SE501389C2 - Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning - Google Patents

Description

501 389 2 Enligt uppfinningen har man nu upptäckt att nämnda syfte uppnàs om preparatet är en läkemedelsavgivande form som är enteriskt belagd med en film som upplöses vid ett pH av från 5 till 7,2. ' Företrädesvis upplöses filmen vid ett pH från 5,0 till 6,5.

Det finns ett antal filmbildande medel lämpliga för uppfin- ningens ändamål. Viktigt ur uppfinningssynpunkt är att det använda medlet upplöses vid det nämnda pH:t, dvs. vid pH 5 till 7,2. Dessa medel är kända som sådana och det finns ett antal kommersiellt tillgängliga substanser. Som sådana medel kan bl.a. shellack, cellulosaacetatftalat (CAP) (t.ex. Aquate- rid® av FMC Corporation), hydroxipropylmetylcellulosaacetat- succinat (HPMCAS, t.ex. Aqoaü® av ShinEtsu), hydroxipropylme- tylcellulosaftalat (HPMCP, HP 50 och HP 55 av ShinEtsu), polyvinylacetatftalat (PVAP), cellulosaacetattrimellitat (CAT, av t.ex. Eastman Fine Chemicals), liksom olika metakrylsyra- derivat (Eudragits av Röhm Pharma).

De filmbildande medlen användes upplösta antingen i lämpliga organiska lösningsmedel (t.ex. alkoholer, klorerade kolväten, aceton, etc.) eller i vatten, eventuellt i blandning med ett organiskt lösningsmedel och eventuellt med användning av mjukgörare, även kända inom tekniken, t.ex. ftalsyraestrar, citronsyraestrar, triacetin.

Ett föredraget filmbildande medel att använda vid uppfinningen är hydroxipropylmetylcellulosaftalat, som t.ex. finns kommer- siellt tillgängligt i former som upplöses vid pH 5 eller alternativt pH 5,5.

Det farmaceutiska preparatet kan ha vilken som helst form lämplig för att förses med en enterisk beläggning och repre- sentativa exempel är tabletter, granuler, pellets, kapslar eller liknande. 501 389 3 Enligt uppfinningen har det överraskande upptäckts att absorp- tionsnivån av clodronat från en läkemedelsavgivande form, som är enteriskt belagd med ett filmbildande medel som upplöses vid nämnda pH av 5,0 till 7,2, är mer än två gånger så hög som från en motsvarande läkemedelsavgivande form som är obelagd och är till och med 4 till 5 gånger bättre än absorptionen från en tablett suspenderad i vatten eller från en dospåse.

Detta framgår av absorptionstesten och resultaten därav som visas nedan.

I preparatet enligt uppfinningen användes clodronat företrä- desvis i form av sitt dinatriumsalt, antingen som anhydrat eller som hydrat (tetrahydrat), varvid det senare bildar nålformade kristaller med en storlek av < 100 um. Preparatet enligt uppfinningen kan förutom det aktiva medlet innehålla konventionella additiv, såsom bärare, utspädningsmedel, fyll- medel, smörjmedel, desintegrationsmedel, etc. Dessa är kända inom tekniken. Mängden clodronat i preparatet kan variera inom vida gränser, t.ex. från 10 till 95 viktprocent, och är ty- piskt 50 till 90 viktprocent. Filmen utgör i allmänhet ungefär 2 till 10 viktprocent av den totala vikten av preparatet, typiskt ungefär 3 till 5 viktprocent. Den exakta mängden och filmtjockleken är inte kritisk så länge som filmen är intakt.

Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av nämnda orala preparat enligt vilket ett farmakologiskt godtag- bart salt av diklormetylenbisfosfonsyra kombineras med en farmakologiskt godtagbar bärare eller andra additiv, varefter den erhållna blandningen formulas till en läkemedelsavgivande form och belägges till bildning av en film som upplöses vid ett pH-värde av från 5 till 7,2.

Framställningen sker således genom att man kombinerar det aktiva medlet med, per se, kända bärare och andra additiv och adjuvanter. Som fyllmedel kan t.ex. laktos, mikrokristallin cellulosa (t.ex. Emcocel 90 M), mannitol och majsstärkelse användas. Även en desintegrationssubstans, såsom croscarmel- 501 589 4 losnatrium (Ac-Di-Sol), ett bindemedel, såsom polyvidon (t.ex.

Kollidon K 30) och stearinsyra kan användas, vilken sistnämnda substans även kan fungera som smörjmedel liksom magnesiumstea- rat. Som smörjmedel kan även talk och kolloidal kiseldioxid' (t.ex. Aerosil 200) användas. När preparatet formuleras an- vändes vatten och/eller etanol typiskt som lösningsmedel för bindemedlet vid granuleringen. Framställningen sker med an- vändning av per se kända tabletterings-, granulerings- och pelletiseringstekniker.

De så framställda kärnorna belägges därefter och för detta ändamål kan vilken som helst anordning lämplig för filmbe- läggning användas, såsom apparater av Accela-Cota-typ (Manes- ty) eller apparater baserade på luftsuspensionsteknik, t.ex.

Aeromatic eller Glatt.

För detta ändamål upplöses det filmbildande medlet beroende pá medlet, antingen i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom metanol, metylenklorid eller aceton, eller i vatten eller t.ex. en vatten-alkohol-blandning, varvid alkoholen typiskt är t.ex. metanol, etanol eller isopropanol.

Nedan åskådliggöres uppfinningen genom ett exempel som inte på något sätt skall vara begränsande.

Exempel l För framställningen av en tablett enligt uppfinning användes följande ingredienser för tablettkärnan: Dinatriumclodronatanhydrat 800,00 mg Polyvidon 30,00 mg Croscarmellosnatrium 29,40 mg Mikrokristallin cellulosa 38,70 mg Laktos ll9,9l mg Stearinsyra 18,75 mg Koll. vattenfri silikondioxid 20,00 mg Talk 34,00 mg Magnesiumstearat 9,24 mg 501 389 5 I det första steget av tablettframställningen granuleras clodronatet med polyvidon i en blandning av vatten och etanol.

Läkemedlet våtgranuleras och siktas genom en 1,5 mm sikt. Den våta granulmassan torkas vid ungefär 40°C till en lämplig total fukthalt av ungefär 19 %. De torkade granulerna siktas därefter pà en 1,25 mm sikt. Därefter blandas clodronat-poly- vidon-granulerna med den kolloidala kiseldioxiden, croscarmel- losnatriumet och den mikrokristallina cellulosan. Blandningen vätes med en lösning av stearinsyra och etanol, vátsiktas och torkas vid +30°C till en fukthalt av ungefär 18 %. Därefter torrsiktas massan genom en 1,5 mm sikt. Den kvarvarande kol- loidala kiseldioxiden liksom talken, magnesiumstearatet och laktosen tillsättes under blandning. Därefter formas bland- ningen till tabletter i tabletteringsapparaten med användning av 9 x 21 mm stansar till bildning av tabletter med en medel- vikt av 1,3 g (1 5 %).

De framställda tabletterna belades därefter med en belägg- ningslösning, vars sammansättning per tablett var: Hydroxipropylmetylcellulosaftalat (HP 55) 52,00 mg Dietylftalat 7,80 mg Etanol 516,60 mg Renat vatten 135,70 mg Dietylftalatet är mjukgöraren och etanolen och vattnet bildar den avdunstande delen av systemet. "Fast"-halten av HPMCP- lösningen var ungefär 9 %.

Beläggningen skedde i en apparat av Accela Cota-typ under följande beläggningsbetingelser.

Accela Cota 24"-beläggningsapparat (Ecco 40 DA-spraypistol; Watson-Marlow peristaltisk pump) Kärna 9 kg Luftinloppstemperatur ung. + 50°C Luftutloppstemperatur ung. + 3500 Kärntemperatur ung. + 30°C 501 389 6 Injektionshastighet 30-20 varv/minut Förupphettningstid ung. 10 minuter Trumhastighet ung. 8 varv/minut Förstoftningslufttryck 2,5 bar I följande testrapport ges resulaten av försöken vari biotill- gängligheten av en enteriskt belagd tablett enligt uppfin- ningen (exempel l) jämfördes med en obelagd men i övrigt med avseende pà sammansättningen identisk clodronattablett liksom av en clodronatdospåsformulering och en clodronatlösning.

Sammansättningen av dospàsen var: Dinatriumclodronat 800,00 mg Polyvidon 50,00 mg Aspartam 50,00 mg Arom. passion 62,50 mg Mannitol 87,50 mg Spir. fort. q.s.

Renat vatten q.s.

Metod Panelen bestod av 6 friska försökspersoner, 3 kvinnor och 3 män, med en ålder av 24 till 28 àr. Var och en erhöll en 800 mg-dos av en clodronatdospàse och en 800 mg enteriskt belagd tablett av clodronat med 200 ml vatten. Samtliga sex försöks- personer hade deltagit i en tidigare studie vari bl.a. en icke belagd tablett hade testats och fyra av dessa hade erhållit en 800 mg clodronattablett suspenderad i 200 ml vatten. Dessa uppgifter användes som historisk kontroll för föreliggande studie. Intervallet mellan studierna var 6 månader.

Studien var av ett balanserat, randomiserat, tvàperiods-cross over-mönster.

Fjorton (14) venösa blodprov (10 ml vardera) togs under varje studieperiod enligt följande schema: 0 (pre-läkemedel), 0,25 501 389 7 (15 min.), 0,5 (30 min.), 0,75 (45 min.), 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0 och 24,0 timmar efter läkemedels- administrationen.

Urinen samlades enligt följande: i fraktioner om tvà timmar upp till 8,0 timmar (0,0-2,0 tim., 2,0-4,0 tim., 4,0-6,0 tim. och 6,0-8,0 tim.), om fyra timmar upp till 12,0 timmar (8,0- l2,0 tim.) och om tolv timmar upp till 24,0 timmar (l2,0-24,0 tim.).

Analys av fri ometaboliserat clodronat i serum genomfördes med en gaskromatografisk-masspektrometrisk metod. Detektionsgrän- sen för metoden var 30 ng/ml och den var linjär fràn 30 till 3000 ng/ml.

Detektion av fri, ometaboliserad clodronat i urin genomfördes genom en gaskromatografisk metod. Metoden var linjär fràn 5 till 250 pg/ml.

De statistiska analyserna genomfördes med användning av Siphar-program.

Resultat AUC0_24h (area under kurva) av de fyra clodronatformuleringar- na visas i följande tabell: Avgivningsform AUCO_24h (H9/ml*h) Enterisk tablett -medel 2478,60 -standardavvikelse (SD) l787,l8 Tablett -medel ll95,06 -SD 930,45 501 389 8 Dospàse -medel 679,03 -SD 360,22 Susp. tablett -medel 564,78 -SD 505,05 Av resultaten i tabellen framgår det klart att AUC0_24h-värde- na för de fyra clodronatavgivningsformerna, dvs. den enteriskt belagda tabletten, tabletten, dospåsen och upplöst tablett, signifikant skilde sig från varandra. Biotillgängligheten av den enteriskt belagda tabletten var ungefär 2 gånger den hos en vanlig tablett och biotillgängligheten av lösningsformu- leringarna (dospåse och upplöst tablett) var ungefär hälften av den från den vanliga tabletten.

Claims (6)

501 389 9 PATENTKRAV

1. Ett farmaceutiskt preparat för oral användning innehållande som aktiv ingrediens ett farmakologiskt godtagbart salt av diklormetylenbisfosfonsyra, k ä n n e t e c k n a t av att preparatet är en läkemedelsavgivande form, som är enteriskt belagd med en film som upplöses vid ett pH-värde av fràn 5 till 7,2.

2. Preparat enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att filmen upplöses vid ett pH-värde av 5,0 till 6,5.

3. Preparat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att filmen är av cellulosacetatftalat (CAP), hydroxipropylme- tylcellulosaacetatsuccinat (HPMCAS), hydroxipropylmetylcellu- losaftalat (HPMCP), polyvinylacetatftalat (PVAP), cellulosaa- cetattrimellit (CAT), metakrylsyraderivat och företrädesvis hydroxipropylmetylcellulosaftalat.

4. Preparat enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t av att det är en tablett, kapsel, granul eller pellet, företrädesvis en tablett.

5. Preparat enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t av att saltet av diklormetylenbisfosfonsyra är dinatriumsaltet.

6. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt preparat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att ett farmaceutiskt godtagbart salt av diklormetylenbisfosfonsyra kombineras med en farmakologiskt godtagbar bärare eller annan adjuvant, den erhållna blandningen tillverkas i en läkemedels- avgivande form, som belägges med en film som upplöses vid ett pH-värde av från 5 till 7,2.