SE466016B - Ergolinderivat och syraadditionssalter daerav - Google Patents
Ergolinderivat och syraadditionssalter daeravInfo
- Publication number
- SE466016B SE466016B SE8600786A SE8600786A SE466016B SE 466016 B SE466016 B SE 466016B SE 8600786 A SE8600786 A SE 8600786A SE 8600786 A SE8600786 A SE 8600786A SE 466016 B SE466016 B SE 466016B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- mixture
- activity
- added
- ylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
466 016 sekretionsinhiberande, hjärnmetabolismförbättrande aktivitet, anti-depressiv aktivitet liksom dopamin-liknande aktivitet såsom beskrivits i exempelvis The Alkaloids, vol. 15, Acade- mic Press, 1975, p. 1-40 och de däri citerade litteratur- referenserna; Life Science, 27, 349 (1980); Br. J. Pharmacol., ____________ __________________ 75, 143p (1982); Arzneim.-Forsch., 29, 1227 (1979): ibid., 29, 1213 (l979); DE-OS 2 617 768; J. Med. Chem., 21, 754 (l978); Life Science, 29, 2227 (1981); J. Pharm. Pharmacol., 28,m 563 (1976): J. Med. Chem., 17, 300 (l974); ibid, 18, 892 (l975); ibid, 20, 1473 (1977): Experientia., 35, 1677 (1979): Br. Med. J., 4, 442 (1975), etc.
Dessutom har omfattande undersökningar genomförts på alka- loider i avsikt att utveckla farmaceutiska medel med ut- märkta farmakologiska aktiviteter, såsom exempelvis beskrivits i Collect. Czech. Chem. Commun., 39, 1768 (1974), ibid, 42, 1407 (1977), ibid, 47, 1757 (1982): J. Pharm. Sci., 70, 1319 (1981); Experientia, 28, 819 (1972): Yakuri to Chiryo (Pharma- cology and Treatment), 12, 402 (1984); Arzneim.- Forsch., 33, 1094 (1983), ibid, 33, 1098 (1983): Schweiziska patenten nr. 551 975 och 551 976 (1976): Tjeckiska patentet nr. 171 570 (l978); DE-OS 2 802 023 och 2 810 774 (1978), 2 935 685 och 2 935 684 (1980), 3 026 271 (1981), 3 240 727 (1983); Euro- peiska patenten nr. 1 115 (1979), 8 802 (1980), 56 358 (1982): Fr. Demmande nr. 2 421 176 (1979), 2 434 814 (1980), 2 479 829 (1981): US-patenten nr. 4 199 579 (1980), 4 321 381 (1982): belgiska patenten nr. 870 414 (1979), 896 609 (1983): spanska patentet nr. 508 102 (l982); japanska patentansökningarna (OPI) nr. 53-849 6, 54-115400, 55-892282, 56-156279, 57-156485, 58-194884, 58-85886, 59-176285, etc. (Uttrycket "OPI" som användes häri hänför sig till en icke granskad pub- licerad japansk patentansökan.) Å andra sidan har föreningarna med en ergolin-8-ylmetylgrupp bunden till en 5-ledad heterocyklisk grupp rapporterats i ett litet antal tidigare kända referenser, t.ex. japanska patent- ansökan (OPI) nr. 58-194884, 59-206382 och 60-84286, dvs. 58-194884 (motsvarande FR-A-2526022) avser föreningar vari 8- 466 016 metylgruppen av ergolin är bunden till ringkolatomen av oxazol-, pyrazol- eller pyrimidin-ringen, 59-206382 (motsvarande EP 126 968) avser föreningar vari 8-metylgruppen av ergolin är bunden till ringkväveatomen av dioxoimidazolidinringen; och 60-84286 (motsvarande EP l28 479) avser föreningar vari 8- metylgruppen av ergolin är bunden till ringkväveatomen av pyra- zolringen. Det finns även ett mycket begränsat antal publika- tioner, t.ex. japanska patentansökan (OPI) nr. 59-206382, av- seende de föreningar vari en ergolin-8-ylmetylgrupp är direkt bunden till kväveatomen av en 5-ledad heterocyklisk grupp inne- hållande minst en kväveatom, som är nära besläktad med före- ningarna enligt föreliggande uppfinning. Även om dessa tidigare kända föreningar har utmärkta farmako- logiska aktiviteter är de fortfarande otillfredsställande på grund av sin svaga aktivitet, låga effektselektivitet och/ eller höga toxicitet.
Som ett resultat av omfattande studier på ergot-alkaloid- besläktade föreningar har föreliggande uppfinnare funnit att ergolin-derivat med formeln (I) enligt föreliggande upp- finning och de farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalterna därav har utmärkta farmakologiska aktiviteter.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen Ergolinderivaten enligt föreliggande uppfinning åskådlig- göres av formeln (I) (I) 466 016 4 vari R betecknar en 5-ledad heterocyklisk grupp som inne- håller minst en kväveatom som heteroatom och vilken utgör en monovalent grupp på kväveatomen därav, utvald ur gruppen be- stående av en imidazol-l-yl-grupp, en 2-oxooxazolidin-3-yl- grupp, en l,2,4-triazol-l-yl-grupp, en l-tetrazolylgrupp, en succinimidogrupp, en 2-metyl-imidazol-l-yl-grupp, en 2-etyl- imidazol-l-ylgrupp, en 2-isopropylimidazol-l-yl-grupp, en 2- propylimidazol-l-yl-grupp, en 2-fenylimidazol-l-yl-grupp, en 2-etyl-4-metylimidazol-l-yl-grupp, en 5-etoxikarbonyl-4- metylimidazol-l-yl-grupp och en 4-etoxikarbonyl-5-metylimida- zol-l-yl-grupp och syraadditionssalter därav.
Föreningarna med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning kan lätt framställas genom omsättning av ett sulfonat åskåd- liggjort av formeln (II): (II) som beskrivits i Helv. Chim. Acta., 41, 1984 (1958), Collect.
Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968), etc., med imidazol, oxa- zolidin-2-on, l-metylimidazolidin-2,4-dion, pyrazol, 3,5-di- metylpyrazol, l,2,4-triazol, l-tetrazol, succinimid, 2-metyl- imidazol, 2-etylimidazol, 2-isopropylimidazol, 2-propylimida- zol, 2-fenylimidazol, 2-etyl-4-metylimidazol eller etyl-4- metylimidazol-5-karboxylat, i närvaro av en bas såsom natrium- hydrid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, etc. Alternativt kan reaktionen ske med användning av ett metallsalt av den ovan- nämnda 5-ledade heterocykliska reaktanten såsom natriumsaltet eller kaliumsaltet. I vilket som helst av fallen kan reaktio- nen genomföras i ett inert lösningsmedel såsom dimetylform- amid, dimetylsulfoxid, hexametylfosfortriamid, aceton, metyl- etylketon, etc. vid en temperatur av ungefär 30 till ungefär l20°C under en period av ungefär 0,5 till ungefär l5 timmar, 466 016 5 med användning av l mol till ett stort molöverskott av den 5- ledade heterocykliska reaktanten eller ett metallsalt därav per mol av sulfonatet åskådliggjort av formeln (II), dvs. 6- metylergolin-8ß-ylmetyltosylat.
Föreningarna med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning kan överföras i farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav på konventionellt sätt. Föredragna exempel på syra- additionssalter innefattar de som bildas med farmaceutiskt acceptabla syror såsom fumarsyra, maleinsyra, tartarsyra, saltsyra, svavelsyra, metansulfonsyra och liknande.
Föreningarna med formeln (I) och syraadditionssalterna därav uppvisar anmärkningsvärt utmärkt anti-hypertensiv aktivitet, vasodilaterande aktivitet, anti-ulceraktivitet, gastrisk sek- retionsinhiberande aktivitet, hjärnmetabolismförbättrande aktivitet, anti-depressiv aktivitet och dopaminliknande ak- tivitet såsom åskådliggöres i exemplen 16-21 nedan.
Vid administrering av föreningarna enligt föreliggande upp- finning kan dessa föreningar beredas separat eller i kombina- tion med andra beståndsdelar till olika farmaceutiska bered- ningar såsom tabletter, trokister, piller, granuler, pulver, kapslar, ampuller, suppositorier och liknande. Exempel på övriga ingredienser innefattar farmaceutiska utspädningsmedel, bärare eller konstituenter, smörjmedel, desintegreringsmedel, etc., exempelvis stärkelse, dextrin, sackaros, laktos, kisel- syra, karboximetylcellulosa, gelatin, polyvinylpyrrolidon, glycerin, agar, kalciumkarbonat, natriumbikarbonat, paraffi- ner, cetylalkohol, stearinsyraestrar, kaolin, bentonit, talk, kalciumstearat, magnesiumstearat, polyetylenglykol, vatten, etanol, isopropylalkohol, polypropylenglykol, etc.
Dagsdoserna av föreningarna med formeln (I) och syraadditions- salterna därav för oral administration kan variera från unge- fär 0,05 till ungefär 20 mg per kg kroppsvikt. Dosnivån kan naturligtvis varieras beroende på tillståndet och den särskilda typ av sjukdom som skall behandlas osv. Dessa före- ningar kan administreras som en enkeldos eller multipeldoser. 466 016 Föreliggande uppfinning åskådliggöres ytterligare i närmare detalj i följande exempel men föreliggande uppfinning ar inte begränsad därtill.
Exempel l l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)imidazol * l,0 g 50%-ig natriumhydrid i en olja sattes i små portioner till en blandning av 2,0 g imidazol och 20 ml dimetylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 3,0 g 6- metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i tre timmar. Efter att ha låtit blandningen kallna tillsattes isvatten till reaktions- blandningen och de utfällda kristallerna filtrerades och tvättades med vatten. De så erhållna kristallerna upplöstes i etanol och lösningen koncentrerades till en volym av ungefär 1/3, varefter den fick kallna och gav 1,3 g av titelförenin- gen som färglösa prismor med en smältpunkt av mer än 260°C (under sönderdelning).
NHR (cD3oD) á: 1.12 (lH, q, J=l1.6Hz), 1.80 - 3.05 (m, m), 2.40 (3H, s), 3.96 (2H, d, J=6.3Hz), 6.63 - 7.20 (en, m), 7.64 (in, br s).
NMR (DMSO-d6) Ä: l.Ol (lH, q, J=ll.9Hz), l.6B - 2.94 (7H, m), 3.26 (lH, dd, J=l4.2, 5.4Hz), 3.91 (ZH, d, J=6.6HZ), 6.57 - 7.23 (GH, m), 7.60 (lH, s),,l0.73 (lH, br s).
Elementaranalys för Cl9H22N4: ' Beräknat: C 74,48 H 7,24 N 18,29 Funnet: C 74,58 H 7,47 N 18,02. ' Fumaratsaltet av den ovan angivna föreningen var färglösa nålar och hade en smältpunkt av 205-2l2°C (under sönderdel- ning) efter omkristallisation ur metanol-etanol. 4656 0'16 Exempel 2 3-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)oxazolidin-2-on 0,5 g 50%-ig natriumhydrid i en olja sattes i små portioner till en blandning av 2,0 g oxazolidin-2-on och 15 ml di- metylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 2,0 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen som därefter upphettades på ett vattenbad i en timme. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och resten (som upplösts i diklormetan och adsorberats på kiselgel) renades genom kiselgelkolonnkromatografi (eluerad med etylacetat:isopropylalkohol = 1:1 beräknat på volymen).
Produkten omkristalliserades ur isopropylalkohol och gav 1,3 g av titelföreningen som färglösa nålar med en smältpunkt över 240°C (under sönderdelning).
NMR (CDCl3) 5: l.l5 (lH, q, J=ll.8HZ), 1.82 - 3.83 (l2H, m), 2.47 (3H, S), 4.20 - 4.47 (ZH, m), 6.75 - 7.23 (4H, m), 7.98 (lH, br).
:R (mer) C151; 1764 (co) Elementaranalys för Cl9H23N3O2: Beräknat: C 70,13 H 7,12 N 12,91 Funnet: C 70,01 H 7,34 N 12,88 Exempel 3 l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-l,2,4-triazol 0,4 g 50%-ig natriumhydrid i en olja sattes i små portioner till en blandning av 2,0 g l,2,4-triazol och 20 ml dimetyl- formamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 466 016 2,0 g av metylergolin-8ß-tosylatet sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i en timme. Efter att ha låtit blandningen kallna sattes vatten till reaktionsbland- N ningen och de utfällda kristallerna avskildes genom filtre- ring, tvättades med vatten och renades genom aluminiumkolonn- kromatografi (eluerad med diklormetan). Produkten omkristalli- serades ur metanol och gav 0,8 g av titelföreningen som färg- lösa nålar med en smältpunkt av 245-253°C.
NMR 2.44 (3H, s), 3.37 (lH, dd, J=l4.3, 3.8Hz), 4.14 (2H, d like), 6.71 - 6.94 (2H, m), O\ _97 - 7.23 (ZH, m), 7.90 (lH, br), 7.93 (lH, s), 8.48 (lH, s).
Elementaranalys för Cl8H2lN5: Beräknat: C 70,33 H 6,89 N 22,73 Funnet: C 70,42 H 7,07 N 22,73 Exempel 4 l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-tetrazol 1,7 g 50%-ig natriumhydrid i en olja sattes i små portioner till en blandning av 5,1 g tetrazol och 30 ml dimetylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 3,0 g 6- metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i ll timmar. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och resten renades genom aluminiumkolonnkromatografi (eluerad med aceton). Produkten omkristalliserades ur aceton och gav 0,7 g av titelföreningen som färglösa nålar med en smältpunkt av 206-209°C.
NMR (cnc13>¿ = 1.26 (ln, q, J=l2.5Hz), 1.82 - 3.13 (7H. m), 2,42 (3H, s), 3.37 (lH, dd, J=l4.3, 3.9Hz), 466 016 4.60 (2H, d, J=6.3HZ), 6.68 - 6.92 (ZH, m), 6.97 - 7.20 (2H, m), 7.89 (lH, br), 8.46 (lH, s).
Elementaranalys för Cl7H20N6: Beräknat: C 66,2l H 6,54 N 27,25 Funnet: C 66,46 H 6,53 N 27,65 Exempel 5 N-(6-metylergolin-8ß~ylmetyl)succinimid 0,8 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till en blandning av 3,4 g succinimid och 50 ml dimetylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 2,0 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i 30 minuter. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och vatten sattes till återstoden. De utfällda kristallerna avskildes genom filtre- ring och tvättades med vatten. De så erhållna kristallerna behandlades med träkol i etanol och omkristalliserades ur etanol och gav 0,9 g av titelföreningen som färglösa nålar med en smältpunkt av 233-238°C (under sönderdelning). ëzr-:R (CDC13) å: 1.19 (1H, q, J=11.2Hz), 1.82 - 3.10 (7H, m), 2.43 (3H, s), 2.72 (4H, s), 3.21 - 3.74 (3H, m), 6.70 - 7.20 (4H, m), 7.89 (lH, br).
Elementaranalys för C H N O ' 20 23 3 2' Beräknat: C 71,19 H 6,87 N l2,45 Funnet: C 71,30 H 6,95 N 12,49 Exempel 6 2-metyl-l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)imidazol 0,8 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till 466 016 l0 en blandning av 1,2 g 2-metylimidazol och 16 ml di- metylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 2,0 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i tre timmar. Efter att ha låtit blandningen kallna, tillsattes isvatten till reaktionsblandningen och de utfällda kri- stallerna avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och renades genom kiselgelkolonnkromatografi (eluerad med kloroform). Produkten omkristalliserades ur etanol och gav l,l g av titelföreningen som färglösa nålar med en smält- punkt över 300°C (under sönderdelning).
INR (CDCl3).ï: l.l8 (lH, q, J=l2.0Hz), l.79 - 3.10 (7H, m) f 2.41 (3H, S), 2.43 (3H, S), 3.37 (lH, dd, J=l4.2, 4.2HZ), 3.77 (ZH, d, J=6.9Hz), 6.74 - 6.93 (4H, m), 7.89 (lH, br).
Elementaranalys för C20H24N4: Beräknat: C 74,97 H 7,55 N 17,48 Funnet: C 74,71 H 7,85 N 17,18 Exempel 7 2-etyl-l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)imidazol 0,9 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till en blandning av 3,0 g 2-etylimidazol och 60 ml di- metylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 3,0 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i 1,5 timmar. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och resten renades genom kiselgelkolonnkromatografi (eluerad med aceton). Produkten omkristalliserades ur meta- nol-isopropylalkohol och gav 1,5 g av titelföreningen med en smältpunkt av 232-237°C.
'H 4656 0'I6 11 ana (cøc13>§ = 1.18 (1H, q, J=12.oHz), 1.38 (sn, t, J=7.4Hz), 1.70 - 3.10 (vs, m), 2.43 (sn, s), 2.71 (za, q, J=7.4Hz), 3.37 (1H, da, J=14.4, 3.9Hz), 3.78 (za, a, J=6.9Hz), 6.70 - 7.23 (6H, m), 8.30 (lH, br).
Elementaranalys för C2lH26N4: Beräknat: C 75,41 H 7,84 N 16,75 Funnet: C 75,01 H 7,86 N 16,84 Exempel 8 2-isopropyl-1-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)imidazol 0,9 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes till en blandning av 4,0 g 2-isopropylimidazol och 40 ml dimetylformamid och blandningen omrördes i 30 minuter. 2,0 g 6-mety1ergolin-8ß- ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upp- hettades på ett vattenbad i 2 timmar. Lösningsmedlet av- destillerades under reducerat tryck och vatten sattes till återstoden. De utfällda kristallerna filtrerades, tvättades med vatten och renades genom kiselgelkolonnkromatografi (eluerad med aceton). De så erhållna kristallerna upplöstes i metanol och isopropylalkohol tillsattes. Blandningen kon- centrerades och fick kallna och gav 0,6 g av titelföreningen som färglösa nålar med en smältpunkt av 283-288°C (under sönderdelning).
NHR J=6.7Hz), 1.35 (3H, d, J=6.7Hz), 1.80 - 3.o9 (VH, m), 2.43 (3H, S), 3.37 (1n, aa, J=14.3, 4.4Hz), 3.80 (za, a, J=6.eHz>, 6.65 - 7.25 (6H, m).
Elementaranalys för C22H28N4: Beräknat: C 75,82 H 8,10 N 16,03 Funnet: C 76,15 H 8,39 N 16,25 466 010 12 Exempel 9 l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-2-propylimidazol 0,68 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till en blandning av 2,1 g 2-propylimidazol och 50 ml di- metylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 2,0 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i 2,5 timmar. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och resten renades genom aluminiumkolonnkromatografi (elue- rad med etylacetat:bensen = 1:2, och därefter med etylace- tat). Den erhållna produkten omkristalliserades ur aceton- hexan och gav 0,8 g av titelföreningen som färglösa nålar med en smältpunkt av 223-227°C (under sönderdelning).
NMR (CDC13) 5: 1.01 (3H, t, J=6.9Hz), 1.17 (15, q, J=l2.0HZ), 1.60 - 3.12 (llH, m), 2.43 (3H, s), (JJ -37 (lH, dd, J=14.4, 3.8Hz), 3.78 (2H, d, J=6.8Hz), 6.71 - 7.25 (6H, m), 7.94 (lH, br), Exempel l0 1-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-2-fenylimidazol l,0 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till en blandning av 10,5 g 2-fenylimidazol och 60 ml di- metylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 3,5 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i 2 timmar.
Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och resten renades genom kiselgelkolonnkromatografi (eluerad med aceton). Den så erhållna produkten behandlades med träkOl i diklormetan och omkristalliserades ur diklormetan-iso- propylacetat och gav 1,0 g av titelföreningen som färglösa prismor med en smältpunkt av 193-l95°C. v 466 016 l3 NHR (CDCl3) 6: l.03 (lH, q, J=l2.0H2), 1.58 - 3.04 (7H, m), 2.39 (3H, m), 3.34 (lH, dd, J=l4.7, 3.9Hz), 3.97 (2H, d, J=6.6HZ), 6.62 - 6.88 (ZH, m), 6.94 - 7.24 (4H, m), 7.28 - 7.67 (5H, m), 8.04 (lH, br).
Elementaranalys för C25H26N4: Beräknat: C 77,10 H 6,75 N 14,33 Funnet: C 77,10 H 6,96 N 14,34 Exempel ll 2-etyl-4-metyl-l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-imidazol 1,6 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till en blandning av 9,0 g 2-etyl-4-metylimidazol och 70 ml dimetylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 4,1 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen som därefter upphettades på ett vattenbad i 2 timmar. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och vatten sattes till den erhållna återstoden. De utfällda kristallerna avskildes genom filtrering, tvättades med vatten och omkristalliserades ur metanol och gav 1,0 g av titelföreningen som färglösa nålar med en smältpunkt av 172-l74°C.
NMR (cncl3) ö: 1.14 (111), q, J=11.7H¿), 1.33 (3H, t, J=7.3Hz), 1.76 - 3.10 (9H, m), 2.20 (311, d, J=1.2Hz), 2.43 (311, s), 3.37 (ln, dd, J=14.s, 4.1Hz), 3.69 (211, d, J=6.sHz), 6.51 (1H, s-lik J, 6.63 - 7.23 (45, m), 8.14 (lH, br). 466 016 14 Exempel 12 Etyl-4-metyl-l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-5-imidazolkar- boxylat och etyl-5-metyl-l-(6-metylergolin-8ß-ylmetyl)-4- imidazolkarboxylat 1,6 g 50%-ig natriumhydrid i olja sattes i små portioner till en blandning av 10 g etyl-4-metyl-5-imidazolkarboxylat och 70 ml dimetylformamid och den erhållna blandningen omrördes i 30 minuter. 4,1 g 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat sattes till blandningen, som därefter upphettades på vattenbad i 2 timmar.
Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och resten utsattes för aluminiumkolonnkromatografi, eluering med etylacetat, och gav etyl-4-metyl-l-(6-metylergolin-8ß-yl- metyl)-5-imidazolkarboxylat från den första fraktionen.
Produkten omkristalliserades ur diklormetan-dietyleter och var färglösa prismor med en smältpunkt av 225-227°C. Utbyte, 0,7 g. Denna förening benämnes nedan Förening 12A. nun (cDc13>¿ = 1.13 (16, q, J=11.7az>, 1.38 (3H, 6, J=7.1nz), 1.76 - 3.08 (76, m), 2.41 (3H, s). 2.50 (3H, S), 3.37 (1n, ad, J=14.4, 4.2Hz), 3.83 - 4.44 146, m, 4.30 (za, q, J=7.1Hz)]. 6.67 - 6.92 (zn, m), 6.96 - 7.23 (za, m). 7.39 (la, 6), s.o2 (ln, pr).
Från de efterföljande fraktionerna av den ovannämnda alumi- niumkolonnkromatografin erhölls etyl-5-metyl-l-(6-metylergo- lin-8ß-ylmetyl)-4-imidazolkarboxylat. Produkten omkristalli- serades ur etanol-diklormetan och var färglös prismor med en smältpunkt av 248-25l°C. Utbyte, 0,8 g. Denna förening benämnes nedan Förening l2B. 4606 Û16 15 n :zr-:R ícøcl3l ä: 1.15 (in, q, J=11.5Hz), 1.40 (3H, t, J=7.onz), 1.76 - 3.09 (7H, m), 2.41 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.37 (ln, dd, J=14.1, 2.6Hz), 3.79 (2H, d, J=6.5Hz), 4.34 (2H, q, J=7.oHz), 6.64 - 6.79 (za, m), 6.94 - 7.25 (2H, m), 7.36 (lH, S), 8.ll (lH, br).
Exempel 13 Antifhypertensiv aktivitet Den anti-hypertensiva aktiviteten för föreningarna bestämdes genom svansmanschettmetoden med användning av icke anesteti- serade spontant hypertensiva råttor med en vikt av 300 till 350 g (21 till 25 veckor gamla). Vid detta försök bestämdes det systoliska blodtrycket enligt den blodlösa metoden med användning av en hemodynamometer. Hjärthastigheten bestämdes samtidigt med användning av en sphygometer förbunden med pulsutmatningen. Sedan råttorna placerats vid 40°C i 10 minuter bestämdes blodtrycket genom att råttorna hölls i be- hållaren. Testföreningarna suspenderades i en 0,5 viktpro- cent vattenhaltig gummi arabicum-lösning. Hydralazinhydro- klorid, som användes som jämförande medel administrerades i en vattenlösning därav. Volymen vid oral administration var 0,5 ml per 100 g kroppsvikt. De erhållna resultaten visas i tabellerna l och 2 nedan. 466 016 Förening D05 (exempel nr.) mg/kg 16 Tabell l Förändringar i systoliska blodtrycket ( mmHg) 1 2 4 6 24(timmar)* Kontroll ' "5 'l -7 -5 1 _ - - - - 4 Exempel 1 10 78 49 48 60 l Exempel 2 10 -64 -36 -37 iâgeee -ll Exempel 3 10 -64 -67 -62 -65 -14 Exempel 5 10 _64 -77 -59 -66 Exempel 6 10 -50 -59 -60 -55 -9 Exempel 7 10 -69 -64 -68 -66 Exempel 8 10 -53 -56 -54 -58 Exempel 9 10 _69 _59 -63 _59 Exempel lo 10 _52 -46 -54 -48 Exemeel 123 l0 -49 -49 -59 -59 Dihydroergotoxin Metansulfonat 10 -19 -20 -13 -13 -16 Hydralazin _ _ Hydroklorid lo _47 _52 _67 41 22 * Tiden (timmar) efter administration av testföreningen 17 Tabell 2 Förändrinqar i 466 016 hiärthastiqheten ( /min.) Förening Dose (exempel nr.) mq/kg l 2 4 6 24 (tim_)* Kontroll - -10 -ll -18 -9 -7 Exempel 1 10 -39 -56 -25 -58 -44 Exempel 2 10 -39 -74 -58 -56 -23 Exempel 3 10 -8 -30 -33 -21 -10 Exempel 5 10 6 3 -32 -40 Exempel 5 10 -12 -27 -36 -32 -3 Exempel 7_ 10 2 -15 -6 -ll Exempel _3_ 10 -37 -21 -24 -46 Exempel 9. lo '25 '7 '8 '5 Exempel 10 10 ~46 -49 -49 -55 Exampe1_ 123 10 -4 5 -8 -ll Dihydroergotoxin Metansulfonat 10 -21 -42 -41 -25 -6 Hydralazin Hydroklorid 10 65 66 75 64 44 * Tiden (timmar) efter administration av testföreningen 466 016 18 Exempel 14 Gastrisk sekretionsinhiberande aktivitet Råttor med en vikt av 200 till 250 g (8 råttor per grupp) som fastat i 24 timmar innan testet utsates för abdominalsektion under eteranestesi och pylorusdelen ligerades. Omedelbart efter ligationen administrerades testföreningen i duodenum som en suspension i en 5 viktprocentig gummi arabicum-lösning i en volym av 2 ml/kg. Råttorna dödades efter 6 timmar och magen extraherades. Magsaften samlades för bestämning av volymen därav och magsaftens surhet titrerades till pH 7,0 med en 0,02N vattenhaltig natriumhydroxidlösning med användning av en pH-meter. Syrasekretionsmängden per 6 timmar (pEq/6h) beräkna- des enligt (magsaftens volym x magsaftens syra). De erhållna resultaten visas i tabell 3 nedan. 4636 Û'l6 19 HOÅUVQ f» moávm _., o.mwfi mH.oH Nw.oH m.mm m.>mN m.mHm.mw mo.N m.ßN Hæ.m oa um: lømfiømømuwëdfixøw lømnwouwæflfio m.omH mw.oH Nw.oH m.mw m.mwH «.mH«m.mw *o~.m N.om «oH.~ oofi cwwflßwëflu «.mNH wm.oH oN.oH _ wóß šáï mäflïß ïšé máw flàà 3 N Hwmawxm «.mNH mN.oH Hm.ofl 4 mi? ÅTNS 9393 Åmá 93 ïoßå 3 H Hwøewxm ßÄÃfiH æo.oH ._ H . .. máï Üfiïï. ä; | mm m 1 Äofišom +w+ mfiflHmQwß:H sm\wW1 ^HmvfiH\UWEv mm ÄwvmGflHwQfl:cH ^du#mH\HE ^mM\mEv. ^.Hfl Hwmäwxwv Hüumflwflwflfldlflflddfl 1 uwfluflm HMUOB IEmAC>#wmwUMfl mOQ wflfiflwumh m HHUDMH. 466 016 20 Exempel 15 Anti-ulceraktivitet Testföreningen administrerades oralt till Donryu-råttor av hankön med en vikt av 240-300 g (7 råttor per grupp) som fastat i 24 timmar innan testet och efter 30 minuter admini- strerades indometacin oralt till råttorna i en dos av 25 mg/kg. Råttorna hölls därefter i 7 timmar utan tillgång till vatten och föda och dödades därefter. Magen extraherades och fixerades genom infusion av 7,5 ml av en 2%-ig formalinlös- ning i magen. Magen inciderades längst den större kurvaturen därav och längden (mm) för varje sår som uppkommit i magens körtlar bestämdes. Den totala längden av såren per råtta ut- trycktes som ulcerindex.
I detta försök suspenderades testföreningen i en 0,5%-ig vattenhaltig gummi arabicum-lösning och administrerades i en volym av 5 ml/kg. Indometacin (framställd av Sigma Co., Ltd.) administrerades som en 0,5 viktprocentig vattensuspension i natriumkarboximetylcellulosa vid en volym av 5 ml/kg. Som kontroll administrerades en 0,5 viktprocentig suspension av vattenhaltig gummi arabicum oralt i en volym av 5 ml/kg. De erhållna resultaten visas i tabell 4 nedan.
Tabell 4 Förening Dos Ulcerindex Inhibering (exempel nr.) (mg/kg) (mm) - (%) Kontroll - 61,2 1 6,6 - Exempel 2 10 4,4 3 2,3*** 92,7 Cimetidin 100 28,3 1 8,4** 53,7 »Cetraxat 100 52,1 ¿_8,7 14,9 Sofalcon* 100 59,2 1 10,5 3,4 *Sofalconz 15-[Y3-metyl-2-butenyl)oxi]-2-[3-[Ã- [Y3-metyl-2-butenyl)oxi7fenyl]-l-oxo- 2-propenyl7fenoxi]-ättiksyra **_ p < 0,01 *** p < 0,001 466 016 21 Exempel 16 Aktivitet på KCN-inducerad anoxi i mus Testföreningen administrerades intraperitonealt till ddY-möss av hankön (4 veckor gamla) och efter 30 minuter administrera- des KCN (2,5 mg/kg) intravenöst från svansen. Tiden från KCN- administrationen tills musen dog bestämdes. När musen över- levde länge än 3 minuter efter KCN-administration beräknades överlevnadstiden för denna mus till 180 sekunder. Döden fast- ställdes genom andningsstillestånd. Antalet möss som överlevde längre än 3 minuter efter KCN-administration räkandes och anges som antalet överlevande. De erhållna resultaten visas i tabell 5 nedan.
Tabell 5 Förening Dos Överlevnadstid Antalet över- (exempel nr.) (mg/kg; i.p.) (sek.) levande möss/ totalt-antal Kontroll - 45,2 i 2,2 0/40 Exempel 2 l0 144,4 1 l7,6*** 5/8 Dihydroergo- lO 124,3 1 l6,5*** 2/8 toxinmetan- sulfonat Kalciumhopante- 500 43,8 3 2,5 0/9 nat Meklofenoxat- 200 47,7 i 4,4 0/6 hydroklorid ** p<0,0l 44-* p -Exempel 17 Aktivitet på reserpin-inducerad immobilitet Reserpin adminitrerades intraperitonealt till ddy-möss av hankön (4 veckor gamla) i en dos av 2 mg/kg och efter 18-20 _timmar administrerades testföreningen intraperitonealt till mössen. Därefter räknades mössens rörelse (antalet gånger djuret korsade demarkationslinjen) under en period av l minut 466 016 22 vid 15, 30, 45 och 60 minuter efter administrationen av testföreningen enligt öppna-fält-metoden. Antalet ambule- ringar bestämdes fyra gånger för varje mus och jämfördes med värdet för kontrollen. De erhållna resultaten visas i tabell 6 nedan.
Tabell 6 Förening Dos n Ambulering (exempel nr.) (mg/kg; i.p.) Kontroll - 16 19,1 + 8,5 Exempel 3 l0 6 198,8 + 32,2*** Bromkriptin- metansulfonat 10 6 36,7 + 12,3 Apomorfin- hydroklorid 3 10 71,0 + 7,0*** *H p < o,oo1 Exempel 18 Rotationsaktivitet hos råttor med unilaterala 6-hydroxi- dopaminlesioner av Substantia Nigra Råttor under pentobarbitalnatriumanestesi (50 mg/kg, i.p.) fixerades på en apparat för fixering av hjärnan och 6-hyd- roxidopamin (8 pg/4 ul) injicerades i substantia nigra (A:3,0, L:2,6, D:7,8) enligt Pellegrino & Cushmans altas. Sju dagar efter injektionen av 6-hydroxidopamin administrerades apomorfin subkutant i en dos av 0,25 mg/kg och de råttor som visade tydliga rotationsrörelser mot den sida som i motsats jtill den förstörda sidan valdes ut. Efter sju dagar admini- ¿strerades testföreningen intraperitonealt och därefter ob- -serverades rotationsrörelser hos råttorna under l minut vid intervall av 5 minuter under en period av 60 minuter. De erhållna resultaten visas i tabell 7 nedan. 466 016 23 Tabell 7 Förening Dos Antal rotationsrörelser (exempel nr.) (mg/kg, i.p.) under 60 minuter Exempel 6 10 0* Apomorfinhydro- 0,5 147 klorid Exempel 6 0,3 78 * Spontanta rörelser och sniffning ökade märk- bart och fortsatte mer än 5 timmar.
Såsom framgår av de ovan angivna uppgifterna besitter före- ningarna som åskådliggöres av formeln (I) enligt förelig- gande uppfinning utmärkta farmakologiska aktiviteter.
Såsom exempelvis visas i tabell l uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfinning en mycket kraftig och länge verkande hypotensiv aktivitet jämfört med den för jämförelseföreningen, dihydroergotamin. Dessutom visar jämförelseföreningen, hydra- lazin, takykardi på människa som en bieffekt och även en mar- kerad ökning i hjärthastigheten såsom visas i tabell 2 under det att föreningarna enligt föreliggande uppfinning inte ökar hjärtats hastighet utan snarare inte påverkar eller reduce- rar denna.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar även en kraftig gastrisk sekretionsinhiberande aktivitet såsom framgår' av tabell 3 och graden av inhibering var mer än 10 gånger den j -för ett anti-ulcermedel, cimetidin (l-cyano-2-metyl-3-/2-//(5- Jmetylimidazol-4-yl)metyl/tio/etyl/-guanidin). Dihydroergotoxin avslöjade inte någon signifikant gastrisk sekretionsinhibe- rande aktivitet. Såsom ytterligare visas i tabell 4 uppvisar eföreningarna enligt föreliggande uppfinning en mycket kraftig anti-ulceraktivitet jämfört med jämförelseföreningen cimeti- din. Cetraxat (p-hydroxihydrokanelsyra-trans-(4-aminometyl)- cyklohexankarboxylat) och sofalcon visade inte någon signi- fikant anti-ulceraktivitet. 466 016 24 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisade en utmärkt hjärnskyddande aktivitet såsom framgår av tabell 5.
Särskilt uppvisade föreningen enligt exempel 2 högre aktivi- tet än den för dihydroergotoxinmetansulfonat. Kalciumhopa- tenat och meklofenoxathydroklorid vilka är kända för att ha en hjärnskyddande aktivitet visade inte någon signifikant aktivi- 3 tet.
Bromokriptin är känd för att ha anti-depressiv aktivitet såsom rapporterats i J. Affect. Disord., volym l, 173 (1979), men föreningen enligt föreliggande uppfinning uppvisade en utmärkt anti-depressiv aktivitet, märkbart högre än den för bromo- kriptin såsom framgår av tabell 6, bestämd genom reserpin- inducerad immobilitet, en av de anti-depressiva testmetoderna.
Dessutom uppvisade såsom framgår i tabell 7, föreningen enligt föreliggande uppfinning en utmärkt dopaminliknande aktivitet.
Föreningarna med formeln (I) enligt föreliggande uppfinning besitter utmärkt anti-hypertensiv aktivitet, vasodilaterande aktivitet, anti-ulceraktivitet, gastrisk sekretionsinhiberan- _ de aktivitet, hjärnmetabolismförbättrande aktivitet, anti- f depressiv aktivitet och dopaminliknande aktivitet och är där- för användbara för att förhindra och behandla olika sjukdomar såsom hypertension, en mångfald störningar i blodådrorna, peptisk ulcer, hjärnabnormalitet, depression, Parkinsons sjuk-å dom, hyperprolaktinemi (high prolactin blood disease), etc.
Referensexempel l 6-metylergolin-8ß-ylmetanol /förening beskriven i J. Biol.
Chem., vol. 108, 595 (1935), Helv. Chim. Acta, vol. 32, 1947 (1949), Collect. Czech. Chem. Commun., vol. 33, 577 (1968)/.
Den ovan angivna föreningen framställdes enligt en modifierad metod av förfarandet som beskrivits i Collect. Czech. Chem.
Commun., vol. 33, 577 (1968). 466 016 25 10 g natriumborhydrid sattes i små portioner till en blandning av 10 g 9,l0-dihydrolysergsyrametylester, 80 ml metanol och 40 ml vatten och den erhållna blandningen återloppskokades i en timme. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och isvatten tillsattes. De utfällda kristallerna av- skildes genom filtrering, tvättades med vatten och torkades och gav 7,2 g av titelföreningen som färglösa kristaller.
Referensexempel 2 6-metylergolin-8ß-ylmetyltosylat /förening beskriven i Helv.
Chim. Acta., vol. 41, 1984 (l958); Collect. Czech. Chem.
Commun., vol. 33, 577 (l968); etc./. 5,0 g p-toluensulfonylklorid sattes i små portioner till en blandning av 5,0 g 6-metylergolin-8ß-ylmetanol och 50 ml pyri- din under omröring och den erhållna blandningen omrördes i 3 timmar. Efter avslutad reaktion tillsattes 4 ml vatten till blandningen, som därefter omrördes i 30 minuter. Blandningen späddes med isvatten, gjordes alkalisk med kaliumkarbonat och fick stå. De utfällda kristallerna avskildes genom filtre- ring, tvättades med vatten och torkades och gav 6,9 g av titelföreningen som färglösa kristaller. De så erhållna kri- stallerna omkristalliserades ur diklormetan-isopropylacetat och gav färglösa små blad med en smältpunkt av 195-l99°C (under sönderdelning).
NMR (cDcl3) å: 1.07 (in, br q, J=11.8Hz), 1.70 - 3.16 (7H, m), 2.41 (3H, S), 2.44 (3H, S), 3.33 (lH, dd, J=l4.6, 4.lH2), 3.78 - 4.13 (ZH, m), 6.63 - 6.88 (ZH, m), 6.96 - 7.40 [4H, m, 7.33 (2H, AB type d, J=8.2Hz)], 7.78 (ZH, AB type d, J=8.2Hz), 8.04 (lH, br) Fastän uppfinningen har beskrivits i detalj och med hänvisning' till särskilda utföringsformer därav framgår det klart för en fackman att olika förändringar och modifikationer kan göras utan att avvika från uppfinningens ram och idé.
Claims (1)
1. 466 016 gu, PATENTKRAV Ergolinderivat åskådlíggjort av formeln (I): (I) vari R betecknar en 5-ledad heterocyklisk grupp som innehåller minst en kväveatom som heteroatom och som är en monovalent grupp på kväveatomen därav, utvald ur gruppen bestående av en imidazol-l-ylgrupp, en 2-oxooxazolidin-3-ylgrupp, en l,2,4- -triazol-l-ylgrupp, en l-tetrazolylgrupp, en succinimidogrupp, en 2-metylimidazol-l-ylgrupp, en 2-etylimidazol-l-ylgrupp, en 2-isopropylimidazol-1-ylgrupp, en 2-propylimidazol-l-ylgrupp, en 2-fenylimidazol-l-ylgrupp, en 2-etyl-4-metylimidazol-l-yl- grupp, en 5-etoxikarbonyl-4-metylimidazol-l-ylgrupp och en 4-etoxikarbonyl-5-metylimidazol-l-ylgrupp och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3343085 | 1985-02-21 | ||
JP29920385A JPH0699429B2 (ja) | 1985-02-21 | 1985-12-28 | エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8600786D0 SE8600786D0 (sv) | 1986-02-20 |
SE8600786L SE8600786L (sv) | 1986-08-22 |
SE466016B true SE466016B (sv) | 1991-12-02 |
Family
ID=26372109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8600786A SE466016B (sv) | 1985-02-21 | 1986-02-20 | Ergolinderivat och syraadditionssalter daerav |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4713457A (sv) |
AU (1) | AU591094B2 (sv) |
BE (1) | BE904254A (sv) |
CA (1) | CA1292736C (sv) |
CH (1) | CH666270A5 (sv) |
DE (1) | DE3605676C2 (sv) |
ES (1) | ES8704502A1 (sv) |
FR (1) | FR2577553B1 (sv) |
GB (1) | GB2173189B (sv) |
HU (1) | HU195655B (sv) |
IT (1) | IT1203744B (sv) |
NL (1) | NL8600430A (sv) |
SE (1) | SE466016B (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH551976A (de) * | 1971-05-19 | 1974-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 6-methyl-8(beta)-(ureidomethyl) ergolen-derivate. |
CH551975A (de) * | 1971-05-19 | 1974-07-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer 6-methyl-8(beta)-(ureidomethyl) ergolen-derivate. |
US4199579A (en) * | 1975-03-14 | 1980-04-22 | Siphar S. A. | Carbamates of 2-haloergolines and 2-haloergolenes and process for the preparation thereof |
HU172649B (hu) * | 1975-04-24 | 1978-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov |
YU39278B (en) * | 1976-12-22 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 5-bromo nicotinic acid esters |
DE2802023A1 (de) * | 1977-01-28 | 1978-08-03 | Sandoz Ag | Neue ergotderivate, ihre herstellung und verwendung |
CH628049A5 (en) * | 1977-03-25 | 1982-02-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of ergolene derivatives |
YU216177A (en) * | 1977-09-09 | 1984-02-29 | Rudolf Rucman | Process for preparing 2-bromo ergosine |
US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
FR2421176A1 (fr) * | 1978-03-29 | 1979-10-26 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'ergot de seigle, leur preparation et leur application comme medicaments |
YU40046B (en) * | 1978-09-04 | 1985-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
YU40533B (en) * | 1978-09-04 | 1986-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 2-bromoergosinine |
AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
HU180467B (en) * | 1979-07-12 | 1983-03-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds |
GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
NL189462C (nl) * | 1980-04-03 | 1993-04-16 | Erba Carlo Spa | Ergolinederivaten met antiprolactinische en/of antihypertensieve eigenschappen en farmaceutische preparaat daarvan. |
ZA812103B (en) * | 1980-04-03 | 1982-04-28 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
CH645894A5 (en) * | 1981-02-24 | 1984-10-31 | Sandoz Ag | Ergoline derivatives, their preparation and use |
GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
HU190105B (en) * | 1983-06-03 | 1986-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of pirazolyl-methyl-ergolin- derivatives and their acid additional salts |
DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
PH21123A (en) * | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
GB8311679D0 (en) * | 1983-04-28 | 1983-06-02 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1986
- 1986-02-12 GB GB08603442A patent/GB2173189B/en not_active Expired
- 1986-02-13 AU AU53465/86A patent/AU591094B2/en not_active Ceased
- 1986-02-19 CA CA000502188A patent/CA1292736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-20 CH CH682/86A patent/CH666270A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 IT IT47672/86A patent/IT1203744B/it active
- 1986-02-20 NL NL8600430A patent/NL8600430A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-20 SE SE8600786A patent/SE466016B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 BE BE0/216288A patent/BE904254A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 HU HU86711A patent/HU195655B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-21 FR FR868602440A patent/FR2577553B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-21 DE DE3605676A patent/DE3605676C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-21 ES ES552258A patent/ES8704502A1/es not_active Expired
- 1986-02-21 US US06/831,676 patent/US4713457A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8603442D0 (en) | 1986-03-19 |
ES552258A0 (es) | 1987-04-16 |
DE3605676A1 (de) | 1986-09-18 |
CH666270A5 (de) | 1988-07-15 |
AU5346586A (en) | 1986-08-28 |
FR2577553B1 (fr) | 1991-06-21 |
DE3605676C2 (de) | 1998-04-09 |
HU195655B (en) | 1988-06-28 |
SE8600786D0 (sv) | 1986-02-20 |
AU591094B2 (en) | 1989-11-30 |
US4713457A (en) | 1987-12-15 |
IT8647672A0 (it) | 1986-02-20 |
HUT40121A (en) | 1986-11-28 |
GB2173189B (en) | 1988-04-27 |
ES8704502A1 (es) | 1987-04-16 |
BE904254A (fr) | 1986-06-16 |
NL8600430A (nl) | 1986-09-16 |
SE8600786L (sv) | 1986-08-22 |
IT1203744B (it) | 1989-02-23 |
FR2577553A1 (fr) | 1986-08-22 |
CA1292736C (en) | 1991-12-03 |
GB2173189A (en) | 1986-10-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0567982B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
US6348472B1 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US4849424A (en) | Pyrimidine derivatives | |
KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
EP0397365B1 (en) | Arylthiazolylimidazoles as 5HT3 Antagonists | |
EP0096838A1 (en) | 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
AU592733B2 (en) | Substituted 1h-imidazoles | |
SE466016B (sv) | Ergolinderivat och syraadditionssalter daerav | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
US4379155A (en) | 3,5-Disubstituted-1H-1,2,4-triazole derivatives | |
US4859691A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives | |
KR950001040B1 (ko) | 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제 | |
JPH02243673A (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
EP0446877A2 (en) | Triazoles, their production and use | |
KR910002838B1 (ko) | 4.7-디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
EP0329691B1 (en) | Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones | |
EP0292981B1 (en) | 2-selenomethyl-1, 4-dihydropyridines, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0030371A1 (en) | N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions | |
US4957931A (en) | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives | |
IE49626B1 (en) | Acyl-1h-1,2,4-triazoles | |
US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
KR930003612B1 (ko) | 에르골린 유도체 및 그 산부가염의 제조방법 | |
US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates | |
GB2116176A (en) | 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinone derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8600786-1 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8600786-1 Format of ref document f/p: F |