SE462095B - Saett att framstaella 5-aminosalicylsyra - Google Patents

Description

462 095 Ytterligare en metod att framställa 5-ASA genom reaktion av kol- dioxid med p-aminofenol under högt tryck, en s k Kolbereaktion finns beskriven i litteraturen (Ref 4). Denna metod kräver emellertid tillgång till högtrycksutrustning och p-aminofenolens toxicitet begränsar rent praktiskt metodens användbarhet.

Slutligen är det förut känt att 5-ASA även kan framställas genom direkt aminering av salicylsyra genom diazoniumkoppling och klyv- ning av därvid bildad azoförening. Denna metod har även använts vid industriell framställning av 5-ASA. Vanligtvis har därvid ani- lin (Ref 5) använts som källa till diazoniumsaltet, men även an- vändningen av sulfanilsyra finns beskriven (Ref 6). För klyvningen av azobindningarna har man använt dithionit eller någon analog svavelförening som tillförts i så stort överskott att den vid industriell tillverkning av 5-ASA inneburit en ansenlig belastning på närmiljön.

Enligt en nyligen publicerad metod (Ref 7) kan den enligt ovan er- hållna azoföreningen även klyvas på elektrokemisk väg i en basisk miljö. Denna metod kan emellertid endast utnyttjas av den till- verkare som har tillgång till den mycket speciella utrustning som behövs för industriell elektrokemisk syntes.

Samtliga ovan beskrivna metoder för framställning av 5-ASA har alltså sina klara begränsningar antingen i form av höga halter icke önskad isomer i slutprodukten parad med lågt utbyte eller krav på hanteringen av miljöfarliga kemikalier alternativt be- hovet av dyrbar och komplicerad specialutrustning.

Föreliggande uppfinning har nu till ändamål att erbjuda en ny me- tod för framställning av 5-ASA som kan genomföras med normal pro- duktionsutrustning och som varken kräver hanteringen av toxiska utgångskemikalier eller ger miljöstörande avfall och som ger en slutsubstans av hög farmaceutisk renhet. 462 095 Redogörelse för uppfinningen I enlighet med föreliggande uppfinning framställs sålunda 5-amino- salicylsyra ur salicylsyra med sulfanilsyra som återcirkulerbar hjälpkemikalie. Sättet enligt uppfinningen innebär att 5-(p-sulfo- fenylazo)salicylsyra, framställd genom koppling av salicylsyrans dubbbelnatriumsalt med ett diazoniumsalt av sulfonilsyra, vid för- höjt tryck och en temperatur som överstiger 50°C och företrädesvis ligger vid ca 75°C, klyves genom hydrogenering med vätgas vid när- varo av en katalysator av övergångsmetall såsom palladium eller platina. Därvid erhållen 5-aminosalicylsyra fälles ur moderluten genom en surgörning av denna till pH 4,5, där 5-aminosalicylsyran faller ut men ej den återvunna sulfanilsyran som istället i sin tur kan fällas i ett senare steg genom ytterligare surgöring av moder- luten.

Föredragen utföringsform Enligt föreliggande uppfinningen slammas erforderliga mängder sul- fanilsyra eller ett salt därav i vatten, och en stark syra, före- trädesvis svavelsyra eller saltsyra, tillsätts till lösningen i en sådan mängd att det till varje ekvivalent sulfanilsyra svarar minst tre vätejoner. Därefter tillföres något över en molekvivalent natriumnitrit löst i vatten.

Natriumnitriten tillförs vid en temperatur som ej markant översti- ger 20°C, eftersom det önskade diazoniumsaltet börjar sönderfalla vid ungefär denna temperatur.

Den på detta sätt startade dianoteringen får sedan reagera färdigt innan det framställda diazoniumsaltet användes vidare.

Till en lösning av natriumhydroxid i vatten tillföres vidare separat salicylsyra i sådan mängd att den föreligger som ett dubbelnatriumsalt. Till detta salt tillsätts därefter det framställda diazoniumsaltet vid en kontrollerad temperatur som under tillsatsen hålls under 20°C för att undvika sönderdelning av diazoniumsaltet. 462 095 Efter all tillsats skall reaktionen gå färdigt och då en tempe- raturhöjning påskyndar detta kan reaktionstemperaturen nu tillåtas stiga till 2o-2s°c.

Vid detta reaktionssteg är det lämpligt att salicylsyran i form av sitt dubbelnatriumsalt föreligger i ett visst molärt över- skott relativt sulfanilsyran.

Den ovan beskrivna reaktionen ger som slutprodukt 5-(p-sulfo- fenylazo)salicylsyra som är en i och för sig tidigare känd pro- dukt som även kan framställas på annat sätt och som fått en viss tidigare användning bl a som färgämne.

Den sålunda erhållna 5-(p-sulfofenylazo)salicylsyran kan nu i enlighet med föreliggande uppfinning klyvas genom en hydrogene- ring med vätgas vid närvaro av en företrädesvis palladium- eller platinabaserad katalysator. 5-(p-sulfofenylazo)salicylsy- ran blandas därvid med en till den tillgängliga kylkapaciteten avpassad mängd katalysator (reaktionen är lätt exoterm) varefter blandningen utsättes för ett övertryck av vätgas så länge vätgas fortsätter att upptas. För att få en rimlig reaktionstid bör temperaturen därvid överstiga 50°C.

Då inte längre någon vätgas förbrukas kan klyvningsreaktionen enligt uppfinningen anses slutförd och katalysatorn filtreras bort vid oförändrad temperatur.

Klyvningsreaktionen enligt uppfinningen ger natriumsulfanilat och 5-aminosalicylsyra. Genom en förtjockning av systemet och genom en sakta kylning till ca 20°C kan det bildade natriumsulfanilatet till en viss del fällas ut och avfiltreras eftersom dess löslig- het vid denna temperatur överskridits.

För att säkerställa en fullständig klyvning av 5-(p-sulfofenylazo)- salicylsyran kan det vara lämpligt att värma det så erhållna fil- tratet till ca 60°C i kvävgasatmosfär och under omröring tillföra en mindre mängd eller upp till 5 vikts-% natriumdithionit löst i 462 095 vatten. Denna mängd natriumdithior skall jämföras med de flera molekvivalenter som krävs enligt äldre klyvningsförfaranden. För detta reaktionssteg kan beräknas en tidsåtgång på ca 5 minuter under omröring.

Den så erhållna lösningen surgöres därefter med en stark syra företrädesvis svavelsyra eller saltsyra, tills pH blir 4,5.

Härvid faller den önskade 5-aminosalicylsyran ut från lösningen medan sulfanilsyran förblir i lösning som sitt natriumsalt. Ef- ter avfiltrering och tvättning med vatten fås en produkt med en mycket hög renhet. Vätskekromatografiska kontroller har visat att renheter på 95% eller däröver utan större svårighet kan upp- nås enligt denna metodik.

Vid fortsatt surgöring av moderluten till pH=3 faller sulfanil- syran ut och kan återanvändas i processen. Metoden enligt upp- finningen gör det alltså möjligt att, inberäknat den tidigare beskrivna avfiltreringen av natriumsulfanilat, återvinna 80-85 av den satsade sulfanilsyran.

% Uppfinningen har definierats i efterföljande patentkraven och skall nu något ytterligare beskrivas i samband med några aktuella exempel.

För reaktionen enligt uppfinningen gäller följande generella for- mel: f _, + _ C00” ßÛÜ/v' N X 2' OH HSQB Ûf/ /É j' ---f*É-' w N=N 503H coof/ 503” av ...___-p- -I- f/yv N Hz ¿í2; /t,=f CZK; 2š'(:SC29) 462 095 Referenser enligt ovan 1. Gattermann B. gg laso 2. Höchst, D.R.P. 96853 3. Beilstein, A. låg, 243 4. Wessely, Benedikt, Benger M. gg (1949) 197,200 5. Fischer, Shaar-Rosenberg, B. âg 81 6. Griess, B. ll 2196 7. Patentansökan från Ferring A/S, Vanlöse, Danmark Q B = Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft M = Monatshefte für Chemie A = Annalen der Chemie EXEMPEL 1 Sulfanilsyra (l38,4 g, 0,80 mol) slammas i vatten (192 ml) och 96 %-ig svavelsyra (25 ml) tillsätts under kylning. Reaktions- blandningen kyls till 5°C. Natriumnitrit (57,4 g, 0,83 mol) löst i vatten (104 ml) tillsättes långsamt (1 h) under ytan till reak- tionsblandningen som håller en temperatur av 5-10°C. När all natriumnitrit är tillsatt får temperaturen stiga till 10-15°C. Det så bildade diazoniumsaltet av sulfanilsyra används som nedan be- skrivet.

- I ett annat kärl satsas 46 %-ig natriumhydroxid-lösning (100 ml) i vatten (184 ml) och salicylsyra (112 g, 0,81 mol) tillsätts under kylning. när allt är tillsatt kyls läsningen till 1o°c.

Till denna lösning satsas den ovan beskrivna kylda reaktions- blandningen med sulfanilsyrans diazoniumsalt. Tillsatsen sker under kylning och temperaturen tillåts stiga från 10°C till 22°c.

- Kopplingsprodukten, 5-(p-sulfofenylazo)salicylsyra, satsas i en autoklav och 5 % Pd/C (2,5 g, 54 % fukt) tillsätts. Blandningen 462 095 värms till 75°C och efter kvävgasgenomblåsning leds vätgas in vid 5 atm tryck. När ingen mer vätgas upptages får reaktionen gå på efterreaktion vid samma betingelser under 0,5-1,0 timme.

- Katalysatorn filtreras ifrån vid 60-70°C och natriumdithionit (2)8 g) löst i vatten (24 ml) tillsätts. Omrörning vid 60°C under 5 min och kvävgasatmosfär. Lösningen kyls till 20°C och bildad natriumsulfanilat filtreras ifrån. Därefter värms lös- ningen igen. Konc svavelsyra (ca 25 ml) tillsättes vid 6o°C och kvävgasatmosfär till pH = 4,5. Den bildade slurryn kyls till 20°C, och produkten sugs av på filter. Efter tvättning med vatten l4x60 ml) och torkning erhålls 112 g 5-aminosa1icyl- syra.

Vätskekromatisk kontroll att erhållen S-ASA hade en 95 % renhet vilket motsvarar ett utfall på 91%.

EXEMPEL 2 Motsvarande försök som exempel 1 kördes även i halvteknisk skala med 1000 ggr respektive satsningar men i övrigt med oförändrad metodik. Därvid erhölls 143 kg centrifugtorr 5-aminosalicylsyra med en renhet efter torkning av 97%.

Claims (1)

1. 462 095 PATENTKRAV Sätt att framställa 5-amínosalicylsyra med sulfanilsyra som hjälp- kemikalie k ä n n e t e c k n a d därav att 5-(p-sulfofenylazo)- salicylsyra, framställd genom koppling av salicylsyrans dubbel- natriumsalt med ett diazoniumsalt av sulfanilsyra, vid förhöjt tryck och en temperatur som överstiger 50°C och företrädesvis ligger vid ca 75°C, klyves genom hydrogenering med vätgas vid närvaro av en katalysator av övergàngsmetall såsom palladium eller platina varefter erhållen 5-aminosalicylsyra fälles ur moderluten genom en surgöring av denna till pH 4,5.