SE515982C2 - Användning av en olja-i-vatten emulsion som bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion - Google Patents

Description

515 9e2 5- behandling för patienterna.

-EP-A-O 472 225, LVMH Recherche, beskriver en farmaceutisk komposition baserad på hydratiserade lipidlamellära faser eller liposomer som innehåller tretinoin eller derivat som aktivt material. De lamellära faserna innehåller även steroler.

Systemet uppges utnyttja läkemedlets aktivitet samtidigt som de toxiska och irriterande effekterna reduceras.

US 5,545,407 beskriver kompositioner för behandling av akne och andra hudskador. Dessa kompositioner innehåller bensoylper- oxid, en förening för reduktion av den därmed förenade hudirri- tationen, och en topikal bärare. Den föredragna klassen av föreningar för reduktion av hudirritation är tokoferolestrar.

Ingen av dessa referenser avser emulsioner av typen olja-i- vatten. Topikala krämer av typen olja-i-vatten-emulsion har inte tidigare beskrivits ha förmåga att reducera lokal hudirritation orsakad av en inkorporerad aktiv substans. Det finns vidare ett behov av topikala formuleringar som är okomplicerade med av- seende på kompositionens utformning liksom tillverkning, såsom olja-i-vatten-emulsioner, för att reducera den irriterande eff- ekten av den farmakologiskt aktiva substansen. Vidare har mindre komplicerade formuleringar den stora fördelen att mindre sanno- likt orsaka irritation eller överkänslighetsreaktioner och att därför vara mer godtagbara som hudvårdspreparat för terapeutisk eller kosmetisk användning. 4 WO 95/20943, Karlshamns LipidTeknik AB, beskriver en olja- i-vatten-emulsion som omfattar 0,01-50 viktprocent av ett galaktolipidmaterial som en emulgator. Denna emulsion säges vara användbar som bärare för aktiva substanser i en farmaceutisk komposition men även i näringsprodukter, kosmetiska produkter, livsmedel och jordbruksprodukter. Emulsionerna uppvisar ej någon otrevlig lukt eller smak och är stabila mot oxidation. Ingenting anges dock om någon förmåga att reducera hudirritation.

BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning avser en olja-i-vatten-emulsion för topikal applicering på huden som omfattar en emulgator, en oljefas och en vattenfas, vari kosmetiska eller farmaceutiska substanser kan inkorporeras för lokal behandling av olika hudtillstånd och sjukdomar. 515 9 8 2 ::*'=.É s' ao a: o 3 Det har överraskande visat sig att en topikal kräm eller lotion av typen olja-i-vatten-emulsion, vari ett galaktolipid- material användes som emulgator, och vari en farmaceutisk eller kosmetisk förening som normalt är kraftigt irriterande på huden kan inkorporeras, efter applicering på huden ger en reducerad irri-terande effekt av den inkorporerade föreningen.

Föreliggande uppfinning avser en topikal formulering av typen olja-i-vatten-emulsion, vari en mängd farmaceutiska eller kosmetiska föreningar kan inkorporeras, som omfattar ett oljigt material, en emulgator och en vattenfas, vari emulgatorn är ett glykolipidbaserat material, och som efter applicering på huden ger en reducerad irriterande effekt av den inkorporerade föreningen.

Enligt en annan aspekt avser uppfinningen användning av en topikal formulering av typen olja-i-vatten som omfattar ett oljigt material, en vattenfas och en emulgator, vari emulgatorn är ett galaktolipidmaterial, som en bärare för åstadkommande av en reducerad irriterande effekt av en inkorporerad aktiv substans på huden.

Speciellt avser uppfinningen användning av en topikal formulering, som kan vara en kräm eller en lotion, som omfattar 0,1-50 viktprocent oljigt material, lämpligen 1-40 %, och 0,5-20 viktprocent emulgator.

Det finns inga speciella begränsningar av det oljiga materialet, det vill säga det opolära lipidmaterialet i form- uleringen. Exempel är vegetabiliska oljor, animaliska oljor, fettsyror, syntetiska oljor, mineraloljor, naturliga och syntetiska glycerider, sterolestrar, fettalkoholer och andra substanser, inklusive lipofila läkemedel, som är uppenbara för fackmannen, som kan emulgeras med hjälp av en polär lipid- emulgator, Föredragna oljiga material som skall emulgeras är varje fettsyra eller ett derivat därav, såsom vegetabiliska oljor av alla typer, såsom oljor från frön och bönor av sojaböna, solros, raps (canola), oljepalm, majs, jättenattljus, borago, jordnöt, sesam och liknande.

Det finns också syntetiska eller semi-syntetiska glycerider, propandiolderivat, kolesterylestrar, andra estrar och andra lämpliga lipidmaterial. Ett annat oljigt material för 515 9 s 2 = 4 emulsionen är en triacylglycerololja med medellånga kedjor (Mor) .

Det finns också många lipider såsom fria fettsyror, mono-, di- och tríacylglyceroler, fosfolipider, kolesterolestrar och lipider och oljor av många andra typer som har terapeutiska effekter i sig, såsom tea tree-olja och som med fördel kan formuleras i form av en topikal kräm eller eventuellt lotion. I detta fall är den terapeutiskt aktiva substansen det oljiga materialet, som också kan ha andra bioaktiva egenskaper.

Emulgatorn enligt uppfinningen bör vara en glykolipid, lämpligen ett galaktolipidbaserat material. Galaktolipider kan definieras som glykosylglycerider baserade på galaktos och utgör väl kända beståndsdelar i växtcellmembranen. De viktigaste klasserna av dessa innehåller en till fyra socker glykosidalt bundna till diacylglycerol. De två vanligaste klasserna inne- håller en respektive två galaktosenheter, och benämnes vanligen mono- och digalaktosyldiacylglycerol, MGDG och DGDG. Galakto- lipider, primärt DGDG och material rika på DGDG, har undersökts och visat sig vara ett ytaktivt material av intresse vid indu- striell tillämpning såsom vid användning i livsmedel, kosmetika och farmaceutiska tillämpningar.

Syntetiska diglykosyldiacylglyceroler baserade på galaktos, eventuellt i kombination med andra monosackaridenheter, såsom glukos, semi-syntetiska och naturliga glykosylglycerider, iso- lerade från vilken källa som helst, kan användas enligt upp- finningen.

En grundläggande fördelaktig egenskap hos galaktolipiderna är galaktosenheterna som omfattar en polär huvudgrupp i varje lipidmolekyl, som kan steriskt stabilisera emulsionsdropparna i en emulsion. Galaktosgrupperna kan också växelverka kraftigt med vatten och andra polära substanser, såsom ett vattenlösligt läkemedel eller ett hjälpämne, som satts till emulsionenu WO 95/20943 beskriver användning av ett DGDG-rikt material, ett galaktolipidmaterial, som en emulgator i olja-i-vatten- emulsioner. Detta galaktolipidmaterial framställes från spannmål genom extraktion av lipiderna med etanol och efterföljande rening på en kromatografikolonn till rent DGDG eller en DGDG-rik fraktion av polära lipider. Galaktolipidemulgatorn består av minst 50 viktprocent digalaktosyldiacylglyceroler och en åter- 515 932 5 stod av andra polära lipider och kan användas som galakto- lipidemulgator enligt uppfinningen, lämpligen i en mängd av 1,0-5,0 viktprocent. Galaktolipidmaterialet består till exempel av 70-80 % DGDG och 20-30 % andra polära lipider.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen består galaktolipidemulgatorn av 50-70 viktprocent digalaktosyl- diacylglyceroler och 30-50 viktprocent andra polära lipider.

Detta material tillverkas av Scotia LipidTeknik AB, Stockholm, som CPL®-Galaktolipid (registrerat varumärke som ägs av Scotia Holdings plc). En föredragen topikal formulering enligt upp- finningen omfattar CPL®-Galactolipid som galaktolipidmaterialet.

WO 97/11141 beskriver en metod för framställning av en fraktionerad vegetabilisk olja som kännetecknas av att den inne- håller 10-90 viktprocent polära lipider, lämpligen 20-75 %, och en återstod av icke-polära lipider. Denna fraktionerade vegeta- biliska olja kan också användas som galaktolipidemulgator enligt uppfinningen, lämpligen i en mängd av 2,0-10 viktprocent. Den fraktionerade vegetabiliska oljan innehåller lämpligen mer än 5 viktprocent, företrädesvis mer än 20 %, glykolipider och lämpligen mer än 3 viktprocent, företrädesvis mer än 15 % DGDG.

Enligt en föredragen utföringsform av uppfinningen består galaktolipidmaterialet av 40-60 % polära lipider och en återstod av opolära lipider. En fraktionerad havreolja med denna samman- sättning, som består av en mängd olika polära och amfifila lipider i en kontinuerlig triglyceridfas tillverkas av Scotia LipidTeknik AB, Stockholm, som Galactolecm. En föredragen topi- kal formulering omfattar Galactolecm som galaktolipid- materialet.

Den galaktolipidbaserade emulgatorn är ett säkert och icke toxiskt material för human och veterinärmedicinsk användning.

Den är också ett miljövänligt material.

Topikala formuleringar, såsom krämer och lotioner, fram- ställes genom användning av en emulgator av en polär lipid antingen som enda emulgator eller i kombination med andra amfi- fila föreningar, det vill säga hjälptensider. Formuleringen kan också omfatta eventuella tillsatser som är kända inom tekniken för att förbättra olika aspekter av kompositionen, såsom förtjockningsmedel, konserveringsmedel, antioxidanter, doftämnen och liknande. 515 982 gwäjjaq; 6 Krämerna enligt uppfinningen kännetecknas av att ha ut- märkta kosmetiska egenskaper. De innehåller vidare ett minimalt antal beståndsdelar, utan några stabiliserande beståndsdelar som man vet medför irritation eller sensibilisering av huden.

Den aktiva substans som är irriterande för huden kan antingen vara vattenlöslig eller oljelöslig eller amfifil, och. kan vara vilken typ av farmaceutisk eller kosmetologisk beståndsdel, som är lämplig för topikala preparat, såsom tretinoin, bensoylperoxid, ditranol, azelainsyra, klindamycin, kalcipotriol och retinol.

Topikala krämer enligt uppfinningen framställes genom konventionella metoder. Exempelvis framställes en med avseende på vikten tjugoprocentig kräm genom att emulgatorn sättes till en triacylglycerololja. Oljefasen kan också innehålla olje- löslíga tillsatser såsom antioxidanter och doftämnen. Den totala emulgatorkoncentrationen är 1,5 % (viktprocent). Oljefasen blandas därefter försiktigt. Den kontinuerliga fasen kan vara rent vatten eller en vattenlösning som innehåller vattenlösliga tillsatser såsom glycerol, konserveringsmedel och buffert. En vattenlöslig aktiv förening, såsom bensoylperoxid, kan därefter sättas till vattenfasen; följaktligen sättes en oljelöslig förening såsom tretinoin till oljefasen. Alternativt kan läke- medlet också sättas till den slutliga krämen i ett extempore- preparat. Om så erfordras ställes pH för den vattenhaltiga fasen. Oljefasen liksom vattenfasen förvärmes till 70°C och därefter sättes oljefasen till vattenfasen under blandning med hög skjuvning. Föremulsionen homogeniseras därefter vid 1,4 MPa (200 psi). Efter kylning överföres krämen till lämpliga behållare.

Formuleringar, det vill säga krämer och lotioner som har följande, föredragna sammansättningar kan framställas på detta sätt.

Topikal krämbas som ger en inkorporerad aktiv substans en reducerad irriterande effekt på huden, vilken med avseende på vikten omfattar Oljigt material 10,0-30,0 % Galaktolipidemulgator 0,5-5 % Förtjockningsmedel 2,0-10,0 % 515 982 Konserveringsmedel 0,1-1,0 % Vatten ad 100 % Dermatologisk formulering med en reducerad irriterande effekt, vilken i viktprocent omfattar Tretinoin 0,01-0,10 % Oljigt material 10,0-30,0 % Galaktolipidemulgator 0,5-5 % Förtjockningsmedel 2,0-10,0 % Konserveringsmedel 0,1-1,0 % Vatten ad 100 % Olika topikala beredningar med olika opolära oljor som krämbas formulerades såsom beskrivits i Exemplen 1-2. Typiska satsstor- lekar är 0,5 till 1 kg. Samtliga koncentrationer uttryckas i viktprocent.

EXEMPEL PÅ FORMULERINGAR ExempeL l Emulgator: CPL®-Galactolipid 1,5% Oljefas: _ Tretinoin 0,05 % Aktiv substans CPL®-Evening Primrose oil 20,0 % Oljigt material Cetostearylalkohol 7,0 % Förtjockningsmedel Glycerylmonostearat 2,0 % Förtjockningsmedel Askorbylpalmitat 0,02 % Antioxidant Vattenfas: A Glycerol 2,0 % Fuktgivare Metyl-p-hydroxibensoat 0,63 % Konserveringsmedel Propyl-p-hydroxibensoat 0,07 % Konserveringsmedel Vatten ad 100 % CPL®-Evening Prímrose oil, CPL®-Galactolipid och askorbyl- palmitat blandades i en bägare och omrördes med en magnetom- rörare tills emulgatorn dispergerats (30-60 min). Vattenfasen bereddes i en annan bägare och omrördes med en magnetomrërare.

När oljefasen var klar tillsattes cetostearylalkohol och glycerylmonostearat. Oljefasen och vattenfasen upphettades båda till 70°C under omrörning. Tretinoin sattes till oljefasen då oljefasen uppnått en temperatur av 55°C. Då vattenfasen och n coon nu oljefasen båda uppnått 70°C sattes vattenfasen till oljefasen under blandning med hög skjuvning (Polytron PT-MR 3000). Efter tillsats av vattenfasen fortsattes emulgeringen (blandning med hög skjuvning) i 2 min vid 15000 varv/min. Krämen fick svalna i ett vattenbad.

E e e 2 Emulgator: Fraktionerad havreolja 3,0 % (calaktaiecm) Oljefasz Tretinoin 0,05 % Aktiv substans CPL®-Evening Primrose oil 20,0 % Oljigt material Cetostearylalkohol 7,0 % Förtjockningsmedel Glycerylmonostearat 2,0 % Förtjockningsmedel Askorbylpalmitat 0,02 4 Antioxidant Vattenfas: Glycerol 2,0 % Fuktgivare Metyl-p-hydroxibensoat 0,63 % Konserveringsmedel Propyl-p-hydroxibensoat 0,07 % Konserveringsmedel Vatten ad 100 % Krämen framställdes såsom beskrivits i Exempel 1.

EXPERIMENTELLA FöRsöK Försö med hudi krämformgleringar.

För att utvärdera inverkan av krämen på hudirritation som orsakats av tretinoin användes en Laser Doppler Flowmetry (LDF) teknik (PeriFluxSystem 4000). Genom denna teknik kan ökningen i kutan blodgenomströmning som ett resultat av vasodilatation av det mikrovaskulära skiktet mätas för att uppskatta och kvantifiera graden av hudirritation.

Tio friska frivilliga deltog i försöket. Till en liten yta (0,9 cmz) av huden på vänstra kinden påfördes omkring 12 mg av tretinoinkrämen enligt Exempel 1 under ocklusion. På liknande sätt anbringades 12 mg av en kommersiellt tillgänglig kräm med 0,05 % tretinoin (Aberela® kräm från Janssen-Cilag) på högra kinden. Kutan blodgenomströmning övervakades före och under femton minuter efter den topikala administrationen av krämerna. Ökningen i kutan blodgenomströmning under 15 minuter efter applicering av två olika tretinoinkrämer, 0,05 %, anges i nedan- 515 982 stående tabell.

Tabell 1. Ökning av blodgenomströmning 1 % Kräm _ Vaskulärt svar i SD (95 % konfidensnivå) Aberela® I + 455 i 119 Kräm (enligt Exempel 1) + 49 i 11 En uttalad ökning av kutan blodgenomströmning visade sig efter applicering av Aberela® krämen. Ökningen varierade mellan individerna från 2 till 10 gånger baslinjevärdet och nådde en maximal nivå mellan 4 och 10 minuter efter appliceringen och minskade därefter gradvis. Under denna period kände samtliga individer en mer eller mindre mild men distinkt brännande känsla eller irritation. Hos några av individerna kunde en rodnad av det exponerade området på kinden iakttas som inte försvann förrän flera timmar efter det att lappen avlägsnats.

Tretinoin i formuleringen enligt föreliggande uppfinning (Exempel 1) orsakade endast en mycket lätt ökning av det kutana blodflödet som i genomsnitt inte var mer än 1/10 av den ökning som man erhöll vid användning av Aberela® krämen. Även om ökningen i kutan blodgenomströmning varierade mellan de tio individerna uppvisade samtliga individer en signifikant högre ökning vid användning av Aberela® krämen jämfört med den ökning som erhölls efter användning av tretinoinformuleringen enligt föreliggande uppfinning. Vidare orsakade krämen enligt Exempel 1 ej någon brännande känsla eller irritation hos de tio individ- erna.

Den signifikant lägre grad av lokal irritation som erhölls efter applicering av tretinoinkrämen enligt Exempel 1 verifierades i ytterligare ett försök med tre friska frivilliga.

I detta andra försök masserades 55 mg av de två ovan beskrivna krämerna försiktigt in i huden på vänstra och högra kinden, vars hudyta var cirka 12 cm? på vardera sidan av ansiktet. Krämerna applicerades två gånger per dag under två dagar. Kutan blodgenomströmning följdes med LDF före den första appliceringen och under dag tre. Detta följdes omedelbart av ytterligare en applicering av krämerna och en kontroll av kutan blodgenom- strömning per timme under dag tre. 515 'esz 10 På dag tre och före den sista appliceringen av krämerna visade sig den kutana blodgenomströmningen i det område där Aberela® krämen anbringats vara signifikant förhöjd jämfört med baslinjevärdet före den första appliceringen. Ingen ökning erhölls i appliceringsområdet för tretinoin enligt Exempel 1.

Efter den sista appliceringen av krämerna under dag tre er- hölls ett liknande resultat som i det första försöket. En ut- talad ökning av det kutana blodflödet erhölls efter applicering av Aberela® krämen, under det att applicering av tretinoinkrämen enligt Exempel 1 endast orsakade en ringa ökning av det kutana blodflödet.

Från dag tre och påföljande dagar var vidare det hudområde varpå Aberela® krämen anbringats irriterat hos samtliga tre individer. Rodnad, ödem och fjällning påträffades hos samtliga tre individer, även om graden av reaktion varierade avsevärt mellan individerna. Hudområdet varpå tretinoinkrämen enligt Exempel 1 hade applicerats visade inga tecken på irritation.

Claims (9)

/I PATENTKRAV

1. Användning av en formulering av typen olja-i-vatten- emulsion som omfattar ett oljigt material, en vattenfas och ett galaktolipidmaterial som emulgator, som en bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion som ger en inkorporerad farmaceutisk eller kosmetologiskt aktiv substans en reducerad irriterande effekt på huden.

2. Användning enligt krav 1, varvid formuleringen omfattar 0,1-50 viktprocent oljigt material, lämpligen 1-40 %, och 0,5-20 viktprocent emulgator.

3. Användning enligt krav 1 eller 2, varvid galakto- lipidmaterialet består av minst 50 viktprocent digalaktosyl- diacylglyceroler och en återstod av andra polära lipider, lämp- ligen i en mängd av 1,0-5,0 viktprocent.

4. Användning enligt något av kraven 1-3, varvid galakto- lipidmaterialet består av 50-70 viktprocent digalaktosyl- diacylglyceroler och 30-50 % andra polära lipider.

5. Användning enligt krav 1 eller 2, varvid galakto- lipidmaterialet är en fraktionerad havreolja som innehåller 10-90 viktprocent polära lipider och en återstod av opolära lipider, lämpligen i en mängd av 2,0-10 viktprocent.

6. Användning enligt något av kraven 1-2 och 5, varvid galaktolipidmaterialet är en fraktionerad havreolja som inne- håller 40-60 viktprocent polära lipider och en återstod av opolära lipider .

7. Användning enligt något av kraven 1-6 av en krämbas, vilken i viktprocent omfattar: Oljigt material 10,0-30,0 %“ .Galaktolipidemulgator 0,5-5 % Förtjockningsmedel 2,0-10,0 % Konserveringsmedel 0,1-1,0 % 515 982 /z Vatten ad 100% för framställning av en tøpikal kräm som ger en inkorporerad aktiv substans en reducerad hudirriterande effekt.

8. Användning enligt något av kraven 1-7, varvid den aktiva substansen är en hudirriterande retinoid, speciellt tretinoin.

9. Användning enligt något av kraven 1-7, varvid den aktiva substansen är bensoylperoxid.