SE462653B - SUBSTITUTED CARBAMIDS, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, THE CARBAMIDES FOR PHARMACEUTICAL APPLICATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE CARBAMIDS - Google Patents

Description

462 653 2 Ateroskleros är en form av arterioskleros kännetecknad av lipid- ackumulation i och förtjockning av blodkärlsväggarna i både medelstora och stora artärer. Blodkärlsväggarna försvagas där- igenom och elasticiteten jämte effektiv inre storlek hos artä- ren minskas. Ateroskleros är den mest vanliga orsaken till ischemisk hjärtsjukdom och är av stor medicinsk betydelse, eftersom ocklusionen av medelstora och stora artärer minskar blodtillförseln till vitala organ, såsom hjärtmusklerna och hjärnan. Följdsjukdomar till ateroskleros inkluderar ischemisk hjärtsjukdom, hjärtfel, livshotande arytmi, senilitet och stroke. 462 653 2 Atherosclerosis is a form of arteriosclerosis characterized by lipid accumulation in and thickening of the blood vessel walls in both medium and large arteries. The walls of the blood vessels are thereby weakened and the elasticity as well as the effective internal size of the artery is reduced. Atherosclerosis is the most common cause of ischemic heart disease and is of great medical importance, as the occlusion of medium and large arteries reduces the blood supply to vital organs, such as the heart muscle and the brain. Consequential diseases of atherosclerosis include ischemic heart disease, heart failure, life-threatening arrhythmia, senility and stroke.

Det faktum att kolesterol är en huvudbeståndsdel i aterosklero- tiska lesioner eller placker har varit känt i mer än hundra år. Olika forskare har studerat kolesterolens roll vid lesion- bildning och -utveckling och även, vilket är mer betydelsefullt, huruvida lesion-bildning kan kan hindras eller lesion-utveckling kan hejdas eller tillbakabildas. Ateromatösa lesioner har nu visats ¿Ãdams, et al., Atherosclerosis, lå, 429 (l974[7 inne- hålla en större mängd förestrad i motsats till oförestrad kolesterol än den omgivande icke-sjuka blodkärlsväggen. Den intracellulära förestringen av kolesterol med fettsyror kataly- seras av enzymet fettacyl CoA:kolesterolacyltransferas eller l ACAT, och ackumulationen och lagringen av kolesterylestrar i blodkärlsväggen förbindes med ökad aktivitet hos detta enzym Åšashimoto och Dayton, Atherosclerosis, gå, 447 (l977L7.The fact that cholesterol is a major component in atherosclerotic lesions or plaques has been known for more than a hundred years. Various researchers have studied the role of cholesterol in lesion formation and development and also, which is more important, whether lesion formation can be prevented or lesion development can be stopped or regenerated. Atheromatous lesions have now been shown ¿Ãdams, et al., Atherosclerosis, lay, 429 (1974 [7] contain a greater amount of esterified as opposed to unesterified cholesterol than the surrounding non-diseased blood vessel wall. The intracellular esterification of cholesterol with fatty acids catalyzed. sera by the enzyme fettacyl CoA: cholesterol acyltransferase or l ACAT, and the accumulation and storage of cholesterol esters in the blood vessel wall is associated with increased activity of this enzyme Åšashimoto and Dayton, Atherosclerosis, go, 447 (l977L7.

Dessutom avlägsnas kolesterylestrar från cellerna med lägre hastighet än oförestrad kolesterol Åšondjers och Bjorkerud, 1 Atherosclerosis, lä, 273 (1972) och gå, 379 (l975L7. Sålunda É skulle inhibering av ACAT-enzymet sänka hastigheten för koles-É terolförestring, minska ackumulation och lagring av kolesterylå estrar i blodkärlsväggen samt hindra eller inhibera bildning E och utveckling av ateromatösa lesioner. Föreningarna enligt É föreliggande uppfinning är mycket potenta inhibitorer för § ACAT-enzymet. Följaktligen är dessa föreningar användbara för é att kontrollera och reducera kolesterylesterhalten i blodkärlså väggarna hos däggdjur samt för att minska ackumulation och Å Wfllagring av kolesterol i däggdjurens blodkärlsväggar. Vidare~l_l .LE- ON ßä G\\ (II Lñ I inhiberar föreningarna enligt föreliggande uppfinning bildning eller utveckling av aterosklerotiska lesioner i däggdjur.In addition, cholesterol esters are removed from the cells at a lower rate than unesterified cholesterol Åšondjers and Bjorkerud, 1 Atherosclerosis, lä, 273 (1972) and go, 379 (l975L7). storage of cholesterol esters in the blood vessel wall and preventing or inhibiting the formation of E and the development of atheromatous lesions The compounds of the present invention are very potent inhibitors of the ACAT enzyme.Therefore, these compounds are useful in controlling and reducing the cholesterol content of blood vessels in mammalian walls. and to reduce the accumulation and storage of cholesterol in the blood vessel walls of mammals. In addition, the compounds of the present invention inhibit the formation or development of atherosclerotic lesions in mammals.

Bevisen för att hyperlipidemi är en av faktorerna involverad i koronär hjärtsjukdom är mycket påtagliga. En högst betydelse- full studie genomförd i Framingham, Massachusetts (Gordon och Verter, 1969) omfattande mer än 5.000 personer under längre tidsperiod än 12 år fastlade en korrelation mellan höga koncen- trationer av blodkolesterol och ökad risk för hjärtattack. Även om orsakerna till koronära artärsjukdomar är flera, har en av de mest konstanta faktorerna varit den förhöjda koncen- trationen av lipider i blodplasman. En kombinerad förhöjning av kolesterol och triglycerider har visats (Carlson och Botti- ger, l972) medföra den största risken för koronär hjärtsjukdom.The evidence that hyperlipidemia is one of the factors involved in coronary heart disease is very clear. A highly significant study conducted in Framingham, Massachusetts (Gordon and Verter, 1969) involving more than 5,000 people for a period longer than 12 years established a correlation between high concentrations of blood cholesterol and increased risk of heart attack. Although the causes of coronary artery disease are several, one of the most constant factors has been the increased concentration of lipids in the blood plasma. A combined increase in cholesterol and triglycerides has been shown (Carlson and Bottiger, 1972) to carry the greatest risk of coronary heart disease.

Majoriteten av patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller perifer kärlsjukdom konstaterades lida av hyperlipoproteinemi innefattande lipoproteiner av mycket låg täthet och/eller låg täthet (Lewis, et al., 1974).The majority of patients with ischemic heart disease or peripheral vascular disease were found to suffer from hyperlipoproteinemia, including lipoproteins of very low density and / or low density (Lewis, et al., 1974).

Det har konstaterats att vissa medlemmar av denna klass av före- ningar säkert och effektivt kan sänka båda serumlipiderna i varmblodiga djur. Dylik verkan på serumlipider anses mycket värdefull vid behandling av ateroskleros. Det har under någon tid ansetts önskvärt att sänka serumlipidhalterna och korrigera lipoproteinobalansen i däggdjur som en preventiv åtgärd mot 9 ateroskleros. Föreningarna enligt föreliggande uppfinning ver- kar inte genom att blockera sena stadier av kolesterol- biosyntes och ger följaktligen inte ackumulation av mellan- produkter såsom desmosterol, som är lika oönskad som koleste- rol själv. Föreningar med kombinationen av terapeutiskt gynn- I samma egenskaper uppvisade av de enligt föreliggande uppfinning kan säkert administreras till varmblodiga däggdjur för behand-š ling av hyperlipidemiska och aterosklerotiska tillstånd, som ï finnes i patienter med eller benägna för hjärtattacker, perifer eller cerebral kärlsjukdom och stroke.It has been found that some members of this class of compounds can safely and effectively lower both serum lipids in warm-blooded animals. Such an effect on serum lipids is considered very valuable in the treatment of atherosclerosis. For some time it has been considered desirable to lower serum lipid levels and correct the lipoprotein balance in mammals as a preventive measure against atherosclerosis. The compounds of the present invention do not act by blocking late stages of cholesterol biosynthesis and consequently do not provide accumulation of intermediates such as desmosterol, which is as undesirable as cholesterol itself. Compounds having the combination of therapeutic benefits The same properties exhibited by those of the present invention can be safely administered to warm-blooded mammals for the treatment of hyperlipidemic and atherosclerotic conditions present in patients with or prone to heart attacks, peripheral or cerebral vascular disease and stroke. .

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning uppvisar antiatero- _ sklerotisk aktivitet, och uppfinningen får inte ses som begrän- 462 653 4 sad till någon särskilt mekanism för antiaterosklerotisk verkan.The compounds of the present invention exhibit anti-atherosclerotic activity, and the invention should not be construed as limited to any particular mechanism of anti-atherosclerotic action.

Särskilt avser föreliggande uppfinning nya föreningar, som kan representeras av formeln: R R 3 o 1 \l| / N C N -_\ x-_@/ Ra vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland 2 Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna.In particular, the present invention relates to novel compounds which may be represented by the formula: R R 3 o 1 \ l | Wherein X represents at least one substituent selected from C1-C4-alkyl, C1-C4-alkenyl, C1-C4-alkynyl, phenoxy, mercapto, halogen, trihalomethyl, C1-C4 -alkanoyl, benzoyl, phenyl, orthophenylene, tolyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl; R 1 and R 2 are different and are independently selected from C 4 -C 12 alkyl, C 4 -C 12 alkenyl, C 4 -C 12 alkynyl, C 7 -C 14 aralkyl, wherein an aromatic ring has at least one substituent selected from 2 C C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methylenedioxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, halogen, trihalomethyl, adamantyl, C 1 -C 4 carboalkoxy and nitro and R 3 are selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, Cl -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkynyl, benzyl, benzyl having at least one substituent Z, wherein Z is independently selected from X from the meanings given for X.

Föredragna utföringsformer är de, i vilka X betecknar minst en Cl-C4-alkyl- eller halogensubstituent och Rl och R2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-C12-alkyl, C7-C14-aralkyl och substituerad C7-C14-aralkyl. Mest före- dragna är de, i vilka X betecknar minst en metyl- eller klor- substituent och Z är metyl eller klor.Preferred embodiments are those in which X represents at least one C 1 -C 4 alkyl or halogen substituent and R 1 and R 2 are different and are independently selected from C 4 -C 12 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl and substituted C 7 -C 14 aralkyl. Most preferred are those in which X represents at least one methyl or chlorine substituent and Z is methyl or chlorine.

Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln: ___.. ._ _. ...W . . ---- *_ ,.. _ _ J, ...___ .. v- i., ........_._..$.-..._... ,..___._i. ___... m» i.- m." _ .i .. _ _ Å 5 462 6533 enligt vilket ett arylisocyanat med formeln III omsättes med en sekundär amin med formeln IV: =C= O R _ / 1 X HN \R2 III IV vari X, Rl och R2 har ovan angiven betydelse.The present invention further relates to a process for the preparation of compounds of the formula: ___ .. ._ _. ... W. . ---- * _, .. _ _ J, ...___ .. v- i., ........_._ .. $.-..._..., .. ___._in. ___... m »i.- m." _ .i .. _ _ Å 5 462 6533 according to which an aryl isocyanate of formula III is reacted with a secondary amine of formula IV: = C = OR _ / 1 X HN \ R2 III IV wherein X, R1 and R2 have the meaning given above.

Föreningarna med formeln I kan även framställas genom omsätt- ning av en förening med formeln V O ...C_ A B V vari A och B utväljes oberoende av varandra bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4-nitro- fenoxi, med en sekundär amin med formeln IV: Rl 1/ HN IV \\ Rz vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, till en mellanpro- dukt med formeln VI: f? / Rl A~C-N VI \ Rz varefter mellanprodukten får reagera med en arylamin med for- meln VII: / VII X._@ vari X och R3 har den i formeln II angivna betydelsen.The compounds of formula I can also be prepared by reacting a compound of formula VO ... C_ ABV wherein A and B are independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenoxy, 4-chlorophenoxy and 4-nitrophenoxy, with a secondary amine of formula IV: R1 1 / HN IV \\ Rz wherein R1 and R2 have the meaning given above, to an intermediate of formula VI: f? The intermediate may be reacted with an arylamine of formula VII: / VII X 1 wherein X and R 3 have the meaning given in formula II.

Ett ytterligare förfarande för framställning av föreningarna med formeln I innefattar att en förening med formeln V O A-C-B V vari A och B utväljes oberoende av varandra bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4-nitro- fenoxi omsättes med en arylamin med formeln: VII vari X och R3 har den i formeln II angivna betydelsen, till en mellanprodukt med formeln: N'C'5 VIII X-@ varefter mellanprodukten får reagera med en sekundär amin med formeln: R /, l HN IV \.A further process for the preparation of the compounds of formula I comprises that a compound of formula VO ACB V wherein A and B are independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenoxy, 4-chlorophenoxy and 4- nitrophenoxy is reacted with an arylamine of the formula: VII wherein X and R3 have the meaning given in formula II, to an intermediate of the formula: N'C'5 VIII X- @ after which the intermediate is reacted with a secondary amine of the formula: R /, l HN IV \.

R2 vari Rl och R? har den i formeln II angivna betydelsen. 462 653 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan användas för att behandla ateroskleros, reducera kolesterolhalten i blod- kärlsväggen, inhibera utveckling av aterosklerotisk lesion och/eller behandla hyperlipidemi i däggdjur med behov av sådan behandling, genom att man till däggdjuret administrerar en effektiv mängd av en förening med den allmänna formeln I.R 2 wherein R 1 and R 2? has the meaning given in formula II. The compounds of the present invention may be used to treat atherosclerosis, reduce the level of cholesterol in the blood vessel wall, inhibit the development of atherosclerotic lesions and / or treat hyperlipidemia in mammals in need of such treatment, by administering to the mammal an effective amount of a compound. with the general formula I.

Slutligen avser föreliggande uppfinning en farmaceutisk kompo- sition lämplig för behandling av ateroskleros, för att reducera kolesterolesterhalten i blodkärlsväggarna, inhibera utveck- ling av aterosklerotisk lesion och/eller behandla hyperlipidemi i däggdjur i behov av sådan behandling, vilken komposition innefattar en effektiv mängd av en förening med formeln I.Finally, the present invention relates to a pharmaceutical composition suitable for the treatment of atherosclerosis, for reducing the cholesterol ester content in the blood vessel walls, inhibiting the development of atherosclerotic lesion and / or treating hyperlipidemia in mammals in need of such treatment, which composition comprises an effective amount of a compound of the formula I.

Vissa av karbamiderna enligt föreliggande uppfinning fram- ställes genom reaktion av aktiverade derivat av kolsyror, såsom fosgen eller fenylklorformiat, med sekundära aminer till en mellanprodukt, exempelvis en disubstituerad karbamyl- klorid. Denna mellanprodukt får i sin tur reagera med en aryl- amin för att ge karbamiden. Framställningen av mellanprodukten ggenomföres i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom tetrahydro- furan, toluen, xylen eller liknande, vid temperaturer från unge- fär rumstemperatur upp till lösningsmedlets kokpunkt. Mellanpro- dukten kan isoleras genom indunstning och renas genom destilla- tion, om så är nödvändigt. Mellanprodukten får sedan reagera med en arylamin i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom dimetylacet- amid, i närvaro av en bas, såsom t.ex. natriumhydrid, vid temperaturer 462 653 8 från ungefär rumstemperatur upp till det använda lösnings- medlet kokpunkt. Ett exempel på detta förfarande utgör reaktionen mellan fosgen och N-bensyl-n-butylamin i toluen för att ge mellanprodukten N-bensyl-N-(n-butyl)karbamylklorid, som sedan får reagera med difenylamin i N,N-dimetylacetamid i närvaro av natriumhydrid för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3- difenylkarbamid.Some of the ureas of the present invention are prepared by reacting activated derivatives of carbonic acids, such as phosgene or phenyl chloroformate, with secondary amines to an intermediate, for example a disubstituted carbamyl chloride. This intermediate is in turn reacted with an arylamine to give the urea. The intermediate is prepared in an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran, toluene, xylene or the like, at temperatures from about room temperature up to the boiling point of the solvent. The intermediate can be isolated by evaporation and purified by distillation, if necessary. The intermediate is then reacted with an arylamine in an aprotic solvent, such as dimethylacetamide, in the presence of a base, such as e.g. sodium hydride, at temperatures 462 653 8 from about room temperature up to the boiling point of the solvent used. An example of this process is the reaction between phosgene and N-benzyl-n-butylamine in toluene to give the intermediate N-benzyl-N- (n-butyl) carbamyl chloride, which is then reacted with diphenylamine in N, N-dimethylacetamide in the presence of sodium hydride to give 1-benzyl-1- (n-butyl) -3,3-diphenylurea.

Andra karbamider enligt föreliggande upp- finning framställes genom reaktion av arylaminer med aktive- rade derivat av kolsyra såsom fosgen för att ge en mellanprodukt, exempelvis en arylkarbamylklorid.Other ureas of the present invention are prepared by reacting arylamines with activated carbon dioxide derivatives such as phosgene to give an intermediate, for example an aryl carbamyl chloride.

Denna mellanprodukt får sedan reagera med en sekundär amin för att ge karbamiden. Framställningen av denna mellanprodukt genomföres i ett aprotiskt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, toluen eller xylen, vid temperaturer från ungefär rumstemperatur upp till lösningsmedlets kokpunkt i närvaro av en bas, exempelvis N,N-dimetylanilin. Mellan- produkten får sedan reagera med en sekundär amin i ett apro- tiskt lösningsmedel, som t.ex. toluen, vid temperaturer från rumstemperatur eller lägre upp till lösningsmedlets kokpunkt.This intermediate is then reacted with a secondary amine to give the urea. The preparation of this intermediate is carried out in an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran, toluene or xylene, at temperatures from about room temperature up to the boiling point of the solvent in the presence of a base, for example N, N-dimethylaniline. The intermediate is then reacted with a secondary amine in an aprotic solvent, e.g. toluene, at temperatures from room temperature or lower up to the boiling point of the solvent.

Ett exempel på detta förfarande utgör reaktionen mellan fosgen och N-fenyl-3-kloranilin för att ge mellanprodukten N-(3-klor- fenyl)-N-fenylkarbamylklorid, som sedan får reagera med N-bensyl-n-butylamin för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-klor- fenyl)-3-fenylkarbamid.An example of this process is the reaction between phosgene and N-phenyl-3-chloroaniline to give the intermediate N- (3-chlorophenyl) -N-phenylcarbamyl chloride, which is then reacted with N-benzyl-n-butylamine to give 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chlorophenyl) -3-phenylurea.

Karbamiderna enligt föreliggande uppfinning, som innehåller karboxigrupper, framställes genom alkalisk hydrolys av motsvarande karboalkoxikarbamider framställda enligt synteserna beskrivna ovan. På liknande sätt kan de föreningar, vilka innehåller hydroxi-, merkapto- eller aminogrupper, framställas genom alkalisk hydrolys av motsvarande O-acetyl-, S-acetyl- och N-acetylkarbamider, varvid de senare också erhållits genom karbamidsynteserna beskrivna ovan. Alternativt kan karbamider innehållande hydroxi- grupper framstïllas genom spjälkning av motsvarande metoxi- föreningar med användning av Lewis-syror, såsom exempelvis bor- tribromid. 462 655 Vissa substituerade N-bensylaniliner, som utgör mellanproduk- ter erforderliga för syntes av några av de nya tetrasubstitue- rade karbamiderna enligt uppfinningen, är inte kända inom tekniken på området. De erforderliga N-bensylanilinerna framställes genom reaktioner mellan olika bensaldehyder och aniliner för att ge aniler. Anilerna redu- ceras sedan för att ge de substituerade N-bensylanilinerna.The ureas of the present invention, which contain carboxy groups, are prepared by alkaline hydrolysis of the corresponding carboalkoxycarbamides prepared according to the syntheses described above. Similarly, those compounds which contain hydroxy, mercapto or amino groups can be prepared by alkaline hydrolysis of the corresponding O-acetyl, S-acetyl and N-acetylureas, the latter also being obtained by the urea syntheses described above. Alternatively, ureas containing hydroxy groups can be prepared by cleavage of the corresponding methoxy compounds using Lewis acids, such as boron tribromide. 462 655 Certain substituted N-benzylanilines, which are intermediates required for the synthesis of some of the novel tetra-substituted ureas according to the invention, are not known in the art. The required N-benzylanilines are prepared by reactions between different benzaldehydes and anilines to give anils. The anils are then reduced to give the substituted N-benzylanilines.

Ett exempel på sådan syntes innefattar reaktionen mellan 2,4-dimetylbensaldehyd och 2,4-dikloranilin för att ge N-(2,4-dimetylbensyliden)-2,4-dikloranilin, följd av reduktion med natriumborhydrid för att ge N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4-di- kloranilin.An example of such a synthesis involves the reaction between 2,4-dimethylbenzaldehyde and 2,4-dichloroaniline to give N- (2,4-dimethylbenzylidene) -2,4-dichloroaniline, followed by reduction with sodium borohydride to give N- (2 , 4-dimethylbenzyl) -2,4-dichloroaniline.

Många av karbamiderna enligt föreliggande uppfinning framställes genom reaktion av arylisocyanater med sekundära aminer. Dessa reaktioner kan genomföras i aprotiska lösningsmedel, såsom hexan, dietyleter, toluen, tetrahydrofuran och liknande vid temperaturer från rumstemperatur eller lägre upp till det använda lösningsmed- lets kokpunkt. Karbamiderna iS01eIaS genom filtrering eller genom indunstning av lösningsmedlet, och de kan renas genom omkristallisation, absorptionskromato- grafi eller destillation under reducerat tryck. Ett exempel pâ detta förfarande är reaktionen mellan 2,4-dimetylfenyl- isocyanat och di-(n-butyl)amin för att ge l,l-di-(n-butyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid.Many of the ureas of the present invention are prepared by reacting aryl isocyanates with secondary amines. These reactions can be carried out in aprotic solvents such as hexane, diethyl ether, toluene, tetrahydrofuran and the like at temperatures from room temperature or lower up to the boiling point of the solvent used. The ureas iSO1eIaS by filtration or by evaporation of the solvent, and they can be purified by recrystallization, absorption chromatography or distillation under reduced pressure. An example of this process is the reaction between 2,4-dimethylphenyl isocyanate and di- (n-butyl) amine to give 1,1-di- (n-butyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea.

Många av de sekundära aminerna, som erfordras för syntes av karbamiderna enligt uppfinningen, fram- ställes genom diboran-reduktioner av motsvarande amider. Ett exempel på denna reaktion utgör syntesen av N-(n-butyl)-2-klor- bensylamin med diboran-reduktion av N-(n-butyl)2-klorbensamid.Many of the secondary amines required for the synthesis of the ureas according to the invention are prepared by diborane reductions of the corresponding amides. An example of this reaction is the synthesis of N- (n-butyl) -2-chlorobenzylamine with diborane reduction of N- (n-butyl) 2-chlorobenzamide.

Vissa av amiderna, som erfordras för dessa reduktioner, fram- ställes genom acylering av primära aminer med karboxylsyror enligt för fackmannen på området kända metoder, exempelvis genom omvandling av karboxylsyran till motsvarande karboxyl- 10 462 6516 syraklorid med användning av tionylklorid och reaktion av syrakloriden med den primära aminen i närvaro av en bas.Some of the amides required for these reductions are prepared by acylating primary amines with carboxylic acids according to methods known to those skilled in the art, for example by converting the carboxylic acid to the corresponding carboxylic acid chloride using thionyl chloride and reacting the acid chloride with the primary amine in the presence of a base.

Ett sätt som är särskilt värdefullt för denna omvandling är den bortrifluorideteratkatalyserade reaktionen av en karboxylsyra med en primär amin. Ett exempel på denna omvand- ling är den bortrifluorideteratkatalyserade acyleringen av 2-klorbensylamin med 3-metoxifenylättiksyra för att ge N-(2- klorbensyl)-3-metoxi-fenylacetamid.One way that is particularly valuable for this conversion is the boron trifluoride etherate catalyzed reaction of a carboxylic acid with a primary amine. An example of this conversion is the boron trifluoride etherate catalyzed acylation of 2-chlorobenzylamine with 3-methoxyphenylacetic acid to give N- (2-chlorobenzyl) -3-methoxy-phenylacetamide.

Karbamiderna enligt föreliggande uppfin- ning erhålles som kristallina fasta substanser eller destiller- bara vätskor. De karaktäriseras av distinkta smält- eller kokpunkter och unika spektra. De är märkbart lösliga i orga- niska lösningsmedel, men vanligen mindre lösliga i vatten.The ureas of the present invention are obtained as crystalline solids or distillable liquids. They are characterized by distinct melting or boiling points and unique spectra. They are noticeably soluble in organic solvents, but usually less soluble in water.

De föreningar, vilka innehåller karboxylsyragrupper, kan om- vandlas till sina alkalimetall- och alkaliska jordartsmetall- salter genom behandling med lämplig metallhydroxid, och de, vilka innehåller aminogrupper, kan omvandlas till sina ammo- niumsalter genom behandling med organiska eller oorganiska syror. Båda dessa slag av salter uppvisar ökad löslighet i vatten.The compounds which contain carboxylic acid groups can be converted into their alkali metal and alkaline earth metal salts by treatment with suitable metal hydroxide, and those which contain amino groups can be converted into their ammonium salts by treatment with organic or inorganic acids. Both of these types of salts show increased solubility in water.

Egenskaperna hos och användbarheten för föreningarna enligt föreliggande uppfinning illustreras i samband med de särskilda tabellerna visade nedan.The properties and utility of the compounds of the present invention are illustrated in connection with the particular tables shown below.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning analyserades med avseende på två slags biologisk aktivitet relaterad till deras potentiella användning som antiaterosklerotiska medel. Före- ningar testades in vitro med avseende på deras förmåga att inhibera enzymfettacyl CoA:kolesterolacyltransferas (ACAT) och in vitro med avseende på serumhypolipidemisk aktivitet, uppmätt enligt deras förmåga att inhibera lipidabsorption i råttor. Föreningarna testades med avseende på deras förmåga att inhibera ACAT enligt följande förfarande: 462 653 ll Råttadrenaler homogeniserades i 0,2M monobasisk kaliumfosfat- buffert, pH 7,4, och centrifugerades vid 1.000 gånger tyngd- kraften i 15 minuter vid 5oC. Supernatanten innehållande den mikrosomala fraktionen tjänade som källa för kolesterol- förestrande enzym, fettacyl CoA:kolesterolacyltransferas (ACAT).The compounds of the present invention were assayed for two kinds of biological activity related to their potential use as antiaterosclerotic agents. Compounds were tested in vitro for their ability to inhibit enzyme fatty acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) and in vitro for serum hypolipidemic activity, as measured by their ability to inhibit lipid absorption in rats. The compounds were tested for their ability to inhibit ACAT according to the following procedure: 462,653 μl of rat adrenals were homogenized in 0.2M monobasic potassium phosphate buffer, pH 7.4, and centrifuged at 1,000 times gravity for 15 minutes at 5 ° C. The supernatant containing the microsomal fraction served as the source of the cholesterol-esterifying enzyme, fettacyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT).

En blandning innehållande 50 delar adrenalsupernatant, 10 delar albumin (BSA) (50 mg/ml), 3 delar testförening (slut- koncentration 5,2 g/ml) och 500 delar buffert preinkuberades vid 37OC i 10 minuter. Efter behandling med 20 delar oleoyl COA(l4C-0,4 Ci) inkuberades blandningen vid 37oC i 10 minuter.A mixture containing 50 parts of adrenal supernatant, 10 parts of albumin (BSA) (50 mg / ml), 3 parts of test compound (final concentration 5.2 g / ml) and 500 parts of buffer was preincubated at 37 ° C for 10 minutes. After treatment with 20 parts of oleoyl COA (14 C-0.4 Ci), the mixture was incubated at 37 ° C for 10 minutes.

En kontrollblandning utan testförening bereddes och behandlades på samma sätt. Lipiderna från inkubationsblandningen extrahe- rades i ett organiskt lösningsmedel och separerades med tunn- skiktskromatografi. Kolesterylesterfraktionen räknades i en scintillationsräknare. Detta förfarande utgör en modifikation av det beskrivet av Hashimoto, et al., Life Science, lå (del II), 1-12 (1973).A control mixture without test compound was prepared and treated in the same manner. The lipids from the incubation mixture were extracted into an organic solvent and separated by thin layer chromatography. The cholesteryl ester fraction was counted in a scintillation counter. This method is a modification of that described by Hashimoto, et al., Life Science, lay (Part II), 1-12 (1973).

Resultaten av detta test på representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning ges i tabell I. 462 653 12 TABELL I FÖRENING l-bensyl-l-(n-butyl)- l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- 3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- (3-klorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l,3-dibensyl-l,3-di-(n-butyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- metylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid .l-bensyl-l-(n-butyl)- Ékarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)- karbamid % INHIBERING 3,3-difenylkarbamid 75,9 3-(3-klørfenyl)- 72,3 3-(2-naftyl)-3- 83,6 3-bensyl-3-fenyl- 81,8 3-(3-metylfenyl)- 82,0 3-(3-metoxifenyl)- 82,5 3-(4-isopropoxifenyl)- 77,8 3-(l-naftyl)-3- 76,3 3-(2-naftyl)-3- 82,7 3,3-di-(2-naftyl)- 93,2 95,4 3-(3-metylfenyl)- 92,3 3-(3-trifluor- 85,7 3-(3,5-diklorfenyl)- 90,7 3-(3,4-diklorfenyl)- 95,9 3-(3-klorfenyl)- 88,6 3-(2,4-dimetylfenyl)- 91,3 13 462 TABELL I FÖRENING % INHIBERING l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2-metylfenyl)- karbamid 78,8 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(4-metylfenyl)- karbamid 78,0 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,3-dimetyl- fenyl)karbamid 85,8 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,5-dimetyl- fenyl)karbamid 92,7 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,6-dimetyl- fenyl)karbamid 83,1 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3,5-dimetyl- fenyl)karbamid 94,2 l-bensyl-l-[ï-(3-metoxifenyl)-2-fenyl- ety;7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 86,4 l-bensyl-l-[í- (4-bensy1oxifeny1) -z-fenyl- etyL7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 93,0 l-bensyl-l-(l,2-difenyletyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 95,0 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3,4-dimetyl- fenyl)karbamid 87,1 l-begsyl-l-[í- (s-metoxifenyl) -z-fenyl- etyL/-3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid 88,1 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-klor-2- metoxifenyl)karbamid 84,5 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(5-klor-2- metoxifenyl)karbamid 80,6 8l-bensyl-l-(n-butyl)-3-fenyltiokarbamid 82,4 :l-(n-butyl)-l-(2~fluorbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 82,6 l-(n-butyl)-l-(4-fluorbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 80,6 9§l-(n-butyl)-l-(2-klorbensyl)-3-(2,4- ,dimetylfenyl)karbamid 95,5 462 65? 14 TABELL I FÖRENING l-(n-butyl-l-(2,6-diklorbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-brombensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-¿Z-(n-buty1)bensy1¿7-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-metylbensyl)-3-(2,4- dimety1fenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-tert-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-klorbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-metoxibensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(3,4-metylendioxibensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-trifluormetylbensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-fenylbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-decyl)-l-bensyl-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 1-(n-butyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4- dimety1fenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-ŧ-(4-fluorfenyl)ety17- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-¿â-(4-k1orfeny1)ety;7- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-¿§-(3-metoxifeny1)ety;7- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-buty1)-l-(3-fenylpropyl)-3-(2,4- _dimetylfenyl)karbamid 91-(n-butyl)-l-bensyl-3-(2,4,6-trimetyl- fenyl)karbamid % INHIBERING 74,5 81,0 94,4 96,7 96,4 94,6 94,2 88,2 93,3 97,1 96,1 96,1 93,3 89,3 97,4 75,8 15 4 6 2 6 5 TABELL I FÖRENING % INHIBERING l-(n-butyl)-l-¿4-(n-hexyl)bensyL7-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 93,8 l-(n-tetradecyl)-l-bensyl-3-(2,4-di- metylfenyl)karbamid 30,3 l-(n-oktadecyl)-l-bensyl-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 80,3 l-(n-oktadecyl)-l-bensyl-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 19,7 l-(n-buty1)-1-¿E-<3-br0mfeny1)ety;7-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 97,0 1-15-(3,4-aimetoxifenyl)ety;7>1- (3-klor-4-metylbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 53,3 1-¿E-(2-mety1feny1)ety;]L1-(4-brom- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 29,2 l-[§-(3-trifluormetylfenyl)ety;7-l- (2-klorbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl) karbamid 7,8 l-(2-fluorbensyl)-l-(2-metoxibensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 41,5 1-¿â-(3,4-dimetoxifenyl)ety;7-1- (4-fluorbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid 57,4 1-¿5-<4-etoxifenyl)ety;7L1-(2,4-ai- metylbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 34,9 1-¿š-(3-metylfenyl)ety;7-1-(3-nitro- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 95,7 l-¿É-(2,5-dimetoxifenyl)etyL7-l-(3- klorbensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 97,1 l-(n-butyl)-l-(2-metyl-2,2-difenyl)- etyl-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 97,4 l~(n-butyl)-l-(4-hexyloxibensyl)-3- (2,4,6-trimetylfenyl)karbamid 97,1 l-(n-butyl)-l-(4-heptyloxibensyl)-3- (2,4,6-trimetylfenyl)karbamid 97,3 16 462 653 TABELL I FÖRENING % INHIBERING 1- acetylamino-3,5-diklorfenyl)karbamid 87,8 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 91,9 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4,6- trimetylfenyl)karbamid 92,8 l-bensyl-l-(4-n-buššibensyl)-3-(4-n- butylfenyl)karbamid 92,0 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(4- fenoxifenyl)karbamid 93,5 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 94,8 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid 95,3 l-bensyl-ljï-fenyl-l- (ßz-bensyloxi- fenyl)etyl/-3-(2,4,5-trimetylfenyl)- karbamid 93,7 1-(n-heptyl)-l-(4-butyloxibensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 94,6 l-(n-heptyl)-l-(4-butyloxibensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid 95,6 l-bensyl-l-(4-butyloxibensyl)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid 91,7 l-bensyl-l-(4-butyloxibensyl)-3-(2,4,5- trimetylfenyl)karbamid 95,8 l-(9-oktadecenyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 42,2 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4,5- trimetylfenyl)karbamid 90,5 l-(9-oktadecenyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid 9,4 l-bensyl-l-ÅÉ-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- ety;7-3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid 90,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3- (2,4,6-triklorfenyl)karbamid 90,0 17 462 655 TABELL I FÖRENING % INHIBERING 1- diklorfenyl)karbamid 79,9 l-(n-heptyl)-(4-n-butoxibensyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 89,4 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2,4,6- triklorfenyl)karbamid 95,2 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2,4- diklorfenyl)karbamid 80,0 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 85,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(3- trifluormetylfenyl)karbamid 82,4 l-(n-bensyl-l-(4-n-butoxifenyl)-3-(3- trifluormetylfenyl)karbamid 87,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4- diklorfenyl)karbamid 80,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 90,0 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,6-triklorfenyl)karbamid 90,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (3-trifluormetylfenyl)karbamid 85,0 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-triklørfenyl)karbamid 46,5 l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid 94,3 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3- (2,4-difluorfenyl)karbamid 82,7 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid 91,7 l-(n-heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,5-tri- metylfenyl)karbamid 93,8 l-(n-heptyl)-l-(2-furyl)-3-(2,4,6-tri- klorfenyl)karbamid 96,1 18 462 653» TABELL I FÖRENING l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2,4- difluorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(4- karboetoxifenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(2- metylfenyl)karbamid 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(3- metylfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)-3-(4- karboxifenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2- metyl-4-klorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4,5- triklorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2- trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenylety1)-3-(2,4- dimetylfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4- diklorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(2,4- difluorfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)-3-(3- trifluormetylfenyl)karbamid l-bensyl-l-¿§-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- ety¥?-3-(2,4,6-triklorfenyl)karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4,6-triklorfenyl)karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4-diklorfenyl)karbamid 1-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid % INHIBERING 92,5 90,0 92,4 97,4 93,8 61,8 93,8 77,3 88,3 95,7 91,8 94,1 88,4 95,0 95,5 85,0 80,0 19 4 6 2 6 5 5 TABELL I FÖRENING % INHIBERING l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- M" bensyl)-3-(2-trifluormetyl-4-klor- fenyl)karbamid 81,0 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid 85,0 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2,4-difluorfenyl)karbamid 90,0 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyloxi- bensyl)-3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 91,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2,4,6-triklorfenyl)karbamid 77,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 94,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2,4-difluorfenyl)karbamid 84,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (3-trifluormetylfenyl)karbamid 80,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2,4,5-triklorfenyl)karbamid 86,0 l-begsyl-l-[â-fenyl-l- (4-bensy1oxifeny1) - etyL/-3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid 95,0 l-bensyl-l-(4-n-butyloxibensyl)-3-(2,4,5- triklorfenyl)karbamid 89,0 l-be§syl-l-¿§-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL/-3-(2,4-difluorfenyl)karbamid 70,0 l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3-(2,4- difluorfenyl)karbamid 88,0 l-bensyl-l-ÅÉ-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL7-3-(2,4-difluorfenyl)karbamid 91,0 l-bensyl-l-[É-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL7-3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid 92,0 l-bensyl-l-¿ï-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyl7¥3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid 74,0 l-bensyl-l-[§-fenyl-l-(4-bensyloxifenyl)- etyL7-3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 89,3 462 ess 2° TABELL I FÖRENING % INHIBERING 1-(4-k1orbensyl)-1-(l-naftylmetyl)-3- (2,4-diklorfenyl)karbamid 92,0 l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)-3- (2-trifluormetyl-4-klorfenyl)karbamid 83,0 Inhibering av kolesterolabsorption bestämdes genom att man gav Sprague-Dawley-råttor av hankön med en vikt av 150-170 g en diet av 1 % kolesterol : 0,5 % cholsyra i 2 veckor. Dieten innehöll också de testade föreningarna i en dos av 0,03 % av dieten. Kontrollråttor matades med samma diet utan förening.The results of this test on representative compounds of the present invention are given in Table I. 462 653 12 TABLE I COMPOUND 1-Benzyl-1- (n-butyl) -1-benzyl-1- (n-butyl) -3-phenylurea 1- benzyl-1- (n-butyl) -phenylurea 1-benzyl-1- (n-butyl) -urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3-phenylurea 1-benzyl-1- (n-butyl) - 3-phenylurea 1-benzyl-1- (n-butyl) - 3-phenylurea 1-benzyl-1- (n-butyl) -phenylurea 1-benzyl-1- (n-butyl) - (3-chlorophenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -urea 1,3-dibenzyl-1,3-di- (n-butyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -methylphenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -urea -benzyl-1- (n-butyl) -urea% INHIBITION 3,3-diphenylurea 75.9 3- (3-chlorophenyl) -72.3 3- (2-naphthyl) -3- 83.6 3-benzyl- 3-phenyl-81.8 3- (3-methylphenyl) -82.0 3- (3-methoxyphenyl) -82.5 3- (4-isopropoxyphenyl) -77.8 3- (1-naphthyl) -3- 76.3 3- (2-naphthyl) -3- 82.7 3,3-di- (2-naphthyl) - 93.2 95.4 3- (3-methylphenyl) - 92.3 3- (3- tri fluoro-85.7 3- (3,5-dichlorophenyl) -90.7 3- (3,4-dichlorophenyl) -95.9 3- (3-chlorophenyl) -88.6 3- (2,4-dimethylphenyl ) - 91.3 13 462 TABLE I COMPOUND% INHIBITION 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2-methylphenyl) urea 78.8 l-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-methylphenyl) urea 78.0 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,3-dimethylphenyl) urea 85.8 l-benzyl-1- (n-butyl) -3 - (2,5-dimethylphenyl) urea 92,7 l-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,6-dimethylphenyl) urea 83,1 l-benzyl-1- (n- butyl) -3- (3,5-dimethylphenyl) urea 94.2 1-benzyl-1- [1- (3-methoxyphenyl) -2-phenylethyl; 7-3- (2,4-dimethylphenyl) urea 86.4 1-benzyl-1- [1- (4-benzyloxyphenyl) -z-phenyl-ethyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 93.0 1-benzyl-1- (1,2-diphenylethyl ) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 95.0 l-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3,4-dimethylphenyl) urea 87.1 l-begsyl-1- [1 - (s-methoxyphenyl) -z-phenylethyl / -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 88.1 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chloro-2-methoxyphenyl) urea 84 1,5-benzyl-1- (n-butyl) -3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) urea 80.6 8l-benzyl-1- (n-butyl) -3-fe nylthiourea 82.4: 1- (n-butyl) -1- (2-fluorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 82.6 1- (n-butyl) -1- (4-fluorobenzyl) - 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 80.6 9§1- (n-butyl) -1- (2-chlorobenzyl) -3- (2,4-, dimethylphenyl) urea 95.5 462 65? 14 TABLE I COMPOUND 1- (n-butyl-1- (2,6-dichlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-bromobenzyl) -3- ( 2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1-N- (n-butyl) benzyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- ( 4-methylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-tert-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-methoxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n- butyl) -1- (3,4-methylenedioxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-trifluoromethylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea - (n-butyl) -1- (4-phenylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-decyl) -1-benzyl-3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1 - (n-butyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -3- (2, 4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1-α- (4-chlorophenyl) ethyl; 7- 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (3-methoxyphenyl) ethyl; 7- 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (3-phenylpropyl) -3- (2,4-d imethylphenyl) urea 91- (n-butyl) -1-benzyl-3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea% INHIBITION 74.5 81.0 94.4 96.7 96.4 94.6 94 .2 88.2 93.3 97.1 96.1 96.1 93.3 89.3 97.4 75.8 15 4 6 2 6 5 TABLE I COMPOUND% INHIBITION 1- (n-butyl) -1- ¿4- (n-hexyl) benzyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 93.8 1- (n-tetradecyl) -1-benzyl-3- (2,4-dimethylphenyl) urea 30.3 1- (n-octadecyl) -1-benzyl-3- (2,4-dimethyl-phenyl) urea 80.3 1- (n-octadecyl) -1-benzyl-3- (2,4-dimethyl-phenyl) urea 19.7 1- (n-butyl) -1-N- (3-bromophenyl) ethyl; 7-3- (2,4-dimethylphenyl) urea 97.0 1-15- (3,4-amethoxyphenyl) ethyl; 7> 1- (3-chloro-4-methylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 53,3 1- [1- (2-methylphenyl) ethyl]] L1- (4-bromobenzyl) ) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 29.2 1- [§- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl; 7-1- (2-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 7.8 1- (2-fluorobenzyl) -1- (2-methoxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 41.5 1- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -1- (4- fluorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 57.4 1- [5- (4-ethoxyphenyl) ethyl] 7L1- (2,4-dimethylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 34.9 1- [1- (3-methylphenyl) ethyl] -1- (3-nitrobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 95.7 l N- (2,5-dimethoxyphenyl) ethyl] -1- (3-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 97.1 1- (n-butyl) -1- (2-methyl-2, 2-diphenyl) -ethyl-3- (2,4-dimethylphenyl) urea 97.4 1- (n-butyl) -1- (4-hexyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea 97, 1- (n-butyl) -1- (4-heptyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea 97.3 16 462 653 TABLE I COMPOUND% INHIBITION 1- acetylamino-3,5-dichlorophenyl) urea 87.8 l-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 91.9 l-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2, 4,6-trimethylphenyl) urea 92.8 l-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (4-n-butylphenyl) urea 92.0 l-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (4-phenoxyphenyl) urea 93.5 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 94.8 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea 95.3 1-benzyl-1H-phenyl-1- (β-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2 , 4,5-trimethylphenyl) -urea 93.7 1- (n-heptyl) -1- (4-bu tyloxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 94.6 1- (n-heptyl) -1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea 95.6 l-benzyl -1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 91.7 1-benzyl-1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea 95.8 l - (9-octadecenyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 42.2 l-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4 , 5-trimethylphenyl) urea 90.5 1- (9-octadecenyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea 9,4 l-benzyl-1-ÅE- phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl; 7-3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea 90.0 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3- ( 2,4,6-trichlorophenyl) urea 90.0 17 462 655 TABLE I COMPOUND% INHIBITION 1- dichlorophenyl) urea 79.9 1- (n-heptyl) - (4-n-butoxybenzyl) -3- (2-trifluoromethyl -4-chlorophenyl) urea 89.4 l-benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 95.2 l-benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl ) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 80.0 1-benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea 85.0 1- (n-heptyl ) -l- (4-n -butoxybenzyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 82.4 1- (n-benzyl-1- (4-n-butoxyphenyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 87.0 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 80.0 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4) -chlorophenyl) urea 90.0 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 90.0 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 85.0 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea 46 1,5-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 94.3 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3 - (2,4-difluorophenyl) urea 82.7 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 91.7 1- (n- heptyl) -1- (2-furyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea 93.8 1- (n-heptyl) -1- (2-furyl) -3- (2,4 , 6-trichlorophenyl) urea 96.1 18 462 653 »TABLE I COMPOUND 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butyl) ylbenzyl) -3- (4-carboethoxyphenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methylphenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (4- n-butylbenzyl) -3- (3-methylphenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (4-carboxyphenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- ( 2-phenylethyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea 1- (n- heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea - (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 1-benzyl-1- [3-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 1- (4-n -pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea% INHIBITION 92.5 90.0 92.4 97.4 93.8 61.8 93.8 77.3 88.3 95.7 91.8 94.1 88.4 95.0 95.5 85.0 80.0 19 4 6 2 6 5 5 TABLE I COMPOUND% INHIBITION l- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxy-N "benzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea 81.0 1- (4-n-pentylbenzyl) -1 - (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 85.0 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2.4 -difluorophenyl) urea 90.0 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 91.0 1- (4-chlorobenzyl ) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 77.0 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2-methyl-4- chlorophenyl) urea 94.0 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 84.0 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 80.0 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea 86.0 l-begsyl-1- [ α-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea 95.0 1-benzyl-1- (4-n-butyloxybenzyl) -3- (2.4 , 5-trichlorophenyl) urea 89.0 1-benzyl-1-β-phenyl-1- (4-benzyl oxyphenyl) -ethyl / -3- (2,4-difluorophenyl) urea 70.0 l-benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 88.0 l-benzyl- 1H-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl7-3- (2,4-difluorophenyl) urea 91.0 1-benzyl-1- [E-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl7- 3- (2-Trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -urea 92.0 1-Benzyl-1-β-phenyl-1- (4-benzyloxy-phenyl) -ethyl- 3- (3-trifluoromethyl-phenyl) -urea 74.0 l- benzyl 1- [§-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) -ethyl] -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 89.3 462 ess 2 ° TABLE I COMPOUND% INHIBITION 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 92.0 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea 83.0 Inhibition of cholesterol absorption was determined by giving male Sprague-Dawley rats weighing 150-170 g a diet of 1% cholesterol: 0.5% cholic acid for 2 weeks. The diet also contained the tested compounds in a dose of 0.03% of the diet. Control rats were fed the same diet without compound.

Vid testets slut avlivades råttorna genom halshuggning. Blod uppsamlades, centrifugerades vid 1.500 gånger tyngdkraften i 10 minuter vid 4°C och erhållet serum analyserades sedan med avseende på kolesterol och triglycerider enzymatiskt med metoden enligt Trinder, P., Analyst, ZZ, 321 (1952) på en Centrifichem 400 Analyzer. Råttornas lever uttogs, ett prov om 0,4 g togs från centrum av den stora loben och provet för- tvålades med 25 %ig mättad kaliumhydroxid i etanol. De resul- terande neutrala sterolerna extraherades med petroleumeter och extraktet analyserades med avseende på kolesterol. Före- ningens effektivitet att inhibera kolesterolabsorption upp- mätes genom sänkningen av antingen serumkolesterol eller lever- kolesterol i förhållande till värdena för kontrollgruppens råttor. 462 653 21 Testerna rapporterade eller visade i tabell I har genomförts i realiteten och resultaten däri har verkligen uppnåtts eller härletts från dessa.At the end of the test, the rats were sacrificed by decapitation. Blood was collected, centrifuged at 1,500 times gravity for 10 minutes at 4 ° C, and the resulting serum was then analyzed for cholesterol and triglycerides enzymatically by the method of Trinder, P., Analyst, ZZ, 321 (1952) on a Centrifichem 400 Analyzer. The rats' livers were taken, a 0.4 g sample was taken from the center of the large lobe and the sample was saponified with 25% saturated potassium hydroxide in ethanol. The resulting neutral sterols were extracted with petroleum ether and the extract was analyzed for cholesterol. The effectiveness of the compound in inhibiting cholesterol absorption is measured by the reduction of either serum cholesterol or liver cholesterol in relation to the values of the control group rats. 462 653 21 The tests reported or shown in Table I have been carried out in reality and the results therein have indeed been obtained or derived from them.

Inhibering av kolesterolabsorption bestämdes också genom att ge Sprague-Dawley-råttor av hankön med en vikt av l50-l7O g en diet av l % kolesterol : 0,5 % cholsyra i 2 veckor. Dieten innehöll också de testade föreningarna i doser av mellan 0,0l % och 0,1 % av dieten. Efter 9 dagars testdiet för råttor- na ges varje råtta via sond en ljudbehandlad blandning av ¿Z-l4ç7 kolesterol (6 ci), 0,2 mi trielein, 10 mg cholsyra, 20 mg kolesterol samt 2 mg av testföreningen i 0,8 ml lO %ig fettfri torrmjölk. Feces uppsamlades för varje 24 timmars period under kvarvarande 5 dagar, under vilka råttorna hölls på dieten av l % kolesterol : 0,5 cholsyra plus testförening.Inhibition of cholesterol absorption was also determined by giving male Sprague-Dawley rats weighing 150-170 g a diet of 1% cholesterol: 0.5% cholic acid for 2 weeks. The diet also contained the tested compounds in doses of between 0.0l% and 0.1% of the diet. After a 9-day test diet for the rats, each rat is given a sound-treated mixture of ¿Z-14ç7 cholesterol (6 ci), 0.2 ml of trieleine, 10 mg of cholic acid, 20 mg of cholesterol and 2 mg of the test compound in 0.8 ml via probe. 10% fat-free dry milk. Feces were collected for each 24 hour period for the remaining 5 days, during which the rats were kept on the diet of 1% cholesterol: 0.5 cholic acid plus test compound.

Fekala 14 från förtvålad feces enligt metoden beskriven av Grundy, S.M., et al., J. Lipid Res., §, 397 (1965) och räknades i en scintillationsräknare. Sura steroler (gallsyror) extrahe- C-neutrala steroler extraherades med petroleumeter rades genom att surgöra förtvålad feces och extrahera i kloroformzmetanol (2:l) och räkna kloroformfasen i en scintil- lationsräknare. Total extraktion av radioaktivitet (98-100 %) från förtvålad feces möjliggöres enligt detta förfarande.Fecal 14 from saponified feces according to the method described by Grundy, S.M., et al., J. Lipid Res., §, 397 (1965) and was counted in a scintillation counter. Acidic sterols (bile acids) extraction C-neutral sterols were extracted with petroleum ether by acidifying saponified feces and extracting in chloroform-methanol (2: 1) and counting the chloroform phase in a scintillation counter. Total extraction of radioactivity (98-100%) from saponified faeces is made possible by this procedure.

Radioaktivitet i lever och adrenaler bestämdes genom förtvål- ning och extraktion i petroleumeter och räkning med scintilla- tionstekniker. Total kolesterol i lever och adrenaler bestäm- des enligt kolorimetriska metoden beskriven av Zlatkis, A., et al., J. Lab. Clin. Med., gl, 486 (1953) på förtvålad med organiskt lösningsmedel extraherad vävnad, preparerad enligt metoden beskriven av Trinder, P., Analyst, 11, 321 (1952).Radioactivity in the liver and adrenals was determined by saponification and extraction in petroleum ether and using scintillation techniques. Total cholesterol in the liver and adrenals were determined according to the colorimetric method described by Zlatkis, A., et al., J. Lab. Clin. Med., Gl, 486 (1953) on saponified with organic solvent extracted tissue, prepared according to the method described by Trinder, P., Analyst, 11, 321 (1952).

Serumkolesterol och triglycerider analyserades enzymatiskt enligt metoden beskriven av Allain, C.C., et al., Clin. Chem. gg, 470 (1974) på en centrifiehem 400 Anelyzer. 140-kolesterol i serum bestämdes med direkt scintillationsräkning. 2 22 En testförenings inverkan på kolesterolabsorption bestämdes via: l. ökning i exkreterad l4C-neutral sterol. 2. Minskning i exkreterad l4C-sur sterol. 3. Minskning i l4C-kolesterol eller l4C-kolesterylester i lever. 4. Minskning i l4C-kolesterol eller l4C-kolesterylester i Serum.Serum cholesterol and triglycerides were enzymatically analyzed according to the method described by Allain, C.C., et al., Clin. Chem. gg, 470 (1974) on a centrifuge home 400 Anelyzer. Serum 140 cholesterol was determined by direct scintillation counting. The effect of a test compound on cholesterol absorption was determined via: 1. increase in excreted 14 C-neutral sterol. 2. Decrease in excreted 14C-acid sterol. Decrease in 14C-cholesterol or 14C-cholesterol ester in liver. Decrease in 14C-Cholesterol or 14C-Cholesteryl Ester in Serum.

En förening anses aktiv för att inhibera kolesterolabsorption om den uppfyller åtminstone de två första kriterierna.A compound is considered active to inhibit cholesterol absorption if it meets at least the first two criteria.

När föreningarna användes för ovanstående användning, kan de kombineras med en eller fler farmaceutiskt godtagbara bärare, såsom lösningsmedel, utspädningsmedel och liknande, och kan administreras oralt i sådana beredningsformer som tabletter, kapslar, dispergerbara pulver, granuler, suspensioner inne- hållande t.ex. från ca. 0,5 % till 5 % suspensionsmedel, siraper innehållande t.ex. från ca. 10 % till 50 % socker, och elixir innehållande t.ex. från ca. 20 % till 50 % etanol och liknande, eller kan administreras parenteralt i form av sterila injicerbara lösningar eller suspensioner innehållande från ca. 0,5 % till 5 % suspensionsmedel i ett isotoniskt medium. Dessa farmaceutiska beredningar kan exempelvis inne- 462 653 23 hålla från ca. 0,5 % upp till ca. 90 % av den aktiva bestånds- delen i kombination med bäraren, vanligen mellan 5 % och 60 %, beräknat på vikten.When the compounds are used for the above use, they may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as solvents, diluents and the like, and may be administered orally in such dosage forms as tablets, capsules, dispersible powders, granules, suspensions containing e.g. from approx. 0.5% to 5% suspending agent, syrups containing e.g. from approx. 10% to 50% sugar, and elixir containing e.g. from approx. 20% to 50% ethanol and the like, or may be administered parenterally in the form of sterile injectable solutions or suspensions containing from about 0.5% to 5% suspending agent in an isotonic medium. These pharmaceutical preparations may, for example, contain from approx. 0.5% up to approx. 90% of the active ingredient in combination with the carrier, usually between 5% and 60% by weight.

Den använda antiaterosklerotiskt effektiva dosen av aktiv beståndsdel kan variera beroende på den särskilda förening som användes, administreringssättet och det behandlade till- ståndets svårighetsgrad. Emellertid uppnås i allmänhet till- fredsställande resultat, när föreningarna enligt uppfinningen administreras i en daglig dos av från ca. 2 mg till ca. 500 mg/kg kroppsvikt hos djuret, och ges företrädesvis i uppdelade doser två till fyra gånger dagligen eller i form för förlängd frigöring. För de flesta stora däggdjur är den totala dagliga dosen från ca. 100 mg till ca. 5000 mg, företrädesvis från ca. 100 mg till 2000 mg. Doseringsformer lämpliga för invärtes bruk innefattar från ca. 25 mg till 500 mg av den aktiva före- ningen i nära blandning med en fast eller flytande farmaceu- tiskt godtagbar bärare. Detta doseringsmönster kan regleras för att ge optimal terapeutisk reaktion. Så kan exempelvis flera uppdelade doser administreras dagligen eller kan dosen proportionellt reduceras, som anges av den terapeutiska situa- tionens förhållanden. En avgjort praktisk fördel är att dessa aktiva föreningar kan administreras oralt såväl som intravenöst, intramuskulärt eller subkutant, om så kräves. Fasta bärare inkluderar stärkelse, laktos, dikalciumfosfat, mikrokristallin cellulosa, sackaros och kaolin, under det ati flytande bärare inkluderar sterilt vatten, polyetylenglykoler, nonjonogena ytaktiva medel och ätliga oljor, såsom majs-, jordnöt- och sesamoljor, som är lämpligt för beskaffenheten hos den aktiva beståndsdelen och särskilda administrationsform som väljes.The anti-atherosclerotic effective dose of active ingredient used may vary depending on the particular compound used, the mode of administration and the severity of the condition being treated. However, satisfactory results are generally obtained when the compounds of the invention are administered in a daily dose of from about 2 mg to approx. 500 mg / kg body weight of the animal, and is preferably given in divided doses two to four times daily or in the form of prolonged release. For most large mammals, the total daily dose is from approx. 100 mg to approx. 5000 mg, preferably from approx. 100 mg to 2000 mg. Dosage forms suitable for internal use include from approx. 25 mg to 500 mg of the active compound in admixture with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. This dosing pattern can be adjusted to provide the optimal therapeutic response. For example, several divided doses may be administered daily or the dose may be proportionally reduced, as indicated by the conditions of the therapeutic situation. A definite practical advantage is that these active compounds can be administered orally as well as intravenously, intramuscularly or subcutaneously, if required. Solid carriers include starch, lactose, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose and kaolin, while liquid carriers include sterile water, polyethylene glycols, nonionic surfactants and edible oils such as corn, peanut and sesame oils which are suitable in the art. the active ingredient and the particular form of administration chosen.

Adjuvanter som vanligen användes vid beredning av farmaceu- tiska kompositioner kan fördelaktigt inkluderas, som t.ex. åsmakgivande medel, färgämnen, konserveringsmedel och antioxi- danter, exempelvis vitamin E, askorbinsyra, BHT och BHA.Adjuvants commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions may be advantageously included, such as e.g. flavorings, dyes, preservatives and antioxidants, such as vitamin E, ascorbic acid, BHT and BHA.

De ur berednings- och administrationssynpunkt föredragna far- maceutiska kompositionerna utgör fasta kompositioner, särskilt tabletter och hårdfyllda eller vätskefyllda kapslar. Oral ad- 462 653- 24 ministration av föreningarna föredrages.From the point of view of preparation and administration, the preferred pharmaceutical compositions are solid compositions, in particular tablets and hard-filled or liquid-filled capsules. Oral administration of the compounds is preferred.

Dessa aktiva föreningar kan också administreras parenteralt eller intraperitonealt. Lösningar eller suspensioner av dessa aktiva föreningar som en fri bas eller ett farmakologiskt god- tagbart salt kan beredas i vatten, lämpligt blandat med ett ytaktivt medel, som t.ex. hydroxipropylcellulosa. Dispersioner kan också beredas i glycerol, flytande polyetylenglykoler och blandningar av dessa i oljor. Under normala betingelser för lagring och användning innehåller dessa beredningar ett konser- veringsmedel för att hindra tillväxt av mikroorganismer.These active compounds may also be administered parenterally or intraperitoneally. Solutions or suspensions of these active compounds as a free base or a pharmacologically acceptable salt may be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as e.g. hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols and mixtures thereof in oils. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

De farmaceutiska formerna lämpade för injektion inkluderar sterila vattenbaserade lösningar eller dispersioner och sterila pulver för extemporerad beredning av sterila injektionslösningar eller -dispersioner. I samtliga fall måste formen vara steril och måste vara flytande i sådan utsträckning att den lätt hanteras med injektionsspruta. Den måste vara stabil under framställnings- och lagringsförhållandena och måste konserve- ras mot förorenande verkan av mikroorganismer, såsom bakterier och svampar. Bäraren kan vara ett lösningsmedel eller disper- sionsmedium innehållande exempelvis vatten, etanol, polyol (t.ex. glycerol, propylenglykol och flytande polyetylenglykol), lämpliga blandningar av dessa samt vegetabiliska bljor.The pharmaceutical forms suitable for injection include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injection solutions or dispersions. In all cases, the mold must be sterile and must be fluid to the extent that it can be easily handled with a syringe. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of micro-organisms, such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (eg glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof and vegetable diapers.

Framställningen av representativa föreningar enligt förelig- gande uppfinning illustreras av följande särskilda utförings- exempel. 25 462 es: Exemgel l l-Bensyl-l-(n-butyl)-3,3-difenylkarbamid En lösning av 20,0 g fosgen i 100 ml toluen omröres vid OOC samtidigt som en lösning av 32,6 g N-bensyl-n-butylamin i 50 ml toluen tillsättes över 15 minuter. Blandningen filtre- ras och-filtratet indunstas. Återstoden destilleras under indunstning vid l05OC och reducerat tryck (250-350 pm) för att ge N-bensyl-N-(n-butyl)karbamylklorid som en färglös vätska.The preparation of representative compounds of the present invention is illustrated by the following particular embodiments. 462 es: Example gel 11-Benzyl-1- (n-butyl) -3,3-diphenylurea A solution of 20.0 g of phosgene in 100 ml of toluene is stirred at 0 DEG C. while a solution of 32.6 g of N-benzyl -n-butylamine in 50 ml of toluene is added over 15 minutes. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is distilled under evaporation at 105 ° C and reduced pressure (250-350 μm) to give N-benzyl-N- (n-butyl) carbamyl chloride as a colorless liquid.

En lösning av 3,89 g difenylamin i 25 ml dimetylacetamid sättes under en timme till en omrörd blandning av 5,l9 g N-bensyl-N-(n-butyl)karbamylklorid, 0,685 g natriumhydrid och 65 ml dimetylacetamid under kvävgasatmosfär vid 45-5000.A solution of 3.89 g of diphenylamine in 25 ml of dimethylacetamide is added over one hour to a stirred mixture of 5.19 g of N-benzyl-N- (n-butyl) carbamyl chloride, 0.685 g of sodium hydride and 65 ml of dimethylacetamide under a nitrogen atmosphere at 45- 5000.

Blandningen omröres i 2 timmar vid 50OC och hälles sedan i vatten. Blandningen extraheras med metylenklorid och extrak- tet indunstas. Återstoden renas med kromatografi med använd- ning av silikagel som adsorptionsmedel och aceton-hexan som elueringsmedel. Efter indunstning av elueringsmedlet destille- ras återstoden under indunstning vid l65oC och reducerat tryck (150 fmü för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3-difenylkarbamid som en viskös, klar, färglös vätska.The mixture is stirred for 2 hours at 50 ° C and then poured into water. The mixture is extracted with methylene chloride and the extract is evaporated. The residue is purified by chromatography using silica gel as adsorbent and acetone-hexane as eluent. After evaporation of the eluent, the residue is distilled under evaporation at 165 DEG C. and reduced pressure (150 [mu] m) to give 1-benzyl-1- (n-butyl) -3,3-diphenylurea as a viscous, clear, colorless liquid.

Exemgel 2 l-Bensy1-l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)-3-fenylkarbamid En lösning av 5,09 g N-fenyl-3-kloranilin i 20 ml toluen sättes till en lösning av 4,70 g fosgen och 3,64 g N,N-dimetylanilin i 55 ml toluen, och blandningen värmes till 40oC samt omröres sedan under kylning till rumstemperatur under 45 minuter.Example 2 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chlorophenyl) -3-phenylurea A solution of 5.09 g of N-phenyl-3-chloroaniline in 20 ml of toluene is added to a solution of 4, 70 g of phosgene and 3.64 g of N, N-dimethylaniline in 55 ml of toluene, and the mixture is heated to 40 ° C and then stirred under cooling to room temperature for 45 minutes.

Blandningen extraheras med vatten och det organiska skiktet separeras och indunstas till ungefär halva sin volym. Till denna lösning sättes 100 ml toluen, följt av 9,80 g N-bensyl- n-butylamin. Den resulterande blandningen omröres under åter- flöde i 30 minuter och tvättas sedan med vatten, lN saltsyra 462 655 26 och mättad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskiljes, torkas över natriumsulfat, avfärgas med aktivt kol samt indunstas. Återstoden destilleras under indunstning vid l85-l90°C och reducerat tryck (l05 pm) för att ge l-bensyl- l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)-3-fenylkarbamid som en viskös, ljusgul vätska.The mixture is extracted with water and the organic layer is separated and evaporated to about half its volume. To this solution is added 100 ml of toluene, followed by 9.80 g of N-benzyl-n-butylamine. The resulting mixture is stirred at reflux for 30 minutes and then washed with water, 1N hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate, decolorized with activated carbon and evaporated. The residue is distilled under evaporation at 185 DEG-190 DEG C. and reduced pressure (105 .mu.m) to give 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chlorophenyl) -3-phenylurea as a viscous, light yellow liquid.

Föreningarna i tabell II framställdes av lämpliga aminer med användning av fosgen eller tiofosgen enligt metoderna beskriv- na i exemplen l och 2.The compounds of Table II were prepared from appropriate amines using phosgene or thiophosgene according to the methods described in Examples 1 and 2.

TABELL II EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 3 l,3-dibensyl-l-(n-butyl)-3- fenylkarbamid gul olja 4 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2- naftyl)-3-fenylkarbamid orange olja 5 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- metylfenyl)-3-fenylkarbamid olja 6 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(4- ambrafärgad isopropylfenyl)-3-fenylkarbamid olja 7 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- ambrafärgad metoxifenyl)-3-fenylkarbamid olja _8 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- klorfenyl)-3-(2-naftyl)karbamid gul olja 9 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(l- ambrafärgad naftyl)-3-fenylkarbamid olja l0 l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3- dibensylkarbamid gul olja ll l-bensyl-l-(n-butyl)-3,3-di- ambrafärgad (2-naftyl)karbamid olja 12 l-bensyl-l- (n-butyl) -s-bensyl- 3-(4-klorfenyl)karbamid olja 13 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 27 TABELL II 462 653 EX. 14 l5 16 l7 18 19 20 2l 22 23 24 25 26 27 FÖRENING l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- nitrobensyl)-3-(3,5-dimetoxi- fenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- dimetylbensyl)-3-(2,4-difenyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- diklorbensyl)-3-(2,4-di- klorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2- klorbensyl)-3-(2-klorfenyl)- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(4- metylfenyl)-3-(4-metylbensyl- karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- dimetylbensyl)-3-(2,4-di- klorfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- diklorbensyl)-3-(2,4-di- metylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- klor-4-metylbensyl)-3- (4-metylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4- dimetylbensyl)-3-fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-[§,5- di(trifluormetyl)bensyl7-3- fenylkarbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3- aminobensyl)-3-(3,5-dimetoxi- fenyl)karbamidpikrat l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(3-aminofenyl)karbamid l-bensyl-l-(n-butyl)-3-bensyl- 3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid SMÄLTPUNKT olja olja olja olja olja olja olja olja olja olja olja 156-15ß°c 96-98°c 63-69°c 462 ess I 28 TABELL II EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 28 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-bensy1- 3-(3-nitrofeny1)karbamid gul olja 29 l-bensyl-l-(n-buty1)-3-bensyl- 3-(3-acetamidofenyl)karbamid olja Exemgel 30 N-(2,4-dimetylbensyliden)-2,4-dikloranilin En blandning av 26,8 g 2,4-dimetylbensaldehyd, 32,4 g 2,4- dikloranilin, 0,20 g p-toluensulfonsyra och 150 ml toluen om- röres under återflöde med en fuktavskiljare av märke Dean- Stark. Indunstning av blandningen ger en fast substans, som omkristalliseras ur etanol för att ge N-(2,4-dimetylbensyliden)- 2,4-dikloranilin, smp. 102-1o6°c.TABLE II EX. COMPOUND MELTING POINT 3 1,3-dibenzyl-1- (n-butyl) -3-phenylurea yellow oil 4 l-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2-naphthyl) -3-phenylurea orange oil 5 l -benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-methylphenyl) -3-phenylurea oil 6 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-amber isopropylphenyl) -3-phenylurea oil 7 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-amber methoxyphenyl) -3-phenylurea oil 8 -1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chlorophenyl) -3- (2 -naphthyl) urea yellow oil 9 l-benzyl-1- (n-butyl) -3- (1-amber naphthyl) -3-phenylurea oil 10 l-benzyl-1- (n-butyl) -3,3-dibenzylurea yellow oil 11 1-benzyl-1- (n-butyl) -3,3-diambra-colored (2-naphthyl) urea oil 12 1-benzyl-1- (n-butyl) -s-benzyl-3- (4 -chlorophenyl) urea oil 13 1-benzyl-1- (n-butyl) -3-benzyl-3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 27 TABLE II 462 653 EX. 14 l5 16 l7 18 19 20 2l 22 23 24 25 26 27 COMPOUND 1-benzyl-1- (n-butyl) -3-benzyl-3- (2,4-dichlorophenyl) urea 1-benzyl-1- (n- butyl) -3- (3-nitrobenzyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,4-dimethylbenzyl) -3- (2, 4-diphenyl) -urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,4-dichlorobenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl ) -3- (2-chlorobenzyl) -3- (2-chlorophenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-methylphenyl) -3- (4-methylbenzylurea 1-benzyl -1- (n-butyl) -3- (2,4-dimethylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,4- dichlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chloro-4-methylbenzyl) -3- (4-methylphenyl) urea 1-benzyl -1- (n-butyl) -3- (2,4-dimethylbenzyl) -3-phenylurea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- [§, 5-di (trifluoromethyl) benzyl] -3- phenylurea 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-aminobenzyl) -3- (3,5-dimethoxyphenyl) urea picrate 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3-benzyl-3- (3-aminophenyl) urea 1-benzyl-1- (n-butyl) -3-benzyl-3- (2,4,6-trimethylphenyl) carbide amide MELTING POINT OIL OIL OIL OIL OIL OIL OIL OIL OIL OIL OIL OIL 156-15ß ° C 96-98 ° C 63-69 ° C 462 ess I 28 TABLE II EX. COMPOUND MELTING POINT 28 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3-benzyl-3- (3-nitrophenyl) urea yellow oil 29 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3-benzyl-3- (3 -acetamidophenyl) urea oil Example gel N- (2,4-dimethylbenzylidene) -2,4-dichloroaniline A mixture of 26.8 g of 2,4-dimethylbenzaldehyde, 32.4 g of 2,4-dichloroaniline, 0.20 g of p -toluenesulfonic acid and 150 ml of toluene are stirred under reflux with a Dean-Stark brand moisture scavenger. Evaporation of the mixture gives a solid which is recrystallized from ethanol to give N- (2,4-dimethylbenzylidene) -2,4-dichloroaniline, m.p. 102-160 ° C.

Aniliner framställda enligt metoden beskriven i exempel 30 anges i tabell III.Anilines prepared according to the method described in Example 30 are listed in Table III.

TABELL III EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 31 N-bensyliden-2,4,6-trimetyl- anilin gul olja 32 N-bensy1iden-2,4-diklor- O anilin 60-63 C 33 N-(4-metylbensy1iden)-3- 0 klor-4-metylanilin 86-89 C 34 N-(2,4-dimetylbensy1iden)- O 2 2,4-dimetylanilin 118-121 C 35 N-(2,4-dik1orbensy1iden)- O 2,4-dimetylanilin 105-107 C 36 N-(3-nitrobensy1iaen)-3,5- O dimetoxianilin 113-116 C 29 462 655 TABELL III EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 37 N-bensy1iden-4-kloranilin ' eo-62°c 38 N-bensyliden-2,4-dimetylanilin olja 39 N-(2,4-diklorbensyliden)-2,4- O dikloranilin 134-139 C 40 N-(2-klorbensy1iden)-2- O kloranilin lll-117 C 41 N-(4-metylbensyliden)-4- O metylanilin 90-93 C 42 N-bensyliden-3,5-di(trifluor- mety1)ani1in gul olja 43 N-(4-bensyloxibensyliden)-4- O karboetoxianilin 140-142 C 44 N-bensyliden-3-nitroanilin 69-72°C Exemgel 45 N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4-dikloranilin En blandning av 13,9 g N-(2,4-dimetylbensyliden)-2,4-diklor- anilin, 1,89 g natriumborhydrid och 150 ml etanol omröres under âterflöde i en timme, får svalna samt hälles i vatten.TABLE III EX. COMPOUND MELTING POINT 31 N-Benzylidene-2,4,6-trimethylaniline yellow oil 32 N-Benzylidene-2,4-dichloro-O-aniline 60-63 ° C 33 N- (4-methylbenzylidene) -3-chloro-4 -methylaniline 86-89 C 34 N- (2,4-dimethylbenzylidene) - O 2 2,4-dimethylaniline 118-121 C 35 N- (2,4-dichlorobenzylidene) - O 2,4-dimethylaniline 105-107 C 36 N- (3-nitrobenzylene) -3,5- O dimethoxyaniline 113-116 C 29 462 655 TABLE III EX. COMPOUND MELTING POINT 37 N-Benzylidene-4-chloroaniline-62 ° C 38 N-Benzylidene-2,4-dimethylaniline oil 39 N- (2,4-Dichlorobenzylidene) -2,4-Dichloroaniline 134-139 ° C 40 N - (2-chlorobenzylidene) -2- O chloroaniline III-117 C 41 N- (4-methylbenzylidene) -4- O methylaniline 90-93 C 42 N-benzylidene-3,5-di (trifluoromethyl) aniline yellow oil 43 N- (4-Benzyloxybenzylidene) -4- O-carboethoxyaniline 140-142 ° C 44 N-Benzylidene-3-nitroaniline 69-72 ° C Example gel 45 N- (2,4-dimethylbenzyl) -2,4-dichloroaniline A mixture of 13.9 g of N- (2,4-dimethylbenzylidene) -2,4-dichloroaniline, 1.89 g of sodium borohydride and 150 ml of ethanol are stirred under reflux for one hour, allowed to cool and poured into water.

Omkristallisation ur etanol ger N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4- dikloranilin, smp. 88-9o°c.Recrystallization from ethanol gives N- (2,4-dimethylbenzyl) -2,4-dichloroaniline, m.p. 88-90 ° C.

Aniliner framställda enligt metoden beskriven i exempel 45 anges i tabell IV- 30 4- 6 2 6 5 TABELL IV EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 46 N-bensyl-2,4,6-trimetylanilin olja 47 N-bensyl-2,4-dikloranilin olja 48 N-(4-metylbensyl)-3-klor-4- metylanilin olja 49 N-(2,4-dimetylbensyl)-2,4- dimetylanilin 72-74°c 50 N-(2,4-diklorbensyl)-2,4- dimetylanilin 70-72°c 5l N-(3-nitrobensyl)-3,5-dimetoxi- ambrafärgad anilin olja 52 N-bensyl-4-kloranilin 48-49°c 53 N-bensyl-2,4-aimetylanilin za-33°c 54 N-(2,4-diklorbensyl)-2,4- dikloranilin 84-s6°c 55 N-(2-klorbensyl)-2-klor- anilin 41-44°c 56 N-(4-metylbensyl)-4-metyl- 0 anilin 50-54 C 57 N-bensyl-3,5-di(trifluormetyl)- anilin olja 58 N-(4-bensyloxibensyl)-4-karbo- O etoxianilin 147-150 C 59 N-bensyl-3-nitroanilin 106-1os°c Exemgel 60 l-Bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid .En lösning av 4,89 g 2,4-dimetylfenylisocyanat i 100 ml hexan sättes till en lösning av 4,41 g N-bensyl-n-butylamin i 150 ml hexan och lösningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar samt indunstas sedan. Den återstående fasta substansen omkris- talliseras ur pentan för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(2,4-j 31 462 65".. aimetylfenynkarbamia, smp. 7o-71°c.Anilines prepared according to the method described in Example 45 are listed in Table IV- 4- 4- 2 2 5 TABLE IV EX. COMPOUND MELTING POINT 46 N-benzyl-2,4,6-trimethylaniline oil 47 N-benzyl-2,4-dichloroaniline oil 48 N- (4-methylbenzyl) -3-chloro-4-methylaniline oil 49 N- (2,4 -dimethylbenzyl) -2,4-dimethylaniline 72-74 ° c 50 N- (2,4-dichlorobenzyl) -2,4-dimethylaniline 70-72 ° c 51 N- (3-nitrobenzyl) -3,5-dimethoxy- amber colored aniline oil 52 N-benzyl-4-chloroaniline 48-49 ° c 53 N-benzyl-2,4-amethylaniline za-33 ° c 54 N- (2,4-dichlorobenzyl) -2,4-dichloroaniline 84-s6 ° C 55 N- (2-chlorobenzyl) -2-chloroaniline 41-44 ° C 56 N- (4-methylbenzyl) -4-methyl-aniline 50-54 ° C 57 N-benzyl-3,5-di (trifluoromethyl) -aniline oil 58 N- (4-benzyloxybenzyl) -4-carbo-ethoxyaniline 147-150 ° C 59 N-benzyl-3-nitroaniline 106-1 ° C Exemgel 60 1-Benzyl-1- (n-butyl ) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea. A solution of 4.89 g of 2,4-dimethylphenyl isocyanate in 100 ml of hexane is added to a solution of 4.41 g of N-benzyl-n-butylamine in 150 ml of hexane and the solution is stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated. The residual solid is recrystallized from pentane to give 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,4-methylphenyl urea, mp 70-71 ° C).

Föreningarna angivna i tabell V' framställdes från lämpliga arylisocyanater eller arylisotiøcyanater och sekundära aminer enligt metoden beskriven i exempel 60.The compounds listed in Table V 'were prepared from appropriate aryl isocyanates or aryl isothiocyanates and secondary amines according to the method described in Example 60.

TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 61 l-bensyl-1-(n-butyl)-3-(2-metyl- O feny1)karbamid 48-53 C 62 1-bensyl-l-(n-buty1)-3-(3-mety1- fenyl)karbamid 91-92OC 63 1-bensy1-1-(n-buty1)-3-(4-mety1- O feny1)karbamid 102-103 C 64 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(2,3-di- O mety1feny1)karbamid 77-78 C 65 1-bensy1-l-(n-butyl)-3-(2,5-di- O mety1fenyl)karbamid 87-89 C 66 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(2,6-di- O mety1feny1)karbamid 125-126 C 67 1-bensy1-1-(n-butyl)-3-(3,4-di- 0 mety1feny1)karbamid 94-95 C 68 l-bensyl-1-(n-butyl)-3-(3,5-di- O mety1feny1)karbamid 108-109 C 69 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(2,4,6- O trimetylfeny1)karbamid 141-144 C 70 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3,4,5- O trimetoxifenyl)karbamid 144-145 C 71 l-bensyl-l-(n-buty1)-3-(3,4-di- O k1orfenyl)karbamid 102-105 C 72 1-bensyl-l-(n-buty1)-3-(3,5-di- O k1orfeny1)karbamid 100-103 C 73 l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-tri- O f1uormety1fenyl)karbamid 86-87 C 74 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-(3-k1or- O 2-metoxifeny1)karbamid 52-54 C 7 32 4 6 2 6 5 6» TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 75 1-bensyl-1-(n-buty1)-3-(5-klor- O 4-metoxifeny1)karbamid 61-63 C 76 1-bensy1-l-(n-buty1)-3-(3-klor- 4-mety1feny1)karbamid gul olja 77 1-bensyl-l-(l,2-difeny1etyl)-3- O (2,4-dimetylfeny1)karbamid 157-158 C 78 1-bensy1-1-[1-(3-metoxifenyl)- 2-fenyletyl7-3-(2,4-dimetyl- O fenyl)karbamid 124-126 C 79 1-bensy1-1-[1-(4-bensy1oxifeny1)- 2-feny1/-3-(2,4-dimetylfenyl)- O karbamid 140-141 C 80 l-bensyl-1-¿1-(3-metoxifeny1)-2- fenylety1/-3-(3-trif1uormetyl- O fenyl)karbamid 125-126 C 81 l-bensyl-l-(n-pentyl)-3-(2,4-di- mety1feny1)karbamid olja 82 1-bensy1-l-(n-hexy1)-3-(2,4-di- metylfenyl)karbamid olja 83 1-bensyl-1-(n-oktyl)-3-(2,4-di- metylfeny1)karbamid olja 84 1-bensy1-1-(n-undecyl)-3-(2,4- dimety1feny1)karbamid olja 85 l-bensy1-l-(n-buty1)-3-(3-feny1)- 0 tiokarbamid 83-85 C 86 l-bensy1-l-(n-buty1)-3-(3-k1or- O 2-metoxifenyl)karbamid 52-54 C 87 l-bensy1-1-(n-butyl)-3-(5-klor- O 2-metoxifenyl)karbamid 161-163 C 88 1-(n-buty1)-1-(2-fluorbensy1)-3- O 2 (2,4-dimetylfenyl)karbamid 76-77 C 89 1-(n-buty1)-1-(4-f1uorbensy1)-3- O (2,4-dimetylfenyl)karbamid 78-79 C 90 l-(n-buty1)-1-(2-klorbensy1)-3- 0 (2,4-dimetylfenyl)karbamid 101-102 C 33 462 65 TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT 91 1-(n-buty1)-1-(2,6-diklorbensyl)- O 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 145-146 C 92 l-(4-brombensy1)-l-(n-buty1)-3- O (2,4-dimetylfenyl)karbamid 61-63 C 93 l-(n-butyl)-1-(4-n-butylbensy1)- O 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 60-62 C 94 1-(n-butyl)-1-(4-metylbensy1)-3- (2,4-dimetylfeny1)karbamid olja 95 1-(n-buty1)-l-(4-tert-butylbensyl)- O 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 28-31 C 96 1-(n-butyl)-l-(4-k1orbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 97 l-(n-butyl)-1-(4-metoxibensy1)- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid olja 98 1-(n-butyl)-1-(3,4-mety1endioxi- bensy1)-3-(2,4-dimety1feny1)- karbamid olja 99 l-(n-buty1)-1-(4-trif1uormety1- bensyl)-3-(2,4-dimetylfeny1)- karbamid olja 100 1-(n-buty1)-1-(4-feny1bensyl-3- O (2,4-dimetylfenyl)karbamid 82-83 C 101 1-(n-buty1)-1-(2-feny1etyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 1o2 1- (n-butyl) -l-/fá- (4-f1uorfeny1) - etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 103 1- (n-butyn -1-[2- (4-k1orfeny1) - ety17-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 104 1- (n-butyn -1-[2- (æmetoxifenyl) - ety17-3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid olja 105 1-(n-butyl)-1-(3-feny1propyl)-3- _ (2,4-dimety1fenyl)karbamid olja 106 1-(n-butyn-l-fl-(n-pentynbensylj- O 9 3-(2,4-dimety1feny1)karbamid 65-67 C 3 462 653 34 TABELL V EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 107 l-(n-butyl)-l-¿É-(n-hexyl)bensyl7- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 108 l-(n-butyl-l-(3-klorbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 109 1-(n-buty1)-1-¿ï-(n-butox1)-bensy17- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 110 1-(n-buty1)-1-¿Z-(n-penty10xi)- bensyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid olja lll l-(n-butyl)-l-¿Ã-(n-hexyloxi)bensyl7¥ 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 112 l-(n-bEtyl)-l-/Å-(n-heptyloxi)- bensyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid olja ll3 l-(n-butyl)-l-(4-nitrobensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 114 1-(n;buty1)-1-¿ä-(2-mety1feny1)- O etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 102-103 C 115 1-(n-buty1)-1-¿â-(3-mety1feny1)- etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 116 1-(n¿buty1)-1-¿§-(4-mety1feny1)- etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 117 1-(nzbutyl)-1-¿5-(4-metox1feny1)- etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 118 1-(n-bu:y1)-1-¿â-(3-f1uorfeny1)- etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 119 1-(n-buty1>-1-¿ä-(2-k1orfeny1)- etyl7-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja _12o 1-(n;buty1)-1-¿â-(3-k1orfeny1)- etyl/-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 2121 1-(n-buty1)-1-¿2-(3-bromfeny1)- ' etyl/F3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 122 1-(n-bfity1)-1-¿2-(3,4-mety1endioxi- fenyl)etyl7~3-(2.4-dimetylfenyl)- karbamid olja 35 TABELL V 462 653 EX. 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 2136 FÖRENING l-(n-butyl)-2-(2-adamantyletyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 1-(n-butyl)-l-(M-cyklohexy1bensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid 1-(n-buty1)-1-(di-(4-klorfeny1)- metyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-buty1)-l-(3,4-diklorbensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(3-trifluormetyl- bensyl)-l-(4-fluorbensy1)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid l-(4-metoxibensyl)-l-(2,4-diklor- bensyl)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid l-(3-klorbensyl)-l-(4-metoxi- bensy1)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid l-(4-fenylbensyl)-l-(3,4-diklor- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(4-fluorbensyl)-l-(4-metyl- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(3,4-dimetoxi- bensy1)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid l-(4-fluorbensyl)-l-(3,4-mety1en- dioxibensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(n-butyl)-l-(4-metyltiobensyl)- 3-(2,4-dimetylfeny1)karbamid 1-(2,4-diklorbensyl)-1-(4-metyl- tiobensy1)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid SMÄLTPUNKT 134-135°c 112-113°c 145-147°c 120-121°c 114-115°c 134-13e°c 124-126°c los-1o9°c 103-1o5°c 128-13o°c 94-96°c 122-124°c olja 124-125°c 462 653 36 TABELL VV EX. FÖRENING 137 1-¿š4(3,4-d1metøx1feny1)ety17- 1-(3,4-metylendioxibensyl)-3- (2,4-dimety1fenyl)karbamid 138 1-¿§-(2-metylfenyl)ety17-1- (2,4-diklorbensy1)-3-(É,4- dimetylfeny1)karbamid 139 1-¿§-(4-metylfeny1)ety17-1- (4-k1orbensyl)-3-(2,4-dimety1- feny1)karbamid 140 l-¿§-(4-etoxifenyl)ety17-1- (2-klorbensy1)-3-(2,4-dimety1- fenyl)karbamid 141 1-¿š-(3-f1uorfeny1)ety17-1- (3-metoxibensyl)-3-(2,4-dimety1- feny1)karbamid 142 1-12-(3-metoxifeny1)ety17-l- (2-klorbensyl)-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 143 l-(3,3-difenylpropyl)-l-(4-fluor- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid 144 1-(n-butyl)-1-(3,3-difenylpropyl)- 3-(2,4-dimety1feny1)karbamid 145 l-(n-buty1)-1-(4-cyklohexy1butyl)- 3-(2,4-dimety1fenyl)karbamid 146 1-ŧ-(3,4-dimetoxifenyl)ety17- 1-(3-klor-4-metylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid 147 1-¿ï-(2-mety1feny1)ety17>1- (4-brombensy1)-3-(2,4-äimety1- feny1)karbamid 148 l-¿§-(3-trifluormetylfenyl)ety17- 1-(2-klorbensy1)-3-(2,4-dimetyl- feny1)karbamid 149 1-(2-f1uorbeåsy1)-1-(2-metox1- bensyl)-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid SMÄLTPUNKT olja 120-122°c olja olja 94-95°c 73-74°c 109-11o°c 94-95°c olja gummi 126-127°c 115-117°c 96-9s°c 37 TABELL V EX. 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 FÖRENING 1-[E-(3,4-dimetoxifenyl)ety17- 1-(4-f1uorbensy1)-3-(2,4-difiëty1- fenyl)karbamid l-¿§-(4-etoxifenyl)etyl7-l- (2,4-dimetylbensy1)-3-(2,4- dimety1fenyl)karbamid l-[É-(3-metylfenyl)etyl7-l- (3-nitrobensyl)-3-(2,4-dimetyl- fenyl)karbamid 1-15-(2,5-dimetoxifenyl)etylf- 1-(3-k1orbensyl)-3-(2,4-dimety1- fenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(2-metyl-2,2-di- fenyl)etyl-3-(2,4-dimetylfenyl)- karbamid l-(n-butyl)-l-(4-hexyloxibensyl)- 3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-(4-heptyloxibensyl)- 3-(2,4,6-trimetylfenyl)karbamid l-(n-butyl)-l-bensyl-3-(4-tri- fluoracetylamino-3,5-diklor- fenyl)karbamid l-bensy1-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4-dimetylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,6-trimetylfenyl)karbamid l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3- (4-n-butylfeny1)karbamid l-bensyl-l-(4-n-butylbensyl)-3- (4-fenoxifenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 3-(2,4,5-trimetylfenyl)karbamid SMÄLTPUNKT gummi gummi 99-1o1°c se-ss°c 159-16o°c 90-91°c se-s7°c 173-175°c olja olja gul olja 79-ao°c gul olja gul olja 'v k ß.) 462 65- 462 653 5' 38 TABELL V EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 164 1-bensy1-l-[§:feny1-l-(4-bensy1- oxifeny1)ety1/-3-(2,4,5-tri- O metylfeny1)karbamid 157-158 C 165 1-(n-heptyl)-1-(4-butyloxibensy1)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid olja 166 l-(n-heptyl)-1-(4-butyloxibensyl)- 3-(2,4,5-trimety1feny1)karbamid gul olja 167 1-bensy1-1-(4-butylOxibensyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid fast 168 1-bensy1-1-(4-buty1oxibensy1)- 3-(2,4,5-trimetylfenyl)karbamid fast 169 l-(9-oktadecenyl)-1-(4-n-butyl- bensyl)-3-(2,4-dimety1fenyl)- karbamid gul olja 170 1-bensy1-1-(4-n-butylbensyl)-3- (2,4,5-trimetylfenyl)karbamid gul olja 171 l-(9-oktadecenyl)-1-(4-n-buty1- bensy1)-3-(2,4,5-trimety1feny1)- karbamid gul olja 172 1-bensy1-1-¿í-feny1-1-(4-bensy1- oxifeny1)ety17-3-(2,4,6-tri- O mety1fenyl)karbamid 140-141 C 173 1-(n-hepty1)-1-(4-n-butoxibensy1)- O 3-(2,4,6-trik1orfeny1)karbamid 63-64 C 174 1-(n-heptyl)-(4-n-but0xibensy1)- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid gummi 175 1-(n-heptyl)-(4-n-butoxibensyl)- 3-(2-trif1uormetyl-4-klorfenyl)- karbamid ' gummi 176 1-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)- O 3-(2,4,6-trik1orfeny1)karbamid 91-93 C 177 l-bensy1-1-(4-n-butoxibensyl)- 3-(2,4-dik1orfeny1)karbamid gummi 178 1-bensyl-l-(4-n-butoxibensy1)- 3-(2-trifluormety1-4-klorfenyl)- karbamid gummi 39 4 6 2 6 5 3 TABELL V EX . FÖRENING SMÄLTPUNKT 179 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensyl)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 180 1-(n-bensy1)-1-(4-n-butoxibensy1)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 181 1-(n-heptyl)-l-(4-n-buty1bensy1)- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid gummi 182 l-(n-hepty1)-1-(4-n~butylbensyl)- 3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid gummi 183 1-(n-hepty1)-1-(4-n-buty1bensyl)- 3-(2,4,6-trik1orfeny1)karbamid gummi 184 1-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensy1)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 185 1-(n-hepty1)-l-(4-n-buty1bensyl)- 3-(2,4,5-triklorfeny1)karbamid gummi 186 l-bensyl-1-(4-n-buty1bensy1-3- O (2-metyl-4-klorfenyl)karbamid 107-108 C 187 l-(n-hepty1)-l-(4-n-butoxibensy1)- 3-(2,4-difluørfeny1)karbamid gummi 188 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butoxibensy1)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid gummi 189 1-(n-hepty1)-1-(2-fury1)-3-(2,4,5- 0 trimety1feny1)karbamid 65-67 C 190 l-(n-heptyl)-1-(2-fury1)-3-(2,4,6- triklorfenyl)karbamid gul olja 191 1-(n-heptyl)-l-(4-n-buty1bensy1)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid olja _ 192 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- å 3-(2,4-difluorfeny1)karbamid olja ¿ 193 1- (n-heptyl) -1- (4-n-bu-nylbensyl) - O § 3-(4-karboetoxifenyl)karbamid 65-66 C g 194 1-(n-heptyl)-1-(4-n-buty1bensyl)- 3-(2-metylfenyl)karbamid olja 46 - 49 2 6 5 5 TABELL V EX. FÖRENING SMÄLTPUNKT l95 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 3-(3-metylfenyl)karbamid olja l96 l-(n-heptyl)-l-(4-n-butylbensyl)- 0 3-(4-karboxifenyl)karbamid l47-149 C 197 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid gummi 198 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid gummi 199 1-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid gummi 200 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4-dimetylfenyl)karbamid gummi 201 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid gummi 202 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(2,4-difluorfenyl)karbamid gummi 203 l-(n-heptyl)-l-(2-fenyletyl)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid gummi 204 l-bensyl-l-[2-fenyl-l-(4-bensyl- oxifenyl)etyl7-3-(2,4,6-triklor- O fenyl)karbamid 131-133 C 205 1-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4,6-triklorfenyl)- karbamid olja 206 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4-diklorfenyl)- karbamid olja 207 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4,5-triklorfenyl)- karbamid olja 208 l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2-trifluormetyl-4- klorfenyl)karbamid olja 41 TABELL V 462 653 EX. 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 FÖRENING l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(3-trifluormetyl- fenyl)karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2,4-difluorfenyl)- karbamid l-(4-n-pentylbensyl)-l-(4-n-pentyl- oxibensyl)-3-(2-metyl-4-klor- fenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4,6-triklorfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2-metyl-4-klorfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4-difluorfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(3-trifluormetylfenyl)karbamid l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid 1-bensy1-l:¿2-feny1-l-(4-bensyloxi- fenyl)etyl/-3-(2,4,5-triklorfenyl)- karbamid 1-bensy1-l-(4-n-buty1oxibensyl)- 3-(2,4,5-triklorfenyl)karbamid l-bensyl-l-¿2-feny1-l-(4-bensyloxi- fenyl)etyl7-3-(2,4-difluorfenyl)- karbamid l-bensyl-l-(4-n-butoxibensyl)-3- (2,4-difluorfenyl)karbamid l-bensyl-l:jÉ-fenyl-l-(4-bensyloxi- fenyl)etyl/-3-(2,4-difluorfenyl)- karbamid 1-bensy1-1-¿E-feny1-1-(4-bensy1oxi- fenyl)ety1?-3-(2-trif1uormety1-4- klorfenyl)karbamid SMÄLTPUNKT olja olja olja 157-159°c 168-169°c 122-124°c 127-129°c 110-113°c 142-145°c olja 84-85°c olja 126-12s°c 99-1o1°c LN 42 TABELL V EX. 223 224 225 226 226a 226b 226c FÖRENING SMÄLTPUNKT l-bensyl-l-¿2;fenyl-l-(4-bensyloxi- feny1)eny;7-3-(3-trif1uormety1- O fenyl)karbamid 102-104 C 1-bensy1-1¿¿ï-feny1-1-(4-bensy10xi- fenyl)etyl/-3-(2-metyl-4-klorfenyl)- O karbamid 125-126 C l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- O 3-(2,4-diklorfenyl)karbamid 96-98 C l-(4-klorbensyl)-l-(l-naftylmetyl)- 3-(2-trifluormetyl-4-klorfenyl)- karbamid gult glas l-(n-heptyl)-l-¿4-(2,2-dimetylpropyl)- feny1mety;7-3-(2,4-dif1uorfeny1)- O karbamid; färglös olja, kp. 140-155 C/ l50 pM Hg (kugelrohrdestillation) C26H36N2F20 430,56 Beräknat: C 72,53 H 8,43 N 6,51 F 8,82 Funnet: 72,49 8,08 6,36 8,61 l-(n-heptyl)-l-¿4-(2,2-dimetylpropyl)- fenylmetyl7-3-(4-klor-2,6-dimetylfenyl)- kargamid; vit fast substans, smp. lll- ll3 C C28H4lN2ClO Beräknat: Funnet: 457,08 C 73,57 H 9,04 N 6,13 Cl 7,76 73,56 9,09 6,06 7,63 1-(n-hepty1)-1-¿E-(2,2-dimety1pr0py1)- fenylmetyl7-3-(2,4,6-trifluorfenyl)- karbamid; färglös olja, kp. l40-l50°C/ 160 pM Hg (kugelrohrdestillation) C26H35N2F3O 448,56 i Beräknat: C 69,62 H 7,86 N 6,25 F l2,7l å Funnet: 69,91 7,91 6,06 12,47 í 43 Exemgel 227 l-Bensyl-l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)karbamid En lösning av 1,56 g fenylklorformiat i 50 ml eter sättes droppvis till en omrörd lösning av 2,55 g 3-kloranilin i 35 ml eter. Blandningen omröres i en timme vid rumstemperatur och filtreras sedan. Filtratet indunstas och återstoden kris- talliseras ur hexan för att ge fenyl-N-(3-k1orfenyl)karbamat.TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT 61 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (2-methyl-phenyl) urea 48-53 ° C 62 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-methyl- phenyl) urea 91-92OC 63 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-methyl-phenyl) urea 102-103 C 64 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- ( 2,3-Di- O-methylphenyl) urea 77-78 C 65 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (2,5-Di-O-methylphenyl) urea 87-89 C 66 1-Benzyl-1 - (n-butyl) -3- (2,6-dimethylphenyl) urea 125-126 ° C 67 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3,4-dimethylphenyl) urea 94-95 ° C 68 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3,5-dimethylphenyl) urea 108-109 ° C 69 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- ( 2,4,6- O trimethylphenyl) urea 141-144 C 70 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3,4,5- O trimethoxyphenyl) urea 144-145 C 71 l-Benzyl-1 - (n-butyl) -3- (3,4-dichlorophenyl) urea 102-105 C 72 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3,5-dichlorophenyl) urea 100-103 C 73 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 86-87 C 74 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3- chloro- O 2 -methoxyphenyl) urea 52-54 C 7 32 4 6 2 6 5 6 »TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT 75 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (5-chloro-4-methoxyphenyl) urea 61-63 ° C 76 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3- chloro-4-methylphenyl) urea yellow oil 77 1-benzyl-1- (1,2-diphenylethyl) -3- O (2,4-dimethylphenyl) urea 157-158 C 78 1-benzyl-1- [1- ( 3-methoxyphenyl) -2-phenylethyl-3- (2,4-dimethyl-phenyl) urea 124-126 ° C 79 1-Benzyl-1- [1- (4-benzyloxyphenyl) -2-phenyl] -3- ( 2,4-dimethylphenyl) -O urea 140-141 ° C 80 -1-benzyl-1- [1- (3-methoxyphenyl) -2-phenylethyl] -3- (3-trifluoromethyl-phenyl) urea 125-126 ° C 1-Benzyl-1- (n-pentyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 82 1-Benzyl-1- (n-hexyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 83 1-benzyl-1- (n-octyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 84 1-benzyl-1- (n-undecyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 85 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-phenyl) -thiourea 83-85 ° C 86 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chloro-O 2 -methoxyphenyl) urea 52-54 C 87 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (5-chloro-2-methoxyphenyl) urea 161-163 C 88 1- (n-butyl) -1- ( 2-fluorobenzyl) -3- O 2 (2,4-dimethylphenyl) ka urea 76-77 ° C 89 1- (n-butyl) -1- (4-fluorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 78-79 ° C 90 1- (n-butyl) -1- (2 -chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 101-102 C 33 462 65 TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT 91 1- (n-Butyl) -1- (2,6-dichlorobenzyl) -O 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 145-146 ° C 92 1- (4-bromobenzyl) -1- (n- butyl) -3- O (2,4-dimethylphenyl) urea 61-63 C 93 1- (n-butyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -O 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 60- 62 C 94 1- (n-butyl) -1- (4-methylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 95 1- (n-butyl) -1- (4-tert-butylbenzyl) -O 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 28-31 ° C 96 1- (n-butyl) -1- (4-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 97 1- (n-butyl) -1- (4-methoxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 98 1- (n-butyl) -1- (3,4-methylenedioxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 99 1- (n-butyl) -1- (4-trifluoromethylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) - urea oil 100 1- (n-butyl) -1- (4-phenylbenzyl) 3- O (2,4-dimethylphenyl) urea 82-83 C 101 1- (n-butyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 1o2 1- (n-butyl ) -1- [phen- (4-fluorophenyl) -ethyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 103 1- (n-butyne-1- [2- (4-chlorophenyl) -ethyl] -3- ( 2,4-dimethylphenyl) urea oil 104 1- (n-but yn -1- [2- (methethoxyphenyl) ethyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 105 1- (n-butyl) -1- (3-phenylpropyl) -3- (2,4-dimethylphenyl urea oil 106 1- (n-butyn-1-fl- (n-pentynbenzyl) -9- (2,4-dimethylphenyl) urea 65-67 C 3 462 653 34 TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT 107 1- (n-butyl) -1-N- (n-hexyl) benzyl 7- 3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 108 1- (n-butyl-1- (3-chlorobenzyl) - 3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 109 1- (n-butyl) -1-N- (n-butoxy) -benzyl-3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 110 1- (n- butyl) -1-¿Z- (n-penty10xy) -benzyl7-3- (2,4-dimethylphenyl) -urea oil III 1- (n-butyl) -1-β- (n-hexyloxy) benzyl7 ¥ 3 - (2,4-dimethylphenyl) urea oil 112 1- (n-ethyl) -1- [N- (n-heptyloxy) -benzyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) -urea oil III 1-3- (n -butyl) -1- (4-nitrobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 114 1- (n; butyl) -1-α- (2-methylphenyl) -Oethyl / -3- ( 2,4-dimethylphenyl) urea 102-103 C 115 1- (n-butyl) -1-α- (3-methylphenyl) ethyl7-3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 116 1- (n butyl) -1- [1- (4-methylphenyl) ethyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 117 1- (n-butyl) -1- [5- (4-methoxyphenyl) ethyl] -3- - (2,4-dimethylphenyl) urea 118 118 1- (n-butyl) -1-N- (3-fluorophenyl) ethyl 7 -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 119 - 1- (n -butyl> -1-α- (2-chlorophenyl) -ethyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) carbine mid oil _12o 1- (n; butyl) -1-α- (3-chlorophenyl) ethyl] -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 2121 1- (n-butyl) -1-β- (3-bromophenyl) -ethyl- [3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 122 1- (n-butyl) -1- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl] -3- (2,4- dimethylphenyl) - urea oil 35 TABLE V 462 653 EX. 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 2136 COMPOUND 1- (n-butyl) -2- (2-adamantylethyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1 - (M-cyclohexylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (di- (4-chlorophenyl) methyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1 - (n-butyl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (3-trifluoromethylbenzyl) -1- (4- fluorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (4-methoxybenzyl) -1- ( 2,4-Dichlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (3-chlorobenzyl) -1- (4-methoxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea - (4-phenylbenzyl) -1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (4-fluorobenzyl) -1- (4-methylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) -1- (3,4-dimethoxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (4-fluorobenzyl) -1- (3,4-methylenedioxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-methylthiobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- ( 2,4-dichlorobenzyl) -1- (4 -methyl-thiobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) -urea MELTING POINT 134-135 ° c 112-113 ° c 145-147 ° c 120-121 ° c 114-115 ° c 134-13e ° c 124- 126 ° c los-1o9 ° c 103-1o5 ° c 128-13o ° c 94-96 ° c 122-124 ° c oil 124-125 ° c 462 653 36 TABLE VV EX. COMPOUND 137 1- [4- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -1- (3,4-methylenedioxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 138 1- [1- (2-methylphenyl) ethyl] -1- (2,4-Dichlorobenzyl) -3- (4,4-dimethylphenyl) urea 139 1- [1- (4-methylphenyl) ethyl] -1- (4-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 140 1- [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1- (2-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 141 1- [1- (3-fluorophenyl) ethyl] -1- ( 3-methoxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 142 1-12- (3-methoxyphenyl) ethyl17-1- (2-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 143 1- (3,3-diphenylpropyl) -1- (4-fluorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 144 1- (n-butyl) -1- (3,3-diphenylpropyl) - 3- (2,4-Dimethylphenyl) urea 145 1- (n-butyl) -1- (4-cyclohexylbutyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 146 1- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl 1- 1- (3-chloro-4-methylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 147 1- [2- (2-methylphenyl) ethyl] 1- (4-bromobenzyl) -3- (2, 4-methyl-phenyl) urea 148 1- [1- (3-trifluoromethylphenyl) ethyl] 1- (2-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 149 1- (2-fluorobenzyl) -1 - (2-methox1- b ensyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) - urea MELTING POINT oil 120-122 ° c oil oil 94-95 ° c 73-74 ° c 109-11o ° c 94-95 ° c rubber oil 126-127 ° c 115-117 ° c 96-9s ° c 37 TABLE V EX. 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 COMPOUND 1- [E- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl17- 1- (4-fluorobenzyl) -3- (2,4-diethylphenyl) urea 1 [1- (4-ethoxyphenyl) ethyl] -1- (2,4-dimethylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- [E- (3-methylphenyl) ethyl] -1- (3-nitrobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1-15- (2,5-dimethoxyphenyl) ethyl [1- (3-chlorobenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n -butyl) -1- (2-methyl-2,2-diphenyl) ethyl 3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-hexyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1- (4-heptyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea 1- (n-butyl) -1-benzyl- 3- (4-trifluoroacetylamino-3,5-dichlorophenyl) urea 1-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1-benzyl-1- (4 -n-butylbenzyl) -3- (2,4,6-trimethylphenyl) urea 1-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl) -3- (4-n-butylphenyl) urea 1-benzyl-1- (4 -n-butylbenzyl) -3- (4-phenoxyphenyl) urea 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea 1- (n-heptyl) - 1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,5-tr imethylphenyl) urea MELTING POINT rubber rubber 99-1o1 ° c se-ss ° c 159-16o ° c 90-91 ° c se-s7 ° c 173-175 ° c oil oil yellow oil 79-ao ° c yellow oil yellow oil ' vk ß.) 462 65- 462 653 5 '38 TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT 164 1-Benzyl-1- [§: phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2,4,5-tri-O-methylphenyl) urea 157-158 C 165 1- (n -heptyl) -1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea oil 166 1- (n-heptyl) -1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) ) urea yellow oil 167 1-Benzyl-1- (4-butylOxybenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea solid 168 1-Benzyl-1- (4-butyloxybenzyl) -3- (2,4,5- trimethylphenyl) urea solid 169 1- (9-octadecenyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea yellow oil 170 1-benzyl-1- (4-n- butylbenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea yellow oil 171 1- (9-octadecenyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) - urea yellow oil 172 1-benzyl-1-β-phenyl-1- (4-benzyl-oxyphenyl) ethyl] -3- (2,4,6-tri-O-methylphenyl) urea 140-141 C 173 1- (n -heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -O 3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 63-64 C 174 1- (n-heptyl) - (4-n-butoxybenzyl) -3- (2,4-Dichlorophenyl) urea rubber 175 1- (n-heptyl) - (4-n-butoxybenzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea rubber 176 1- benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -O 3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 91-93 C 177 1-benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2.4 -dichlorophenyl) urea rubber 178 1-Benzyl-1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) - urea rubber 39 4 6 2 6 5 3 TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT 179 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea rubber 180 1- (n-benzyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3 - (3-trifluoromethylphenyl) urea rubber 181 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea rubber 182 1- (n-heptyl) -1- ( 4-n-butylbenzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -urea rubber 183 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) ) urea rubber 184 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea rubber 185 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) - 3- (2,4,5-Trichlorophenyl) urea rubber 186 l-benzyl-1- (4-n-butylbenzyl-3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 107-108 C 187 1- (n- heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea rubber 188 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butoxybenzyl) -3- (2-methyl- 4-chlorophenyl) urea rubber 189 1- (n-heptyl) -1- (2-furyl) -3- (2,4,5-trimethylphenyl) urea 65-67 ° C 190 1- (n-heptyl) -1 - (2-furyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea yellow oil 191 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl ) urea Oil 192 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) - 3- (2,4-difluorophenyl) urea 192 1- (n-heptyl) -1- (4-n- bunylbenzyl) - O § 3- (4-carboethoxyphenyl) urea 65-66 C g 194 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (2-methylphenyl) urea oil 46 - 49 2 6 5 5 TABLE V EX. COMPOUND MELTING POINT l95 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) -3- (3-methylphenyl) urea oil l96 1- (n-heptyl) -1- (4-n-butylbenzyl) - 0 3- (4-carboxyphenyl) urea 147-149 ° C 197 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea rubber 198 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea rubber 199 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea rubber 200 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-dimethylphenyl) urea rubber 201 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea rubber 202 1- (n-heptyl) -1- (2-phenylethyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea rubber 203 1- (n-heptyl) -1- (2 -phenylethyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea rubber 204 1-benzyl-1- [2-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2,4,6-trichloro-phenyl) urea 131-133 ° C 205 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea oil 206 1- (4-n- pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2,4-dichlorophenyl) urea oil 207 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) - 3- (2,4,5 -trichlorophenyl) -urea oil 208 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea oil 41 TABLE V 462 653 EX. 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 COMPOUND 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 1- ( 4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 1- (4-n-pentylbenzyl) -1- (4-n-pentyloxybenzyl) ) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4,6-trichlorophenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) ) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (3-trifluoromethylphenyl) urea 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2,4,5-trichlorophenyl) urea 1-Benzyl-1: [2-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2,4,5-trichlorophenyl) -urea 1-Benzyl-1- (4-n-butyloxybenzyl) - 3- (2,4,5-Trichlorophenyl) urea 1-benzyl-1- [2-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2,4-difluorophenyl) urea 1-benzyl-1 - (4-n-butoxybenzyl) -3- (2,4-difluorophenyl) urea 1-benzyl-1,1'-phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) ethyl] -3- (2,4-difluorophenyl) - carbs amide 1-benzyl-1-ε-phenyl-1- (4-benzyloxy-phenyl) ethyl-3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea MELTING POINT oil oil oil 157-159 ° C 168-169 ° c 122-124 ° c 127-129 ° c 110-113 ° c 142-145 ° c oil 84-85 ° c oil 126-12s ° c 99-1o1 ° c LN 42 TABLE V EX. 223 224 225 226 226a 226b 226c COMPOUND MELTING POINT 1-Benzyl-1-β; phenyl-1- (4-benzyloxyphenyl) enyl; 7-3- (3-trifluoromethyl-O-phenyl) urea 102-104 C 1-4 Benzyl-1β-phenyl-1- (4-benzyloxy-phenyl) ethyl] -3- (2-methyl-4-chlorophenyl) -urea 125-126 ° C 1- (4-chlorobenzyl) -1- ( 1-naphthylmethyl) - O 3- (2,4-dichlorophenyl) urea 96-98 C 1- (4-chlorobenzyl) -1- (1-naphthylmethyl) -3- (2-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) urea yellow glass 1- (n-heptyl) -1- [4- (2,2-dimethylpropyl) -phenylmethyl; 7-3- (2,4-difluorophenyl) -O urea; colorless oil, bp. 140-155 C / 150 pM Hg (ball tube distillation) C 26 H 36 N 2 F 2 O 430.56 Calculated: C 72.53 H 8.43 N 6.51 F 8.82 Found: 72.49 8.08 6.36 8.61 l- ( n-heptyl) -1- [4- (2,2-dimethylpropyl) phenylmethyl] -3- (4-chloro-2,6-dimethylphenyl) cargamide; white solid, m.p. lll-l13 C C28H4lN2ClO Calculated: Found: 457.08 C 73.57 H 9.04 N 6.13 Cl 7.76 73.56 9.09 6.06 7.63 1- (n-heptyl) -1- E- (2,2-dimethylpropyl) -phenylmethyl-3- (2,4,6-trifluorophenyl) -urea; colorless oil, bp. 140-150 ° C / 160 pM Hg (ball tube distillation) C 26 H 35 N 2 F 3 O 448.56 i Calculated: C 69.62 H 7.86 N 6.25 F 12.71 Å Found: 69.91 7.91 6.06 12.47 43 Example 227 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chlorophenyl) urea A solution of 1.56 g of phenyl chloroformate in 50 ml of ether is added dropwise to a stirred solution of 2.55 g of 3-chloroaniline. in 35 ml of ether. The mixture is stirred for one hour at room temperature and then filtered. The filtrate is evaporated and the residue is crystallized from hexane to give phenyl-N- (3-chlorophenyl) carbamate.

En lösning av 1,46 g fenyl-N-(3-klorfenyl)karbamat i 15 ml tetrahydrofuran sättes till en lösning av 1,92 g N-bensyl-n- butylamin i 20 ml tetrahydrofuran och blandningen omröres under återflöde i 24 timmar. Blandningen utspädes med hexan och fällningen uppsamlas genom filtrering. Omkristallisation ur pentan ger 1-bensy1-l-(n-butyl)-3-(3-klorfenyl)karbamid, smp. 69-70oC.A solution of 1.46 g of phenyl-N- (3-chlorophenyl) carbamate in 15 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 1.92 g of N-benzyl-n-butylamine in 20 ml of tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux for 24 hours. The mixture is diluted with hexane and the precipitate is collected by filtration. Recrystallization from pentane gives 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (3-chlorophenyl) urea, m.p. 69-70oC.

Exemgel 228 1-Bensy1-l-(n-buty1)-3-(4-karboxifenyl)karbamid En lösning av 5,30 g 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-(4-karboetoxi- fenyl)karbamid i 100 ml etanol behandlas med 25 ml 1N vatten- baserad natriumhydroxid, omröres under återflöde i 16 timmar, tillåtes att svalna, surgöres med lN saltsyra samt filtreras.Example 228 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-carboxyphenyl) urea A solution of 5.30 g of 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-carboethoxyphenyl) urea in 100 ml of ethanol is treated with 25 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, stirred under reflux for 16 hours, allowed to cool, acidified with 1N hydrochloric acid and filtered.

Den fasta substansen omkristalliseras ur etanol för att ge l-bensyl-1-(n-butyl)-3-(4-karboxifenyl)karbamid som en vit fast substans.The solid is recrystallized from ethanol to give 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (4-carboxyphenyl) urea as a white solid.

Exemgel 229 1-Bensy1-l-(n-butyl)-3-(2-hydroxi-3-klorfenyl)karbamid En lösning av 1,73 g 1-bensyl-1-(n-butyl)-3-(2-metoxi-3-klor- , fenyl)karbamid och 1,00 ml bortribromid i 40 ml metylen- klorid omröres vid rumstemperatur i 3 dagar samt utspädes med _ i __...__.___...._..___..__.... ___ I 462 653 44 vatten. Det organiska skiktet frånskiljes, torkas samt induns- tas. Återstoden kristalliseras ur hexan för att ge l-bensyl-l- (n-buty1)-3-(2-hydroxi-3-klorfenyl)karbamid, smp. 59-62°c.Example Gel 229 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (2-hydroxy-3-chlorophenyl) urea A solution of 1.73 g of 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2- methoxy-3-chloro-, phenyl) urea and 1.00 ml of boron tribromide in 40 ml of methylene chloride are stirred at room temperature for 3 days and diluted with _ i __...__.___...._..___ .. __.... ___ I 462 653 44 water. The organic layer is separated, dried and evaporated. The residue is crystallized from hexane to give 1-benzyl-1- (n-butyl) -3- (2-hydroxy-3-chlorophenyl) urea, m.p. 59-62 ° c.

Exemgel 230 N-(2-klorbensyl)-3-metoxifenylacetamid En blandning av l2,5 g 3-metoxifenylättiksyra, 21,2 g 2-klor- bensylamin, l5,l g trietylamin, 19,3 ml bortrifluorideterat samt 500 ml toluen omröres under återflöde i 18 timmar med användning av en fuktavskiljare Dean-Stark samt tillåtes att svalna. Blandningen extraheras med vattenbaserad natrium- hydroxid, utspädd saltsyra och vatten. Den kvarvarande orga- niska lösningen indunstas sedan och återstoden kristalliseras ur hexan för att ge N-(2-klorbensyl)-3-metoxifenylacetamid som en gul fast substans, smp. 89-9100.Example gel 230 N- (2-chlorobenzyl) -3-methoxyphenylacetamide A mixture of 1.2 g of 3-methoxyphenylacetic acid, 21.2 g of 2-chlorobenzylamine, 1.5 g of triethylamine, 19.3 ml of boron trifluoride etherate and 500 ml of toluene is stirred under reflux for 18 hours using a Dean-Stark dehumidifier and allowed to cool. The mixture is extracted with aqueous sodium hydroxide, dilute hydrochloric acid and water. The residual organic solution is then evaporated and the residue is crystallized from hexane to give N- (2-chlorobenzyl) -3-methoxyphenylacetamide as a yellow solid, m.p. 89-9100.

Exemgel 231 N-(n-butyl)-2-klorbensylamin En lösning av 21,2 g N-(n-butyl)-2-klorbensamid i l0O ml tetrahydrofuran sättes under kylning till 200 ml lM boran i tetrahydrofuran och blandningen omröres under återflöde i l8 timmar, tillåtes att svalna samt behandlas med 6N saltsyra.Example 231 N- (n-butyl) -2-chlorobenzylamine A solution of 21.2 g of N- (n-butyl) -2-chlorobenzamide in 10 ml of tetrahydrofuran is added under cooling to 200 ml of 1M borane in tetrahydrofuran and the mixture is stirred under reflux. for 18 hours, allowed to cool and treated with 6N hydrochloric acid.

Det organiska lösningsmedlet avdunstas och återstoden fördelas mellan eter och vattenbaserad natriumhydroxidlösning. Eter- skiktet avskiljes, torkas samt indunstas. Återstoden destille- ras för att ge N-(n-butyl)-2-klorbensylamin som en färglös vätska, kp. 65-75°c vid eo . m- 45 ...Du G\ P ON (TI f.. J Exempel 232 l-Bensyl-l-(n-butyl)-3-(fenyl)karbamid En lösning av 4,89 g fenylisocyanat i 100 ml hexan sättes till en lösning av 4,41 g N-bensyl-n-butylamin i 150 ml hexan och lösningen omröres vid rumstemperatur i 2 timmar samt in- dunstas sedan. Den återstående fasta substansen omkristallise- ras ur pentan för att ge l-bensyl-l-(n-butyl)-3-(fenyl)karba- mid.The organic solvent is evaporated and the residue is partitioned between ether and aqueous sodium hydroxide solution. The ether layer is separated, dried and evaporated. The residue is distilled to give N- (n-butyl) -2-chlorobenzylamine as a colorless liquid, b.p. 65-75 ° C at eo. m- 45 ... Du G \ P ON (TI f .. J Example 232 1-Benzyl-1- (n-butyl) -3- (phenyl) urea A solution of 4.89 g of phenyl isocyanate in 100 ml of hexane is added to a solution of 4.41 g of N-benzyl-n-butylamine in 150 ml of hexane and the solution is stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated.The remaining solid is recrystallized from pentane to give 1-benzyl-1 - (n-butyl) -3- (phenyl) urea.

Claims (6)

PATENTKRAVPATENT REQUIREMENTS 1. l. Förening med formeln: R3 R o 1 wë/ -_\ XÛ Rz vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-Clz-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna.A compound of the formula: wherein R represents R at least one substituent selected from C1-C4-alkyl, C1-C4-alkenyl, C1-C4-alkynyl, phenoxy, mercapto, halo gene, trihalomethyl, C 1 -C 4 alkanoyl, benzoyl, phenyl, orthophenylene, tolyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl; R 1 and R 2 are different and are independently selected from C 4 -C 12 alkyl, C 4 -C 12 alkenyl, C 4 -C 12 alkynyl, C 7 -C 14 aralkyl, wherein an aromatic ring has at least one substituent selected from C 1 -C 10 -alkyl, C1-C10-alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methylenedioxy, C1-C4-alkylthio, phenyl, halogen, trihalomethyl, adamantyl, C1-C4-carboalkoxy and nitro and R3 is selected from hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-4 C4-alkenyl, C1-C4-alkynyl, benzyl, benzyl having at least one substituent Z, wherein Z is independently selected from X within the meanings given for X. 2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar minst en halogensubstituent.A compound according to claim 1, characterized in that X represents at least one halogen substituent. 3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4-alkyl, halogen och bensyl.A compound according to claim 1, wherein X represents at least one substituent selected from C 1 -C 4 alkyl, halogen and benzyl. 4. Förfarande för framställning av föreningar med formeln: ål 462 ess vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R2 -C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland C -C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, C -C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, C -C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- l l l väljes bland de för X angivna betydelserna, k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med formeln: O A-å-B vari A och B oberoende av varandra utväljes bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4- nitrofenoxi får reagera med en arylamin med formeln: R3 \ NH /' X vari X och R3 har ovan angiven betydelse, till en mellanpro- dukt med formeln: R O °\ u N-C-B X-ef varefter mellanprodukten får reagera med en sekundär amin med formeln: R /, I HN \R2 vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse; eller 1/9 462 653 att en förening med formeln: O A-C-B vari A och B oberoende av varandra utväljes bland halogen, Cl-C4-alkoxi, Cl-C4-alkyltio, fenoxi, 4-klorfenoxi och 4-ni- trofenoxi får reagera med en sekundär amin med formeln: Rl HN \\ Rz vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, till en mellanpro- dukt med formeln: Rl O å /f \\R A- -N 2 varefter mellanprodukten får reagera med en arylamin med for- meln: vari X och R3 har ovan angiven betydelse; eller att ett arylisocyanat med fOrmeln: X___íšêïTfl=C=O får reagera med en sekundär amin med formeln: -En ON» NJ Ch (TI LN 49 vari X, Rl och R2 har ovan angiven betydelse.A process for the preparation of compounds of the formula: a1 462 ess wherein X represents at least one substituent selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 gene, trihalomethyl, C 1 -C 4 alkanoyl, benzoyl, phenyl, orthophenylene, tolyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl; R 1 and R 2 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl, phenoxy, mercapto, halo- are different and are independently selected from C 4 -C 12 -alkyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7- C 14 aralkyl, wherein an aromatic ring has at least one substituent selected from C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methylenedioxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, halogen, trihalomethyl, adamantyl, C 1 -C 4 carboalkoxy and nitro and R 3 are selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkynyl, benzyl, benzyl having at least one substituent Z, wherein Z is independently selected from X X, characterized in that a compound of the formula: O A-B-B wherein A and B are independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenoxy, 4-chlorophenoxy and 4-nitrophenoxy is reacted with an arylamine of the formula: R 3 / NH / 'X wherein X and R 3 have the meaning given above, to an intermediate of the formula: RO ° \ u NCB X-ef after which the intermediate may react with a secondary amine n of the formula: R 1, I HN \ R 2 wherein R 1 and R 2 are as defined above; or 1/9 462 653 that a compound of the formula: ACB wherein A and B are independently selected from halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenoxy, 4-chlorophenoxy and 4-nitrophenoxy may react with a secondary amine of the formula: R 1 HN \\ Rz wherein R 1 and R 2 are as defined above, to an intermediate of the formula: R 1 O y / f \\ R A- -N 2 after which the intermediate may react with an arylamine of formula: wherein X and R 3 are as defined above; or that an aryl isocyanate of the formula: X ___ íšêïT fl = C = O may react with a secondary amine of the formula: -E ON »NJ Ch (TI LN 49 wherein X, R1 and R2 have the meaning given above. 5. Kemisk förening för behandling av ateroskleros, reduce- ring av kolesterolesterhalten i blodkärlsväggarna, inhibering av utveckling av aterosklerotisk lesion och/eller behandling av hyperlipidemi i däggdjur, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har formeln: vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; Rl och R2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C4-Cl2-al- kyl, C4-C12-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkyl, vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna.Chemical compound for the treatment of atherosclerosis, reduction of the cholesterol ester content of the blood vessel walls, inhibition of the development of atherosclerotic lesions and / or treatment of hyperlipidemia in mammals, characterized in that it has the formula: wherein X represents at least one substituent selected from C1-C4-alkyl, C1-C4-alkenyl, C1-C4-alkynyl, phenoxy, mercapto, halogen, trihalomethyl, C1-C4-alkanoyl, benzoyl, phenyl, orthophenylene, tolyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl; R 1 and R 2 are different and are independently selected from C 4 -C 12 alkyl, C 4 -C 12 alkenyl, C 4 -C 12 alkynyl, C 7 -C 14 aralkyl, wherein an aromatic ring has at least one substituent selected from C 1 -C 10 -alkyl, C1-C10-alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methylenedioxy, C1-C4-alkylthio, phenyl, halogen, trihalomethyl, adamantyl, C1-C4-carboalkoxy and nitro and R3 is selected from hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-4 C4-alkenyl, C1-C4-alkynyl, benzyl, benzyl having at least one substituent Z, wherein Z is independently selected from X within the meanings given for X. 6. Farmaceutisk komposition för behandling av ateroskleros, för reducering av kolesterolesterhalten i blodkärlsväggarna, inhibering av utveckling av aterosklerotisk lesion och/eller behandling av hyperlipidemi i däggdjur i behov av sådan be- handling, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innefattar en effektiv mängd av förening med formeln: 50 462 653 vari X betecknar minst en substituent utvald bland Cl-C4- alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, fenoxi, merkapto, halo- gen, trihalogenmetyl, Cl-C4-alkanoyl, bensoyl, fenyl, orto- fenylen, tolyl, bensyl, halogenbensyl, metylbensyl; R ~och R l 2 är olika och utväljes oberoende av varandra bland C -Cl2-al- kyl, C4-Clz-alkenyl, C4-C12-alkynyl, C7-C14-aralkylí vari en aromatisk ring uppvisar minst en substituent utvald bland Cl-C10-alkyl, Cl-C10-alkoxi, fenoxi, bensyloxi, metylendioxi, Cl-C4-alkyltio, fenyl, halogen, trihalogenmetyl, adamantyl, Cl-C4-karboalkoxi och nitro och R3 utväljes bland väte, Cl- C4-alkyl, Cl-C4-alkenyl, Cl-C4-alkynyl, bensyl, bensyl upp- visande minst en substituent Z, varvid Z oberoende av X ut- väljes bland de för X angivna betydelserna; samt en icke- toxisk farmaceutisk godtagbar bärare.Pharmaceutical composition for the treatment of atherosclerosis, for reducing the cholesterol ester content of the blood vessel walls, for inhibiting the development of atherosclerotic lesions and / or for treating hyperlipidemia in mammals in need of such treatment, characterized in that it comprises an effective amount of compound of the formula: wherein X represents at least one substituent selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkynyl, phenoxy, mercapto, halogen, trihalomethyl, C 1 -C 4 alkanoyl, benzoyl , phenyl, orthophenylene, tolyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl; R 1 and R 2 are different and are independently selected from C 1 -C 12 alkyl, C 4 -C 12 alkenyl, C 4 -C 12 alkynyl, C 7 -C 14 aralkyl wherein an aromatic ring has at least one substituent selected from C 1 -C 12 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, phenoxy, benzyloxy, methylenedioxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl, halogen, trihalomethyl, adamantyl, C 1 -C 4 carboalkoxy and nitro and R 3 are selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C1-C4-alkenyl, C1-C4-alkynyl, benzyl, benzyl having at least one substituent Z, wherein Z is independently selected from X within the meanings given for X; and a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier.