SE465065B - Saett och anordning foer beredning och injektion av en injektionloesning - Google Patents

Description

465 065 framåt, och på grund av vätskans inkompressibilitet kommer då även den främre förskjutbara väggen att föras framåt, tills den uppnår ett läge mitt för överströmningskanalen i behål- larens vägg. När sedan den bakre förskjutbara väggen föres ytterligare framåt, kommer vätskan att pressas genom över- strömningskanalen in i den främre kammaren, där den kommer i kontakt med läkemedelssubstansen och löser denna. Vid injek- tionen kommer de båda väggarna tillsammans att verka som en kolv, och pressa den beredda injektionslösningen ut genom en kanyl som införts genom den främre ändväggen i den främre kammaren.

I vissa fall kan läkemedelssubstansen vara så känslig, att speciella åtgärder måste vidtagas för at skydda substansen mot mekanisk påverkan såväl vid upplösningstillfället som vid lösningens vidare hantering. Detta gäller exempelvis frystor- kade tillväxthormoner, där till och med en enkel omskakning av substansen och vätskan kan leda till en icke godtagbar bioke- misk förändring. Iordningställandet av behållaren för injek- tion måste då ske med yttersta försiktighet.

Det skulle vara mycket önskvärt att ha tillgänglig en injektionsanordning, som är lika lätt att medföra och hantera som de tidigare kända för enkla cylinderampuller, i vilka läkemedelssubstansen föreligger i vätskeform som lösning, suspension eller emulsion, samtidigt som fördelarna hos bland- ningsbehållare vid injektion av känsliga substanser skulle kunna utnyttjas. Genom föreliggande uppfinning uppnås nu detta syftemål.

Enligt uppfinningen tillhandahållas ett sätt och en anordning för beredning av en injektionslösning av en eller flera nedbrytningskänsliga substanser och följande injektion av denna lösning.

Sättet enligt uppfinningen avser att bereda en lösning, emulsion eller suspension i vatten av en eller flera känsliga läkemedelssubstanser för en eller flera följande injektioner, med användning av en i sig känd flerkammarcylinderampull, vilken innefattar ett främre utrymme, innehållande den känsli- ga läkemedelssubstansen och som vid sin främre ände är till- slutet medelst ett för en injektionskanyl genomträngligt membran och vid sin bakre ände är avgränsat av en främre, b) C) 40 465 065 rörlig vägg, ett bakre utrymme, innehållande en vattenhaltig fas och som vid sin främre ände är avgränsat av den främre, rörliga väggen och vid sin bakre ände är avgränsat av en bakre, rörlig vägg, samt en 1 ampullens vägg anordnad över- strömningskanal mellan det bakre och det främre utrymmet, varvid den bakre, rörliga väggen föres framat och därvid medför den vattenhaltiga fasen och den främre, rörliga väggen, tills denna befinner sig mitt för överströmningskanalen, sà att den vattenhaltiga fasen vid fortsatt förflyttning framåt av den bakre, rörliga väggen strömmar förbi den främre rörliga väggen in i det främre utrymmet och löser, emulgerar eller suspenderar läkemedelssubstansen. Det för sättet kännetecknan- de är, att den bakre, rörliga väggen medelst en skruvmekanism föres framåt medan ampullen hälles i lodrätt läge så, att den vattenhaltiga fasen bringas att lugnt strömma nedifràn och uppät genom läkemedelssubstansen under undvikande av varje omskakning och luftinblandning.

Vidare omfattar uppfinningen en anordning för genomfö- rande av föreliggande sätt. Det för anordningen kännetecknande är att den innefattar a) en behållare för injektionslösningens beståndsdelar, i vilken beståndsdelarna hålles àtskilda, men genom yttre påver- kan kan sammanföras till att blandas och lösas, och som är utförd som ett rör, vilket i sin främre ände är tillslutet med ett genomträngligt membran, i ett utrymme mellan den genom- trängliga väggen och en främre rörlig vägg innehåller injek- tionslösningens fasta beståndsdelar, i ett utrymme mellan den främre rörliga väggen och en bakre rörlig vägg innehåller injektionslösningens vätskeformiga beståndsdelar, och i rör- väggen är försedd med en överströmningskanal, sà anordnad, att när den bakre rörliga väggen förskjutes framåt tillsammans med vätskan och den främre rörliga väggen, vätskan kan strömma förbi den främre rörliga väggen och blandas med de fasta beståndsdelarna till en lösning; b) en hållaranordning i vilken behållaren kan fixeras så, att injektionslösningens beståndsdelar sammanföres och blan- das, och som är utförd av två rörformiga, med varandra samman- skruvbara delar, vilka omsluter behållaren sa, att när delarna sammanskruvas, behàllarens främre ände med det genomträngliga membranet blottlägges vid hàllaranordningens främre ände för att genomträngas av en injektionskanyl, och vid behållarens 465 065 4 bakre ände den bakre rörliga väggen föres framåt tillsammans med vätskan och den främre rörliga väggen, så att vätskan bringas att genom överströmningskanalen strömma över till utrymmet för de fasta beståndsdelarna och blandas med dessa till en lösning; c) en hållaranordning för en injektionskanyl, anordnad att anbringas på den främre änden av hållaranordningen för behål- laren så, att kanylen genom det genomträngliga membranet bringas till förbindelse med det inre av behållaren; och d) en till hållaranordningen för behållaren ansluten dose- ringsanordning, genom vars betjänande den bakre rörliga väggen i behållaren bringas att reglerat förskjutas framåt under avgivning av bestämda doser av injektionslösningen, varvid doseringsanordningen genom sammanskruvningen av hållaranord- ningen för behållaren bringas till ett utgångsläge för dose- ring.

Uppfinningen beskrivas i det följande i närmare detalj under hänvisning till den medföljande ritningen.

I ritningen visas en utföringsform av en anordning enligt uppfinningen. Figur 1 i ritningen visar en tvåkammar- cylinderampull med två rum för användning i en injektionsan- ordning. Figur 2 visar en allmän vy av en injektionsanordning enligt uppfinningen, och figur 3 visar samma anordning i isärtaget skick. Figur 4 visar en sektionsvy av anordningen i isärtaget skick, och figur 5 visar anordningen färdig för injektion.

I figur 1 visas en sektionsvy av en tvåkammarcylinder- ampull för användning i en injektionsanordning enligt uppfin- ningen. Ampullen består av ett rör 1, företrädesvis av glas eller plastmaterial, vilket vid sin främre ände är utformat som en flaskhals med en halsring 2. Den främre änden är till- sluten medelst ett membran 3 av gummi eller lämpligt plastma- terial, vilket fasthålles av en metallkapsyl 4. Kapsylen 4 har i sin mittdel en öppning 5, så att membranet 3 här blottläg- ges. Kapsylens kantdel är vidare omböjd kring halsringen 2, så att membranet 3 säkert fasthålles mot ampullens främre öpp- ning.

Ampullen är uppdelad i ett främre rum 6 och ett bakre rum 7 medelst en rörlig skiljevägg 8. Den bakre änden av 465 Û65f ampullen tillslutes av den rörliga väggen 9, vilken alltså även tillsluter det bakre rummet.7. De båda rörliga väggarna 8 och 9 kan med tätning mot ampullväggen föras framåt i ampullen vilken för detta har en väsentligen cirkulärcylindrisk form.

Det främre rummet 6 av ampullen innehåller en eller flera läkemedelssubstanser 10 i torr form, företrädesvis då frystorkad. I denna form har även känsliga substanser en relativt god hållbarhet. Det bakre rummet 7 innehåller en vätskefas 11, som är avsedd att lösa den torra injektions- eubstansen. Denna vätskefas utgöres vanligen av vatten eller fysiologisk saltlösning, och kan vara försatt med sådana hjälpsubstanser, som är vanliga inom farmakologisk praxis.

I ampullens vägg är anerdnad en överströmningskanal 12 i form av en urtagning, som går väsentligen i ampullens längd- riktning. Överströmningskanalen 12 är belägen så, att den befinner sig helt i det främre rummet 6 innan ampullen har iordningställts för injektion, och har en sådan längd, att den möjliggör strömning förbi den rörliga väggen 8.

Figur 2 visar injektionsanordningen enligt uppfinningen i sammansatt skick, där den lätt kan medföras av patienten.

Anordningen är allmänt utformad som en reservoarpenna, och består av en främre höljesdel 13, vilken omsluter en tvåkam- marcylinderampull enligt figur 1 för det medel som skall injiceras, en bakre höljesdel 14, vilken omsluter en mekanism för dosering och administrering av medlet, och en skyddshuv 15 över injektionskanylen. Mekanismen för dosering och administ- rering av medlet är utförd på något av flera i och för sig kända sätt, och beskrives ej närmare här. Vanligen arbetar den så, att manöverknappen 16 vid anordningens bakre ände vrides så, att ett index inställes mot en skala, varvid att en lämp- lig dos fastställes. Vid administrering tryckes sedan manöver- knappen in, varvid den inställda dosen avgives genom kanylen.

Flera olika utföranden av en sådan mekanism för dosering och administrering är tidigare kända, och kan användas i injek- tionsanordningen enligt föreliggande uppfinning.

Figur 3 visar injektionsanordningen i isärtaget skick.

Här har även skyddshuven 15 avlägsnats, så att kanylens främre del 17 med sin hållaranordning 18 visas. Medelst hållaranord- ningen kan kanylen fastskruvas vid framänden av den främre 465 065 5 höljesdelen 13, och kan lätt bytas. Skyddshuven 15 bör därvid vara påsatt hela tiden, sa att sterilitet upprätthalles, och bör först avlägsnas omedelbart före injektion. I den främre höljesdelen 13 är även upptagen en öppning 19, genom vilken användaren lätt kan kontrollera om någon ampull är insatt, och hur mycket som àterstàr av injektionslösningen. .

Den bakre höljesdelen 14 kan medelst gängan 20 skruvas in i den främre höljesdelen 13. Vid denna sammanskruvning iordningställes samtidigt en inlagd tvàkammarcylinderampull för injektion, så som närmare kommer att beskrivas i det följande.

Figur 4 visar en vy delvis i längdsektion av den isär- tagna injektionsanordninen enligt figur 3. Det framgår här att en tvakammarcylinderampull av den typ som visas i figur 1 har inlagts i den främre höljesdelen 13, och har förts så långt fram, att dess membran 3 har blottlagts för att kunna genom- trängas av kanylen. I den bakre höljesdelen 14 antydes dose- rings- och administreringsmekanismen schematiskt vid 22. Denna mekanism är försedd med en framàtriktad manöverstàng 23, genom vars inverkan tvàkammarcylinderampullen först iordningställes för injektion, och sedan inställda doser av injektionsmedlet kan avgivas genom betjänande av manöverknappen 16.

Den bakre höljesdelen 14 kan inskruvas i den främre höljesdelen 13 genom att yttergängan 20 ingriper i innergängan 24. ø Figur 5 visar anordningen sammansatt och färdig för injektion. Här har den bakre, rörliga väggen 9 förts fram sa langt, att den kommit i kontakt med den främre, rörliga väggen 8. Denna har förts fram sa langt, att den kommit mitt för överströmningskanalen 12, och vätskefasen 11 har da strömmat förbi den främre rörliga väggen 8 och blandats med den torra läkemedelssubstansen. Den spetsiga bakre änden 21 av kanylen har även införts genom membranet 3. De bada rörliga väggarna 8 och 9 är i kontakt med varandra och har förts så langt fram, att all luft i det främre utrymmet 6 har utdrivits genom kanylen. Anordningen är nu färdig för injektion.

Anordningens funktion vid iordningställande för injek- tion är följande: I den bakre höljesdelen 14 inställes först manöver- VS 7 465 oss, stången 23 och manöverknappen 16 hos doserings- och administ- reringsmekanismen 22 till utgångs- eller nolläge. Detta sker på sätt som bestämmes av den använda, i och för sig kända mekanismens konstruktion. Därefter inskruvas den bakre höljes- delen 14 i den främre höljesdelen 13, lätt vilar mot den bakre rörliga väggen 9 i tvåkammarcylinder- tills manöverstången 23 ampullen.

När den bakre höljesdelen inskruvas ytterligare, kommer manöverstången att pressa den bakre rörliga väggen 9 framåt i cylinderampullen, och eftersom vätskan 11 i det bakre rummet 7 är väsentligen inkompressibel, kommer även den främre rörliga '- väggen 8 att pressas framåt. Ett visst övertryck i den främre kammaren 6 uppstår, eftersom luft icke kan bortgä.

När den främre rörliga väggen 8 har pressats så långt fram, att den befinner sig mitt för överströmningskanalen 12, kommer en vätskeförbindelse att uppstå mellan det främre och det bakre rummet. Genom den bakre rörliga väggens 9 vidare rörelse framåt kommer då vätskan 11 att pressas in i det främre rummet 6 genom överströmningskanalen 12. I detta sta- dium förflyttas icke den främre rörliga väggen 8.

När all vätska har pressats in i det främre rummet, kommer den bakre rörliga väggen 9 att komma i mekanisk kontakt med den främre rörliga väggen 8. Vätskan löser nu den torra läkemedelssubstansen 10 under bildning av en bruksfärdig injektionslösning. Därefter skruvas hållaren 18 med den fast- sittande kanylen 17 pà den främre höljesdelen 13, varvid cylinderampullens membran 3 genomtränges av den bakre kanyl- spetsen 21 och övertrycket i den främre kammaren utjämnas Genom att manöverknappen 16 tryckes i botten påverkas manöverstàngen 23 så, att väggarna 9 och 8 förskjutes ytterli- gare framåt, och luft i cylinderampullen utströmmar genom kanylen 17. Anordningen är nu färdig för injektion, så som visas i figur 5.

Vid iordningställandet av anordningen är det nödvändigt att den hàlles lodrätt med kanyländen riktad uppåt, och att sammanskruvandet icke sker alltför fort. Härigenom stiger vätskan lugnt upp genom den torra substansen under lösande av En sådan denna, och någon kraftigare omblandning sker icke. kraftig omblandning är olämplig för många känsliga substanser, 465 065 a eftersom den kan medföra en paverkan av substansen.

Det utgör en föredragen utföringsform att tvàkammar- cylinderampullen 1 anbringas pà plats i den främre höljesdelen 13 och den fasta läkemedelssubstansen löses innan kanylen 21 föres genom ampullens membran 3. Genom det uppkomna över- trycket minskas nämligen benägenheten för skumning och bubbel- bildning när vätskan och det fasta materialet blandas, vilket g är skonsammare mot läkemedelssubstansen. För läkemedelssub- stanser som icke är så känsliga kan dock kanylhàllaren 18 med kanylen skruvas pà den främre höljesdelen 13 innen cylinder- ampullen införes och de bada höljesdelarna sammanskruvas.

Härvid kommer kanylens bakre spets att penetrera membranet 3 innan den fasta substansen och vätskan blandas, och nagot övertryck uppstår icke i blandningsrummet.

När anordningen skall användas för avgivande av en injektion, avtages först skyddshuven över kanylen. Därefter inställes medelst manöverknappen 16 den önskade dosen, och genom att manöverknappen intryckes administreras dosen genom kanylen. Ytterligare doser kan sedan administreras sa länge som injektionslösning finnes kvar i cylinderampullen. Efter varje administrering bytes vanligen kanylen ut mot en ny, steril kanyl. Detta kan lätt ske genom att hàllaranordningen 18 med fastsittande kanyl avskruvas från injektionsanord- ningens främre ände, och en ny hállaranordning med kanyl pàskruvas. Härvid kommer samtidigt den nya kanylens bakre, spetsiga ände att genomtränga membranet 3 och åstadkomma en vätskeförbindelse med det inre av ampullen.

Företrädesvis användes anordningen enligt uppfinningen för subkutan injektion, men även andra injektionssätt enigt gängse medicinsk praxis är möjliga, t ex intramuskulär injek- tion.

När cylinderampullen är tömd, skruvas injektionsanord- ningen isär och den tomma ampullen uttages. Doseringsmekanis- , men nollställes och därefter kan anordningen åter iordning- ställas för injektion, sà som angivits i det föregående. Den a sammanskruvade och iordningställda anordningen kan lätt medfö- ras av användaren för att brukas vid lämpliga tider.

Känsliga läkemedelssubstanser, företrädesvis av polypep- tidtyp, kan behöva skyddas mot mekanisk påverkan då de befin- 465 065 :_ ner sig i upplöst form. De moment som då är speciellt kritiska är dels själva rekonstitueringen av ett torkat pulver och dels den påföljande hanteringen av den beredda lösningen. Det senare blir speciellt betydelsefullt då det gäller flerdosbe- redningar som med nödvändighet måste hanteras ett flertal gånger.

Användning av konventionella förpackningar och injek- tionssprutor ger inte i sig hjälp till skydd mot mekaniska pàkänningar, vilket däremot föreliggande uppfinning gör. Genom att rekonstitueringen av det torkade pulvret med uppfinningens hjälp sker ; ett av konstruktionen styrt och mycket försik- tigt sätt, skonas den känsliga läkemedelssubstansen. Genom att lösningen beredes under visst övertryck förhindras även skum- och bubbelbildning i detta skede. Den påföljande hanteringen av den beredda lösningen blir också mycket mild i föreliggande uppfinning. I och med att injektorn förbereds för att avge en första injektion från en nyinsatt dubbelkammarcylinderampul1, avlägsnas praktiskt taget all luft som statt i kontakt med lösningen. Därvid undanröjes den gränsyta som vid hantering av behållaren med lösning ger upphov till de negativa effekterna på den känsliga läkemedelssubstansen och behållaren kan däref- ter hanteras utan speciell hänsyn till lösningens känsliga natur.

Föreliggande uppfinning gör det därför möjligt att dels bereda en lösning för längre eller kortare tids användning på ett skonsamt sätt :ch dels att transportera en beredd lösning utan att kvaliteten pá den känsliga läkemedelssubstansen försämras på grund av mekanisk påkänning. Uppfinningen medger därför att även känsliga läkemedelssubstanser kan göras till- gängliga för bekväm ambulatorisk behandling.

De läkemedelssubstanser som kan användas i föreliggande anordning kan utgöras av varf- substans eller substansbland- ning som kommit till användn; i de tidigare kända tvåkammar- ampullerna eller som lämpar sig för denna användning. Spe- ciellt lämpliga är dock känsliga substanser, som icke kan förvaras längre tid i lösning, och även vid upplösningen har en benägenhet att förändras. Exempel på sådana substanser utgöres av olika polypeptider såsom hormoner och interferon.

Speciellt lämplig har uppfinningen visat sig vara vid bered- 465 065 10 ning och injektion av lösningar av tillväxthormoner. Dessa är mycket känsliga, och modifieras lätt vid beredning av en lösning av dem. Genom användning av föreliggande uppfinning i detta fall minskas påverkan avsevärt. Detta är synnerligen överraskande, och icke förutsägbart för fackmannen.

De torra läkemedelssubstanserna föreligger vanligen i frystorkat eller lyofiliserat skick före beredningen av injek- tionslösningen. Den för lösningen använda vätskan utgöres vanligen av vatten, vilket ofta är försatt med medel för inställning av det osmotiska trycket, konserveringsmedel, etc., i enlighet med gängse farmakologisk praxis. Det är även möjligt att vätskefasen i sig kan innehålla lösta ämnen med farmakologisk verkan, som då utövas tillsammans med verkan av det medel som senare löses i vätskan.

En ytterligare utföringsform är att vätskan kan utgöras av en injicerbar fettemulsion, t.ex. en sådan som beskrives i de amerikanska patentskrifterna 4 073 943 och 4 188 308. I detta fall innehåller den torra injektionssubstansen ett vattenlösligt eller hydrofilt medel, som vid blandningen löses eller dispergeras i emulsionens vattenfas.

Injektionsanordningen är utförd av något lämpligt mate- rial, sásom metall, t ex rostfritt stal eller lättmetall, eller av något lämpligt plastmaterial. Valet av material ligger väl inom fackmannens kompetens.

Det är vidare att märka, att det i ritningen och den detaljerade beskrivningen visade sättet och anordningen enligt uppfinningen endast utgör ett exempel, och att andra utfö- ringsformer även är möjliga inom ramen för patentkraven. fl

Claims (4)

10 20 25 30 35 40 465 oss 11 Patenkrav

1. Sätt att bereda en lösning, emulsion eller suspension i vatten av en eller flera känsliga läkemedelssubstanser för en eller flera följande injektioner, med användning av en i sig känd flerkammarcyiinaerampuii <1), innefattande ett främre utrymme (6), innehållande den känsliga läkemedelssubstansen (10) och vid sin främre ände tillslutet medelst ett för en injektionskanyl (17) genomträngligt membran (3) och vid sin bakre ände avgränsat av en främre, rörlig vägg (8), ett bakre utrymme (7), innehållande en vattenhaltig fas (11) och vid sin främre ände avgränsat av den främre, rörliga väggen (8) ocfi vid sin bakre ände avgränsat av en bakre, rörlig vägg (9), samt en i ampullens vägg anordnad överströmningskanal (12) mellan det bakre och det främre utrymmet, varvid den bakre, rörliga väggen (9) föres framat och därvid medför den vatten- haltiga fasen (11) och den främre, rörliga väggen (8), tills denna befinne: "ingskanalen (12), sä att sig mitt för överstr den vattenhaltiga fasen (11) vid fortsatt förflyttning av den rörliga bakre, rörliga väggen (9) strömmar förbi den främre, väggen in i det främre utrymmet och löser, suspenderar eller emulgerar läkemedelssubstansen (10), samt k ä n n e t e c k- n a t därav, att den bakre, rörliga väggen medelst en skruv- mekanism föres framåt medan ampullen hálles i lodrätt läge sä, att den vattenhaltiga fasen (11) bringas att lugnt strömma nedifrán och uppåt genom läkemedelssubstansen (10) under undvikande av varje omskakning och luftinblandning.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den vattenhaltiga fasen (11) och läkemedelssubstansen (10) bringas i kontakt med varandra vid ett tryck över atmosfär- trycket.

3. Sätt enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att injektionskanylen (17) bringas att genomtränga membranet (3) först efter det att läkemedelssubstansen (10) lösts, emulgerats eller suspenderats i den vattenhaltiga fasen (11).

4. Anordning för beredning av en injektionslösning av nedbrytningskänsliga substanser och följande injektion av därav, att den inne- denna lösning, k ä n n e t e c k n a d fattar a) en behållare (1) för injektionslösningens beståndsdelar, i vilken beståndsdelarna halles åtskilda, men genom yttre 465 065 12 UI 10 20 30 35 påverkan kan sammanföras till att blandas och lösas, och som är utförd som ett rör (1), vilket i sin främre ände är till- slutet med ett genomträngligt membran (3), i ett utrymme (6) mellan den genomträngliga väggen och en främre rörlig vägg (8) innehåller injektionslösningens fasta beståndsdelar (16), i ett utrymme (7) mellan den främre rörliga väggen (8) och en bakre rörlig vägg (9) innehåller injektionslösningens vätskef- ormiga beståndsdelar (11) och i rörväggen är försedd med en överströmningskanal (12), så anordnad, att när den bakre rörliga väggen (9) förskjutes framåt tillsammans med vätskan (11) och den främre rörliga väggen (8), vätskan kan strömma' förbi den främre rörliga väggen (8) och blandas med de fasta beståndsdelarna (10) till en lösning; b) en hållaranordning i vilken behållaren (1) kan fixeras så, att injektionslösningens beståndsdelar sammanföres och blandas, och som är utförd av två rörformiga, med varandra sammanskruvbara delar (13, 14), vilka omsluter behållaren (1) så, att när delarna sammanskruvas, behållarens främre ände med det gsnomträngliga membranet <3) blottlägges vid hållaranord- ningens främre ände för att genomträngas av en injektionskanyl (17, 21), och vid behållarens bakre ände den bakre rörliga väggen (9) föres framåt tillsammans med vätskan (11) och den främre rörliga väggen <8), så att vätskan (11) bringas att genom överströmningskanalen (12) strömma över till utrymmet för de fasta beståndsdelarna (6) och blandas med dessa till en lösning; c) en hållaranordning (18) för en injektionskanyl (17), anordnad att anbringas på den främre änden av hållaranord- ningen (13) för behållaren så, att kanylen (21) genom det genomträngliga membranet (3) bringas till förbindelse med det inre (6) av behållaren; och d) en till hållaranordningen (14) för behållaren ansluten doseringsanordning (22), genom vars betjänande den bakre rörliga väggen (9) i behållaren bringas att reglerat förskju- tas framåt under avgivning av bestämda doser av injektionslös- ningen, varvid doseringsanordningen (22) genom sammanskruv- ningen av hållaranordningen (13, 14) för behållaren bringas till ett utgångsläge för dosering. 11,' W