SE501284C2 - Use of inositol tri:phosphate for treating metal intoxication - caused by lead, mercury, nickel or chromium (SE 17.10.87) - Google Patents
Use of inositol tri:phosphate for treating metal intoxication - caused by lead, mercury, nickel or chromium (SE 17.10.87)Info
- Publication number
- SE501284C2 SE501284C2 SE9101755A SE9101755A SE501284C2 SE 501284 C2 SE501284 C2 SE 501284C2 SE 9101755 A SE9101755 A SE 9101755A SE 9101755 A SE9101755 A SE 9101755A SE 501284 C2 SE501284 C2 SE 501284C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- inositol
- use according
- triphosphate
- myo
- medicament
- Prior art date
Links
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 title abstract description 18
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 title abstract description 17
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 17
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 title abstract description 7
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title description 6
- 239000011651 chromium Substances 0.000 title description 6
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 title description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 title description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 title 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 title 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 229940098330 gamma linoleic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 abstract description 7
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 abstract description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 14
- GKDKOMAJZATYAY-GCVPSNMTSA-N [(1r,2s,4r,5r)-2,3,4-trihydroxy-5,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1O GKDKOMAJZATYAY-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 13
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Diphosphoinositol tetrakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108010011619 6-Phytase Proteins 0.000 description 6
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 4
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 4
- FENRSEGZMITUEF-ATTCVCFYSA-E [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(=O)([O-])O[C@@H]1[C@@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H]1OP(=O)([O-])[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OP(=O)([O-])O[C@@H]1[C@@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H](OP(=O)([O-])[O-])[C@H](OP(=O)(O)[O-])[C@H]1OP(=O)([O-])[O-] FENRSEGZMITUEF-ATTCVCFYSA-E 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229940083982 sodium phytate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- -1 II In IP IP and IPL Chemical compound 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940085127 phytase Drugs 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N D-myo-Inositol 1,4,5-trisphosphate Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-GTTIYYRPSA-N [(1R,2R,3R,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-GTTIYYRPSA-N 0.000 description 1
- GKDKOMAJZATYAY-UYSNGIAKSA-N [(1s,2r,4s,5r)-2,3,4-trihydroxy-5,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1O GKDKOMAJZATYAY-UYSNGIAKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
501 284 2 av IP6 och dess derivat till ett minimum. 501 284 2 of IP6 and its derivatives to a minimum.
I C.A. vol. 33 (1939), Abstract nr 7351, nr 3/4 har använd- ningen av fosfat inklusive inositolfosfat såsom en antiraki- tiskost rapporterats. Det refereras inte till specifika inositolfosfat och ingenting har nämnts beträffande komplex- bindning av metaller.In C.A. vol. 33 (1939), Abstract No. 7351, No. 3/4, the use of phosphate including inositol phosphate as an anti-rancid diet has been reported. No specific inositol phosphate is referred to and nothing has been mentioned regarding complex bonding of metals.
U.S. patentskriften 4 473 563 beskriver extrakorporal behand- ling av erytrocyter för att i dessa införliva inositolfosfat för att förbättra syretillförseln. Därvid separeras erytro- cyter från uttaget blod som har pumpats ut ur kroppen för detta ändamål. Efter komplicerad behandling av erytrocyterna återinföres de senare i blodet. Det finns ingen beskrivning av administrering av inositolfosfat direkt till kroppen.U.S. U.S. Patent No. 4,473,563 discloses extracorporeal treatment of erythrocytes to incorporate inositol phosphate therein to enhance the oxygen supply. This separates erythrocytes from the blood drawn that has been pumped out of the body for this purpose. After complicated treatment of the erythrocytes, the latter are reintroduced into the blood. There is no description of administration of inositol phosphate directly to the body.
Vidare har ingenting sagts beträffande behandling och lindring av tillstånd som tillskrives, förorsakas eller försämras av närvaron av bly, kvicksilver, nickel eller krom i kroppen med hjälp av ett speciellt inositolfosfat.Furthermore, nothing has been said regarding the treatment and alleviation of conditions attributed to, caused or aggravated by the presence of lead, mercury, nickel or chromium in the body by means of a special inositol phosphate.
I US patentskriften 2 723 938 beskrivs användningen av inosi- tolfosfat för stabilisering av dispersioner av vattenhaltiga suspensioner av penicillin. Detta säkerställer att kort enkel manuell skakning kommer att återupprätta tillståndet av full- ständig och homogen dispersion av penicillinet efter långvarig lagring.U.S. Pat. No. 2,723,938 discloses the use of inositol phosphate for stabilizing dispersions of aqueous suspensions of penicillin. This ensures that short simple manual shaking will restore the state of complete and homogeneous dispersion of the penicillin after prolonged storage.
En inflammatorisk reaktion eller skada är en lokal respons gentemot en skada i olika vävnader. Den inflammatoriska reaktionen kan till viss del vara av positiv art i det avseendet att reaktionen är ett uttryck för kroppens försvar gentemot många sjukdomsförlopp som medieras genom migrering av leukocyter och frisläppning av biokemiska substanser. Icke förty är en alltför krafig inflammatorisk reaktion, vilken ofta uppstår vid olika tillstånd, mycket skadling för kroppen, eftersom många okontrollerade och förstörande processer påverkar vävnader och organ på ett negativt sätt. 501 284 3 Inflammatoriska skador karakteriseras av bl a smärta, värme, rodnad och svullnad.An inflammatory reaction or injury is a local response to an injury in various tissues. The inflammatory reaction may to some extent be of a positive nature in that the reaction is an expression of the body's defense against many disease processes mediated by the migration of leukocytes and the release of biochemical substances. Non-digestion is an overly severe inflammatory reaction, which often occurs in various conditions, much damage to the body, as many uncontrolled and destructive processes adversely affect tissues and organs. 501 284 3 Inflammatory injuries are characterized by, among other things, pain, heat, redness and swelling.
Inflammationer kan indelas i akuta respektive kroniska tillstånd.Inflammations can be divided into acute and chronic conditions.
Den existerande behandlingen för inflammatoriska reaktioner eller sjukdomar utgörs i första hand av läkemedel av s k NSAID-typ (non steroid antiinflammatory drugs), steroidpreparat och antibiotika. I många fall är effekten av dessa droger begränsad samtidigt som allvarliga bireaktioner nOteIaS .The existing treatment for inflammatory reactions or diseases consists primarily of drugs of the so-called NSAID type (non steroidal anti-inflammatory drugs), steroid preparations and antibiotics. In many cases, the effect of these drugs is limited at the same time as severe side effects nOteIaS.
Som exempel kan nämnas att substanser av NSAID-typ kan ge gastrointestinala skador, allergiska reaktioner samt biverkningar inom CNS-området.For example, NSAID-type substances can cause gastrointestinal damage, allergic reactions and side effects in the CNS area.
DETALJERAD BESKRIVNING AV FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMER Som exempel på sjukdomar som kompositionen enligt uppfinningen kan användas för att förebygga eller lindra, kan nämnas metallförgiftning, allergier, cancer, hjärt-kärl- sjukdomar, hypertension, inflammatoriska skador, bindvävs- skador, skador på centrala nervsystemet, lungor, mag-tarm- kanalen, chocktillstånd, njurskador, leverskador, hjärnskador, mentala skador eller skador på immunförsvaret.DETAILED DESCRIPTION OF PREFERRED EMBODIMENTS Examples of diseases in which the composition of the invention can be used to prevent or alleviate are metal poisoning, allergies, cancer, cardiovascular disease, hypertension, inflammatory lesions, connective tissue injuries, central nervous system injuries. , gastrointestinal tract, shock conditions, kidney damage, liver damage, brain damage, mental damage or damage to the immune system.
Vid framställning av den isomer eller de isomer av IP3 som uppfyller ovanstående mål och som ingår i kompositionen enligt uppfinningen, kan en eller flera av föreningarna IP6, IP5 eller IP4 eller en naturprodukt som innehåller minst en av dessa föreningar användas som utgångsmaterial. I de fall då utgångsmaterialet är en naturprodukt väljs företrädesvis en sådan med en halt av minst 0,3%, företrädesvis minst l% inositolfosfat (IP + IP + IP4). 6 5 501 284 “ Särskilt lämpliga produkler är bönor, kli_ pollen och fröer från oljeväxter.In preparing the isomer or isomers of IP3 which meet the above objectives and which are included in the composition according to the invention, one or more of the compounds IP6, IP5 or IP4 or a natural product containing at least one of these compounds can be used as starting material. In cases where the starting material is a natural product, one is preferably selected with a content of at least 0.3%, preferably at least 1% inositol phosphate (IP + IP + IP4). 6 5 501 284 “Particularly suitable products are beans, bran pollen and seeds from oilseeds.
Kompositionen enligt föreliggande uppfinning bör företrädesvis innehålla minst lD%, helst minst 2 % eller ännu hellre minst 4 % IPB, beräknat på inositolhalten i utgångsmaterialet. Han eftersträvar en så hög nivå som möjligt av IPB i kompositionen, eftersom IPB har den bästa terapeutiska effekten enligt nedan visade försök. De IPB-isomerer som föreligger i kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan t.ex. framställes genom enzymatisk nedbrytning utgående från IPA, IP5 och/eller IP6.The composition of the present invention should preferably contain at least 1%, preferably at least 2% or more preferably at least 4% IPB, based on the inositol content of the starting material. He strives for as high a level of IPB as possible in the composition, as IPB has the best therapeutic effect according to the experiments shown below. The IPB isomers present in the composition of the present invention may e.g. prepared by enzymatic degradation based on IPA, IP5 and / or IP6.
Enligt uppfinningen föredrages ett förfarande, i vilket de ovannämnda högre inositolfosfaten IP6, IPS och/eller IPQ bryts ned enzymatiskt till IP3 med exempelvis fytasenzym.According to the invention, a process is preferred in which the above-mentioned higher inositol phosphates IP6, IPS and / or IPQ are enzymatically degraded to IP3 with, for example, phytase enzyme.
Fytasenzym finns normalt i alla inositolfosfatinnehållande växter och fröer. På grund härav är det enligt uppfinningen vanligen inte nödvändigt att sätta till enzymet om en natur- produkt används som utgångsmaterial. I de fall där natur- produkten har en alltför låg enzymatisk aktivitet eller när IP6, IP eller IPQ eller en blandning därav används som ut- 5 gångsmaterial, tillsättes ett fytasenzym exempelvis från kli.Phytase enzyme is normally found in all inositol phosphate-containing plants and seeds. Due to this, according to the invention it is usually not necessary to add the enzyme if a natural product is used as starting material. In cases where the natural product has too low an enzymatic activity or when IP6, IP or IPQ or a mixture thereof is used as starting material, a phytase enzyme is added, for example from bran.
Ett lämpligt sätt att behandla det naturliga eller råa utgångs- materialet är att förbehandla det exempelvis genom spräckning eller borttagning av yttre membran och borttagning av oönskade beståndsdelar= Vid användning av pollen bör således aller- generna avlägsnas. Därefter blötlägges materialet i vatten sa att inositolfosfatet blir tillgängligt för nedbrytning och för aktivering av enzymet. I det fall en extra mängd enzym behövs tillsättes denna mängd på detta stadium. Enzymet får därefter verka under så lång tid som är nödvändigt för att uppnå den avsedda hydrolysgraden.A suitable way of treating the natural or raw starting material is to pre-treat it, for example by cracking or removing the outer membrane and removing unwanted constituents = Thus, when using pollen, the allergens should be removed. The material is then soaked in water so that the inositol phosphate becomes available for degradation and for activation of the enzyme. In case an extra amount of enzyme is needed, this amount is added at this stage. The enzyme is then allowed to act for as long as is necessary to achieve the intended degree of hydrolysis.
Hydrolysen sker vid en lämplig temperatur. vanligen 2D-7D°C, företrädesvis 30-6D°C, och vid ett för det närvarande fytaset optimalt pH-värde. För att avbryta hydrolysen på den önskade nivån kan enzymet förstöras eller inaktiveras, t.ex. genom en snabb upphettning av det hydrolyserade utgångsmaterialet.The hydrolysis takes place at a suitable temperature. usually 2D-7D ° C, preferably 30-6D ° C, and at an optimum pH at present phytase. To interrupt the hydrolysis at the desired level, the enzyme can be destroyed or inactivated, e.g. by a rapid heating of the hydrolyzed starting material.
Detta säkerställer även att enokontrollerad och oönskad 501 284 5 fortsatt hydrolys av IP3 i magsäcken inte fortsätter när kompositionen administreras. För att överföra materialet till en form som är lagringsstabil kan den lämpligen frystorkas, Jäst kan med fördel användas som en fytaskälla. Företrädesvis används bagerijäst. Vid användning av jäst erhålles i huvud- sak endast en isomer av IP3, dvs D-myo-inositol-l,2,6-trifos- fat.This also ensures that uncontrolled and unwanted continued hydrolysis of IP3 in the stomach does not continue when the composition is administered. In order to transfer the material to a form which is storage stable, it can suitably be lyophilized. Yeast can advantageously be used as a source of phyta. Bakery yeast is preferably used. When using yeast, essentially only one isomer of IP3 is obtained, ie D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Ovan nämnda förfarande kan i tillämpliga delar med eventuella modifieringar även användas när en eller flera av förening- arna IP6, IP5 eller IP4 som sådana används som utgångsmate- rial.The above-mentioned procedure can in applicable parts with possible modifications also be used when one or more of the compounds IP6, IP5 or IP4 as such are used as starting material.
Läkemedlet som används enligt uppfinningen omfattar som en farmaceutiskt aktiv beståndsdel minst en isomer av inositol- trifosfat (IP3) reducera inflammatoriska skador. i en mängd som är tillräcklig för att Det är lämpligt att läkemedlet enligt uppfinningen före- ligger i enhetsdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga administrationsformer för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas för att förhindra en okontrollerad hydrolys i magsäcken och för att åstadkomma en eftersträvad absorption i tarmkanalen. Andra lämpliga aministrationsformer är administration med fördröjd frigöring (slow release) och transdermal administration. Ett vanligt farmaceutiskt acceptabelt tillsatsmedel, konstituent och/eller bärare kan införlivas i kompositionen. Tabletterna eller granulerna kan även innehålla ett sprängmedel som förorsakar att tabletterna respektive granulerna lätt upplöses i tarmkanalen. I vissa fall, särskilt i akuta situationer, föredrages det att använda enhetsdosen i form av en lösning för intravenös administration.The medicament used according to the invention comprises as a pharmaceutically active ingredient at least one isomer of inositol triphosphate (IP3) reducing inflammatory damage. in an amount sufficient for It is convenient that the medicament according to the invention is in unit dosage form. Tablets, granules or capsules are suitable forms of administration for such a unit dose. Furthermore, tablets and granules can be easily surface treated to prevent uncontrolled hydrolysis in the stomach and to achieve a desired absorption in the intestinal tract. Other suitable forms of administration are slow release administration and transdermal administration. A common pharmaceutically acceptable excipient, excipient and / or carrier may be incorporated into the composition. The tablets or granules may also contain a disintegrant which causes the tablets or granules to dissolve easily in the intestinal tract. In some cases, especially in acute situations, it is preferred to use the unit dose in the form of a solution for intravenous administration.
Den farmaceutiska kompositionen kan även som sådan bestå av IP 3 Om så önskas kan kompositionen vara fri från andra inositol- enbart utan några tillsatser, konstituenter eller bärare. 501 284 6 fosfat, d.v.s. II I IP IP och IPL, lölgnktligen kan x.) n p l, 27 n 47 5 blandningen av IPB-isomerer ha en renhet av 90-100%, såsom 93-lÛÜ% eller företrädesvis 95-100%.The pharmaceutical composition may also as such consist of IP 3 If desired, the composition may be free of others inositol only without any additives, excipients or carriers. 501 284 6 phosphate, i.e. II In IP IP and IPL, apparently the mixture of IPB isomers may have a purity of 90-100%, such as 93-110% or preferably 95-100%.
Alternativt kan den farmaceutiska kompositionen bestå av eller omfatta en eller flera specifika IPB-isomerer, som beskrivs nedan, var och en närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda kan de olika isomererna isoleras från varandra i huvudsakligen fri form, vilket betyder att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%, företrädesvis 90-100%. Eftersom isomererna kan framställas i ren form kan de naturligtvis blandas i vilka proportioner som helst.Alternatively, the pharmaceutical composition may consist of or comprise one or more specific IPB isomers, as described below, each present in substantially pure form. Thus, the various isomers can be isolated from each other in a substantially free form, which means that they have a purity of 80-100%, such as 82-100% or 85-100%, preferably 90-100%. Since the isomers can be prepared in pure form, they can of course be mixed in any proportions.
Det är i de flesta fall lämpligt att IPB-isomeren eller -isomererna i kompositionen enligt uppfinningen föreligger i saltform för att inte negativt påverka mineralbalansen.In most cases it is suitable that the IPB isomer or isomers in the composition according to the invention are in salt form so as not to adversely affect the mineral balance.
Saltet bör företrädesvis bestå av ett natrium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter. Kalcium- och zinksalter eller bland- ningar därav föredrages särskilt. Isomeren av IPB kan även föreligga delvis som ett salt av en eller flera fysiologiskt acceptabla föreningar i lantanidserien, d.v.s. La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb och Lu.The salt should preferably consist of a sodium, calcium, zinc or magnesium salt or a mixture of two or more of these salts. Calcium and zinc salts or mixtures thereof are particularly preferred. The isomer of IPB may also exist in part as a salt of one or more physiologically acceptable compounds in the lanthanide series, i.e. La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb and Lu.
Av ovanstående orsaker är det även en fördel om kompositionen innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt salt av kalcium, zink eller magnesium och en oorganisk syra eller organisk syra. Detta är särskilt värdefullt för äldre personer som ofta,har brist på dessa mineraler.For the above reasons, it is also advantageous if the composition contains an excess or an additional addition of at least one pharmaceutically acceptable salt of calcium, zinc or magnesium and an inorganic acid or organic acid. This is especially valuable for older people who often, are deficient in these minerals.
Kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan företrädes- vis även innehålla minst ett seleninnehållande ämne, en omättad fettsyra, såsom gamma-linolsyra, vitamin E, vitamin C eller en farmaceutiskt acceptabel organisk syra eller ett salt därav, såsom citrat, oxalat, malonat och tartrat. Dessa ämnen kan även hjälpa till att motverka den negativa effekten av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen och/eller förutom detta i vissa fall ge en önskad effekt tillsammans med ÉP3-isomeren i kompositionen. Selenhalten i kompositionen är 591 284 7 företrädesvis sådan att det dagliga intaget är ca 0,7-8 ug/kg kroppsvikt, företrädesvis 0,7-3,3 ug. För vitamin E är mot- svarande värden ca 0,1-2 mg respektive 0,1-l mg.The composition of the present invention may preferably also contain at least one selenium-containing substance, an unsaturated fatty acid such as gamma-linolenic acid, vitamin E, vitamin C or a pharmaceutically acceptable organic acid or a salt thereof such as citrate, oxalate, malonate and tartrate. These substances can also help to counteract the negative effects of lead, mercury, nickel and / or chromium in the body and / or in addition in some cases give a desired effect together with the ÉP3 isomer in the composition. The selenium content in the composition is preferably such that the daily intake is about 0.7-8 ug / kg body weight, preferably 0.7-3.3 ug. For vitamin E, the corresponding values are about 0.1-2 mg and 0.1-1 mg, respectively.
Kompositionen är lämpligen fri från penicillin.The composition is suitably free of penicillin.
För administration till mänskliga patienter som lider av inflammatoriska skador kan lämpliga doser rutinmässigt bestämmas av fackmannen på området genom utsträckning av de resultat som erhålles hos djur vid olika doseringar. Den föredragna doseringen för människor faller inom området 0,1-10 mg IP3/dag/kg kroppsvikt.For administration to human patients suffering from inflammatory lesions, appropriate doses can be routinely determined by one skilled in the art by extending the results obtained in animals at various dosages. The preferred dosage for humans is in the range of 0.1-10 mg IP3 / day / kg body weight.
I djurförsök iakttogs inga giftiga effekter efter administra- tion av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg kroppsvikt med intravenös injektion till möss eller 1600 mg/kg kroppsvikt genom intraperitoneal injektion till möss.In animal studies, no toxic effects were observed after administration of very high doses of IP3, 160 mg / kg body weight by intravenous injection to mice or 1600 mg / kg body weight by intraperitoneal injection to mice.
Inositoltrifosfatet har företrädesvis formeln \ Å A Å FI . X A \~¿í:5í:;::::i:;?;Å Å A där 3 stycken A utgöres av OH och 3 stycken A av OPO3 Z-, x betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas respektive laddning.The inositol triphosphate preferably has the formula \ Å A Å FI. XA \ ~ ¿í: 5í:; :::: i:;?; Å Å A where 3 pieces A consist of OH and 3 pieces A of OPO3 Z-, x means hydrogen and / or at least one monovalent, divalent or polyvalent cation, n = the number of ions and z = the respective charge of the ions.
Läkemedlet som används enligt föreliggande uppfinning innehåller företrädesvis minst en, ibland två eller flera av följande IP -isomerer: 3 D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat med formeln ÜPÛ 2- 0H“ OH | 3 OH ___”“" n _ XZ+ 2- ¿(/// 2- ÛP03 OP03 501 284 där X är väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, eller en blandning därav, n är antalet joner och z är laddningen för respektive jon; D-myo-inositol~l,2,5-trifosfat med formeln / oP0 _ V OH _ UH 3 1,, šOPO\ 2_ h X \ ÛHV om) där X, n och 2 har ovanstående betydelse; myo-inositol-1,2,3-trifosfat med formeln 01/ 3/ där X, n och 2 har ovanstående betydelse; L-myo~inositol-1,3,4-trifosfat med formeln OH GPU OH n - X OPO OPO där X, n och z har ovanstående betydelse; 501 284 I var och en av ovanstående formler ligger n inom området 6-l och z inom området l-6. Företrädesvis ligger n inom området 3-6 och z är 3, 2 eller l. Av ovanstående isomerer föredrages D-myo-inositol-l,2,6- -trifosfat.The medicament used according to the present invention preferably contains at least one, sometimes two or more of the following IP isomers: 3-D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate of the formula ÜPÛ 2-OH 'OH | 3 OH ___ ”“ "n _ XZ + 2- ¿(/// 2- ÛP03 OP03 501 284 where X is hydrogen and / or at least one monovalent, divalent or polyvalent cation, or a mixture thereof, n is the number of ions and z is the charge for each ion; D-myo-inositol-1,2,5-triphosphate of the formula / oP0 _ V OH _ UH 3 1 ,, šOPO \ 2_ h X \ ÛHV om) where X, n and 2 have the above meaning; myo-inositol-1,2,3-triphosphate of the formula 01/3 / where X, n and 2 have the above meaning; L-myo-inositol-1,3,4-triphosphate of the formula OH GPU OH n - X OPO OPO where X, n and z are as defined above; Of the above isomers, D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate is preferred.
IP3 kan vara den enda farmaceutiskt aktiva beståndsdelen i kompositionen. Emellertid kan även andra farmaceutiskt aktiva beståndsdelar föreligga däri. Mängden IP3 bör då utgöra 5-95 eller 15-80, såsom 25-60 vikt% av de aktiva beståndsdelarna.IP3 may be the only pharmaceutically active ingredient in the composition. However, other pharmaceutically active ingredients may also be present therein. The amount of IP3 should then be 5-95 or 15-80, such as 25-60% by weight of the active ingredients.
Dessutom kan komposifionen vara en flervitaminenhet inne- hållande 2-60, såsom 2-40 eller företrädesvis 2-25 vikt% baserat på den totala vikten av de farmaceutiskt aktiva beståndsdelarna.In addition, the composition may be a multivitamin unit containing 2-60, such as 2-40 or preferably 2-25% by weight based on the total weight of the pharmaceutically active ingredients.
Vanligen innehåller kompositionen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 eller företrädesvis 0,1-1 g IP3.Usually the composition contains 0.01-1.5 g, such as 0.05-1.3 or preferably 0.1-1 g IP3.
Uppfinningen förklaras närmare i anslutning till bifogade figur 1 samt utföringsexempel, av vilka exempel 1 visar försök beträffande bindningskonstanter för bly, kvicksilver, nickel och krom till IP3. Exemplen 2-8 visar framställning av IP3 och separering därav i olika isomerer. Exempel 9 visar framställning av en lösning av ett kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat för injektion. I exempel 10 beskrivs framställning av tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat. Fig. l visar resultatet av försöken enligt exempel l. I exempel ll visas behandling av en inflammation med D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat. 501 284 10 Fxemoel I Bestämning av relativa komplexkonstanter för inositoltrifosfat med bly, krom, nickel resp. kvicksilver.The invention is explained in more detail in connection with the attached figure 1 as well as exemplary embodiments, of which example 1 shows experiments regarding binding constants for lead, mercury, nickel and chromium to IP3. Examples 2-8 show the preparation of IP3 and its separation into different isomers. Example 9 shows the preparation of a solution of a calcium salt of D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate for injection. Example 10 describes the preparation of tablets of the calcium salt of D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate. Fig. 1 shows the results of the experiments according to Example 1. Example 11 shows the treatment of an inflammation with D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate. 501 284 10 Fxemoel I Determination of relative complex constants for inositol triphosphate with lead, chromium, nickel resp. Quicksilver.
En lösning bestående av 4 mM D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat titrerades med 0,1 M Na0H. Samma titrerinq qjordes i närvaro av 12 mM bly, nickel och kvicksilver, samt 8 mM krom. Ju starkare metallkomplex som bildas, desto lägre blir pH då en viss mänqd NaUH har tillsatts. Figur l visar utförda titreringar, varvid kan utläsas följande relativa metall- bindningsförmåga vid pH 9 Pb IP3 binder således starkt var och en av de nämnda metallerna.A solution consisting of 4 mM D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate was titrated with 0.1 M NaOH. The same titration was performed in the presence of 12 mM lead, nickel and mercury, and 8 mM chromium. The stronger the metal complex that is formed, the lower the pH when a certain amount of NaUH has been added. Figure 1 shows titrations performed, whereby the following relative metal binding capacity can be read at pH 9 Pb IP3 thus strongly binds each of the mentioned metals.
Bindningsstyrkan varierar i viss mån med pH. ll 501 284 Lxempel 2 Hydrolys av natriumfytat med vetefytas och fraktionering av en blandning av inositolfosfat. l,6 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical Co.) löstes i 650 ml natriumacetatbuffert, pH-värde 5,2. 2,7 g vetefytas (EC 3.l.3.26, 0,015 U/mg, från Sigma Chemical C.) tillsattes och blandningen inkuberades vid 3800.The binding strength varies to some extent with pH. Example 2 Hydrolysis of sodium phytate with wheat phytase and fractionation of a mixture of inositol phosphate. 1.6 g of sodium phytate (from wheat, Sigma Chemical Co.) was dissolved in 650 ml of sodium acetate buffer, pH 5.2. 2.7 g of wheat phytase (EC 3.1.3.26, 0.015 U / mg, from Sigma Chemical C.) were added and the mixture was incubated at 3800.
Defosforyleringen följdes genom bestämning av frigjord oorganisk fosfor. Efter 3 h, när 50% av den oorganiska fosforn frigjorts, avbröts hydrolysen genom tillsats av 30 ml ammoniak till pH 12. En vätskeblandning innehållande inositolfosfat erhölls. 350 ml av blandningen fick passera genom en jonbytarkolonn ("Dowex l", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av klorvätesyra (0-0,7 N HCl). Lika mängder av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halten fosfor och inositol. Topparna mot- svarar de olika inositolfosfaten, d.v.s. en topp med för- hållandet tre till ett mellan fosfor och inositol består av inositoltrifosfat etc. Två fraktioner med förhållandet tre till ett mellan fosfor och inositol erhölls.The dephosphorylation was monitored by determination of liberated inorganic phosphorus. After 3 hours, when 50% of the inorganic phosphorus was released, the hydrolysis was stopped by adding 30 ml of ammonia to pH 12. A liquid mixture containing inositol phosphate was obtained. 350 ml of the mixture was passed through an ion exchange column ("Dowex 1", chloride form, 25 mm x 250 mm) and eluted with a linear gradient of hydrochloric acid (0-0.7 N HCl). Equal amounts of eluted fractions were completely hydrolyzed to determine the level of phosphorus and inositol. The peaks correspond to the various inositol phosphates, i.e. a peak with a ratio of three to one between phosphorus and inositol consists of inositol triphosphate, etc. Two fractions with a ratio of three to one between phosphorus and inositol were obtained.
Exempel 3 Fraktionering av inositoltrifosfat. 100 ml av den första fraktionen som erhållits i exempel 2 med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett neutrali- serades och utfälldes som ett bariumsalt efter tillsats av l0% överskott av 0,1 M bariumacetatlösning. 600 mg av det utfällda saltet löstes i 50 ml utspëdd klorvätesyra. Lös- ningen separerades på en jonbytarkolonn ("Dowex 1", klorid- form, 25 mm x 2500 mm) med utspädd klorvätesyra som eluerings- medel. Lika delar av eluerade fraktioner analyserades med avseende på fosfor. Tre toppar bestående av isomerer av inosi- tolfosfat kan iakttagas. 501 284 12 Exempel 4 Strukturbestamning av isomerer av inositoltrifosfat med NMR.Example 3 Fractionation of inositol triphosphate. 100 ml of the first fraction obtained in Example 2 with a phosphorus / inositol ratio of three to one was neutralized and precipitated as a barium salt after the addition of a 10% excess of 0.1 M barium acetate solution. 600 mg of the precipitated salt was dissolved in 50 ml of dilute hydrochloric acid. The solution was separated on an ion exchange column ("Dowex 1", chloride form, 25 mm x 2500 mm) with dilute hydrochloric acid as eluent. Equal portions of eluted fractions were analyzed for phosphorus. Three peaks consisting of isomers of inositol phosphate can be observed. Example 4 Structural determination of isomers of inositol triphosphate by NMR.
De tre topparna som erhållits i exempel 3 analyserades med H-NMR. Data visar att topparna består av myo-inositol-l,2,6- -trifosfat, myo~inositol-1,2,Bätrifosfat respektive myo- -inositol-l,3,4-trifosfat.The three peaks obtained in Example 3 were analyzed by 1 H-NMR. The data show that the peaks consist of myo-inositol-1,2,6- -triphosphate, myo-inositol-1,2, better triphosphate and myo- -inositol-1,3,4-triphosphate, respectively.
Den andra fraktionen som erhållits i exempel 2 med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett analyserades med H-NMR. Data visar att fraktionen består av myo-inositol- -l,2,5-trifosfat.The second fraction obtained in Example 2 with a phosphorus / inositol ratio of three to one was analyzed by 1 H-NMR. The data show that the fraction consists of myo-inositol-1,2,5-triphosphate.
Exempel 5 Bestämning av optiska isomerer av inositoltrifosfat. 20 mg av föreningarna som med NMR enligt exempel & bestämts till att vara myo-inositol-l,2,6-trifosfat och myo-inositol- -l,3,4-trifosfat kromatograferades vidare på en kiral kolonn baserad på acetylerad cellulosa (20 mm x 300 mm från Merck) med en blandning av etanol och vatten som elueringsmedel.Example 5 Determination of optical isomers of inositol triphosphate. 20 mg of the compounds determined by NMR according to Example & to be myo-inositol-1,2,6-triphosphate and myo-inositol-1,3,4-triphosphate were further chromatographed on a chiral column based on acetylated cellulose (20 mm x 300 mm from Merck) with a mixture of ethanol and water as eluent.
Fraktionerna analyserades med en polarimeter. Såsom framgår består varje Förening av en optisk isomer, D-myo-inositol- -l,2,6-trifosfat respektive L-myo-inositol-l,3,4-trifosfat.The fractions were analyzed with a polarimeter. As can be seen, each compound consists of an optical isomer, D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate and L-myo-inositol-1,3,4-triphosphate, respectively.
Exempel 6 Hydrolys av natriumfytat med bagerijäst och Fraktionering av en blandning av inositolfosfat. 0,7 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical-Co.) löstes i 600 ml natriumacetatbuffert, pH 4,6. 50 g bagerijäst från Jästbolaget, Sverige, (torrsubstans: 28%, kvävehalt: %, Fosforhalt: Û,&%)tillsattes under omroring och inkuberingen Fortsattes vid 45°C. Defosforyleringen följdes genom bestäm- ning av Frigjord oorganisk fosfor. efter7 h, när 50 % oor- ganisk fosfor hade frigjorts, avbröts hydrolysen genom tillsats av BÛ ml ammoniak till pH l2. 13 501 284 Suspensionen centrifugerades och den överstående vätskan upp- samlades. 400 ml av den överstående vätskan fick passera genom en Jon- bytarkolonn ("Dowex l", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av klorvätesyra (0-0,7 N HCl).Example 6 Hydrolysis of sodium phytate with baker's yeast and Fractionation of a mixture of inositol phosphate. 0.7 g of sodium phytate (from wheat, Sigma Chemical-Co.) Was dissolved in 600 ml of sodium acetate buffer, pH 4.6. 50 g of baker's yeast from Jästbolaget, Sweden, (dry matter: 28%, nitrogen content:%, Phosphorus content: Û, &%) was added with stirring and the incubation was continued at 45 ° C. The dephosphorylation was followed by determination of liberated inorganic phosphorus. after 7 hours, when 50% of the organic phosphorus had been released, the hydrolysis was stopped by adding BÛ ml of ammonia to pH l2. The suspension was centrifuged and the supernatant was collected. 400 ml of the supernatant was passed through a ion exchange column ("Dowex 1", chloride form, 25 mm x 250 mm) and eluted with a linear gradient of hydrochloric acid (0-0.7 N HCl).
Lika delar av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halterna fosfor och inositol. Topparna mot- svarar de olika inositolfosfaten, d.v.s. en topp med förhål- landet tre till ett mellan fosfor och inositol består av inositoltrifosfat etc.Equal portions of eluted fractions were completely hydrolyzed to determine the levels of phosphorus and inositol. The peaks correspond to the various inositol phosphates, i.e. a peak with a ratio of three to one between phosphorus and inositol consists of inositol triphosphate etc.
Exempel 7 Strukturbestämning av isomerer av inositoltrifosfat.Example 7 Structural determination of isomers of inositol triphosphate.
Den fraktion som erhållits i exempel 6 med ett fosFor/inosi- tolförhållande av tre till ett neutraliserades och indunstades före analys med H-NMR. Data visar att toppen består av myo~ -inositol-l,2,6-trifosfat.The fraction obtained in Example 6 with a phosphorus / inositol ratio of three to one was neutralized and evaporated before analysis by 1 H-NMR. The data show that the peak consists of myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Exempel B Bestämning av optiska isomerer av myo-inositoltrifosfat.Example B Determination of optical isomers of myo-inositol triphosphate.
Samma metod användes som beskrivs i exempel 5 med skillnaden att 10 mg av föreningen som bestämts med NMR enligt exempel 7 analyserades. Såsom framgår består föreningen av en optisk isomer, D-myo-inositol-l,2,3-trifosfat.The same method was used as described in Example 5 except that 10 mg of the compound determined by NMR according to Example 7 was analyzed. As can be seen, the compound consists of an optical isomer, D-myo-inositol-1,2,3-triphosphate.
Exempel 9 Lösning av kaliumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat för injektion. 0,5 g av kaliumsaltet av IPB och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion För bildning av en lösning som var lämplig för injektion på en människa eller ett djur. 501 284 lá Exempel 10 Tabletter av kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat.Example 9 Solution of potassium salt of D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate for injection. 0.5 g of the potassium salt of IPB and 0.77 g of NaCl were dissolved in 98.73 ml of water for injection to form a solution suitable for injection into a human or an animal. 501 284 la Example 10 Tablets of calcium salt of D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate.
Tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat bereddes på följande sätt. 50 g kalciumsalt av D-myo-inositol-1.2.6-trifosfat, l32 g laktos och 6 g akacia blandades. Renat vatten tillsattes därefter till blandningen, varpå blandandet fortsattes tills en lämplig konsistens erhölls. Blandningen siktades och torkades. Därefter blandades blandningen med 10 g talk och 2 g magnesiumstearat.Tablets of the calcium salt of D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate were prepared as follows. 50 g of calcium salt of D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate, 132 g of lactose and 6 g of acacia were mixed. Purified water was then added to the mixture, then mixing was continued until a suitable consistency was obtained. The mixture was sieved and dried. Then the mixture was mixed with 10 g of talc and 2 g of magnesium stearate.
Blandningen komprimerades till tabletter som var och en vägde 200 mg.The mixture was compressed into tablets each weighing 200 mg.
Exempel ll Injektion av bakterier (exempelvis E Coli 734) i urinvägarna på råttor resulterar i en inflammationsprocess som kan mätas genom bestämning av antalet vita blodkroppar i urinen. 17 råttor injicerades med D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat (IP3) i en dos av 5 mg/kg kroppsvikt innan inflammationen inducerades med en injektion av bakterier. 20 andra råttor fungerade som kontrollgrupp som injicerades med motsvarande dos koksaltlösning.Example II Injection of bacteria (eg E Coli 734) into the urinary tract of rats results in an inflammatory process that can be measured by determining the number of white blood cells in the urine. 17 rats were injected with D-myo-inositol-1,2,6-triphosphate (IP3) at a dose of 5 mg / kg body weight before the inflammation was induced by an injection of bacteria. 20 other rats served as a control group injected with the corresponding dose of saline.
Efter sex timmar mättes antalet vita blodkroppar i urinen. De erhållna resultaten visas i följande tabell: Behandling Antal vita blodkroppar i urinen (l0_4) Koksaltlösning 250 IP3 56 Resultatet visar att behandlingen med IP3 resulterar i en avsevärd minskning av inflammationen. 501 284 15 För bättre förståelse av uppfinningen ges nedan formler för IP3-isomererna enligt uppfinningen. Formler ges även för IP6, IPS, IP4 och IP2.After six hours, the number of white blood cells in the urine was measured. The results obtained are shown in the following table: Treatment Number of white blood cells in the urine (l0_4) Saline solution 250 IP3 56 The results show that the treatment with IP3 results in a significant reduction in inflammation. For a better understanding of the invention, formulas for the IP3 isomers of the invention are given below. Formulas are also given for IP6, IPS, IP4 and IP2.
De lägre fosfatestrarna av myo-inositol får namn beroende på var fosforsyragrupperna är belägna på inositolringen, varvid numreringen ger så låga positionsnummer som möjligt. L och D betecknar medsols- respektive motsols-räkning och används beroende på vilket resultat som ger det lägsta positonstalet.The lower phosphate esters of myo-inositol are named depending on where the phosphoric acid groups are located on the inositol ring, with the numbering giving as low position numbers as possible. L and D denote clockwise and counterclockwise, respectively, and are used depending on which result gives the lowest positon number.
Kolatomen som har en axiell fosforsyragrupp har alltid positionstalet 2. Strukturformlerna nedan är förenklade till syraformen. 501 284 16 ,or< myo-inositol; C H (OH) Ho 6 6 l,2,3,4,5,6-hexakis-(diväte- fosfat)~myo-inositol alternaf tivt myo-inositolhexakis (fosfat) eller IP6 D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat alternativt D-l,2,6-IP3 D-myo-inositol-1,2,5-trifosfat alternativt D-1,2,5-IP3 0%/ ø ® myo-inositol-l,2,3-trifosfat 0/7/ ~ alternativt l,2,3~IP3 07 501 284 17 L-myo-inositol-1,2-difosfat alternativt L-l,2~IP2 D-myo-inositol-1,2,5,6-tetra- -fosfat eller D-l,2,5,6-IP4 L-myo-inositol-1,2,3,4,5- -pentafosfat eller L-l,2,3,4,5- -IP5The carbon atom having an axial phosphoric acid group always has the position number 2. The structural formulas below are simplified to the acid form. 501 284 16, or <myo-inositol; CH (OH) Ho 6 6 1,2,3,4,5,6-hexakis- (dihydrogen phosphate) -myo-inositol alternative myo-inositolhexakis (phosphate) or IP6 D-myo-inositol-1,2, 6-triphosphate alternatively Dl, 2,6-IP3 D-myo-inositol-1,2,5-triphosphate or D-1,2,5-IP3 0% / ø ® myo-inositol-1,2,3-triphosphate 0/7 / ~ alternatively 1,2,3 ~ IP3 07 501 284 17 L-myo-inositol-1,2-diphosphate alternatively L1,2-IP2 D-myo-inositol-1,2,5,6-tetra- -phosphate or Dl, 2,5,6-IP4 L-myo-inositol-1,2,3,4,5- -pentaphosphate or Ll, 2,3,4,5- -IP5
Claims (14)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9101755A SE501284C2 (en) | 1986-04-16 | 1991-06-10 | Use of inositol tri:phosphate for treating metal intoxication - caused by lead, mercury, nickel or chromium (SE 17.10.87) |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8601709A SE465305B (en) | 1986-04-16 | 1986-04-16 | USE OF INOSITOL PHOSPHATE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINE |
| SE9101755A SE501284C2 (en) | 1986-04-16 | 1991-06-10 | Use of inositol tri:phosphate for treating metal intoxication - caused by lead, mercury, nickel or chromium (SE 17.10.87) |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9101755D0 SE9101755D0 (en) | 1991-06-10 |
| SE9101755L SE9101755L (en) | 1991-06-10 |
| SE501284C2 true SE501284C2 (en) | 1995-01-09 |
Family
ID=26659334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9101755A SE501284C2 (en) | 1986-04-16 | 1991-06-10 | Use of inositol tri:phosphate for treating metal intoxication - caused by lead, mercury, nickel or chromium (SE 17.10.87) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SE (1) | SE501284C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743812C1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-02-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for simulating chromium-induced coagulopathy in experimental rats |
-
1991
- 1991-06-10 SE SE9101755A patent/SE501284C2/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743812C1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-02-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Осетинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for simulating chromium-induced coagulopathy in experimental rats |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9101755D0 (en) | 1991-06-10 |
| SE9101755L (en) | 1991-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE465305B (en) | USE OF INOSITOL PHOSPHATE FOR THE PREPARATION OF A MEDICINE | |
| US5003098A (en) | Method of reducing or eliminating adverse effects of a pharmaceutical composition or a drug | |
| US5051411A (en) | A method of achieving an immunosuppressive effect | |
| US5015634A (en) | Method of treating tissue damage with inositol triphosphate | |
| US5217959A (en) | Method of treating multiple sclerosis with phytic acid | |
| US4735967A (en) | Method for desensitizing the gastrointestinal tract from food allergies | |
| EP0505452A1 (en) | Use of inositolphosphates for preparing medicament. | |
| SE464059C (en) | Use of inositol triphosphate for drug preparation | |
| EP0941088B1 (en) | Use of conjugated linoleic acid to enhance natural killer lymphocyte function | |
| AU6035696A (en) | Method for medicating the inflammatory controlling system and adverse inflammatory reactions and for making compounds for treating the pathology of adverse inflammatory reactions | |
| US3567821A (en) | Medicament for the affections of mucous membranes | |
| US5135923A (en) | Method of treating cardiovascular diseases | |
| US5057507A (en) | Method of alleviating bone damage with inositoltriphosphate | |
| Knapp | Omega-3 fatty acids in respiratory diseases: a review. | |
| AU742460B2 (en) | Fatty acids as a diet supplement | |
| JP3622985B2 (en) | How to increase magnesium absorption and prevent atherosclerosis | |
| AU2003248374A1 (en) | Formulation to treat or prevent parasitic infection | |
| SE467340B (en) | USE OF INOSITOL MONOPHOSPHATE FOR THE PREPARATION OF AN EFFECTIVE EFFECT AS A NEUROPEPTID Y (NPY) ANTAGONIST | |
| SE501284C2 (en) | Use of inositol tri:phosphate for treating metal intoxication - caused by lead, mercury, nickel or chromium (SE 17.10.87) | |
| WO1997045530A1 (en) | Use of streptococcus faecium strains and composition containing the same | |
| FR2536281A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR REGULATING PHAGOCYTIC FUNCTIONS | |
| US3772438A (en) | Antibiotic compositions containing coumermycin | |
| AU667090B2 (en) | Lecithin fractions and dilutions, methods for their preparation and pharmacological uses thereof | |
| Gretchkanev | Ozonetherapy as the Main Component of the Complex Treatment of Threatened Abortion | |
| Saelhof | The capillary syndrome in hemorrhagic cystitis therapeutic evaluation of bio-flavonoids |