SE467541B - Dikloranilinderivat, foerfaranden foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner - Google Patents

Description

467 541 2' där X betecknar en bindning, en C1_6-alkylenkedja, en C2_6- -alkenylenkedja eller en C2_6-alkynylenkedja, och Y betecknar en bindning, en Cl_4-alkylenkedja, en C2_4-alkenylenkedja eller en C2_4-alkynylenkedja, med den begränsningen att det totala an-. talet kolatomer i X och Y är högst 8;_ där Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med en eller flera substituenter valda bland -(CH2)qR [där R betecknar Cl_3-alkoxi, -NR3R4 (där var och en av symbolerna R3 och R4 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, eller där -NR3R4 betecknar en mättad heterocyklisk aminogrupp vald bland pyrrolidino, piperi- dino, hexametylenimino, piperazino, N-metylpiperazino, morfoli- no, homomorfolino och tiamorfolino) eller -NR5COR6 (där R5 be- tecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp, och R5 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp), och q betecknar ett hel- tai från 1 till 31, -(cn2)rR7 [där RV betecknar -NR5so2R8 (där R8 betecknar en Cl_4-alkylgrupp och R5 har den ovan angivna betydelsen), -NR5C0CH2N(R5)2 (där var och en av symbolerna R5 betecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp), -COR9 (där R9 betecknar en hydroxigrupp, en Cl_4-alkoxigrupp eller en grupp -NR3R4 enligt ovan) eller -NR11R12 (där R11 och R12 betecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp, av vilka minst en är en C2_4- -alkylgrupp substituerad med hydroxi, C1_4-alkoxi eller -NR3R4 enligt ovan), och r betecknar 0 eller 1], -0(CH2)qCOR9 (där q och R9 har de ovan angivna betydelserna) och -O(CH2)tR13 (där R13 betecknar en hydroxigrupp, en Cl_4-alkoxigrupp eller en I grupp NR3R4 enligt ovan, och t betecknar 2 eller 3); .. 1 och dar var och en av symbolerna R och R2 betecknar en väte- atom eller en C1_3-alkylgrupp, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i R1 och R2 är högst 4; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t ex hydrat) därav.

Det bör inses att föreningarna med den allmänna formeln I innehåller en eller två asymmetriska kolatomer, nämligen kol- _ n 2 » - atomen 1 gruppen -CH- och, nar R1 och R ar olika grupper, den l OH 3 467 541 kolatom vid vilken dessa grupper är fästade.

Föreningarna enligt uppfinningen omfattar sålunda alla enantiomerer, diastereoisomerer och blandningar därav, inklu- sive racemat. Man föredrager de föreningar, där kolatomen i gruppen -?H- är i R-konfiguration.

OH I definitionen av den allmänna formeln I innefattar termen alkenylen både cis- och trans-strukturer.

En utföringsform av uppfinningen omfattar föreningar med formeln I, där R1, R2, X, Y och Ar har de betydelser som har angivits för formeln I, och R7 betecknar -NR5 8 9 so R , -con i 11 12 2 eller -NR R .

I den allmänna formeln I kan kedjan X t ex vara en -(CH_,_)6-, -CHZCECw -(cH2)2cn=cn-, -(cH2)2c-ï.c-, -cH=cHcn2-, -CH=CH(CH2 2- eller -CHZCECCH -. Kedjan Y kan t ex vara en bindning, -CH2-, -(CH2)2-, -(Câ2)3~, -(CH2)4-, -CH=CH-, -CEC-, CH2CH=CH- eller -CH2CsC-.

Det totala antalet kolatomer i kedjorna X och Y är företrädesvis från och med 4 till och med 8. Särskilt föredra- ges de föreningar, där det totala antalet kolatomer i kedjorna X och Y är 4, 5, 6 eller 7.

En föredragen grupp av föreningar är de föreningar med formeln I, där X betecknar en C1_5-alkylenkedja och Y betecknar en C1_4-alkylenkedja. Speciella föreningar av denna typ är de föreningar, där X betecknar -(CH2)3- eller -(CH2)4- och Y be- tecknar -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2 3-.

I föreningarna med formeln I kan var och en av symbo- lerna R1 och R2 t ex beteckna metyl, etyl, propyl eller iso- 1 och R2 betecknar propyl eller isopropyl, så betecknar den andra av dessa symboler en väteatom eller en metylgäupp. Symbolen R1 kan propyl, med den begränsningen att om en av symbolerna R sålunda exempelvis beteckna en väteatom, en metylgrupp, en etylgrupp eller en propylgrupp. Symbolen R2 kan exempelvis beteckna en väteatom eller en metylgrupp. Var och en av sym- bolerna R1 och R2 betecknar företrädesvis en väteatom eller en metylgrupp. 467 541 4 En föredragen grupp av föreningar är de föreningar, där både R1 och R2 betecknar väte, eller där R1 betecknar en väte? 2 atom och R betecknar en C1_3-alkylgrupp, särskilt en metyI-- 9fUPP- Ar kan t ex vara en fenylgrupp substituerad med -(CH2)qR [där R betecknar C1_3-alkoxi, t ex metoxi, di-C1_4- -alkylamino, t ex dimetylamino, morfolino, píperidino,piperazi- no, N-metylpiperazino eller -NHCOR6 (där R6 betecknar C1_4- -alkyl, t ex metyl), och q betecknar 1 eller 2], -(CH2)rR7 [där R7 betecknar -NRSSOZR8 (där RS betecknar väte eller metyl, och R8 betecknar C1_4-alkyl, t ex metyl), -NHCOCH2N(R5)2 (där båda symbolerna Rs betecknar C1_4-alkyl, t ex metyl), -COR9 (där R9 betecknar C1_4-alkoxi, t ex etoxi, amino, di-C1_4-alkylamino, t ex dimetylamino, morfolino, píperidíno, piperazino eller N- -metylpiperazino) eller -NR11R12 (där den ena av eller båda symbolerna R11 och R12 betecknar en C2_4-alkylgrupp, t ex en etylgrupp, substítuerad med hydroxi eller di-C1_4-alkylamino, t ex dimetylamino, och den andra betecknar en väteatom), och r betecknar 0 eller 1], -OCHZCORQ (där R9 betecknar di-C1_4- -alkylamino, t ex dímetylamino) eller -O(CH2)2R13 (där R13 be- tecknar di-C1_4-alkylamino, t ex dimetylamino).

En föredragen grupp av föreningarna enligt uppfinningen är föreningar med formeln Cl \ OU-I-O i-O Q_- H N ß \ HCH NHCH XCH UCH YA ' 2\_/?2222”<1a> 0 0 OH Cl Ä 467 541 där X betecknar en C3_4-alkylenkedja och Y betecknar en C1_¿- -alkylenkedja, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i X och Y är 5 eller 6; och där Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med C -alkoximetyl (t ex metoxime- tyl), morfolinometyl, di-C1_4-älíylamino-C1_2-alkyl (t ex di- metylaminoetyl), -CHZNHCOR6 (där R6 betecknar C1_4-alkyl, t ex metyl), -NRSSOZRB (där R5 betecknar väte eller metyl, och RB betecknar C1_4-alkyl, t ex metyl), -NHCOCH2N(R5)2 (där båda symbolerna R5 betecknar C1_4-alkyl, t ex metyl), -COR9 (där R9 betecknar hydroxi, C1_4-alkoxi, t ex etoxi, amino, di-C1_4- -alkylamino, t ex dimetylamino, eller morfolino), -CHZCOR9 (där R9 betecknar amino eller di-C1_4-alkylamino, t ex dímetylami- no), -Nnnan (där báae n" øch n” 2_4- -alkyl, t ex hydroxietyl), di-C1_4-alkylaminoetylamino (t ex dímetylaminoetylamino), -OCHZCORQ (där R9 betecknar di-C1_4- alkylamino, t ex dimetylamino) eller -O(CH2)2R13 (där R13 be- tecknar di-C1_4-alkylamino, t ex dimetylamino); och fysiolo- giskt godtagbara salter och solvat därav. betecknar hydroxi-C Särskilt föredragna föreningar med formeln Ia är de föreningar, där X och Y har de betydelser som har angivits för formeln Ia, och Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med -CH2NHCOR6 (där R6 betecknar metyl), -NHSOZRB (där R8 metyl), -COR9 (där R9 betecknar hydroxi, etoxi, amino eller morfolino) eller -CH2C0R9 (där R9 betecknar amino eller di- metylamino); samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav. betecknar Särskilt viktiga föreningar enligt uppfinningen är föl- jande: 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,S-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexylloxilpropyllbensamid; etyl-4-[3-l[6-[I(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexylloxilpropyllbensoatg .

N-[(3-[3-[(6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexyllpropyllfenyllmetyllacetamid; 4-[4-[S-[I2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- pentyloxilbutyl]-N.N-dimetylbensenacetamid; 467 541 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexyl]oxiIpropylbensoesyra; 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexyl]oxi]propyl]bensoyl]morfolin; N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxíetyl]amino]- hexyl]oxi]etyl]fenyl]metansulfonamid; [4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexyl]oxi]propyl]bensenacetamid; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.

Lämpliga fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med den allmänna formeln I innefattar syraadditionssalter här- rörande från oorganiska och organiska syror, såsom hydroklori- der, hydrobromider, sulfater, fosfater, maleater, tartrater, citrater, bensoater, 4-metoxibensoater, 2- eller 4-hydroxiben- soater, 4-klorbensoater, p-toluensulfonater, metansulfonater, sulfamater, askorbater, salicylater, acetater, fumarater, succinater, laktater, glutarater, glukonater, trikarballylater, hydroxi-naftalenkarboxylater, t ex 1-hydroxi- eller 3-hydroxi- -2-naftalenkarboxylater, och oleater. Föreningarna kan också bilda salter med lämpliga baser. Exempel på dylika salter är salter med alkalimetaller, t ex natrium och kalium, och salter med alkaliska jordartsmetaller, t ex kalcium och. magnesium.

Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en stimule- rande verkan vid ä-adrenoreceptorer, och denna verkan har dessutom en särskilt fördelaktig profil. Den stimulerande ver- kan har påvisats vid försök med luftstrupar isolerade från marsvin, varvid föreningarna har visat sig, åstadkomma av- slappning av PGF2a-inducerade kontraktioner. Föreningarna en- ligt uppfinningen har vid detta försök uppvisat en särskilt lång varaktighet av verkan.

Föreningarna enligt uppfinningen kan användas vid behandling av sjukdomar förbundna med reversibel tilltäppning av luftvägarna, såsom astma och kronisk bronkit.

Föreningarna enligt uppfinningen är också användbara för behandling av inflammatoriska och allergiska hudsjukdomar, kongestiv hjärtåkomma, depression, värkar före förlossning och glaukom samt vid behandling av tillstånd där det är fördel- 467 541 aktigt att sänka aciditeten i magsäcken, särskilt magsår.

Uppfinningen avser följaktligen föreningar med formeln I och fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav för användning vid terapi eller profylax av sjukdomar förbundna med reversibel tilltäppning av luftvägarna hos människor eller djur. O Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas för ad- ministrering på vilket som helst lämpligt sätt. Uppfinningen avser därför även farmaceutiska kompositioner innefattande minst en förening med formeln I eller ett fysiologiskt god- tagbart salt eller solvat därav för användning inom human- medicin eller veterinärmedicin. Dylika kompositioner kan innehålla fysiologiskt godtagbara bärare eller vehiklar och eventuellt ytterligare läkemedel.

Föreningarna kan beredas i en form lämpad för admi- nistrering genom inhalering eller inblàsning eller för oral, buckal, parenteral, topisk (inklusive nasal) eller rektal ad- ministrering. Administrering genom inhalering eller inblàsning föredrages.

För administrering genom inhalering användes förenin- garna enligt uppfinningen lämpligen i form av en aerosol, som avges från en tryckbehållare med hjälp av ett lämpligt driv- medel, såsom diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortet- rafluoretan, koldioxid eller någon annan lämplig gas. Man kan även använda en finfördelningsapparat. Vid användning av en aerosolbehållare under tryck kan en doseringsenhet administre- ras med hjälp av en ventil som ger en uppmätt mängd.

Alternativt kan föreningarna enligt uppfinningen ad- ministreras genom inhalering eller inblàsning i form av en torr pulverkomposition, t ex en pulverblandning av en förening enligt uppfinningen och en lämplig pulverbas, såsom laktos eller stärkelse. Pulverkompositionen kan föreligga i form av en enhetsdos i exempelvis en kapsel eller patron av gelatin eller en blâsförpackning, varifrån pulvret kan administreras med hjälp av en inhalator eller insufflator.

För oral administrering kan den farmaceutiska kompo- sitionen ha formen av -t ex 'tabletter, kapslar, pulver, lös- ningar, siraper eller suspensioner framställda pà konventio- 467 541 ' nellt sätt med hjälp av godtagbara vehiklar. _ För buckal administrering kan kompositionen ha formen av tabletter, droppar eller små kakor framställda på vanligt sätt.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även beredas för parenteral administrering genom injektion av en enda dos eller genom kontinuerlig infusion. Kompositioner avsedda att inji- ceras kan ha formen av enhetsdoser i ampuller, eller man kan använda flerdosbehållare innehållande ett tillsatt konser- veringsmedel. Kompositionerna kan ha sådana former som sus- pensioner, lösningar eller emulsioner i. oljiga eller vatten- haltiga vehiklar, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och/eller disperge- ringsmedel. Alternativt kan den aktiva beståndsdelen föreligga i form av ett pulver, vilket före användning rekonstitueras med en lämplig vehikel, t ex sterilt pyrogenfritt vatten.

För topisk administrering kan den farmaceutíska kompo- sitionen ha formen av salvor, tinkturer eller 'krämer fram- ställda på vanligt sätt, t ex med användning av en vattenhaltig eller oljig bas, vanligen under tillsättning av lämpliga för- tjockningsmedel och/eller lösningsmedel. För nasalt anbringande kan kompositionen ha formen av ett sprejpreparat, t ex fram- ställt såsom en vattenlösning eller vattensuspension eller så- som en aerosol med användning av ett lämpligt drivmedel.

Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rektala kompositioner, såsom suppositorier eller retentions- lavemang, t ex innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller någon annan glycerid.

De ovan beskrivna farmaceutíska kompositionerna för oral, buckal, rektal eller topisk administrering kan på van- ligt sätt föreligga i en form med reglerat frigörande.

En föredragen dygnsdos aktiv förening för behandling av människor är från 0,005 mg till 100 mg, och. denna dos kan lämpligen administreras i en eller två doser. Den exakta dosen beror naturligtvis på patientens ålder och tillstånd. och på administreringssättet. En lämplig dos för administrering genom inhalering är sålunda 0,005-20 mg, en lämplig dos för oral administrering är 0,02-100 mg, en lämplig dos för parenteral 467 541 administrering genom en enda injektion är 0,01-2 mg, och en lämplig dos för parenteral administrering genom infusion är 0,01-25 mg.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas en- ligt ett antal olika förfaranden, såsom beskrives nedan. I den följande beskrivningen av förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I och mellanprodukter som kan användas vid framställning därav har symbolerna X, Y, Ar, R1 och R2 samma betydelser som i den allmänna formeln I om inget annat anges. En eventuell substituent i gruppen Ar kan dessutom vara en prekursor-substituent, som kan omvandlas till den önskade substituenten enligt vanliga metoder.

Det bör inses att vissa av de nedan beskrivna reaktio- nerna kan påverka andra grupper i utgångsmaterialet, vilka önskas i slutprodukten. Detta gäller särskilt vid de beskrivna reduktionsförfarandena, framför allt när väte och en katalysa- tor användes och när en eten- eller acetylen-bindning önskas i föreningen enligt uppfinningen. Man måste därför vidtaga för- siktighetsåtgärder på vanligt sätt genom att antingen använda reagens som icke påverkar dylika grupper eller genomföra reak- tionen såsom en del av en reaktionssekvens, vid vilken dylik användning undvikes när sådana grupper är närvarande i ut- gångsmaterialet. _ Det sista steget vid framställningen av både mellan- produkter och slutprodukter kan vara avlägsnade av en skydds- grupp. Vanliga skyddsgrupper kan användas, t ex sådana som beskrives i "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed J F W McOmie (Plenum Press, 1973). Hydroxylgrupper kan sålunda exem- pelvis skyddas med aralkylgrupper, såsom bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, eller såsom tetrahydropyranylderivat.

Lämpliga aminoskyddande grupper är aralkylgrupper, såsom ben- syl, d-metylbensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl, och acylgrupper, såsom acetyl, trikloracetyl eller trifluoracetyl.

Vanliga metoder för avlägsnande av skyddsgrupperna kan användas. Aralkylgrupper kan sålunda avlägsnas genom hydrogeno- lys i närvaro av en metallkatalysator (t ex palladium pà trä- kol). Tetrahydropyranylgrupper kan avspjälkas genonn hydrolys under sura betingelser. Acylgrupper kan avlägsnas genom hydro- 467 541 lys med en syra, t ex en mineralsyra, såsom saltsyra, eller en. bas, såsom natriumhydroxid eller kalíumkarbonat, eller en sådan grupp som trikloracetyl kan avlägsnas genom reduktion med exem- pelvis zink och ättiksyra.

Enligt ett generellt förfarande (1) kan en förening med den allmänna formeln I framställas genom alkylering. Kon- ventionella alkyleringsmetoder kan användas.

Enligt en metod (a) kan sålunda en förening med den allmänna formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställas genom alkylering av en amin med den allmänna formeln cl \ O HzN--fl \\--$HcH2NR1'*R 15 \____._/ UH (n) / c1 14 (där R betecknar en väteatom eller en skyddsgrüppf och R15 betecknar en väteatom), varefter eventuellt närvarande skydds- grupper avlägsnas.

Alkyleringen (a) kan genomföras med användning av ett alkyleringsmedel med den allmänna formeln LCHXCH I R2 2OCH2YAr (III) där L betecknar en avspjälkbar grupp, t ex en halogenatom, såsom klor, brom eller jod, eller en hydrokarbylsulfonyloxi- grupp, såsom metansulfonyloxi eller p-toluensulfonyloxi.

Alkyleringen genomföres företrädesvis i närvaro av ett lämpligt syrabindande medel, t ex en oorganisk bas, såsom nat- rium- eller kalíumkarbonat, en organisk bas, såsom trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin, eller en alkylenoxid, såsom etylenoxid eller propylenoxid. Reaktionen genomföres lämpligen i ett lösningsmedel, såsom acetonitril eller en eter, t ex tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, t ex butanon eller me- 467 541 11 tylisobutylketon, en substituerad amid, t ex dimetylformamid, eller ett klorerat kolväte, t ex kloroform, vid en temperatur mellan rumstemperatur och lösningsmedlets återflödestemperatur.

Enligt en annan variant (b) av alkyleringsförfarandet kan en förening med den allmänna formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställas genom att en amin med den allmänna formeln II enligt ovanstående definition, förutom att R15 be- tecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelserna, alkyleras med en förening med den allmänna formeln Rzcoxcnzocnzyzxr (rv) i närvaro av ett reduktionsmedel, varefter eventuella skydds- grupper avlägsnas om så erfordras.

Såsom exempel på lämpliga grupper R15 som kan omvadlas till en väteatom kan man nämna arylmetylgrupper, såsom bensyl, a-metylbensyl och benshydryl. 1 Ett lämpligt reduktionsmedel är väte i närvaro av en katalysator, såsom platina, platinaoxid, palladium, palladium- oxid, Raney-nickel eller rodium, på en bärare, såsom träkol, varvid man såsom reaktionslösningsmedel använder en alkohol, t ex etanol eller metanol, en ester, t ex etylacetat, en eter, t ex tetrahydrofuran, eller vatten, eller en blandning av lös- ningsmedel, t ex en blandning av tvâ eller flera av de ovan angivna lösníngsmedlen. Reduktionen genomföres vid normala eller förhöjda temperaturer och tryck, t ex vid en temperatur av 20-100°C och ett tryck av 1-10 atmosfärer.

När den ena av eller båda symbolerna R14 och R15 be- tecknar väte, kan reduktionsmedlet alternativt utgöras av en hydrid, såsom diboran, eller en metallhydrid, såsom natriumbor- hydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid.

Lämpliga lösningsmedel för genomförande av reaktion med dessa reduktionsmedel beror på den speciella hydrid som användes, men såsom exempel kan man nämna alkoholer, t ex metanol eller etanol, eller etrar, t ex dietyleter eller tert-butylmetyleter, eller tetrahydrofuran. 467 541 12 När man använder en förening med formeln II, där både och R15 betecknar väte, kan det såsom mellanprodukt bildas en ímin med formeln R14 Cl \ H N ”I \ 2 __"\ /U-FHCH2N=?XCH2ÛCH2YÅr /Ozg R2 (V) Cl Efter reduktion av denna ímin under de ovan angivna betingelserna och efterföljande avlägsnande av eventuella skyddsgrupper erhålles en förening med den allmänna formeln I.

Om man önskar använda en skyddad mellanprodukt med den allmänna formeln II, är det särskilt lämpligt att använda väte och en katalysator enligt ovan tillsammans med en skyddsgrupp R14 som kan omvandlas till en väteatom under dessa reducerande betingelser. Härigenom undvikes behovet av ett separat steg för avlägsnande av skyddsgruppen. Såsom exempel på lämpliga skydds- grupper av denna typ kan man nämna arylmetylgrupper, t ex ben- syl, benshydryl och a-metylbensyl.

Enligt ett andra generellt förfarande (2) kan en förening med den allmänna formeln I framställas genom reduk- tion. En förening med den allmänna formeln I kan sålunda fram- ställas genom reduktion av en mellanprodukt med den allmänna formeln cl \ //'_°\\ X'*---\ _ /--_x1-x 2-x ß-cnzucflzv-Ar (VI) 0-10 / c1 där minst en av symbolerna X4, X1, X2, X3 och Y betecknar en reducerbar grupp och/eller Ar innehåller en reducerbar grupp, och den eller de resterande symbolerna har lämpliga betydelser 467 541 13 enligt följande: X4 betecknar -NH2; X1 betecknar -CH(OH)-; X2 betecknar -CH2NR14- (där R14 betecknar en väteatonx eller en skyddsgrupp); X3 betecknar -CR1R2X-; Ar och Y har de betydelser som har angivits för formeln I. Om så erfordras avlägsnas där- efter eventuella skyddsgrupper.

Lämpliga reducerbara grupper är följande: X4 betecknar -NO -CH2NY'- (där Y' betecknar en grupp som kan omvandlas till väte 2; X1 betecknar en grupp >C=O; X2 betecknar en grupp genom katalytisk hydrering, t ex en arylmetylgruppf såsom ben- syl, benshydryl eller a -metylbensyl) eller en imingrupp -CH=N- eller en grupp -CONH-; X3 betecknar en grupp -COX- eller en grupp -CR1R2X- (där X betecknar C2_6-alkenylen eller C2_6- 2N=CR2X-; Y betecknar C2_4-alkenylen eller C2_4-alkynylen; och Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med en grupp innehållande en amid- CONR3R4 eller -NHCOR17 (där -NHCOR17 12).

Reduktionen kan genomföras med användning av reduk- -alkynylen); eller -X2-X3- betecknar en grupp -CH bindning, såsom -(CH2)q_1 kan reduceras till gruppen NHR tionsmedel som vanligen användes för reduktion av ketoner, iminer, amider, skyddade aminer, alkener, alkyner och nitro- grupper. När X4 i den allmänna formeln VI betecknar en nitro- grupp, kan denna exempelvis reduceras till en aminogrupp med användning av väte i närvaro av en katalysator på sammasäü: som ovan har angivits för förfarandet (1b).

När äfl i den allmänna formeln VI betecknar en grupp >C=O, kan denna reduceras till en grupp -CH(OH)- med användning av väte i närvaro av en katalysator på samma sätt som ovan har angivits för förfarandet (1b). Alternativt kan reduktionsmedlet vara en hydrid, såsom: diboran, eller en metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid, natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhyd- rid, natriumborhydrid eller aluminiumhydrid. Reaktionen kan genomföras i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t ex metanol eller etanol, en eter, t ex tetrahydrofuran, eller ett haloge- nerat kolväte, t ex diklormetan.

När X2 i. den allmänna formeln VI betecknar en grupp -CH2NY'- eller en grupp -CH=N-, eller när -X2-X3- betecknar -CH2N=CR2X-, kan dessa grupper reduceras till -CH2NH- respek- 2 tive -CHZNHCHR X- med användning av väte i närvaro av en 467 541 14 metallkatalysator på samma sätt som ovan har angivits för för- farandet (Ib). När X2 2 -CH2N=CR2X-, kan dessa grupper enligt en šlternativ metod redu- ceras till -CH2NH- respektive -CHZNHCHR X- med användning av ett reduktionsmedel och sådana betingelser som just har angi- vits för reduktion av X1, när denna betecknar en grupp >C=O.

När X2 j. den allmänna formeln VI betecknar en grupp -CONH- eller X3 betecknar en grupp -COX-, eller när Ar beteck- nar fenyl substituerad med en grupp innehållande en amidbind- ning, såsom -(CH2)q_1CONR3R4 eller -NHCOR17 (där R17 har den ovan angivna betydelsen), kan dessa grupper reduceras till -CHZNH-, -CH2X- respektive _fenyl substituerad med gruppen -(CH2)qNR3R4 eller -NHR12 med användning av en hydrid, såsom diboran, eller en komplex metallhydrid, såsom litiumaluminium- hydrid eller natrium-bis(2-metoxietoxi)aluminiumhydrid, i. ett lösningsmedel, såsom en eter, t ex tetrahydrofuran eller dietyleter.

När X3 betecknar en grupp -CR1R2X-, där X är C2_6-alke- nylen eller C2_6-alkynylen, eller när Y betecknar C2_4-alke- nylen eller C2_4-alkynylen, kan dessa grupper reduceras till C2_6-alkylen respektive C2_4-alkylen med användning av väte i närvaro av en katalysator på samma sätt som ovan har angivits för förfarandet (1b). När X betecknar C2_6-alkynylen eller Y betecknar C2_4-alkynylen, kan dessa grupper reduceras till C2_6-alkenylen respektive C2_4-alkenylen med användning av exempelvis väte och en katalysator bestående av blyförgiftat palladium på kalciumkarbonat i ett lösningsmedel, såsom pyri- din, eller med användning av litiumaluminiumhydrid i ett lös- ningsmedel, såsom dietyleter, vid en låg temperatur, t ex OOC.

Enligt ett annat generellt förfarande (3) kan en förening med den allmänna formeln I framställas genom att skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas från en skyddad mellanprodukt med formeln Cl \.__. RI R16HN._..// >\._-$Hcrz2NR1“%xcH2ocH2w/Ar \.-. oH R2 (v11) C1 betecknar -CH=N- eller -X -X3- betecknar 14 16 och R betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, och/eller en eventuell hydroxisubstituent där var och en av symbolerna R och/eller aminosubstituent i gruppen Ar är skyddad, med den 14 16 och R en skyddsgrupp och/eller Ar innehåller en skyddsgrupp. begränsningen att minst en av symbolerna R betecknar Lämpliga skyddsgrupper och förfaranden för avlägsnande därav har beskrivits ovan. R14 kan t ex beteckna en aralkyl- grupp, tz ex bensyl, som kan avlägsnas genom hydrogenolyss i närvaro av en metallkatalysator (t ex palladium på träkol), och/eller R16 kan beteckna en acylgrupp, som kan avlägsnas genom kokning med en utspädd mineralsyra (t ex saltsyra).

Föreningar med formeln I kan också framställas enligt ett förfarande som innefattar omvandling av en förening med formeln I till en annan.

En förening med formeln I, där Ar betecknar en fenyl- grupp substituerad med gruppen -(CH2)rC0R9, där R9 betecknar hydroxi, kan sålunda framställas genom hydrolys av motsvarande förening med formeln I, där R9 betecknar C1_4-alkoxi. Hydro- lysen kan exempelvis genomföras under basiska betingelser med användning av t ex natriumhydroxid.

Vid de ovan beskrivna förfarandena kan den erhållna föreningen med formeln I föreligga i form av ett salt, lämpli- gen i form av ett fysiologiskt_godtagbart salt. Om så önskas kan dylika salter omvandlas till motsvarande fria syror enligt konventionella metoder.

Fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med den allmänna formeln I kan framställas genom att en förening med formeln I omsättes med en lämplig syra eller bas i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom acetonitril, aceton, kloro- form, etylacetat eller en alkohol, t ex metanol, etanol eller isopropanol.

Fysiologiskt godtagbara salter kan också framställas utgående från andra salter av föreningarna med den allmänna formeln I, inklusive andra fysiologiskt godtagbara salter, var- vid konventionella metoder användes.

När man önskar en specifik enantiomer av en förening med den allmänna formeln I, kan denna erhållas genom att ett motsvarande racemat av en förening med formeln I uppdelas i 467 541 16 sina isomerer enligt konventionella metoder. i A En lämplig optiskt aktiv syra kan exempelvis användas för bildning av salter med racematet av en förening med den allmänna formeln I. Den resulterande blandningen av isomera salter kan separeras, t ex genom fraktionerad kristallisation, i de diastereoisomera salterna, från vilka den önskade enantio- meren av en förening med formeln I kan isoleras genom omvand- ling till den önskade fria basen.

Alternativt kan enantiomerer av en förening med formeln I syntetiseras utgående från lämpliga, optiskt aktiva mellan- produkter med användning av något av de ovan beskrivna för- farandena.

Specifika diastereoisomerer av en förening med formeln I kan framställas enligt konventionella metoder, t ex genom att man utgår från ett lämpligt asymmetriskt utgångsmaterial och genomför syntes enligt något av de ovan beskrivna förfarandena, eller genom att en blandning av isomerer av en förening med formeln I omvandlas till lämpliga diastereoisomera derivat, t ex salter, vilka sedan kan separeras enligt konventionella metoder, t ex genom fraktionerad krístallisation.

Mellanprodukter med den allmänna formeln VI avsedda att användas vid förfarandet (2) kan framställas enligt ett antal metoder analoga med de metoder som beskrives i den brittiska patentskriften 2 165 542A.

Mellanprodukter med den allmänna formeln VI, där X betecknar en grupp >C=O, kan exempelvis framställas genom att 1 en haloketon med formeln cl \ á' H2N-- ---cocH 2Ha1 / (VIII) ___.

O-___Q Cl omsättes med en amin med den allmänna formeln 17 4 R1 I Y ' Nncxcnzocnzyzxr i (IX) I Rz där Y' betecknar väte eller en grupp som kan omvandlas därtill genom katalytisk hydrering. Reaktionen kan genomföras i ett kallt eller varmt lösningsmedel, t ex tetrahydrofuran, tårt- -butylmetyleter, dioxan, kloroform, dimetylformamid, acetonit- ril eller en keton, såsom butanon eller metylisobutylketon, eller en ester, såsom etylacetat, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom diisopropyletylamin eller natriumkarbonat, eller något annat syrabindande medel, såsom propylenoxid.

Mellanprodukter med den allmänna formeln VI, där X1 betecknar en grupp_>C=O, kan reduceras till motsvarande mellan- produkt, där X1 betecknar en grupp -CH(OH)-, med användning av exempelvis en metallhydrid, såsom natriumborhydrid, i ett lös- ningsmedel, t ex etanol.

Mellanprodukter med formlerna II, III, IV, VIII och IX är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som har beskrivits för fram- ställning av kända föreningar.

Lämpliga metoder för framställning av mellanprodukter med formlerna III, IV och IX beskrives i de brittiska patent- skrifterna 2 140 80OA, 2 159 151A och 2 165 542A och i de föl- jande utföringsexemplen.

Uppfinningen illustreras genom följande exempel, vari temperaturerna anges i. O C. Med torkning avses torkning över magnesiumsulfat eller natriumsulfat om inget annat anges) Tunn- skiktskromatografi genomfördes över SiO2, och flash-kolonnkro- matografi genomfördes på kiseldioxid (Merck 9385), varvid föl- jande lösningsmedelsystem användes om inget annat anges: A: blandning av toluen, etanol och 0,88 ammoniak; B: blandning av toluen, etanol och trietylamin; C: blandning av etylacetat, hexan och trietylamin; D: blandning av etylacetat, metanol och trietylamin; E: blandning av cyklohexan, etylacetat och trietylamin. cm -a en .fä- ...à 467 541 18 Följande förkortningar användes i utföringsexemplen: THF = tetrahydrofuran; DMF = dimetylformamid; BTPC = bis(tri- fenylfosfin)palladium (II) klorid; DEA = N,N-diisopropyletyl- amin.

Mellanprodukt 1 är 1-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-brom- etanon.

Mellanprodukt 2 (Z)-N-[4-[3-[[6-(fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propenyl]- fenylImetansulfonamid-hydroklorid 2,0 g (Z)-N-[4-[3-[(6-bromhexyl)oxi]-1-propenyl]fenyl]- metansulfonamid sattes till 6 nü. bensylamin vid 125°C under kvävgasatmosfär. Reaktionsblandningen omrördes vid 125°C under 3 h, kyldes till rumstemperatur och sattes till 50 ml 2 N salt- syra och 20 ml vatten. Det resulterande vita fasta ämnet upp- samlades genom filtrering, tvättades med i tur och ordning 2 N saltsyra, vatten och eter samt torkades i vakuunu vid SOOC.

Härvid erhölls 1,0 g titelförening såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 133-134°C.

Mellanprodukt 3 (Z)-N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hyd- roxietyl](fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propenyl]fenyllmetan- sulfonamid En suspension av 520 mg av mellanprodukt 1, 850 mg av mellanprodukt 2 och 500 mg DEA i 25 ml THF omrördes vid rums- temperatur över natten. Efter filtrering koncentrerades filtratet till en olja, vilken löstes i 20 ml metanol. Lös- ningen kyldes i ett isbad och behandlades med 250 mg natrium- borhydrid. Den ljusgula lösningen omrördes vid rumstemperatur över natten, varpå metanolen avdunstades och återstoden för- delades mellan 25 ml vatten och 25 ml etylacetat. Den organiska fasen tvättades med vatten och koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en röd olja. Denna olja renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med lösnings- medelsystem E (75:25:1). Härvid erhölls 540 mg titelförening såsom en färglös olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten 19 ett Rf-värde av 0,09, när man eluerade med system E (75:25:1).

Mellangrodukt 4 4-jod-N,N-dimetylbensenetanamin-hydroklorid 0,65 g 4-brom-N,N-dimetylbensenetanamin-hydroklorid fördelades mellan 10 ml etylacetat och 10 ml 8%-ig natriumbi- karbonatlösning. Vattenskiktet extraherades med 10 ml etyl- acetat, och de förenade organiska extrakten torkades och kon- centrerades, varvid 0,57 g fri bas erhölls. 1,72 ml av en 1,6 M lösning av n-butyllitium i hexan sattes till en lösning av 0,57 g av den fria basen i 10 ml THF vid -78°C. Blandningen omrördes under kvävgasatmosfär i 30 min. En lösning av 0,63 g jod i 10 ml THF tillsattes droppvis, och efter 10 in avbröts reaktionen genom tillsättning av 10 ml mättad ammoniumkloridlösning.

Tetrahydrofuranen avdunstades, och den vattenhaltiga återstoden extraherades med etylacetat (2x15 ml). De organiska extrakten tvättades med 15 ml 10%-ig natriumtiosulfatlösning och med 15 ml koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en brun olja. Denna olja upptogs i 10 ml eter och 2 ml diklormetan och behandlades med en eterlösning av väteklorid. Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades. Härvid erhölls 0,54 g titelförening såsom ett vitt fast ämne.

Analys: _ Funnet: C 38,77; H 4,87; N 4,39; Cl 11,36; I 40,67% Beräknat för C H IN.HCl: C 38,55; H 4,85; N 4,5; 14 Cl 11,38; I 40,73% Mellangrodukt 5 N-(4-jodfenyl)-N-metylmetansulfonamid En blandning av 4,3 g N-(4-jodfenyl)metansulfonamid, ml 50%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, 5 ml jodmetan, ml diklormetan och 0,5 g tetrabutylammoniumbisulfat omrördes kraftigt under 2 h. Därefter tillsattes 50 ml vatten, och den resulterande blandningen extraherades med eter (3x50 ml). De organiska extrakten tvättades med vatten och med koksaltlös- ning, torkades och koncentrerades till ett fast ämne, vilket revs med hexan. Härvid erhölls 4,1 g titelförening såsom vita 467 541 kristaller med en smältpunkt av 106-107OC.

Mellangrodukt 6 2-(4-jodfenoxi)-N,N-dimetylacetamid ,85 ml av en 33%-ig (vikt-%) lösning av dimetylamin i IMS sattes droppvis till en suspension av 9,49 g (4-jodfenoxi)- acetylklorid i. 50 ml trietylamin vid OOC under kvävgasatmos- fär. Suspensionen omrördes under 2 11 vid OOC och fördelades sedan mellan 300 ml etylacetat och 300 ml 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat. Det organiska skiktet torkades, och lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls en olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi med användning av di- etyleter såsom elueringsmedel. 'Härvid erhölls 3,96 g titel- förening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 63-65oC.

Mellangrodukt 7 4-jod-N,N-dimetylbensenacetamid ,15 g 4-jodfenylacetylklorid sattes portionsvis till 0,90 g dimetylamin i 25 ml trietylamin vid OOC. Suspensionen omrördes vid OOC under 2 h, och 100 ml kloroform tillsattes.

Den organiska fasen tvättades med 50 ml 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, torkades och koncentrerades till ett rött fast ämne (5,0 g). Detta ämne renades genom flash-kolonnkroma- tografi, varvid man eluerade med eter och därefter med etyl- acetat. Härvid erhölls 2,58 g titelförening såsom ett gult fast ämne med en smältpunkt av 75-77°C.

Mellangrodukt 8 N,N-dimetyl-4-[4-[5-[(fenylmetyl)amino]pentyloxi]butyl]- bensenacetamid 1,60 g av mellanprodukt 16 sattes droppvis till 3,5 ml bensylamin vid 120°C under kvävgasatmosfär. Lösningen omrördes under 3 h vid 120°C och hälldes sedan i 65 ml 0,8 N vattenlös- ning av väteklorid. Den vattenhaltiga blandningen extraherades med etylacetat (3x30 ml), och de förenade extrakten tvättades med 50 ml 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat och med 50 ml koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en olja (0,56 9). De förenade vattenfaserna extraherades på nytt med 467 541 21 etylacetat (2x50 ml), och extrakten torkades och koncentrerades till en olja (0,92 g). De två oljorna förenades och renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och trietylamin i volymförhållandet 100:1. Härvid erhölls 1,00 g titelförening såsonx en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,1, när man eluerade med en blandning av etylacetat och tri- etylamin i volymförhållandet 100:1.

Mellanprodukt 9 N-[[3-[3-[[6-[(fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyl]- fenyl]metyl]acetamíd En suspension av 3,91 g N-[(3-jodfenyl)metyl]acetamid, 3,48 g N-[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]bensenmetanamin, 100 mg BTPC och 60 mg kopparjodid i 75 ml dietylamin omrördes vid rums- temperatur under kvävgasatmosfär i 20 h. Reaktionsblandningen hälldes sedan i 100 ml dietyleter, och blandningen filtrerades.

Filtratet koncentrerades till en olja (6,62 g). Denna olja renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med lösningsmedelsystem D (100:0:1+100:10:1). Härvid erhölls 4,60 g titelförening såsom en röd olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,12, när man eluerade med en bland- ning av etylacetat och trietylamin i volymförhållandet 100:1.

Mellanprodukterna 10-13 framställdes på liknande sätt.

Mellanprodukt 10 N,N-dimetyl-4-[3-[[6-[(fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1- -propynyl]bensamid Denna förening framställdes utgående från 2,5 g 4-jod- -N,N-dimetylbensamid och 2,23 g N-[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]- bensenmetanamin. Produkten renades genom flash-kolonnkroma- tografi, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och trietylamin i. volymförhållandet 100:1. Härvid erhölls 2,96 g titelförening såsom en orangefärgad olja. Vid tunnskiktskroma- tografi gav produkten ett Rf-värde av 0,15, när man eluerade med etylacetat innehållande några få droppar trietylamin. 467 541 22 Mellanprodukt 11 5 N,N-dimetyl-2-[4-[3-[[6-[(fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-I -1-propynyl]fenoxilacetamid Denna förening framställdes utgående från 3,91 g' av mellanprodukt 6 och 3,14 g N-[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]bensen- metanamin. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (83:17:1). Härvid erhölls 3,87 g produkt, som kromatograferades på nytt men med använd- ning av en blandning av etylacetat och trietylamin i volymför- hållandet 100:1 såsom elueringsmedel. Härvid erhölls 1,44 g titelförening såsom en orangefärgad olja. Vid tunnskiktskroma- tografi gav produkten ett Rf-värde av 0,3, när man eluerade med etylacetat innehållande några få droppar trietylamin.

Mellanprodukt 12 N-metyl-N-[4-[3-[[6-[(fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-pro- pynyl]fenyl]metansulfonamid 5 Denna förening framställdes utgående från 1,8 g av mel- lanprodukt 5 och 1,5 g N-[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]bensenmetan- amin, varvid 50 ml av en blandning av lika volymdelar trietyl- amin och THF användes i stället för dietylamin. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95:5:1). Härvid erhölls 2,0 g titelförening såsom en orangefärgad olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,13, när man eluerade med system B (95:5:1).

Mellanprodukt 13 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]- (fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyllbensamid Denna förening framställdes utgående från 550 mg av mellanprodukt 24 och 250 mg 4-jodbensamid, varvid 10 ml av en blandning av dietylamin och THF i volymförhållandet 4:1 an- vändes i stället för dietylamin. Tillsättning av reaktions- blandningen till eter och efterföljande filtrering genomfördes dessutom icke. Den koncentrerade reaktionsblandningen renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (90:10:1). Härvid erhölls 540 mg titelförening såsom en ljus- gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde 23 av 0,35, när man eluerade med system B (90:10:1).

Mellanprodukt 14 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl](fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyl]fenyl]-2-(dimetyl- amino)acetamid En suspension av 1,0 g av mellanprodukt 24, 680 mg 2- -(dimetylamino)-N-(4-jodfenyl)acetamid, 450 mg dicyklohexyl- amin, 50 mg BTPC och 10 mg koppar(I)jodid i 15 ml acetonitril omrördes under kvävgas i 3 h. Efter tillsättning av 25 ml eter avlägsnades fällningen genom filtrering, och lösningsmedlet avdunstades. Återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (50:50:1). Härvid erhölls 800 mg titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,53, när man eluerade med system A (80:20:2).

Mellanprodukt 15 4-[4-[3-[[6-[(fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyl]- bensoyl]morfolin 4,0 g 4-(4-jodbensoyl)morfolin omsattes med 3,09 g N- -[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]bensenmetanamin på samma sätt som vid framställning av mellanprodukt 14. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och trietylamin i volymförhållandet 100:1. Härvid erhölls 2,21 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskikts- kromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,2, när man eluera- de med en blandning av etylacetat och trietylamin i volymför- hållandet 100:1.

Mellanprodukt 16 4-[4-[(5-brompentyl)oxi]butyl]-N,N-dimetylbensenacetamid En blandning av 2,50 g av mellanprodukt 7, 1,90 g 1-brom-5-(3-butynyloxi)pentan, 1,73 g dicyklohexylamin, 50 mg BTPC och 10 mg kopparjodid omrördes i 30 ml acetonitril under kvävgasatmosfär i 2 h. Efter tillsättning av 80 ml eter filtre- rades blandningen, och filtratet koncentrerades. Återstoden upptogs i 100 ml etanol innehållande träkol, och blandningen 467 541 24 kokades under àterflöde och filtrerades därpå (hyflo). Lös- ningen hydrerades under 48 h över 1,0 g av en katalysator bestående av 10% palladium på träkol (50%-íg pasta i vatten).

Efter filtrering (hyflo) koncentrerades filtratet. Återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av eter och etylacetat (100:0+80:20). Härvid erhölls 1,62 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunn- skiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,12 när eter användes såsom elueringsmedel.

Mellanprodukt 17 (Z)-N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hyd- roxietyl](fenylmetyl)amíno]hexyl]oxi]-1-propenyl]fenyl]metyl]- acetamid En lösning av 1,44 g av mellanprodukt 1, 2,0 g av mel- lanprodukt 9 och 660 mg DEA i 20 ml THF fick stå under 20 h vid rumstemperatur i kvävgasatmosfär. Fällningen avlägsnades genom filtrering, och filtratet koncentrerades till en olja, vilken löstes i 20 ml metanol. Lösningen kyldes i ett isbad och behandlades portionsvis med 750 mg natriumborhydrid. Reaktions- blandningen omrördes vid rumstemperatur i kvävgasatmosfär under 2 h och koncentrerades sedan till en olja, till vilken 100 ml vatten sattes. Blandningen extraherades med etylacetat (3x50 ml), och de förenade extrakten tvättades med 50 ml vatten och med 50 ml koksaltlösning, torkades och koncentrerades till en olja. Denna olja renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95:5:1). Härvid erhölls 1,51 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,13, när man eluerade med system B (95:5:1).

Mellanprodukterna 18-24 framställdes på liknande sätt.

Mellanprodukt 18 4-[4-[5-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]- (fenylmetyl)amino]pentyloxí]butyl]-N,N-dimetylbensenacetamid Denna förening framställdes utgående från 690 rm; av mellanprodukt 1 och 1,01 g av mellanprodukt 8. Reaktionen med natriumborhydrid och metanol fick fortgå under 24 h. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (50:50:1). Härvid erhölls 1,12 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf- -värde av 0,1, när man eluerade med en blandning av lika volym- delar etylacetat och hexan innehållande några få droppar tri- etylamin.

Mellanprodukt 19 (Z)-2-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi etyl](fenylmetyl)amino]hekyl]oxi]-1-propenyl]fenoxi]-N,N-di- metylacetamid Denna förening framställdes utgående från 951 mg av mellanprodukt 1 och 1,42 g av mellanprodukt 11. Produkten rena- des genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (97:3:1). Härvid erhölls 1,11 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,31, när man eluerade med system B (95:5:1).

Mellanprodukt 20 N-[4-[2-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl](fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]etyl]fenyl]metansulfonamid Denna förening framställdes utgående från 0,7 g av mellanprodukt 1 och 1 g N-[4-[2-[[6-[(fenylmetyl)amíno]hexyl]- oxi]etyl]fenyl]metansulfonamid. Produkten renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (98:2:1).

Härvid erhölls 1,2 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunn- skiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,47, när man eluerade med system A (80:20:1).

Mellanprodukt 21 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl](fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyl]fenyl]-N-metylme- tansulfonamid Denna förening framställdes utgående från 660 mg av mellanprodukt 1 och 1,0 g av mellanprodukt 12. Reaktionen med natriumborhydrid och metanol fick fortgå under 18 h. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med 467 541 26 system C (33:66:1+50:50:1). Härvid erhölls 320 mg titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,04, när man eluerade med en blandning av hexan, eter och trietylamin i volymförhållandet 50:50:1.

Mellanprodukt 22 (Z)-4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl](fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propenyl]-N,N-dimetylbensamid Denna förening framställdes utgående från 1,0 g av mel- lanprodukt 1 och 1,39 g av mellanprodukt 10. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (97:3:1). Härvid erhölls 0,93 g titelförening såsom en gul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,3, när man eluerade med system B (95:5:1).

Mellanprodukt 23 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl](fenylmetyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyllbensoyllmorfolín Denna förening framställdes utgående från 1,0 g av mellanprodukt 1 och 1,53 g av mellanprodukt 15. Reaktionen med natriumborhydrid och metanol fick fortgå under 60 h. Produkten renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (97:3:1). Härvid erhölls 1,54 g titelförening såsom en orangefärgad olja. Vid tunnskíktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,25, när man eluerade med system B (95:5:1).

Mellanprodukt 24 4-amino-3,5-diklor-a-[[(fenylmetyl)[6-[(2-propynyl)oxi]- hexyl]amino]metyl]bensenmetanol I Denna förening framställdes utgående från 1,0 g av mellanprodukt 1 och 870 mg N-[6-[(2-propynyl)oxi]hexyl]bensen- metanamin, varvid det första reaktionssteget genomfördes på endast 25 min. Produkten renades genom flash-kolonnkromatogra- fi, varvid man eluerade med system C (20:80:1). Härvid erhölls 1,27 g titelförening såsom en färglös olja. Vid tunnskiktskro- matografi gav produkten ett Rf-värde av 0,33, när man eluerade med system C (20:80:1). 27 Mellanprodukt 25 N,N-bis[(2-fenylmetoxí)etyl]-4-jodbensenamin mn blandning av 2 g 2,2'-(4-jodfenylimino)bis-etanol, 2,3 g bensylbromid, 0,4 g tetra-n-butylammoniumbisulfat och 20 ml 50%-ig natriumhydroxidlösning omrördes kraftigt under 5 h.

Blandningen utspäddes sedan med 20 ml vatten och extraherades med etylacetat (2x20 ml). De förenade extrakten tvättades först med 50 ml vatten och sedan med 50 ml koksaltlösning, torkades och indunstades. Återstoden renades genom flash-kolonnkroma- tografi, varvid man eluerade med en blandning av hexan och eter (19:1+9:1). Härvid erhölls 2,1 g titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,7, när man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och eter.

Mellanprodukt 26 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[[3-[4-bis[2-(fenylmetoxi)- etyl]amino]fenyl]-2-propynyl]oxi]hexyl](fenylmety1)amino]metyl]- bensenmetanol En lösning av 1,9 g av mellanprodukt 24, 1,75 g av mel- lanprodukt 25, 90 mg BTPC och 9 mg koppar(I)jodid i 30 ml av en blandning av dietylamin och tetrahydrofuran i volymförhållandet 4:1 omrördes vid rumstemperatur i kvävgasatmosfär under 2 dygn.

Lösningsmedlet avdunstades därefter, och återstoden renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (20:80:1+30:70:1). Härvid erhölls 1,75 g titelförening såsom en orangefärgad olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,17, när man eluerade med system C (20:80:1).

Mellanprodukt 27 4-amino-3,5-diklor-a-[[6-[I3-[4-[2-(dimetylamino)etoxi]- fenyl](2-prgpynyl)oxi]hexyl](fenylmetyl)amino]metyl]bensen- metanol En lösning av 1,57 g 2-(4-jodfenoxi)-N,N-dimetyletan- amin, 2,94 g av mellanprodukt 24, 100 mg BTPC och 10 mg koppar- jodid i 30 ml dietylamin och 10 ml acetonitril omrördes i kväv- gasatmosfär vid rumstemperatur under 16 h. Lösningsmedlet av- dunstades, och återstoden renades genom flash-kolonnkromato- 467 541 28 grafi, varvid man eluerade med system B (95:5:1). Härvid erhölls 3,57 g titelförening såsom en röd olja. Vid tunn- skiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,26, när man eluerade med system B (95:5:1).

Exempel 1 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]- amino]hexyl]oxi]propyl]bensamid 1,3 g av mellanprodukt 13 hydrerades över 280 mg av en katalysator bestående av 10% palladiumoxid på kol (50%-ig vat- tenhaltig pasta) i 15 ml etanol innehållande 2 ml av en bland- ning av koncentrerad saltsyra och etanol i volymförhållandet 1:9. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (hyflo), och lösningsmedlet avdunstades. Återstoden fördelades mellan 25 ml 8%-ig' natriumbikarbonatlösning och 25 nd. etylacetat. Vatten- skiktet extraherades på nytt med 25 ml etylacetat, och de förenade organiska extrakten tvättades med 8%-ig natriumbikar- bonatlösning och med koksaltlösning, torkades och koncentrera- des till ett halvfast ämne, vilket revs med en blandning av eter och etylacetat i volymförhållandet 4:1. Härvid erhölls 240 mg (22%) titelförening såsom ett gulvitt fast ämne med en smältpunkt av 91-94°C. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,25, när man eluerade med system A (80:20:2).

Föreningarna enligt exemplen 2-9 framställdes på lik- nande sätt.

Exempel 2 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxilpropyl]fenyl]metansulfonamid Denna förening framställdes utgående från 500 mg av mellanprodukt 3. Vid indunstning av etylacetatextrakten erhölls en olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95:5:1). Sedan produkten rivits med torr eter erhölls 100 mg titelförening såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 62-64°C.

Analys: ' Funnet: C 54,82; H 7,26; N 7,36% fa 29 Beräknat för C24H35Cl2N3O4S.O,35C4H100: C 54,63; H 6,95; N 7,52% Exemgel 3 Etyl-4-[3-[[6-[I(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxi]propyl]bensoat Denna förening framställdes utgående från 500 mg etyl- -4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl](fenylme- tyl)amino]hexyl]oxi]-1-propynyl]bensoat, varvid man för hydre- ringen använde 60 mg av en katalysator bestående av 10% för- -reducerat palladium på träkol (50%-ig pasta i vatten). Den vid indunstningen av etylacetatextraktet erhållna återstoden rena- des genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system C (50:50:1). Härvid erhölls 97 mg titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 66-68°C. Vid tunn- skiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,05, när man eluerade med system C (50:50:1). I Exemgel 4 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxilpropyl]fenyl]-2-(dimetylamino)acetamid, (E)-butendioat-salt (1:1) Denna förening framställdes utgående från 750 mg av mellanprodukt 14, varvid man använde 2,2 ml av en blandning av koncentrerad saltsyra och etanol i volymförhållandet 1:9. Efter koncentrering av etylacetatextrakten erhölls 520 mg av en gul olja, vilken löstes i 5 ml metanol och behandlades med en lösning av 120 mg fumarsyra i 2 ml metanol. Metanolen avdunsta- des, och återstoden revs med eter. Härvid erhölls 610 mg av ett gult fast ämne, vilket omkristalliserades i 15 ml isopropanol.

Man erhöll härvid 100 mg titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 106-110°C.

Analys: Funnet: C 56,32; H 6,97; N 7,94; Cl 11,32% Beräknat för C27H40Cl2N4O3.C4H4O4: C 56,79; H 6,76; N 8,55; Cl 10,82% 467 541 Exempel 5 . _ 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-díklorfenyl)-2-hydroxietyl]- amino]hexyl]oxi]propyl]-N,N-dimetylbensamid, (E)-butendioat-salt (2:1) Denna förening framställdes utgående från 0,82 g av mellanprodukt 22, varvid man för hydreringen använde 100 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerat palladium på träkol (50%-ig vattenhaltig pasta). Efter indunstning av etyl- acetatextrakten erhölls en olja, vilken renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95:5:1).

Den resulterande oljan (0,42 g) upptogs i 2 ml metanol och be- handlades med 47,6 mg (E)-butendisyra i 2 ml metanol, varpå lösningen koncentrerades. Återstoden revs med dietyleter, var- vid man erhöll 0,47 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 107-109°C.

Analys: Funnet: C 59,0; H 7,2; N 7,2; Cl 12,6% Beräknat för C26H37Cl2N3O3.O,5C4H4O4: C 59,2; H 6,9; N 7,4; Cl 12,5% Exempel 6 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxi]propyl]bensoyl]morfolin Denna förening framställdes utgående från 0,70 g av mellanprodukt 23, varvid man för hydreringen använde 80 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerat palladium på träkol (50%-ig vattenhaltig pasta). Efter indunstning av etyl- acetatextraktet erhölls en olja, vilken renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95:5:1).

Härvid erhölls 391 mg titelförening såsom en gul olja. En lösning av 390 mg titelförening i 2 ml metanol behandlades med 41,1 mg (E)-butendisyra i. 2 ml metanol, varpå lösningsmedlet avdunstades. Den resulterande oljan revs med dietyleter, varvid man erhöll 40 mg (E)-butendioatsalt (2:1) av titelföreningen såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 114-116°C.

Analys: Funnet: C 58,7; H 6,0; N 6,7; Cl 11,9% 467 54 31 Beräknat för C28H39Cl2N3O4)2.C4H404: C 59,0; H 6,8; N 6,9; Cl 11,6% Exempel 7 N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxi]propyl]fenyl]metyllacetamid Denna förening framställdes utgående från 1,40 g av mellanprodukt 17, varvid man för hydreringen använde 170 mg av en katalysator bestående av % träkol (50%-ig pasta i vatten). Vid indunstning av etylacetat- extrakten erhölls ett fast ämne, vilket revs med dietyleter.

Härvid erhölls 0,76 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 91-94°C. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,45, när man eluerade med system A (80:20:2).

Analys: Funnet: C 60,7; H 7,5; N 7,9; Cl 13,9% Beräknat för C26H37Cl2N3O3: C 61,2; H 7,3; N 8,2; Cl 13,9% för-reducerat palladium på Exempel 8 2-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxi]propyl]fenoxi],1N,N-dimetylacetamid-(E)- -butendioat-salt (2:1) Denna förening framställdes utgående från 0,99 g av mellanprodukt 19, varvid man för hydreringen använde 115 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerat palladium på träkol (50%-ig pasta i vatten). Vid koncentrering av etylace- tatextraktet erhölls 0,70 g av en olja. Denna olja upptogs i 2 ml metanol och behandlades med 75,5 mg (E)-butendisyra i 2 ml metanol. Efter koncentrering av lösningen revs återstoden med dietyleter. Härvid erhölls 0,63 g titelförening såsom ett brun- gult fast ämne med en smältpunkt av 116-118°C. Vid tunnskikts- kromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,17, när man elue- rade med system B (95:5:1). ...à 467 541 32 Exempel 9 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxi- etyl]amino]hexyl]oxi]propyllfenyl]-N-metylmetansulfonamid-hyd- roklorid ' Denna förening framställdes utgående från 250 mg av mellanprodukt 21, varvid man för hydreringen använde 50 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerad palladiumoxid på kol (50%-ig pasta i vatten). Vid koncentrering av etylacetat- extraktet erhölls en olja, vilken renades genom flash-kolonn- kromatografi, varvid man eluerade med system B (99:1:1+95:5:1).

Den resulterande gula oljan (130 mg) upptogs i 5 ml eter och behandlades med en eterlösning av vätekloríd. Den resulterande oljan revs med torr eter. Härvid erhölls 90 mg titelförening såsom ett gult fast ämne. Vid tunnskiktskromatografi gav pro- dukten ett Rf-värde av 0,56, när man eluerade med system B (95:5:1).

Analys: Funnet: C 51,14; H 7,02; N 6,87; Cl 17,82; S 5,00%.

Beräknat för C25H37Cl2N3O4S.HCl: C 51,50; H 6,57; N 7,21; Cl 18,24; S 5,50% Exempel 10 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-[4-[2-(dimetylamino)etyl]- fenyl]propoxi]hexyl]amino]metyllbensenmetanol En lösning av 1,54 g av mellanprodukt 4 i form av fri bas, 2,94 g av mellanprodukt 24, 100 mg BTPC och 10 mg koppar- (I)jodid i 30 ml dietylamin och 10 ml acetonitril omrördes i kvävgasatmosfär under 18 h. Lösningen koncentrerades i vakuum till en brun olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatogra- fi, varvid man eluerade med system B (95:5:1). Härvid erhölls 2,4 g av en gul olja. 2,3 g av denna olja hydrerades över 500 mg av en katalysator bestående av 10% palladiumoxid på kol (50%-ig pasta i vatten) i 20 ml etanol innehållande 6,9 ml av en blandning av koncentrerad saltsyra och etanol i volymför- hállandet 1:9. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (hyf- lo), och etanolen avdunstades. Återstoden fördelades mellan ml 8%-ig natriumbikarbonatlösning och 20 ml etylacetat.

Vattenskiktet extraherades på nytt med 20 ml etylacetat, och de -=~ c:~ sa mn -=- a-.à 33 förenade organiska extrakten tvättades med 20 ml natriumbikar- bonatlösning och med 20 ml koksaltlösning, torkades och kon- centrerades till en gul olja. Denna olja renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (98:2:1).

Den erhållna ljusgula oljan (1,2 9) revs med hexan. Härvid erhölls 1,1 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 41,5-43,5°c.

Analys: Funnet: C 63,23; H 8,37; N 8,10; Cl 13,69% Beräknat för C27H40Cl2N3O2: C 63,64; H 7,91; N 8,25; Cl 13,92% Exemgel 11 4-[4-[5-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)~2-hydroxietyl]- amino]pentyloxi]butyl]-N,N-dimetylbensenacetamid En lösning av 1,00 g av mellanprodukt 18 i 20 ml etanol innehållande 1,48 ml av en blandning av koncentrerad saltsyra och etanol i volymförhâllandet 1:9 hydrerades över 150 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerat palladium på träkol (50%-ig pasta i vatten). Reaktionsblandningen filtrerades genom hyflo, och filtratet koncentrerades. Återstoden fördelades mellan etylacetat (100 ml) och 8%-ig vattenlösning av natrium- bikarbonat (2x50 ml). Det organiska skiktet koncentrerades, och den kvarvarande oljan renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system D (100:0:1+-90:10:1). Härvid erhölls 0,69 g titelförening såsom en gul olja. 469 mg av titelföreningen i. 2 ml metanol behandlades med 51,9 mg (E)- -butendisyra i 2 ml metanol. Lösningen koncentrerades till en olja, vilken revs med dietyleter. Härvid erhölls 407 mg (E)- -butendioatsalt (2:1) av titelföreningen med en smältpunkt av 107-11o°c.

Analys: Funnet: C 59,9; H 7,4; N 7,0; Cl 12,0% Beräknat för C Cl N O3.O,5C H O : C 59,8; H 7,1; 27H39 2 3 4 4 4 N 7,2; cl 12,2% 467 541 34 Exemgel 12 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxí- etyl]amino]hexyl]oxi]etyl]fenyl]metansulfonamid 1,2 g av mellanprodukt 20 hydrerades på samma sätt som i exempel 11 med användning av 150 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerad palladiumoxid på kol (50%-ig pasta i vatten). Vid indunstning av etylacetatextraktet erhölls en gul olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (92:8:1). När den resulterande ljusgula oljan revs med eter, erhölls 445 mg titelförening så- som ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 62-65°C.

Analys: Funnet: C 52,94; H 6,40; N 7,79; Cl 13,96; S 6,17% Beräknat för C23H33Cl2N3O4S: C 53,28; H 6,42; N 8,10; Cl 13,68; S 6,18% Exemgel 13 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]- amino]hexyl]oxi]propyl]bensenacetamid 950 mg 4-[3-[(6-bromhexyl)oxi]propyl]bensenacetamid sattes till en omrörd lösning av 900 mg 4-amino-u-(aminometyl)- -3,5-diklorbensenmetanol och 650 mg DEA i 10 ml DMF vid 100°C under kvävgasatmosfär. Efter 1 h avdunstades lösningsmedlet, och återstoden fördelades mellan 20 ml 8%-ig natriumbikarbonat- lösning och 20 ml etylacetat. Det organiska skiktet tvättades med vatten och med koksaltlösning, torkades och koncentrerades i vakuum till en gul olja, vilken revs med eter. Härvid erhölls 510 mg titelförening såsom ett gulvitt pulver med en smält- punkt* av 1o4-1o6°c.

Analys: Funnet: C 60,58; H 7,35; N 8,11; Cl 13,83% Beräknat för C25H35Cl2N3O3: C 60,48; H 7,11; N 8,46; Cl 14,28% Exemgel 14 4-amino-3,5-diklor-a-I[[6-[3-[4-(metoximetyl)fenyl]- Qropoxilhexyl]amino]metyl]bensenmetanol, (E)-butendioat-salt (2:1) 467 541 1,0 g 1-[3-[(6-bromhexyl)oxilpropyl]-4-(metoximetyl)- bensen omsattes med 1,0 g 4-amino-a-(aminometyl)-3,5-diklorben- senmetanol enligt den metod som beskrives i exempel 13. Efter koncentrering av etylacetatextraktet erhölls en olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (90:10:1). Den resulterande gula oljan (620 mg) upp- togs i 5 ml isopropanol och behandlades med en varm lösning av mg fumarsyra i 2 ml isopropanol. Efter 1 h omrördes tvåfas- systemet kraftigt till bildning av en ljusgul fällning, vilken uppsamlades genom filtrering och torkades i vakuum. Härvid erhölls 550 mg titelförening såsom ett ljusgult pulver med en smältpunkt av 110-112°C. Vid tunnskiktskromatografi gav produk- ten ett Rf-värde av 0,43, när man eluerade med system A (80:20:2).

Analys: Funnet: C 59,33; H 6,87; N 4,88; Cl 13,31% Beräknat för C25H36Cl2N2O3.0,5C4H4O4: C 59,89; H 7,07; N 5,17; Cl 13,09% Exempel 15 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]- amino]hexyl]oxi]propyl]bensoesyra 600 mg av föreningen enligt exempel 3 5. 8 ml etanol behandlades med 4 ml 2 N natriumhydroxidlösning, och reaktions- blandningen kokades under återflöde och under omrörning i 1 h.

Efter avdunstning av etanolen sattes 20 ml vatten till åter- stoden, och den erhållna blandningen neutraliserades med 2 N saltsyra. Efter tillsättning av 25 ml etylacetat omrördes två- fasblandningen kraftigt under 10 min. Den resulterande fäll- ningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med etylacetat och torkades'till ett gräddfärgat fast ämne (450 mg). Detta ämne revs med 10 ml varm metanol och avfiltrerades. Härvid erhölls 290 mg titelförening såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 190-191°C.

Analys: Funnet: C 59,22; H 6,82; N 5,62; Cl 14,40% Beräknat för C24H32Cl2N2O4: C 59,63; H 6,67; N 5,79; Cl 14,67% 467 541 36 Exempel 16 . 4 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-[4-[(4-morfolinyl)metyl]- fenyl]propoxi]hexyl]amino]metyl]bensenmetanol En lösning av 0,67 g av föreningen enligt exempel 6 i ml bensen sattes droppvis till en lösning av 300 mg litium- aluminiumhydrid i 15 ml torr dietyleter vid rumstemperatur un- der kvävgasatmosfär. Suspensionen omrördes under 18 h vid rumstemperatur. Efter behandling med 0,3 ml vatten, 0,6 ml 2 N vattenlösning av natriumhydroxid och 0,6 ml vatten erhölls en fällning, vilken avfiltrerades (hyflo). Filtratet koncentrera- des till en olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatogra- fi, varvid man eluerade med system B (95:5:1). Härvid erhölls 318 mg titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 57-59°C. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf- -värde av 0,22, när man eluerade med system B (95:5:1).

Exempel 17 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-[4-[[2-(dimetylamino)- etyl]amino]fenyl]propoxi]hexyl]amino]metyl]bensenmetanol-(E)- -butendioat-salt (2:3) 440 mg av föreningen enligt exempel 4 i form av fri bas behandlades med 420 mg litiumaluminiumhydrid enligt den metod som beskrives i exempel 16. Efter 7 dygn tillsattes i tur och ordning 1 ml vatten, 2 ml 2 N vattenlösning av natriumhydroxid och 1 ml vatten. Den bildade fällningen avlägsnades genom filtrering (hyflo), och etern avdunstades till bildning av en brun olja. En lösning av denna olja (320 mg) och 78 mg fumar- syra i. 3 ml metanol koncentrerades till en olja, vilken revs med eter. Härvid erhölls 230 mg titelförening såsom ett brunt fast ämne med en smältpunkt av 41-45°C.

Analys: Funnet: C 56,59; H 7,35; N 7,30; Cl 9,61% Beräknat för C27H42Cl2N4O2.1,5C4H4O4: C 56,66; H 6,91; N 8,01; Cl 10,13% Föreningarna enligt exemplen 18 och 19 framställdes enligt den metod som beskrives i exempel 1. 37 Exempel 18 4-amino-3,5-diklor-d-I[[6-[3-[4-[bis(2-hydroxietyl)ami- no]fenyl]propoxi]hexyl]amino]metyl]bensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 402 mg av mellanprodukt 26, varvid man använde 0,9 ml av en blandning av koncentrerad saltsyra och etanol i volymförhållandet 1:9. Efter indunstning av etylacetatextrakten erhölls en brun olja, vilken renades genom flash-kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95:5:1+80:20:1). Härvid erhölls 85 mg titelförening såsom en ljusgul olja. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,33, när man eluerade med system A (80:20:2).

NMR: 6(cDc13) 1,2-1,63 och 1,84 (-cy1_2-); 3,4 (-ocg2-); 3,54 och 3,81, 8H, (-CH2CH2OH)2; 6,62 och 7,04, 4H, (CH i fe- nylring); 7,17, 2H (CH i dikloranilinring).

Exempel 19 4-amino-3,5-diklor-a-[[[6-[3-[4-[2-(dimetylamino)etoxi]- fenyllpropoxi]hexyl]amino]metyllbensenmetanol Denna förening framställdes utgående från 3,42 g av mellanprodukt 27, varvid hydreringen genomfördes med användning av 750 mg av en katalysator bestående av 10% för-reducerat palladiunl på träkol (50%-ig pasta. i vatten) i 30 ml etanol innehållande 10,1 ml av en blandning av koncentrerad saltsyra och etanol i volymförhållandet 1:9. Efter indunstning av etyl- acetatextrakten erhölls en olja, vilken renades genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system A (80:20: 2). De orena fraktionerna renades ytterligare genom flash- -kolonnkromatografi, varvid man eluerade med system B (95;5:1).

De förenade oljorna (493 mg) upptogs i 5 ml metanol och be- handlades med 109 mg (E)-butendisyra i 5 ml metanol. Lösningen koncentrerades, och det kvarvarande skummet revs med dietyl- eter. Härvid erhölls 0,361 g titelförening såsom ett ljusgult skum. Vid tunnskiktskromatografi gav produkten ett Rf-värde av 0,5, när man eluerade med system A (80:20:2).

Analys: Funnet: C 56,1; H 7,2; N 6,2; Cl 11,0% Beräknat för C H Cl N O 1,25C4H4O4.O,8H2O: C 56,0; 27 41 2 3 3' H 7,0; N 6,1; Cl 10,3% 467 541 38 Nedan anges exempel på lämpliga kompositioner innehål- lande föreningar enligt uppfinningen. Med termen "aktiv beståndsdel" avses en förening enligt uppfinningen.

Tabletter (direkt sammanpressning) mg/tablett Aktiv beståndsdel 2,0 Mikrokristallin cellulosa USP 196,5 Magnesiumstearat BP 1,5 Total vikt 200,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med utdryningsmedlen. Den resulterande bladningen pressas till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 7 mm.

Tabletter med annan styrka kan framställas genom för- ändring' av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och mikro- kristallin cellulosa eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.

Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande material, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, varvid standard- metoder användes. Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas.

Sackarosfri sirap mg/5 ml dos Aktiv beståndsdel 2,0 mg Hydroxipropylmetylcellulosa USP (viskositetstyp 4 000) 22,5 mg Buffert, smakämne, färgämne, konser- veringsmedel och sötningsmedel Renat vatten BP efter behov till 5,0 ml Hydroxipropylmetylcellulosan dispergeras i. varmt vat- ten. Den erhållna dispersionen kyles och blandas med en vatten- lösning innehållande den aktiva beståndsdelen och de andra komponenterna i kompositionen. Den resulterande lösningens volym inställes på önskat värde, och lösningen blandas. Sirapen 'w q) _P- m -1 m .s- ...å 39 klaras genom filtrering.

Aerosol i tryckbehållare för avgivande av uppmätt dos (A) Suspensionsaerosol mg/uppmätt dos per behållare Finfördelad aktiv beståndsdel 0,100 26,40 mg Oljesyra BP 0,100 2,64 mg Triklorfluormetan BP 23,64 5,67 g Diklordifluormetan BP 61,25 14,70 g Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidum- energikvarn till en fin partikelstorlek. Oljesyran blandas med triklorfluormetanen vid en temperatur av 10-15°C, och den finfördelade aktiva beståndsdelen inblandas i lösningen me- delst en blandare med stor skjuvkraft. Suspensíonen uppmätes i aerosolbehållare av aluminium. Lämpliga mätventiler, vilka ger 85 mg suspension, krympes på behållarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behållarna genom ventilerna.

(B) Lösningsaerosol mg/uppmätt dos per behållare Aktiv beståndsdel 0,055 13,20 mg Etanol BP 11,100 2,66 g Diklortetrafluoretan BP 25,160 6,04 g Diklordifluormetan BP 37,740 9,06 g Oljesyra BP eller ett lämpligt ytaktivt ~ämne, t ex Span 85 (sorbitantrioleat), kan också tillsättas.

Den aktiva beståndsdelen löses i etanolen tillsammans med eventuell oljesyra eller eventuellt ytaktivt ämne. Den alkoholiska lösningen uppmätes i lämpliga aerosolbehàllare, varefter diklortetrafluoretanen införes i behållarna. Lämpliga mätventiler krympes på behållarna, och diklordifluormetanen tryckfylles på behållarna genom ventilerna. 467 541 40 Injektionspreparat för intravenös administrering mg/ml Aktiv beståndsdel 0,5 mg Natriumklorid BP Vatten för injektionsändamål BP efter behov till 1,0 ml Natriumklorid kan tillsättas för reglering av lös- ningens osmotiska tryck, och pH-värdet kan inställas med an- vändning av syra eller alkali på ett värde som ger optimal stabilitet och/eller underlättar upplösning av den aktiva beståndsdelen. Alternativt kan lämpliga buffertsalter användas.

Lösningen framställes, klaras och fylles genom pulver av lämplig storlek, vilka därefter förseglas genom hopsmältning av glaset. Injektionslösningens steriliseras genom upphett- nign i en autoklav enligt någon vedertagen metod. Alternativt kan lösningen steriliseras genom filtrering och fyllas i ste- rila ampuller under aseptiska betingelser. Lösningen kan för- packas under en inert atmosfär av kväve eller en annan lämplig gas.

Inhalationspatroner mg/patron Finfördelad aktiv beståndsdel 0,200 Laktos BP till 25,0 Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidum- energikvarn till en fin partikelstorlek, varefter den blandas med laktos av vanlig tablettkvalitet i en högenergiblandare.

Pulverblandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin. Innehållet i patronerna administreras med användning av en pulverinhalator, såsom Glaxo Rotahaler. 'vn

Claims (4)

1. “1 467 541 P a t e n t k r a v 1. Föreningar med den allmänna formeln c1 H1 H2N --$HCH2NHCXCH2OCH2YAr (I) on 2 Cl där X betecknar en bindning, en Cl_6-alkylenkedja, en C2_6- -alkenylenkedja eller en C2_6-alkynylenkedja, och Y betecknar en bindning, en Cl_4-alkylenkedja, en C2_4-alkenylenkedja eller en C2_4-alkynylenkedja, med den begränsningen att det totala an- talet kolatomer i X och Y är högst 8; där Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med en eller flera substituenter valda bland -(CH2)qR [där R betecknar C1_3-alkoxi, -NR3R4 (där var och en av symbolerna R3 och R4 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, eller där -NR3R4 betecknar en mättad heterocyklisk aminogrupp vald bland pyrrolidino, piperi- dino, hexametylenimino, piperazino, N-metylpíperazino, morfoli- no, homomorfolino och tiamorfolino) eller -NR5C0R6 (där R5 be- tecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp, och R6 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp), och q betecknar ett hel- tal från 1 till 31, -(cH2)rR7 [där R7 betecknar -NR5so2R8 (där R8 betecknar en C1_4-alkylgrupp och R5 har den ovan angivna betydelsen), -NR5COCH2N(R5)2 (där var och en av symbolerna R5 betecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp), -COR9 (där R9 betecknar en hydroxigrupp, en Cl_4-alkoxigrupp eller en grupp -NR3R4 enligt ovan) eller -NRl1R12 (där R11 och R12 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, av vilka minst en är en C2_4- -alkylgrupp substituerad med hydroxi, Cl_4-alkoxi eller -NR3R4 enligt ovan), och r betecknar 0 eller 1), -O(CH2)qCOR9 (där q och R9 har de ovan angivna betydelserna) och -O(CH2)tR13 (där 467 541 42 R13 betecknar en hydroxigrupp, en C1_4-alkoxigrupp eller en grupp NR3R4 enligt ovan, och t betecknar 2 eller 3); och där var och en av symbolerna R1 och R2 betecknar en väte- atom eller en C1_3-alkylgrupp, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i R1 och R2 är högst 4; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t ex hydrat) därav.

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v att det totala antalet kolatomer i kedjorna -X- och -Y- är 4, 5, 6 eller 7.

3. Föreningar enligt krav 1 eller 2,_k ä n n e t e c k - n a d e a v att X betecknar -(CH2)3- eller -(CH2)4-, och Y betecknar -CH2-, -(CH2)2- eller -(CH2)3-.

4. Föreningar enligt något av kraven 1-3, k ä rl n e - t e c k n a d e a v att både R1 och R2 betecknar väte, eller att R1 betecknar en väteatom och R2 betecknar en C1_3-alkyl- QIUPP- Sv Föreningar enligt något av kraven 1-4, k ä rl n e - t e c k n a d e a v att Ar betecknar en fenylgrupp substi- tuerad med -(CH2)qR [där R betecknar C1_3-alkoxi, di-C1_4-al- kylamino, morfolino, piperidino, piperazino, N-metylpiperazíno eller -NHCOR6 (där R6 betecknar C1_4-alkyl), och q betecknar 1 eller 21, wcszlrn? [där :<7 bereekner -Nassozaa (där R5 betecknar väte eller metyl, och R8 betecknar C -alkyl), 1-4 -NHCOCH2N(R5) (där båda symbolerna RS betecknar C -alkyl), -COR9 (där R betecknar C1_4-alkoxi, æfino,-di-C1_4-älíylamíno, morfolino, piperidino, piperazino eller N-metylpiperazino) eller -NR11R12 (där den ena av eller båda symbolerna R11 och R12 betecknar en C2_4-alkylgrupp substituerad med en hydroxi- grupp eller med en di-C1_4-alkylaminogrupp, och den andra betecknar en väteatom), och r betecknar 0 eller 11, -OCHZCORQ (där 129 bereekner ai-cwl-elkylemino) eller -o R13 betecknar di-C1_4-alkylamino). 6. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v att de har den allmänna formeln az 467 541 c1 L __ de H2N oHcH2Nncn2xcH2ocH2YAr on (Ia) Cl där X betecknar en C3_4-alkylenkedja och Y betecknar en C1_3- -alkylenkedja, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i X och Y är 5 eller 6; och där Ar betecknar en fenylgrupp substítuerad med C1_3-al- koximetyl, morfolinometyl, di-C]_4-alkylamíno-C1_2-alkyl, -CH2- NHCORS (där R6 betecknar C1_ -alkyl), -NRSSOZR8 (där Rs beteck- nar väte eller metyl, och Rå betecknar C1_4-alkyl), -NHCOCH2- N(R5)2 (där båda symbolerna Rs betecknar C1_4-alkyl), -COR9 (där R9 betecknar hydroxi, C1_4-alkoxí, flMfl0, di-C1_4-a1kyl- amino eller morfolino), -CH C0R9 (där R9 betecknar amino eller ai-cïq-elkylemine), -NRWa 2 (där bade n" een n” betecknar hydroxi-C2_4-alkyl), di-C1_4-alkylaminoetylamino, -OCHZCORQ (där R9 betecknar di-C1_4-alkylamino) eller -O(CH2)2R13 (där R13 betecknar di-C1_4-alkylamino); samt fysiologískt godtagbara salter och solvat därav. 7. " Föreningar enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a d e a v att Ar betecknar en fenylgrupp substítuerad med -CHZNHCORG (där R6 betecknar metyl), -NHSO 8 8 2R (där R betecknar metyl), -CORQ (där R9 betecknar hydroxi, etoxi, amino eller morfolino) eller -CHZCOR9 (där R9 betecknar amino eller dimetylamino). 8. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v att de är 4-[3-[(6-I[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxíetyl]amino]- hexylloxilpropyllbensamid; etyl-4-[3-[[6-II(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexylloxilpropyllbensoat; N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexylloxilpropyllfenyllmetyllacetamid; 4-[4-[S-I[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxíetyl]amino]- pentyloxilbutyl]-N,N-dimetylbensenacetamid; 4-[3-I[6-[[2-(4-amino-3,5-díklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexylloxilpropylbensoesyra; 4-[4-(3-[(6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexylloxilpropyllbensoyllmorfolin: 467 541 ' M N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]- hexyl]oxí]etyl]fenyl]metansulfonamid; Å ' [4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-diklorfenyl)-2-hydroxietyl]amino]# hexyl]oxi]propyl]bensenacetamid; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav. 9. Förfarande för framställning av föreningar enligt något av kraven 1-8 eller' fysiologiskt godtagbara salter eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t a v att (1a) en förening med formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställes genom att en amin med den allmänna formeln Cl 14 15 H2N ïHCH2NR R (II) där R14 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, och R15 betecknar en väteatom, alkyleras med ett alkyleringsmedel med formeln LCHXCHZOCHZYA: (III) I R2 2, X, Y och Ar har de i krav 1 angivna betydelserna, varefter eventuellt närvaran- de skyddsgrupper avlägsnas; eller att (lb) en förening med formeln I, där R1 betecknar en väteatom, framställes genom att en amin med den allmänna formeln II enligt ovan, förutom att R15 där L betecknar en avspjälkbar grupp, och R betecknar en väteatom eller en grupp som kan omvandlas därtill under reaktionsbetingelserna, alkyleras med en förening med den allmänna formeln RZCOXCHZOCHZYAI (IV) där R2, X, Y och Ar har de i krav 1 angivna betydelserna, i närvaro av ett reduktionsmedel, varefter eventuellt närvarande 45 467 541 skyddsgrupper avlägsnas; eller att (2) man reducerar en mellanprodukt med den allmänna formeln Cl X4/\1.2s . X "' Ä " X " CHZOCHZY-ÅI' (VI) Cl där X1 betecknar -CH(OH)- eller en grupp som kan omvandlas där- til genom reduktion; X2 betecknar -CH2NR14- (där R14 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp) eller en grupp som kan omvandlas därtill genom reduktion; _ X3 betecknar -CR1R2X- eller en grupp som kan omvandlas därtill genom reduktion (där R1 och R2 har de i krav 1 angivna bety- delserna); X4 betecknar -NH2 eller en grupp som kan omvandlas därtill genom reduktion; och Y och Ar har de i krav 1 angivna betydelserna eller be- tecknar grupper som kan omvandlas därtill genom reduktion; varvid minst en av symbolerna X1, X2, X3 och X4 betecknar en reducerbar grupp och/eller Y betecknar en reducerbar grupp och/ eller Ar innehåller en reducerbar grupp; varefter eventuellt närvarande skyddsgrupper avlägsnas; eller att (3) skyddsgruppen eller skyddsgrupperna avlägsnas fràn en skyddad mellanprodukt med den allmänna formeln cl H1 16 14.' . . R NH CHCHZNR fkCH2OCH2lAr OH 32 (VII) Cl där R1, R2, X, Y och Ar har de i krav 1 angivna betydelserna, ._ 14 16 N och dar var och en av symbolerna R och R betecknar en vate- 467 541 46 atom eller en skyddsgrupp och/eller en eventuell hydroxisubsti- tuent och/eller aminosubstituent i gruppen Ar är skyddad, med den begränsningen att minst en av symbolerna R14 och R16 be- tecknar en skyddsgrupp eller Ar innehåller en skyddsgrupp; eller att (4) en förening med formeln I, där Ar betecknar en fenylgrupp substituerad med gruppeno-(CH2)rCOR9, där r har den i krav 1 angivna betydelsen och R' betecknar hydroxi, framställes genom hydrolys av motsvarande förening med formeln I, där R9 beteck- nar C1_4-alkoxi; varefter den resulterande föreningen med den allmänna formeln I eller ett salt därav eventuellt omvandlas till ett fysiolo- giskt godtagbart salt eller solvat därav. 10. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den sâscm aktiv beståndsdel innehåller minst en förening med den allmänna forraeln I enligt något av kraven 1-8, eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, tillsammans med en fysíologiskt god- tagbar bärare eller vehikel.