u u o n: I. a - n. , Q - - n. o - u u v I x:. n. u - - u - u w n u n: v Ovr. ~ _ n. u. - .. u - e -. u n ~ n o 0 ø _ -. u n n - u <- f. - u 0 - ~ _ a n. <n n .H u n Subcutaneous currently the most commonly used low-dose prophylactic treatment (s.c.) of unfractionated heparin is that of venous thromboembolism caused by orthopedics and general surgery. The incidence of DVT after total hip replacement has been shown to decrease (see the reference to Chest above).

Användning av heparin med lag molekylvikt (LMWH) vid profylax av DVT efter total höftleds- och knäplastiks- operationer har visat sig ytterligare minska förekomsten (jämfört med ofraktionerat heparin i lag dos), utan at- följande ökning av blödning (se Chest-referensen ovan).The use of low molecular weight heparin (LMWH) in the prophylaxis of DVT after total hip and knee replacement surgery has been shown to further reduce the incidence (compared to low dose unfractionated heparin), without consequent increase in bleeding (see Chest reference above ).

Långvarig behandling med hepariner har emellertid visat sig ge upphov till en ökad risk för osteoperos. Hepariner kan ocksa ge upphov till "heparin-inducerad trombocytopeni" (HIT), är beroende av plasmanivàn av den endogena trombin- inhibitorn, antitrombin, och inaktiverar inte trombbundet trombin.However, long-term treatment with heparins has been shown to increase the risk of osteoperosis. Heparins may also give rise to "heparin-induced thrombocytopenia" (HIT), are dependent on plasma levels of the endogenous thrombin inhibitor, antithrombin, and do not inactivate thrombin-bound thrombin.

Orala antikoagulanter, sàsom warfarin (en vitamin K-antagonist), har ocksa visat sig vara effektiva för att minska DVT efter större operationer (se Chest-referensen ovan). Pà grund av risken för blödning och behovet av ofta återkommande laboratoriekontroll reserveras emellertid användningen av detta ämne i allmänhet för högriskpatienter och/eller för lángvarig användning. Vitamin K-antagonister uppvisar också en påtaglig risk för interaktion med andra läkemedel och vissa livsmedel, och deras användning kräver övervakning av patientens blodkoagulationsstatus.Oral anticoagulants, such as warfarin (a vitamin K antagonist), have also been shown to be effective in reducing DVT after major surgeries (see Chest reference above). However, due to the risk of bleeding and the need for frequent laboratory tests, the use of this substance is generally reserved for high-risk patients and / or for long-term use. Vitamin K antagonists also present a significant risk of interaction with other drugs and certain foods, and their use requires monitoring of the patient's blood coagulation status.

Trombocytaggregationshämmande medel, sàsom aspirin, har visat sig ha begränsad effekt att förhindra DVT (se Chest- referensen ovan).Platelet aggregation inhibitors, such as aspirin, have been shown to have a limited effect in preventing DVT (see Chest reference above).

Jämförande kliniska studier, som genomförts under totala höftledsplastikoperationer, har visat att subkutan admini- strering av trombininhibitorn hirudin är överlägsen admini- strering av ofraktionerat heparin och LMWH för att minska frekvensen av total och proximal DVT utan nagon motsvarande 347, 635 ökning i blödning (se Eriksson et al i Lancet, 4 -Hzwmwse 523 811 a n coq g. (1996) och J. Bone Joint. Surg., ll september (1996)).Comparative clinical studies performed during total hip replacement surgery have shown that subcutaneous administration of the thrombin inhibitor hirudin is superior to the administration of unfractionated heparin and LMWH to reduce the frequency of total and proximal DVT without any corresponding 347, 635 increase in bleeding. Eriksson et al in Lancet, 4 -Hzwmwse 523 811 an coq g. (1996) and J. Bone Joint. Surg., Ll September (1996)).

Hirudin är emellertid dyrt och har immunogen potential.However, hirudin is expensive and has immunogenic potential.

Det finns sàledes ett behov av effektiva behandlingar av trombotiska tillstànd, sásom DVT.Thus, there is a need for effective treatments for thrombotic conditions, such as DVT.

Beskrivning av uppfinningen Vi har överraskande funnit att administrering av en trombininhibitor med lag molekylvikt i förbindelse med en prodrog av denna trombininhibitor ger upphov till en pátaglig lo antikoagulationseffekt.Description of the Invention We have surprisingly found that administration of a low molecular weight thrombin inhibitor in conjunction with a prodrug of this thrombin inhibitor gives rise to a marked anti-coagulation effect.

Enligt en första aspekt av uppfinningen ástadkommes en sats av delar innefattande: (a)en farmaceutisk beredning, som inbegriper en trombin- inhibitor med làg molekylvikt, eller ett farmaceutiskt U acceptabelt derivat därav, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, och (b)en farmaceutisk beredning, som inbegriper en prodrog av denna trombininhibitor, eller ett farmaceutiskt m acceptabelt derivat av denna prodrog, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, varvid komponenterna (a) och (b) vardera föreligger i en form som är lämpad för administrering i förening med den andra. zs Enligt en ytterligare aspekt av uppfinningen ástadkommes ett sätt att framställa en sats av delar, säsom här definie- rats, vilket sätt inbegriper att en komponent (a), sàsom definierats ovan, bringas i förbindelse med en komponent (b) sàsom definierats ovan, varigenom de bada komponenterna 30 sàlunda görs lämpliga för administrering i förening med varandra.According to a first aspect of the invention there is provided a batch of moieties comprising: (a) a pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier; and (b) a pharmaceutical formulation comprising a prodrug of said thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative of said prodrug, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, wherein components (a) and (b) are each present in one form suitable for administration in conjunction with the other. According to a further aspect of the invention there is provided a method of making a batch of parts as defined herein, which method comprises bringing into association a component (a) as defined above with a component (b) as defined above, whereby the two components are thus made suitable for administration in combination with each other.

Genom att bringa de bada komponenterna "i förbindelse med" varandra innefattas att komponenterna (a) och (b) kan: (i) tillhandahållas som separata beredningar (dvs oberoende 35 av varandra), som därefter sammanföres för användning i förening med varandra vid kombinationsterapi, eller H 2o94,1 ss 20 25 30 525 811 (ii) förpackas och presenteras tillsammans som separata komponenter av en "kombinationsförpackning" för an- vändning i förening med varandra vid kombinations- terapi.By bringing the two components "into contact" with each other, it is understood that components (a) and (b) may: (i) be provided as separate formulations (ie, independently), which are then combined for use in conjunction with each other in combination therapy. , or H 2o94,1 ss 20 25 30 525 811 (ii) are packaged and presented together as separate components of a "combination pack" for use in conjunction with each other in combination therapy.

Det àstadkommes sålunda vidare en sats av delar som inbegriper: (l) en av komponenterna (a) och (b), sásom här definierats, tillsammans med (2) instruktioner för att använda denna komponent i förening med den andra av de bada komponenterna.Thus, there is further provided a set of parts comprising: (1) one of the components (a) and (b), as defined herein, together with (2) instructions for using this component in conjunction with the other of the two components.

Satsen av delar som här definierats kan inbegripa mer än en beredning innefattande en lämplig kvantitet/dos av och/eller mer än en beredning innefattande för att trombininhibitor, en lämplig kvantitet/dos av respektive prodrog, tillgodose upprepad dosering. Om det förefinnes mer än en beredning (innefattande tromininhibitor eller prodrog) sä kan dessa beredningar vara samma eller olika med avseende pa dosen av trombininhibitor/prodrog, kemisk sammansättning och/eller fysikalisk form.The kit of portions defined herein may comprise more than one formulation comprising an appropriate quantity / dose of and / or more than one formulation comprising so that thrombin inhibitor, an appropriate quantity / dose of the respective prodrug, provides for repeated dosing. If there is more than one formulation (including thrombin inhibitor or prodrug) then these formulations may be the same or different with respect to the dose of thrombin inhibitor / prodrug, chemical composition and / or physical form.

En ytterligare aspekt av uppfinningen ástadkommer ett sätt att behandla ett tillstànd, vid vilket inhibering av trombin krävs eller önskas, vilket sätt inbegriper administrering av: (a) en farmaceutisk beredning, som innefattar en trombin- inhibitor med làg molekylvikt, eller ett farmaceutiskt i blandning med ett spädmedel eller acceptabelt derivat därav, farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, bärare, i förening med en farmaceutisk beredning, som innefattar en prodrog av denna trombininhibitor, eller ett farmaceutiskt i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller acceptabelt derivat av denna prodrog, bärare, till en patient, som lider av, eller är mottaglig för, ett sádant tillstànd. nu. ..A further aspect of the invention provides a method of treating a condition in which inhibition of thrombin is required or desired, which method comprises administering: (a) a pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor, or a pharmaceutical in admixture with a diluent or acceptable derivative thereof, pharmaceutically acceptable adjuvant, carrier, in association with a pharmaceutical formulation comprising a prodrug of this thrombin inhibitor, or a pharmaceutical in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or acceptable derivative of this prodrug, carrier, to a patient who suffers from, or is susceptible to, such a condition. now. ..

Ivnzmmusß 20 30 35 523 811 För att undvika tveksamhet, inbegriper det här använda uttrycket "behandling" terapeutisk och/eller profylaktisk behandling.Ivnzmmusß 20 30 35 523 811 For the avoidance of doubt, the term "treatment" as used herein includes therapeutic and / or prophylactic treatment.

"Farmaceutiskt acceptabla derivat" av trombininhibitorer och prodroger inbegriper salter (t ex farmaceutiskt accep- tabla, ogiftiga, organiska eller oorganiska syraadditions- salter) och solvater."Pharmaceutically acceptable derivatives" of thrombin inhibitors and prodrugs include salts (eg, pharmaceutically acceptable, non-toxic, organic or inorganic acid addition salts) and solvates.

I "administrering i förening med" innefattas att res- pektive beredningar, som inbegriper tromininhibitor och/eller prodrog, administreras i följd, separat och/eller samtidigt, under loppet av behandling av ifràgavarande tillstànd, vilket tillstànd kan vara akut eller kroniskt. Företrädesvis inbegriper uttrycket att de bàda beredningarna administreras (eventuellt upprepade gánger) tillräckligt nära i tiden för att det skall finnas en gynnsam effekt pà patienten som är större, under loppet av behandlingen av det ifràgavarande tillstàndet, (eventuellt upprepade gànger) ensam, än om endera av de bàda beredningarna admini- streras i avsaknad av den andra beredningen, under samma behandlingsförlopp."Administration in conjunction with" includes that respective formulations, including tromine inhibitor and / or prodrug, are administered sequentially, separately and / or simultaneously, during the course of treatment of the condition in question, which condition may be acute or chronic. Preferably, the term includes that both formulations be administered (possibly repeatedly) close enough in time for there to be a beneficial effect on the patient that is greater, during the course of the treatment of the condition in question, (possibly repeatedly) alone, than if either of both formulations are administered in the absence of the other formulation, during the same course of treatment.

Bestämning av huruvida en kombination àstadkommer en större gynnsam effekt med avseende pà, och under behandlingen av, ett särskilt tillstànd, beror pà det tillstànd som skall behandlas eller förhindras, men kan göras rutinmässigt av fackmannen.Determining whether a combination produces a greater beneficial effect with respect to, and during the treatment of, a particular condition depends on the condition to be treated or prevented, but may be routinely performed by those skilled in the art.

Uttrycket "i förening med" inbegriper sàlunda att den ena eller den andra av de bada beredningarna kan admini- före, efter, och/eller sam- streras (eventuellt upprepat) tidigt som administrering av den andra komponenten. I före- liggande sammanhang inbegriper uttrycket "administreras samtidigt" och "administreras pà samma gäng som" att individuella doser av trombininhibitor och prodrog admini- streras inom 48 h (t ex 24 h) av varandra.The term "in association with" thus implies that one or the other of the two preparations may be administered, after, and / or co-administered (optionally repeatedly) early as administration of the other component. In the present context, the terms "co-administered" and "co-administered" mean that individual doses of thrombin inhibitor and prodrug are administered within 48 hours (eg 24 hours) of each other.

De här beskrivna komponenterna (a) och (b) kan ocksà föreligga (dvs beredas) som ett kombinerat preparat (dvs föreligga som en enda beredning innefattande trombin- inhibitor med làg molekylvikt och prodrog därav).Components (a) and (b) described herein may also be present (ie formulated) as a combined preparation (ie, present as a single formulation comprising low molecular weight thrombin inhibitor and prodrug thereof).

“ H 2094-! SE 523 811 n an. p.“H 2094-! SE 523 811 n an. p.

Det àstadkommes sàlunda vidare en farmaceutisk bered- ning, som inbegriper en trombininhibitor med làg molekylvikt (eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat därav) och en prodrog av en trombininhibitor med làg molekylvikt (eller ett 5 farmaceutiskt acceptabelt derivat av denna prodrog) i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare.Thus, there is further provided a pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor (or a pharmaceutically acceptable derivative thereof) and a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor (or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug) in admixture with a pharmaceutical. acceptable adjuvant, diluent or carrier.

Uttrycket "trombininhibitor med lag molekylvikt" förstás av fackmannen pà omradet. Uttrycket kan även förstàs 10 innefatta varje materialkomposition (t ex kemisk förening) som inhiberar trombin i en experimentellt bestämbar omfattning vid försök in vivo och/eller in vitro och som har en molekylvikt under 2000, företrädesvis under 1000.The term "low molecular weight thrombin inhibitor" is understood by those skilled in the art. The term may also be understood to include any material composition (eg chemical compound) which inhibits thrombin to an experimentally determinable extent in in vivo and / or in vitro experiments and which has a molecular weight below 2000, preferably below 1000.

Föredragna trombininhibitorer med lag molekylvikt 15 inbegriper làgmolekylära, peptidbaserade, aminosyrabaserade och/eller peptidanalogbaserade trombininhibitorer.Preferred low molecular weight thrombin inhibitors include low molecular weight, peptide-based, amino acid-based and / or peptide analog-based thrombin inhibitors.

Uttrycket "làgmolekylära, peptidbaserade, aminosyra- baserade och/eller peptidanalogbaserade trombininhibitorer" förstås av fackmannen pà omràdet inbegripa trombininhibitorer 20 med lag molekylvikt med 1-4 peptidbindningar, och inbegriper de som beskrivs i översiktsartikeln av Claesson i Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, liksom de som beskrivs i US ~ patentet 4 346 078, de internationella patentansökningarna WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, 25 WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422 och WO 98/57932, och de europeiska so patentansökningarna 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 och 623 596, varvid beskrivningarna i alla dessa dokument härmed införlivas som referens. 35 Föredragna peptidbaserade trombininhibitorer med lág molekylvikt inbegriper HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (känd som ' H 2094-1 SE '20 25 30 523 811 inogatran; se den internationella patentansökan WO 93/lll52 och listan över förkortningar däri) och speciellt HOOC-CH2- (R)Cgl-Aze-Pab-H (känd som melagatran; se den internationella patentansökningen WO 94/29336 och listan över förkortningar däri).The term "low molecular weight, peptide-based, amino acid-based and / or peptide analog-based thrombin inhibitors" is understood by those skilled in the art to include low molecular weight thrombin inhibitors having 1-4 peptide bonds, and includes those described in the review article in the Coagul Blood article by Claesson. Fibrin. (1994) 5, 411, as well as those described in U.S. Patent 4,346,078, International Patent Applications WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95 / 35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97 / 30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422 and WO 98/57932, and the European patent applications 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 and 623 596 , the descriptions of all these documents being hereby incorporated by reference. Preferred low molecular weight peptide-based thrombin inhibitors include HOOC-CH 2 - (R) Cha-Pic-Nag-H (known as 'H 2094-1 SE' 20 523 811 inogatran; see International Patent Application WO 93 / III52 and the list of abbreviations therein) and especially HOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-H (known as melagatran; see International Patent Application WO 94/29336 and the list of abbreviations therein).

Uttrycket "prodrog" av en trombininhibitor med lag molekylvikt inbegriper varje förening som, efter oral eller parenteral administrering, metaboliseras in vivo till bildning av en trombininhibitor med làg molekylvikt (sàsom här definierats), i en experimentellt detekterbar mängd, och inom en förutbestämd tid (t ex inom ett doseringsintervall av mellan 6 och 24 h (dvs 1-4 gánger dagligen)), efter oral eller parenteral administrering. Prodroger av trombin- inhibitorn melagatran som kan nämnas inbegriper de som beskrivs i den internationella patentansökningen WO 97/23499.The term "prodrug" of a low molecular weight thrombin inhibitor includes any compound which, after oral or parenteral administration, is metabolized in vivo to form a low molecular weight thrombin inhibitor (as defined herein), in an experimentally detectable amount, and within a predetermined time ( for example, within a dosing interval of between 6 and 24 hours (ie 1-4 times daily)), after oral or parenteral administration. Prodrugs of the thrombin inhibitor melagatran which may be mentioned include those described in International Patent Application WO 97/23499.

Föredragna prodroger är de med formeln R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze- Pab-OH (se listan över förkortningar i WO 97/23499), vari Rl representerar rak eller grenad C1_5-alkyl (t ex C1_4-alkyl, speciellt metyl, propyl och i synnerhet etyl) och OH-gruppen ersätter ett av amidinvätena i Pab.Preferred prodrugs are those of the formula R 1 O 2 C-CH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH (see list of abbreviations in WO 97/23499), wherein R 1 represents straight or branched C 1-5 alkyl (eg C 1-4 alkyl, especially methyl , propyl and in particular ethyl) and the OH group replaces one of the amidine hydrogens in Pab.

Uttrycket "tillstànd vid vilket inhibering av trombin krävs eller önskas" förstäs av fackmannen pá omradet inbegripa följande: Behandling och/eller profylax av trombos och hyper- koagulerbarhet i blod och vävnader hos djur, inbegripet människa. Det är känt att hyperkoagulerbarhet kan leda till tromboembolisjukdomar. Tillstånd som är förenade med hyper- koagulerbarhet och tromboembolisjukdomar som kan nämnas inbegriper nedärvd eller förvärvad aktiverat protein C- beständighet, sàsom faktor V~mutation (faktor V Leiden), och nedärvda eller förvärvade brister i antitrombin III, protein C, protein S, heparin kofaktor II. Andra tillstànd, som är kända för att vara förenade med hyperkoagulerbarhet och tromboembolisjukdom, inbegriper cirkulerande antifosfolipid- antikroppar (Lupus antikoagulant), homocysteinemi, heparin- inducerad trombocytopeni samt defekter i fibrinolys.The term "condition in which inhibition of thrombin is required or desired" is understood by those skilled in the art to include the following: Treatment and / or prophylaxis of thrombosis and hypercoagulability in the blood and tissues of animals, including humans. It is known that hypercoagulability can lead to thromboembolic diseases. Conditions associated with hypercoagulability and thromboembolic diseases which may be mentioned include inherited or acquired activated protein C resistance, such as factor V mutation (factor V Leiden), and inherited or acquired deficiencies in antithrombin III, protein C, protein S, heparin cofactor II. Other conditions known to be associated with hypercoagulability and thromboembolic disease include circulating antiphospholipid antibodies (Lupus anticoagulant), homocysteineemia, heparin-induced thrombocytopenia and fibrinolysis defects.

' H 209411 SE 10 20 30 523 811 Behandling av tillstànd, vid vilka det finns ett oönskat överskott av trombin utan tecken pà hyperkoagulerbarhet, t ex vid neurodegenerativa sjukdomar, sàsom Alzheimers sjukdom.H 209411 SE 10 20 30 523 811 Treatment of conditions in which there is an undesirable excess of thrombin without signs of hypercoagulability, for example in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease.

Särskilda sjukdomstillstånd som kan nämnas inbegriper terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av ventrombos (t ex DVT) instabil angina, och lungemboli, artärtrombos (t ex vid myokard- infarkt, trombosbaserat slaganfall och perifer artärtrombos) och systemisk emboli vanligen fràn förmaket under artärfibrillering eller fràn den vänstra ventrikeln efter transmural myokardinfarkt, eller orsakad av kronisk hjärtinsufficiens; profylax av àtertilltäppning (dvs trombos) efter trombolys, perkutan transluminal angioplastik (PTA) och kransartär bypassoperationer; förhindrande av atertrombos efter mikrokirurgi och kärlkirurgi i allmänhet.Specific disease states that may be mentioned include therapeutic and / or prophylactic treatment of venous thrombosis (eg DVT), unstable angina, and pulmonary embolism, arterial thrombosis (eg myocardial infarction, thrombosis-based stroke and peripheral arterial thrombosis) and systemic embolism usually from the atrium the left ventricle after transmural myocardial infarction, or caused by chronic heart failure; prophylaxis of occlusion (ie thrombosis) after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTA) and coronary artery bypass surgery; prevention of ather thrombosis after microsurgery and vascular surgery in general.

Ytterligare indikationer inbegriper terapeutisk och/ eller profylaktisk behandling av disseminerad intravaskulär koagulering orsakad av bakterier, multipla trauma, intoxika- tion eller nagon annan mekanism, antikoagulansbehandling när blod är i kontakt med främmande ytor i kroppen, sàsom kärl- transplantat, kärlstentar, kärlkatetrar, mekaniska och biologiska protesventiler eller nagon annan medicinsk anordning, och antikoagulansbehandling när blod är i kontakt med medicinska anordningar utanför kroppen, sasom under hjärt-kärl-kirurgi med användning av en hjärt-lungmaskin eller vid hemodialys, terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av idiopatiskt respiratoriskt distress-syndrom och respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna, pulmonal fibros efter behandling med stàlning eller kemoterapi, septisk chock, men inte är begränsade till, septikemi, inflammatoriska reaktioner, som inbegriper, ödem, akut eller kronisk ateroskleros, sàsom koronarartärsjukdom, cerebral artär- sjukdom, perifer artärsjukdom, reperfusionsskada, och restenos efter perkutan transluminal angioplastik (PTA).Additional indications include therapeutic and / or prophylactic treatment of disseminated intravascular coagulation caused by bacteria, multiple trauma, intoxication or any other mechanism, anticoagulant treatment when blood is in contact with foreign surfaces in the body, such as vascular grafts, vascular stents, vascular catheters, vascular catheters and biological prosthetic valves or any other medical device, and anticoagulant therapy when blood is in contact with medical devices outside the body, such as during cardiovascular surgery using a cardiopulmonary machine or in hemodialysis, therapeutic and / or prophylactic treatment of idiopathic respiratory distress syndrome and respiratory distress syndrome in adults, pulmonary fibrosis after treatment with radiation or chemotherapy, septic shock, but not limited to, septicemia, inflammatory reactions, including, edema, acute or chronic atherosclerosis, such as coronary artery disease, cerebral artery disease , perife r artery disease, reperfusion injury, and restenosis after percutaneous transluminal angioplasty (PTA).

Föredragna tillstànd inbegriper trombos, speciellt DVT, inbegripet distal och proximal DVT. Föreliggande uppfinning är särskilt användbar vid profylaktisk behandling av DVT pá H 20944! SE 523 811 vc 10 grund av operation, säsom gastrointestinal eller ortopedisk kirurgi (t ex höftleds- eller knäplastik). Detta inbegriper DVT pà grund av immobilisering efter operation.Preferred conditions include thrombosis, especially DVT, including distal and proximal DVT. The present invention is particularly useful in the prophylactic treatment of DVT on H 20944! SE 523 811 vc 10 due to surgery, such as gastrointestinal or orthopedic surgery (eg hip or knee surgery). This includes DVT due to postoperative immobilization.

I enlighet med uppfinningen kan trombininhibitorer, s prodroger av trombininhibitorer, och derivat av endera, administreras oralt, intravenöst, subkutant, bukalt, rektalt, dermalt, nasalt, trakealt, bronkialt, topiskt, pà nagon annan parenteral väg, eller via inhalation, i form av en farmaceu- tisk beredning som inbegriper trombininhibitorn eller pro- lo drogen i en farmaceutiskt acceptabel doseringsform. Beroende pá sjukdomen och den patient som skall behandlas samt administreringssättet kan kompositionerna administreras i varierande doser.According to the invention, thrombin inhibitors, s prodrugs of thrombin inhibitors, and derivatives of either, may be administered orally, intravenously, subcutaneously, buccally, rectally, dermally, nasally, tracheally, bronchially, topically, by any other parenteral route, or by inhalation, in the form of a pharmaceutical formulation comprising the thrombin inhibitor or prodrug in a pharmaceutically acceptable dosage form. Depending on the disease and the patient to be treated and the mode of administration, the compositions may be administered in varying doses.

Föredragna tillförselsätt är systemiska. För melagatran 15 och derivat därav är föredragna administreringssätt parente- rala, mera föredraget intravenösa, och speciellt subkutana.Preferred routes of administration are systemic. For melagatran 15 and derivatives thereof, preferred modes of administration are parenteral, more preferably intravenous, and especially subcutaneous.

För prodroger av melagatran är föredragna administreringssätt orala.For melagatran prodrugs, preferred modes of administration are oral.

Vid terapeutisk behandling av däggdjur, och speciellt zo människor, kan trombininhibitorer, prodroger därav, samt derivat av endera, administreras ensamma, men administreras i allmänhet som en farmaceutisk beredning i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, som kan väljas med vederbörlig hänsyn till det avsedda 25 administreringssättet och farmaceutisk standardpraxis.In the therapeutic treatment of mammals, and especially humans, thrombin inhibitors, prodrugs thereof, and derivatives thereof may be administered alone, but are generally administered as a pharmaceutical formulation in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, which may be suitably selected. taking into account the intended mode of administration and standard pharmaceutical practice.

Lämpliga beredningar för användning vid administrering av trombininhibitorer är kända inom tekniken och inbegriper de som är kända fràn US patentet 4 346 078, de internationella patentansökningarna WO 93/11152, WO 93/18060, 30 WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, 35 WO 97/47299, WO 98/01422 och WO 98/57932, och de europeiska patentansökningarna 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 'raußmnse 15 20 30 523 811 11 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 och 623 596, beskrivningarna i alla dessa dokument härmed införlivas som 530 167, varvid referens.Suitable formulations for use in administering thrombin inhibitors are known in the art and include those known from U.S. Patent 4,346,078, International Patent Applications WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422 and WO 98/57932, and European patent applications 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 'raußmnse 15 20 30 523 811 11 390, 526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 293 881, 686 642, 669 317, 601 459 and 623 596, the descriptions in all these documents are hereby incorporated by reference 530 167, the reference being hereby incorporated by reference.

Lämpliga beredningar för användning med melagatran, derivat och prodroger därav beskrivs i litteraturen, t ex sàsom beskrivs bland annat i de internationella patent- ansökningarna WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138 och WO 98/16252, varvid beskrivningarna i dessa dokument härmed införlivas som referens. I övrigt kan framställningen av lämpliga be- redningar ástadkommas utan uppfinningsverksamhet av fackmannen genom användning av rutintekniker.Suitable formulations for use with melagatran, derivatives and prodrugs thereof are described in the literature, for example as described, inter alia, in international patent applications WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97 / 39770, WO 97/45138 and WO 98/16252, the descriptions in these documents being hereby incorporated by reference. In other respects, the preparation of suitable preparations can be accomplished without inventive activity by those skilled in the art through the use of routine techniques.

Mängderna av trombininhibitor, prodrog därav, eller derivat av nàgondera, i beredningen beror pä tillstandets allvar och pà den patient som skall behandlas samt pà den eller de föreningar som används, men kan bestämmas utan uppfinnarverksamhet av fackmannen.The amounts of thrombin inhibitor, prodrug thereof, or derivatives of any kind, in the formulation depend on the severity of the condition and on the patient to be treated and on the compound or compounds used, but may be determined without the invention of the person skilled in the art.

Lämpliga doser av trombininhibitorer, prodroger och derivat av endera, vid terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av däggdjurspatienter, speciellt människor, kan bestämmas rutinmässigt av läkare eller annan fackman, och inbegriper de respektive doser som diskuteras i de tidigare kända dokument som beskriver trombininhibitorer som tidigare nämnts, vars beskrivningar införlivas som referens.Appropriate doses of thrombin inhibitors, prodrugs and derivatives of either, in the therapeutic and / or prophylactic treatment of mammalian patients, especially humans, may be routinely determined by a physician or other person skilled in the art, including the respective doses discussed in the prior art documents describing thrombin inhibitors previously described. mentioned, the descriptions of which are incorporated by reference.

Vid melagatran inbegriper lämpliga doser av aktiv förening, prodroger och derivat därav, vid terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av däggdjurspatienter, speciellt människor, de som ger en genomsnittlig plasma- koncentration av upp till 5 umol/l, t ex i omràdet 0,001-5 umol/l under loppet av behandlingen av det ifrågavarande tillståndet.In the case of melagatran, appropriate doses of active compound, prodrugs and derivatives thereof, in the therapeutic and / or prophylactic treatment of mammalian patients, especially humans, include those which give an average plasma concentration of up to 5 μmol / l, for example in the range 0.001-5 umol / l during the course of the treatment of the condition in question.

I vilket fall som helst är läkaren eller fackmannen i stànd att bestämma den faktiska dosen som är lämpligast för en individuell patient, vilken dos sannolikt varierar med det tillstànd som skall behandlas, könet samt med åldern, vikten, ~ o an; p.In any case, the physician or those skilled in the art will be able to determine the actual dose which is most suitable for an individual patient, which dose is likely to vary with the condition to be treated, the sex, and the age, weight, and the like; p.

H 2094-'1 SE 20 25 30 523 811 12 och responsen hos den särskilda patient som skall behandlas.H 2094-1 SE 20 25 30 523 811 12 and the response of the particular patient to be treated.

De ovan nämnda doserna är exempel för det genomsnittliga fallet. Det kan naturligtvis finnas individuella tillfällen dä högre eller lägre dosomràden är lämpliga, och dessa ligger inom ramen för föreliggande uppfinning.The above doses are examples of the average case. There may, of course, be individual instances where higher or lower dosage ranges are merited, and such are within the scope of the present invention.

Den ordningsföljd vari beredningarna som inbegriper (dvs separat och/eller trombininhibitor, och prodrog, kan administreras huruvida och vid vilken punkt sekventiell, samtidig administrering sker), kan bestämmas av läkaren eller fackmannen. Sä t ex kan ordningsföljden bero pà manga faktorer som är uppenbara för fackmannen, sásom huruvida, vid nagon tidpunkt under behandlingens förlopp en eller annan av beredningarna inte kan administreras till patienten av praktiska skäl (t ex är patienten medvetslös och således inte i stand att inta en oral beredning innefattande antingen trombininhibitor eller prodrog).The order in which the formulations comprising (ie, separate and / or thrombin inhibitor, and prodrug, can be administered whether and at which point sequential, concomitant administration occurs) can be determined by the physician or those skilled in the art. Thus, for example, the order may be due to many factors obvious to those skilled in the art, such as whether, at some point in the course of treatment, one or more of the preparations cannot be administered to the patient for practical reasons (e.g. the patient is unconscious and thus unable to ingest an oral preparation comprising either thrombin inhibitor or prodrug).

Vid exempelvis behandling av trombos (t ex DVT) pà grund av operation, sàsom gastrointestinal eller ortopedisk operation, och när den aktiva trombininhibitorn är melagatran, föredrages det att beredningen som inbegriper melagatran administreras parenteralt före operation (t ex upp till tvà dagar före, men speciellt inom 24 h före denna och 7 (t ex mellan 1 att beredningen som operation) och under upp till mellan 3 och 2) dagar efter denna operation och inbegriper prodrog administreras oralt inom 7 dagar efter denna operation (företrädesvis när väl administrering av melagatran har avslutats) under upp till t ex mellan ll och 40 dagar, företrädesvis 9 dagar, mera föredraget upp till 8 dagar.For example, in the treatment of thrombosis (eg DVT) due to surgery, such as gastrointestinal or orthopedic surgery, and when the active thrombin inhibitor is melagatran, it is preferred that the preparation comprising melagatran be administered parenterally before surgery (eg up to two days before, but especially within 24 hours before this and 7 (eg between 1 to the preparation as surgery) and for up to between 3 and 2) days after this operation and includes prodrug is administered orally within 7 days after this operation (preferably once administration of melagatran has completed) for up to, for example, between 11 and 40 days, preferably 9 days, more preferably up to 8 days.

Den här beskrivna metoden har den fördelen att vid behandling av tillstànd vid vilka inhibering av trombin krävs eller önskas, den kan vara mera lämplig för läkaren och/eller patienten än, vara mera effektiv än, vara mindre toxisk än, ha ett bredare aktivitetsomràde än, vara mera potent än, åstadkomma färre biverkningar än, eller att den kan ha andra användbara farmakologiska egenskaper jämfört med motsvarande nu .. inmwælss 10 20 30 523 811 13 metoder som är kända inom den tidigare tekniken för behandling av sàdana tillstànd.The method described here has the advantage that in the treatment of conditions in which inhibition of thrombin is required or desired, it may be more suitable for the physician and / or patient than, be more effective than, be less toxic than, have a wider range of activity than, be more potent than, produce fewer side effects than, or that it may have other useful pharmacological properties compared to the corresponding methods now known in the prior art for the treatment of such conditions.

Uppfinningen belyses, men begränsas pà intet sätt genom följande exempel.The invention is illustrated, but in no way limited by the following examples.

Exempel 1 Kliniskt försök - melagatran och EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH Kombinationsterapi En kontrollerad, randomiserad, svensk multicenter- pilotstudie med parallella grupper genomfördes. Studien var öppen med avseende pà läkemedlen som utvärderades, men var blind för patienterna, all personal vid studieställena och för den person som övervakade försöken med avseende pá doserna av melagatran och prodrogen av melagatran, EtOOC-CH2- (R)Cgl-Aze-Pab-OH (P: se WO 97/23499).Example 1 Clinical trial - melagatran and EtOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab-OH Combination therapy A controlled, randomized, Swedish multicenter pilot study with parallel groups was performed. The study was open to the drugs being evaluated, but was blind to the patients, all staff at the study sites, and to the person supervising the trials with respect to the doses of melagatran and the prodrug of melagatran, EtOOC-CH2- (R) Cgl-Aze-Pab -OH (P: see WO 97/23499).

Dalteparin (Fragmin®, Pharmacia-Upjohn) användes som referensförening.Dalteparin (Fragmin®, Pharmacia-Upjohn) was used as a reference compound.

Patienter som planerats för primär elektiv total höftleds- eller knäplastik var kvalificerade för att med- tagas, och valdes slumpvis in i en av tre grupper, som vardera skulle mottaga olika doser av melagatran och P, eller dalteparin. Totalt införlivades 135 patienter i studien, varav 105 patienter kunde användas för utvärdering med avseende pà tromboembolihändelser med användning av central bedömning av lokalt utförda flebogram.Patients scheduled for primary elective total hip or knee replacement were eligible for inclusion and were randomly assigned to one of three groups, each receiving different doses of melagatran and P, or dalteparin. A total of 135 patients were included in the study, of which 105 patients could be used for evaluation of thromboembolic events using central assessment of locally performed phlebograms.

Omkring 32 patienter i varje behandlingsgrupp utvär- derades enligt protokollet. En skiktad randomisering, av- seende centrum och typ av kirurgi, användes för att säker- ställa att ungefär samma antal patienter gavs vart och ett läkemedlen som utvärderades vid alla deltagande centra (totalt användes sex centra) för bàda typerna av kirurgi (höftled eller knä). block om fyra, separat för höfter och knä. I varje block Varje centrum erhöll studieläkemedel i randomiserades ordningen för de studerade läkemedlen.About 32 patients in each treatment group were evaluated according to the protocol. A stratified randomization, regarding center and type of surgery, was used to ensure that approximately the same number of patients were each given the drugs that were evaluated at all participating centers (a total of six centers were used) for both types of surgery (hip or knee). ). blocks of four, separately for hips and knees. In each block Each center received study drugs in the randomized order of the studied drugs.

Följande beredningar användes i studien: n-n no H 209411 SE 20 30 525 811 14 Melagatran - 5, 10 eller 20 mg/ml i vattenhaltig saltlösning. i en tablett, som även P - lämplig vikt (se nedan) innefattande 59-63 mg majsstärkelse, 115 mg mikrokristallin cellulosa och 2 mg natriumstearylfumarat.The following formulations were used in the study: n-n no H 209411 SE 20 30 525 811 14 Melagatran - 5, 10 or 20 mg / ml in aqueous saline. in a tablet, which is also P - suitable weight (see below) comprising 59-63 mg of corn starch, 115 mg of microcrystalline cellulose and 2 mg of sodium stearyl fumarate.

Följande doser melagatran och P användes i studien: Behandling A - s.c. melagatran (1 mg) b.i.d. i 2 dagar, följt av oral administrering av P (6 mg) b.i.d. i 6-9 dagar. (2 mg) b.i.d. följt av oral administrering av P (12 mg) b.i.d.The following doses of melagatran and P were used in the study: Treatment A - s.c. melagatran (1 mg) b.i.d. for 2 days, followed by oral administration of P (6 mg) b.i.d. for 6-9 days. (2 mg) b.i.d. followed by oral administration of P (12 mg) b.i.d.

Behandling B - s.c. melagatran i 2 dagar, i 6-9 dagar.Treatment B - s.c. melagatran for 2 days, for 6-9 days.

Behandling C - s.c. melagatran (4 mg) b.i.d. i 2 dagar, följt av oral administrering av P (24 mg) b.i.d. i 6-9 dagar.Treatment C - s.c. melagatran (4 mg) b.i.d. for 2 days, followed by oral administration of P (24 mg) b.i.d. for 6-9 days.

Patienterna som erhöll melagatran och P fick behandling pà operationsdagen. Patienten erhöll den första injektionen efter igángsättning av anestesi omedelbart före operation.The patients who received melagatran and P received treatment on the day of surgery. The patient received the first injection after initiating anesthesia immediately before surgery.

För knäpatienter gavs den preoperativa melagatraninjektionen innan blodomloppsmanschetter applicerades. Den andra injektionen gavs pà kvällen samma dag. Patienten erhöll en melagatraninjektion pà morgonen och en pa kvällen under de pàföljande 24 h tills oral administrering av P, tvà gánger dagligen, startade. Den första orala dosen av P intogs alltid pà morgonen. Den totala behandlingsperioden omfattade således mellan 8 och ll dagar.For knee patients, the preoperative melagatran injection was given before blood circulation cuffs were applied. The second injection was given in the evening of the same day. The patient received a melagatran injection in the morning and one in the evening for the following 24 hours until oral administration of P, twice daily, started. The first oral dose of P was always taken in the morning. The total treatment period thus comprised between 8 and 11 days.

Behandling D - dalteparin (Fragmin®): en s.c. injektion av 5000 U under kvällen dagen före operation, varefter man fortsatte med en s.c. injektion varje kväll under en behandlingsperiod av 8-ll dagar.Treatment D - dalteparin (Fragmin®): a s.c. injection of 5000 U in the evening the day before surgery, after which one continued with a s.c. injection every night for a treatment period of 8-11 days.

Plasmakoncentrationerna av melagatran registrerades.Plasma concentrations of melagatran were recorded.

Resultaten av försöket, med avseende pá förekomsten av tromboemboli efter höftleds- eller knäkirurgi, är angivna i tabellen nedan: a~o p. '+|2o94:|sE 5 525 811 15 Behandling A Behandling B Behandling C Behandling D (n) (%) (n) (%) (n) (%) (n) (%) Utfall 6/29 21 6/24 25 4/24 16 5/27 19 Dessa värden visar att en kombination av subkutant administrerat melagatran och oralt administrerat P är effektiv för att förhindra DVT efter ortopedisk kirurgi. ~ s nu. ..The results of the trial, with regard to the presence of thromboembolism after hip or knee surgery, are given in the table below: a ~ o p. '+ | 2o94: | sE 5 525 811 15 Treatment A Treatment B Treatment C Treatment D (n) ( %) (n) (%) (n) (%) (n) (%) Outcome 6/29 21 6/24 25 4/24 16 5/27 19 These values indicate that a combination of subcutaneously administered melagatran and orally administered P is effective in preventing DVT after orthopedic surgery. ~ s nu. ..

Claims (11)

' ' ' H2094-ISE 10 20 30 n n nnn v n nn nn nn nn n nn c n n n . n n n n n n n n n n n» n nn nn n n n n n n n n n n n n nn n nnn n n n nnn nnn nn n nn nn n nn nn n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n nn nn n» nn nn 16 PATENTKRAV'' 'H2094-ISE 10 20 30 n n nnn v n nn nn nn nn nn n nn c n n n. n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n. 1. l. Sats av delar innefattande: (a) en farmaceutisk beredning, som inbegriper en trombin- inhibitor med lag molekylvikt, eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat därav, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, och en farmaceutisk beredning, som inbegriper en prodrog av denna trombininhibitor, eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat av denna prodrog, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, varvid komponenterna (a) och (b) vardera föreligger i en form som är lämplig för administrering tillsammans med den andra.A kit of parts comprising: (a) a pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, and a pharmaceutical formulation, comprising a prodrug of this thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative of this prodrug, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, components (a) and (b) each being in a form suitable for administration together with the other one. 2. Sats av delar enligt kravet 1, vari komponenterna (a) och (b) är lämpade för sekventiell, separat och/eller simultan användning vid behandling av ett tillstànd vid vilket inhibering av trombin krävs eller önskas.A kit of parts according to claim 1, wherein components (a) and (b) are suitable for sequential, separate and / or simultaneous use in the treatment of a condition in which inhibition of thrombin is required or desired. 3. djup ventrombos. Sats av delar enligt kravet 2, vari tillståndet är3. deep vein thrombosis. Set of parts according to claim 2, wherein the condition is 4. Sats av delar enligt nagot av kraven 1-3, vari trombininhibitorn är melagatran.A kit of parts according to any one of claims 1-3, wherein the thrombin inhibitor is melagatran. 5. Sats av delar enligt kravet 4, vari prodrogen av melagatran har formeln Rlozc-cnz- (R) cgl-Aze-Pab-on, vari R1 representerar rak eller grenad C1_5-alkyl och OH- gruppen ersätter ett av amidinvätena i Pab.The kit of parts according to claim 4, wherein the prodrug of melagatran has the formula Rlozc-cnz- (R) cgl-Aze-Pab-one, wherein R 1 represents straight or branched C 1-5 alkyl and the OH group replaces one of the amidine hydrogens in Pab. 6. Sats av delar enligt kravet 5, vari R1 representerar metyl, etyl eller propyl.A kit of parts according to claim 5, wherein R 1 represents methyl, ethyl or propyl. 7. Sats av delar enligt nagot av de föregående kraven, vari beredningen som inbegriper trombininhibitor, eller ett derivat därav, är en parenteral beredning, och den som H'2094-.l SE 523 811 u»- no 17 inbegriper prodrogen, eller ett derivat därav, är en oral beredning.A kit of parts according to any one of the preceding claims, wherein the formulation comprising thrombin inhibitor, or a derivative thereof, is a parenteral formulation, and that comprising H '2094-SE 1 523 811 u »- no 17 comprises the prodrug, or a derivatives thereof, is an oral preparation. 8. Sätt att framställa en sats av delar, sàsom defi- nierats i nàgot av kraven 1-7, vilket sätt inbegriper att en 5 komponent (a) enligt nagot av kraven 1-7 bringas i förening med en komponent (b) enligt nagot av kraven 1-7, varigenom de bada komponenterna görs lämpade för administrering tillsammans med varandra.A method of making a set of parts, as defined in any one of claims 1-7, which means bringing a component (a) according to any one of claims 1-7 into association with a component (b) according to any one of claims of claims 1-7, whereby the both components are made suitable for administration together with each other. 9. Sats av delar innefattande: 10 (1) en av komponenterna (a) och (b), sàsom definierats i nàgot av kraven l-7, tillsammans med (2) instruktioner att använda denna komponent tillsammans med den andra av de tvà komponenterna.A kit of parts comprising: (1) one of the components (a) and (b), as defined in any one of claims 1-7, together with (2) instructions for using this component together with the other of the two components . 10. Farmaceutisk beredning, som inbegriper en trombin- ls inhibitor med làg molekylvikt (eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat därav) och en prodrog av denna trombin- inhíbitor (eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat av denna prodrog) i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare. 20A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor (or a pharmaceutically acceptable derivative thereof) and a prodrug of this thrombin inhibitor (or a pharmaceutically acceptable derivative thereof) in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. 20 11. ll. Användning av en trombininhibitor, eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat därav, vid tillverkning av ett läkemedel för behandling eller profylax av ett tillstànd, vid vilket inhibering av trombin krävs eller önskas, vilken behandling eller profylax inbegriper administrering av: 25 (a) en farmaceutisk beredning, som inbegriper en trombin- inhibitor med làg molekylvikt, eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat därav, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, tillsammans med w üfl en farmaceutisk beredning, som inbegriper en prodrog av denna trombininhibitor, eller ett farmaceutiskt acceptabelt derivat av denna prodrog, i blandning med ett farmaceutiskt acceptabelt adjuvans, spädmedel eller bärare, 35 till en patient, som lider av, eller är mottaglig för, ett sádant tillstànd.11. ll. Use of a thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a condition in which inhibition of thrombin is required or desired, which treatment or prophylaxis comprises administering: (a) a pharmaceutical preparation, which comprises a low molecular weight thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, together with a pharmaceutical formulation comprising a prodrug of this thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative; of this prodrug, in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier, to a patient suffering from, or susceptible to, such a condition.
SE9901442A 1999-04-21 1999-04-21 Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor SE523811C2 (en)

Priority Applications (36)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901442A SE523811C2 (en) 1999-04-21 1999-04-21 Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor
ARP000101756A AR023510A1 (en) 1999-04-21 2000-04-14 A TEAM OF PARTS, PHARMACEUTICAL FORMULATION AND USE OF A THROMBIN INHIBITOR.
PCT/SE2000/000756 WO2000064470A1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
PL351917A PL201793B1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmaceutical preparation containing low molecular mass thrombin inhibitor and its agonist
CA002371008A CA2371008A1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
PT00928047T PT1200118E (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising megalatran and its prodrug
EP00928047A EP1200118B1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising megalatran and its prodrug
AU46336/00A AU754405B2 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
BR0009847-7A BR0009847A (en) 1999-04-21 2000-04-19 Kit of parts, method of preparing a kit of parts, pharmaceutical formulation, method of treating a condition in which thrombin inhibition is required or desired, and use of a thrombin inhibitor, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof
US09/582,863 US6962905B1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
MYPI20001656A MY128061A (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
DE60037816T DE60037816T2 (en) 1999-04-21 2000-04-19 PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING MEGALATRANE AND ITS PRO-PHARMAKA
SI200030982T SI1200118T1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising megalatran and its prodrug
TR2001/03017T TR200103017T2 (en) 1999-04-21 2000-04-19 Formulation with low molecular weight thrombin inhibitor
SK1496-2001A SK14962001A3 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
EEP200100543A EE200100543A (en) 1999-04-21 2000-04-19 A dosage form comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and a prodrug thereof
RU2001128157/15A RU2252783C2 (en) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmaceutical preparation containing low-molecular thrombin inhibitor and its pre-medicine
CNB008091447A CN100377742C (en) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmaceutical formulation comprising low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
NZ514827A NZ514827A (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
DK00928047T DK1200118T3 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical composition comprising megalatran and its prodrug
ES00928047T ES2298141T3 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A PHARMACEUTICAL FORMULATION THAT MELAGATRAN AND HIS PROFARMACY UNDERSTAND
KR1020017013403A KR20010110788A (en) 1999-04-21 2000-04-19 A Pharmaceutical Formulation Comprising a Low Molecular Weight Thrombin Inhibitor and Its Prodrug
JP2000613460A JP2002542298A (en) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmaceutical formulations containing low molecular weight thrombin inhibitors and their prodrugs
CZ20013757A CZ20013757A3 (en) 1999-04-21 2000-04-19 Pharmaceutical composition containing thrombin inhibitor of low molecular weight and precursor thereof
IL14584000A IL145840A0 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
CNA2008100039275A CN101219204A (en) 1999-04-21 2000-04-19 Combinations comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor
HU0200955A HUP0200955A3 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
EP07120002A EP1886691A3 (en) 1999-04-21 2000-04-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
AT00928047T ATE383868T1 (en) 1999-04-21 2000-04-19 PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING MEGALATRAN AND ITS PROPHARMACEUTICALS
SA00210092A SA00210092B1 (en) 1999-04-21 2000-05-15 A pharmaceutical formulation that includes a thrombin inhibitor of low molecular weight
ZA200108544A ZA200108544B (en) 1999-04-21 2001-10-17 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug.
IS6111A IS6111A (en) 1999-04-21 2001-10-19 A pharmaceutical composition comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
NO20015107A NO20015107D0 (en) 1999-04-21 2001-10-19 A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
HK02107166.1A HK1045465B (en) 1999-04-21 2002-09-27 A pharmaceutical formulation comprising megalatran and its prodrug
US11/206,006 US20060009397A1 (en) 1999-04-21 2005-08-18 New use
US11/979,882 US20080113960A1 (en) 1999-04-21 2007-11-09 Combinations comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901442A SE523811C2 (en) 1999-04-21 1999-04-21 Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9901442D0 SE9901442D0 (en) 1999-04-21
SE9901442L SE9901442L (en) 2000-10-22
SE523811C2 true SE523811C2 (en) 2004-05-18

Family

ID=20415313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9901442A SE523811C2 (en) 1999-04-21 1999-04-21 Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN101219204A (en)
SE (1) SE523811C2 (en)
ZA (1) ZA200108544B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
SE9901442L (en) 2000-10-22
ZA200108544B (en) 2003-01-17
CN101219204A (en) 2008-07-16
SE9901442D0 (en) 1999-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060009397A1 (en) New use
MXPA02004871A (en) Pharmaceutical combinations.
DK174512B1 (en) Use of transgluataminases as immunosuppressants as well as preparations containing a transglutaminase and a plasminogen activator inhibitor
SK12502001A3 (en) Remedies for joint diseases
AU740941B2 (en) Platelet aggregation inhibition using low molecular weight heparin in combination with a GP IIb/IIIa antagonist
SE523811C2 (en) Kit for treatment of conditions requiring inhibition of thrombin, e.g. deep vein thrombosis comprises thrombin inhibitor and prodrug of thrombin inhibitor
AU2001225625A1 (en) Use of melagatran for manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders
WO2002036157A1 (en) Use of melagatran for manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders
Rothlin et al. Platelet inhibitors versus anticoagulants for prevention of aorto-coronary bypass graft occlusion
Dol et al. Effect of SR 33805 on arterial smooth muscle cell proliferation and neointima formation following vascular injury
WO2003053455A1 (en) Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy
KR100817932B1 (en) Parmaceutical Composition for Preventing Restenosis Comprising Berbamine as Active Ingredient
Boerma et al. Orazipone, a locally acting immunomodulator, ameliorates intestinal radiation injury: a preclinical study in a novel rat model
WO2002051445A2 (en) An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug
MXPA01010512A (en) A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug
KR20100017460A (en) Composition useful for the prevention of adverse effect due to the use of ppar-gamma agonists
LV14274B (en) Combination medicinal product comprising meldonium
JP2005320247A (en) Prophylactic or therapeutic agent for disseminated intravascular coagulation syndrome

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed